ES2282436T3

ES2282436T3 - Administracion oral de hormona paratiroide y calcitonina.

Info

Publication number: ES2282436T3
Application number: ES02750997T
Authority: ES
Inventors: Joseph M. Ault; Moise Azria; Simon David Bateman; James F. Mcleod
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2022-05-31
Also published as: JP5073153B2; HUP0400120A3; EP1397156B1; US20080119411A1; IL158777A; KR20040007617A; JP2010189423A; PL211976B1; KR20120065429A; US8153587B2; AU2006225157A1; BRPI0209748B1; CA2446929C; JP2005500277A; AU2006225157B2; NO20035133D0; NZ529439A; ECSP034858A; SK287697B6; BR0209748A

Abstract

Una mezcla farmacéutica para administración oral, que incluye una HPT una calcitonina y un agente de entrega, donde dicho agente de entrega es un compuesto de la fórmula I Donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquil C1-C4, ó alcoxi C1-C4; R5 es un alquileno sustituido ó no sustituido C2-C16, alquenileno sustituido ó no sustituido C2-C16, alquil (arileno) sustituido ó no sustituido C1-C12, ó aril (C1-C12 alquileno) sustituido ó no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, , oxígeno, ó alquil C1-C4; e hidratos y solvatos en alcohol de los mismos.

Description

Administración oral de hormona paratiroide y calcitonina.

Base de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se relaciona con la administración oral de la hormona paratiroide (HPT), es decir el uso de calcitonina en combinación con HPT para la administración oral de HPT.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los estudios de HPT efectuados en animales y en humanos con HPT, péptidos relacionados con HPT y análogos de HPT, han demostrado su utilidad para incrementar la formación de huesos y resorción de huesos y han creado interés en su empleo en el tratamiento de la osteoporosis y otros desórdenes óseos. Sin embargo, la utilidad clínica de la HPT se ve limitada por la ocurrencia de hipercalcemia, hipercalcuria y nefrolitiasis. La ocurrencia de estos efectos laterales potencialmente tóxicos así como las alteraciones en el metabolismo del calcio han sido siempre un obstáculo para explotar los beneficios de dosis mayores de HPT y ha requerido, por consideraciones de seguridad, que las concentraciones de HPT en el plasma permanezca dentro de una estrecha banda. Si se pudieran separar los efectos de la hipercalcemia, mediados en gran proporción por los osteoclastos, de los efectos formativos del hueso, mediados en gran proporción por los osteoblastos, entonces podría incrementarse la ventana terapéutica para la terapia oral con HPT. En contraste con la HPT, las calcitoninas reducen la concentración de calcio en el suero interactuando directamente con los osteoclastos, lo cual genera una reducción en el área superficial resortiva del hueso por osteoclastos y en una reducción de la resorción neta del hueso. Debido a una reducción en la concentración de calcio en el plasma, hay un descenso correspondiente en las concentraciones de calcio urinario, un factor de riesgo conocido de cara a la nefrolitiasis. La presente invención describe un método para la administración oral de HPT, el cual amplía la ventana terapéutica para la administración de HPT y permite la administración oral de dosis mayores de HPT, sin los efectos laterales hipercalcémicos potencialmente tóxicos.

WO-A-87 00750 divulga la administración oral de dos péptidos, es decir HPT y calcitonina, solas ó en combinación, para regular los niveles de calcio en la sangre en el tratamiento de, por ejemplo, osteoporosis donde se usan los liposomas para mejorar la efectividad oral.

Resumen de la invención

De acuerdo con ello, la presente invención está dirigida a administrar oralmente una dosis efectiva de HPT, lo cual incluye co-administrar oralmente a un paciente que requiera HPT, una cantidad efectiva de una HPT y una cantidad efectiva de una calcitonina.

La administración de HPT a primates genera un incremento en las concentraciones en el plasma de la hormona paratiroide del suero y en el calcio sérico. De modo recíproco, la administración de calcitonina de salmón (CTs) a primates genera un incremento en la concentración de CTs y una reducción en el calcio sérico. Se ha hallado ahora que la administración oral de una combinación de HPT y calcitonina, mientras que genera unos niveles similares de concentración de HPT u calcitonina en el plasma frente a los obtenidos por administración de cada agente solo, sorprendentemente genera una reducción de concentración de calcio en el suero hasta el nivel observado con la calcitonina sola. En efecto, la calcitonina niega el efecto hipercalcémico de la HPT mientras que a la vez obtiene la misma reducción en el calcio del suero obtenida cuando se administra la calcitonina sola, en ausencia de HPT. La terapia de administración de la calcitonina con HPT permite los efectos terapéuticos adicionales de las dosis actualmente excluidas de HPT, sin los efectos laterales hipercalcémicos. Adicionalmente, la calcitonina suministra un efecto analgésico que es útil para contrarrestar el dolor de huesos asociado usualmente con la administración de HPT.

La invención también se dirige a estimular la formación de nuevo hueso, incluyendo el administrar oralmente a un paciente que requiere de formación de nuevo hueso, una cantidad terapéuticamente efectiva de una HPT y una cantidad terapéuticamente efectiva de una calcitonina.

En una modalidad adicional, la invención se dirige a un tratamiento ó prevención de la osteoporosis, incluyendo el administrar oralmente a un paciente que requiere de dicho tratamiento ó de la prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de una HPT y una cantidad terapéuticamente efectiva de una calcitonina.

La invención está dirigida también a una mezcla adecuada para entrega oral, que incluye una HPT y una calcitonina, por ejemplo para administración concurrente, simultánea ó secuencial de la HPT y de la calcitonina.

Adicionalmente, la invención está dirigida al uso de HPT y calcitonina para la preparación de un medicamento para estimular la formación de nuevo hueso para administración oral concurrente, simultánea ó secuencial de la HPT y de la calcitonina.

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La invención es aún más profundamente dirigida a un equipo para estimular la formación de nuevo hueso, que incluye HPT y calcitonina adecuadas para la administración oral, junto con las instrucciones para la administración oral de ellas, es decir para administración oral concurrente, simultánea ó secuencial de la HPT y de la calci-
tonina.

A partir de la siguiente descripción detallada de la invención, serán aparentes rasgos y ventajas adicionales de la invención.

Descripción detallada a la invención

La hormona paratiroide ó HPT, puede ser la forma de hormona paratiroide de longitud completa, de 84 aminoácidos, por ejemplo la forma humana, hHPT (1-84), ó cualquier polipéptido, proteína, fragmento de proteína ó fragmento modificado, es decir péptidos relacionados con HPT y análogos de HPT capaces de imitar la actividad de hHPT (1-84) en el control del metabolismo del calcio y fosfato, para construir el hueso en el cuerpo humano. Los fragmentos de HPT incorporarán generalmente por lo menos los primeros 28 residuos N-terminales e incluirán HPT (1-28), HPT (1-31), HPT (1-34), HPT (1-37), HPT (1-38) y HPT (1-41), ó análogos de los mismos; por ejemplo PTS893. La HPT puede ser simple ó una combinación de dos ó más HPTs. Estas hormonas paratiroides son disponibles comercialmente ó pueden ser obtenidas de modo recombinante, mediante síntesis de péptidos ó por extracción de fluido humano mediante métodos bien establecidos en el medio.

La calcitonina para uso en la presente invención puede ser cualquier calcitonina, incluyendo fuentes natural, sintética ó recombinante de la misma así como derivados de calcitonina tales como calcitonina de anguila 1,7-Asn. Varias calcitoninas incluyendo las de salmón, cerdo, anguila son comercialmente disponibles y empleadas comúnmente para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna y osteoporosis. La calcitonina puede incluir una calcitonina sencilla ó cualquier combinación de dos ó más calcitoninas. La calcitonina preferida es la calcitonina sintética de salmón.

Las calcitoninas son disponibles comercialmente ó pueden ser obtenidas por métodos conocidos.

La cantidad de HPT a ser administrada es generalmente una cantidad efectiva para estimular la formación de nuevo hueso, es decir una cantidad terapéuticamente efectiva. Esta cantidad variará necesariamente con la edad, tamaño, sexo y condición del individuo a ser tratado, la naturaleza y severidad del desorden a ser tratado, y similares. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que aquella cantidad cuando debe administrarse una pluralidad de las mezclas, es decir la cantidad total efectiva puede ser administrada en unidades de dosis acumulativas. La cantidad de HPT puede ser también mayor de la cantidad efectiva, cuando la mezcla suministra una liberación sostenida del agente farmacológicamente activo. Puede determinarse la cantidad total de HPT a ser usada, mediante métodos conocidos por aquellos diestros en el medio. Sin embargo, en general se obtendrán de modo sistémico resultados satisfactorios a dosis diarias de 0,001 \mug/kg a 10 mg/kg de peso corporal del animal, preferiblemente 1 \mug/kg a 6 \mug/kg de peso corporal.

Desde luego, la dosis apropiada de calcitonina a ser administrada variará dependiendo de, por ejemplo, la cantidad de HPT a ser administrada y la severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en general se obtendrán de modo sistémico resultados satisfactorios a dosis diarias de 0,5 \mug/kg a 10 \mug/kg de peso corporal del animal, preferiblemente 1 \mug/kg a 6 \mug/kg de peso corporal.

Puede ejecutarse de modo regular la administración oral, por ejemplo una vez ó más sobre una base diaria ó semanal; intermitentemente, por ejemplo de modo irregular durante un día ó una semana; ó de forma cíclica, por ejemplo, regularmente por un período de días ó semanas seguido de un período sin administración.

La coadministración de HPT y calcitonina incluye administración simultánea, concurrente ó secuencial de los dos compuestos. Administración simultánea significa administración de los dos compuestos en una forma de dosis simple; administración concurrente significa administración de los dos compuestos a aproximadamente el mismo tiempo pero en formas de dosis separadas; administración secuencial significa administración de uno de los dos compuestos después de lo cual es administrado el otro. La administración secuencial también puede tomar la forma de administración simultánea ó concurrente de los dos compuestos, seguida por la suspensión de la administración simultánea ó concurrente y entonces la administración continuada de uno solo de los dos compuestos.

La administración oral de la HPT y la calcitonina, de acuerdo con la presente invención, puede ejecutarse de cualquier forma conocida, por ejemplo, como un líquido ó como formas de dosis sólidas.

Las formas líquidas de dosis incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de la HPT y/o calcitonina, las formulaciones líquidas pueden también incluir excipientes inertes usados comúnmente en el medio tales como agentes solubilizantes tales como etanol; aceites tales como los de semilla de algodón, castor y sésamo; agentes humectantes; agentes emulsificantes; agentes de suspensión; endulzantes; saborizantes y solventes tales como el agua.

Las formas sólidas de dosis incluyen cápsulas, cápsulas de gel suave, tabletas, cápsula-tabletas, polvos, gránulos u otras formas sólidas de dosis oral, las cuales pueden ser preparadas todas por métodos bien conocidos en el medio. Además de la HPT y/o calcitonina, las formas sólidas de dosis incluyen un agente de entrega farmacéuticamente aceptable para la HPT y/o calcitonina.

Los agentes de entrega son compuestos de la formula (I)

1

Donde

: R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquil C_{1}-C_{4}, ó alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} es un alquileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquenileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquil (arileno) sustituido ó no sustituido C_{1}-C_{12}, ó aril (C_{1}-C_{12} alquileno) sustituido ó no sustituido; y R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, ó alquil C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos en alcohol de los mismos. Los compuestos de la Fórmula I así como sus sales disódicas y solvatos en alcohol e hidratos de los mismos son descritos en WO 00/059863, junto con los métodos para prepararlos.

Los agentes preferidos de entrega son ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino) decanoico (SNAD), ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC) y sus sales monosódicas y disódicas, solvatos de sus sales sódicas en etanol y los monohidratos de sus sales sódicas y cualquier combinación de los mismos. El agente más preferido de entrega es la sal disódica de 5-CNAC y el monohidrato de la misma.

Las mezclas farmacéuticas de la presente invención contienen una cantidad efectiva de entrega de uno ó más de los agentes de entrega, es decir en una cantidad suficiente para entregar la HPT y/o la calcitonina para el efecto deseado. Generalmente el agente de entrega está presente en una cantidad de 2,5% en peso a 99,4% en peso, más preferiblemente de 25% a 50% en peso de la mezcla total.

Adicionalmente, las mezclas pueden incluir aditivos en cantidades empleadas de modo acostumbrado, incluyendo aunque sin limitarse a un ajustador de pH, un conservante, un saborizante, un agente enmascarador de sabor, una fragancia, un humectante, un tonificador, un surfactante, un colorante, un plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, una ayuda para el flujo, una ayuda de compresión, un solubilizante, un excipiente, un diluyente tal como celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH 102 suministrado por corporación FMC, ó cualquier combinación de los mismos. Otros aditivos pueden incluir sales tampón de fosfato, ácido cítrico, glicoles, y otros agentes dispersantes.

La mezcla puede incluir también uno ó más inhibidores de enzima, tales como actinonina ó epiactinonina y derivados de ellas; aprotinina, Trasilol e inhibidor Bowman-Birk.

Además, en las mezclas de la presente invención puede estar presente un inhibidor de transporte, es decir una
\rho-glicoproteina tal como Cetoprofina.

Las mezclas farmacéuticas sólidas de la presente invención pueden ser preparadas mediante métodos convencionales, por ejemplo formando una mezcla del agente activo ó agentes activos, el agente de entrega y cualesquier otros ingredientes, amasado y llenado dentro de cápsulas, ó en vez de llenado en cápsulas, moldeado seguido de tableteado adicional ó moldeado por compresión para dar tabletas. Adicionalmente, puede formarse una dispersión sólida mediante métodos conocidos, seguido por procesamiento adicional para formar una tableta ó cápsula.

Preferiblemente, se mezclan de modo homogéneo ó uniforme los ingredientes de las mezclas farmacéuticas de la presente invención a través de la forma sólida de dosificación.

La presente invención puede administrarse en forma oral a cualquier animal que lo necesite, incluyendo aunque no limitado a mamíferos tales como roedores, vacas, cerdos, perros y primates, particularmente humanos.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar mejor la invención.

Ejemplo 1

Se preparan las siguientes cápsulas según se describe a continuación

Cápsulas preparadas de 400 mg de sal disódica de 5-CNAC/800 \mug de CTs/800 \mug de HPT	(Cápsula 1A)

Cápsulas preparadas de 400 mg de sal disódica de 5-CNAC/800 \mug de HPT	(Cápsula 1B)

Cápsulas preparadas de 400 mg de sal disódica de 5-CNAC/800 \mug de CTs	(Cápsula 1C)

Cápsulas preparadas de 800 \mug de HPT	(Cápsula 1D)

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La HPT es fragmento 1-34 de HPT, disponible comercialmente. La CTs es calcitonina de salmón. Las cápsulas son preparadas todas como mezclas secas pesando los componentes individuales, mezclándolos para tener una mezcla homogénea y luego llenando a mano 400 mg de la mezcla dentro de cada cápsula. Para las cápsulas que tienen solo HPT, se pesa la HPT y se colocan directamente 400 mg dentro de cada cápsula.

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Ejemplo 2

Administración a primates

Se administran las cápsulas preparadas en el Ejemplo 1 a micos Rhesus como sigue: de un grupo de 4 micos, se le administra a cada uno una cápsula preparada como en el Ejemplo 1, según se describe a continuación:

Desde la noche anterior a la dosificación, los micos Rhesus son sometidos a ayuno y se les restringió el sueño manteniéndolos en sillas perfectamente conscientes, durante todo el período del estudio. Se administran las cápsulas vía una cánula seguidas de 10 ml de agua.

Se toman muestras de sangre a los 0,0 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 y 6 horas después de la administración. Se determinan la calcitonina de salmón del plasma y la HPT del plasma, mediante radioinmunoensayo. Los resultados de calcitonina de salmón y HPT en plasma de primate de cada grupo de micos son promediados y se calcula la calcitonina máximo promedio en plasma y se reportan en las Tablas 1 a 5.

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TABLA 1

2

TABLA 2

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4

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TABLA 3

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5

TABLA 4

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7

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TABLA 5

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Como puede verse en los datos de las Tablas 1 a 5, los niveles de CTs y HPT en el plasma son esencialmente los mismos si los compuestos se administran por separado ó juntos. Sin embargo, la administración oral de una mezcla de HPT y calcitonina, mientras que resulta en niveles similares de concentración de HPT y calcitonina en el plasma frente a los obtenidos por administración de cada uno de los agentes solo, de modo sorprendente resulta en una reducción en las concentraciones de calcio en el suero, hasta el nivel observado con calcitonina sola.

Claims

1. Una mezcla farmacéutica para administración oral, que incluye una HPT una calcitonina y un agente de entrega, donde dicho agente de entrega es un compuesto de la fórmula I

9

: Donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquil C_{1}-C_{4}, ó alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} es un alquileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquenileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquil (arileno) sustituido ó no sustituido C_{1}-C_{12}, ó aril (C_{1}-C_{12} alquileno) sustituido ó no sustituido; y R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno,, oxígeno, ó alquil C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos en alcohol de los mismos.

2. La mezcla farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 1 donde la HPT es una forma humana de la HPT.

3. La mezcla farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 1 ó 2 donde la HPT es la HPT humana 1-34.

4. La mezcla de acuerdo con las Reivindicaciones 1, 2 ó 3 donde la calcitonina es calcitonina de salmón

5. La mezcla de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4, donde el agente de entrega es ácido N-(5-clorosaliciloil)- 8-aminocaprílico, ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil] amino) decanoico, ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil] amino) caprílico y sus sales monosódica y disódica, y cualesquier combinación de los mismos.

6. El uso de una mezcla de acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el estímulo de formación de huesos mediante administración oral.

7. El uso de una mezcla de acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis por administración oral.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 7, donde la HPT es una forma humana de la HPT.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 8, donde la HPT es la HPT humana 1-34.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 9, donde la calcitonina es calcitonina de salmón.