JPH10511095A - 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 - Google Patents
副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与Info
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Abstract
(57)【要約】
ヒトの患者での骨形成を促進する方法であって、該患者に副甲状腺ホルモン又はその作動薬を１０〜４００単位／２４時間の用量で少なくとも１カ月間継続的に投与する段階を包含する方法。新規な副甲状腺ホルモン作動薬も開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与
発明の背景
副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）は、骨の正の均衡をもたらすことが示されて
いる［総説：Ｄempster,Ｄ.Ｗ他，Ｅndocrine Ｒev.,14:690-709(1993)；Ｒiggs
,Ｌ.,Ａmer.Ｊ.Ｍed.,91（増刊５Ｂ）：37Ｓ-41Ｓ(1991)］。哺乳動物の副甲状
腺ホルモンは、副甲状腺のポリペプチド生産物である。このホルモンの成熟した
循環形態は、８４のアミノ酸残基からなる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質（
「ＰＴＨｒＰ」）は、ＰＴＨとのＮ末端相同性を有する１３９〜１７３のアミノ
酸のタンパク質である。ＰＴＨｒＰは、共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ受容体に結合
することを含む、ＰＴＨの生物学的効果の多くを共有する［Ｓchipani Ｅ.他,Ｅ
ndocrinology,132:2157-2165(1993)；Ｂroadus,Ａ.Ｅ.,Steward,Ａ.Ｆ.，「Ｐar
athyroid hormone-related protein」:Ｔhe Ｐarathyroids,Ｂilezikian,Ｊ.Ｐ.
,Ｌevine,Ｍ.Ａ.,Ｍarcus,Ｒ.編,Ｒaven Ｐress,ニューヨーク州,259-294(1994)
］。
ＰＴＨ1-84及びＰＴＨ1-34の日次急性投与の一般的薬効は、雌雄の若年、成年
及び高齢ラットで、［Ｄempster,Ｄ.Ｗ.他,Ｅndocrine Ｒev.,14:690-709(1993)
；Ｇunness-Ｈey,Ｍ.他,Ｍetab.Ｂone Ｄis.＆ Ｒel.Ｒes.,5:177-181(1984)］
並びに他の動物の正常及び骨粗鬆症双方のモデルで［Ｌiu,Ｃ.Ｃ.他,Ｊ.Ｂone
Ｍiner.Ｒes.,5:973-981(1990)；Ｐodbesek,Ｒ.他,Ｅndocrinology,112:1000-10
06(1983)］立証されている。間欠的に投与されたＰＴＨの同化作用効果も、骨粗
鬆症の男子で［Ｓlovik,Ｄ.Ｍ.他,Ｊ.Ｂone Ｍiner.Ｒes.,１:377-381(1986)］
、及び女子で［Ｒeeve,Ｊ.他,Ｂr.Ｍed.Ｊ., 301:314-318(1990)］、並びに併用
される再吸収防止療法で［Ｈesch,Ｒ-Ｄ.他,Ｃalcif Ｔissue Ｉnt,176-180(198
9)］観察され、この過程が能動再吸収と連動していないことを示唆している。Ｐ
ＴＨ1-34は、ＰＴＨ1-84の合成アミノ末端フラグメントである［Ｔregear,Ｇ.Ｗ
.,他,Ｅndocrinology,93 1349-1353(1973)；Ｍosekilde,Ｌ.
他,Ｅndocrinology,129:421-428(1991)］。
間欠的ＰＴＨの同化作用効果に関する機序は、完全に明らかなわけではない［
Ｄempster,Ｄ.Ｗ.他,Ｅndocrine Ｒev.,14:690-709(1993)］。この効果は、限定
された用量範囲内で用量依存性である。腸からの正味のカルシウム吸収が増大し
、またカルシウム均衡と骨へのカルシウム追加との双方が増大し、それに対応し
て骨質量が増加する。この効果は、骨海面質形成表面及び骨芽細胞数の増加でも
明らかである。
ところが、ＰＴＨの日次皮下注射の立証された同化作用薬効とは逆に、動物研
究からのデータは、このホルモンの継続投与（注入）が、イヌでは、骨成長に対
する効果が皆無であるか、又は骨の喪失を招くかのいずれかであることを示して
いる［Ｐodbesek,Ｒ.他,Ｅndocrinology,112:1000-1006(1983)；Ｍalluche,Ｈ.
Ｈ.他，Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.,242:Ｆ197-Ｆ202(1982)］。ＰＴＨの継続投与は、ヒ
トの骨芽細胞活性を阻害することも示されている。Ｓimon他［Simon,Ｌ.Ｓ.他,
Ｊ.Ｂone Ｍiner.Ｒes.,3:241-246(1988)］は、骨粗鬆症の被験者６名及び正常
な被験者２名に０.５５Ｕ/kg/時の用量（２４時間に約８００Ｕ）で静脈内に注
入されたｈＰＴＨ1-34の効果を調べた。すべての場合に、主として骨芽細胞で生
産されるコラーゲンＩ型の血清レベルは、注入の１６時間以内に低下したが、イ
オン化されたカルシウムの血中レベルの上昇とも相関した。
発明の概要
本発明は、ヒトの患者（例えば骨粗鬆症に罹患した患者）での骨形成を促進す
る方法を特徴とする。該方法は、該患者にＰＴＨ（成熟形態）、ＰＴＨｒＰ又は
それらの作動薬を、１０〜４００単位／２４時間の用量で少なくとも１ケ月の間
（必要ならば、患者の生涯という長期間）、継続的に投与する段階（例えば、経
粘膜的に、静脈内に、経皮的に、皮下に、移植片を介して、又は注入を介して）
を包含する。
ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰは、ヒトＰＴＨ（ｈＰＴＨ）、ヒトＰＴＨｒＰ（ｈＰＴ
ＨｒＰ）、ウシＰＴＨ（ｂＰＴＨ）、ウシＰＴＨｒＰ（ｂＰＴＨｒＰ）及びラッ
トＰＴＨ（ｒＰＴＨ）を包含するが、それらに限定されない。ＰＴＨ又はＰＴＨ
ｒＰの作動薬は、天然に存在するＰＴＨ又はＰＴＨｒＰの構造的類似体もしくは
フラグメント（好ましくは５０個又はそれ以下のアミノ酸を含むＮ末端フラグメ
ント）であるペプチドであり、ＰＴＨやＰＴＨｒＰと同様に、ＰＴＨ受容体に結
合し、それによって骨形成を促進することもできる。そのような作動薬の例は、
ｈＰＴＨ1-34ＮＨ2、ｈＰＴＨ1-38ＮＨ2、ｈＰＴＨ1-44ＮＨ2、ｈＰＴＨ1-68Ｎ
Ｈ2、［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ1-34ＮＨ2、ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、［Ｎ
ｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34、［Ｎｌｅ8,18，Ｐｈｅ22，Ｔｙｒ34］ｂＰ
ＴＨ1-34ＮＨ2、［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、［Ｎ
ｌｅ8,18，Ａｒｇ21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2又は［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ1 9,21
，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2を包含するが、それらに限定されない。、
記号ＮＨ2は、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基（−ＣＯ・ＯＨ）の、−ＣＯ・
ＮＨ2を形成するアミド化を表す。下記の刊行物は、ＰＴＨのペプチドの配列を
開示している：Ｔhe Ｐarathyroids Ｂasic and Ｃlinical Ｃoncepts,Ｊohn Ｐ
.Ｂilezikian編,239-258(Ｒaven Ｐress,ニューハンプシャー州,1994)；Ｎissen
son,Ｒ.他,Ｓtructure ＆ Ｆunction of the Ｒeceptor for Ｐarathyroid Ｈor
mone and Ｐarathyroid Ｈormone-Ｒeieasing Ｈormone,3Ｒeceptor,193-202(19
93)；Ｂachem California 1993-1994年カタログ(Torrance,カリフォルニア州）
；及びＳigma Ｐeptides and Ａmino Ａcids 1994年カタログ（ミズーリ州セン
トルイス）。下記の刊行物は、ＰＴＨｒＰのペプチド配列を開示している：Ｙas
uda他,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.,264：7720-7725(1989)：Ｓchermer,Ｄ.Ｔ.,Ｊournal of
Ｂone ＆ Ｍineral Ｒesearch,6:149-155(1991)；及びＢurtis,Ｗ.Ｊ.,Ｃlinic
al Ｃhemistry,38(11):2171-2183(1992)。更なる例は、下記の刊行物中に見出す
ことができる：
ドイツ国Ａ１公開特許第4203040号公報（1993）；
国際特許出願第94/01460号公報（1994）；
国際特許出願第94/02510号公報（1994）；
ヨーロッパＡ２公開特許第477885号公報（1992）；
ヨーロッパＡ１公開特許第561412号公報（1993）；
国際特許出願第93/20203号公報（1993）；
米国特許第4,771,124号明細書（1988）；
国際特許出願第92/11286号公報（1992）；
国際特許出願第93/06846号公報（1993）；
国際特許出願第92/10515号公報（1992）；
米国特許第4,656,250号明細書（1987）；
ヨーロッパＡ２公開特許第293158号公報（1988）；
国際特許出願第94/03201号公報（1994）；
ヨーロッパＡ１公開特許第451,867号公報（1991）；
米国特許第5,229,489号明細書（1993）；及び
国際特許出願第92/00753号公報（1992）。
部分的なＰＴＨ作動薬も、本発明の方法を実施するのに用い得ることに留意さ
れたい。部分的ＰＴＨ作動薬の例は、Ｎ末端欠失類似体（例えば［Ｔｙｒ34］ｂ
ＰＴＨ3-34ＮＨ2；米国特許第4,771,124号明細書（1988）を参照されたい）を包
含するが、それらに限定されない。
用量の好適な範囲は、１０〜３００単位／２４時間、１０〜２００単位／２４
時間、１０〜１００単位／２４時間、１００〜４００単位／２４時間、２００〜
４００単位／２４時間及び３００〜４００単位／２４時間を包含する。
ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ又はそれらの作動薬の１単位は、ヒトのＳａＯＳ−２細胞
での in vitro ｃＡＭＰ蓄積アッセイを利用することによって定義される。ヒト
ＳａＯＳ−２細胞は、ＰＴＨ，ＰＴＨｒＰ、又はそれらの作動薬に曝露されると
、ｃＡＭＰ蓄積の用量依存性刺激で応答する。参照標準類似体として［Ｎｌｅ8, 18
，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ1-34ＮＨ2を用いると(10,000単位/mg)、標準的な非線形
回帰分析を用いて用量応答関係を生じることができる。参照標準類似体のＥＣ50
のＰＴＨ類似体に対する比率から、様々なＰＴＨ類似体についての相対的効力（
単位/mgにおいて）が決定できる。ＥＣ50は、最大の応答（本明細書ではｃＡ
ＭＰ蓄積）の半量を喚起する用量として定義される。細胞の取扱い及びアッセイ
の設定の詳細な手順並びにｃＡＭＰ定量の方法は、Ｓistane,Ｅ.他,Ｐharmacope
ial Ｆorum,20(3):7509-7520(1994)に記載されている。
注入によって投与を実施しようとする場合、移動可能なポンプ［例えば、ＭＩ
ＮＩＭＥＤ（商標）404-ＳＰ,ＭiniＭed Ｔechnologies,カリフォルニア州Ｓylm
ar：Ｐharmacia ＤeltecのＣＡＤＤ-ＭＩＣＲＯ ＭＯＤＥＬ（商標）Ｓ900,Ｐha
rmacia Ｄeltec Inc.,ミネソタ州セントポール；又はＤisetronic Ｍedical Ｓy
stemのＰＡＮＯＭＡＴ（商標），ミネソタ州Ｐlymouth］、あるいは移植可能な
ポンプ［例えば、ＭＥＤＴＲＯＮＩＣ ＳＹＮＣＲＯＭＥＤ（商標）,Ｍedtronic
,Inc.,ミネソタ州ミネアポリス］を用いることができる。
好ましくは、ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ又はそれらの作動薬は、徐放性処方物（徐放
性製剤）として投与される。一例として、この処方物は、乳酸（Ｄ異性体、Ｌ異
性体もしくはラセミ体）、グリコリド、グリコール酸又はカプロラクトンから調
製された単独重合体もしくは共重合体を含み得る。
適切な徐放性処方物の例は、下記の刊行物中に見出すことができる：
米国特許第3,773,919号明細書（1973）；
米国特許第5,187,150号明細書（1993）；
米国特許第4,767,628号明細書（1988）；
米国特許第4,675,189号明細書（1987）；
米国特許第5,271,945号明細書（1993）；
米国特許第4,917,893号明細書（1990）；及び
米国特許第3,887,699号明細書（1975）。
徐放性処方物は、非経口的に（例えば、皮下もしくは静脈内に）、又は吸入に
よって（例えばエアロゾル送達系を用いて；例えば国際特許出願第93/00951号公
報及び第94/07514号公報を参照されたい）投与することができる。
他の実施態様では、ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ又はそれらの作動薬は、経粘膜的に（
例えば経鼻的、経腟的、経直腸的）又は経皮的に（例えばイオン浸透（iontop
horetic）による貼剤）投与することができる。
また、所望ならば、上記の方法を実施する際に、骨再吸収阻害剤を投与するこ
ともできる。適切な骨再吸収阻害剤の例としては、エストロゲン、カルシトニン
、ビスホスホン酸塩、タモキシフェン、ビタミンＤ及びカルシウムが包含される
が、それらに限定されるものではない。米国特許第5,118,667号明細書（1992）
も参照されたい。
上記の方法を実施するのに好適な用量及び持続期間は、投与方法、被験者の年
齢や体重、及び治療しようとする被験者の状態に応じて変動し、最終的には主治
医が決定することになる。該処方物は、単位剤形（unit dosage form）にて簡便
に得られ、製薬業界に周知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方
法は、１種類又はそれ以上の捕助的成分からなる担体と活性成分とを合わせる工
程を含む。一般的には、錠剤又は散剤の処方物は、活性成分（例えばｈＰＴＨ）
と微細に粉砕された固体担体とを均一かつ親密に混合し、次いで、錠剤の場合の
ように必要ならば、生成物を所望の形状及び寸法に成形することによって調製さ
れる。
本発明は、下記の式：
［式中、Ａ1は、Ｓｅｒ又はＡｌａであり；
Ａ7は、Ｌｅｕ又はＰｈｅであり；
Ａ12は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ又はＤ−Ａｌａであり；
Ａ16は、Ａｓｎ、Ｓｅｒ又はＡｌａであり；
Ａ19は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ
又はＡｌａであり；
Ａ21は、Ｖａｌ、Ｍeｔ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈ
ｅであり（ここでＸは、ＯＨ、ＣＨ3、ＮＯ2又はハロゲンである）；
Ａ22は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸは、ＯＨ、ＣＨ3
、ＮＯ2又はハロゲンである）、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ
ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ又はＭｅｔであり；
Ａ23は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ又は２−Ｎａｌであり；
Ａ34は、Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸは、ＯＨ、ＣＨ3、ＮＯ2又はハ
ロゲンである）；
Ｗは、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ7〜Ｃ20）フェニルアルコキシ、
（Ｃ11〜Ｃ20）ナフチルアルコキシ又はＮＲ3Ｒ4であるが；Ａ12がＧｌｙ、Ａ19
がＧｌｕ、Ａ21がＶａｌ、Ａ22がＧｌｎである場合、Ａ23は１−Ｎａｌ又は２−
Ｎａｌでなければならず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ、独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、
（Ｃ7〜Ｃ10）フェニルアルキル又はＣＯ・Ｅ（ここでＥは、（Ｃ1〜Ｃ12）アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ12）アルケニル、フェニル、ナフチル又は（Ｃ7〜Ｃ20）フェニ
ルアルキルである）である］
で示される新規なＰＴＨもしくはＰＴＨｒＰの作動薬、又は製薬上許容され得る
それらの塩も特徴とする。
上記の式では、ポリペプチド鎖の慣用の表示に従い、Ｎ末端は左に、Ｃ末端は
右にある。また、ペプチド配列中の記号Ａ1、Ｖａｌ、Ａ7などはアミノ酸残基を
意味し、即ち、それがＮ末端にある場合は＝Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−を、それが
Ｎ末端にない場合は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−を意味する［ここでＲは、その
アミノ酸残基の側鎖を表す］。従って、Ｒは、Ｖａｌについては−ＣＨ（ＣＨ3
）2である。また、アミノ酸残基が光学的活性であるときは、Ｄ形が明示的に指
定されない限り、意図されるのはＬ形である。更に、本明細書での記号Ａｉｂ、
１−Ｎａｌ及び２−Ｎａｌは、それぞれ、α−アミノイソ酪酸、３−（１−ナフ
チル）
アラニン及び３−（２−ナフチル）アラニンに対する略号である。
上記の式に網羅される化合物の好適な群は、（ｉ）Ａ1がＡｌａであり；Ａ7が
Ｐｈｅであり；かつＡ16がＳｅｒであるもの；（ii）Ａ19がＧｌｕ又はＡｒｇで
あり；Ａ21がＶａｌ又はＡｒｇであるもの；及び（iii）Ａ22がｐ−Ｘ−Ｐｈｅ
（ここでＸはＯＨ、ＣＨ3、ＮＯ2又はハロゲンである）であるものを包含する。
下記は、特に好適な化合物である：
［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、
［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、
［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19,21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2及び
［Ｎｌｅ8,18，Ｐｈｅ22，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2。ＰＴＨ又はＰＴＨｒ
Ｐ
作動薬のような化合物は、上記の方法にて骨形成を促進するのに用いることがで
きる。
本発明のその他の特徴及び利点は、以下に示す好ましい実施態様の説明から、
また添付した請求の範囲からも明らかになるであろう。
好ましい実施態様の説明
骨形成を促進できるＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ又はそれらの作動薬の合成、選択及び
使用は、当業者の能力の範囲内にある。
例えば、様々なＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ作動薬の、ヒトの患者の骨形成を促進する
薬効を決定するために、周知のインビトロ又はインビボアッセイを用いることが
できる。インビトロ結合アッセイのために、骨芽細胞の特徴を有する永久細胞系
であり、ラット又はヒトのいずれかを起源とするＰＴＨ／ＰＴＨｒＰに対する受
容体を有する、骨芽細胞様細胞を用いることができる。適切な骨芽細胞様細胞は
、ＲＯＳ１７／２［Ｊouishomme,Ｈ他,Ｅndocrinology,130:53-60(1992)］、Ｕ
ＭＲ１０６［Ｆujimori,Ａ.他,Ｅndocrinology,130:29-60(1992)］及びヒトに由
来するＳａＯＳ−２［Ｆukuyama,Ｓ.他,Ｅndocrinology,131:1757-1769(1992)］
を包含する。これらの細胞系は、メリーランド州Ｒockvilleのアメリカンタイプ
カルチャーコ
レクション（Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection）から入手可能であり、標
準的な指定増殖培地で維持することができる。その上、ヒトＰＴＣ受容体を発現
する、トランスフェクションされたヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３）も、インビト
ロ結合アッセイに利用することができる。Ｐines他,Ｅndocrinology,135:1713-1
716(1994)を参照されたい。
インビトロでの機能的アッセイのために、副甲状腺ホルモンもしくはＰＴＨｒ
Ｐのペプチドフラグメント又は誘導体のＰＴＨ及びＰＴＨ様作動薬の活性は、あ
る濃度範囲の試験化合物と培養中の細胞とを接触させ、ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ受容
体の刺激を評価することによって、試験することができる。受容体刺激は、受容
体に結合した第二のメッセンジャー分子の活性化、例えば、細胞でのサイクリッ
クＡＭＰ蓄積の刺激、又はプロテインキナーゼＣの酵素的活性の増大によって立
証されるが、双方とも、慣用のアッセイによって容易に測定できる［Ｊouishomm
e,Ｈ.他,Ｅndocrinology,130:53-60(1992)；Ａbou-Ｓamra,Ａ.Ｂ.他,Ｅndocrino
logy,125:2594-2599(1989)；Ｆujimori,Ａ.他,Ｅndocrinololy,128:3032-3039(1
991)；Ｆukayama,Ｓ.他,Ｅndocrinology,134:1851-1858(1994)；Ａbou-Ｓamra,
Ａ.Ｂ.他,Ｅndocrinology,129:2547-2554(1991);及びＰines他,Ｅndocrinology,
135:1713-1716(1994)］。ＰＴＨ作用のその他のパラメータとしては、細胞質ゾ
ルのカルシウムやホスホイノシトールの増加、及びコラーゲンやオステオカルシ
ンの生合成、並びにアルカリ性ホスファターゼ活性の増加が含まれる。
ＰＴＨのサブフラグメントのＰＴＨ様作動薬活性は、培養中のラット腎細胞と
ペプチドを接触させ、サイクリックＡＭＰの蓄積［Ｂlind,Ｅ.他,Ｃlin.Ｅndocr
inol., 101:150-155(1993)］、及び１，２５−デヒドロキシビタミンＤ3生産の
刺激［Ｊanulis,Ｍ.他,Ｅndocrinology,133:713-719(1993)］を評価することに
よって、有効に分析された。
従って、下記の特定の実施態様は、単に例示のみの目的であって、本発明の開
示の残りの部分をいかなる方法によっても限定するものではないと解されなけれ
ばならない。更に、この開示に引用された参照文献はすべて、本明細書中に参考
として援用する。実施例１
ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ（商標）４３０Ａ自動化ペプチド合成
装置（Ａpplied Ｂiosystems Ｉnc.,カリフォルニア州Ｆoster Ｃity）で、ＮＭ
Ｐ／ＨＯＢｔのＢｏｃ系化学のためのソフトウエアのバージョン１．４０を用い
て、本発明のＰＴＨ又はＰＴＨｒＰ作動薬を合成した。合成の過程で、下記の側
鎖保護したアミノ酸誘導体を用いた：Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮG−トシル）−Ｏ
Ｈ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｃｙｃＨｘ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ
）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−
Ｚ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）−ＯＨ及びＮ−Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（
Ｎ’−Ｆｏｒ）−ＯＨ。
ｐＭＢＨＡ−Ｒ結合ペプチドの側鎖保護基を同時に除去する樹脂からの切断は
、１０％アニソール（樹脂結合ペプチドに対して２０ml/g）の存在下で、０℃で
１時間液体ＨＦを用いて実施した。樹脂からの切断、及びＴｒｐを含有するＰＴ
Ｈ作動薬に対する脱保護には、低−高ＨＦ法（Ｌow-high ＨＦ procedures）を
用いなければならない。Ｔam他,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,105:6442(1983)を参照され
たい。樹脂−粗製ペプチド混合物を、石油エーテル及びエーテルで洗浄した。乾
燥樹脂−粗製ペプチド混合物を、５０％酢酸及び水で連続して抽出した。併せた
洗液を凍結乾燥した。凍結乾燥した粗製ペプチドを分取型の逆相−高速液体クロ
マトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）による精製に付した。
上記に用いた略号に対する完全な名称は、下記のとおりである：Ｂｏｃはtert
−ブトキシカルボニルを、Ｆｏｒはホルマイル（formayl）を、ｃｙｃＨｘはシ
クロヘキシルを、Ｃｌ−Ｚは２−クロロベンジルオキシカルボニルを、ＯＢｚｌ
はＯ−ベンジルを、ＢＯＭはベンジルオキシメチルを、Ｂｚｌはベンジルを、Ｂ
ｒ−Ｚは２−ブロモベンジルオキシカルボニルを、ＮG−トシルはグアニジン部
位でのトシルを、そしてｐＭＢＨΛ−Ｒはパラメトキシベンズヒドリルアミン樹
脂
をそれぞれ意味する。
粗製ペプチドは、Ｖydac（商標）Ｃ１８ ３００Ａという充填済みカートリッ
ジ（１５〜２０μｍ［４７×３００mm］（Ｗaters,マサチューセッツ州Ｍilford
）に接続された、ＷＡＴＥＲＳ ＤＥＬＴＡ ＰＲＥＰ（商標）４０００（Ｗater
s,マサチューセッツ州Ｍilford）という分取型のＨＰＬＣ装置系で、７０ml/分
の流速で、２２０nmでモニタリングを行って精製された。分析ＨＰＬＣ装置系は
、下記の構成部分を備えている：Ｗaters６００Ｅ多重溶媒送達系、４９０Ｅプ
ログラム可能多重波長検出装置、７１７自動試料採取装置及び７４７データモジ
ュール。試料は、Ｔhe Ｓeparation Ｇroup（カリフォルニア州，Ｈesperiaに所
在）にて、ＶＹＤＡＣ（商標）Ｃ１８ ２１８ＴＰ５４１５(１５０×４．６mm
，５μm)を用いて、１ml/分の流速で、２２０nmでモニタリングを行って分析さ
れた。、分析ＨＰＬＣ及び分取型ＨＰＬＣの双方に使用される溶媒混合物は、Ａ
：Ｈ2Ｏへの０．１％ＴＦＡ及びＢ：アセトニトリルへの０．１％ＴＦＡであっ
た。ペプチド及びそれらの誘導体の純度は、分析ＲＰ−ＨＰＬＣから測定した限
りで、９９％を上回った。
下記の４種類のウシＰＴＨ作動薬が合成された：
［Ｎｌｅ8,18，Ｐｈｅ22，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2（類似体Ｉ）；
［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2（類似体II）；
［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2（類似体III）；及び
［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19,21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2（類似体IV）。
これら４種類の類似体を、ＨＰＬＣ（３０分の勾配）を用いて分析し、結果を
下記の表Ｉ示す。各溶媒の勾配について、溶媒（ＡとＢの両者で構成されている
−−それらの組成については上記を参照されたい）のＢの最初と最後の百分率の
みを示す。
４種類の類似体のアミノ酸分析の結果を下記の表IIに示すが、計算値と実測値
の双方を列挙してある。
表IIIは、類似体のＦＡＢ（高速原子衝撃）質量分光分析計による分析を示す
。
実施例２
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び２mＭグルタミンで強化したＲＰＭＩ１６
４０培地中で、空気中にＣＯ2５％の含湿雰囲気中、３７℃で、ＳａＯｓ−２の
Ｂ１０細胞を維持した。３〜４日ごとに培地を交換し、毎週、トリプシン消化に
よって細胞を継代培養した。
ＳａＯＳ−２のＢ１０細胞が、接着（confluence）に達した後、４日間維持さ
れた。培地を５％ＦＢＳ含有ＲＰＳ／１６４０培地に置き換え、競合する試験Ｐ
ＴＨ作動薬の存在又は不在下で、１０×１０4cpmのモノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18
，Ｔｙｒ34（３−Ｉ125）］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2とともに室温で２時間インキュベ
ートした。細胞を、氷冷ＰＢＳで４回洗浄し、０．１モルＮａＯＨで溶解させ、
細胞に付随する放射能を、シンチレーションカウンターで計数した。放射能標識
された［Ｎｌｅ8,18．Ｔｙｒ34（３−Ｉ125）］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2の合成は、Ｇ
oldman,ＭＥ他,Ｅndocrinology,123：1468-1475(1988)の記載に従って実施した
。
結合アッセイは、類似体Ｉ〜IV及び類似体Ｖ（すなわち［Ｎｌｅ8，Ｎｌｅ18
，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2）で実施した。５種類の試験類似体についての
ＩＣ50（モノ−125Ｉ−［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34（３−Ｉ125）］ｂＰＴＨ1-34Ｎ
Ｈ2の結合の最高阻害の半量）を算出し、下記の表IVに示した：
実施例３
類似体Ｉ〜Ｖの各々により誘導されたアデニル酸シクラーゼ活性もまた、既に
記載されたように、ＳａＯＳ−２のＢ１０細胞にて測定された［Ｒodan 他,Ｊ.
Ｃlin.Ｉnvest.,72:1511(1983)；Ｇoldman 他,Ｅndocrinology,123:1468(1988)
］。２４穴プレート中の接着ＳａＯＳ−２のＢ１０細胞を、新鮮培地中で０．５
μＣiの［3Ｈ］アデニン（２６．９Ｃi/ミリモル：Ｎew Ｅngland Ｎuclear，マ
サチューセッツ州ボストン）とともに３７℃で２時間インキュベートし、ハンク
ス液で２回洗浄した。細胞を、新鮮培地中で１mＭのＩＢＭＸ（イソブチルメチ
ルキサンチン，Ｓigma，ミズーリ州セントルイス）で１５分間処理し、試験ＰＴ
Ｈ類似体を培地に加えて、５分間インキュベートした。１．２ＭのＴＣＡの添加
によって反応を停止し、次いで、４規定ＫＯＨで試料を中和した。二重カラムク
ロマトグラフィー法［Ｓalomon 他,Ａnal.Ｂiochem.,58:541(1974)を参照された
い］によって、サイクリックＡＭＰを単離した。シンチレーションカウンター（
液体シンチレーションカウンター２２００ＣＡ,ＰＡＣＫＡＲＤ,イリノイ州Ｄow
ners Ｇrove）で放射能を計数した。５種類のＰＴＨ類似体について、ＥＣ50（
アデニル酸シクラーゼの最大刺激の半量）を算出し、以下に示した：
実施例４
ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ作動薬のインビボでの骨同化作用活性は、健常動物、及び
骨減少症の実験動物モデルに該ペプチド、又は該ペプチドを含有する処方物を投
与することによって試験された。動物モデルは、卵巣副出術によって誘導される
ラットの骨粗鬆症であることができる［Ｈori,Ｍ.他,Ｂone Ｍiner.,3:193-199(
1988)；Ｇeral 他,Ｊ.Ｂone Ｍiner.Ｒes.,４（増刊１）：Ｓ303(1989)；Ｌiu,
Ｃ-Ｃ.及びＫalu,Ｄ.Ｎ.,Ｊ.Ｂone Ｍiner.Ｒes.,5:973-982(1990)；Ｍosekilde
,Ｌ.他,Ｅndocrinol.,129:421-428(1991)；Ｗronski,Ｔ.Ｊ.,Ｙen,Ｃ-Ｆ.,Ｂone
,15:51-58;(1994)；総説：Ｄemster, Ｄ.Ｗ.他,Ｅndocrine Ｒev.,14:690-709(1
993)］。
処置の１２〜６０日後に二重エネルギーＸ線吸光光度法、又は大腿骨の乾燥重
量もしくは総灰重量によって骨の鉱物密度の変化を評価することによって、該化
合物の骨同化作用効果が決定される［Ｈori,Ｈ.他,Ｂone Ｍiner.,3：193-199(1
988)；Ｈefti,Ｅ.他,Ｃlin.Ｓci.,62:389-396(1982)］。代謝標識、例えばテト
ラサイクリンを用いて、骨形成及び鉱物化の速度の上昇が評価される［Ｔam,Ｃ.
Ｓ.他,Ｅndocrinology,110:506-512(1982)］。対照（未処置）及び処置した動物
からの骨試料の標準的組織形態測定の方法［Ｗronski,Ｔ.Ｊ,Ｙet,Ｃ-Ｆ.,Ｂone
,15:51-58(1994)；Ｔam,Ｃ.Ｓ他,Ｅndocrinology,110:506-612(1982)；Ｐodbese
k,Ｒ.他,Ｅndocrinology, 112:1000-1006(1983)］によって、骨海面質／骨皮質
の体積及び複雑さの変化の定性的かつ定量的評価が決定される。実施例５
ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰ作動薬の同化作用薬効を、ヒトで試験する［総説：Ｄemps
ter,Ｄ.Ｗ.,Ｅndocrine Ｒev.,14:690-709(1993)］。ｈＰＴＨ1-34又はその作動
薬の継続投与が、ヒトの骨成長を促進するのに効果的であるか否かを決定するた
め、骨密度測定に基づいて骨粗鬆症と診断された、閉経後の女子３０名を選んだ
。二重盲検の、偽薬（プラセボ）を対照とする無作為試験を実施するが、同試験
では、女子１５名よりなる２群のそれぞれを、注入ポンプを用いて、偽薬処置、
又は規定用量のｈＰＴＨ1-34（２５〜４００単位／２４時間）の継続注入のいず
れかに付す。
試験が行われる前の患者に下記：即ち、完全な健康診断及び身体検査、栄養状
態（特にカルシウム摂取及び血清カルシウム）の評価、骨代謝回転に対する生体
標識の充分な解析［Ｒiis,Ｂ.Ｊ.,Ａmer.Ｊ.Ｍed.,95（増刊５Ａ）：17s-21s(19
93)；Ｄelmas,Ｐ.Ｄ.,Ａmer.Ｊ.Ｍed.,91（増刊５Ｂ）：59s-63s(1951)］、放射
線医学、脊椎及び軸部位の骨質量測定［Ｇerant,Ｈ.Ｋ.他,Ａmer.Ｊ.Ｍed.,91（
増刊５Ｂ）49s-53s(1991)；Ｗasnich,Ｒ.Ｄ,Ａmer.Ｊ.Ｍed.,91（増刊５Ｂ）：5
4s-58s(1991)］、及び骨生検を実施して、各個体についての基線パラメータを確
定する。処置の１及び３ケ月後に、血清カルシウム、及び骨代謝回転の生体標識
の変化について、患者を再評価して、ｈＰＴＨ1-34の継続投与の結果を判定する
。生体標識の解折が、骨芽細胞活性の上昇（例えば、血清アルカリ性ホスファタ
ーゼ及び血清オステオカルシンの増加）を示唆した場合、骨質量測定及び骨生検
が、ｈＰＴＨ1-34の継続注入で処理した集団における骨成長の明確な結果を更に
与えるように、処置を１２ヶ月まで延長する。
その他の実施態様
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ
、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な用途及び条件にそれを適
応させるよう、本発明の様々の変更及び改変を行うことができる。従って、その
他
の実施態様も請求の範囲内にある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，
ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ローゼンブラット マイケル
アメリカ合衆国 02159 マサチューセッ
ツ州 ニュートン センター レイク ア
ベニュー 130
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ヒトの患者での骨形成を促進する方法であって、前記患者にＰＴＨ，ＰＴＨ ｒＰ又はそれらの作動薬を１０〜４００単位／２４時間の用量で少なくとも１カ 月間継続的に投与することを含む方法。 ２．前記用量が１０〜３００単位／２４時間である請求項１に記載の方法。 ３．前記用量が１０〜２００単位／２４時間である請求項１に記載の方法。 ４．前記用量が１０〜１００単位／２４時間である請求項１に記載の方法。 ５．前記用量が１００〜４００単位／２４時間である請求項１に記載の方法。 ６．前記用量が２００〜４００単位／２４時間である請求項１に記載の方法。 ７．前記用量が３００〜４００単位／２４時間である請求項１に記載の方法。 ８．前記作動薬がｈＰＴＨ1-34ＮＨ2又は［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｈｐＴＨ1-3 4 ＮＨ2である請求項１に記載の方法。 ９．前記作動薬がｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、［Ｎｌｅ8,18，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34 ＮＨ2、［Ｎｌｅ8,18，Ｐｈｅ22，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、［Ｎｌｅ8,18 ，Ａｒｇ19，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2、［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ21，Ｔｙｒ3 4 ］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2又は［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19,21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-3 4 ＮＨ2である請求項１に記載の方法。 １０．前記ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ又はそれらの作動薬を投与するために、注入を実 施する請求項１に記載の方法。 １１．前記注入を、移動可能な、又は移植可能な注入ポンプで達成する請求項１ ０に記載の方法。 １２．前記ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ又はそれらの作動薬を、徐放性処方物として投与 する請求項１に記載の方法。 １３．前記徐放性処方物が、乳酸、カプロラクトン、グリコリド又はグリコール 酸から調製された重合体を含む請求項１２に記載の方法。 １４．骨再吸収阻害剤を前記患者に投与する段階を更に含む請求項１に記載の方 法。 １５．式： ［式中、Ａ1は、Ｓｅｒ又はＡｌａであり； Ａ7は、Ｌｅｕ又はＰｈｅであり； Ａ12は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ又はＤ−Ａｌａであり； Ａ16は、Ａｓｎ、Ｓｅｒ又はＡｌａであり； Ａ19は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ 又はＡｌａであり； Ａ21は、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ 、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈ ｅであり（ここでＸは、ＯＨ、ＣＨ3、ＮＯ2又はハロゲンである）； Ａ22は、Ｇｌｕ、Λｓｐ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸは、ＯＨ、ＣＨ3 、ＮＯ2又はハロゲンである）、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Λｌａ又はＭｅｔであり； Ａ23は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ又は２−Ｎａｌであり； Ａ34は、Ｐｈｅ又はｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり（ここでＸは、ＯＨ、ＣＨ3ＮＯ2又 はハロゲンである）； Ｗは、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ7〜Ｃ20）フェニルアルコキシ、 （Ｃ11〜Ｃ20）ナフチルアルコキシ又はＮＲ3Ｒ4であるが；Ａ12がＧｌｙ、Ａ19 がＧｌｕ、Ａ21がＶａｌ、Ａ22がＧｌｎである場合、Ａ23は１−Ｎａｌ又は２− Ｎａｌでなければならず； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ、独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、 （Ｃ7〜Ｃ10）フェニルアルキル又はＣＯ・Ｅ（ここでＥは、（Ｃ1〜Ｃ12）アル キル、（Ｃ2〜Ｃ12）アルケニル、フェニル、ナフチル又は（Ｃ7〜Ｃ20）フェニ ルアルキルである）である］ を有する化合物、又は製薬上許容され得るその塩。 １６．Ａ1がＡｌａであり；Ａ7がＰｈｅであり；かつＡ16がＳｅｒである請求項 １５に記載の化合物、又は製薬上許容され得るその塩。 １７．Ａ19がＧｌｕ又はＡｒｇであり；かつＡ21がＶａｌ又はＡｒｇである請求 項１５に記載の化合物、又は製薬上許容され得るその塩。 １８．Ａ22がｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＯＨ、ＣＨ3、ＮＯ2又はハロゲンであ る）である請求項１５に記載の化合物、又は製薬上許容され得るその塩。 １９．前記化合物が、［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ19，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2 、［Ｎｌｅ8,18，Ａｒｇ21，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2又は［Ｎｌｅ8,18、 Ａｒｇ19,24，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2である請求項１５に記載の化合物、 又は製薬上許容され得るその塩。 ２０．前記化合物が、［Ｎｌｅ8,18，Ｐｈｅ22，Ｔｙｒ34］ｂＰＴＨ1-34ＮＨ2 である請求項１５に記載の化合物、又は製薬上許容され得るその塩。
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| WO (1) | WO1996019246A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523375A (ja) * | 1998-08-19 | 2002-07-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 骨の靭性、及び、剛性を増し、骨折を減少させる方法 |
Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
| US5747456A (en) * | 1994-12-19 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
| US6544949B1 (en) | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| US7410948B2 (en) | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US5969095A (en) * | 1995-07-13 | 1999-10-19 | Biomeasure, Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| CA2245903A1 (en) | 1998-09-28 | 2000-03-28 | Mcgill University | Use of pex in the treatment of metabolic bone diseases |
| EP1325681A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-07-09 | Société des Produits Nestlé S.A. | Composition for promotion of bone growth and maintenance of bone health |
| AU2006315132A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| US4747825A (en) * | 1984-06-29 | 1988-05-31 | Ferring Laboratories, Inc. | Apparatus and methodology for pulsed administration of growth promoting agents |
| JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| RU2112515C1 (ru) * | 1991-12-17 | 1998-06-10 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Способ лечения остеопороза |
-
1995
- 1995-12-19 WO PCT/US1995/016554 patent/WO1996019246A1/en not_active Application Discontinuation
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- 1995-12-19 AU AU44728/96A patent/AU4472896A/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523375A (ja) * | 1998-08-19 | 2002-07-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 骨の靭性、及び、剛性を増し、骨折を減少させる方法 |
| JP2011021035A (ja) * | 1998-08-19 | 2011-02-03 | Eli Lilly & Co | 骨の靭性、及び、剛性を増し、骨折を減少させる方法 |
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