JP3963482B2 - 副甲状腺ホルモンの類似体 - Google Patents
副甲状腺ホルモンの類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3963482B2 JP3963482B2 JP53086598A JP53086598A JP3963482B2 JP 3963482 B2 JP3963482 B2 JP 3963482B2 JP 53086598 A JP53086598 A JP 53086598A JP 53086598 A JP53086598 A JP 53086598A JP 3963482 B2 JP3963482 B2 JP 3963482B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- leu
- aib
- ahc
- lys
- twenty
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
本出願は、現在継続中の、1997年1月7日付で提出の米国特許出願第08/779,768号のカウンターパート(counterpart)である。
発明の背景
副甲状腺ホルモン(PTH)は、副甲状腺によって産生されるポリペプチドである。このホルモンの成熟循環形態は、84アミノ酸残基から構成される。PTHの生物学的な作用は、N−末端のペプチド断片(例えば、1から34番目のアミノ酸残基)によって再現されうる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)は、PTHとN−末端相同性のある139〜173アミノ酸タンパク質である。PTHrPは、共通のPTH/PTHrPレセプターへの結合などの多くのPTHの生物学的な作用を共有する。トレギアーら、エンドクリノル、93:1349(1983年)[Tregear,et al.,Endocrinol.,93:1349(1983)]。ヒト、ウシ、ラット、ニワトリ等の、多くの様々な源由来のPTHペプチドの特性が明らかになった。ニッセンソンら、レセプター、3:193(1993年)[Nissenson,et al.,Receptor,3:193(1993)]。
PTHは、骨の量及び質を改善することが示された。デンプスターら、エンドクリン レブ、14:690(1993年)[Dempster,et al.,Endocrine Rev.,14:690(1993)];およびリッグス、アメル ジェー メド、91(補遺5B):37S(1991年)[Riggs,Amer.J.Med.,91(Suppl.5B):37S(1991)]。間欠的に投与されるPTHの同化作用が、同時抗吸収療法(concurrent antiresorptive therapy)を伴うまたは伴わないにかかわらず骨粗鬆症の男性及び女性で観察された。スロビックら、ジェー ボーン ミナー レス、1:377(1986年)[Slovik,et al.,J.Bone Miner.Res.,1:377(1986)];リーブら、ビーアール メド ジェー、301:314(1990年)[Reeve,et al.,Br.Med.J.,301:314(1990)];およびヘシュ アール−ディーら、カルシフ ティッシュー イントル、44:176(1989年)[Hesch,R-D.,et al.,Calcif.Tissue Int'l,44:176(1989)]。
発明の要約
一概念によると、本発明は、下記式のペプチドを特徴とするものである:
ただし、
A1はSer、Ala、またはDapであり;
A3はSer,Thr、またはAibであり;
A5はLeu、Nle、Ile、Cha、β−Nal、Trp、Pal、Acc、Pheまたはp−X−Pheであり、この際、XはOH、ハロゲン、またはCH3であり;
A7はLeu、Nle、Ile、Cha、β−Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、またはp−X−Pheであり、この際、XはOH、ハロゲン、またはCH3であり;
A8はMet、Nva、Leu、Val、Ile、Cha、Acc、またはNleであり;
A11はLeu、Nle、Ile、Cha、β−Nal、Trp、Pal、Acc、Pheまたはp−X−Pheであり、この際、XはOH、ハロゲン、またはCH3であり;
A12はGly、Acc、またはAibであり;
A15はLeu、Nle、Ile、Cha、β−Nal、Trp、Pal、Acc、PheまたはP−X−Pheであり、この際、XはOH、ハロゲン、またはCH3であり;
A16はSer、Asn、Ala、またはAibであり;
A17はSer、Thr、またはAibであり;
A18はMet、Nva、Leu、Val、Ile、Nle、Acc、Cha、またはAibであり;
A19はGluまたはAibであり;
A21はVal、Acc、Cha、またはMetであり;
A22はAccまたはGluであり;
A23はTrp、Acc、またはChaであり;
A24はLeu、Acc、またはChaであり;
A27はLys、Aib、Leu、hArg、Gln、Acc、またはChaであり;
A28はLeu、Acc、またはChaであり;
A29はGlu、Acc、またはAibであり;
A30はAspまたはLysであり;
A31はVal、Leu、Nle、Acc、若しくはChaである、または欠損しており;
A32はHisである、または欠損しており;
A33はAsnである、または欠損しており;
A34はPhe、Tyr、Amp、若しくはAibである、または欠損しており;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C7-20フェニルアルキル、C11-20ナフチルアルキル、C1-12ヒドロキシアルキル、C2-12ヒドロキシアルケニル、C7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはC11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり;またはR1およびR2の一方及び一方のみがCOE1であり、この際、E1はC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C7-20フェニルアルキル、C11-20ナフチルアルキル、C1-12ヒドロキシアルキル、C2-12ヒドロキシアルケニル、C7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはC11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり;および
R3はOH、NH2、C1-12アルコキシ、またはNH−Y−CH2−Zであり、この際、YはC1-12炭化水素部分であり、ZはH、OH、CO2H、またはCONH2であり;
A5、A7、A8、A11、A12、A15、A18、A21、A22、A23、A24、A27、A28、A29、及びA31の少なくとも一がAccである;またはこれらの製薬上許容できる塩。
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである:[Ahc7,11]hPTH(1−34)NH2;[Ahc7,11,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1−34)NH2;[Ahc11]hPTH(1−34)NH2;[Ahc7,11,15]hPTH(1−34)NH2;[Ahc7]hPTH(1−34)NH2;[Ahc23]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24]hPTH(1−34)NH2;[Nle8,18,Ahc27]hPTH(1−34)NH2;[Ahc28]hPTH(1−34)NH2;[Ahc31]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,28,31]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,28,31,Lys30]hPTH(1−34)NH2;[Ahc28,31]hPTH(1−34)NH2;[Ahc15]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,27,Aib29,Lys30]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,27,Aib29,Lys30,Leu31]hPTH(1−34)NH2;[Ahc5]hPTH(1−34)NH2;[Ahc12]hPTH(1−34)NH2;[Ahc27]hPTH(1−34)NH2;[Ahc29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,27]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc18]hPTH(1−34)NH2;[Ahc8]hPTH(1−34)NH2;[Ahc18,27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc18,24,27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc]22hPTH(1−34)NH2;若しくは[Ahc22,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc22,Leu27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;[Ahc24,Leu27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;またはこれらの製薬上許容できる塩。
他の概念によると、本発明は、下記式のペプチドを特徴とするものである:
ただし、
A1はAla、Ser、またはDapであり;
A3はSerまたはAibであり;
A5はHis、Ile、Acc、またはChaであり;
A7はLeu、Cha、Nle、β−Nal、Trp、Pal、Acc、Phe、またはp−X−Pheであり、この際、XはOH、ハロゲン、またはCH3であり;
A8はLeu、Met、Acc、またはChaであり;
A10はAspまたはAsnであり;
A11はLys、Leu、Cha、Acc、Phe、またはβ−Nalであり;
A12はGly、Acc、またはAibであり;
A14はSerまたはHisであり;
A15はIle、Acc、またはChaであり;
A16はGlnまたはAibであり;
A17はAspまたはAibであり;
A18はLeu、Aib、Acc、またはChaであり;
A19はArgまたはAibであり;
A22はPhe、Glu、Aib、Acc、またはChaであり;
A23はPhe、Leu、Lys、Acc、またはChaであり;
A24はLeu、Lys、Acc、またはChaであり;
A25はHis、Lys、Aib、Acc、またはGluであり;
A26はHis、Aib、Acc、またはLysであり;
A27はLeu、Lys、Acc、またはChaであり;
A28はIle、Leu、Lys、Acc、またはChaであり;
A29はAla、Glu、Acc、またはAibであり;
A30はGlu、Leu、Nle、Cha、Aib、Acc、またはLysであり;
A31はIle、Leu、Cha、Lys若しくはAccである、または欠損しており;
A32はHisであるまたは欠損しており;
A33はThrであるまたは欠損しており;
A34はAlaであるまたは欠損しており;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1-12アルカニル、C7-20ェニルアルキル、C11-20ナフチルアルキル、C1-12ヒドロキシアルキル、C2-12ヒドロキシアルケニル、C7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはC11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり;またはR1およびR2の一方及び一方のみがCOE1であり、この際、E1はC1-12アルキル、C2-12アルキル、C2-12アルケニル、C7-20フェニルアルキル、C11-20ナフチルアルキル、C1-12ヒドロキシアルキル、C2-12ヒドロキシアルケニル、C7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはC11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり;および
R3はOH、NH2、C1-12アルコキシ、またはNH−Y−CH2−Zであり、この際、YはC1-12炭化水素部分であり、ZはH、OH、CO2H、またはCONH2であり;
A5、A7、A8、A11、A12、A15、A18、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、またはA31の少なくとも一がAccである;またはこれらの製薬上許容できる塩。
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである:
[Glu22,25,Leu23,28,Lys26,30,Aib29,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Ahc23,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,31,Lys26,Ahc30]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Ahc24,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,29,Leu23,28,31,Aib25,Lys26,30,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Aib25,29,Lys26,30,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,31,Lys26,30,Ahc28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Ahc23,Glu25,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,27,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Ahc24,27,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu,23,28,31,Ahc24,27,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc18,24,27,Glu22,Cha23,Lys25,26,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Ahc24,Lyc25,26,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,Ahc27,Aib29,Nel30]hPTHrP(1−34)NH2;[Ser1,Ile5,Cha7,11,Met8,Ash10,His14,Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ser1,Ile5,Met8,Asn10,Leu11,23,28,31,His14,Cha15,Glu22,25,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Ahc23,Glu25,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Ahc23,Aib25,29,Lys26,30,Leu28,31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,30,Ahc29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Ahc24,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Ahc24,27,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Ahc24,27,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,27,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Aib25,29,Lys26,30,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,27,Leu23,28,31,Aib25,29,Lys26,30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,27,Lys25,26,30,Aib29]hPTHrP1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Ahc24,27,Lys25,26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Ahc24,27,Lys25,26,30,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Ahc24,27,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Ahc24,27,Lys25,26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,27,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Ahc24,27,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Ahc24,27,Lys25,26,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Ahc24,27,Lys25,26,Leu28,Aib29]hPTHrP1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Lys25,26,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Lys25,26,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Lys25,26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Lys25,26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Ahc24,Lys25,26,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,Aib29,Ahc30]hPTHrP(1−34)NH2;[Aib22,29,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Ahc23,Glu25,29,Lys26,30,Leu28,31]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Ahc24,Glu25,29,Lys26,30]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Glu25,29,Lys26,30,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,31,Glu25,29,Lys26,30,Ahc28]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Glu25,29,Lys26,Ahc30]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,Glu25,29,Lys26,30,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,29,Ahc23,Aib25,Lys26,30,Leu28,31]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Leu23,28,31,Aib25,Lys26,30,Glu29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,29,Leu23,28,31,Ahc24,Aib25,Lys26,30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,29,Leu23,31,Aib25,Lys26,30,Ahc28]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,29,Leu23,28,Aib25,Lys26,30,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,29,Leu23,28,31,Aib25,Lys26,Ahc30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,31,Lys26,Ahc27,Aib30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,31,Ahc24,Lys26,Aib30]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Leu23,28,31,Glu25,29,Lys26,Aib30]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Leu23,28,Glu25,29,Lys26,30,31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,Lys26,31,Ahc30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,Lys26,30,31,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Cha23,Glu25,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Cha23,Lys25,26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Cha23,Lys25,26,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Leu23,28,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,Leu23,28,Arg25,Lys26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,Leu23,28,31,Lys25,26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,Leu23,28,31,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,Leu23,28,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Ahc22,24,Leu23,28,Arg25,Lys26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,Lys25,26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Ahc24,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,Arg25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,Arg25,Lys26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Ahc24,Arg25,Lys26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Ahc23,Aib25,29,Lys26,30,Leu28,31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Ahc23,Aib25,29,Lys26,Leu28]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Ahc23,31,Aib25,29,Lys26,Leu28]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Aib25,29,Lys26,30,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Aib25,29,Lys26,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,Ahc24,31,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;若しくは[Glu22,Leu23,28,Ahc24,31,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,Aib25,29,Lys26,30]hPTHrP(1−34)NH2;またはこれらの製薬上許容できる塩。
本発明はまた、下記式のペプチドを特徴とするものである:[Cha22,23,Glu25,Lys26,30,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,23,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,Aib29,Nle30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,30,31,Lys26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,30,31,Lys26]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,29,Leu23,28,31,Lys26,Nle30]hPTHrP(1−34)NH2;[Ser1,Ile5,Met8,Asn10,Leu11,23,28,31,His14,Cha15,Glu22,25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Lys26,Leu28,31,Aib29,Nle30]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,23,Glu25,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha22,Leu23,28,31,Glu25,29,Lys26,Nle30]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha7,11,15]hPTHrP(1−34)NH2;[Cha7,8,15]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Aib25,29,Lys26,30,Leu28,31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Cha23,Aib25,29,Lys26,Leu28]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,Leu23,28,Aib25,29,Lys26]hPTHrP(1−34)NH2;[Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Lys26,Leu28,31,Aib29,Nle30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Lys26,30,Aib29,Leu31]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,Aib29,30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib26,29,Lys30]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;[Glu22,25,Cha23,Lys26,30,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;若しくは[Leu27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;またはこれらの製薬上許容できる塩。
N−末端アミノ酸以外の、本明細書に記載されるアミノ酸のすべての略称(例えば、AlaまたはA1)は、−NH−CH(R)−CO−の構造式を表わ、この際、Rはアミノ酸の側鎖(例えば、AlaではCH3)である。N−末端アミノ酸に関しては、略称は、=N−CH(R)−CO−の構造式を表わし、この際、Rはアミノ酸の側鎖である。β−Nal、Nle、Dap、Cha、Nva、Amp、Pal、Ahc、及びAibは、以下のα−アミノ酸の略称である:それぞれ、β−(2−ナフチル)アラニン、ノルロイシン、α,β−ジアミノプロピオン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルバリン、4−アミノ−フェニルアラニン、β−(3−ピリジニル)アラニン、1−アミノ−1−シクロ−ヘキサンカルボン酸(1-amino-1-cyclo-hexanecarboxylic acid)及びα−アミノイソ酪酸。Accによって意味されるところのものは、1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸(1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid);1−アミノ−1−シクロブタンカルボン酸(1-amino-1-cyclobutanecarboxylic acid);1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸(1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid);1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid);1−アミノ−1−シクロヘプタンカルボン酸(1-amino-1-cycloheptanecarboxylic acid);1−アミノ−1−シクロオクタンカルボン酸(1-amino-1-cyclooctanecarboxylic acid);及び1−アミノ−1−シクロノナンカルボン酸(1-amino-1-cyclononanecarboxylic acid)の群から選ばれるアミノ酸である。上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニル−アルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、1〜4個のヒドロキシル置換基(hydroxy substituent)を有していてもよい。また、COE1は、−C=O・E1を表わす。−C=O・E1の例としては、以下に制限されないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
また、本発明のペプチドは、他の式、例えば、[Ahc7,11]hPTH(1−34)NH2によっても示され、この際、天然の配列から置換されるアミノ酸は角括弧の2番目のセットの間に置かれる(例えば、hPTHにおいてLeu7からAhc7へ及びLeu11からAhc11へ)。hPTHの略称はヒトのPTHを、hPTHrPはヒトのPTHrPを、rPTHはラットのPTHを、およびbPTHはウシのPTHを表わす。括弧内の番号は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する(例えば、hPTH(1−34)は、ヒトのPTHに関するペプチド配列の1〜34番目のアミノ酸である)。hPTH(1−34)、hPTHrP(1−34)、bPTH(1−34)、及びrPTH(1−34)に関する配列は、ニッセンソンら、レセプター、3:193(1993年)[Nissenson,et al.,Receptor,3:193(1993)]に列挙される。PTH(1−34)NH2における「NH2」ということばは、ペプチドのC−末端がアミド化されることを示す。他方、PTH(1−34)は、遊離酸のC−末端を有する。
本発明の各ペプチドは、被検者(即ち、ヒト患者等の哺乳動物)の骨の成長を刺激することができる。したがって、本発明のペプチドは、単独であるいはビスホスホネートやカルシトニン等の抗吸収療法(antires orptive therapy)と同時に投与される際に、骨粗鬆症や骨折の治療に有用である。
本発明のペプチドは、製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよい。このような塩の例としては、以下に限られないが、有機酸(例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイックアシッド(pamoic acid))、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸)、および高分子酸(polymeric acid)(例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体)で形成されるものが挙げられる。
治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体物質(例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療化合物がそれと共にミセルを形成できるリン脂質)から、被検者への(例えば、経口による、静脈内への、経皮的な、肺への、経膣的な、皮下への、経鼻的な、イオン導入による、または気管内による)投与用の治療用組成物(例えば、ピル、錠剤、カプセル、または液体)を形成しうる。経口投与を意図するピル、錠剤、またはカプセルは、活性組成物を小腸中を未消化な状態で通過させるのに十分な時間、胃内で胃酸または腸の酵素から保護するための物質で被覆してもよい。治療用組成物はまた、皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは非生分解性の徐放性配合物の形態であってもよい。例えば、米国特許第3,773,919号及び4,767,628号ならびにPCT出願番号WO 94/15587号を参照。持続的な投与はまた、埋込型または外部型ポンプ(例えば、インフューサイド(登録商標)ポンプ(INFUSAIDTM pump))を用いることにより達成されてもよい。投与は、例えば、一日に一回注射等の間欠的に、あるいは、例えば、徐放性配合物等の低投与量で連続的に行われてもよい。
上記したような病気または疾患を処置するための本発明のペプチドの投与量は、投与様式、被検者の年齢や体重、及び処置される被検者の状態によって変化し、最終的には、主治医や獣医によって決定されるであろう。
例えば、骨粗鬆症や骨折等の骨の成長不全などに関連する病気または疾患を処置するのに使用される上記一般式で包含されるペプチドもまた、本発明の概念に含まれる。
本発明の他の態様及び利点は詳細な説明から及び請求の範囲から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本明細書の記載に基づいて、本発明は最大限利用できる。下記の特定の実施例は単に説明するためのものであり、残りの開示を何等制限するものではないと解される。さらに、本明細書中のすべての公報は参考のために取り入れられる。
構造
PTH(1−34)及びPTHrP(1−34)は2個の両親媒性の(amphopilic)アルファらせんドメインを有することが既に報告された。例えば、バーデンら、バイオケム、32:7126(1992年)[Barden,et al.,Biochem.,32:7126(1992)]を参照。第一のα−ヘリックスは4から13番目のアミノ酸残基間に形成されるが、第二のα−ヘリックスは21から29番目のアミノ酸残基間に形成される。本発明のペプチドによっては、例えば、第一のα−ヘリックス内のAhc7及びAhc11または第二のα−ヘリックス内のAhc27及びAhc28のように、PTH(1−34)及びPTHrP(1−34)の上記2領域内にあるいは2領域付近にある一以上の残基がAccに置換されるものもある。
合成
本発明のペプチドは、標準的な固相合成によって調製できる。例えば、スチュワート ジェーエムら、ソリッド フェーズ シンテシス(ピアース ケミカル シーオー、第二版、1984年)[Stewart,J.M.,et al.,Solid Phase Synthesis(Pierce Chemical Co.,2d ed.1984)]を参照。[Glu22,25,Leu23,28,Lys26,30,Aib29,Ahc31]hPTH(1−34)NH2の調製方法を以下に説明する。本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法により調製できる。
1−[N−t−ブトキシカルボニル−アミノ]−1−シクロヘキサン−カルボン酸(Boc−Ahc−OH)[1-[N-tert-butoxycarbonyl-amino]-1-cyclohexane-carboxylic acid(Boc-Ahc-OH)]を以下のようにして合成した:
19.1g(0.133モル)の1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(アクロスオルガニックス,フィッシャーサイエンティフィック(Acros Organics,Fisher Scientific)、ピッツバーグ,ピーエー(Pittsburgh,PA))を200mlのジオキサン及び100mlの水に溶解した。これに、67mgの2N NaOHを添加した。この溶液を氷−水浴中で冷却した。32.0g(0.147モル)のジ−t−ブチル−ジカルボネート(di-tert-butyl-dicarbonate)をこの溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、ジオキサンを減圧下で除去した。200mlの酢酸エチルを残りの水溶液に添加した。この混合液を氷−水浴中で冷却した。水層のpHを4N HClを添加することによって約3に調節した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(1×100ml)。2つの有機層を合わせて、水で洗浄し(2×150ml)、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、さらに減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶化した。9.2gの純粋な産物が得られた。29%の収率。他の保護Accアミノ酸は、当該分野における通常の知識を有するものによって類似の方法によって調製できる。
上記ペプチドは、Boc−化学固相ペプチド合成が加速されるように改変されたアプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)(フォスター シティー、シーエー((Foster City,CA))モデル430Aペプチド合成器で合成された。シュノイズら、イント ジェー ペプチド プロテイン レス、90:180(1992年)[Schnoize,et al.,Int.J.Peptide Protein Res.,90:180(1992)]を参照。0.93ミリモル/gに変更された4−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(ペニンシュラ(Peninsula)、ベルモント(Belmont)、シーエー(CA))を使用した。Bocアミノ酸(バケム(Bachem)、シーエー(CA)、トランス(Torrance)、シーエー(CA);ノバ バイオケム(Nova Biochem.)、ラジョーラ(LaJolla)、シーエー(CA))を、以下のように側鎖を保護して使用した:Boc−Ala−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Asp(OcHex)−OH、Boc−Glu(OcHex)−OH、Boc−His(DNP)−OH、Boc−Val−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Gly−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Lys(2ClZ)−OH、Boc−Ahc−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH;及びBoc−Aib−OH。合成は0.14ミリモルのスケールで行った。Boc基を、100%TFAで1分間、2回処理することにより除去した。Bocアミノ酸(2.5ミリモル)は、4mlのDMFにおけるHBTU(2.0ミリモル)及びDIEA(1.0ml)で予め活性化し、ペプチド−樹脂 TFA塩を予め中和せずにカップリングした。カップリング時間は、Boc−Aib−OH、及びその次の残基、Boc−Leu−OH、及びBoc−Ahc−OH、及びその次の残基、Boc−Lys(2Clz)−OH以外は、5分であり、この際これらの4残基に関するカップリング時間は2時間であった。
ペプチド鎖のアッセンブリー(assembly)が終了したら、樹脂をDMFにおける20%メルカプトエタノール/10%DIEAの溶液で30分間、2回処理して、His側鎖上のDNP基を除去した。次に、N−末端のBoc基を、100%TFAで2分間、2回処理することにより除去した。部分的に脱保護されたペプチド−樹脂をDMF及びDCMで洗浄し、減圧下で乾燥した。最終的な切断は、0℃で75分間、1mlのアニソール及びジチオトレイトール(24mg)を含む10mlのHF中でペプチド−樹脂を撹拌することによって行った。HFを窒素を流すことにより除去した。残基をエーテルで洗浄し(6×10ml)、4N HOAcで抽出した(6×10ml)。
水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相VydacTM C18カラム(ネスト グループ(Nest Group)、サウスボラウ(Southborough)、エムエー(MA))を用いた逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー(reversed-phase preparative high pressure liquid chromatography)(HPLC)で精製した。カラムを、10ml/分の流速で直線的な濃度勾配(130分かけて10%から45%の溶液B)(溶液A=0.1%TFA水溶液;溶液B=0.1%TFAを含むアセトニトリル)で溶出した。画分を集め、分析用HPLCで調べた。精製産物を含む画分を合わせ、乾固するまで凍結乾燥した。85mgの白色固体が得られた。純度は、分析用HPLC分析を基準にして、>99%であった。エレクトロ−スプレーマススペクトロメーター分析(electro-spray mass spectrometer analysis)による分子量は3972.4であった(これは3972.7の算出した分子量と一致した)。
[Cha22,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2の合成及び精製を、[Glu22,25,Leu23,28,Lys26,30,Aib29,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2の上記合成法と同様にして行った。保護アミノ酸Boc−Cha−OHをバケム(Bachem)、シーエー(CA)から購入した。最終産物の純度は>99%であり、エレクトロン−スプレーマススペクトロメーター(electron-spray mass spectrometer)による分子量は3997.2であった(算出した分子量は3996.8である)。
上記で使用された略称の正式名称は下記のとおりである:Bocはt−ブチルオキシカルボニル、HFはフッ化水素、Fmはホルミル、Xanはキサンチル、Bzlはベンジル、Tosはトシル、DNPは2,4−ジニトロフェニル、DMFはジメチルホルムアミド、DCMはジクロロメタン、HBTUは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate]、DIEAはジイソプロピルエチルアミン、HOAcは酢酸、TFAはトリフルオロ酢酸、2ClZは2−クロロベンジルオキシカルボニル及びOcHxlはO−シクロヘキシルを表わす。
上記一般式の置換基R1及びR2は、当該分野において既知の標準的な方法によってN−末端アミノ酸の遊離アミンに結合させてもよい。例えば、C1-12アルキル等のアルキル基を、還元的アルキル化を用いて結合させる。また、例えば、C1-12ヒドロキシアルキル等のヒドロキシアルキル基を、遊離ヒドロキシル基をt−ブチルエステルで保護する還元的アルキル化を用いて結合してもよい。例えば、COE1等のアシル基を、完全樹脂を塩化メチレンにおいて3モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミド双方と1時間混合し、得られた樹脂に上記洗浄プログラムの段階(a)〜(f)を循環することによりE1COOH等の遊離酸をN−末端アミノ酸の遊離アミンにカップリングさせることによって結合させてもよい。p−ヒドロキシフェニルプロピオン酸等の、遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含む際には、カップリングはさらに3モル当量のHOBTを用いて行われなければならない。
本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法で調製できる。
機能分析
A.PTHレセプターへの結合
本発明のペプチドについて、SaOS−2(ヒトの骨肉腫細胞)上に存在するPTHレセプターへの結合能を試験した。SaOS−2細胞(アメリカン タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)、ロックヴィレ(Rockville)、エムディー(MD);ATCC #HTB 85)を、10%ウシ胎児血清(FBS)及び2mM グルタミンを添加したRPMI 1640培地(シグマ(Sigma)、セントルイス(St.Louis)、エムオー(MO))中で、37℃で、空気における5%CO2の湿潤化雰囲気中で維持した。培地は3または4日毎に交換し、細胞をトリプシン処理によって毎週継代培養した。
SaOS−2細胞を、コンフルエンス(confluence)になるまで4日間維持した。培地は、5%FBS含有RPMI 1640培地に交換し、10-11M〜10-4Mの様々な濃度の本発明の競合ペプチドの存在下で、10×104cpmのモノ−125I−[Nle8,18,Tyr34(3−125I)]bPTH(1−34)NH2と共に室温で2時間インキュベートした。細胞を氷冷したPBSで4回洗浄し、0.1M NaOHで溶解し、細胞に結合した放射能をシンチレーションカウンターで計測した。モノ−125I−[Nle8,18,Tyr34(3−125I)]bPTH(1−34)NH2の合成は、ゴールドマン エムイーら、エンドクリノル、123:1468(1988年)[Goldman,M.E.,et al.,Endocrinol.,123:1468(1988)]に記載されるのと同様にして行った。
結合アッセイを様々な本発明のペプチドについて行い、各ペプチドについて、Kd値(モノ−125I−[Nle8,18,Tyr34(3−125I)]bPTH(1−34)NH2の結合の最大阻害の半分値(half maximal inhibition))を算出した。
表1に示されるように、すべての試験ペプチドは、SaOS−2細胞上のPTHレセプターに対して高い結合親和性を有していた。
B.アデニル酸シクラーゼ活性の刺激
本発明のペプチドのSaOS−2細胞の生物学的な応答の誘導能を測定した。より詳しくは、従来、ロダンら、ジェー クリン インベスト、72:1511(1983年)[Rodan,et al.,J.Clin.Invest.72:1511(1983)]およびゴールドマンら、エンドクリノル、123:1468(1988年)[Goldman,et al.,Endocrinol.,123:1468(1988)]に記載されるのと同様にして、cAMP(アデノシン3’5’−一リン酸)の合成レベルを測定することによって、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激を測定した。24穴のプレートの密集SAOS−2細胞を、37℃で2時間新鮮な培地中で0.5μCi[3H]アデニン(26.9Ci/ミリモル、ニューイングランド ヌクレアー(New England Nuclear)、ボストン(Boston)、エムエー(MA))と共にインキュベートし、ハンクス液(ギブコ(Gibco)、ガイザーブルグ(Gaithersburg)、エムディー(MD))で2回洗浄した。この細胞を、新鮮な培地における1mM IBMX[イソブチルメチル−キサンチン(isobutylmethyl-xanthine)、シグマ(Sigma)、セントルイス(St.Louis)、エムオー(MO)]で、15分間、処理し、本発明のペプチドを培地に添加して、5分間インキュベートした。反応を、1.2M トリクロロ酢酸(TCA)(シグマ(Sigma)、セントルイス(St.Louis)、エムオー(MO))を添加することにより終了させた後、サンプルを4N KOHで中和した。cAMPを2カラムクロマトグラフィー法(two-column chromatographic method)(サーモンら、1974年、アナル バイオケム、58、541(Salmon,et al.,1974,Anal.Biochem.58,541))によって単離した。放射能をシンチレーションカウンター(液体シンチレーションカウンター 2200CA、パッカード、ダウナーズ、グローブ、アイエル(Liquid Scintillation Counter 2200CA,PACKARD,Downers Grove,IL))で計測した。
試験ペプチドに関する代表的なEC50アデニル酸シクラーゼの最大刺激の半分値(half maximal stimulation of adenylate cyclase))を算出し、表1に示す。すべての試験ペプチドは、骨芽細胞の増殖(例えば、骨の成長)の近位のシグナルとして示唆される生物学的な経路である、アデニル酸シクラーゼ活性の潜在的な刺激剤であることが分かった。
他の実施態様
本発明を詳細な説明と関連して説明したものの、前記記載は本発明を詳細に説明するものであり本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の請求の範囲の概念によって定義されると解されるべきである。他の概念、利点、及び変更は請求の範囲に含まれる。
Claims (2)
- 下記式のペプチド:
[Glu22,25,Leu23,28,Lys26,30,Aib29,Ahc31]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Ahc23,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Leu23,28,31,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,29,Leu23,28,31,Lys26,Ahc30]hPTHrP(1−34)NH2;
[Cha22,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Ahc27,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Leu23,28,31,Ahc24,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,29,Leu23,28,31,Aib25,Lys26,30,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,Leu23,28,31,Aib25,29,Lys26,30,Ahc27]hPTHrP(1−34)NH2;
[Ahc22,Leu23,28,31,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Leu23,31,Lys26,30,Ahc28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Cha22,Ahc23,Glu25,Lys26,30,Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2 ;
[Cha22,Leu23,28,31,Ahc24,27,Glu25,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,Leu23,28,31,Ahc24,27,Lys25,26,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Ahc18,24,27,Glu22,Cha23,Lys25,26,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,Cha23,Ahc24,Lys25,26,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2 ;
[Ahc 22,24 ,Leu 23,28,31 ,Glu 25 ,Lys 26,30 ,Aib 29 ]hPTHrP(1−34)NH 2 ;
[Ahc 22,24 ,Leu 23,28 ,Lys 25,26 ,Aib 29 ]hPTHrP(1−34)NH 2 ;
またはこれらの製薬上許容できる塩。 - 下記式のペプチド:
[Glu22,25,Cha23,Lys26,Leu28,31,Aib29,Nle30]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Cha23,Lys26,30Leu28,31,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Cha23,Lys26,30,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Glu22,25,Cha23,Lys26,30,Leu28,Aib29]hPTHrP(1−34)NH2;
[Leu27,Aib29]hPTH(1−34)NH2;
またはこれらの製薬上許容できる塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/779,768 US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1997-01-07 | Analogs of parathyroid hormone |
US08/813,534 US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1997-03-07 | Analogs of parathyroid hormone |
US08/813,534 | 1997-03-07 | ||
US08/779,768 | 1997-03-07 | ||
PCT/US1997/022498 WO1998030590A2 (en) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Analogs of parathyroid hormone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001508439A JP2001508439A (ja) | 2001-06-26 |
JP3963482B2 true JP3963482B2 (ja) | 2007-08-22 |
Family
ID=27119618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53086598A Expired - Fee Related JP3963482B2 (ja) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | 副甲状腺ホルモンの類似体 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955574A (ja) |
EP (3) | EP1645566B1 (ja) |
JP (1) | JP3963482B2 (ja) |
KR (2) | KR100699422B1 (ja) |
CN (1) | CN1137898C (ja) |
AR (3) | AR011517A1 (ja) |
AT (2) | ATE321784T1 (ja) |
AU (1) | AU741584B2 (ja) |
BR (1) | BR9714200A (ja) |
CA (1) | CA2276614C (ja) |
CZ (2) | CZ301497B6 (ja) |
DE (2) | DE69735603T2 (ja) |
DK (2) | DK1645566T3 (ja) |
ES (2) | ES2347154T3 (ja) |
HK (1) | HK1026215A1 (ja) |
HU (1) | HUP9904596A3 (ja) |
IL (1) | IL130794A0 (ja) |
NO (1) | NO993341L (ja) |
NZ (1) | NZ336610A (ja) |
PL (1) | PL191898B1 (ja) |
PT (2) | PT948541E (ja) |
RU (1) | RU2198182C2 (ja) |
SI (2) | SI1645566T1 (ja) |
WO (1) | WO1998030590A2 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
AU752925B2 (en) * | 1997-09-09 | 2002-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fracture healing using PTHrP analogs |
US7531621B1 (en) * | 1998-05-05 | 2009-05-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | PTH2 receptor selective compounds |
WO2000005260A1 (en) * | 1998-07-20 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Peptide analogues of pacap |
US6660843B1 (en) † | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
AU2000265051A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Dabur Research Foundation | Vasoactive intestinal peptide analogs |
US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
US6756480B2 (en) * | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
ES2282436T3 (es) | 2001-06-01 | 2007-10-16 | Novartis Ag | Administracion oral de hormona paratiroide y calcitonina. |
WO2003009804A2 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
US20050037089A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Jobbins Jill Marie | Method for promoting bone growth |
BRPI0618469A2 (pt) | 2005-11-10 | 2011-08-30 | Univ Michigan Tech | hormÈnio paratiróide de urso preto e métodos de uso de hormÈnio paratiróide de urso preto |
USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
ES2637283T3 (es) * | 2006-10-03 | 2017-10-11 | Radius Health, Inc. | Una composición estable que comprende PTHrP y usos de la misma |
US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
JP5200027B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-05-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | Pth受容体モジュレーターとしてのペグ化pthおよびその使用 |
AU2008282805B2 (en) | 2007-08-01 | 2014-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Screening methods using G-protein coupled receptors and related compositions |
CN102448482A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-09 | 范安德尔研究所 | 甲状旁腺素肽和甲状旁腺素相关蛋白肽及使用方法 |
CA2782640A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
PT2568806T (pt) | 2010-05-12 | 2016-08-05 | Radius Health Inc | Regimes terapêuticos |
EP2569003B1 (en) | 2010-05-13 | 2017-10-25 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone analogs and uses thereof |
WO2012047617A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-12 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
CN113288887A (zh) | 2015-04-29 | 2021-08-24 | 雷迪厄斯制药公司 | 用于治疗癌症的方法 |
CN108025042A (zh) * | 2015-07-06 | 2018-05-11 | 董正欣 | PTHrP类似物的新型制剂 |
EP4066827A1 (en) | 2016-06-22 | 2022-10-05 | Ellipses Pharma Ltd | Ar+ breast cancer treatment methods |
EP3565542B1 (en) | 2017-01-05 | 2024-04-10 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of rad1901-2hcl |
US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
AU2019297421A1 (en) | 2018-07-04 | 2021-01-28 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of RAD 1901-2HCL |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
EP0293158A3 (en) * | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
US5457047A (en) * | 1989-02-23 | 1995-10-10 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | DNA Sequences coding for PTH variants, PTH variants, expression vector, bacterial host, use and therapeutic composition |
CA2040264A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
AU2807892A (en) * | 1991-10-10 | 1993-05-03 | Peter K.T. Pang | Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment |
US5434246A (en) * | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
DK0678018T3 (da) | 1993-01-06 | 2003-04-28 | Kinerton Ltd | Ion molekylærkonjugater af bionedbrydelige polyestere og bioaktive polypeptider |
CN1070500C (zh) * | 1993-07-13 | 2001-09-05 | 森德克斯(美国)股份有限公司 | 甲状旁腺激素类似物和甲状旁腺激素相关肽:合成和治疗骨质疏松症的用途 |
EP0800405A4 (en) * | 1994-12-19 | 1998-11-11 | Beth Israel Hospital | CONTINUOUS ADMINISTRATION OF LOW DOSES OF HORMONE PARATHYRO DIENNE OR ITS AGONIST |
CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1997
- 1997-03-07 US US08/813,534 patent/US5955574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 PT PT97951595T patent/PT948541E/pt unknown
- 1997-12-08 SI SI9730795T patent/SI1645566T1/sl unknown
- 1997-12-08 WO PCT/US1997/022498 patent/WO1998030590A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-08 EP EP05026436A patent/EP1645566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 IL IL13079497A patent/IL130794A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 AU AU55199/98A patent/AU741584B2/en not_active Ceased
- 1997-12-08 KR KR1020057003295A patent/KR100699422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 DK DK05026436.5T patent/DK1645566T3/da active
- 1997-12-08 CZ CZ20050594A patent/CZ301497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 AT AT97951595T patent/ATE321784T1/de active
- 1997-12-08 BR BR9714200-0A patent/BR9714200A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 KR KR10-1999-7006165A patent/KR100497709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 DK DK97951595T patent/DK0948541T3/da active
- 1997-12-08 EP EP97951595A patent/EP0948541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 CN CNB971819157A patent/CN1137898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 NZ NZ336610A patent/NZ336610A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 JP JP53086598A patent/JP3963482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 ES ES05026436T patent/ES2347154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 RU RU99117145/04A patent/RU2198182C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 CA CA002276614A patent/CA2276614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 ES ES97951595T patent/ES2258286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 PL PL334438A patent/PL191898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 HU HU9904596A patent/HUP9904596A3/hu unknown
- 1997-12-08 SI SI9730730T patent/SI0948541T1/sl unknown
- 1997-12-08 DE DE69735603T patent/DE69735603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 DE DE69739912T patent/DE69739912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AT AT05026436T patent/ATE471342T1/de active
- 1997-12-08 EP EP10156965A patent/EP2206725A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 PT PT05026436T patent/PT1645566E/pt unknown
- 1997-12-08 CZ CZ0239899A patent/CZ298937B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 AR ARP980100058A patent/AR011517A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-06 NO NO993341A patent/NO993341L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105467A patent/HK1026215A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 AR ARP030100515A patent/AR038552A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-18 AR ARP060100191A patent/AR051906A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4008825B2 (ja) | 副甲状腺ホルモンの類似体 | |
JP3963482B2 (ja) | 副甲状腺ホルモンの類似体 | |
US7632811B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
US5969095A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
RU2157699C2 (ru) | Пептиды, обладающие сродством к рецептору паратгормона (ртн) и стимулирующие активность аденилатциклазы | |
PL191239B1 (pl) | Peptydy, analogi hormonu przytarczyc | |
MXPA99006387A (en) | Analogs of parathyroid hormone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060926 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061219 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070323 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070515 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070522 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100601 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110601 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120601 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120601 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130601 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |