HU204852B - Process for producing neuropeptide y antagonosts and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing neuropeptide y antagonosts and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204852B
HU204852B HU894419A HU441989A HU204852B HU 204852 B HU204852 B HU 204852B HU 894419 A HU894419 A HU 894419A HU 441989 A HU441989 A HU 441989A HU 204852 B HU204852 B HU 204852B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
aoc
appropriate starting
starting compounds
Prior art date
Application number
HU894419A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50849A (en
Inventor
John Leonard Krstenansky
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT50849A publication Critical patent/HUT50849A/hu
Publication of HU204852B publication Critical patent/HU204852B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57545—Neuropeptide Y
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, neuropeptid Y agonista hatású peptidszáimazékok előállítására.
A neuropeptid Y hatását Allén, J. M. és Bloom, S. R. írják le a Neuropeptide Y: A Putative Neurotransnútter című közleményben [Neurochem. hit. 8 (11): 1-8 (1986)]. Boublik és munkatársai két cikkben foglalkoznak a neuropeptid Y és a rövidített NPY peptidek szerkezeti és biológiai jellemzésével [Neuropeptide Y and Neuropeptide Y18-36, Int. J. Peptide protein Rés. 33:11-15 (1989)] és [Synthesis and Hyperíensive Activiy of Neuropeptide Y.„, J. Med. Chem. 32,597-601 (1989)].
Aporéin neuropeptid Y (pNPY) egy 36 aminosavmaradékből álló peptid, amely a központi és perifériás idegrendszerben elhelyezkedő peptidek különleges családjába tartozik. Az NPY receptorai a központi idegrendszerben és a perifériás idegrendszerben egyaránt megtalálhatók. Az agyban az NPY a tápanyagfelvétel erőteljes stimulátora, amely stimulálja a luteinízálő hormont, növekedési hormont és a prolaktint, és cardiovascularis depressziót okoz. Az NPY emellett erőteljes perifériás érszűkítő hatású is, és egyes vélemények szerint átmeneti myocairiinális ischaemiát okoz angina pectorisban szenvedő pacienseknél. Az olyan szerektől, amelyek ezeknek a receptoroknak az agonistái, étvágycsökkentő, szexuális késztetés csökkentő, thyroid stimuláló hormon-prolaktin, valamint luteinizálő hormoncsökkentő hatás várható el, és ezért fogamzásgátló szerként, bűnözők esetében szexuális késztetés csökkentő szerként, továbbá a reproduktív rendszerrel kapcsolatos rendellenességek, így idő előtti pubertás, endometriosis, melltumorok, prosztatatumor esetén ezek elleni szerként használatosak. Ezek a vegyületek a felszabadítás stimulálásával csökkentik a növekedési hormonszinteket is, végül mint perifériás értágítók, vérnyomáscsökkentő szerként is alkalmazhatók.
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek táplálkozási rendellenességek, így aneroxia nervosa kezelésére is használhatók.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I)—(IV) általános képletű új peptidszáimazékok10
Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-Xi-L-X2-R-Y-Y-X3-A-L-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-X6-R-Y-Tc (I) ?-S-K-Í-D-0-Y-X7-/
Y-P-S-K-C-D-0-Y-X7-A-c-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-Tc
3>Y-X3->!
Y-P-S-K-P-D-c-0-X8-R-C-Y-X3-A-L-R-H-Y-XcN-L-Xs-T-R-Q-R-Y-Tc
Y-P-S-K-P-D-N-0-Xs-R-Y-Y-X3-A-L-R-H-Y-X4-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-TC
Y-ks-K-0-R-H-c-X4-N-L-X5-T-R-Q-] (Π) (111) (ΠΓ) (TV)
R-Y-Tc
-ahol
Xi jelentése E vagy D,
X2 jelentése S vagy A,
X3 jelentése S vagy A,
X4 jelentése L, I, Nle vagy V, Xs jelentése L, Ϊ, Nle vagy V,
Xe jelentése Q, P, H vagy I,
X7 jelentése S,
Xg jelentése A,
Te jelentése OH vagy NH2 és
Θ jelentése -NH-(CH2)„-CO2-áItaIános képletű csoport, ahol n jelentése 5 és 11 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ezek a vegyületek neuropeptid Y agonisták, amelyek növelik a vérnyomást, és étkezési rendellenességek, így az aneroxia nervosa kezelésében is alkalmazhatók.
Az általános képletekben és a leírásban az alábbi jelöléseket alkalmaztuk az aminosavakra és az aminoés karboxilterminális csoportokra:
Alá (vagy A) - alanin Val (vagy V) - valin Leu (vagy L)
He (vagy I)
Pro (vagyP)
Ser (vagyS)
Thr (vagy T)
Cys (vagy C) cys (vagyc)
Ieucin izoleucin prolin szerin treonin cisztein
- D-cisztein iyr (vagy Y) - tirozin Asn(vagyN) - aszparagin Asp (vagy D) - aszparaginsav Lys(vagyK) - lizin Arg(vagyR) - arginin His (vagy H) - hísztidin GIu (vagy E) - glutamát Gin (vagy Q) - glutamin Nle -norleucin Aoc - 8-amino-oktánsav # —NH2
A természetes aminosavak a glicin kivételével mind tartalmaznak egy királis szénatomot Hacsak nincs másként jelölve, a találmány szerinti vegyületek esetében az 40 optikailag aktív aminosavak L-konfígurációjúak.
Az (I) általános képletű polipeptidek bármely nem toxikus, szerves vagy szervetlen savval gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen szervetlen savak lehetnek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, 45 foszforsav; a savas fémsók, mint amilyen a nátriummonohidrogén-ortofoszfát, és a kálium-hidrogén-szulfát Megfelelő szerves savak lehetnek például a mono-, di- és trikarbonsavak, mint amilyen az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, 50 glutársav, fumársav, almasav, botkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav; a szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. A karboxilterminális amino55 savcsoport sói közé tartoznak a megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett nem toxikus karbonsavas sók. Ilyenek például az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók; az alkálifőldfémsók, így a kalciumés a magnéziumsók; a ΠΙΑ csoport könnyűféméinek, 60 így az alumíniumnak a sói; valamint szerves primer,
HU 204 852 B szekunder és tercier aminok sói, így például a trialkilaminok, prokain, dibenzil-amin, 1-etén-amin, NJí’dibenzil-etilén-diamin, N-(rövidszénláncú)alkil-piperidin és más megfelelő aminok sói.
A találmány szerinti vegyületek esetében bizonyos csoportok előnyösebbek a többieknél. így előnyösek azon (I) általános képletű peptidszármazékok, ahol Xi jelentése glutamát (E). Előnyösek azok az (I) általános képletű peptidszármazékok is, ahol X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül szerin (S) vagy alanin (A), valamint azok, ahol X4 vagy X5 jelentése egymástól függetlenül leucin (L) vagy izoleucin (I), valamint azok, ahol Tc=NH2 és ahol Θ jelentése Aoc csoport. Az (I)-(IV) általános képletű peptidszármazékok közül a legelőnyösebbek az (V)-(VHI) képletű peptidek:
Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-E-L-S-R-Y-Y-A-A-L-R-H-Y-L-N-L-L-T- R-Q-R-Y-# (V)
Y-P-S-K-C-D-Aoc-Y-S-A-c-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VI)
Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-Í-Y-S-A-L-R-H-Y-1-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VH)
Y-P-S-K-P-D-N-Aoc-A-R-Y-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VII’)
Y-ts-K-Aoc-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VIII)
A találmány szerinti peptideket sokféle, a szakember számára az irodalomból jól ismert eljárással előállíthatjuk. Hyen eljárás lehet a szilárd fázisú szekvenciális peptidszintézis, amelyet automatizált módszerekkel, így automata peptidszintézis készülék alkalmazásával hajthatunk végre.
Az alkalmazott gyantahordozó bármilyen, a szilárd fázisú polipeptidszintézis során alkalmazott ismert gyanta, előnyösen 0,5% - körülbelül 3% divinil-benzollal térhálósított polisztirol gyanta lehet, amelyet átalakíthatunk a p-metil-benzhidril-amin vagy benzhidril-amin-származékká (a C-terminális amidok számára), vagy klórmetilezhetjük, illetve hidroximetilezhetjük őket, helyeket képezve a kezdetben beépített aaminovédett aminosavval képzett észter képződése számára (C-terminális alkil-amidok és észterek létrehozása céljából).
Hidroxi-metíl gyantát ismertet Bodanszky és társai [Chem. Ind. (London) 38,1597-98 (1966)] munkája. A klórmetilezett gyanták kereskedelmi forgalmazója a Bio Rád Laboratories, Richmond, Califomia; az ilyen gyanták előállítását Stewart és társai [„Solid Phase Peptide Synthesis” (Freeman & Co., San Francisco 1969), chapter 1, pp. 1-6] ismertetik. A védett aminosav Gisin eljárásával [Helv Chem. Acta, 56, 1476 (1973)] köthető a gyantához. Sok gyantán kötött védett aminosav a kereskedelemben kapható. Például, a találmány oltalmi körébe tartozó olyan polipeptid előállítása esetén, ahol a karboxiterminális vég egy Thr maradék, egy benzilezett, hidroximetilezett fenil-acetamido-metil (PAM) gyantához kötött terc-butil-oxi-karbonil (Boc) védett Thr alkalmazható, amely kereskedelemben kapható.
Az α-aminovédett aminosavnak a gyantához való kötését követően a védőcsoportot valamilyen megfelelő módszerrel, így metilén-kloridos trifluor-ecetsav, trifluor-ecetsav, vagy sósavas dioxán alkalmazásával eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítását 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Más standard hasítóreagenseket és a specifikus a-aminovédő-csoport eltávolítására alkalmas reakciókörülményeket is alkalmazhatunk. Az α-aminovédő-csoport eltávolítása után a többi aminovédett aminosavat lépésenként kapcsoljuk, a megkívánt sorrendben. Alternatív módon, a többszörös aminosavcsoportokat az oldatos módszerrel kapcsolhatjuk össze, a gyantán kapcsolódó aminosav-szekvenciával való összekapcsolást megelőzően.
Az α-aminovédőcsoportok szokásosan alkalmazott, ismert védőcsoportok lehetnek, így
1. acil típusú védőcsoportok, mint amilyen a formil-, trifluor-acetil-, ftalil-, toluolszulfonil(tozil)-, benzolszulfonil-, nitro-fenil-szulfenil-, tritil-szulfenil-, o-nitro-fenoxi-acetil- és a-klór-butiril-csoport;
2. aromás uretán típusú védőcsoportok, mint amilyen a benzil-oxi-karbonil- és szubsztituált benzil-oxi-karbonilcsoport, így ρ-klór-benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzilkarbonil-, ρ-bróm-benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, l-(p~bifenilil)-l-metil-etoxi-karbonil-, a,a-dimetíl-3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karboníl- és 9-fluorenil-metoxi-karbonÍl-csoport (Fmoc);
3. alifás uretánvédő-csoportok, mint amilyen a tercbutil-oxi-karbonil-(Boc), diizopropil-metoxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és allil-oxi-karbonil-csoport;
4. cikloalkil uretán típusú védőcsoportok, így a ciklopentil-oxi-karbonil-, adamantil-oxi-karbonil- és ciklohexil-oxi-karbonil-csoport;
5. tio uretán típusú védőcsoportok, mint amilyen a fenil-tio-karbonil-csoport;
6. alkil típusú védőcsoportok, így trifenil-metil-(trítil—) és benzilcsoport; és
7. trialkil-szilán-csoportok, így trimetil-szilán-csoport. Előnyös α-aminovédőcsoport a terc-butil-oxi-karbonil-csoport vagy a Fmoc csoport.
A megfelelő kapcsolóreagens kiválasztása bármely, a szakember számára ismert módon történhet. Különösen megfelelő kapcsolóreagens abban az esetben, ha a hozzáadni kívánt aminosav Gin, Asn vagy Arg, a diizopropil-karbodiimid és az 1-hidroxi-benzotriazol. Ezeknek a reagenseknek az alkalmazása megelőzi a nitrilés laktámképződést. Egyéb kapcsolóágensek:
1. karbodiimidek, például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid és N-etil-N’-y-dimetil-amino-propil-karbodiimid;
2. ciánamidok, például Ν,Ν-dibenzil-ciánamid;
3. keténixninek;
4. izoxazolium sók, például az N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonát;
5. aromás karakterű, monociklusos nitrogéntartalmú heterociklusos amidok, amelyek 1-4 nitrogénatomot
HU 204 852 B tartalmaznak a gyűrűben, ilyenek az imidazolidek, pirazolidek és az 1,2,4-triazolidek. Jól használható specifikus heterociklusos amidok az Ν,Ν’-karbodiimidazol és azN,N-karbonil-di-l,2,4-triazol;
6. alkoxilezett acetilén, például az etoxi-acetilén;
7. olyan reagensek, amelyek vegyes anhidridet képeznek az aminosav karbonilcsoportjával, ilyen például az etil-klór-formiát és izobutil-klór-formiát, vagy a kapcsolni kívánt aminosav szimmetrikus anhidridje, ilyen például: (Boc-AIa)2-O; és
8. nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoportot tartalmaznak egy gyúrás nitrogénen, ilyen az N-hidroxí-ftálimid, N-hidroxiszukcinimid és 1-hidroxi-benzotriazol.
Egyéb aktiváló reagenseket és peptidekben való felhasználásukat ismertetik az alábbi irodalomban: Kapoor, J. Pharm, Sci., 59, pp. 1-27 (1970). Az alkalmazók minden aminosav esetében (kivétel az Arg, Asn és Gin) leginkább a szimmetrikus anhidrideket szeretik kapcsolóreagensként alkalmazni. !
A védett aminosavakat vagy aminosav-szekvenciákat körülbelül négyszeres feleslegben beadjuk a szilárd fázisú reaktorba és a kapcsolást 1:1 arányú dimetil-formamid/metilén-klorid elegyben vagy tiszta dimetil-formamidban, vagy előnyösen tiszta metilén-kloridban í hajtjuk végre. Olyan esetekben, amikor a kapcsolás nem teljes, a kapcsolási lépést az a-aminovédo-csoport eltávolítása előtt megismételjük, a következő aminosavnak a szilárd fázisú reaktorba való kapcsolását megelőzően. A kapcsolási reakció sikerességét az E. Kaiser 2 és társai [Analyt. Biochem. 34, 595 (1970)] által leírt ninhidrines reakcióval kísérhetjük figyelemmel.
Miután a kívánt aminosav-szekvenciát megkaptuk, a pepiidet eltávolítjuk a gyantáról. Ezt hidrolízissel hajthatjuk végre, vagyis, a gyantára kötött polipeptidet 3 dimeíil-szulfíd, p-krezol és tiokrezol folyékony hidrogén-fluoridos oldatával történőkezeléssel távolítjuk el.
Amint a szilárd fázisú peptidszintézis irodalmában jól ismert, a funkciós csoportokat viselő aminosavak legtöbbje esetében szükség van védelemre a lánc előállítása 4i során. A megfelelő védőcsoport kiválasztása és alkalmazása a szakember feladata, s függ a védendő aminosavtól és más védett aminosavmaradékok jelenlététől a pepiiden. Az olyan oldalláncvédő csoport kiválasztása kritikus, amelyben kell legyen egy, amelyet nem távolítunk el 4í az α-aminocsoport védócsoportjának Iehasítása alkalmával. Például, lízin esetében megfelelő oldalláncvédő csoportok: a benzil-oxi-karbonil- és szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituensek a következők lehetnek: halogénatom - például klór-, bróm-, fluor- 5C atom - és nitrocsoport - (így tehát megfelelőek 2-klórbenzil-oxi-karbonil-, p-nifro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4diklór-benzil-oxi-karbonil-csoport); a tozil-, t-amil-oxikarbonil-, t-butil-oxi-karbonil- és diizopropil-metoxikarbonil-csoport A treonin és szerin alkoholos hidroxil- 55 csoportját acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil-, 2,6diklór-benzil- vagy benzii-oxi-karbonil-csoporttal védhetjük. Az aszparaginsav és glutaminsav karboxilcsoportját benzil- vagy cildohexilcsoporttal védhetjük. Az előnyös védőcsoport a benzilcsoport. 60
Ezeket a csoportokat az irodalomból jól ismert módszerekkel távolíthatjuk el. A tipikus védőcsoport eltávolítás azután történik, amikor a peptidlánc-szintézis teljes, de a védőcsoportokat bármely más megfelelő időpillanatban is eltávolíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek neuropeptid Y agonista hatását ezeknek a peptideknek azon képességével demonstrálhatjuk, hogy versenyeznek a jódozott neuropeptid Y-nal a receptorokért.
A vizsgálatokhoz Lendberg és társai JEur. J. Pcol. 145: 21-9 (1988)] módszerét használtuk. 1251-Bolton-Hunter-neuropeptid Y (BHNP; Amersham) kötést hoztunk létre disznőlép nyers membránon. A fagyasztott lápból származó membránokat az előzőleg a tachikinin peptíd15 kötés vizsgálatoknál leírtak szerint (Buck és társai, 1984) készítettük el. A membránkészítmény egy alikvot mennyiségét (közelítőleg 15 mg szövetet) szobahőmérsékleten 2 óra hosszat inkubáltuk olyan pufferben (pH=7,4), amely a peptidanalógon kívül 130 mM nátrí’O um-kloridot, 2,7 mM kálium-kloridot 2 mM magnézium-kloridot, 1,8 irMkalcium-kloridot,20mMHEPES-t, 4 mg/ml BSA-t 40 gg/ml bacitracint, 4 gg/ml leupeptint és 4 gg/mól chymostatint tartalmazott. A BHNPY kötést 0,1 nM koncentrációban vettük számításba és a nem spe!5 cifikus kötést IMpNPY beszámításával határoztuk meg. A mintákat whaíman GF/C szűrőkön gyorsan átszűrtük, a színűket egy éjszakán át előzőleg 0,5% hisztocsban (HAS típusú, Sigma) áztattuk és kétszer átmostuk jéghideg tiszta HEPES-só pufferrel (pH-7,4). A vizsgált peptidek0 re vonatkozó ICjo-értékeket 6-10 pontos kompetíciós görbékből számítottuk ki. Ezt a módszert alkalmazva az
1. és 2. példa szerinti peptidszármazékok ICjo-értékei <50 nM-nak bizonyultak.
A találmány szerinti peptidszármazékok neuropeptid
Y agonista hatásuk következtében értékes farmakológiái tulajdonságokat, nevezetesen érösszehúzó tulajdonságokat mutatnak, összehúzzák a szívkoszorú-verőeret, valamint bélrelaxáló hatásúak és csökkentik az emésztőszervek kiürülési sebességét. Szignifikáns a ta3 lálmány szerinti NPY agonisták gyógyászati felhasználása az étkezési rendellenességek, így az anorexia nervosa esetében.
A találmány szerinti peptidszármazékok hatásos neuropeptid Y agonista - és ennek következtében ) kialakuló hipertenzív vagy érösszehúző hatásának dózisa 0,2 mg/kg - 250 mg/kg/nap. Ez a dózis függ a pácienstől, a kezelendő betegség súlyosságától és a kiválasztott peptidszármazéktól. Általában előnyösen 1-4 napi dózist adnak be, dózisonként 5 mg-100 mg 1 hatóanyaggal.
Az itt használt „páciens” kifejezés emlősöket, így főemlősöket - beleértve az embert is -, valamint például juhokat, lovakat, borjakat, disznókat, kutyákat, macskákat, patkányokat és egereket jelent
Bár a találmány szerinti peptidszármazékok jó része beadható orálisan is, a felhasználók jobban szeretik a nem orális beadást így például a szubkután, intravénás, iníramuszkuláris vagy intraperitoneális beadást. Beadhatók még a vegyületek depót injekciók, implantátumok, sprayk segítségével is.
HU 204 852 Β
Parenterális beadás céljára a vegyűleteket injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában készíthetjük ki, ahol a hatóanyag valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyag mellett van - amely lehet steril folyadék, így víz és olajok - s adott esetben jelen lehetnek felületaktív szerek és más gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagok is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olajok lehetnek például állati, növényi vagy szintetikus eredeti olajok,jpéldául mogyoróolaj, szójaolaj, valamint ásványolaj. Általában víz, sóoldat, glikolok, így propilén-glikol vagy polietilén-glikol az előnyös hordozóanyagok, főként az injektálható oldatok esetében.
A vegyűleteket beadhatjuk depót injekciók vagy implantátumok formájában is, amelyek olyan formában készülnek, hogy biztosítsák a hatóanyag késleltetett leadását. A hatóanyagot pelletekbe vagy kis hengerekbe zárhatjuk és szubkután vagy intramuszkulárisan építhetjük be. Az implantátumok inért anyagokat, így biológiai lebomlásra képes, polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silastic-ot, (szilikonkaucsuk, gyártja a Dow-Coming Corporation) tartalmazhatnak.
Az alább kővetkező példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
7. példa
Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-E-L-S-R-Y-Y-A-A-L-R-H-Y-L-N-L-L-T- R-Q-R-Y-# előállítása
A cím szerinti peptidszármazékot 0,5 mmól-os arányban szilárd fázisú módszerrel, p-metil-benzhidril-amin gyantán (0,40 mmól/g; Peptides Inti.), egy Applied Biosystems Model 430-Apeptidszintetizáló berendezés segítségével állítjuk elő. Minden csoportot kettősen kapcsolunk az N“-terc-Boc-védett aminosavak szimmetrikus anhidridjeiként, az Arg, Asn és Gin kivételével, amelyeket a DCC/HOBT (NN’-diciklohexil-karbodiimid és 1hidroxi-benzotriazol) módszer segítségével kettősen kapcsolunk. Az oldalláncvédelem a következő: ArgfTos), Asp(Chx), Cys(pMeBzl), Glu(Bzl), His(Tos), Ser(Bzl), Tyr(2-BrZ), Thr(Bzl), Lys(2-ClZ), ahol Tos=tozil-, Chx=ciklohexil-, pMeBzl=p-metíl-benziI-, Bzl=benzil-, 2-BrZ=2-bróm-benzil-oxi-karbonil-, 2-ClZ=2-klór-benzil-oxi-karbonil-csoport. A peptideket (0,25 mmól elméletileg) lehasítjuk a hordozógyantáról és 5 térfogat% anizoltartalmú folyékony hidrogén-fluoriddal, -5 °C-on, 40 perces kezeléssel eltávolítjuk a védőcsoportokat. A hidrogén-fluorid vákuumban való eltávolítása után a peptideket 30 térfogat%-os ecetsav-víz eleggyel extraháljuk a gyantáról. Az oldatot leszűrjük a gyantáról és liofilizáljuk. A megmaradó pepiidet preparatív HPLC-vel (nagynyomású folyadékkromatográfia) tisztítjuk, Dynamax C18 oszlopon (21,4·250 mm; Rainin), eluensként 0,1% trifluor-ecetsavas acetonitrilt alkalmazva. A peptid tisztaságának vizsgálatát és az azonosítást analitikai HPLC-vel [Vydac 218ΊΡ54 oszlop, 4,6*250 mm, 2,0 ml/perc, te— 1,9 perc, lineáris gradiens elúció: 15-40 térfogat% acetonitril 0,1%-os trifluor-ecetsavban (TFA), 25 percen át]; aminosav analízissel (AAA) (8% fenolt tartalmazó 6 n sósav; 106 ‘C-on 20 és 40 óra); és FAB-tömegspektrográfiás méréssel (FAB-MS) (M-Scan Ltd.) végezzük.
Az analitikai HPLC eredménye: tdretenciós idő)-14,0 perc;
AAAa: B - 4,03; T - 0,98; S - 1,81; P - 4,02; A 4,23; L - 5,08; Y - 4,50; H - 0,93; R - 4,13; Z - 4,10; G - 1,23; K-0,94.
*6 n HC1,24 óra, 106 °C.
FAB-MS: (M+H)+ 3311,2+1 mu.
2. példa
I I
Y-P-S-K-C-D-Aoc-Y-S-A-c-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# előállítása
A cím szerinti peptidszármazékot 0,5 mmól-os arányban szilárd fázisú módszerrel, p-metil-benzhidril-amingyantán (0,40 mmól/g; Peptides Inti.), egy Applied Biosystems Model 430-A peptidszintetizáló berendezés segítségével állítjuk elő. Minden csoportot kettősen kapcsolunk az N°-terc-Boc-védett aminosavak szimmetrikus anhidridjeiként, az Aig, Asn és Gin kivételével, amelyeket a DCC/HOB T módszer segítségével kettősen kapcsolunk. Az oldalláncvédelem a következő: Arg(Tos), Asp(Chx), Cys(pMeBzl), Glu(Bzl), His(Tos), Ser(Bzl), Tyr(2-BrZ), Thr(Bzl), Lys(2-ClZ). A peptideket (0,25 mmól elméletileg) lehasítjuk a hordozógyantáról és 5 térfogat% anizoltartalmú folyékony hidrogén-fluoriddal, -5 °C-on, 40 perces kezeléssel eltávolítjuk a védőcsoportokat. A hidrogén-fluorid vákuumban való eltávolítása után a peptideket 30 térfogat%-os ecetsav-víz elegygyel extraháljuk a gyantáról. Az extraktumot 1 literre hígítjuk, a pH-t ammónium-hidroxiddal 8 és 9 közé állítjuk be, és 0,01 n kálium-hidroxidot adunk hozzá, míg a sárga szín állandósul (körülbelül 25 ml). 30 percig tartó keverés után a pH-t jégecet hozzáadásával <5-re csökkentjük, és az oldatot 25 ml kötött AC 3 X4A (Bio Rád) gyantával 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően a gyantát kiszűrjük az oldatból, és az oldatot liofilizáljuk. A megmaradó pepiidet preparatív HPLC-vel (nagynyomású folyadékkromatográfia) tisztítjuk, Dynamax C-18 oszlopon (21,4*250 mm; Rainin), eluensként 0,1% trifluor-ecetsavas acetonitrilt alkalmazva, A peptid tisztaságának vizsgálatát és az azonosítást analitikai HPLC-vel (Vydac 218TP54 oszlop, 4,6*250 mm, 2,0 ml/perc, tc=l,9 perc, lineáris gradiens elúció: 15-40 térfogat% acetonitril 0,1%-os trifluor-ecetsavban, 25 percen át); aminosav analízissel (AAA) (8% fenolt tartalmazó 6 n sósav; 106°C-on 20 és 40 óra); és FAB-tömegspektrográfiás méréssel (FAB-MS) (M-Scan Ltd.) végezzük.
Az analitikai HPLC eredménye: ti-14,6 perc;
AAAa: B - 1,89; T - 0,99; S - 1,68; Z - 1,13; P 0,93; A- 1,03; L-1,09; 1-2,07; Y-3,88; H-0,94; R -3,06.
a6 n HC1,24 óra, 106 ‘C.
FAB-MS: (M+H)+ 2888,0±l mu.
3. példa
Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-é-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-IT-R-Q-R-Y-# előállítása
A 2. példában leírtak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
HU 204852 Β
Az anaGtikai HPLC eredményei: tj-10,7 perc (lineáris gradiens elúciő: 25-50 téifogat% acetonitril 0,l%os trifluor-ecetsavban, 25 percen át).
AAA*: B - 2,03; T -1,05; S - 1,83; Z - 1,10; P 1,98; A-2,04; L-2,07; I-1,93; Y-3,91; K-1,02; H 5 - 0,98; R-3,87.
*6 n HCl, 24 óra, 106’C.
FAB-MS: (M+H)+ 3327±1 mu.
4. példa
Y-é-S-K-Aoc-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# előállítása
A 2. példában leírtak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet álGtjuk élő.
Az anaGtikai HPLC eredménye: t=10,4 perc (lineáris gradiens elúció: 15-40 térfogati acetonitril 0,1%os trifluor-ecetsavban, 25 percen át).
AAA’: B - 1,00; T -1,00; S - 1,01; Z - 1,03; L 0,99; I-1,86; Y-2,06; H-0,97; R-2,97; K-1,10.
»6 n HCl, 24 óra, 106’C.
FAB-MS: (M+H)+ 2193+1 mu.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi 5-12. példa szerinti vegyületeket:
Példa száma ι—;-1
5. Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-C-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-P-R-Y-# (IX)
6. Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-é-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-H-R-Y-# (X)
7. Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-D-L-A-R-Y-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I- T-R-P-R-Y-# (XI)
8. Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-D-L-A-R-Y-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-H-R-Y (ΧΠ)
9. Y-Aoc-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (XIH)
10. Y-P-S-K-P-D-N-Aoc-A-R-Y-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VH’)
11. Y-C-Aoc-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (XIV)
12. Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-D-L-A-R-Y-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-I-R-Y-# (XV)
Az 5-12. példa szerinti vegyületek a kővetkező jellemzóke mutatják:
Példa vegyület számított (M+H) Ellman molekula- HPLC ietenciős idő
tömeg
5. IX 3293,7 3295,3 neg 10,4b
6. X 3333,7 3334,2 neg 10,2b
7. XI 4220,1 4220,8 16,0b
8. XH 4160,1 4262,4 14,6b
9. XHI 1478,9 1480,0 16,1*
10. VH’ 3397,8 3398,9 10,0b
11. XIV 1976,0 1978,4 neg 14,5b
12. XV 4236,2 4236,2 15,4b
‘lineáris gradiens elúció: 15-40 térfogat% acetonitril 30 0,1%-os TFA-ban, 25 perc.
•lineáris gradiens elúció: 25-50 térfogat% acetonitril 0,1%-os TFA-ban, 25 perc.
B T S Z P A G I L Y F H K R
5. 2,03(2) 1,04(1) 1,82(2) 2,95(3) 2,06(2) 1,98(2) 2,02(2) 3,91(4) 0,99(1) 1,00(1) 4,02(4)
6. 2,05(2) 1,07(1) 1,78(2) 1,86(2) 2,01(2) 1,96(2) 2,12(2) 3,81(4) 2,02(2) 1,03(1) 4,06(4)
7. 5,07(5) 0,99(1) 136(2) 2,11(2) 5,10(5) 4,20(4) 1,34(1) 1,81(2) 3,02(3) 4,74(5) 0,97(1) 1,03(1) 3,95(4)
8. 5,43(5) 0,96(1) 1,69(2) 2,00(2) 3,88(4) 4,68(5) 1,37(1) 1,93(2) 3,24(3) 5,08(5) 1,94(2) 0,87(1) 4,11(4)
9. 1.03(1) 1,01(1) 1,05(1) 1,91(2) 1,01(1) 1,93(2) 2,06(2)
10. 2,65(3) 1,03(1) 1,96(2) 1,08(1) 2,08(2) 2,09(2) 1,95(2) 2,15(2) 5,04(5) 1,01(1) 1,06(1) 3,84(4)
11. 1,01(1) 1,05(1) 1,07(1) 1,92(2) 0,99(1) 2,04(2) 0,97(1) 2,96(3)
12. 4,92(5) 1,00(1) 1,80(2) 2,01(2) 3,94(4) 4,12(4) 1,27(1) 2,65(3) 3,01(3) 4,68(5) 0,96(1) 0,96(1) 3,73(4)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I)—(TV) általános képletűpeptidszármazékok
    Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-Xi-L-X2-R-Y-Y-Xj-A-L-R-H-Y-Xi-N-L-Xj-T-R-Xg-R-Y-Tc (I)
    1 I
    Y-P-S-K-C-D-0-Y-X7-A-c-R-H-Y-X4-N-L-Xs-T-R-Q-R-Y-Tc (Π)
    Y-P-S-K-P-D-c-O-Xg-R-C-Y-Xj-A-L-R-H-Y-XrN-L-Xj-T-R-Q-R-Y-Tc (ΠΙ)
    Y-P-S-K-P-D-N-O-Xg-R-Y-Y-Xj-A-L-R-H-Y-XrN-L-Xj-T-R-Q-R-Y-Tc (ΠΓ)
    I 1
    Y-C-S-K-0-R-H-c-X+-N-L-X5-T-R-Q-R-Y-Tc (IV)
    -ahol
    Xi jelentése E vagy D,
    X2 jelentése S vagy A,
    50 Xs jelentése S vagy A,
    X< jelentése L, I, Nle vagy V,
    Xs jelentése L, I, Nle vagy V,
    Xg jelentése Q, P, H vagy I,
    X7 jelentése S,
    55 Xs jelentése A,
    Te jelentése OH vagy NH2 és Θ jelentése -NH-(CH2)n-CO2-áltaIános képletű csoport, ahol n jelentése 5 és 11 közötti egész szám valamint a (XH)-(XIV) képletűpeptídek
    HU 204852 Β
    Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-D-L-A-RY-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T- R-H-R-Y (ΧΠ)
    Y-Aoc-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (ΧΠΙ)
    Y-C-Aoc-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (XIV) és győgyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelően védett tirozint egy aktivált gyantahordozóhoz kötünk, majd a többi a-aminovédett aminosavat a prolintól vagy ciszteintől kezdve a karboxilteiminális tlrozinig lépésenként hozzákapcsoljuk a növekvő peptidlánc terminális aminocsoportjához, miközben eltávolítjuk az aminovédő-csoportjaikat, és belsőleg ciklizált peptidszármazék előállítása esetén kívánt esetben a lineáris peptidet oxidatív kapcsolásnak vetjük alá, majd a kapott peptidet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját izoláljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    Xi jelentése A,
    Xi, Xr-Xg, Te és 0 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    X3 jelentése S,
    Xi, X2, Xa-Xs, Tc és Θ jelentése az 1. iénypontban megadott, azzal jellemezye, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)-(IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X4 jelentése I,
    X1-X3, Xy-Xs, Tc és Θ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)—(IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Xs jelentése I,
    X1-X4, Xs-Xs, Tc és Θ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    Xe jelentése Q,
    X1-X5, X7, Xs, Tc és θ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)-(TV) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    Θ jelentése Aoc,
    Xi-Xs és Tc jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (V)-(VHI) és (XVI) képletű peptidszármazékok
    Y-P-S-K-P-D-N-P-G-E-D-A-P-A-E-E-L-S-R-Y-Y-A-A-L-R-H-Y-L-N-L-L-T- R-Q-R-Y-# (V)
    Y-P-S-K-C-D-Aoc-Y-S-A-c-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VI)
    Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-é-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VH)
    I I
    Y-C-S-K-Aoc-R-H-c-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-# (VIH) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  9. 9. Eljárás hatóanyagként az (I)-(IV) általános képletű vegyületeket vagy győgyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I)—(IV) általános képletű vegyületet - ahol Xi, Xi, X3, X4, Xj, Χβ, X7, Xs, Tc és Θ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy győgyászatilag elfogadható sóját a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU894419A 1988-08-26 1989-08-25 Process for producing neuropeptide y antagonosts and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU204852B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23759188A 1988-08-26 1988-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50849A HUT50849A (en) 1990-03-28
HU204852B true HU204852B (en) 1992-02-28

Family

ID=22894367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894419A HU204852B (en) 1988-08-26 1989-08-25 Process for producing neuropeptide y antagonosts and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0355793B1 (hu)
JP (1) JP2791955B2 (hu)
KR (1) KR0149160B1 (hu)
CN (1) CN1042155A (hu)
AT (1) ATE140235T1 (hu)
AU (1) AU618118B2 (hu)
CA (1) CA1341336C (hu)
DE (1) DE68926804T2 (hu)
DK (1) DK420789A (hu)
ES (1) ES2091757T3 (hu)
FI (1) FI894006A (hu)
HU (1) HU204852B (hu)
IL (1) IL91395A0 (hu)
NO (1) NO893430L (hu)
NZ (1) NZ230384A (hu)
PT (1) PT91538B (hu)
ZA (1) ZA896376B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3419454B2 (ja) * 1991-11-06 2003-06-23 ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ ヒト神経ペプチドｙ−ｙ１レセプター
AU662032B2 (en) * 1991-12-19 1995-08-17 Garvan Institute Of Medical Research A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function
JPH08501055A (ja) * 1991-12-19 1996-02-06 ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ 神経ペプチドチロシンの生物学的機能を抑制する新規な分子
GB9213215D0 (en) * 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH11501281A (ja) * 1993-06-18 1999-02-02 ユニバーシティ オブ シンシナティ 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト
US5516653A (en) * 1993-12-28 1996-05-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY/pancreatic polypeptide receptor (Y4) and uses thereof
US5545549A (en) 1994-02-03 1996-08-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
AUPN646795A0 (en) 1995-11-09 1995-11-30 Garvan Institute Of Medical Research Neuropeptide Y-Y5 receptor
DE19652033A1 (de) * 1996-12-13 1998-06-18 Irmgard Dr Med Guertner Neuropeptid (CGRP) als Modulator zur Zelldifferenzierung und Proliferation
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
NZ546887A (en) 2003-11-03 2009-04-30 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP4996926B2 (ja) 2004-02-05 2012-08-08 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN111494606B (zh) * 2020-04-24 2021-12-14 广州医科大学 神经肽y的新应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3811193A1 (de) * 1988-04-01 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese peptide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO893430D0 (no) 1989-08-25
EP0355793B1 (en) 1996-07-10
HUT50849A (en) 1990-03-28
JPH02111794A (ja) 1990-04-24
DE68926804T2 (de) 1996-12-12
CN1042155A (zh) 1990-05-16
IL91395A0 (en) 1990-04-29
KR900002799A (ko) 1990-03-23
AU618118B2 (en) 1991-12-12
NZ230384A (en) 1996-03-26
PT91538A (pt) 1990-03-08
FI894006A0 (fi) 1989-08-25
AU4082889A (en) 1990-03-01
DK420789A (da) 1990-02-27
ES2091757T3 (es) 1996-11-16
EP0355793A3 (en) 1992-04-22
DE68926804D1 (de) 1996-08-14
KR0149160B1 (ko) 1998-10-15
ZA896376B (en) 1990-05-30
ATE140235T1 (de) 1996-07-15
EP0355793A2 (en) 1990-02-28
CA1341336C (en) 2002-01-29
NO893430L (no) 1990-02-27
PT91538B (pt) 1995-05-04
DK420789D0 (da) 1989-08-25
FI894006A (fi) 1990-02-27
JP2791955B2 (ja) 1998-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204852B (en) Process for producing neuropeptide y antagonosts and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0355794B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
HU213114B (en) Process for producing nonapeptide bombesin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
FI89064B (fi) Foerfarande foer framstaellning av peptidderivat av hirudin som hindrar koagulationen i blod
RU2157378C2 (ru) Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста
US20070287665A1 (en) Urotensin-II agonists and antagonists
HU202556B (en) Process for producing peptonic alcohol derivatives of anti-coagulant effect
HUT71585A (en) Process for producing bombesin phenylalanine analogue peptides
JP3568952B2 (ja) ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
US5395823A (en) Neuropeptide Y agonists and partial agonists
HU207103B (en) Process for producing anticoagulant peptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU204850B (en) Process for producing neuroquinine a antagonists and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU201965B (en) Process for producing peptides having anticoagulant effect
HU190915B (en) Process for preparing new tripeptide derivatives
US4713367A (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a
HUT63180A (en) Process for producing anticoagulant peptides
AU640502B2 (en) Analogs of hirudin having antiplatelet activity
JPH0625288A (ja) ペプチドまたはその塩
AU2002232903A1 (en) Urotensin-II agonists and antagonists
HUT74383A (en) Cyclic neurokinin a antagonists
AU2005202153B2 (en) Urotensin-II agonists
NZ260597A (en) Neuropeptide y agonists and pharmaceutical compositions
US6218364B1 (en) Fluorinated neurokinin A antagonists
EP0439174A2 (en) Inhibition of gut endothelium ion-secretion by peptide derivatives
EP1878743A2 (en) Urotensin-II agonists and antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee