CN1254347A - 甲状旁腺素的类似物 - Google Patents
甲状旁腺素的类似物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1254347A CN1254347A CN97181915A CN97181915A CN1254347A CN 1254347 A CN1254347 A CN 1254347A CN 97181915 A CN97181915 A CN 97181915A CN 97181915 A CN97181915 A CN 97181915A CN 1254347 A CN1254347 A CN 1254347A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- leu
- ahc
- aib
- cha
- lys
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 23
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title abstract description 9
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 9
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 51
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 61
- -1 Hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 abstract description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 108700003690 bovine parathyroid hormone (1-34) Proteins 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XOOFLVNFEPIPIW-KQQUZDAGSA-N (1e,4e)-1,5-bis(furan-2-yl)penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=COC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CO1 XOOFLVNFEPIPIW-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011207 functional examination Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
甲状旁腺素(PTH)或甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)之片断的肽变体,其中至少一个氨基酸残基被Acc取代。
Description
相关申请的交叉参考
本申请J 1997年1月7日提交的待审定美国申请08/779,768的相应申请。
发明背景
甲状旁腺素(“PTH”)是由甲状旁腺产生的多肽，激素的成熟循环形式由84个氨基酸残基组成，通过其N末端的肽片段(如氨基酸残基1至34)可重新产生PTH的生物学作用。甲状旁腺素相关蛋白(“PTHrP”)是N末端与PTH有同源性的139至173个氨基酸的蛋白质。PTHrP与PTH共享很多生物学作用，包括与共用的PTH/PTHrP受体结合，Tregear等，内分泌学，93：1349(1983)。已鉴定出很多不同来源的PTH肽，所述来源如人，牛，大鼠，鸡，Nissenson等，受体，3：193(1993)。
PTH已显示出可改善骨的质和量，Dempster等，内分泌评述，14：690(1993)和Riggs，美国医学杂志，91(增刊5B)：37S(1991)。在同时接受或不接受抗吸收疗法的骨质疏松男女患者中观察到周期性服用PTH的合成代谢作用，Slovik等，骨矿物学研究杂志，1：377(1986)；Reeve等，英国医学杂志，301：314(1990)；和Hesch，R-D等，Calcif Tissue Int’l，44：176(1989)。
发明简述
一方面，本发明的特征在于具有下式的肽或其药物可接受的盐：
A16-A17-A18-A19-Arg-A21-A22-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-A29-
A30-A31-A32-A33-A34-R3，
其中
A1是Ser，Ala，或Dap；
A3是Ser，Thr，或Aib；
A5是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe或p-X-Phe，其中X是OH，卤素，或CH3；
A7是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe，或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，Acc，或Nle；
A11是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A12是Gly，Acc，或Aib；
A15是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe，或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A16是Ser，Asn，Ala，或Aib；
A17是Ser，Thr，或Aib；
A18是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Acc，Cha，或Aib；
A19是Glu或Aib；
A21是Val，Acc，Cha，或Met；
A22是Acc或Glu；
A23是Trp，Acc，或Cha；
A24是Leu，Acc，或Cha；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，Acc，或Cha；
A28是Leu，Acc，或Cha；
A29是Glu，Acc，或Aib；
A30是Asp或Lys；
A31是Val，Leu，Nle，Acc，Cha，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Asn或缺失；
A34是Phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；
R1和R2分别独立地为H，C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；或R1和R2中的一个和仅有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；和
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是C1-12烃部分，Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是A5，A7，A8，A11，A12，A15，A18，A21，A22，A23，A24，A27，A28，A29，和A31中的至少一个是Acc。
下列是由上式覆盖的本发明肽或其药物可接受的盐的例子：
[Ahc7，11]hPTH(1-34)NH2；[Ahc7，11，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-
34)NH2；[Ahc11]hPTH(1-34)NH2；[Ahc7，11，15]hPTH(1-34)NH2；
[Ahc7]hPTH(1-34)NH2；[Ahc23]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24]hPTH(1-
34)NH2；[Nle8，18，Ahc27]hPTH(1-34)NH2；[Ahc28]hPTH(1-34)NH2；
[Ahc31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，28，31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，28，31
，Lys30]hPTH(1-34)NH2；[Ahc28，31]hPTH(1-34)NH2；
[Ahc15]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27，Aib29，Lys30]hPTH(1-34)NH2；
[Ahc24，27，Aib29，Lys30，Leu31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc5]hPTH(1-
34)NH2；[Ahc12]hPTH(1-34)NH2；[Ahc27]hPTH(1-34)NH2；
[Ahc29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27，
Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc27，
Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc18]hPTH(1-34)NH2；[Ahc8]hPTH(1-
34)NH2；[Ahc18，27，Aib29 ]hPTH(1-34)NH2；[Ahc18，24，27，Aib29]
hPTH(1-34)NH2；[Ach]22hPTH(1-34)NH2；或[Ahc22，
Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc22，Leu27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；
[Ahc24，Leu27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；
另一方面，本发明的特征在于具有下式的肽或其药物可接受的盐：
A16-A17-A18-A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-
A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3
其中
A1是ALa，Ser，或Dap；
A3是Ser或Aib；
A5是His，Ile，Acc，或Cha；
A7是Leu，Cha，Nle，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe，或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A8是Leu，Met，Acc，或Cha；
A10是Asp或Asn；
A11是Lys，Leu，Cha，Acc，Phe，或β-Nal；
A12是Gly，Acc，或Aib；
A14是Ser或His；
A15是Ile，Acc，或Cha；
A16是Gln或Aib；
A17是Asp或Aib；
A18是Leu，Aib，Acc，或Cha；
A19是Arg或Aib；
A22是Phe，Glu，Aib，Acc，或Cha；
A23是Phe，Leu，Lys，Acc，或Cha；
A24是Leu，Lys，Acc，或Cha；
A25是His，Lys，Aib，Acc，或Glu；
A26是His，Aib，Acc，或Lys；
A27是Leu，Lys，Acc，或Cha；
A28是Ile，Leu，Lys，Acc，或Cha；
A29是Ala，Glu，Acc，或Aib；
A30是Glu，Leu，Nle，Cha，Aib，Acc，或Lys；
A31是Ile，Leu，Cha，Lys，Acc，或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Thr或缺失；
A34是Ala或缺失；
R1和R2分别独立地为H，C1-12链烷烃基(alkanyl)，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；或R1和R2中的一个和仅有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；和
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是C1-12烃部分，Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是A5，A7，A8，A11，A12，A15，A18，A22，A23，A24，A25，A26，A27，A28，A29，A30，或A31中的至少一个是Acc。
下列是由上式覆盖的本发明肽或其药物可接受的盐的例子：[Glu22，25，Leu23，28，Lys26，30，Aib29，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Ahc23，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Ahc24，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，28，31，Aib25，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Aib25，29，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，31，Lys26，30，Ahc28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Ahc23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，27，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc18，24，27，Glu22，Cha23，Lys25，26，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Ahc24，Lyc25，26，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Ahc27，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Cha7，11，Met8，Asn10，His14，Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，Leu11，23，28，31，His14，Cha15，Glu22，25，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Ahc23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Ahc23，Aib25，29，Lys26，30，Leu28， 31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，30，Ahc29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Ahc24，Glu25， Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Ahc24， 27，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，27，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Aib25，29，Lys26，30， Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，27，Leu23，28，31，，Aib25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Lys25，26，30，Aib29]hPTHrP 1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Ahc24， 27，Lys25，26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Ahc24，27，Lys25，26，30，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Ahc24，27，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Ahc24，27，Lys25，26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Ahc24，27，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha22，Ahc24，27，Lys25，26，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Ahc24，27，Lys25，26，Leu28，Aib29]hPTHrP 1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Lys25，26，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Lys25，26，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Lys25，26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Lys25，26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Ahc24，Lys25，26，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2；[Aib22，29，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Ahc23，Glu25，29，Lys26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Ahc24，Glu25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，31，Glu25，29，Lys26，30，Ahc28]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，Glu25，29，Lys26，30，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Ahc23，Aib25，Lys26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，31，Aib25，Lys26，30，Glu29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，28，31，Ahc24，Aib25，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，31，Aib25，Lys26，30，Ahc28]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，28，Aib25，Lys26，30，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，28，31，Aib25，Lys26，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Ahc27，Aib30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Ahc24，Lys26，Aib30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，Aib30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，Glu25，29，Lys26，30，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，Lys26，31，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，Lys26，30，31，Ahc27]hPTHrP(1-34) NH2；[Ahc22，Cha23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Cha23，Lys25，26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Cha23，Lys25，26，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，Arg25，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，Leu23，28，31，Lys25，26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，Leu23，28，31，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，Leu23，28，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，Leu23，28，Arg25，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，Lys25，26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Ahc24，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，Arg25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，Arg25，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Ahc24，Arg25，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Ahc23，Aib25，29，Lys26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Ahc23，Aib25，29，Lys26，Leu28]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Ahc23，31，Aib25，29，Lys26，Leu28]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Aib25，29，Lys26，30，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Aib25，29，Lys26，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，Ahc24，31，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；or[Glu22，Leu23，28，Ahc24，31，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，Aib25，29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2；
本发明的特征还在于具有下式的肽或其药物可接受的盐：
[Cha22，23，Glu25，Lys26，30，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，23，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，30，31，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，30，31，Lys26]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，Leu11，23，28，31，His14，Cha15，Glu22，25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，Leu28，31，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，15]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，115]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Aib25，29，Lys26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Aib25，29，Lys26，Leu28]hPTHrP(1-34)NH2 ；[Glu22，Leu23，28，Aib25，29，Lys26]hPTHrP(1-34)NH2；[Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[G1u22，25，Cha23，Lys26，Leu28，31，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Aib29，Leu31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29，30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Aib26，29，Lys30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[G1u22，25，Cha23，Lys26，30，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；or[Leu27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；
除了N末端氨基酸外，本文中所有氨基酸缩写(如Ala或A1)代表-NH-CH(R)-CO-结构，其中R是氨基酸侧链(如Alaa的CH3)。至于N末端氨基酸，缩写表示＝N-CH(R)-CO-结构，其中R是氨基酸侧链。β-Nal，Nle，Dap，Cha，Nva，Amp，Pal，Ahc和Aib分别是下列氨基酸的缩写：β-(2-萘基)丙氨酸，正亮氨酸，α，β-二氨基丙酸，环己基丙氨酸，正缬氨酸，4-氨基-苯基丙氨酸，β-(3-吡啶基(pyridinyl))丙氨酸，1-氨基-1-环-己烷羧酸和α-氨基异丁酸。Acc指的是选自下列的氨基酸；1-氨基-1-环-丙烷羧酸；1-氨基-1-环-丁烷羧酸；1-氨基-1-环-戊烷羧酸；1-氨基-1-环-己烷羧酸；1-氨基-1-环-庚烷羧酸；1-氨基-1-环-辛烷羧酸；和1-氨基-1-环-壬烷羧酸。在上述式中，羟基烷基，羟基苯基烷基和羟基萘基烷基可含有1-4个羟基取代基。COE1也代表-C＝O·E1，-C＝O·E1的例子包括但不限于乙酰基和苯基丙酰基。
在本文中，本发明的肽也可由其它式表示，如[Ahc7，11]hPTH(1-34)NH2，方括号中为得自天然序列的取代氨基酸(如Ahc7取代hPTH中的Leu7，Ahc11取代hPTH中的Leu11)。缩写hPTH表示人PTH，hPTHrP表示人PTHrP，rPTH表示大鼠PTH，bPTH表示牛PTH。括弧中的数字表示肽中存在的氨基酸数目(如hPTH(1-34)指的是人PTH肽序列的氨基酸1至34)。hPTH(1-34)，hPTHrP(1-34)，bPTH(1-34)和rPTH(1-34)列于Nissenson等，受体，3：193(1993)。PTH(1-34)NH2中的“NH2”表示肽的C端为酰胺化的。另一方面，PTH(1-34)具有游离的酸性C末端。
本发明的各个肽能刺激受试者(即如人患者的哺乳动物)骨的生长，因此，当单独使用或与抗吸收疗法，如二膦酸酯和降钙素同时使用时，可治疗骨质疏松和骨折。
可以药物可接受的盐的形式提供本发明的肽。所述盐的例子包括但不限于用有机酸(如乙酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸或扑酸)，无机酸(如盐酸，硫酸或磷酸)和聚合酸(如鞣酸，羧甲基纤维素，聚乳酸，聚乙醇酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物)。
治疗有效量的本发明的肽和药物可接受的载体物质(如使治疗化合物形成胶态分子团的碳酸镁，乳糖或磷脂)合在一起形成了治疗组合物(如丸剂，片剂，胶囊或液体)以(通过口服，静脉内，经皮，肺内，阴道内，皮下，鼻内，离子电渗或经气管)施用于受试者。口服施用的丸剂，片剂或胶囊可被保护性物质包被，所述物质可保护活性组合物使其与胃中的胃酸或肠酶隔开一段时间，所述时间足以使活性组合物不经消化地进入小肠。治疗组合物也可以是供皮下或肌内使用的生物降解型或非生物降解型缓释制剂形式。例见美国专利3,773,919和4,767,628和PCT申请WO94/15587。使用可植入的或外部泵(如INFUSAIDTM泵)也可做到连续给药。可周期性地，如每天注射一次，或以低剂量，如缓释制剂连续地进行给药。
用于治疗上述疾病或障碍的本发明肽的剂量随给药的方式，受试者的年龄和体重，需治疗的受试者的身体状况的不同而变化，最终由主治医师或兽医决定该剂量。
本发明范围内还包括由上述通式覆盖的肽，所述肽可用于治疗与骨生长缺陷等相关的疾病或障碍，如骨质疏松或骨折。
鉴于详细描述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
发明详述
基于本文的描述，可最大程度地利用了本发明。下列具体的实施例只是为了阐明，而不是在任何程度上以任何方式限制其余的公开内容。另外，本文所提及的所有出版物都通过参考文献并入本发明。
结构
据报道PTH(1-34)和PTHrP(1-34)具有两个两亲性α螺旋区域，例见Barden等，生物化学，32：7126(1992)。第一个α螺旋在氨基酸残基4至13之间形成，而第二个α螺旋在氨基酸残基21至29之间形成。本发明的一些肽含有PTH(1-34)和PTHrP(1-34)这两个区域内或附近的一个或多个残基的Acc取代，如第一个α螺旋内的Ahc7和Ahc11或第二个α螺旋内的Ahc27和Ahc28。
合成
通过标准的固相合成法可制备本发明的肽，例见Stewart，J.M.等，固相合成(Pierce Chemical公司，第2版。1984)。下文描述的是如何制备[Glu22，25，Leu23，28，Lys26，30，Aib29，Ahc31]hPTH(1-34)NH2。本领域技术人员可根据类似的方法制备本发明的其它肽。
按下述合成1-[N-叔丁氧基羰基-氨基]-1-环己烷-羧酸(Boc-Ahc-OH)：
将19.1g(0.133mol)1-氨基-1-环己烷羧酸(Acros Organics，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)溶解于200ml二恶烷和100ml水中，在其中加入67mg2NNaOH。在冰水浴中冷却溶液，在此溶液中加入32.0g(0.147mol)二-叔丁基-碳酸氢盐，室温下搅拌反应混合物过夜，然后减压除去二恶烷，在剩下的水溶液中加入200ml乙酸乙酯，在冰水浴中冷却混合物。加入4NHCl将水层的pH调节为3左右，分离有机层，用乙酸乙酯提取水层(1×100ml)。混合两个有机层并用水洗涤(2×150ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。将残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到9.2g纯产物，产率为29％。本领域技术人员通过类似的方法可制备其它被保护的Acc氨基酸。
在Applied Biosystems(Foster Citv，CA)430A型肽合成仪上合成肽，所述合成仪经修饰可加速Boc-化学固相肽合成，例见Schmoize等，国际肽蛋白质研究杂志，90：180(1992)。使用具有0.93mmol/g取代物的4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(Peninsula，Belmont，CA)，使用具有下列侧链保护的Boc氨基酸(Bachem，CA，Torrance，CA；Nova Biochem.，LaJolla，CA)：Boc-Ala-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Lys(2ClZ)-OH，Boc-Ahc-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH；和Boc-Aib-OH。以0.14mmol的规模进行合成。通过用100％TFA处理2×1分钟以除去Boc基团，用溶于4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)预活化Boc氨基酸(2.5mmol)，无需先中和肽-树脂TFA盐即可进行偶联。除了Boc-Aib-OH及其追随残基Boc-Leu-OH，和Boc-Ahc-OH及其追随残基Boc-Lys(2Clz)-OH外，偶联时间为5分钟，其中这4个残基的偶联时间为2小时。
肽链装配结束时，用DMF中的20％巯基乙醇/10％DIEA溶液处理树脂2×30分钟以除去His侧链上的DNP基团。然后通过用100％TFA处理2×2分钟以除去N末端的Boc基团。用DMF和DCM洗涤部分脱保护的肽-树脂，并减压干燥。通过于0℃，10ml含有1ml苯甲醚和二硫苏糖醇(24mg)的HF中将肽-树脂搅拌75分钟进行最终的裂解。通入氮气以除去HF，用乙酯(6×10ml)洗涤残留物并用4N HOAc(6×10ml)提取。
在使用反相VydacTMC18柱(Nest Group，Southborough，MA)的反相制备性高压液相层析(HPLC)中纯化含水提取物中的肽混合物。以10ml/min的流速(溶液A＝0.1％TFA水溶液；溶液B＝含0.1％TFA的乙腈)，用线性梯度(10％至45％的溶液B，130分钟)洗脱柱。收集级分并在分析性的HPLC上检查。混合含有纯产物的级分并冷冻至干，得到85mg白色固体，基于分析性HPLC的分析，纯度＞99％。电喷射质谱仪分析给出分子量为3972.4(与计算出的分子量3972.7相符)。
按与上文[Glu22，25，Leu23，28，Lys26，30，Aib29，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2合成相同的方式合成和纯化[Gha22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2。被保护的氨基酸Boc-Cha-OH购自Bachem，CA。终产物的纯度＞99％，电喷射质谱仪分析给出分子量为3997.2(计算出的分子量为3996.8)。
上文所用缩写的全称如下：Boc为叔丁基羰基，HF为氟化氢，Fm为甲酰基，Xan为占吨基，Bzl为苄基，Tos为甲苯磺酰基，DNP为2，4-二硝基苯基，DMF为二甲基甲酰胺，DCM为二氯甲烷，HBTU为2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸，DIFA为二异丙基乙胺，HOAc为乙酸，TFA为三氟乙酸，2ClZ为2-氯苄氧基羰基，OcHex为O-环己基。
通过本领域已知的标准方法，上述通式中的取代基R1和R2可与N末端氨基酸的游离胺结合，例如使用还原烷基化可结合烷基基团，如C1-12烷基。使用还原烷基化也可结合羟基烷基基团，如C1-12羟基烷基，其中游离的羟基基团被叔丁基酯保护。通过在二氯甲烷中将完全树脂与3摩尔当量的游离酸和二异丙基碳二亚胺混合1小时，经过上述洗涤程序中的步骤(a)至(f)循环所得树脂，以将游离的酸，如E1COOH与N末端氨基酸游离的胺偶联，从而结合如COE1的酰基基团。如果游离的酸含有游离的羟基基团，如p-羟基苯基丙酸，则用额外的3摩尔当量的HOBT进行偶联。
本领域技术人员可以类似的方式制备本发明的其它肽。
功能测定
A.与PTH受体结合
检测本发明的肽与SaOS-2(人骨癌细胞)上存在的PTH受体结合的能力。于37℃，含5％二氧化碳的潮湿气氛中，用添加有10％胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基(Sigma，St.Louis，MO)维持SaOS-2细胞(美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD；ATCC#HTB 85)，每隔3或4天换一次培养基，每周通过胰蛋白酶消化传代培养细胞。
将SaOS-2细胞培养4天直至细胞长至铺满，用含5％FBS的RPMI 1640培养基替代培养基，室温下，在10-11至10-4M多种浓度的本发明的竞争性肽存在时，与10×104cpm单-125I-[Nle8，18，Tyr34(3-125I)]bPTH(1-34)NH2一起保温2小时。用冰冷的PBS将细胞洗涤4次，用0.1M氢氧化钠裂解细胞，在闪烁计数器中计数与细胞结合的放射性。按Goldman，M.E等，内分泌学，123：1468(1988)所述进行单-125I-[Nle8，18，Tyr34(3-125I)]bPTH(1-34)NH2的合成。
用本发明的多个肽进行结合试验，计算各个肽的kd值(对单-125I-[Nle8，18，Tyr34(3-125I)]bPTH(1-34)NH2结合的50％最大抑制作用)。
如表I所示，所有被检测的肽对SaOS-2细胞上的PTH受体都具有高结合亲和性。
B.刺激腺苷酸环化酶活性
测定本发明的肽诱导SaOS-2细胞中的生物学反应的能力。具体地说，通过按Rodan等，J.Clin.Invest.72：1511(1983)和Goldman等，内分泌学，123：1468(1988)所述测定cAMP(腺苷3’，5’-一磷酸)合成的水平以确定腺苷酸环化酶的任何刺激。于37℃，在新鲜培养基中将24孔培养板中铺满的SAOS-2细胞与0.5u Ci[3H]腺苷(26.9Ci/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)一起保温2小时，用Hank’s平衡盐溶液(Gibco，Gaithersburg，MD)洗涤2次。用含1mMIBMX[异丁基甲基-黄嘌呤，Sigma，St.Louis，MO]的新鲜培养基处理细胞15分钟，在培养基中加入本发明的肽保温5分钟，加入1.2M三氯醋酸(TCA)(Sigma，St.Louis，MO)以终止反应，接着用4N KOH中和样品。通过两柱层析法(Salmon等，1974，分析生物化学，58，541)分离cAMP，用闪烁计数器(液体闪烁计数器2200CA，PACKARD，Downers Grove，IL)计数放射性。
计算被检测肽各自的EC50值(腺苷酸环化酶的50％最大刺激)，结果示于表I。发现所有被检测的肽都是腺苷酸环化酶活性强有力的刺激物，所述活性是表示成骨细胞增殖(如骨生长)的最接近的信号。
表I
| 肽 | Kd(μm) | EC50(nM) |
| [Glu22，25，Leu23，28，Lys26，30，Aib29，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2； | 0.200 | 3.7 |
| [Glu22，25，Ahc23，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2； | 0.070 | 3.9 |
| [Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2； | 0.230 | 3.0 |
| [Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2； | 0.230 | 2.0 |
| [Cha22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2； | 0.060 | 2.0 |
| [Glu22，25，Leu23，28，31，Ahc24，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2； | 0.006 | 0.5 |
| [Glu22，29，Leu23，28，31，Aib25，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2； | 5 | |
| [Glu22，Leu23，28，31，Aib25，29，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2； | 2 | |
| [Ahe22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2 | 0.3 | |
| [Glu22，25，Leu23，31，Lys26，30，Ahe28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2 | 0.5 | |
| [Cha22，Ahe23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2 | 0.4 |
其它实施方案
应理解尽管结合详细的说明书描述了本发明，但前述说明书只是为了阐明而不是限制由所附权利要求书之范围限定的本发明的范围。其它方面，优点和修饰包含在权利要求书中。
Claims (15)
1.具有下式的肽及其药物可接受的盐：A16-A17-A18-A19-Arg-A21-A22-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3，
其中
A1是Ser，A1a， 或Dap；
A3是Ser，Thr， 或Aib；
A5是Leu，Nle，Nle，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe或 p-X-Phe，其中X是OH，卤素，或CH3；
A7是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe，或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，Acc，或Nle；
A11是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A12是Gly，Acc，或Aib；
A15是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe，或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A16是Ser，Asn，Ala，或Aib；
A17是Ser，Thr，或Aib；
A18是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Acc，Cha，或Aib；
A19是Glu或Aib；
A21是Val，Acc，Cha，或Met；
A22是Acc或Glu；
A23是Trp，Acc，或Cha；
A24是Leu，Acc，或Cha；
A27是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，Acc，或Cha；
A28是Leu，Acc，或Cha；
A29是Glu，Acc，或Aib；
A30是Asp或Lys；
A31是Val，Leu，Nle，Acc，cha 或缺失；
A32是His或缺失；
A33是Asn或缺失；
A34是phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；
Rl和R2分别独立地为H，C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；或Rl和R2中的一个和仅有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；和
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是C1 -12烃部分，Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是A5，A7，A8，A11，A12，A15，A18，A21，A22，A23，A24，A27，A28，A29，和A31中的至少一个是Acc。
2.权利要求1的肽或其药物可接受的盐，其中
A3是Ser；
A5是Ile或Acc；
A7是Leu，Acc，或cha；
A8是Acc，Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；
A11是Leu，Acc，或cha；
A12是Acc或Gly；
A15是Leu，Acc，或cha；
A16是Asn或Aib；
A17是Ser；
A18是Acc，Met，或Nle；
A21是Val或Acc；
A27是Lyg，hArg，Acc，或cha；
A29是Glu或Aib；
A31是Val，Leu，Nle，Acc，或cha；
A32是His；
A33是Asn；
A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib。
3.权利要求2的肽或其药物可接受的盐，其中
A5是Ile或Ahc；
A7是Leu，Ahc，或Cha；
A8是Ahc，Met，或Nle；
A11是Leu，Ahc，或Cha；
A12是Ahc或Gly；
A15是Leu，Ahc，或Cha；
A18是Met或Ahc；
A21是Val或Ahc；
A22是Glu或Ahc；
A23是Trp，Ahc，或Cha；
A24是Leu，Ahc，或Cha；
A27是Lys，hArg，Ahc，或Cha；
A28是Leu，Ahc，或Cha；
A29是Glu，Ahc，或Aib；
A31是Val，Leu，Nle，Ahc，或Cha；
R1是H；
R2是H；和
R3是NH2；
4.权利要求3的肽，其中A7，A11，A15，A23，A24，A27，A28或A31中的至少一个是Cha。
5.权利要求3的肽，其中A16，A17，A19，A29或A34中的至少一个是Aib。
6.权利要求1的肽或其药物可接受的盐，其中所述肽为[Ahc7，11]hPTH(1-34)NH2；[Ahc7，11，Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2；[Ahc11]hPTH(1-34)NH2；[Ahc7，11，15]hPTH(1-34)NH2；[Ahc7]hPTH(1-34)NH2；[Ahc23]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24]hPTH(1-34)NH2；[Nle8，18，Ahc27]hPTH(1-34)NH2；[Ahc28]hPTH(1-34)NH2；[Ahc31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，28，31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，28，31，，Lys30]hPTH(1-34)NH2；[Ahc28，31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc15]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27，Aib29，Lys30]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27，Aib29，Lys30，Leu31]hPTH(1-34)NH2；[Ahc5]hPTH(1-34)NH2；[Ahc12]hPTH(1-34)NH2；[Ahc27]hPTH(1-34)NH2；[Ahc29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc18]hPTH(1-34)NH2；[Ahc8]hPTH(1-34)NH2；[Ahc18，27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；或[Ahc18，24，27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc22，Leu27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc24，Leu27，Aib29]hPTH(1-34)NH2；[Ahc22]hPTH(1-34)NH2；[Ahc22，Aib29]hPTH(1-34)NH2。
7.具有下式的肽及其药物可接受的盐：
A16-A17-A18-A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-
A29-A30-A31A32-A33-A34-R3其中
A1是Ala，Ser，或Dap；
A3是Ser或Aib；
A5是His，Ile，Acc，或 Cha；
A7是Leu，Cha，Nle，β-Nal，Trp，Pal，Acc，Phe，或p-X-Phe其中X是OH，卤素，或CH3；
A8是Leu，Met，Acc，或Cha；
A10是Asp或Asn；
A11是Lys，Leu，Cha，Acc，Phe，或β-Nal；
A12是Gly，Acc，或Aib；
A14是Ser或His；
A15是Ile，Acc，或Cha；
A16是Gln或Aib；
A17是Asp或Aib；
A18是Leu，Aib，Acc，或Cha；
A19是Arg或Aib；
A22是Phe，Glu，Aib，Acc，或Cha；
A23是Phe，Leu，Lys，Acc，或Cha；
A24是Leu，Lys，Acc，或Cha；
A25是His，Lys，Aib，Acc，或Glu；
A26是His，Aib，Acc，或Lys；
A27是Leu，Lys，Acc，或Cha；
A28是Ile，Leu，Lys，Acc，或Cha；
A29是Ala，Glu，Acc，或Aib；
A30是Glu，Leu，Nle，Cha，Aib，Acc，或Lys；
A31是Ile，Leu，Cha，Lys，Acc，或缺失；
A32是His或 缺失；
A33是Thr或缺失；
A34是Ala或缺失；
R1和R2分别独立地为H，C1-12链烷烃基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；或R1和R2中的一个和仅有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯基烷基，C11-20萘基烷基，C1-12羟基烷基，C2-12羟基链烯基，C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘基烷基；和
R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是C1-12烃部分，Z是H，OH，CO2H或CONH2；
条件是A5，A7，A8，A11，A12，A15，A18，A22，A23，A24，A25，A26，A27，A28，A29，A30，或A31中的至少一个是Acc。
8.权利要求7的肽及其药物可接受的盐，其中
A1是Ala；
A3是Ser；
A5是His或Acc；
A7是Leu或Acc；
A8是Leu或Acc；
A10是Asp；
A11是Lys或Acc；
A12是Gly或Acc；
A14是Ser；
A15是Ile或Acc；
A16是Gln；
A17是Asp；
A18是Leu或Acc；和
A19是Arg。
9.权利要求8的肽及其药物可接受的盐，其中
A22是Glu，Aib，Acc，或Cha；
A23是Leu，Acc，或Cha；
A24是Leu，Acc，或Cha；
A25是Aib，Lys，或Glu；
A26是Aib或Lys；
A27是Leu，Acc，或Cha；
A28是Ile，Leu，Acc，或Cha；
A31是Leu，Ile，Cha，或Acc；
A32是His；A33是Thr；和
A34是Ala。
10.权利要求9的化合物及其药物可接受的盐，其中
A5是His或Ahc；
A7是Leu或Ahc；
A8是Leu或Ahc；
A11是Lys或Ahc；
A12是Gly或Ahc；
A15是Ile或Ahc；和
A18是Leu或Ahc。
11.权利要求10的肽及其药物可接受的盐，其中
A22是Glu，Aib，Ahc，或Cha；
A23是Leu，Ahc，或Cha；
A24是Leu，Ahc，或Cha；
A27是Leu，Ahc，或Cha；
A28是Ile，Leu，Ahc，或Cha；
A29是Ala，Ahc，Aib，或Glu；
A30是Cha，Aib，Leu，Nle，Glu，Ahc，或Lys；或
A31是Leu，Ile，Cha，或Ahc。
12.权利要求11的肽，其中A22，A23，A24，A27，A28或A31中的至少一个是Cha。
13.权利要求11的肽，其中A22，A25，A26，A29或A30中的至少一个是Aib。
14.权利要求7的肽或其药物可接受的盐，其中所述肽为[Glu22，25，Leu23，28，Lys26，30，Aib29，Ahc31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Ahc23，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，27，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Ahc30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Ahc27，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Ahc24，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，29，Leu23，28，31，Aib25，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Aib25，29，Lys26，30，Ahc27]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，31，Lys26，30，Ahc28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Ahc23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc22，24，27，Leu23，28，31，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，31，Ahc24，27，Lys25，26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Ahc18，24，27，Glu22，Cha23，Lys25，26，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Ahc24，Lys25，26，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2。
15.具有下式的肽或其药物可接受的盐：[Cha22，23，Glu25，Lys26，30，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，23，Glu25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，30，31，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，30，31，Lys26]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，29，Leu23，28，31，Lys26，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Ser1，Ile5，Met8，Asn10，Leu11， 23，28，31，His14，Cha15，Glu22，25，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，Leu28，32，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，23，Glu25，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha22，Leu23，28，31，Glu25，29，Lys26，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，11，15]hPTHrP(1-34)NH2；[Cha7，8，15]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Aib25，29，Lys26，30，Leu28，31]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Cha23，Aib25，29，Lys26，Leu28]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，Leu23，28，Aib25，29，Lys26]hPTHrP(1-34)NH2；[Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，Leu28，31，Aib29，Nle30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Aib29，Leu31]hPTHrP(1-34)NH2 ；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29，30，]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Leu23，28，31，Lys26，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Lau23，28，31，Aib26，29，Lys30]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Leu28，31，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Aib29]hPTHrP(1-34)NH2；[Glu22，25，Cha23，Lys26，30，Leu28，Aib29]hPTHrP(1-，34)NH2；or[Leu27，Aib29]hPTH(1-34)NH2。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/779,768 | 1997-01-07 | ||
| US08/779,768 US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1997-01-07 | Analogs of parathyroid hormone |
| US08/813,534 | 1997-03-07 | ||
| US08/813,534 US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1997-03-07 | Analogs of parathyroid hormone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1254347A true CN1254347A (zh) | 2000-05-24 |
| CN1137898C CN1137898C (zh) | 2004-02-11 |
Family
ID=27119618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB971819157A Expired - Fee Related CN1137898C (zh) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | 甲状旁腺素的类似物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955574A (zh) |
| EP (3) | EP1645566B1 (zh) |
| JP (1) | JP3963482B2 (zh) |
| KR (2) | KR100699422B1 (zh) |
| CN (1) | CN1137898C (zh) |
| AR (3) | AR011517A1 (zh) |
| AT (2) | ATE471342T1 (zh) |
| AU (1) | AU741584B2 (zh) |
| BR (1) | BR9714200A (zh) |
| CA (1) | CA2276614C (zh) |
| CZ (2) | CZ301497B6 (zh) |
| DE (2) | DE69735603T2 (zh) |
| DK (2) | DK0948541T3 (zh) |
| ES (2) | ES2347154T3 (zh) |
| HK (1) | HK1026215A1 (zh) |
| HU (1) | HUP9904596A3 (zh) |
| IL (1) | IL130794A0 (zh) |
| NO (1) | NO993341L (zh) |
| NZ (1) | NZ336610A (zh) |
| PL (1) | PL191898B1 (zh) |
| PT (2) | PT1645566E (zh) |
| RU (1) | RU2198182C2 (zh) |
| SI (2) | SI0948541T1 (zh) |
| WO (1) | WO1998030590A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108025042A (zh) * | 2015-07-06 | 2018-05-11 | 董正欣 | PTHrP类似物的新型制剂 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US6544949B1 (en) | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| CN1210059C (zh) * | 1997-09-09 | 2005-07-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 使用PTHrP类似物的骨折愈合 |
| PL344645A1 (en) * | 1998-05-05 | 2001-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Pth2 receptor selective compounds |
| JP2002521390A (ja) * | 1998-07-20 | 2002-07-16 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | Ｐａｃａｐのペプチド類似体 |
| US6660843B1 (en) † | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| WO2001060862A1 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Dabur Research Foundation | Vasoactive intestinal peptide analogs |
| US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| SK287697B6 (sk) * | 2001-06-01 | 2011-06-06 | Novartis Ag | Orálne podanie paratyroidného hormónu a kalcitonínu |
| US7572765B2 (en) | 2001-07-23 | 2009-08-11 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs |
| WO2005016265A2 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Rhodia Inc. | Method for promoting bone growth |
| CA2628945A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| MX2009003569A (es) * | 2006-10-03 | 2009-08-25 | Radius Health Inc | Metodo de administracion de farmacos para la proteina anabolica osea. |
| US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| WO2008048784A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eli Lilly And Company | Pegylated pth as pth receptor modulators and uses thereof |
| CN104072606B (zh) | 2007-08-01 | 2017-09-22 | 总医院有限公司 | 利用g蛋白偶联受体和相关组合物的筛选方法 |
| US8563513B2 (en) | 2009-03-27 | 2013-10-22 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
| BR112012013725A2 (pt) | 2009-12-07 | 2017-01-10 | Univ Michigan Tech | paratormônio de urso preto e métodos de usar o paratormônio de uso preto. |
| WO2011143469A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Radius Health,Inc | Therapeutic regimens |
| BR112012028949B1 (pt) | 2010-05-13 | 2020-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | polipeptídeo análogo do hormônio paratireoideo, seu uso e método de produção, bem como ácido nucleico, vetor de expressão, célula e composição farmacêutica |
| AU2011312490B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-06-25 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| KR20240097966A (ko) | 2015-04-29 | 2024-06-27 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 암을 치료하는 방법 |
| DK3474841T3 (da) | 2016-06-22 | 2022-05-09 | Ellipses Pharma Ltd | Fremgangsmåder til behandling af ar+-brystkræft |
| MX2019007748A (es) | 2017-01-05 | 2019-09-09 | Radius Pharmaceuticals Inc | Formas polimorficas de rad1901-2hcl. |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| WO2020010216A1 (en) | 2018-07-04 | 2020-01-09 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| EP0293158A3 (en) * | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
| US5457047A (en) * | 1989-02-23 | 1995-10-10 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | DNA Sequences coding for PTH variants, PTH variants, expression vector, bacterial host, use and therapeutic composition |
| CA2040264A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
| WO1993006846A1 (en) * | 1991-10-10 | 1993-04-15 | Pang Peter K T | Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment |
| US5434246A (en) * | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
| CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
| US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
| AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| SG47043A1 (en) | 1993-01-06 | 1998-03-20 | Kinerton Ltd | Ionic molecular conjugates of biodegradeble polyesters and bioactive polypeptides |
| WO1995002610A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| JPH10511095A (ja) * | 1994-12-19 | 1998-10-27 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 |
| CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
| US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1997
- 1997-03-07 US US08/813,534 patent/US5955574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 IL IL13079497A patent/IL130794A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 KR KR1020057003295A patent/KR100699422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 RU RU99117145/04A patent/RU2198182C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 KR KR10-1999-7006165A patent/KR100497709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 BR BR9714200-0A patent/BR9714200A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 PT PT05026436T patent/PT1645566E/pt unknown
- 1997-12-08 DE DE69735603T patent/DE69735603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 EP EP05026436A patent/EP1645566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 DE DE69739912T patent/DE69739912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 CA CA002276614A patent/CA2276614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 SI SI9730730T patent/SI0948541T1/sl unknown
- 1997-12-08 EP EP10156965A patent/EP2206725A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 DK DK97951595T patent/DK0948541T3/da active
- 1997-12-08 CZ CZ20050594A patent/CZ301497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 EP EP97951595A patent/EP0948541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AT AT05026436T patent/ATE471342T1/de active
- 1997-12-08 NZ NZ336610A patent/NZ336610A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 CZ CZ0239899A patent/CZ298937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 DK DK05026436.5T patent/DK1645566T3/da active
- 1997-12-08 AT AT97951595T patent/ATE321784T1/de active
- 1997-12-08 ES ES05026436T patent/ES2347154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 JP JP53086598A patent/JP3963482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 HU HU9904596A patent/HUP9904596A3/hu unknown
- 1997-12-08 CN CNB971819157A patent/CN1137898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 AU AU55199/98A patent/AU741584B2/en not_active Ceased
- 1997-12-08 SI SI9730795T patent/SI1645566T1/sl unknown
- 1997-12-08 WO PCT/US1997/022498 patent/WO1998030590A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-08 PT PT97951595T patent/PT948541E/pt unknown
- 1997-12-08 PL PL334438A patent/PL191898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 ES ES97951595T patent/ES2258286T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-06 AR ARP980100058A patent/AR011517A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-06 NO NO993341A patent/NO993341L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105467A patent/HK1026215A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 AR ARP030100515A patent/AR038552A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-18 AR ARP060100191A patent/AR051906A2/es unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108025042A (zh) * | 2015-07-06 | 2018-05-11 | 董正欣 | PTHrP类似物的新型制剂 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1137898C (zh) | 甲状旁腺素的类似物 | |
| CN1247260C (zh) | 甲状旁腺素类似物 | |
| US7632811B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| CN1342166A (zh) | 胰高血糖素样肽－1的类似物 | |
| CN104520314A (zh) | 新的具有强效激动效果的gh-rh类似物 | |
| CN88103015A (zh) | 环状抗凝血剂肽 | |
| CN1030255C (zh) | 环形生长激素释放因子(grf)类似物的制备方法 | |
| RU2157699C2 (ru) | Пептиды, обладающие сродством к рецептору паратгормона (ртн) и стимулирующие активность аденилатциклазы | |
| CN1916025A (zh) | 甲状旁腺素类似物 | |
| PL191239B1 (pl) | Peptydy, analogi hormonu przytarczyc |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: PROPOSAL AND SCIENCE EXECUTION CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: BIOMEASURE INC. Effective date: 20030315 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20030315 Address after: France Applicant after: Sod Conseils Rech Applic Address before: Massachusetts, USA Applicant before: Biomeasure Inc. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: IPSEN MEDICINE CO.,LTD. Free format text: FORMER NAME: PROPOSAL AND SCIENCE EXECUTION CO.,LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: France Patentee after: Ipsen Pharma Address before: France Patentee before: Sod Conseils Rech Applic |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: France 92650 - Boulogne Billancourt, Georges Plantagenet pier No. 65 Patentee after: Ipsen Pharma Address before: France Patentee before: Ipsen Pharma |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040211 Termination date: 20131208 |