CZ239899A3 - Peptid, který je variantou části parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, příbuzného parathyroidnímu hormonu - Google Patents
Peptid, který je variantou části parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, příbuzného parathyroidnímu hormonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ239899A3 CZ239899A3 CZ19992398A CZ239899A CZ239899A3 CZ 239899 A3 CZ239899 A3 CZ 239899A3 CZ 19992398 A CZ19992398 A CZ 19992398A CZ 239899 A CZ239899 A CZ 239899A CZ 239899 A3 CZ239899 A3 CZ 239899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leu
- ahc
- aib
- cha
- lys
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 56
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title abstract description 23
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 23
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 22
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 4
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 60
- 108010067557 parathyroid hormone (1-34)amide Proteins 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 abstract description 7
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 abstract description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- -1 C 7 Chemical group 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 3
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700003690 bovine parathyroid hormone (1-34) Proteins 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclononane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCCC1 XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001135767 Rattus norvegicus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Peptid, který je variantou části parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, příbuzného parathyroidnímu hormonu.
Oblast techniky
Parathyroidní hormon (PTH) je polypeptid vytvářený v žláze příštítných tělísek. Zralá, cirkulující forma hormonu se skládá z 84 aminokyselinových zbytků. Biologické působení PTH může být nahrazeno peptidovým fragmentem, který pochází z jeho Nkonce (např. aminokyselinovými zbytky 1 až 34). Parathyroidnímu hormonu příbuzný protein (parathyroid hormone related protein - PTHrP) je 139 až 173 aminokyselin dlouhý protein, mající na svém N-konci homologii s PTH. PTHrP má mnoho biologických účinků společných s PTH, včetně vazby na společný PTH/PTHrP receptor - Tregear a kol., Endocrinol., 93:1349 (1983). Byly charakterizovány PTH peptidy z mnoha různých zdrojů, např. člověka, hovězího dobytka, krysy, kuřete - Nissenson a kol., Receptor, 3 :193 (1993).
Dosavadní stav techniky
Bylo ukázáno, že PTH zvyšuje jak množství kostní hmoty, tak její kvalitu Dempster a kol., Endocrine Rev., 14:690 25 (1993) a Riggs, Amer. J. Med., 91 (Suppl. 5B):375 (1991). Anabolický účinek občasně podávaného PTH byl pozorován u mužů i žen s osteoporozou, a to jak v případě, že byla současně prováděna antiresorpční léčba, tak i bez ní - Slovik a kol., J. Bone Miner. Res., 1:377 (1986); Reeve a kol., Br. Med. J., 301:314(1990) a Hesch, R-D. a kol., Calcif. Tissue Intl. 44:176 (1989).
Podstata vynálezu
Za prvé vynález vynález popisuje peptid vzorce:
Ri \
AvVal-As-Glu-As-GIn-Az-As-His-Asn-AH-A^-Lys-His-A-is-A^-Av-A^-A^-Arg/
R2
A2i -A22-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-A29-A3o-A3i -A32-A33-A34-R3, • · · φ · φ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφφφ φ φ φ φφφφφ φφ φφ φφ φφ kde
Αι je Ser, Ala nebo Dap;
A3 je Ser, Thr nebo Aib;
Asje Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH, halogen nebo CH3;
A7 je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3;
Ag je Met, Nva, Leu, Val, lle, Cha, Acc nebo Nle;
An je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe kde X je OH, halogen nebo CH3;
A12 je Gly, Acc nebo Aib;
A15 je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe kde X je OH, halogen nebo CH3;
A16 je Ser, Asn, Ala nebo Aib;
A17 je Ser, Thr nebo Aib;
A·)e je Met, Nva, Leu, Val, lle, Nle, Acc, Cha nebo Aib;
A19 je Glu nebo Aib;
A2i je Val, Acc, Cha nebo Met;
A22 je Acc nebo Glu;
A23 je Trp, Acc nebo Cha;
A24 je Leu, Acc nebo Cha;
A27 je Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc nebo Cha;
A28 je Leu, Acc nebo Cha;
A29 je Glu, Acc nebo Aib;
Aso je Asp nebo Lys;
A3i je Val, Leu, Nle, Acc, Cha nebo chybí;
A32 je His nebo chybí;
A33 je Asn nebo chybí;
A34 je Phe, Tyr, Amp, Aib nebo chybí;
kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C7.20 fenylalkyl, Cu.2o naftylalkyl, Cm2 hydroxyalkyl, C2-12 hydroxyalkenyl, C7.20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn-20 hydroxynaftylalkyl nebo pouze jeden z Rf a R2 je COE! kde Ei je Ci-12 alkyl, C2-12 • · • · • · · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· alkenyl, C7·» fenylalkyl, C11.20 naftyialkyl, Cm2 hydroxyalkyl, C2-12 hydroxyalkenyl, C7.2o hydroxyfenylalkyl, nebo Cn.2o hydroxynaftylalkyl a
Rs je OH, NH2, Ci-i2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y je CW2 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;
za předpokladu, že alespoň jedna z As, A7, As, An, A12, A15, A18, A21, A22, A23, A24, A27 A28i A29i and A31 je Acc nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
Následují příklady peptidů tohoto vynálezu, které jsou představovány výše uvedeným vzorcem:
[Ahc7, 11] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7’11, Nle8' 1θ, Tyr34] hPTH(1-34)NH2; [Ahc11] hPTH(134)NH2; [Ahc7·11> 15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7) hPTH(1-34)NH2; [Ahc23] hPTH(1 -34)NH2; [Ahc24] hPTH(1-34)NH2; [Nle8·18, Ahc27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc28] hPTH(1-34)NH2; [Ahc31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24'28·31] hPTH(1-34)NHO ; [Ahc24'28’31, l^30] hPTH(1-34)NH2 ; [Ahc28' 31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24· 27, Aib29, Lys30] hPTH(134)NH2; [Ahc24·27, Aib29, Lys30, Leu31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc5] hPTH(1-34)NH2; [Ahc12] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27) hPTH(1-34)NH2; [Ahc29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24· 27] hPTH(134)NH2; ; [Ahc24·27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18] hPTH(1-34)NH2; [Ahc8] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18· 27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18· 24’ 27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ach22] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Za druhé vynález popisuje peptid vzorce:
R1 \
Ai-Val~A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His—A-io-Aii-Ai2-Lys-Ai4-Ai5-Aie-A-|7-A-|8-A’]9-ArQ-Arg/ r2
-A22-A23-A24-A25-A28-A27-A28-A297K3o-A31-A32-A33—A34-R3, kde
Ai je Ser, Ala nebo Dap;
A3 je Ser nebo Aib;
As je His, lle, Acc nebo Cha;
A7 je Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH, halogen nebo CH3;
• · ·4 ·· 44 44 • · · · · · · • 4 4··· 4 4 4 4
444 44444 444444
44444 4 4 4
44444 44 44 44 44
Ae je Leu, Met, Acc nebo Cha;
A™ je Asp nebo Asn;
Au je Lys, Leu, Cha, Acc, Phe nebo β-Nal;
A12 je Gly, Acc nebo Aib;
A14 je Ser nebo His;
A15 je Ile, Acc nebo Cha;
A16 je Gin nebo Aib;
A17 je Asp nebo Aib;
Ais je Leu, Acc nebo Cha;
Aw je Arg nebo Aib;
A22 je Phe, Glu, Aib, Acc nebo Cha;
A23 je Phe, Leu, Lys, Acc nebo Cha;
A24 je Leu, Lys, Acc, nebo Cha;
A25 je His, Lys, Aib, Acc nebo Glu;
A26 je His, Aib, Acc nebo Lys;
A27 je Leu, Lys, Acc nebo Cha;
A28 je Ile, Leu, Lys, Acc nebo Cha;
A29 je Ala, Glu, Acc nebo Aib;
A30 je Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc nebo Lys;
A31 je Ile, Leu, Cha, Lys, Acc nebo chybí;
A32 je His nebo chybí;
A33 je Thr nebo chybí;
Awje Ala nebo chybí;
kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě H, C1-12 alkanyl, C7-20 fenylalkyl, C11-20 naftylalkyl, C1-12 hydroxyalkyl, C2-12 hydroxyalkenyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn-20 hydroxynaftylalkyl; nebo pouze jeden z R1 and R2 je COEj kde E1 je Cm2 alkyl, C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C7-20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, 0142 hydroxyalkyl, C2.i2 hydroxyalkenyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn-20 hydroxynaftylalkyl a
R3 je OH, NH2, C1-12 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kdeY je a Ci-12 uhlovodíkový řetězec a
Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;
za předpokladu, že alespoň jedna z As, A7, Ae, An, A12, Ais, A18, A22, A23, A24, A25, A26,
A27i A28i A29, A3o nebo Am je Acc nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
• · · · ·· · · ·· · ·
9 9 9 9 9 9 · · 9 · • · · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 ·· 99
Následují příklady peptidů tohoto vynálezu, které jsou představovány výše uvedeným vzorcem:
[Glu22'25, Leu23’ 28, Lys26' Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Ahc23, Lys26’ Leu28’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23’28’31, Lys26’30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(134)NH2; [Glu22’25’29, Leu23’28’31, Lys26’30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25·29 Leu23'28’ 31, Lys26’ Ahc27, Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25’ “, Leu23'28’ 31,
Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23' 28’ 31, Glu25, Lys26’ Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23’28’31, Ahc24, Lys26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 29 Leu23’28’31, Aib25, Lys26’30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Aib25’29, Lys26’ * Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Glu22' 29, Leu23’ 28’ 31, Glu25, Lys26’ “, Aib25] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23’31, Lys26’30, Ahc28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 ; [Cha22, Ahc27, Glu25, Lys26'30, Leu28'31’, Aib29] hPTHrP(1-34)NK2; [Ahc22’24’27, Leu23’28’31, Glu25, Lys26’ , Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28’31, Ahc24’27, Glu25, Lys26’ Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Ahc24’27, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc18’ 24·27, Glu27, Cha23, Lys25’26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25’26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 25, Leu23' 28’ 31, Lys26, Ahc27, Nle30) hPTHrP(134)NH2; [Ser1, Ile5, Cha7’11, Met8, Asn10, His14, Glu22’25, Leu23’28’31, Lys26’30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ser1, Ile5, Met8, Asn10, Leu11'23’28’31, His14, Cha15, Glu22’25, Lys26’30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; ; [Cha22, Ahc23, Glu25, Lys26’ 30, Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25’29, Lys26’30, Leu28’31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Lys26’ Ahc29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’ 28' 31, Ahc24, Glu25, Lys26’ Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28'31, Ahc2427, Glu25, Lys26’30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23’28’31, Ahc24'27, Lys26’30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22'24'27, Leu23’28’31, Glu25, Lys26' Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28' 31, Aib25'29, Lys26’ Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; nebo [Ahc22' 27, Leu23’ 28’ 31, Aib25’ 29, Lys26’ hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28'31, Ahc24’27, Lys25’26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28, Ahc24' 27, Lys25'26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24’27, Lys25’26’30, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25, Cha23, Ahc24’27, Lys26'30, Leu28'31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24'27, Lys25’26’30, Leu28’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Ahc24'27, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28, Ahc24'27, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24’27, Lys25’26, Leu28'31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24’27, Lys25'26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28, Lys25’26, ···· • · · · · ··· · ··· ··· ····· · 9 · _ ··· ·· ·· ·· ·· ··
Ahc 27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23· 28' 31, Cha23, Lys25· 26, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28·31, Lys25·26·30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28, Lys25'26'30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25·26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·28'31, Lys26, Aib29, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Aib22·29, Leu23,28,31, Glu25, Lys26·30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Ahc23, Glu25·29, Lys26·30, Leu28·31] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23·28’31, Ahc24, Glu25·29, Lys26· hPTHrP(134)NH2; [Cha22, Leu23'28·31, Glu25'29, Lys26·30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23·31, Glu25·29, Lys26'30, Ahc28] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23·28’31, Glu25'29 Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23·2θ, Glu25'29, Lys26'30, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu25· 2®, Ahc23, Aib25, Lys26'30, Leu28·31] hPTHrP(1 -34)NH2; [Ahc22, Leu23,28'31, Aib25, Lys26·30, Glu29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 29, Leu23·28’31, Ahc24, Aib25, Lys26·30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·29, Leu23·31, Aib25, Lys26· Ahc28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 29, Leu23·31, Aib25, Lys26’30, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·29, Leu23'28·31, Aib25, Lys26, Ahc30] hPTHrP(134)NH2; [Glu22'25·29, Leu23’28’31, Lys26, Ahc27, Aib30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25·29, Leu23· 28· 31, Ahc24, Lys26, Ahc28, Aib30] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23'28’ 31, Glu25·29, Lys26, Aib30] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23·28, Glu25·29, Lys26·30'31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 25'29, Leu23'28, Lys26·31, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25·29, Leu23'28, Lys26’30·31, Ahc27] hPTHrP(1 -34)NH2; [Ahc22, Cha23, Glu25, Lys26' 30, Leu28· 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Cha23, Lys25' 26· “, Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Cha23, Lys25· 26, Leu28·31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23 28, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22,24, Leu23·28·31, Lys25·26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22·24, Leu23·28’31, Lys25·26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22·24, Leu23’28, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22·24, Leu23’28, Arg25, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28·31, Ahc24, Lys25'26· 30, Aib25] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28·31, Ahc24, Lys25·26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28, Ahc24, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28'31, Ahc24, Arg25, Lys26· 30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’ 28’ 31, Ahc24, Arg25, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28, Ahc24, Arg25, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25’29, Lys26’30, Leu28’31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25·29, Lys26, Leu28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23· 31, Aib25· 29, Lys26, Leu28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28, Aib25·29, Lys26· X Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28, Aib25·29, Lys26, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·28, Ahc24’31, Lys26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28, Ahc24'31, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’ 31, Ahc24, Aib25,29, Lys26,30,] hPTHrP(1-34)NH2 nebo jejich farmaceuticky použitelná sůl.
·<♦·
99 99 ♦·
99 9 9 · 9 9
99 9 · 99 ·
9 9999 999 999
9 9 9 9
Vynález také charakterizuje peptidy následujících vzorců: [Cha22,23, Glu25, Lys26, 30, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22’23, Glu25, Lys26'Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·28·31, Lys26, Aib29, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·28·30'31, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25'29, Leu23·28'30'31, Lys26] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25'29, Leu23·28·31, Lys26, Nle30] hPTHrP(1-34)NK2; [Ser1, lle5, Met8, Asn10, Leu11'23·28·31, His14, Cha15, Glu22’25, Lys26·30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Cha23, Lys26, Leu28·31, Aib29, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22·23, Glu25, Lys26' “ Leu28·31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23'28' 31, Glu22·29, Lys26, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha7· 11· 15] hPTHrP(134)NH2; [Cha7· 8' 15] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25· 29, Lys26· “ Leu28· 31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25’29, Lys26, Leu28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23· 28, Aib25·29, Lys26] hPTHrP(1-34)NH2; [Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25, Cha23, Lys26, Leu28' 31, Aib29, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25, Cha23, Lys26· 30, Aib29, Leu31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·28> 31, Lys26, Aib29· ^] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25, Leu23' 26' 31, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25, Leu23· 28> 31, Aib26· 29, Lys30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Cha23, Lys26·30, Leu28'31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Cha23, Lys26' * Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25, Cha23, Lys26· 30, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; or [Leu27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl.
S výjimkou N-koncové aminokyseliny, všechny zkratky aminokyselin v tomto popisu (např. Ala nebo A1) zastupují strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny (např. CH3 pro Ala). Pro N-koncovou aminokyselinu, zkratka zastupuje strukturu =N-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny. β-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc a Aib jsou zkratky následujících α-aminokyselin: β(2-naftyl)alanin, norleucin, α,β-diaminopropionová kyselina, cyclohexylalanin, norvalin, 4-amino-fenylalanin, p-(3-pyridinyl)alanin, 1 -amino-1 -cyclo-hexankarboxylová kyselina a α-aminoizomáselná kyselina. Zkratka Acc znamená aminokyselinu, vybranou ze skupiny 1-amino-1- cyclopropankarboxylová kyselina;
-amino-1-cyclobutankarboxylová kyselina;
1-amino-1 -cyclopentankarboxylová kyselina;
-amino-1 -cyclohexankarboxylová kyselina;
-amino-1 -cycloheptankarboxylová kyselina;
1-amino-1-cyclooctankarboxylová kyselina a * 9 9·· • 9 ·
9 • 9
9 9 • 99 99 • * 9 9 ·9
9999 ·*··
99 9 9 99 9
9 9999 999 <99
9 9 9 *
99 9 · 9 ·
1-amino-1-cyclononankarboxylová kyselina. Ve výše uvedeném vzorci, hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl, and hydroxynaftylalkyl mohou obsahovat 1 až 4 hydroxy substituenty. Také COEi znamená strukturu -C=O Ev Příklady -C=O· Ei jsou mimo jiné např. acetyl a fenylpropionyl.
Peptid, který je předmětem tohoto vynálezu, je zde také označován vzorcem jiného formátu, např. [Ahc7'11] hPTH(1-34)NH2, se substituovanými aminokyselinami v původní sekvenci, které jsou umístěny ve druhé dvojici závorek (např. Ahc7 za Leu7 a Ahc11 za Leu11 v hPTH). Zkratka hPTH označuje lidský PTH, hPTHrP označuje lidský PTHrP, rPTH označuje krysí PTH a bPTH označuje hovězí PTH. Čísla v závorkách označují počet aminokyselin, přítomných v peptidu (např. hPTH(1-34) jsou aminokyseliny 1 až 34 ze sekvence peptidu lidského PTH). Sekvence hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bPTH(1-34), and rPTH(1-34) jsou uvedeny v práci Nissenson a kol., Receptor, 3:193 (1993). Označení NH2 v PTH(1-34)NH2 označuje, že C-koncová aminokyselina peptidu nese aminoskupinu. Naopak PTH(1-34) má volnou aminokyselinu na C-konci.
Každý z peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je schopen stimulovat růst kosti u pacienta (tj. u savce, jako je např. lidský pacient). Je tedy užitečný při léčení osteoporézy a zlomenin kostí, ať je již podáván samostatně nebo je současně prováděna antiresorpční léčba např. bifosfonáty nebo kalcitoninem.
Peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány ve formě svých farmaceuticky použitelných solí. Příklady takových solí jsou mimo jiné takové, které jsou vytvořeny s organickými kyselinami (např. octovou, mléčnou, maleinovou, citrónovou, jablečnou, askorbovou, jantarovou, benzoovou, methansulfonovou, toluensulfonovou nebo palmitovou kyselinou), s anorganickými kyselinami (např. chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou kyselinou), s polymerními kyselinami (např. tříslovou kyselinou, karboxymethylcelulózou, polymerizovanou kyselinou mléčnou, polymerizovanou kyselinou glykolovou nebo kopolymery polymléčné a polyglykolové kyseliny).
Terapeuticky účinné množství peptidu, který je předmětem tohoto vynálezu, a farmaceuticky použitelný nosič (např. uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid s nímž léčebná sloučenina může vytvářet micely) dohromady tvoří léčebný prostředek (např. pilulku, tabletku, kapsli nebo tekutinu), které jsou vhodné pro podávání pacientovi (např. orálně, intravenózně, transdermálně, pulmonálně, vaginálně, ···· ·· ♦ · · · · * f 1 * • 9 9 9 9 9 9 * 9 · ft 9 9 9 9 ftW · ftftft ftftft • ftftftft · · ft ftft· ftft ·· ftft ·· ·· podkožně, nazálně, iontoforeticky nebo intratracheálně). Pilulka, tabletka nebo kapsle, která má být podávána orálně, může být potažena látkou, která chrání aktivní prostředek proti žaludeční kyselině nebo střevním enzymům v žaludku po dobu dostatečnou k tomu, aby prošel nestráven až do tenkého střeva. Léčebný prostředek může být také v biodegradovatelné nebo nebiodegradovatelné formě se zpomaleným uvolňováním pro podkožní nebo intramuskulární podávání. Viz např. U.S. Patenty 3 773 919 a 4 757 628 a PCT přihlášku No. WO 94/15587. Kontinuálního podávání lze také dosáhnout pomocí implantovatelné nebo externí pumpy (např. pumpa INFUSAID™). Podávání se může provádět buď přerušovaně, např. jedna injekce denně, nebo kontinuálně, kdy se podává nízká dávka, např. pomocí formy se zpomaleným uvolňováním.
Množství peptidů, který je předmětem tohoto vynálezu, pro léčení výše uvedených nemocí nebo poruch se mění v závislosti na způsobu podávání, věku a tělesné váze pacienta, na stavu léčeného pacienta, a s konečnou platností o něm rozhodne ošetřující lékař nebo veterinář.
V rámci tohoto vynálezu je uvažován také peptid, odpovídající výše uvedenému obecnému vzorci, vhodný pro léčení nemocí nebo poruch spojených s nedostatečným růstem kostí a podobně, např. osteoporózy nebo zlomenin.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu a z patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Na základě zde předloženého popisu může být předkládaný vynález využit ve své největším rozsahu. Následující specifické příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nikoli jako jakékoli omezení předkládaného vynálezu. Všechny publikace zde citované jsou zahrnuty v odkazech.
Struktura
U PTH(1-34) a PTHrP(1-34) bylo popsáno, že obsahují dvě amfofilní ašroubovicové domény. Viz např. Barden a kol., Biochem., 32:7126 (1992). První ašroubovice je vytvořena mezi aminokyselinovými zbytky 4 až 13, zatímco druhá ašroubovice je vytvořena mezi aminokyselinovými zbytky 21 až 29. Některé peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, obsahují substituent Acc za jeden nebo více
ΦΦ·· ·· φφ φφ ·· φ · φ φ * 1 φ φ Φ φφφφ φ·|φ φ φφφ t φφΑ e φφφ φφφ φφφΟφ φ φ · φφφ φφ φφ φφ φφ ·φ zbytků uvnitř, nebo blízko těchto dvou oblastí v PTH(1-34) a PTHrP(1-34), např. Ahc7 a Ahc11 uvnitř první α-šroubovice nebo Ahc27 a Ahc28 uvnitř druhé a-šroubovice.
Syntéza
Peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být připraveny standardní syntézou na pevné fázi. Viz např. Stewart, J.M. a kol., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. vyd., 1984). Následuje popis, jak byl připraven [Glu22·2S, Leu23·28, Lys28· Aib29, Ahc31]hPTH(1-34)NH2. Ostatní peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, lze připravit analogickým způsobem osobou, která má běžnou zkušenost v tomto oboru.
Příklad 1: Syntéza 1-[N-terc-butoxycarbonyl-amino)-1-cyklohexankarboxylové kyseliny
-[N-terc-butoxycarbonyl-amino)-1 -cyklohexankarboxylová kyselina (Boc-AhcOH) byla syntetizována následujícím způsobem:
19.1 g (0.133 molu) of 1-amino-1-cyklohexankarboxylové kyseliny (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) bylo rozpuštěno v 200 ml dioxanu a 100 ml vody. K tomu bylo přidáno 67 mg 2N NaOH. Roztok byl ochlazen v lázni vody s ledem. K tomuto roztoku bylo přidáno 32.0 g (0.147 molu) bi-terc-butylbikarbonátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn dioxan. Ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 200 ml octanu etylnatého. Směs byla ochlazena v lázni vody s ledem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na pH 3 přidáním 4N HCI. Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována octanem etylnatým (1 x 100 ml). Obě organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (2 x 150 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a za sníženého tlaku koncentrovány do suchého stavu. Výtěžek byl rekrystalován ze směsi octan etylnatý/hexany. Bylo získáno 9.2 g čistého produktu - 29% výtěžek. Jiné chráněné Acc aminokyseliny lze připravit analogickým způsobem osobou, která má běžnou zkušenost v tomto oboru.
Peptid byl syntetizován na syntezátoru peptidů Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A, který byl upraven pro provádění zrychlené syntézy peptidů na pevné fázi pomocí Boc-aminokyselin. Viz Schnoize a kol., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Byla použita 4-methylbenz-hydrylamine (MBHA) pryskyřice (Peninsula, Belmont, CA) která byla substituována v rozsahu 0.93 mmol/g. Byly použity Boc aminokyseliny (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) s následující φφφφ φφ φφ φφ ·* » · ΦΦΦΦ • φ φ ♦! φ φφφφ • * · · · ··« · φφφ φφφ φφφφφ φ « · φφφ φφ ·φ φφ φφ ♦· ochranou postranních řetězců: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)OH, Boc-Glu(OcHex)-OH:, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, BocGln-OH, Boc-lle-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Ahc-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)OH a Boc-Aib-OH. Syntéza byla provedena v rozsahu 0.14 mmol. Skupiny Boc byly odstraněny působením 100% TFA po dobu 2 x 1 min. Boc aminokyseliny (2.5 mmol) byly předem aktivovány pomocí HBTU (2.0 mmol) a DIEA (1.0 ml) ve 4 ml DMF a byly připojeny bez předchozí neutralizace TFA soli komplexu peptid-pryskyřice. Připojení probíhalo 5 minut s výjimkou Boc-Aib-OH a jeho následujícího zbytku Boc-Leu-OH, a u Boc-Ahc-OH a jeho následujícího zbytku Boc-Lys(2C1Z)-OH, kde připojení těchto čtyřech zbytků probíhalo po dobu 2 hodin.
Po ukončení syntézy peptidového řetězce bylo na pryskyřici působeno roztokem 20% merkaptoetanol/10% DIEA v DMF po dobu 2 x 30 minut, aby došlo k odstranění skupiny DNP na postranním řetězci His. N-koncová skupina Boc byla poté odstraněna pomocí působení 100% TFA po dobu 2x2 minuty. Peptid na pryskyřici, s částečně odstraněnými protekčními skupinami, byl promyt DMF a DCM a sušen za sníženého tlaku. Konečné štěpení bylo provedeno mícháním peptidu na pryskyřici v 10 ml HF, který obsahoval 1 ml anisolu a dithiothreitolu (24 mg) při teplotě 0 °C po dobu 75 minut. HF byl odstraněn proudem dusíku. Zbytek byl promyt éterem (6 x 10 ml) a extrahován 4N HOAc (6 x 10 ml).
Peptidová směs, obsažená ve vodném extraktu, byla čištěna preparativní vysokotlakou kapalnou chromatografií (HPLC) provedené v reverzní fázi. Byl použit sloupec Vydac™ Cw pro reverzní fázi (Nést Group, Southborough, MA). Sloupec byl promýván lineárním gradientem (10 % až 45 % roztoku B po dobu 130 minut) při rychlosti průtoku 10 ml/minutu. (Roztok A = 0,1% vodný roztok TFA; Solution B = acetonitril, obsahující 0,1 % TFA). Frakce byly odebírány a kontrolovány pomocí analytické HPLC. Ty frakce, které obsahovaly čistý produkt byly spojeny a lyofilizovány do suchého stavu. Bylo získáno 85 mg bílé pevné látky. Čistota produktu byla >99 %, založeno na analytické HPLC analýze. Hmotnostní spektrometrická analýza zjistila molekulovou hmotnost 3972,4 (v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3972,7).
Příklad 2: Syntéza a purifikace
Syntéza a purifikace [Cha22, Leu23'28’ 31, Glu25, Lys26' Ahc27, Aib29]hPTH(1444·
44
4 4
4 4 •44 444
44 % 4 4 * r · ·
4 444 4
4 4
44 44
34)NH2 byla provedena stejným způsobem jako výše uvedená syntéza [Glu22,25, Leu23, 28, Lys26, Μ, Aib29, Ahc31]hPTH(1-34)NH2. Chráněná aminokyselina Boc-Cha-OH byla zakoupena od Bachem, CA. Čistota výsledného produktu byla >99 % a hmotnostní spektrometrická analýza zjistila molekulovou hmotnost 3992,2 (vypočtená molekulová hmotnost je 3996,8).
Plné názvy pro výše používané zkratky jsou následující: Boc pro tbutyloxykarbonyl, HF pro fluorovodík, Fm pro formyl, Xan pro xanthyl, Bzl pro benzyl, Tos pro tosyl, DNP pro 2,4-dinitrofenyl, DMF pro dimethylformamide, DCM pro dichloromethane, HBTU pro 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uranium hexafluorofosfát, DIEA pro diizopropylethylamine, HOAc pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, 2CIZ pro 2-chlorbenzyloxykarbonyl a OcHex pro O-cyklohexyl.
Substituenty Ri a R2 ve výše uvedeném obecném vzorci mohou být připojeny k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny standardními postupy, známými v tomto oboru. Např. alkylové skupiny, např. Cvi2 alkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. C,.!2 hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, přičemž volná hydroxyskupina je chráněna tbutylesterem. Acylové skupiny, např. COEi, mohou být připojeny tak, že se volné kyseliny, např. EiCOOH, přisyntetizují k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny a poté se smíchá kompletovaná pryskyřice s třemi molárními ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diisopropylkarbodiimidu v methylchloridu na dobu 1 hodiny a výsledná pryskyřice je cyklována, jak je popsáno ve stupních (a) až (f) výše uvedeného promývacího programu. Jestliže volná kyselina obsahuje volnou hydroxyskupinu, např. p-hydroxyfenylpropionová kyselina, pak se připojení provádí s dalšími třemi molárními ekvivalenty HOBT.
Jiné peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, lze připravit analogickým způsobem osobou, která má běžnou zkušenost v tomto oboru.
Příklad 3: Funkční testy vazby na PTH receptor
U peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, byla testována schopnost vázat se na PTC receptor, který je přítomen na buňkách SaOS-2 (human osteosarcoma celíš - buňky lidského osteosarkomu). Buňky SaOS-2 (Americká sbírka typových kultur,
Rockwille, MD; ATCC #HTB 85) byly udržovány v médiu RPMI 1640 (Sigma, St. Louis,
MO), doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS) a 2 mM glutaminem při teplotě 37 ···« ·♦· • •to t · * • ··· • · » «to °C ve vlhké atmosféře s 5 % CO2. Médium bylo měněno každé tři nebo čtyři dny a buňky byly každý týden pasážovány pomocí trypsinizace.
Buňky SaOS-2 byly udržovány po dobu čtyřech dnů, dokud nedosáhly spojitého nárůstu. Médium bylo zaměněno za RPMI 1640 doplněném 5 % FBS a inkubovány 2 hodiny při teplotě místmosti s 10 χ 104 cpm mono-125! - [Nle8'18, Tyr34 (3-125l)]bPTH(134)NH2 v přítomnosti kompetujících peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, v různém rozsahu koncentrací v rozmezí 10~11 M až W4 M. Buňky byly 4x promyty ledovým PBS, lyžovány 0,1 M NaOH a poté byla pomocí scintilačního měřícího přístroje zjišťována radioaktivita vázaná k buňkám. Syntéza mono-125l - [Nle8, 18, Tyr34 (3125l)]bPTH(1-34)NH2 byla provedena tak, jak je popsáno v Goldman, Μ. E. a kol., Endocrinol., 123:1468(1988).
Vazebné testy byly provedeny s různými peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, a pro každý peptid byla spočtena hodnota Kd (polovina maximální inhibice vazby mono-125l - [Nle8’18, Tyr34 (3-125l)]bPTH(1-34)NH2).
Jak je uvedeno v Tabulce I, všechny testované peptidy měly vysokou vazebnou afinitu k PTH receptorů na buňkách SaSO-2.
Příklad 4: Stimulace aktivity adenylát cyklázy.
Byla měřena schopnost peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vyvolat biologickou odpověď v buňkách SaSO-2. Přesněji řečeno, byla zjišťována jakákoli stimulace aktivity adenylát cyklázy měřením úrovně syntézy cAMP (cyklický adenozin 3', 5'- monofosfát), jak bylo dříve popsáno v Rodan a kol., J. Clin. Invest. 72:1511 (1983) a Goldman Μ. E. a kol., Endocrinol., 123:1468 (1988). Souvisle narostlé kultury buněk SaSO-2 v destičkách s 24 kultivačními jamkami, byly inkubovány po dobu 2 hodin s 0,5 pCi [H3] adeninu (26.9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) v čerstvém médiu při 37 °C a poté 2x promyty Hanksovým balancovaným solným roztokem (Gibco, Gaihersburg, MD). Na buňky bylo působeno 15 minut 1 mM IBMX [izobutylmethyl xanthin, Sigma, St. Louis, MO] v čerstvém médiu a peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, byly k médiu přidány inkubovat na dobu 5 minut. Reakce byla zastavena přidáním 1,2 M kyseliny trichloroctové (TCA) (Sigma, St. Louis, MO), následovala neutralizace vzorku pomocí 4 Μ KOH. cAMP byl izolován dvousloupcovou chromatografickou metodou (Salmon a kol., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). Radioaktivita byla měřena pomocí scintilačního měřícího přístroje (Liquid Scintilation ·« • · « * • 4 * · »·· 4 ·
4· ·· 44 • 4 4 4 • · · 4 • 4 444 • 9 4
99
Counter 2200CA, Packard, Downers Grove, IL).
Pro testované peptidy byly spočteny hodnoty EC50 (polovina maximální stimulace adenylát cyklázy) a jsou uvedeny v Tabulce I. Bylo zjištěno, že všechny testované peptidy jsou silnými stimulátory aktivity adenylát cyklázy, která je v biochemické dráze prvotním signálem pro proliferaci osteoblastů (např. růst kosti).
Tabulka I
| I Peptid | Kd (μΜ) | EC50 (nM) |
| [Glu22·25, Leu23'28, Lys26' “, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,200 | 3,7 |
| [Glu22'25, Ahc23, Lys26'30, Leu23'28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,070 | 3,9 |
| I[Glu22'25, Leu23'28'31, Lys26'Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,230 | 3,0 |
| | [Glu22·25'29, Leu23'28'31, Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,230 | 20 |
| |[Cha22, Leu23'28'31, Glu25, Lys26'30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,060 | 2,0 |
| | [Glu22 25, Leu23'28'31, Ahc24, Lys26· “, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,006 | 0,5 |
| [Glu22'29, Leu23'28'31, Aib25, Lys26'30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; | 5 | |
| [Glu22, Leu23'28·31, Aib25'29, Lys26' “, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; | 2 | | |
| I [Ahe22, Leu23'28'31, Glu25, Lys26', Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,3 I | |
| | [Glu22'25, Leu23·31, Lys26' Ahe25, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,5 I | |
| [Cha22, Ahe23, Glu25, Lys26'30, Leu28'31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0.4 I |
Jiná provedení vynálezu.
Třebaže byl vynález podán spolu sjeho detailním popisem, tento popis je zamýšlen pouze jako ilustrace a nikoli jako omezení rozsahu uplatnění vynálezu, které je definováno rozsahem připojených patentových nároků. Jiné aspekty, výhody a modifikace jsou uvedeny v patentových nárocích.
Průmyslová využitelnost
Varianty fragmentu parathyroidního hormonu (PTH) nebo varianty proteinu příbuzného parathyroidnímu hormonu (PTHrP), kde alespoň jeden aminokyselinový zbytek je nahrazen Acc, stimulují růst kostí a jsou tak využitelné např. při léčbě osteoporózy či kostních zlomenin.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pepíid, jehož vzorec je: Ri \Ai-Val-Aa-Glu-As-GIn-Ay-Ae-His-Asn-Ai-A^-Lys-His-A^-Aie-Aiy-A^-Aw-Arg^iR2-A22A23-A24~Arg-LyS-A27“A28-A29-A30“A3i-A32-A33-A34-R3, vyznačující se tím, že Ai je Ser, Ala nebo Dap;A3 je Ser, Thr nebo Aib;A5 je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH, halogen nebo CH3;A7 je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3;Ag je Met, Nva, Leu, Val, lle, Cha, Acc nebo Nle;An je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe kde X je OH, halogen nebo CH3;A12 je Gly, Acc nebo Aib;A15 je Leu, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe kde X je OH, halogen nebo CH3;A16 je Ser, Asn, Ala nebo Aib;A17 je Ser, Thr nebo Aib;A18 je Met, Nva, Leu, Val, lle, Nle, Acc, Cha nebo Aib;A19 je Glu nebo Aib;A21 je Val, Acc, Cha nebo Met;A22 je Acc nebo Glu;A23 je Trp, Acc nebo Cha;A24 je Leu, Acc nebo Cha;A27 je Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc nebo Cha;A28 je Leu, Acc nebo Cha;Φ ♦#♦· ·* ·* ·♦ 99 φ« · 1111 · * ♦ * • 1 1111 1111 1 1111 911 9 111 11111111 1 1 1 111 11 11 11 91 9·Α29 je Glu, Acc nebo Aib;A30 je Asp nebo Lys;A31 je Val, Leu, Nle, Acc, Cha nebo chybí;A32je His nebo chybí;A33 je Asn nebo chybí;A34 je Phe, Tyr, Amp, Aib nebo chybí;kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě H, Ci.12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C7.2o fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, C1.12 hydroxyalkyl, C2-i2 hydroxyalkenyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cii-2o hydroxynaftylalkyl nebo pouze jeden z R1 a R2 je ΟΟΕτ kde E! je Ci-i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C7-2o fenylalkyl, C11-20 naftylalkyl, Cm2 hydroxyalkyl, C2.i2 hydroxyalkenyl, C7-2o hydroxyfenylalkyl, nebo Cu-2o hydroxynaftylalkyl a R3 je OH, NH2, Ci-i2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y je Ci-i2 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;za předpokladu, že alespoň jedna z A5, A7, As, Au, A12, A15, Ais, A21, A22, A23, A24, A27 A28i A29i and Α3Ί je Acc nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
- 2. Peptid podle nároku 1, vyznačující se tím, že A3 je Ser;A5 je lle nebo Acc;A7 je Leu, Acc nebo Cha;Ae je Acc, Met, Nva, Leu, Val, lle nebo Nle;Au je Leu, nebo Cha;A12 je Acc nebo Gly;A15 je Leu, Acc nebo Cha;Aie je Asn nebo Aib;A17 je Ser;Ais je Acc, Met nebo Nle;A2i je Val nebo Acc;A27 je Lys, hArg, Acc nebo Cha;A29 je Glu nebo Aib;A^ je Val, Leu, Nle, Acc nebo Cha;A32 je His;A33je Asn;• tititi »·· ti* titi titi titi ti titititi tititi « ti titititi tititi • titititi tititi ti tititi titititi· ti ti · ti·· titi titi titi ti* titiA34 je Phe, Tyr, Amp nebo Aib; nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 3. Peptid podle nároku 2, vyznačující se tím, že A5 je lle nebo Ahc;A7 je Leu, Ahc nebo Cha;Ae je Ahc, Met lle nebo Nle;An je Leu, Ahc nebo Cha;A12 je Ahc nebo Gly;A15 je Leu, Ahc nebo Cha;Ais je Met nebo Ahc;A2i je Val nebo Ahc;A22 je Glu nebo Ahc;A23 je Trp, Ahc nebo Cha;A24 je Leu, Ahc nebo Cha;A27 je Lys, hArg, Ahc nebo Cha;A28 je Leu, Ahc nebo Cha;A2g je Glu, Ahc nebo Aib;A31 je Val, Leu, Nle, Ahc nebo Cha;R1 je H;R2 je H; a R3je NH2;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 4. Peptid podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna z A7, An, A15, A23, A24, A27, A28 nebo A31 je Cha.
- 5. Peptid podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna z Ai6, A17, A19, A29, nebo A34 je Aib.
- 6. Peptid podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento peptid je [Ahc7,11] hPTH(1-34)NH2; [Ahc6 7 *'”·15, Nle8'18, Tyr34] hPTH(1-34)NH2; [Ahc11] hPTH(1-34)NH2;[Ahc7'11'15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7] hPTH(1-34)NH2; [Ahc23] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24] • ftftft ft* ftft ft ftftftft ř «ftftft • •ft « ftftft • ftft ft ft ·· ·· • · « ft • ftft ft ft ftft · ftftft ftftft • · ft* ftft hPTH(1-34)NH2; [Nle8· 18, Ahc27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc28] hPTH(1-34)NH2; [Ahc31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24·28'31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24'28·31, Lys30] hPTH(1-34)NH2; [Ahc28·31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24·27, Aib29, Lys30] hPTH(134)NH2; [Ahc24· 27, Aib29, Lys30, Leu31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc5] hPTH(1-34)NH2; [Ahc12] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24·27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24· 27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18] hPTH(1-34)NH2; [Ahc8] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18, 27 Aib29] hPTH(1-34)NH2 nebo [Ahc18·24’27 Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22] hPTH(134)NH2; [Ahc22, Aib29] hPTH(1-34)NH2 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 7. Peptid, který má vzorec:Ri \Ai-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-Aio-AirAi2-Lys-Ai4-Ai5-Ai6-Ai7-Ai8-Ai9-Arg-Arg/R2-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A2g-A30-A3i-A32-A33—A34-R3, vyznačující se t ím, žeA1 je Ser, Ala nebo Dap;A3 je Ser nebo Aib;A5 je His, Ile, Acc nebo Cha;A7 je Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH, halogen nebo CH3;As je Leu, Met, Acc nebo Cha;A10 je Asp nebo Asn;Au je Lys, Leu, Cha, Acc, Phe nebo β-Nal;A12 je Gly, Acc nebo Aib;A14 je Ser nebo His;A15 je Ile, Acc nebo Cha;A16 je Gin nebo Aib;Ai7je Asp nebo Aib;• •99 ·♦ 99 99 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 «99« 9999 • 9999 999 9 «99 99«99999 9 « 9 ♦ 99 99 9· 99 *9 99Αιβ je Leu, Acc nebo Cha;A19 je Arg nebo Aib;A22 je Phe, Glu, Aib, Acc nebo Cha;A23 je Phe, Leu, Lys, Acc nebo Cha;A24 je Leu, Lys, Acc, nebo Cha;A25 je His, Lys, Aib, Acc nebo Glu;A26 je His, Aib, Acc nebo Lys;A27 je Leu, Lys, Acc nebo Cha;A28 je lle, Leu, Lys, Acc nebo Cha;A29 je Ala, Glu, Acc nebo Aib;A30 je Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc nebo Lys;A31 je lle, Leu, Cha, Lys, Acc nebo chybí;A32 je His nebo chybí;A33 je Thr nebo chybí;A34 je Ala nebo chybí;kde Rí a R2 jsou nezávisle na sobě H, Cm2 alkanyl, C7-20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, Cm2 hydroxyalkyl, C2.12 hydroxyalkenyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cii.2O hydroxynaftylalkyl; nebo pouze jeden z R1 and R2 je COEi kde E! je Cm2 alkyl, C2.12 alkyl, C2.12 alkenyl, C7-20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, Ci-i2 hydroxyalkyl, C2.i2 hydroxyalkenyl, C7.2o hydroxyfenylalkyl, nebo Cn-20 hydroxynaftylalkyl a R3 je OH, NH2, Cm2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kdeY je a Cm2 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;za předpokladu, že alespoň jedna z A5, A7, Ae, Au, A12, A15, A18, A22, A23, A24i A2Sj A26i A27i A28i A29i A30 nebo A31 je Acc; nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 8. Peptid podle nároku 7, vyznačující se tím, že A1 je Ala;A3 je Ser;Asje His nebo Acc;A7 je Leu nebo Acc;Ae je Leu nebo Acc;AwjeAsp;A11 je Lys nebo Acc;• ftftft • ft ft· ftft ·· • ft ft «ftftft ftftftft • ft ftftftft ftftft· • · · · · ftftft · ··· ··· • ftftftft · ft · ftftft ftft ftft ftft ftft ftftA12 je Gly nebo Acc;Auje Ser;Ai5je Ile nebo Acc;A16je Gin;Ai?je Asp;Ais je Leu nebo Acc;AwjeArg;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 9. Peptid podle nároku 8, vyznačující se tím, že A22 je Glu, Aib, Acc nebo Cha;A23 je Leu, Acc nebo Cha;A24 je Leu, Acc nebo Cha;A25 je Aib, Lys nebo Glu;A26 je Aib nebo Lys;A27 je Leu, Acc nebo Cha;A28 je Ile, Leu, Acc nebo Cha;A31 je Leu, Ile, Cha nebo Acc;A32 je His;A33 je Thr;A34 je Ala;A17 je Asp;Ai8je Leu nebo Acc;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 10. Peptid podle nároku 9, vyznačující se tím, že A5je His nebo Ahc;A7 je Leu nebo Ahc;Ae je Leu nebo Ahc;Au je Lys nebo Ahc;A12 je Gly nebo Ahc;A15 je Ile nebo Ahc; a A18 je Leu nebo Acc;···· ♦· ·· ·· ·* • · Φ · Φ Φ · · 4 • · Φ · · · ΦΦΦΦ • 4 · 4 4 444 · ··« ··· • ΦΦΦΦ · · Φ • ΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ ·· ·· nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 11. Peptid podle nároku 10, vyznačující se t í m, že A22 je Glu, Aib, Ahc nebo Cha;A23 je Leu, Ahc nebo Cha;A24 je Leu, Ahc nebo Cha;A27 je Leu, Ahc nebo Cha;A28 je lle, Leu, Ahc nebo Cha;A29 je Ala, Ahc, nebo Cha;Am je Cha, Aib, Leu, Nle, Glu, Ahc nebo Lys; neboA31 je Leu, lle, Cha nebo Ahc;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 12. Peptid podle nároku 11, vyznačující se tím, že alespoň jedna z A22, A23, A24, A27i A28 nebo A31 je Cha.
- 13. Peptid podle nároku 11, vyznačující se tím, že alespoň jedna A22, A25, A26i A29, nebo A30 je Aib.
- 14. Peptid podle nároku 7, vyznačující se tím, že tento peptid je [Glu22,25, Leu23·28, Lys26'30, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22 25, Ahc23, Lys26·30, Leu28’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25, Leu23’ 28' 31, Lys26'30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(134)NH2; [Glu22'25'29, Leu23'28'31, Lys26'30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25'29 |_eu23.28,31 ^26. 30 ^27 ^28.31 ^29] hpTHrP(1-34)NH2; [GlU22'25'29, LeU23' 28'31, Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23'28'31, Glu25, Lys26'30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25, Leu23'28'31, Ahc24, Lys26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'29, Leu23'28'31, Aib25, Lys26'30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28'31, Aib25'29, Lys26'30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Glu22'29, Leu23'28'31, Glu25, Lys26' 30 Aib25] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22' 25, Leu23' 31, Lys26' “ Ahc28, Aib29] hPTHrP(134)NH2; [Cha22, Ahc27, Glu25, Lys26'30, Leu28'31’, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22’24' 2?, Leu23.28,3i G|u25 Lyg26,3o A|b29j hpTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28'31, Ahc24'27, Glu25, Lys26’30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28'31, Ahc24'27, Lys25'26, Aib29] • ···· ·· ·· 44 ··49 4 4 4 9 9 4 9 9 44 4 4 4 4 4 9 4 4 49 9 9 4 4 949 4 444 4449 4 4 9 4 4 4 4949 44 44 44 44 44 hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc18’ 24’ 27 Glu27, Cha23, Lys25’ 26, Leu28, Aíb29] hPTHrP(134)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25’26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 15. Peptid vzorce [Cha22·23, Glu25, Lys26'Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22·23, Glu25, Lys26’30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23’28’31, Lys26, Aib29, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23’θ’30·31, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25’ 29 Leu23, 28, 30, si Lys26-j hpTHrP(1-34)NH2; [Glu22' 25’29, Leu23’ 28> 31, Lys26, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Ser1, lle5, Met8, Asn10, Leu11’23’28’31, His14, Cha15, Glu22'25, Lys26’ Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Cha23, Lys26, Leu28’31, Aib29, Nle30] hPTHrP(134)NH2; [Cha22·23, Glu25, Lys26’30, Leu26’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28’ 31, Glu22’29, Lys26, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha7’11·15] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha7’8’ 15] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25’29, Lys26’30, Leu28’31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25’ Lys26, Leu28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28, Aib25’ * Lys26] hPTHrP(1-34)NH2; [Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Cha23, Lys26, Leu28’31, Aib29, Nle30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25, Cha23, Lys26’30, Aib29, Leu31] hPTHrP(134)NH2; [Glu22’25, Leu23’28’31, Lys26, Aib29’30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23’28’31, Lys26, Aib29] hPTHrP{1-34)NH2; [Glu22' 25, Leu23’ 28' 31, Aib26’ 29, Lys30] hPTHrP(134)NH2; [Glu22'25, Cha23, Lys26'30, Leu28’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Cha23, Lys26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Cha23, Lys26'30, Leu28, Aib29] hPTHrP(134)NH2; or [Leu27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/779,768 US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1997-01-07 | Analogs of parathyroid hormone |
| US08/813,534 US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1997-03-07 | Analogs of parathyroid hormone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ239899A3 true CZ239899A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ298937B6 CZ298937B6 (cs) | 2008-03-19 |
Family
ID=27119618
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0239899A CZ298937B6 (cs) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu |
| CZ20050594A CZ301497B6 (cs) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050594A CZ301497B6 (cs) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955574A (cs) |
| EP (3) | EP2206725A1 (cs) |
| JP (1) | JP3963482B2 (cs) |
| KR (2) | KR100699422B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137898C (cs) |
| AR (3) | AR011517A1 (cs) |
| AT (2) | ATE471342T1 (cs) |
| AU (1) | AU741584B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714200A (cs) |
| CA (1) | CA2276614C (cs) |
| CZ (2) | CZ298937B6 (cs) |
| DE (2) | DE69739912D1 (cs) |
| DK (2) | DK1645566T3 (cs) |
| ES (2) | ES2347154T3 (cs) |
| HK (1) | HK1026215A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904596A3 (cs) |
| IL (1) | IL130794A0 (cs) |
| NO (1) | NO993341L (cs) |
| NZ (1) | NZ336610A (cs) |
| PL (1) | PL191898B1 (cs) |
| PT (2) | PT948541E (cs) |
| RU (1) | RU2198182C2 (cs) |
| SI (2) | SI1645566T1 (cs) |
| WO (1) | WO1998030590A2 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| EP1005359B1 (en) * | 1997-09-09 | 2005-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS |
| ATE392431T1 (de) * | 1998-05-05 | 2008-05-15 | Sod Conseils Rech Applic | Pth2 rezeptor selektive verbindungen |
| AU3826899A (en) * | 1998-07-20 | 2000-02-14 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Peptide analogues of pacap |
| US6660843B1 (en) † | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| EP1257576B1 (en) | 2000-02-18 | 2004-09-15 | Dabur Research Foundation | Vasoactive intestinal peptide analogs |
| US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US6756480B2 (en) * | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| DE60218842T2 (de) * | 2001-06-01 | 2007-12-20 | Novartis Ag | Orale verabreichung von parathyroidhormon und calcitonin |
| AU2002339843B2 (en) | 2001-07-23 | 2007-12-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs |
| JP2007501241A (ja) * | 2003-08-06 | 2007-01-25 | ローディア インコーポレイティド | 骨成長を促進する方法 |
| CA2628945A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| DK2957278T3 (en) * | 2006-10-03 | 2017-07-31 | Radius Health Inc | STABLE COMPOSITION COMPREHENSIVE PTHRP AND APPLICATIONS THEREOF |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| JP5200027B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-05-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用 |
| AU2008282805B2 (en) | 2007-08-01 | 2014-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Screening methods using G-protein coupled receptors and related compositions |
| WO2010111617A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
| AU2009356227A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-06-21 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| ME02474B (me) | 2010-05-12 | 2017-02-20 | Radius Health Inc | Terapijski režimi |
| RU2604809C2 (ru) | 2010-05-13 | 2016-12-10 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Аналоги паратиреоидного гормона и их применение |
| US9133182B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-09-15 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
| RU2737496C2 (ru) | 2015-04-29 | 2020-12-01 | Радиус Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения рака |
| US20180161401A1 (en) * | 2015-07-06 | 2018-06-14 | Zheng Xin Dong | Novel Formulations of PTHrP Analogue |
| JP7221699B2 (ja) | 2016-06-22 | 2023-02-14 | エリプセス ファーマ エルティーディー | Ａｒ＋乳癌の治療方法 |
| FI3565542T3 (fi) | 2017-01-05 | 2024-06-24 | Radius Pharmaceuticals Inc | Rad1901-2hcl:n polymorfisia muotoja |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| US11643385B2 (en) | 2018-07-04 | 2023-05-09 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of RAD1901-2HCl |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| EP0293158A3 (en) * | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
| EP0411096A1 (de) * | 1989-02-23 | 1991-02-06 | Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Pth-varianten kodierende dna-sequenzen, pth-varianten, expressionsvektor, bakterieller wirt, verwendung und therapeutische zusammensetzung |
| CA2040264A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
| WO1993006846A1 (en) * | 1991-10-10 | 1993-04-15 | Pang Peter K T | Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment |
| US5434246A (en) * | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
| CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
| US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
| US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| HU220137B (hu) | 1993-01-06 | 2001-11-28 | Kinerton Ltd. | Biológiailag lebontható poliészterek és biológiailag aktív polipeptidek ionos molekuláris konjugátumai, eljárás ezek előállítására és eljárás mikrorészecskék előállítására |
| WO1995002610A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| JPH10511095A (ja) * | 1994-12-19 | 1998-10-27 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 |
| CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
| US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1997
- 1997-03-07 US US08/813,534 patent/US5955574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 BR BR9714200-0A patent/BR9714200A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 KR KR1020057003295A patent/KR100699422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 CZ CZ0239899A patent/CZ298937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 HU HU9904596A patent/HUP9904596A3/hu unknown
- 1997-12-08 PL PL334438A patent/PL191898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 SI SI9730795T patent/SI1645566T1/sl unknown
- 1997-12-08 AT AT05026436T patent/ATE471342T1/de active
- 1997-12-08 WO PCT/US1997/022498 patent/WO1998030590A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-08 AU AU55199/98A patent/AU741584B2/en not_active Ceased
- 1997-12-08 CN CNB971819157A patent/CN1137898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 DE DE69739912T patent/DE69739912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 ES ES05026436T patent/ES2347154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 EP EP10156965A patent/EP2206725A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 CZ CZ20050594A patent/CZ301497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 CA CA002276614A patent/CA2276614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 DK DK05026436.5T patent/DK1645566T3/da active
- 1997-12-08 EP EP05026436A patent/EP1645566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 PT PT97951595T patent/PT948541E/pt unknown
- 1997-12-08 ES ES97951595T patent/ES2258286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 JP JP53086598A patent/JP3963482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 IL IL13079497A patent/IL130794A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 DK DK97951595T patent/DK0948541T3/da active
- 1997-12-08 PT PT05026436T patent/PT1645566E/pt unknown
- 1997-12-08 SI SI9730730T patent/SI0948541T1/sl unknown
- 1997-12-08 DE DE69735603T patent/DE69735603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 NZ NZ336610A patent/NZ336610A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 KR KR10-1999-7006165A patent/KR100497709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 RU RU99117145/04A patent/RU2198182C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 EP EP97951595A patent/EP0948541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AT AT97951595T patent/ATE321784T1/de active
-
1998
- 1998-01-06 AR ARP980100058A patent/AR011517A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-06 NO NO993341A patent/NO993341L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105467A patent/HK1026215A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 AR ARP030100515A patent/AR038552A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-18 AR ARP060100191A patent/AR051906A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7632811B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| US5723577A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| EP0948541B1 (en) | Analogs of PTHrP | |
| US5969095A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| CA2226177C (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| MXPA99006387A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| PL191239B1 (pl) | Peptydy, analogi hormonu przytarczyc |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131208 |