TW480248B - Compounds with growth hormone releasing properties - Google Patents

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Bernd Peschke
Thomas Kruse Hansen
Jesper Lau
Behrend Friedrich Lundt
Michael Ankersen
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Description

Α7 Β7 4^48 五、發明説明（/ ) 發明領域 本發明係關於一種新穎的化合物，含該化合物的組成 物，以及該化合物在治療肇始於生長激素不足的疾病的應 用0 發明背景 生長激素為剌激所有能夠成長的組織生長的激素。除 此之外，生長激素習知具備許多對代謝程序的效應，例如 刺激蛋白質合成以及無脂肪酸的代謝，以及形成碳水化合 物到脂肪酸代謝的能量代謝開關。生長激素不足會造成許 多嚴重疾病，例如侏儒症。 生長激素係從垂體釋出。生長激素的釋出係在直接或 間接情況下嚴格控制激素和神經傳送子。生長激素的釋出 可被生長激素釋出激素（GHRH)所剌激，而受到生長 激素釋出抑制因子（SOMATOSTATIN)的限制。在兩種情況下 ，激素係從丘腦下部釋出的，但是其作用主要係經由位於 垂體的特定受體而傳遞的。其它會剌激垂體釋出生長激素 的化合物已被敘述。例如，阿金S基酸（a r g i n i n e )，L -3，4 一二經基苯基氨基丙酸（L 一 Do p a)，高血糖 糖原質分解分子（glucagon)，增壓素（vasopressin)，P A CAP (垂體腺嘌呤基環酶活化肽），蠅菌素受體拮抗劑 K及合成六肽，G Η P R (釋出生長激素的肽）釋出促進 生長激素，係直接作用於垂體或影響丘腦下部之GHRH 和/或生長激素釋出抑制因子之釋出。 -4 - 本紙尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂 297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 4^248 五、發明説明（二） s希望有高的生長激素水平的疾病或條件下，生長激 素&5蛋白質性質除了非經腸途徑，其外途徑均不可行。再 其它直接作用的天然促進分泌性如G H R Η和P A C A P為較長的聚肽，因此以非經腸投與途徑較佳。 使用某些化合物Μ増加哺乳動物的生長激素水平已經 被揭示，例如於ΕΡ 18 0 72 ，EP83864，W 〇 89/071 10 »W0 8 9 X 0 1 7 1 1 » W 0 89/10 933 ，W〇 88/978 〇，W〇 8 3/02272，W〇 91/18016，WO 92 /01711，WO 93/04081 »WO 9 5 1 7422 ，W〇 9517423 和 W〇 9 5 1 4 6 6 6 〇 釋出生長激素化合物的組成物對其釋出生長激素藥性 K及其生物可利用性很重要。因此本發明的目的是提供具 備生長激素釋出性質的肽摹擬病性質的化合物，其具備相 對於習知此型化合物有改善的性質。 發明概要 本發明提供在正常活體外實驗條件下直接對垂體细胞 .作用Μ釋出生長激素。 這些釋出生長激素化合物可被用於活體外作為單獨研 究工具Κ理解生長激素分泌是如可在垂體水平受到調節。 再者，本發明釋出生長激素化合物也可Κ活體内方式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 )248五、發明説明（$ ) A7 B7 物 合 化 的 1—i 式 〇 下 出於 釋關 的，係 素明 激發 長本 生， 加述 增所 K 上 與據 投 被
D ΟΛ ό I R1式 2 R丨： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 或 氫 為 地 干 ； 相代 不取 互基相 2 芳不 | R 被互， 和性 b 氫 1 擇和為 R 選 aG 其
C
6 C 基 烷 2 ) 或 2 1 Η 為 C 地 ί 干 I 〇
2 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
A7 B7 五、發明説明（/ ) J 為 fi’一〇 一 (C Η 2 ) 1 — R 3 ζ ， R 32
R 33 32 R32
R 33
其中 RZ7 ，R28 , R 2 9 ，R3〇 ，R3 i , R 3 Z ，R33 ，R34 ，R3 5和R36互不相干地為氫，鹵 素，芳基，（Ci—Cs)烷基或（Ci一Cs)烷氧基 k和1互不相千地為〇，1或2 ; D為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΦΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R3〜NH〜R3 、> (CH2)n
R3 NH Rs (CH2)n
Rs R3^NH jCH2)n .
(CH2)n HN (CH2)q—M —(CH2)p— HNv y-z=CH — (CH2)— r7 HN-iCR^ViCH^
iCHJ
(CH2)n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） «0248 A7
13a 五、發明説明（5〇 -Ψ K ，R々,R 5 , R 6 , R 7 ，R8 和 R9 互不相 干地為氫或（c：1 一〇6 )烷基，其選擇性被鹵素，胺基 ’羥基或芳基取代； n ; 5 ΓΠ和Q互不相千地為〇 ，1 ，2或3 ; p為〇或1 ，· Μ 為一 CRi i = 1 久一，芳基，一 0 — ，或 一 S — ； R 1和R1 1久互不相干地為氫或（C〗—Cs )烷 基，其選擇性地被芳基取代，· 其則提是R3 ，R4 ，R5和Rs其中至少一者不是 氫， 當E為 -CONR12^3, -(CH2)v-NR12S02R14, -(CH2)v-NR12COR13, -(CH2)v-0R -CH2)v-OCOR13, -CH(R12)R13, -(CH2)v-NR12-CS-NR13R14, -(CH2)v-NR12-C〇-NR13R14， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .2,/v 或
7V 為為為 X V γ 中 其 )/ V^, \ly 5 67 111 R R R '^ /1 /1 N c c 或或
〇 N N
S 本紙張尺度CNS.) Μ規格（2ΚΓΧ297公釐）
4M 248 A7 B7 五、發明説明（知）
Z 為一 C ( R 1 s )=或一 N
R 為氫或（C i 一 C s )烷基，其選擇性被芳基 取代
R 和R1 8互不相干地為氫，一 C〇〇r ，一 C〇NR2〇 R2 1，-（CH2) wNR2〇 R2 1 ，—（C Η 2 ) w0 R 1 9 , 一 （ c H 2 ) wR 上 9 或氫； R12 ,R13 ,R19 和 互不相干 地為氫或（Ci 一（：6 )烷基，其選擇性被鹵素， -C0NR23 N ( R 2 2 ) R 2 3 , —N(R22)R23,—CF3 ,羥基，（Ci—Cs 烷氧基，（Ci—Cs)烷氧基羰基，（Cl—Cs )烷 基羰基氧基或芳基取代， 或R 1 3為
K (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —(CH2)t— Q、 ：(CH2)u 丄 ♦I. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Q為一 〇}^<或—n<， K和L·互不相干地為一 CH2 ,—S — , — 6 一或共價鐽 (C ^ — C s )烷基； 乞和U互不相干地為〇 , 1 ，一 C 〇 一，一 ◦一 其中R2 6為氫或 2 ，3 或 4 ;
R -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明（7 ) R2 2和R23互不相干地為氫或（Cl —ce )烷 基； V和W互不相干地為〇，1 ,2或3; D 為 R? - NH- (CR8 r 9 ) p— ( c H 2 ) — Μ -（ C H R 1 0 ) 〇— ( C Η 2 ) η- 其中R 7 ，R δ ，R 9和R : 〇互不相干地為氫或 (Ci 一 Cs )烷基，其選擇性地被鹵素，胺基，羥基或 芳基取代； R7和或{^7和|^9 _R8和1^9選擇性地形成 一 (c Η Z ) i—u — ( C Η 2 )』一，其中1和』互不相 干地為1或2 ，U為一〇一，一 s —或共價鐽； η和m互不相干地為〇，1 ，2或3; 〇和p互不相干地為〇或1; Μ為一 CR1 …一 ’芳基，一〇一，或 一 S —； R 1 1和R1 1久互不相干地為氫，或（Ci —cs ) 烷基，其選擇性地被芳基取代， 當 E 為一 CONR^zris ，— （CHz) v—NR1z S 0 2 R 1 4 5 - (CHz) v-NR12C0R13 ，一 (CH2 ) v — 〇Ri 3α, 一 ( C H 2 ) v~ 〇 C 0 R 1 3 ，- CH ( R 1 2 ) R 1 3 (CHz) v-NR12- C S ~ N R 1 3 βΐ4 或—（CHz) v- N R 1 2 ~ C 0 ~ N R 1 3 r i 4 , -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、V'XT Ψ 480248 A7 B7 五 、發明説明（g) 其中R1 2和R1 3互不相干地為氫或（Ci 一 Ce )烷基，其選擇性地被鹵素，一CONR22R23 ，一 N ( R 2 2 ) R z 3 > — C F 3 ，經基，（Ci 一 Cs) 烷氧基，（Ci 一C6)烷氧基羰基，（Ci一C6)烷 基羰基氧基或芳基取代；
K
或R 為 •(CH2)「Q: :(CH2)u 其中Q為一 CH<或一 N<， K和L互不相干地為一 CHz — ，一 CO —，一〇 ，一 S — , — NR2 6 一或共價鐽，其中6為氫或 C 1 一 C 6 )院基； 互不相干地為0 2 ，3 或 4 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 R 1 3仏為（Ci —C6 )烷基，其被芳基取代； R14 為（Ci 一 C6)烷基； R22和R23互不相干地為氫或（Ci 一 c6 )烷 v和w互不相干地為〇， 1 ，2或3; 或其藥學上可接受鹽，以及式I化合物包括任何其光 學異搆物，其形式為分雛、純或部份純化光學異搆物或其 旋光性混合物。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ψ 480248 A7 B7 五、發明説明（9 ) 上逑式I D化合物，較佳者為 3 基 乙 基 胺 基 烯 2 己基 基烯 乙乙 I ) 4基 I I 基 3 胺 I I 啶 4丁 , 吖 基 ί 苯 一 叉 I 4 I 啶 派 2 基 I 3 I 啶 基 甲 I 2 基 I 4 ， I 基 啶 I « 5 基 I 甲 啶 I 哌 2 基 甲 咐 喹 異 氫 四 1 4 3 5 */ 2 基 ， 己 1 環 C 基 胺 4 基 甲 基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 基 ί 甲 ， 基基 氧丙 基環， 啶 } 基 锨基甲 I 丙 } 4基基 , 甲 氧 基 I 甲 甲 2 } 基 I 基 氧基 I 甲胺 2 基 I I 啶 2 啶 呢 ί 咯 1 lftt 2 2 | 2 4 基 烯 2 4 2 I I } 基 E 胺
I 基 戊烯 基 I 甲 ^—_ I I 4 戊 I 基 基甲 苄 一 I 4 1 I I 基 基胺 胺 I 基 甲 \1/ 基 氧 丙 基 甲 2 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基戊} I 啶基基 1 咯甲胺 I Dtfc二基戊 I I 氧基 24甲甲 ί ， ί I 12 14 ) 4 I R 基 I 基 2 胺基胺 ί I 甲 I , 4 I 4 基 141 甲} I } 基 E } z 氧 1 E 1 甲 ί 1 ( ) » ( » 基基，基 啶甲基烯 咯基烯 I Dtt氧 I 1 , I 甲 1 I 基 2 } I 戊烯 4 R 2 基 胺 基 丙 基 羥 I 2 辛 4 基 戊 基 甲 3 2 胺 基 I 甲 3 , ) f 基基基 烯氧苯 I 丁 基 1 基甲 I 胺基 1 基 {胺 I I 3 1 苯基 } 乙 基基 乙甲 基 I 胺 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) )苯基，2 — （1—胺基環丙基）乙烯基，3 - （1 一胺 基環丁基）一 1 一丙烯基，3 — (1 —胺基環丙基）一 1 一丙烯基或2 — （1 一胺基環丁基）乙烯基。 在上述式I化合物中，E較佳為甲基胺基甲醯，乙基 胺基甲醯，N，N —二甲基氨基甲醯，2 —甲氧基乙基胺 基甲_， （2S) — 2 —羥基丙基胺基甲醯，(2 R ) 一 2 —羥基丙基胺基甲醯，（環丙基甲基）胺基甲醯，（2 一（乙醯氧基）一2—甲基丙基）胺基甲醯，苯基乙基胺 基甲醯，4 一毗啶基胺基甲醯，（3 —乙隨氧基丙基）胺 基甲醯，（3 —羥基丙基）胺基甲醯，甲基磺醯基胺基甲 基，（（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯，3 -環丙 基硫脲，N—甲基一N— （甲基磺醯基胺基）甲基，（2 ，2，2 —三氟乙基）胺基甲醯，環丙基胺基甲醯，(( 3 —甲基一 1 ,2 ，4 一噁二唑一5 —基）甲氧基）甲基 ,3 —甲基一 1 , 2 ,4 —噁二唑一5 —基，甲基磺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 基甲基，2 ，2 —二甲基一 3 —羥基丙基胺基甲醯，2 — (1 一甲基吡咯啶一2 —基）乙基胺基甲醯，N —甲基一 N ~ (3 — （二甲基胺基）丙基）胺基甲·，N — （N, N—二甲基胺基甲醯）一n—甲基胺基甲醯，N— （胺基 甲醯甲基）胺基甲醯或3—環丙基硫脲。 在上述式I化合物中，G較佳為2 —蔡基，1 一萘基 ，2 -苯氧基，聯苯基一 4 一基或3 —苯並〔b]硫苯基 ，4 一甲氧基苯基，2，3，4，5 —五氟苯基。 - 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（q ) 在上述式I化合物當中，J較佳為苯基，2 —氟苯 基，4 一氟苯基，4 一蛾苯基，3，4 一二氟苯基，2 -_嗯基，4 —甲氧基苯基，2，3 ，4，5，6 —五氟苯 基，2 —萘基或1 一萘基。 在上述式I化合物當中，R 1較佳為氫，甲基或乙基 0 更佳者，R1為氫或甲基。 在上述式I化合物當中，R2較佳為氫，甲基或乙基 Ο 在上述式I化合物當中，a較佳為1 。 在上述式I化合物當中，b較佳為1 。 本發明的較佳化合物為·· (2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 μ —甲基一 N ( (1R) — 1 一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 (甲基胺基甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲) 一2— （ 2 —萘基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-14 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨> ) (2E) — 3 — (3 —吖丁啶基）丙烯酸N —甲基一 N ( (1R) — 1 一 （N — 甲基一N ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基 胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘 基）乙基）藤胺：
2 — （顿啶一 4 一叉）醋酸N —甲基一 N ( (1R) — 1 一 （N —甲基一 N ( ( 1 R ) —1—(甲基胺基甲醯）一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2—策基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯 胺： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（θ )
2 — （2 —胺基一 2 —甲基丙基）環丙烷羧酸n —甲基一 N ( (1R) — 1 一 （N — 甲基一 N ( ( 1 R ) —1—( 甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 一 ( 2 一萘基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH, 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 — (2 —胺基一2 —甲基丙基）醏酸n —甲基一 N (( 1R) — 1 一 （N —甲基一 N ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺 基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基 )乙基）醯胺： -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐) 480248 A7 B7 五、發明説明（\弓）
2 —甲基顿啶一 5 —羧酸 N —甲基一 N((1R)— 1 一 （N —甲基一 N ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2 - （1 ，2，3，4 一四氫異喹啉一 1 一基）醋酸 N 一甲基一 N ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一N ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯胺： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\b)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —胺基環己烷狻酸 N —甲基一 N ( (1R) — 1 一 （ N —甲基一 N ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — 苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — ( 2 —萘基）乙基）醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E) — 5 —胺基一 5—甲基己一 2—烯酸 N—（（ 1R) — 1一（N —（（1R) —1 一（苄基胺基甲醯） 一 2—苯基乙基）一 N—甲基胺基甲醯）一 2—（2—萘 基）乙基一 N—甲基醯胺： -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（以）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N—甲基 一N —（（1R) — 1 一（N —甲基一N —（（1R) — 1 一（苯基乙基胺基甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲醯） 一 2 —（2 —萘基）乙基）醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
(2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N—（( -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五
、發明説明（\$) 1R) — 1 一 {N —〔（1R) — 1 一（乙醯基胺基 甲基）一 2—苯基乙基〕一 N—甲基胺基甲醯} 一2 — 2—萘基）乙基）一N—甲基醯胺：
(2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲 基一 N (1R) — 1— {N — 甲基一N [ ( 1 R ) — 1 一（甲基磺醯基胺基甲基）一 2 —苯基乙基〕胺基甲醯） 一2— （2-萘基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) (2E)— 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N((l R) — 1- (N - ( ( 1 R ) 一 1—((環丙基甲基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基甲醯）一 2 —苯基乙基）一N —甲基胺基甲醯）一 2 — (2—萘基）乙基）一N—甲基醯胺：
(2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N ( (1 R) — 1- (N — ( ( 1 R ) 一 1— (N — （2 — 甲氧基 乙基）胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 )一 2 — (2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇、 - 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（go) (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 Μ —甲基 一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （Ν — 甲基一 Ν — ( ( 1 R )— 2 —苯基一 1 一 （ （Ν —四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基 甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2Ε) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 Ν ( (1 R) - 1 -（Ν - ( ( 1 R ) - 1 -（Ν - ( 2 S ) - 2 一經基丙基胺基甲驢）一2-苯基乙基）一Ν—甲基胺基 甲醯）—2 — （2 —蔡基）乙基）一Ν —甲基醯胺： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 五 480248 A7 B7 、眘明説明（2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) - 1 - (N — 甲基一 N — ( ( 1 R )- 1一 （N - （3 — （2 —氧基吡咯啶一 1 一基）丙基）胺 基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基 )乙基）醯胺·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — (( -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 A7 B7
五、發明説明（>) 1R) - 1 - {N - C ( 1 R ) - 1- (2，5 - 二氧基 吡咯啶一 1 一基）甲基）一 2 —苯基乙基）一N —甲基 胺基甲一 2 — （2 —萘基）乙基）一N —甲基醯胺：
(2R) — 2 — ( N - ( (3 —胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 3 — （2 —萘基 )一 N — （ （1R) — 2 - 苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）丙_胺； ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
經濟部中央標準局員工消費合作社印策
25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248
CIN
A7 Β7 五、發明説明（约） (2Ε) — 5 —胺基一 3 , 5 —二甲基己一2 —烯酸 Ν 一甲基一 Ν — ( ( 1 R ) —1— (Ν —甲基一 Ν — ( (1 R) — 2 —苯基一1 一 （ （ （2 —四氫呋哺基）甲基）胺 基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基）乙基）醯 胺：
(2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N ( (1 R) — 2 —苄基氧基一1 一 （N 一甲基( (1R) 一1一甲基胺基甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲醯）乙基 )一 N —甲基醯胺：
Η
C •Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------φ------、訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明
ί 基 I : f 胺 } 胺 Ν 基醯醯 甲甲丙 一 I 基} 2 Ν 胺基 } } 基 I R 基甲 2 2 醯基 ί ί 乙丙 I 基 胺 2 } 環 3 基 ί | 氧 I 丙 1 基 I | 甲 } Ν I R 一 2 1 \!y I (基 乙 基 苯
N 基 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 )一2一 （N— ( (2一胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）甲基胺基）—N —((丄R) 一 2 一 （ 2 —氟苯 基）一 1 一 （甲基 2 -萘基）丙醯胺 —N — 甲基一3 —( -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（gf)
I 2 () I N 基 } 苯藤 酸氟甲 烯 I 基 I 4 胺 2 ί 基： I I 甲胺 己 2 | 藤 基 ΙΝ基 甲} I 甲 I R } I 5 1 基 Ν I ί乙 - * ()) 胺一驢基 一Ν甲乙 5 ί 基} 一 I 胺基 } 1 基萘 Ε I 甲 | 2)(2 ( R ~ (
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、—*^ I 00 基4一 氧{基 丙 I 甲 基 2 | 甲 I N 1 ) I 2 R ) f 1 基 基f 乙 胺ί } I I 醯 2Ν甲 (I 基 ( ) Κ : I 基基胺 Ν胺甲藤 ί 基 ί 丙 I 甲 I } 2 | 1 基 ΙΝΙ 萘 ) ) ) I R 基基 2 2 醯苯 ί f乙氟 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（办U)
---------0 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 2E)-5 -胺基_3,5_二甲基己_2_烯酸n -甲基-N - ( (1R) _i_ (N_ 甲基 _n 一" i R) — 1 一 （甲基胺基甲醢）_2 —苯基乙基）胺基甲醯 )一 2 一 （ 2 一萘基）乙基隨胺： -29-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7
---------------1T------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E) — 胺基一 2一苄基一 下空 5 —甲基己—2 一烯 N — 甲基—n— ((ip) . {(1R) - 1 - (^一甲基一”一 (1 R ) — Γ 酸 甲基胺基甲驢）一 2一苯基乙基）胺基 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0248 A7 B7 五、發明説明（及《 甲醯）一2— (2—萘基）乙基醯胺 -N C3H2 Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2E) — 5 —胺基一 5 一甲基己—2 一燔酸N —甲基 - N — ( (1R)—卜（Nhn — h1r) 一 1 一（甲«基甲驢）—2 —苯基乙基）胺基甲釀）一2 (1 —蔡基）乙基驢胺：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0、乂297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 Μ基 1 一甲基fe基甲醯一 2 —苯基乙基）一3一 （1一 )丙醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E)-5—胺基一 5 一甲基己—2 —烯酸N 一甲基 一 N - （（1R) — 2一 （苯並〔b〕噻吩一 3 一基）一
1 (Ν' —甲基 一 Ν — ( Γ 1 D ^ 1 / rrt -+-H 1N ((1R) 一 1—(甲基胺基甲_ )一2—苯基乙基）胺基甲醯）乙基）一N一甲基醯胺：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明 (2R) — 2 — （N — （ （2 —胺基一 2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一 3 — （苯並〔b〕噻吩一 3 —基）一 N —甲基一 N— ( (1R ) — 1—甲基胺基甲 醯）一 2 —苯基乙基）丙醯胺：
(2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —婦酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一 N — ( (1R) — 2 -苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）一甲基）胺基 甲醯）乙基）胺基甲醯）一2— （1一萘基）乙基）醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
480248 A7 B7 五 、發明説明 3 - ( 2 R ) 一 2 - （N - ( ( 2 R ) 一 2 - （N - (( 2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯醯基）一N —甲 基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯基）一 N —甲基胺基） 一3-苯基丙醯基胺基）丙基醋酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 1 R ) — 1— (N — （ （1R) — 3 —羥基丙基胺基甲醯 )一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 — 蔡基）乙基）一N—甲基醯胺： -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7
(2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N— ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 ( ( (3 — 甲基一1 ，2，4 一噁二唑一 5 — 基）甲 氧基）甲基）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 — 萘基）乙基）醯胺：
N —甲基一 N— ( (1R) — 1 一 （甲基胺基甲醒）一 2 一苯基乙基）一2 — (N —甲基一 N {〔 （2 —派啶基） -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（勿） 甲氧基]乙醯基}胺基,）一 3 — （2 —萘基）丙醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 一胺基環己烷羧酸 N —甲基一 N — ((1R) — 1 一 〔N —甲基一 N { ( 1 R ) —1—(甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一2— (2-萘基）乙基）醯胺：
(2 R ) — N — 甲基一N — ( (1R) — 1—(甲基胺基 甲醯）一 2 —苯基乙基）一 2 — （N —甲基一 N 〔{哌陡 一 4 一基氧基}乙醯基}胺基）一 3 — （2 —蔡基）丙驢 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明 胺··
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
2—甲基一派啶一4一羧酸 N— {1— 〔N—甲基一N 一 （1 一 （3 — 甲基一 1 ，2，4 一 噁二唑一5 —基）— 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲醯〕一 2 — （2 —萘基） 乙基}醯胺：
(2 R ) 一 2 - （N - ( ( 2 R ) 一 2 - （N - ( ( 2 E )—5 — ( ( 2 R ) 一 2 —羥基丙基胺基）一5 —甲基己 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（35) 一 2 —烯醯基）—N —，甲基胺基）一 3 — （ 2 -萘基）两 醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 3 —苯基丙醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 E ) — 5 — 胺基一N — ( (1R) — 1 — N — ( (1 R ) 一 1—苄基一 2 - ((甲基磺醯基）胺基）一N —甲
基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）一 5 —甲基—N 一甲基己一 2 —烯醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 — (1 —胺基乙基）苯酸 N —甲基一 N — （（1R ) —1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲 一 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 480248
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 —胺基一 5 —甲基一己一2 —烯酸 （（1R) — 1 一 (((1R) — 2 —羥基丙基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基 )甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）甲基醯胺：
C (4 一 （1 一胺基環丁基）丁 — 2 —烯酸 （（1R) - - 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 248 248
Μ Β7 五、發明説明（巧） 1— ( ( (1R) — 1 一 （1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基 乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）甲基_ 胺：
3 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
5 —胺基一 5 —甲基一己一 2 —烯酸 （（1R) —1 — (((1 R ) 一 1 一 ( ( 2 S ) 一 2 —羥基丙基胺基甲醯 )一 2 - (2 —噻嗯基）乙基）甲基胺基甲_) - 2—( 2 —萘基）乙基醯胺： 6·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
C —— N
3 Η C -40 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明)
(2 R ) 一 N —甲基一 2 — (N — 甲基一 N — ( ( 2 R ) —2 — （N —甲基一 N — ( ( ( ( 2 S ) 一吡咯啶一 2 — 基）甲氧基）乙醯基）胺基一 3 — （2 —蔡基）丙醯基）
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
ί 基 I 1 胺 3 Ν 基 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1— ( N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （二甲基胺基 甲醯）一2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7五、發明説明（彳C) 基峤丙 接 ί βο λy 基 f 基 甲 I ί奈 (Ν I I I 2 1 基 ί I 甲 I ) I 3 R Ν I 1 ( ) (I 基 ί 2 胺 I I ] Ν } 基 I 基醯 基乙乙 甲基 } I 苯基 Ν I 氧 1 2 基 ) I I R ) 4 : 2 醯 I 胺 f 甲啶醯
Η C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 基： I 啶胺 } 哌醯 _ I 丙 甲 2 } 基 {基 胺 f」 Μ 基 ί I 甲 I 2 (Ν ( 1 I I I 基 3 } 甲 I R I ) IN 基 ί ί 胺 ( I } I 2 基 Ν I 醯 I ) 乙 基基 1 甲乙基 I 基氧 N 苯甲 - 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（
(2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基2 —烯酸 N —甲基 —N - ( ( 1 R ) — 1- { N ~ 〔 ( 1 R ) 一 2 - （1 一 萘基）一 1—(甲基胺基甲基）乙基]一 N —甲基胺基甲 醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）薩胺：
一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一（N - [ ( 1 R ) 一 2 - （1 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蔡基）一 1 一 （甲基胺基甲基）乙基]一 Ν —甲基胺基甲 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（φ>) 醯）-Ζ — (4 一甲氧基苯基）乙基）醯胺
ΗΧ?
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (2 Ε ) — 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 Ν —甲基 一 Ν - ( ( 1 R ) — 1 — { Ν — [ ( 1 R ) — 2 - （2 — 萘基）一 1 一 （甲基胺基甲基）乙基〕一 Ν —甲基胺基甲 _} 一 2 — (1 -萘基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1- (N - [ (lR) -2 - （4 一 甲氧基苯基）一 1 一 （甲基胺基甲基）乙基]一 N —甲基 胺基甲醯）一2 — （1 一萘基）乙基）胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （N - [ ( 1 R ) 一2 - ( 4 ~ 甲氧基苯基）一 1 一 （甲基胺基甲基）乙基〕一N —甲基 胺基甲醯} 一 2 — (4 —甲氧基苯基）乙基）醯胺： 一 47 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（&<) hH3^^Y ch3 ο
CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇、ChU 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH。〇 HH3^r-^rN
(2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 {N - [ ( 1 R ) — 2 - （4-甲氧基苯基）一1一 （甲基胺基甲基）乙基]一N—甲基 胺基甲醯）一 2 — （2，3，4，5，6 —五氟苯基）乙 基）醯胺：
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人/NH ΌΗ3 CH. Ο J ψζ Ο (2 Ε ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 Ν —甲基 一 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 五 480248 A7 B7 、發明説明（@) —N — ( ( 1 R ) 一 1— {N — 〔 ( 1 R ) 一 2 — ( 4 — 甲氧基苯基）一 1 一 （甲基胺基甲基）乙基〕一 N —甲基 胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）醯胺：
CH 3
CH 3 CH, 0
n^YNHch, CH, Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 Ε ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) - 1 - { N - C ( 1 R ) 一 2 — (2, 3，4，5 ，6 —五氟苯基）一1—(甲基胺基甲醯）乙 基〕一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （1 一萘基）乙基）醯
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸.N —甲基 —N - ( ( 1 R ) — 1— {N - [ ( 1 R ) — 2 - （2, 3，4，5，6 —五氟苯基）一 1—(甲基胺基甲醯）乙 基〕一 N —甲基胺基甲醯）一2 — （4 一甲氧基苯基）乙 基）醯胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν 3 基 4 5 Ν ， 乙 2 )(0 : I 甲 胺 2 基醯 I 胺 } } 基基 R 甲乙 1 { 基 (I 苯 [1 I I 一 2 N ) I ί 基 } I 苯醯 1 氟甲 I 五基 )I 胺 R 6 基 1 » ΕΒ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2|〇Χ297公釐） (中t) 480248 A7 B7 五、發明説明
F
F (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1- {N — 〔 ( 1 R ) 一 2 —(苯基 一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ CH. 0 CH, 〇
n^YNHch CH, Ο 3 crCH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 Ε ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R. ) 一 1— {N - [ ( 1 R ) 一 2 - 苯基一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基甲醯} 一 2 一 （2，3，4，5，6 -五氟苯基）乙基）醯胺： -si- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E)— 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 —N - ( ( 1 R ) 一 1— {N - 〔 ( 1 R ) — 2 —苯基一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基甲醯）一 2 一苯基乙基）醯胺：
-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（彡0) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 —N — ( ( 1 R ) — 1 一 （N — 甲基一N — 〔 ( 1 R )-1 一 （甲基胺基甲醯）—2 — （噻吩一 2 —基）乙基）胺 基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）醯胺：
(2 E ) — 5_胺基一 5 -甲基胺基己一2 —烯酸 N —
甲基一N — ( (1R) — 1— (N — 甲基一N — 〔 （1R )-1-(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯） 一 2 - （2 —萘基）乙基）醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
-53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明) (2 E ) 一 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一2 —烯酸 N 一甲基一 N — ( ( 1 R ) _1 一 （N — 甲基一 N — 〔 ( 1 R) - 1 -(甲基胺基甲醯）一 2 —(噻吩一2 —基）乙 基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 —N — ( ( 1 R ) 一 1— (N — 甲基一N — （2 — 苯基一 1 -(((四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基〕 胺基甲醯）一2 — （1— Μ基）乙基）醯胺： -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 N — （（ 1 R ) 一 1 一 （N - 〔 ( 1 R ) — 2 — (4 - 碘苯基）一 1-(甲基胺基甲醯）乙基]一 N —甲基胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基）乙基）一N —甲基薩胺： -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五
、發明説明（ς>)
C —— N (2 E ) — 5 —甲基一5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1 一 （N — ( ( 1 R ) 一 2 — (4 — 碘苯基 )-1-(甲基胺基甲醯）乙基）一N —甲基胺基甲醯） —2 — （2 —蔡基）乙基）一N —甲基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 E ) 一 5 —甲基一5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 — （N — 甲基一N —( (1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —(噻嗯一 2 —基 )乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯胺： - 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明（ςγ )
Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂
F 5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 （（1R) — 1— ( ( (1 R ) — 2 — （3，4 一二氟苯基）一1 一 （甲基胺基甲醯 乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）甲基醯 胺：
C——N 5 —甲基胺基己一2 —烯酸 （（1R) — 1 — （ （ （1 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ς<)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 （（1R) — 1—( ((1 R ) 一 1— ( ( 2 S ) 一 2 —羥基丙基胺基甲薩） 一 2 — （3，4 —二氟苯基）乙基）甲基胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基）乙基）甲基醯胺：
，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 Η c 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 （1 一 { 〔2 — （2 - 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 一氟苯基）一1 一甲基胺基甲醯乙基〕甲基胺基甲醯} 一 2 — (2 —萘基）乙基）甲基醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 Z ) — 5 —胺基一 3，5 —二甲基己一 2 —烯酸 (N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) -1— (N —甲基一 N —( (1R) — 1 —甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲驢 )一 2 - （2 —萘基）乙基）醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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3 Η (2 R ) 一 2 — (N — ( ( 2 E ) 一 5 — 甲基己一 2 — 烯 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ς/ 丙 )3 ) 基 ί 基 醯-萘
1 2 S ( 苄 I 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 R ) 一 2 — （N — 〔 {2 —胺基一 2 —甲基丙氧基} 乙醯基]—N —甲基胺基）一 N — ( 1 R ) 一 1 一 （二甲 基胺基甲醯）一2—苯基乙基）一N—甲基一3— （2— 萘基）丙醯胺： CH,
CH 3 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（1) (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基一 N —甲基一 N —( (1 R ) — 1 一 （N — 甲基一N — ( ( 1 R ) — 2 — 苯基 —1 一 ( (2，2，2 —三氟乙基）胺基甲醯）乙基）胺 基甲薩）一 2 — ( 2 —萘基）乙基）己一 2 —烯醯胺和其 醋酸鹽； (2E)— 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1— (N — ( ( 1 R ) 一 1—(環丙基胺基 甲醯）一2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2 E ) 一 4 一 （1 一胺基環丁基）丁 一 2 -烯酸 N - ( ( 1 R ) 一 1— ( N — ( ( 1 R ) 一 2 - （3，4 一二氟苯基）一1 一 （甲基肢基甲醯）乙基）一N —甲基 胺基甲薩）一 2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2E) — 4 — (1 一胺基環丁基）丁一 2 -烯酸 N - ( ( 1 R ) 一 1— (N — ( ( 1 R ) 一 1—(環丙基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一N —甲基胺基甲醯）一 2 一 （2 —蔡基）乙基）一N —甲基醯胺； (2 E ) 一 4 一 （1—胺基環丁基）丁一 2 -烯酸 N — ( ( 1 R ) 一 2 - （聯苯基一 4 一基）一 1 一 （N — 甲基一 N— ( (1R) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯 基乙基）胺基甲醯）乙基）一N —甲基醯胺； 3 — (1 —胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （1R) -6 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（γ ) —1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 m ) — 2 — （2— 81嗯基）乙基）胺基甲) 一 2 — (2 一萘基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — ( (1R) — 1 — （ N —甲基一 N — ( (1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 一 （2 —噻嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基） 乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （N - ( (2 -胺基丁氧基）乙醯基 )一 N —甲基胺基）一N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 — (甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）一 3 — ( 2 -萘基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — 吡咯烷 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —((1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （2 — _嗯 基）乙基）一 3 — ( 2 —萘基）丙醜胺； (2 R ) — 2 — （N — （ （2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基 )一 3 — （ 2 —萘基）丙醯胺； 3 — （1—胺基乙基）一 N —甲基一 N— ( (1R) —1 一 （N —甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 —( 苯並〔b〕噻吩一 3 -基）乙基）苯醯胺； -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（be ) 3 — （1 一胺基甲基）一 N —甲基一N - ( (1R) 一 1— (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲 醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （ 苯並〔b〕噻吩一 3 —基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2_胺基丁氧基）乙醯基 )一 N —甲基胺基）一N — 甲基一N — ( (1R) -1 — (甲基胺基甲醯）一 2 — ( 2 —噻嗯基）乙基）一 3 — ( 苯並〔b]噻吩一 3 -基）丙醯胺； (2 R ) — 2 - （N - ( ( ( ( 2 S ) — 2 - 吡咯烷 基）甲氧基）乙薩基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲釀）一 2 — （2 — m嗯 基）乙基）一 3 —(苯並〔b]暖吩一 2 -基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一2 — （2 —暖嗯基）乙基 )一 3 - （苯並〔b〕噻吩—3 -基）丙醯胺； (2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
甲基一N — ( (1R) — 1- (N — 甲基一N — （ （1R )一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基） 胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b〕PI吩一 3 —基）乙基）醯 胺； 3 — （1—胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1 一 （N -甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲 一 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（b| ) 醯）—2 — （2 —噻嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 - （ 苯苄氧基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — （ （1R) — 1 — （ N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —(2 —噻嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯苄氧基） 乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 - ( N - ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 (甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —暖嗯基）乙基）一 3 —( 苄基氧基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — (N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 — Dtt 咯烷 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一N 一 ((1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯 基）乙基）一3- （苄基氧基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N — （ （2 —胺基—2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )一 3 — （苄基氧基）丙醯胺；
(2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N— ( (1R) — 1— (N —甲基一 N — （ （1R )一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基） 胺基甲醯）一 2 — （苄基氧基）乙基）醯胺； 3 — (1 —胺基乙基）一N —甲基一 N — （ （1R) -64- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（y) —1— (N —甲基一N— ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲 醯）—2 — （2 — 01嗯基）乙基）一胺基甲醯）一2 — （ 聯苯基一 4 一基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一N — ( (1R) — 1 一 （ N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 一 （2 —纏嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （聯苯基一 4 一基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )—N —甲基胺基）一N — 甲基一 N— ( (1R) — 1 — (甲基胺基甲隨）一 2 — (2 — BI嗯基）乙基）一 3 — ( 聯苯基一 4 一基）丙醯胺； (2 R ) — 2 - (N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — 吡咯烷 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一N —((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）—Z - (2 —噻嗯 基）乙基）一 3 — （聯苯基一 4 一基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N - ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R ) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基 )一 3 —(聯苯基一 4 一基）丙醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —
甲基一N — ( ( 1 R ) — 1— (N —甲基一 N — ( ( 1 R )一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基） 胺基甲醯）一 2 —(聯苯基一 4 一基）乙基）醯胺； -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明kj)) 3 - (1—胺基乙，基）一N —甲基一 N — ( (1R) —1— (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲 醯）一 2 — (2 —氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — ( 2 -萘基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — ( (1R) — 1—( N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 一 （2——氟苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 - （2 -萘基） 乙基）苯醯胺； (2 R ) — 2 - （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )—N — 甲基胺基）一 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 (甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一 3 — ( 2 -萘基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N— ( ( ( ( 2 S ) 一 2 - 毗咯焼 基）甲氧基）乙醯基）一N —甲基胺基）一N —甲基一 N —((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — (2 —氟苯 基）乙基）一 3 - （2 -萘基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一2 — （2 —氟苯基）乙基 )一 3 — （2 —蔡基）丙醯胺； 3 — （1—胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) —1— (N -甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （ -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A 7 B7 五、發明説明（ty) 苯並〔b〕噻吩—3 -基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （ N —甲基一N — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲驢）一 2 —(2 —氟苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b〕 睡吩一 3 —基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — (N - ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )—N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1R) — 1 — (甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一3 — ( 苯並〔b〕噻吩一 3 -基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 - （N— ( ( ( ( 2 S ) — 2 - 吡咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （2 —氟苯基 )乙基）一3 — （苯並〔b]噻吩一 3 —基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （2——氟苯基）乙基 )一 3 — （苯並〔b] _吩一 3 —基）丙醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 — (1 —胺基乙基）一N —甲基一 N — （ （1R) —1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲 醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （ 苄基氧基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一N —甲基一N — （ （1R) — 1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 一 （2 —氟苯基）乙基,）胺基甲醯）一 2 — （苄基氧基） 乙基）苯醯胺； (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N —甲基胺基）一 N — 甲基一 N— ( (1R) — 1一 (甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一 3 —( 苄基氧基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 — ttt 胳院 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯 基）乙基）一3— （苄基氧基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N - ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一N — （ （1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —氟苯基）乙基 )一 3 — （苄基氧基）丙醯胺； 3 — （1—胺基乙基）一N —甲基一N — ( (1R) —1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 — (2 —氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一2 —( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聯苯一 4 一基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）-2 —(2 —氟苯基）乙基）胺基甲薩）一 2 -(聯苯基一 4 一基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — (N - ( (2 -胺基丁氧基）乙醯基 - 6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（+) )一 N — 甲基胺基）一N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 一 (甲基胺基甲醢）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一 3 - ( 聯苯基一 4 一基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — (N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 —毗咯院 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲_) 一 2 — （2 —氟苯 基）乙基）一 3 —(聯苯基一4 一基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N —甲基胺基）一N —甲基一 N — ( (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基 )一 3 — （聯苯基一 4 一基）丙醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一N — ( (1R) — 1— (N — 甲基一 N — （1R) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （2——氣苯基）乙基）胺 基甲醯）一 2 — （聯苯基一 4 一基）乙基）_胺； 3 — (1 —胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1— (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯）一 2 —苯基乙基）一胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b〕 噻吩一 3 -基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N —甲基一 N — （ （1R) — 1—(甲基胺基甲醯）一2 一苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b〕噠吩一 3 — 基）乙基）苯醯胺； -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（) (2 R ) — 2— (N — ( (2 —胺基丁氧基）乙驢基 )一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1 — (甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一 3 — （苯並〔b〕 噻吩一 3 —基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 — (¾ 略院 基）甲氧基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基） 一 3 —(苯並〔b〕噻吩一 3 —基）丙醯胺； (2R) — 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1 R ) —1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 3 — （ 苯並〔b〕_吩一 3 -基）丙醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一N — ( (1R) — 1 — （N-甲基一 N — ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b]噻吩一 3 —基）乙基）醯胺； 3 — (1 —胺基乙基）一N —甲基一 N — ( (1R) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 1- (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1一 （甲基胺基甲 醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （苄基氧基）乙 基）苯醯胺； 3 — 胺基甲基一 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯 基乙基）胺基甲醯）- 2 (苄基氧基）乙基）苯醯胺； -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^0¾) (2 R ) 一 2 — （N - ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )—N —甲基胺基）一 N — 甲基一N — （ （1R) —1 一 (甲基胺基甲醯）—2 —苯基乙基）一 3 — （苄基氧基） 丙醯胺； (2 R ) 一 2 — (N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 —吡咯烷 基）甲氧基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) —1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基） 一 3 —(苄基氧基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 3 — （ 苄基氧基）丙醯胺； 3 - (1—胺基乙基）一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) —1— (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （聯苯基一 4 一 基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1—( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 一苯基乙基）胺基甲醯）一 2 (聯苯基一 4 —基）乙基） 苯醯胺； (2 R ) - 2 - ( N - ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N —甲基胺基）一 N — 甲基一N — ( (1R) —1 一 (甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 3 — （聯苯基一4 -7 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（by) 一基）丙醯胺； f (2 R ) — 2 — ( N - ( ( ( ( 2 S ) — 2 -吡咯烷 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —((1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲) 一 2 —苯基乙基） 一 3 — （聯苯基一 4 —基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一3 — （ 聯苯基一4一基）丙醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一N — ( ( 1 R ) —1 一 （N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — ( (1R) — 1—( N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 一 （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 (2 —萘基 )乙基）苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 R ) 一 2 — (N — （ （2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N —甲基一N — （ （1R) — 1一 (甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）一 3 一 （2 —萘基）丙醯胺； (2 R ) 一 Z — (N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 —毗咯烷
基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明c) 一 ((1 R ) 一 1—(,甲基胺基甲醯）一 2 — （4一甲氧 基苯基）乙基）一 3 - （2 -蔡基）丙薩胺； (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — (4 —甲氧基苯基） 乙基）一 3 — (2 -蔡基）丙醯胺； (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —
甲基一 N — ( (1R) — 1 一 （N —甲基一N — （ （1R )一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙 基）—2 — (2 —萘基）乙基丙醯胺； 3 — （1—胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( (1R) —1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲 醯）一 2 — （4 —甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 - (苯並〔b〕睡吩一 3 -基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基-N —甲基一N — ( (1R) — 1—( N —甲基一N— ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯並〔 b〕噻吩一 3 —基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 - （N — （ （2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N — 甲基一 N — ( (1R) —1 — (甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）一 3 一（苯〔苯並〔b〕噻吩一 3 -基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 - （N - ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — 吡咯烷 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（η/ ) 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N —((1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯）一2 — (4 —甲氧 基苯基）乙基）一 3 - （苯並〔b〕噻吩—3 —基）丙藤 胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙驢基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一N — （ （1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （4 一甲氧基苯基） 乙基）一 3 — （苯並〔b] _盼一 3 —基）丙醯胺；
(2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N — 甲基一N — （ （1R) —1— (N — 甲基一 N — ( (1R )-1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — (4 —甲氧基苯基）乙 基）一2 — （苯並〔b〕1®吩一 3 —基）乙基丙醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( (1R) 一 1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一2— （4一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醒）一2— (苄基氧基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一N —甲基一N — （ （1R) —1 一 （ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 一 （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苄基氧 基）乙基）苯醯胺； (2 R ) — 2 — （N - （ （2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 — (甲基胺基甲醯）一2— （4一甲氧基苯基）乙基）一3 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 一（苄基氧基）丙醯胺，； (2 R ) 一 2 — (Ν — ( ( ( ( 2 S ) — 2 — ttt 咯院 基）甲氧基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 - (4 —甲氧 基苯基）乙基）一 3 — （苄基氧基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — (N — ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一2 — (4 —甲氧基苯基） 乙基）一 3 — （苄基氧基）丙醯胺； (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —
甲基一N — ( (1R) — 1 — （N — 甲基一 N- ( (1R )一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙 基）一2— （苄基氧基）乙基丙醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一N — （ （1R) 一 1— (N —甲基一 N— ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲 醯）一2— （4一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一2— (聯苯基一 4 一基）乙基）苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （ N —甲基一 N — （ （1R) — 1一 （甲基胺基甲醯）一 2 一 （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （聯苯基 一 4 一基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N —甲基胺基）一 N — 甲基一N — （ （1R) — 1 一 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ija> ) (甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）一 3 一（聯苯基一4一基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2—船略院 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （4 一甲氧 基苯基）乙基）一 3 - （聯苯基一 4 一基）丙醯胺，·或 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基一 N甲基一N — (( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一 N — （ （1R) — 1一 （N — 甲基一N— （甲基磺醯基）胺基）甲基）一2— (2—噻 嗯基）乙基）胺基甲醯）一2— （2—蔡基）乙基）己一 2 —烯醯胺。 據信式I化合物表現出改良的對酵素蛋白質分解降解 抗藥性，其係因為該化合物為非天然性，特別是因為天然 的醯胺鐽被非天然醯胺鐽摹擬病所取代。對蛋白質分解降 解的抗藥性结合本發明相較於習知激素釋出肽的尺寸減少 ，預期相較於先前文獻所建議的肽可K改良其生物可利用 性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上述结構式以及本發明的整個說明書當中，以下的 用詞涵意如所示的意義： K上特定的（C i 一 C s )烷基意欲包括那些設計鍵 長為直鐽或支鏈或環組態的烷基。直鏈烷基的實例為甲基 ’乙基，丙基，丁基，戊基己基。支㈣烷基的實例為異丙 基，二级丁基，三級丁基，異戊基和異己基。環烷基的實 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 例為環丙基，環丁基，，環戊基和環己基。 特佳的（Ci — Cl)烷基為（Ci 一 C3 )烷基。 較佳的（Cl 一 C3 )院基為甲基*乙基’異丙基和環丙 基。 Μ上特定的（C i 一 C s )烷氧基意欲包括那些設計 鍵長為直鍵或支鐽或環組態的烷氧基。直鐽烷氧基的實例 為甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基和己氧基。 支鏈烷氧基的實例為異丙氧基，二级丁氧基，三級丁氧基 ，異戊氧基和異己氧基。環烷氧基的實例為環丙氧基，環 丁氧基，環戊氧基和環己氧基。 特佳的（Ci 一 Cs)烷氧基為（Ci 一 C3 )烷氧 基。較佳的（Ci 一 C3 )烷氧基為甲氧基，乙氧基’異 丙氧基和環丙氧基。 本說明書中，（Ci 一 Cs )烷氧基羰基意欲包括連 接到羰基的上述定義的（C i 一 C 6 )烷氧基。 在本說明書中，（Ci 一 C6 )烷氧基羰基氧基意欲 包括連接到羰基氧基的上述定義的（Ci 一Cs)烷氧基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 在本說明書當中，"芳基〃一詞意欲包括芳環，例如 羧基和雜環芳環，其係選自包括苯基，萘基，吡啶基，四 唑基，噻唑基，咪唑基，吲跺基，喹咐基，嘧啶基，噻二 唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻嗯基，呋喃基或噁 二唑基，其選擇性被鹵素，胺基，羥基，（Ci 一Cs) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 烷基或（C i 一 C 6 ),院氧基取代。芳基較佳為苯基，噻 嗯基，眯唑基，吡啶基，吲哚基，噁二唑基或萘基，其選 擇性被鹵素，胺基，羥基，（c i 一 C S )烷基或（C i .一 C 6 )烷氧基取代。 〃鹵素"一詞包括氯，氟，溴和碘。 本發明化合物可含一或多個不對稱中心，其立體異構 物，純或部份純化立體異構物或旋光混合物包括在本發明 範園中。 式I化合物的藥學可接受酸加成鹽包括那些製備於使 化合物與無機或有機酸如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，醋酸， 磷酸，乳酸，順丁烯二酸，肽酸，檸檬酸，麩酸，葡糖酸 ，甲烷磺酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，甲苯磺酸，三氟 醋酸，胺基磺酸或富馬酸等反應而成。 另一内容中，本發明提供一種藥學組成物，其包括作 為活性成份的式I化合物或其藥學上可接受鹽以及藥學上 可接受載劑或稀釋劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含本發明化合物的藥學組成物可依傳統技術加K製備 ，例如在 Remington’s Pharmecrutical Science, 1985 中 所述者。組成物可K傳統形式存在，例如膠囊，錠劑，氣 溶膠，溶液，懸浮液或局部應用。 使用的藥學載劑或稀釋劑可為傳統的固體或液體載劑 。固體載劑實例為乳糖，石罾粉，蔗糖，環糊精，滑石粉 ，明膠，瓊脂，果膠，亞拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸或纖 - 7 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 2W公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（rj k ) 維素的低級烷基醚。液體載劑 欖油，磷脂體，脂肪酸，脂肪 類似地，載劑或稀釋劑可 出物質，例如甘油基單硬脂酸 獨或者與石蠟混合使用。 如果口服投與使用固體載 粉末狀或Η狀置於硬質明膠膠 式。固體載劑的數量變化很大 1克。如果使用液體載劑，製 軟質明膠膠囊或消毒可注射液 懸浮液或溶液。 由傳統製錠技術所製備的 活性化合物（為自由態化合物 膠質二氧化矽（A r e 〇 s i 纖維素（微晶）（A v i c e 改質纖維素膠（A c — D i — 硬脂酸鎂 塗覆：
Η P M C 米 Mywacett® 9 — 米醯化單甘油酯，作為薄膜塗 對鼻內投與而言，製備物
-7E 的簧例為糖漿，花生油，橄 酸胺，聚氧乙烯或水。 包括習知技藝中任何維持釋 酯或甘油基二硬脂酸酯，單 劑，製備物可為製錠劑，Μ 囊，或者可為片劑或錠劑形 ，但是通常約2 5毫克至約 備物可為糖漿形式，乳液， 體，例如水性或非水性液體 典型錠劑包括： 或其鹽） 1 0 0毫克 1 ® ) 1 · 5毫克 1 © ) 7〇毫克
Sol®) 7 ♦ 5 毫克 約9毫克 4 0 T 約〇·9毫克 覆的塑劑 可含溶於或懸浮於液體載劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 i、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，特別是水性載劑（對_溶膠而 劑可含添加劑，例如溶解劑，例 吸收增強劑，例如卵磷脂（磷酸 腐劑，例如P a r a b e n e s。 一般而言，本發明的化合物 位劑量包括5〇至2 0 0毫克的 可接受載劑。 本發明化合物的劑量在投與 至5 0 0毫克，例如每劑量約5 每劑量約1 0毫克。 本發明化合物具備令人感到 證實式I化合物具備活體内釋出 化合物因此可用於治療需要增加 激素不足人類或者老病患或家畜 如此，在特別的内容方面， 成物用於剌激垂體釋出生長激素 組成的式I化合物K及其藥學上 接受載劑或稀釋劑。 在另一方面內容中，本發明 言），的 如丙二醇 膽鹼）或 係K單位 活性成份 病患為人 至5 0毫 興趣的藥 内生生長 血漿生長 式I化 ，界面 環糊精 劑量形 或者另 ，以每 克為藥 理性質 激素的 激素水 本發明係提供一 ，該組成物包括 可接受的鹽K及 提供一種剌激垂 與有效 長激素的方法，該方法包括對需要對象投 I化合物或其藥學上可接受鹽。 在又另一方面内容中，本發明提供一種式I 其藥學上可接受鹽在製備剌激垂體釋出生長激素 合物3載 活性劑， ，或者防 式，其單 含藥學上 天〇♦ 1 物，例如 ，其經過 能力。該 平如生長 種藥學組 作為活性 藥學上可 體釋出生 數量的式 化合物或 的藥物的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 葡充 五、發明說明（啊） 應用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :^填寫本頁) 對那些熟習此技藝人士而言*生長激素對人類目前κ 及潛在懕用的變化很大係已知的。如此•式I化合物可被 投與於剌激垂體釋出生長激素，也將具備作為生長激鬵本 身的類似效果或應用。簡述生長激素的應用如下：剌激老 者釋出生長激素；防止糖類皮質激素的分解代謝；防止和 治療骨質疏鬆症，剌激免疫系統，加速傷口癒和，加速骨 折修補，治療生長遲滯，治療因生長遲滯而造成的腎衰竭 或不足，治療生理性的短小身材，包括生長激素不足孩童 和與慢性疾病有顢聯的短小身材，治療肥胖症和與肥胖有 顒聯的生長遲滯，治療與Prader-Willi徵候群有鼷賺的生 長遲滯；加速燒傷病患的回復和減少入院治療；治療宮内 生長遲鑀，骨骼發育異常，高腎上腺皮質素症和Cushing’s 徵候群；誘導搏動生長激素釋出；取代有壓力病患的生長 激素，治療軟骨發育不良，Noonan’s戡候群，精神分裂症 ，憂鬱症，老人痴呆症，傷口癒合和社會心理之喪失，治 療肺功能障礙和呼吸依賴，減少大手術後的蛋白質分解代 謝反應，減少因為慢性病如癌或AIDS等惡病質和蛋白質 損失；治療高胰島素血症，包括胰島B细胞增殖症，輔助 治療誘導排卵；剌激胸腺發展Μ及防止與年紀有翮聯的胸 腺功能的衰退•治療免疫壓抑患者，改良肌肉強度，活動 力，維持皮虜厚度，代謝穩定，孱弱老人的蹵穩定，剌激 成骨细胞，骨骼重塑和軟骨生長，刺激籠物的免疫系統， -81- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 _B7_ 五、發明說明（7f ) 治療寵物的老化疾病，促進家畜生長和剌激羊隻羊毛生長 〇 對上述徵狀而言，所用劑量會隨著所用式I化合物、 投與方式和所要治療而改變。被而，一般每天給病患和動 物投與劑量水平為0♦0001和100毫克/公斤體重 ，Μ得到有效的釋出内生生長激素。通常，適合口服，典 内，肺内或經皮投與的劑量形式包括約0 · 000 1毫克 至約100毫克，較佳為約0♦001毫克至約50毫克 的式I化合物混合藥學可接受載劑或稀釋劑。 式I化合物可Μ藥學上可接受酸加成鹽形式，或者合 適地，Μ鹼金屬或鹸土金羼鹽或低烷基銨鹽形式投與。此 類鹽形式據信會表現出與自由態形式的相同活性。 選擇性地，本發明的藥學組成物包括式I化合物，混 合著一或多種表現不同活性的化合物，例如抗生素或其它 藥學活性物質。 投與途徑可為任何可Κ有效地將活性化合物輸送到合 適的或所要作用位置者，例如口服，經鼻，經肺，經腸或 非經腸，其中以口服方式較佳。 除了式I化合物的藥學用途Κ外，該化合物可有用地 作為調查生長激素釋出的調節的活體外工具。 式I化合物也可Μ有用地作為評估垂髖的生長激素釋 出能力的活體内工具。例如，在投與這些化合物的前後取 自人體的血疲樣品可經評估生長激素。比較每一種血液樣 ~ 8 2 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------綉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 480248 A7 _B7__ 五、發明説明（gt)) 品的生長激素會直接決t定病患垂體釋出生長激素的能力。 式I化合物可予K投與特別具商業價值的動物以增加 其生長速率及程度，並增加牛奶產量° 促進生長激素的式I化合物另一項用途是與其它促進 物如GHRP (2或6) ，GHRH和其類似物，生長激 素和其類似物或包括I GF — 1和I GF - 2的SOMA Τ Ο Μ E D I N S 〇 藥理方法 式I化合物可依活體外試驗評估其釋出生長激素於大 鼠垂體主要培養疲中的效用和藥效。 分離大鼠垂體细胞係改良自0 · S a r t i r等人· ，Endocrinology 116，1985’ 952 — 957 頁。從丹麥（Mo 1 i esaard ’ Lille Skensved)買進患雄性白化病的S Prague — Daw 1 ey 大鼠（25 0 + / — 25 克 )。此大鼠被關於籠中（每籠4隻），置於室内’每12 小時進行光照循環。室溫在1 9 一 2 4 °C變化’濕度為 3 〇 一 6 0 % c 切除大鼠頭部，解剖垂體。取走神經中間體葉，其餘 的組織被立即置於冰冷的分離媛衝液中（Gey' s媒介 (Gibco 041-04030)，該緩衝液另補充 有〇· 25%D —葡萄糖，2%非必要胺基酸（G i be -8 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------------訂------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 Μ Β7 五、發明説明（¾I ) 〇 0 43 —〇1 14,0)和1%牛血液蛋白素（BSA )(S i b m a A — 4 5 0 3 ))。組織被切成小片， 並轉移到補充著3 · 8毫克/毫升胰蛋白酶（Wo r t h 1 n g t ο η # 3 7 0 7 TRL — 3)和 33〇毫克 / 毫升 DNase (Sigma D — 4527)的分離 缓衝液中。在9 5 / 5 %的氧氣/二氧化碳大氣、3 7 υ Κ每分鐘7 0轉（r p m )培養混合物。然後在上述媛衝 液中洗滌組織三次。使用標準消毒球管，將組織吸收到單 一细胞中。在分散之後，K尼龍濾器（1 6 0毫米）過濾 细胞，Μ除去未被·消化的組織。以補充有胰蛋白酶抑制劑 (〇· 75 毫克 / 毫升，Worth i ngton ίί 2 8 2 9 )的分離緩衝疲洗滌细胞懸浮液三次，最後再懸浮 於培養液媒介中；補充有25mM的HEPES (Si g m a Η — 3375) ，4mM 麩胺酸（Gibco 〇 43-05030H)，〇*〇75%碳酸氫鈉（51容 m a S - 8875) ，0*1%非必要胺基酸，2·5 %胎牛血（FCS，Gibco Oil — 0629 0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3% 馬血（Gibco 034 — 06050) ， 1 0 %新鮮大鼠血，InM的T3 (Sigma T 一 275 2 ) h d r 40毫克/升地塞米松（Sigma D — 4 9 0 2) ρΗ7·3 的 DMEM (Gibco 0 4 1 一 0 1 965)，成為密度為2x1 05細胞/毫升。將 细胞接種到微滴定碟（Nunc，丹麥），20〇毫升/ - 8 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（$7) 井，在3 7 °C和8 %二氧化碳中培養3天。 化合物試驗 在 培 養 之 後 5 细 胞 被 剌 激 媛 衝 液 (補 充 有 1 % B S A ( S 1 S m a A — 4 5 〇 3 ) 5 〇 ♦ 2 5 % D — t P i b t Ρ 〇 U f d i 1 r ( S 1 g m a G — 5 2 5 〇 ) h d Γ 2 5 m Μ h a D 1 Η E P E S ( S i δ m a Η 一 3 3 7 5 ) Ρ Η 7 ♦ 3 的 Η a π k S B a 1 a η C e d S a 1 t S 〇 1 U t i 〇 η ) ( G i b C 〇 〇 4 1 一 〇 4 〇 2 〇 ) 洗 滌 二 次 9 在 3 7 °C 預 培 養 1 小 時 0 以 9 〇 °C 的 媛 衝 疲 ( 3 7 ) 交 換 該 緩 衝 液 〇 加 入 1 〇 毫 升 試 驗 化 合 物 溶 液 該 碟 在 3 7 υ 及 5 % 二 氧 化 碳 中 培 養 1 5 分 鐘 0 除 去 媒 介 分 析 r G Η S Ρ A 試 驗 系 統 中 的 G Η 含 量 0 所 有 化 合 物 被 試 驗 的 劑 量 範 圍 為 1 〇 Ρ m 至 1 〇 〇 m Μ 0 使 用 Η i 1 1 等 式 ( F i S Ρ 9 Β i 〇 S 〇 f t ) 建 劑 量 — 回 應 關 係 0 以 G Η R P — 6 的 Ε max %表示效率 ( 最 大 的 G Η 釋 出 值 9 E ma ,χ) C > K誘導G Η釋出的最大剌 激 的 一 半 值 作 為 藥 效 ( E C 5 0 ) Ο 式 I 化 合 物 可 被 評 估 其 代 謝 穩 定 性 〇 化 合 物 在 水 中 溶 解 成 為 1 毫 克 / 毫 升 的 濃 度 0 將 2 5 毫 升 此 溶 液 加 入 1 7 5 毫 升 的 個 別 酵 素 溶 液 ( 得 白 於 酵 素 * 基 質 比 例 為 ( W / W ) 約 1 ： 5 ) 0 此 溶 液 在 3 7 靜 -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（0) 置整夜。使用流動注射電子噴灑質譜儀（E S M S ) K選 定離子監控分子離子分析1 0毫升各種降解溶液與相對應 無樣品作對比。如果訊號相對於無樣品時減少超過2 0 % ，其餘溶疲由Η P L C和質譜儀加Μ分析Κ期證實正確的 降解位置及程度。 許多標準肽（ACTH 4— 10 ，血管緊張素 1 一 14和高血糖糖原質分解因子）已包括於穩定試驗中从 證實各種溶液降解肽的能力。 標準肽（血管緊張素 1 一 1 4，A C Τ Η 4 — 1 〇和高血糖糖原質分解因子）係購自S i gma ，Μ〇， USA)。 酵素（胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白酶胺基肽 Μ和後基狀酶Y和B)全都自Boehr i nger Μ a η η h e i m GmbH (Mannhe im，西德） 購買。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胰酵素混合劑：胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白 ϋ為l〇〇mM碳酸氫銨（ρΗ8·0)(所有濃度均為 〇，025毫克/毫升）。 羧基肽酶混合劑：羧基肽酶Υ和Β，為5 0 m Μ醋酸 銨，pH為4 ♦ 5 (所有濃度均為0 ♦ 025毫克/毫升 )0 胺基肽酶Μ溶液：胺基肽酶Μ ( 0 ·〇2 5毫克/毫 升），1〇0爪1^碳酸氫銨，〇}"1為8*〇。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使 用 兩 種 質 譜 儀 進 行 質 譜 儀 分 析 > 其 係 S C i e X A Ρ I I I I 三 重 多 極 L C — Μ S 儀 器 ( S C i e X 儀 器 ) > 丁 h 〇 Γ η h 1 1 1 〇 π t a Γ i 〇 ) 9 其 分 別 配 備 電 子 噴 灑 離 子 源 Μ 及 生 物 離 子 2 2 倍 飛 行 電 漿 脫 附 儀 器 ( B i 〇 — 1 〇 η N 〇 Γ d i C A B U Ρ P S a 1 a 5 瑞 典 ) 0 化 合 物 定 量 ( 降 解 前 後 ) 係 A P I I I I 儀 器 上 使 用 離 子 監 控 有 問 題 的 分 子 Μ 及 流 動 注 射 分 析 物 而 進 行 的 〇 使 用 A B I 1 4 〇 Β Η Ρ L C 單 位 ( P e Γ k 1 π E 1 m e r A P Ρ 1 i e d B i 〇 S y s t e m S D 1 V i S 1 〇 η S F 〇 S t e Γ C i t y C A ) 控 制 液 體 流 速 ( 甲 醇 ： 水 為 1 ： 1 ) 為 1 〇 〇 毫 升 / 分 鐘 0 設 定 儀 器 參 數 為 標 準 操 作 條 件 S I Μ 監 控 係 使 用 m 取 強 的 分 子 雛 子 ( 在 大 部 份 情 況 下 相 當 於 雙 電 荷 分 子 離 子 ) 進 行 的 0 證 實 降 解 產 物 更 涉 及 使 用 電 漿 脫 附 質 譜 儀 ( Ρ D Μ S ) > 其 係 將 樣 品 置 於 塗 覆 硝 化 纖 維 素 的 巨 標 上 並 使 用 標 準 儀 器 設 定 值 〇 此 處 測 定 的 質 量 一 般 的 精 確 度 優 於 〇 • 1 % 使 用 Η Y — T A C Η C — 1 8 逆 相 4 • 6 X 1 〇 5 充 米 Η P L C 管 柱 ( Η e W 1 e t t — P a C k a r d C 〇 m P a η y Ρ a 1 〇 A 1 t 〇 5 C A ) 以 及 標 準 乙 腈 1 T F A 分 開 梯 度 來 分 開 和 分 離 降 解 產 物 0 所 使 用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 五 、發明説明（γ 的 HPLC 糸統為 HPf 1090M (Hewlett Packard Company，Palo Alt ，C A ) 〇 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（f ) 肽衍生物 MW/SIM離子 (arau) 羧基肽酶 混合劑 胰酵素混合劑 標準 ACTH 4-10 1124.5/562.8 + - 高血糖糖原質 分解因子 3483/871.8 - - 胰島素（B232 9) 859.1/430.6 血管緊張素卜14 1760.1/881.0 - - GHRP-2 817.4/409.6 - 一 GHRP-6 872.6/437.4 - - 血管緊張素1-14 1760.1/881.0 - - 一 8 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) + :穩定（在降解溶液中_過2 4小時後的S I Μ訊號減少小於2 〇 % Ο -：穩定（在降解溶液中經過2 4小時後的S I Μ訊號減少大2 0 % Ο 此處所逑任何新穎特色以及特色的組合被視為本發明 的重要内容。 實例： 製備式I化合物的方法K及含該化合物的製備物進一 步在以下實例中說明，然而，該實例並不構成限制。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物的结構係由元素分析（E A )，核磁共振（N MR)或質譜儀（MS)加以證實。NMR位移（d)係 K每百萬之份數（p p m )且僅給予選定的尖睪。m p為 熔點，K °C表示。管柱層析係使用W ♦ C ♦ S t i 1 1等 人，J*〇rg*Chem· 1978’43’2923 一 2925之技術在Merck矽膠 60 (Art 9 3 8 5 )上進行。作為起始原料的化合物為習知的或者可 很快地從習知方法加K製備。 縮寫： T L C :薄層層析 DMSO :二甲基亞® C D C 1 3 :含氘氯仿 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（你） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DMF:N，N —二甲，基甲醯胺 m i η : 分鐘 h :小時 Η P L C分析 方法Β 1 R R — Η P L C分析係使用紫外線偵測2 1 4 n m以 及 Vydac 2 1 8 T P 5 4 4*6 毫米 x25〇毫 米 5m C— 18 矽管柱（The Seperati ο n s Group ，Hesper i a) ΚΙ 毫升 / 分 鐘被沖提。使用兩種溶劑系統：溶劑系統I為0 · 1 %三 氟醋酸（乙腈中）。溶劑I I為0 ♦ 1 %三氟醋酸（水中 )0
管柱被5 %溶劑系統I和9 5 %溶劑系統I I的混合 物均質化。在注射梯度為在溶劑系統I I中為5 %至6〇 %溶劑系統I樣品之後，然後梯度延伸到1 0 0 %溶劑系 統I 1 5分鐘之後，接著K 1〇〇％此系統進行ISOCRATIC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 米 P 上 2 毫 e } ， 6 s a 4. i 5 4 e Γ 2 5 he ， p T p 4 T ( s 1 8 柱e 2 1 管H 測 2 矽， 偵 8P, 線 c 1 U91 外 a I ο * 紫 d c Γ 用yG 使 vm 係於 5 s 〇 析mπ 鐘 分η米 〇 分 I 1 毫 i L〇 1—IP 〇 〇 t 達AR 3 5 a 提法 和 2 r 沖方 6xe 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（巧） 進行，其在4 2 °C K 1毫升/分鐘進行沖提。管柱被5 % 乙腈（於0 ♦ 1 Μ硫酸銨的媛衝液中）均質化，被4 Μ硫 酸調整到ρ Η 2 · 5。在注射之後，樣品被在相同緩衝液 中的5 %至6 0 %梯度沖提。 實例1 (2Ε) — 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 Ν —甲基一 Ν ( ( 1 R ) - 1 - (Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) - 1 -(甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）胺基甲醯）一2 — （ 2 —蔡基）乙基）S胺氫氯化物 ---------0------1Τ------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —羥基一 1 ，1 一二甲基丙基胺基甲酸三級丁基酯 CH, ΌΗ 步驟A :在〇°C，氯甲酸乙酯（1 ♦ 1 0毫升，1 5 92-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 毫莫 酸（ 毫升 中0 四氫 加硼 )的 内使 。加 1〇 溶液 。在 醏酸 克的 1 Η )； 1 ♦ 4 ♦ 耳）被滴加入 2 ♦ 5 0 克， ，1 3 ♦ 8 毫 在0 °C攪拌溶 呋喃（2〇毫 氫化鋰在四氫 2 Μ溶液中。 回溫到室溫。 入1 Ν氫氯酸 〇毫升，3 X (1 0 0毫升 真空中除去溶 3 —三級丁氧基羰基胺基- 3 —甲基丁 1 1 · 莫耳） 液4〇 升）洗 呋喃（ 在0 °C 冷卻到 (1〇 5 0毫 )洗滌 劑，粗 乙酯/庚烷（1 : 2 3 -羥基一 1 1 N M R ( C D C 1 ，9 Η 1 Η ) 1 Η ) 1 · 4 4 ( s 9 4 ( b r ， 9 8 ( b r ， 5毫莫耳）和三乙胺（1 * 9 2 於四氫呋喃（1〇毫升）的溶液 分鐘。過濾所形成的沈澱物，K 滌。立即將液體冷卻到ο υ，滴 14*4毫升，28，8毫莫耳 攪拌溶液2小時，然後在4小時 ο υ，小心滴加甲醇（5毫升） 0毫升）。以醋酸乙酯（2 X 升）萃取溶液，以飽和碳酸氫鈉 混合的有機層，Κ硫酸鎂乾燥之 製產物在矽膠（1 1 0克）上Μ )沖提進行層析，製得1 · 8 4 二甲基丙基胺基甲酸三级丁酯。 3 ) : d 1 ♦ 3 3 ( s，6 Η );l*88(t，2H)； ;3 ♦ 7 5 ( q ，2 Η )； 3 — （三級一丁氧基羰基胺基）一 3 —甲基丁醛
CH3 〇 H3C CH H3Cv[ X
-93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（f ) 步驟 B :在一78°C 將 DMSO (1 · 22 毫升，17 ♦ 2毫莫耳）加入草醯氯化物（1 · 1毫升，1 2 · 9毫莫 耳）於二氯甲烷（1 5毫升）中的溶液，在一 7 8 Ό攪拌 混合物1 5分鐘。1 5分鐘内滴加3 —羥基一 1 ，1 一二 甲基丙基胺基甲酸三级丁酯（1 · 75克，8 · 6毫莫耳 )在二氯甲烷（1〇毫升）中的溶液。繼續在一 7 8 υ攪 拌溶液15分鐘，加入三乙胺（6 ♦ 0毫升，43毫莫耳 )。在一 7 8 °C攪拌溶液5分鐘，然後回溫到室溫。以二 氯甲烷（10〇毫升）稀釋溶液，M1N氫氯酸（1〇〇 毫升）萃取之。以二氯甲烷（5 0毫升）萃取水相，Μ飽 和碳酸氫鈉溶液（1 0 0毫升）洗滌混合的有機層，以硫 酸鎂乾燥之。在真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠（1 4 〇克）上以醋酸乙酯/庚烷（1 : 3 )沖提進行層析，製 得1 ，10克的3 — （三级丁氧基羰基胺基）一 3 —甲基 丁醛。 MHz-1 H — NMR ( C D C 1 3 ) :d 1 *39 ( s，6H) ;l*45(s，9H) ;2，85(d， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 H ) ； 4*73(br，lH) ;9，8〇（t， 1 H ) 〇 2 ( E ) - 5 -(三級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 -烯酸乙酯 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (Cf>) CK 〇 h3cV j 1 \ CH, 〇 、0 CH，
步驟C 莫耳） (1， 分鐘， (1 * 所形成 (1〇 離各相 碳酸氫 乾燥之 )上K :將亞磷 溶於四氫 1〇克， 加入3 — 1 0克， 的溶液。 〇毫升） ，以醋酸 鈉溶疲（ 。在真空 醋酸乙酯 羧醋酸 呋喃（ 9 ♦ 8 (三级 5 ♦ 5 在室溫 和1 N 乙酯（ 6〇毫 中除去 /庚烷 2 7克的（2 E ) 三乙酯（1·96毫升，9·8毫 3〇毫升）中，加入三级丁氧化鉀 毫莫耳）。在室溫下攪拌溶液40 丁氧基羰基胺基）一3—甲基丁酸 毫莫耳）於四氫咲喃（6毫升）中 下攪拌溶液7 5分鐘，Κ醋酸乙酯 氫氯酸（100毫升）稀釋之。分 2x50毫升）萃取水相，Μ飽和 升）洗滌混合的有機相，Κ硫酸鎂 溶劑，粗製產物在矽膠（9〇克 (1:4)沖提進行層析，製得 一 5 - （三级丁氧基羰基胺基）一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 —甲基己一 2 —稀酸乙酷 H — NMR ( C D C Is Η ) )；1 2*6 4 ♦ 4 6 ♦ 9 N M R ( • 3〇（ 2 ( d， 2 ( b r 4 ( t d
C D C t » 3 2 H ) ，1 H ，1 H )：d l，3〇（s，6H ;l‘46(s，9H); 4 ♦ 2 7 ( q，2 H )； 5 · 8 8 ( d ， 1 H ); (2 E ) 一 5 — （三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 2 —烯酸： CH3 〇H3C CH3 ο‘义。人 〇Η 步驟D :將（2 Ε ) - 5 一甲基己一2_烯酸乙酯 (三級丁氧基羰基胺基）一 5 (1*233 克，4·54 毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 ( s 莫耳）溶於二噁烷（2 0毫升）中，加入氫氧化鋰（〇♦ 120克，5 ♦ 00毫莫耳）固體，加入水（10毫升） ，直到圼澄清溶液為止。在室溫下攪拌此溶液1 6小時， Κ水（7 0毫升）稀釋溶疲，Κ三级丁基甲醚（2 X 1〇 〇毫升）萃取之。Κ 1 Ν硫酸氫鈉溶液（ρ Η為1 )酸化 水相，Μ三级丁基甲醚（3 X 7 0毫升）萃取之。混合有 機相，Κ硫酸鎂乾燥之。在真空中除去溶劑，得到1 ·〇 5克的（2Ε) — 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己- 2 -烯酸，Μ此粗製產物作為進一步合成之用。 1 H-NMR (DMSO-de ) ： d 6 Η ) ;l*35(s，9H) ;2，53(d，2H) ;5 ♦ 7 5 ( d，1 Η ) ; 6 · 5 7 ( b r，1 Η )； 6·75 (td，lH) ;12·15 (s，lH)。 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（qf) N —甲基一 N — ( (R.) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — 苯基乙基）胺基甲酸三级丁酯：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\stv 步驟E :將N —三級丁氧基羰基一 N —甲基一 D —苯基苯 胺（1*22克，4*4毫莫耳），1 一羥基苯並三唑水 合物（0 ♦ 59克，4*4毫莫耳）和1 一乙基一3 — (
•I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 88克 ，4 ♦ 6毫莫耳）溶於N，N —二甲基甲醯胺（25毫升 )中，攪拌30分鐘。加入甲基胺（0♦51克在甲醇中 的 4 0 %溶液，6 ♦ 6毫升），攪拌混合物整夜。加入 甲撐氯化物（80毫升）和水（100毫升），分離各相 。以氫氧化鈉（2 0毫升，1 N )，硫酸氫鈉（5 0毫升 > 1 0 96 )和水（5〇毫升）洗滌有機相。K硫酸鎂乾燥 有機相，在真空中除去溶劑，得到1 ♦ 3 9克的N —甲基 一 N — ( ( R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基 )胺基甲酸三级丁酯。 1 H-NMR (CDCls ) ： d 1.25，1，35 (二個 s ( b r ) ，9Η) ;2·73 — 2*94 (m， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 7 Η ) ;3‘3〇一3·5〇(m Η 4 · 6 8 4·90 (二個 m，lH) ； 5，9〇，6·12 ( 個 s ( b r ) ，1H) ； 7 * 12-7*25 (m，5
H (R) — N —甲基一 2 —甲基胺基一 3 —苯基丙醯胺：
〇
! ! CH, HN 、CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 步驟F :N —甲基一 N — ( ( R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯 )一 2 —苯基乙基）胺基甲酸三级丁酯（1 ♦ 39克， 7 ♦ 2 3毫莫耳）溶於三氟醋酸（5毫升）和甲撐氯化物 (1 0毫升）混合物中，攪拌4 5分鐘。在真空中除去揮 發物，殘留物與醋酸乙酯（100毫升）和水（100毫 升）共計攪拌。加入碳酸氫鈉（5 0毫升，飽和），分離 各相。乾燥有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，得到 330毫克的（R) — N —甲基一2 —甲基胺基一3 —苯 基丙醯胺。 ^-NMRCCDCls) ： d 2*l(s(br) ，3H) ； 2 · 3 2 ( s > 3 Η ) ;2*77(dd， 1 H ) ； 2*81(二個8，3旧； 3，21( -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（qk) d d，1 Η ) ; 7 ♦ 1 2 ( s ( b I、） ，1 Η ) ; 7 · 2 0-7*34 ( m，5 Η )。 N -甲基一 N - i (1R) — 1一 （N —甲基一 N — （( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一胺基 甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲酸三级丁酯：
步驟G: ( R ) 一三級丁氧基羰基一 N —甲基胺基一 3 — (2 -萘基）丙酸（548毫克，1 ♦ 66毫莫耳）溶於 甲撐氯化物（5毫升）；加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三 睡（227毫克，1 ♦ 66毫莫耳）和N，N —二甲基甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 驢胺（2毫升）。加入1 一乙基一 3 — （3 —二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺氫氯化物（3 5 1毫克，1 · 8 3毫莫 耳），攪拌溶液15分鐘。（R) — N —甲基一 2 —甲基 胺基—3 -苯基丙醯（320毫克，1 ♦ 66毫莫耳）溶 於甲撐氯化物（4毫升）中，加入二異丙基乙基胺（〇♦ 2 8毫升，1 ♦ 6 6毫莫耳），攪拌混合物整夜。加入甲 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ ( 0 i 水 Μ Κ 酸 ，，碳 ) 和 升 } 毫 ％ ο 5 5 ， ί 升 物毫 化 〇 氯 5 0 ( 〇 5 鈉滌 氫洗 酸 } 硫和 ， 飽 \1J/ ， 升升 毫 毫 〇 〇 。 行 1 去進 I 除下 } 被提 R 中沖 1 空 }( 真 1 { 在 ： I 劑 1Ν 溶 ί I ， 物基 } 化甲 鎂氯 I 酸撐 Ν 硫甲的 { \ 克 相酯毫 機乙4 有酸 ο 燥醋 6 乾 Κ 到 ， 在得 相物， 機留析 有殘層 R 醯 i 甲 ( 基 {胺 _ I N ) I 基 基乙 甲基 - 苯 Ν I (2 1 2 } 基 醯乙 甲 } 基基 胺 ί奈 基 1 甲 2 ,/|\ ---^ 酯 丁 级 三 酸 甲 基 -胺 Η C D C /V R Μ Ν d 5 〇 1X 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -lm8 2 , 個41 Η -t, , (5m 7 ， ( 3 9 9 • 2 7 3 ♦ . 1 5 7 8 ， 一 2 7 5 • -—- ow 2 . . ; 5 7 ,\J/ , H 4 ; 9 o \ty ， ♦ H s 5 2 » 9 ， 三 } d (H d 6 3 個 5 1 四 基醯 甲 甲 I 基 N 胺： I 基胺 } 甲醯 R ί 丙 2 I ) C 1 基 2 2
( 3 I I N ) I 基 基乙 胺基 基苯 甲 I R 2 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（qf ) 步驟 H:N — 甲基一N — { (1R) — 1 — （N —甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基 )—胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲酸三級 丁酯（600毫克，1 · 19毫莫耳）在三氟醋酸/甲撑 氯化物（1 : 1 ，5毫升）中攪拌10分鐘，在真空中除 去揮發物。殘留物被二乙醚（2x5毫升）汽提，溶於甲 醇（2毫升）中，與碳酸氫鈉（1◦毫升）和醋酸乙酯（ 1 5毫升）混合。分離有機相，乾燥（硫酸鎂），得到 420毫克的（2R) — N_甲基一2 —甲基胺基一 N — ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 3 - （ 2 -萘基）丙醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R M N I H 8 〇 2 c d
c D d Η 3 S /IV 9 6 H 3 Η 3 S /fv 4 5 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3 3 6 7 2 1 2 7 /(\ /iv /t\
Hdd H 1dd H 1dd \1/ N)/ \ly 2 3 4 Ηdd ,ίν 2 9 1 3 5 9
Η 1Χd ( d Q Γb H 1dd /fv 〇 5 5
Ε ) 3 R 4 I 基 甲 Ν- 基 甲 I Ν
.(V /V Λ—y \Ι/ Λ!/ Η 1 Ν- 基 甲 I Ν
R ✓(V /tv 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 i 胺基： 明 基蔡酯 發甲I 丁
2 级 ( 三 I 酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟I : (2E) — 5 - （三級丁氧基羰基胺基）一 5 — 甲基己一 2 —烯酸（2 0 0毫克，〇· 82毫莫耳），1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑（1 1 2毫克，0 · 82毫莫 耳）和1—乙基一 3 — （3 -二甲基胺基丙基）一碳化二 亞胺氫氯化物（1 7 3毫克，0 ♦ 9〇毫莫耳）溶於甲擦 氯化物（1 0毫升）和N，N —二甲基甲醯（1毫升）混 合物中，攪拌1 5分鐘，加入溶於甲撐氯化物（5毫升） 和二異丙基乙基胺（〇· 14毫升）的N —甲基一 2 —甲 基胺基一 N — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醢）一 2 — 萘基乙基）一 3 — （2 —萘基）丙醯胺（332毫克，〇 ，8 2莫耳），混合物在氮氣大氣中攪拌整夜。以甲撐氯 化物（5〇毫升）稀釋混合物，K水（5 ◦毫升），碳酸 氫鈉（30毫升，飽和）和硫酸氫鈉（30毫升，5%) -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\0) 洗滌。分離各相，以硫酸鎂乾燥有機相，在真空中蒸發。 殘留物經層析（矽膠，2 X 4 0公分）而得到4 5 0毫克 的（（3E) — 1 ，1 一 二甲基一4 — (N —甲基一N — ((1 R ) - 1 - (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) - 1 -(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 -烯基）胺基甲酸三 级丁酯。 1 H-NMR (CDC13 )(選定值）：d 1·2〇 ，1·22，1·24，1*3〇，1·41，1·55 (六個 s，15H) ;4·3〇，4·4〇（二個 s ( b r ) ，1H) ;5·08，5·18，5·32，5·6 〇，5·87 (五個 dd，2H) ； 6 * Ο 5 (dd，l H);6*75(m，lH)〇 · 步驟 J: ( ( 3 E ) 一 1 ，1 一二甲基一 4 —(甲基一（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基 甲醯）一2— (2—萘基）乙基）胺基甲醯）丁一3—烯 基）胺基甲酸三级丁酯（403毫克，0 · 63毫莫耳） 在三氟醋酸（4毫升）和甲撐氯化物（4毫升）混合物中 攪拌10分鐘。在真空中除去揮發物，粗製產物在矽膠（ 4 0 0克）上使用甲撐氯化物，乙醇和氨（2 5 %於水中 )(8 0 / 1 8 / 2 )混合物作沖提液進行層析。分離的 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（VC\ ) 產物溶於3 Μ氫氯酸（醋酸乙酯），蒸發，然後溶於甲擦 氯化物，蒸發二次，得到1 4 0毫克的標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (CDCls ) :d 1·〇5，1·1〇 ，l，15，l♦16(四個s，6H) ;2，〇7(s (b r ) ，3H) ;5·12，5·32，5*4〇， 5 · 6 〇，5 ♦ 9 1 (五個 d d ，2 H ) ; 6 ♦〇 5 ， 6*14(二個（1，11"0 ;6‘8〇（m，lH)。 HPLC : Rf為 29 ♦ 02 分鐘（方法 Al) ESMS:m/z 為 529 ( 1 0 0 %) ( Μ + Η )十。 實例2 (2 E ) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N ( (1 R ) 一 1— ( ( ( 1 R ) 一 1 一 ( (2 —甲氧基乙基）胺 基甲醯）一 2 —苯基乙基）甲基胺基甲醯）一2 — （2 — 萘基）乙基）一N —甲基醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 Η C 〇 此化合物係依類似實例1而製備的，其中的步驟E中 -1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明>) 甲基胺被2 —甲氧基乙基胺取代。 1 H-NMR (CDCls )(選定尖峯，旋光異構物混 合物：d 1 · 0 5 ; 1 ♦ 1 〇，（二個 d ，6 Η )； 3，34(s，3H) ;6，02(d，lH)〇 HPLC : Rf為 30 ·47 分鐘（方法 Al) £5乂5:111/2為573*3(1〇〇％) ( Μ + Η ) Ο 實例3 (2Ε)— 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N((l R ) 一 1 一 ( ( ( 1 R ) —1— ( ( 2 S ) 一 2 -羥基丙 基胺基甲醯）一2—苯基乙基）甲基胺基甲醯）一2—( 2—萘基）乙基）一Ν—甲基醯胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物係依類似實例1而製備的，其中的步驟Ε中 甲基胺被（S ) — 2 —羥基丙基胺取代。 1 H-NMR (CDCls )(選定尖峯，旋光異構物混 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 合物：d 3*9〇（m，lH) ;5*55(dd， 1 Η ) ;5*58(d，lH) 〇 HPLC : Rf為 29 * 〇3 分鐘（方法 Al) ESMS:m/zS573*5(l〇〇％) ( Μ + Η )
Q 實例4 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N— ( ( 1 R ) 一 1—(甲基一（（1R) — 2 — 苯基 一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）一 2 一苯基乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物係依類似實例1而製備的，其中的步驟E中 甲基胺被（S) -2—羥基丙基胺取代。 一 1 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（v^) 1 Η - N M R ( C D C , 1 3 )(選定尖峯，旋光異構物混 合物：d 1·〇6，1·09 (二個 d，6H)；
2*78 (d，2H) ;5·25-5·62 (m，2H );6·〇5 ( m » 1 Η ) ° Η P L C : R f為 3 3 ♦ 6 5 分鐘（方法 A 1 ) 實例5 (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —熥酸 N —(( 1R) — 1 一 （（（1R) — 1 一 （（環 丙基甲基）一 甲基醯胺）一 2 —苯基乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — (2 一萘基）乙基）一 N —甲基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化合物係依類似實例1而製備的，其中的步驟E中 甲基胺被環丙基甲基胺取代。 1 Η — N M R ( C D C 1 3 )(選定尖峯，旋光異搆物混 合物：d 〇*〇8 — 〇*2〇（md，2H) ； 1 * Ο 5 ，1，15(二個3，61^) ;6·〇2，6·〇5(二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 個 d，1 Η )。 HPLC : Rf為35 · 7分鐘（方法Α1)
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OH 將吖丁啶一 3 —羧酸（1〇· ◦克；98 ♦ 9毫莫耳 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 _B7__ 五、發明説明（fV) )溶於四氫呋喃（1 2 0毫升）和水（2 0毫升）中’加 入氫氧化鈉水溶液（1 0毫升；1 N )，將二一三级丁基 二碳酸鹽（25 · 9克；1 18 · 7毫莫耳）溶於四氫呋 喃（8 0毫升）中，滴加到反應混合物中。在室溫攪拌反 應混合物1 2小時，並於真空中蒸發。對殘留物加入水 (1 0 0毫升）和氫氧化鈉水溶液（1 0 ◦毫升；1 N ) ，K二乙醚萃取（2 X 1 0 0毫升）水相。K硫酸氫鈉水 溶液（1 Μ )酸化水相，直到圼p Η 2為止。加入二乙醇 (2 0 0毫升），乾燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發 ，製得2 0克的3 —羧基吖丁啶一 1 一羧酸三级丁酯。
1 Η ~ N M R ( C D C 1 3 ) d 1 ·43 (s，9H );3·37(ρ，1Η) ;4.14(d，4H); 10*05 (s，lH) ° 3—羥基甲基吖丁啶一1一羧酸三级丁酯
ch3 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一羧基吖丁啶一 1 一羧酸三级丁酯（5 · 0克； 2 4 ♦ 8毫莫耳）溶於無水四氫呋喃中，加入三乙胺 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（d ) (4 ♦ 1毫升；2 9 ♦ 8毫莫耳），將反應混合物冷卻到 〇υ。加入氯甲酸乙酯（2 · 4毫升；2 4 · 8毫莫耳） ，在0 °C授拌反應混合物4 0分鐘。過濾反應混合物，Μ 無水四氫呋喃（3 0毫升）洗滌濾餅。混合的濾液被冷卻 到〇°C，將氫硼化鋰（2 ♦ ◦ Μ於四氫呋喃；3 1毫升； 6 2 ♦ 1毫莫耳）滴加入反應混合物，然後在室溫下被加 熱至室溫並攪拌1 2小時。冷卻反應混合物至0 °C，滴加 入甲醇（1 0毫升）。加人碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升； 10%)，以醋酸乙酯（4 X 1 0 ◦毫升）萃取反應混合 物。以飽和的碳酸氫鈉溶液（1 ◦ 0毫升）洗滌有機相， 以硫酸，鎂乾燥，在真空中蒸發，製得3 ♦ 4 3克的3 -羥 基甲基吖丁啶一 1 一羧酸三級丁酯。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 1·43 (s，9H );2 · 7 ( p，1 H ) ，♦ 3 · 6 3 — 3 · 7 〇（m，
2 H ) ； 3，74(d，lH);3，88(d，lH );3·9-4·〇 （m，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -甲醯基吖丁啶一 1 一羧酸三級丁酯
-110- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明（M) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 將草醯氯化物（2 ♦ 1毫升；2 4 ♦ 0毫莫耳）溶於 甲撐氯化物（3 0毫升）中，冷卻到至一7 0 °C，加入二 甲基亞《 (2 ♦ 3毫升；32 ♦ 0毫莫耳）。將3 —羥基 甲基吖丁啶一 1 一羧酸三级丁酯（3 ·〇克；16 ♦〇毫 莫耳）於甲撐氯化物（2 0毫升）中的溶液滴加入反應混 合物。加入二乙胺（1 1 ♦ 1毫升；8 0 ♦ 1毫莫耳）， 在室溫下加熱反應混合物。加入甲撐氯化物（2 0 0毫升 )和氫氯酸（200毫升；1N)。以甲撐氯化物（1〇 0毫升）萃取水相* K飽和碳酸氫鈉溶疲洗滌有機相，以 硫酸乾燥，在真空中蒸發。殘留物在矽膠（3x30公分 )上K醏酸乙酯/庚烷（4 : 1 )作為沖提液進行層析， 製得1 ♦ 1 1克的3 —甲醯基吖丁啶一 1 一羧酸三級丁酯 0 1 H-NMR (CDC13 ) d 1*43 (s，9H );3，37 (ρ，1Η) ; 4 * 0 5 — 4 * 15 ( m ，4H) ;9，82(s，lH)。 3 — ( ( E ) — 2 —乙氧基羰基乙烯基）吖丁啶一 1 一羧 酸三级丁酯： -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（\^)
〇 將亞磷狻醋酸三乙酯（1 ♦ 9毫升；9 ♦ 72毫莫耳 )溶於四氫呋喃（3 0毫升）中，分批次加入三级丁氧化 鉀（1 ♦ 1克；9 ♦ 72毫莫耳）。將3 —甲醯基吖丁啶 —1 一羧酸三级丁酯（1 ♦ 0克；5 ♦ 40毫莫耳）溶於 四氫呋喃（6毫升）中，加入反應混合物。在室溫下攪拌 反應混合物1小時。加入醋酸乙酯（1 0 0毫升）和氫氯 酸（10 0毫升；1N)，分離各相。以醋酸乙酯（2x 5 ◦毫升）萃取水相，K飽和碳酸氫納溶液（1 0 〇毫升 )洗滌有機相，K硫酸鎂乾燥，在真空中蒸發。殘留物在 矽膠（3 X 3 0公分）上以醏酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作 為沖提疲進行層析，製得1 ♦ 0克的3 — ( ( E ) 一 2 — 乙氧基羰基乙烯基）吖丁啶一 1 一羧酸三級丁酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 1·24 (t，3H );l*48(s，9H); 3，22 - 3·32( m，lH) ;3*75(dd，2H) ;4，〇8(t， 2 H ) ;4，15(q，2H) ;5，8(d，lH)； 7*02 (dd，lH) 〇 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\V〇) 3 - （ （E) — 2 —羰基乙烯基）吖丁啶一 1 一羧酸三級 丁酯 CH, 〇 〇 人
N
V 〇
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1 一羧酸 1,4-8克；4 反應混合 醚（7〇 水溶液（ 醚（3 X 在真空中 一羰基乙 1 Η - N 3 1 — 3 )； 3 d d，2 Η ) ; 4 · 1 1 Η ) ; 7 · 1 8 ( d 將 3 — ( ( E ) — 2 — 乙 三級丁 二噁烷 ‘ 1毫 物1 2 毫升） 1 0 % 7〇毫 蒸發溶 烯基） MR (
酯（〇 (15 莫耳） 小時* 洗滌反 )將水 升）萃 劑，製 吖丁啶 C D C • 9 5 毫升） 和水（ 加入水 應混合 相調整 取混合 得〇♦ 一 1 一 1 3 ) 4 2 ( 6 ( t d ， 1 氧基羰 克；3 ，加入 1〇毫 (7〇 物，分 到p Η 的有機 7 6克 羧酸三 d 1 m ， 1 ，2 Η Η )。 级丁酯 • 4 3 Η ); );5 -113 基乙烯基）吖丁啶一 ♦ 7 2毫莫耳）溶於 氫氧化鋰（0 ♦〇9 升）。在室溫下攪拌 毫升），Μ三级丁甲 離各相。用硫酸氫鈉 為2，以三级丁基甲 相，Κ硫酸乾燥之， 的 3 — （ （ Ε ) — 2 (s，9 Η 3-84( * 8 8 ( d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（”\ ) 3 — (2 — （甲基一 （ （1R) — 1 一 （甲基一（（（1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲驢 )一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲醯）乙烯基）吖丁陡 一 1 —羧酸三级丁酯
將3 — ((E) 一 2 —羰基乙烯基）吖丁啶一 1-竣 酸三級丁酯（0 * 28克；1 · 24毫莫耳）溶於甲撐氯 化物（3毫升）中，加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（ 〇·17克；1♦24毫莫耳）和N— （3—二甲基胺基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙基）—Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 2 6克； 1 · 3 6毫莫耳），在室溫攪拌反應混合物1 5分鐘。將 Ν —甲基一 2 —甲基胺基一Ν — （1 一 （甲基一胺基甲驢 )一 2 —苯基乙基）—3 - （2 —萘基）丙醯胺（0.5 〇克；1 ♦ 2 4毫莫耳）（製備如實例1 )溶於甲撐氯化 物（3毫升）中，加入反應混合物。加入乙基二異丙基胺 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\\为. (〇· 2 1毫升；1 ♦ 2 4毫莫耳），在室溫下攪拌反應 混合物1 2小時。加入甲撐氯化物（2 0毫升），以水（ 1 0毫升），硫酸氫鈉水溶液（1 0毫升；1〇％ )，碳 酸氫鈉水溶液（1 0毫升；飽和）和水（1 0毫升）洗滌 反應混合物。K硫酸鎂乾燥有機相，在真空中蒸發。殘留 物在矽膠（2 ♦ 5 X 2 0公分）上使用2 ♦ 5 %在甲撐中 的（7 %氨在乙醇中）作為沖提液進行層析，製得〇 · 4 9 克的 3 — ( 2 -(甲基一（（1R) — 1 一 （甲基一（（ (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基 甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲醯）乙烯基）吖 丁啶一 1 一羧酸三級丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 1 ·45 (二個 s， 9 H ) ； 1*55，1，58(二個3，3旧； 2，21(d，lH) ;2，54(s，lH) ;2，72 -2·81 (m，3H) ； 2 * 8 3 - 2 * 9 6 (m， 1 H ) ;3*〇（d，3H) ;3，〇2 — 3*42(m ，3H) ;3·68 — 3·82 (τη， 2 Η ) ;4·〇6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (q，1H) ;4，14(q，1H) ;5·11， 5*31 (二個 m，lH) ;5，58， 5·88 (二 個 dd，lH) ;6*〇3(d，lH) ;6·88， 6·91 (二個 dd，lH) ;7·〇一 7*23 ( m，5H) ;7，3 — 7·58 (m，3H) ； 7 * 5 6 -7*81 (m，3H)。 -1 1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\\)) 將 3 — （2 —(甲基一（（1R) — 1—(甲基一（ ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺 基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲醯）乙烯基） 吖丁啶一 1 一羧酸三级丁酯（0 ♦ 4 5克；0 ♦ 7 3毫莫 耳）溶於甲撐氯化物（2毫升）中，加入三氟醋酸（2毫 升），攪拌反應混合物7分鐘。將甲撐氯化物（5 0毫升 )，碳酸氫鈉水溶液/碳酸鈉（5 0毫升；p Η為9 ) K 及碳酸鈉加入反應混合物，直到ρ Η為8為止。乾燥有機 相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0 · 2 9克的標題化 合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯）：2，25 ，2*26 ，2*28 (三個 s，3H) ;5·12， 5，31，5，59，5，88(四個（10，2^1); 6*00 (dd，lH，Ji=15Hz;J2=2*5
Hz) ;6·91 (m，lH) ° ESMS:m/z 5 13*2 ( M + H ) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC : rt為 29，40 分鐘（Al) 實例7 (2 R ) — N —甲基一N — ( (1R) — 1—(甲基胺基 甲醯）一2 —苯基乙基）一 2 — （甲基（派啶一 4 一叉） 乙醯基）胺基）一3 — ( 2 —萘基）丙醯胺： -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將锨啶一 4 一酮氫氯化物（1 0 ♦〇克；74，3毫 莫耳）溶於四氫呋喃（1 0 0毫升）中，加入氫氧化鈉7Κ 溶液（74毫升；74· 3毫莫耳；1Ν)，將二碳酸二 一三級丁酯（1 9 ♦ 5克；89 ♦ 2毫莫耳）溶於四氫呋 喃（5 0毫升）中，進行滴加。在室溫下攪拌反應1 2小 時，在真空中蒸發。Κ醋酸乙酯（3x10 0毫升）萃取 殘留物，以硫酸氫鈉溶液（1 0 0毫升；1 0 % )洗滌混 合的有機相，乾燥（硫酸鎂），蒸發。殘留物經庚烷结晶 -11 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（\\< ) ，在真空中乾燥，製得1〇· 9克的4 一氧基哌啶一 1 一 狻酸三級丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d:l*5〇 （s，9H) ;2，44(t，4H) ;3·71 (t，4H)。 4 一羧基甲撐锨啶—1 一羧酸三級丁酯：
0 Γ.Η 〇
〇人
〇/ 0H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 一氧基呢陡一 1 一俊酸二級丁醋：（8 ♦ 0克； 4〇* 2毫莫耳）溶於甲苯（8 0毫升）中，加入碳乙氧 基甲撐三苯基磷烷（17· 5克；5〇· 2毫莫耳），在 回流下加熱反應混合物1 2小時。在真空中蒸發反應混合 物，殘留物在矽膠上（4 · 5x30公分）上使用二乙S /庚烷（1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得9 ♦ 5克（ 35 ♦ 7毫莫耳）的4 一乙氧基羰基甲撐哌啶一 1 一羧酸 三级丁酯，溶於1 ，4 一二噁烷，冷卻到0 υ。將氫氧化 鋰（2*73克；114毫莫耳）溶於水（2 0毫升）中 ，加入反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。 加人醋酸乙酯（2〇◦毫升）和水（1 0 0毫升）。以水 -1 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明Qk) (1 0 0毫升）洗滌有機相，乾燥（硫酸鎂），在真空中 蒸發，製得4 · 5 9克的4 一羧基甲撐锨啶一 1 一羧酸三 級丁酯。 1 H — NMR ( C D C 1 3 ) d ： 1 ·47 ( s，9·Η) ;2*31(t，2H) ;2*94(t，2H) ； 3 * 5〇（dt，4H) ;5*75(s，lH) ； 1 0 ^ 7 5 ( s，1 H ) 〇 4 — ( (N — 甲基一N — （ （ （1R) — 1 — （N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基） 一胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基）胺基甲醯）甲撐 )哌啶一 1 一羧酸三級丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（“η ) 加 入 Ν 一 ( 3 — 二 甲 基 胺 亞 胺 氫 氯 化 物 ( 0 ♦ 2 6 克 攪 拌 反 應 混 合 物 1 5 分 鐘 〇 — 甲 基 胺 基 一 N — ( ( 1 R 2 — 苯 基 乙 基 ) — 3 — ( 2 1 2 4 毫 莫 耳 ) ( 製 備 應 混 合 物 1 2 小 時 0 Κ 水 ( ( 5 〇 毫 升 1 〇 % ) 碳 和 ) 洗 滌 反 m 混 合 物 0 >λ 硫 發 0 殘 留 物 在 矽 膠 ( 2 ♦ 5 作 為 沖 提 液 進 行 層 析 製 得 甲 基 — Ν — ( ( ( 1 R ) 一 R ) — 1 — 甲 基 胺 基 甲 醯 一 一 2 — ( 2 — 萘 基 ) 乙 基 ) 狻 酸 三 级 丁 酯 0 1 Η — Ν Μ R ( C D C 1 3 1 ♦ 4 5 ( S 9 3 Η ) > 9 Η ) > 2 * 〇 5 — 2 ♦ — 2 ♦ 4 2 ( m 2 Η ) ， 1 Η ) j 2 * 9 一 3 ♦ 〇 1 3 * 3 6 ( m 5 3 Η ) > 5 1 Η ) ； 5 * 5 7 ， 5 ♦ 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基丙基）一 —乙基碳化二 ;1·36毫莫耳），在室溫 加入（2 R ) — Ν —甲基一2 )一 1—(甲基胺基甲_) 一 一萘基）丙醯胺（0·50克 如實例1 )，在室溫下攪拌反 5〇毫升），硫酸氫鈉水溶液 酸氫納水溶液（5 0毫升；飽 酸鎂乾燥有機相，在真空中蒸 X 2〇公分）上使用醋酸乙酯 〇 *27 0 克的 4 一 ( ( Ν - 1 一 （Ν — 甲基一 Ν — ( (1 2 —苯基乙基）一胺基甲醯） 胺基甲_)甲擋）哌啶一 1一 )d l*42(s，3H) 1·52，1·55 (二個 s 18(m，lH) ； 2 * 3 4 2*71-2*80 (m， (m，3H) ;3，〇2 - • 16，5·36 (二個 m， 〇（二個t，lH) ;6·9〇 120 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\J) —7·25 (m，6H) ;7·28 - 7· 5 3 (m，3 Η) ;7·61 - 7·82 (m，3H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 4 一 ( (N —甲基一 N — ( ( ( 1 R ) — 1 一 ( N 一甲基一 N — ( (1R) — 1—甲基胺基甲醯一 2 —苯基 乙基）一胺基甲醯）一2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲醯 )甲撐）€啶一 1 一羧酸三鈒丁酯溶於甲撐氯化物（8毫 升），加入三氟醋酸（8毫升）。攪拌反應混合物1〇分 鐘，加入甲撐氯化物（1 0毫升）和碳酸氫鈉水溶液 (10毫升；飽和）。加入固體碳酸氫鈉直到pH為8。 乾燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0· 17克 的標題化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯）：5.18 ， 5*38，5*58 ，5·9〇（四個 dd，2H) ; 5，4 9，5 ♦ 5 2 (二個 s，1 Η )。 Ε S Μ S ： m / ζ 527·4 (M + H) + HPLC : rt為 28 ♦ 62 分鐘（Al) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基蔡喃 氧 I 呋 丙 2 氫 基 {四 甲 I ί : 1 3 丨胺 2 - I 驢 I 基 1 丙 基甲 I I 胺一基 } 1 Ν 苯基 2 I I 乙 ()2 ) f 基一醯 I 胺 } 甲 N 基 R 基 { 甲 1 胺1 - () 2 Ν ί 基 I I I 甲 \ly \1/ 、 / 8 R 基一基 例 2 醯 } I 實 ί 乙基 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
CIN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 ο A:义
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基一 （（1R) — 2 —苯基一 1—((四氫呋喃一 2 — 基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲酸三级丁酯： ft: 將（2R) — 2 — （三级丁氧基羰基甲基胺基）一 3
—苯基丙酸（5 ♦ 0克；1 7 ♦ 9毫莫耳）溶於甲撐氯化 物（50毫升）中，加入1 一羥基苯並三唑（2· 42克 ;17 ♦ 9毫莫耳）和N — (3 —二甲基胺基丙基）一N '一乙基碳二亞胺氫氯化物（3 · 58克；18 ♦ 8毫莫 耳）。在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。加入（（四氫 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（p〇) 呋喃一2 —基）甲基）胺基（1 · 72克；17· 1毫莫 耳）和二異丙基乙基胺（3 · 2毫升；18 · 8毫莫耳） ，在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。加入甲撐氯化物（ 2〇0毫升），K水（1 0 0毫升），硫酸氫鈉水溶液（ 1〇％，1 0〇毫升）和碳酸氫鈉水溶液（飽和，1〇〇 毫升），水（1 0 0毫升）洗滌反應混合物，乾燥（硫酸 鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（3 X 4 0公 分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作為沖提液進行層 析，製得5 *62克的甲基一（（1R) — 2 —苯基一 1 —(((四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺 基甲酸三級丁酯。 1 H-NMR (CDCls ) d ： 1 * 2 8 ^ 1 · 3 8 (二個 s，9H) ;1·4〇 一 l*57(m，lH)； 1*76-2*01 (m，3H) ;2·7〇 一 2*8〇 (m，3H) ； 2 * 8 6 - 2 · 9 6 (m，lH)； 3·15 - 3·61 (m，3H) ; 3*67-3，75 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (m，lH) ;3·76 — 3·85(γπ，1Η) ;3* 86 - 3，99(m，lH) ;4·72，4.92(二 個 m，1H) ;6*26，6·4 (二個 m，1H)； 7·14 — 7·29(γώ，5Η)。 (2 R ) 一 2 —甲基胺基一 3 —苯基一N — ( (2 —四氫 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（d ) 呋喃基）甲基）丙醯胺.： 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將甲基一 （（1R) — 2 —苯基一 1—((四氫咲喃 一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲酸三级丁酯（ 5 ♦ 5克；15 ♦ 2毫莫耳）溶於甲撐氯化物（20毫升 )，加入三氟醋酸（20毫升）。在室溫下攪拌反應混合 物1小時，加人甲撐氛化物（1 0〇毫升）和碳酸氫鈉/ 碳酸鈉水溶液（pH為9，50毫升），加入固體碳酸氫 鈉直到p Η為8。K甲撐氯化物（100毫升）萃取水相 ，乾燥（硫酸鎂）混合物的有機相。在真空中除去溶劑， 製得3 ♦ 62克的（2R) — 2 —甲基胺基一 3 —苯基一 Ν— ((2—四氫呋喃基）甲基）丙醯胺。 1 H — NMR (CDCI3 ) d: 1 ·46 - 1 ·57 (m，lH) ;l*62(s，lH) ;1·82 — 2·〇1 (τη，3Η) ； 2 * 2 9 (d，3H) ;2·6 5 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（\〆) 2， 7 4 (m ， 1 Η ) ；3 - > 1 6 - 3， 2 7 (m， Η ) ；3 *49 —3 · 5 8 (m ， 1 Η ) ；3 ' >7 一 3·78(γπ，1Η) ;3·8 — 3·88，4·92 (二個 m，lH) ;6·26，6*4(ιη，1Η)； 3，9 一 3，98(m，lH) ;7· 19 — 7- 34 (m，5 Η ) ; 7 ♦ 4 3 ( s，1 Η )。 甲基一 （（1R) — 1—(甲基一 （（1R) — 2 —苯基 一 1一 （（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基） 胺基甲醯）一2— (2—萘基）乙基）胺基甲酸三级丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2R) — 2 —(三级丁氧基羰基甲基胺基）一 3 一 （2 —萘基）丙酸（4 · 14克；12 · 58毫莫耳） 溶於甲撐氯化物（40毫升），加入1—羥基一 7 —氮雜 苯並三唑（1 ♦ 71克；12 ♦ 6毫莫耳）和N — （3 — 二甲基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物 (2 ♦ 5 2克；1 3 * 2毫莫耳），在室溫攪拌反應混合 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 物1 5分鐘。加入（2 R ) - 2 —甲基胺基一 3 —苯基一 Ν - ( (2 —四氫呋喃基）甲基）丙醯胺（3 ♦ 0克； 1 1 · 4毫莫耳）和二異丙基乙基胺（2 ♦ 15毫升； 1 2，6毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。 加人甲撐氯化物（200毫升）。以水（200毫升）， 碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（ρ Η為9，1 0 ◦毫升），硫 酸氫鈉水溶液（10%，100毫升），水（100毫升 )洗滌反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑 ，殘留物在矽膠上（4 X 4 0公分）上使用醋酸乙酯/庚 烷（1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得4 ♦ 2 7克的甲 基一 （（1R) — 1 — （甲基一（（1R) — 2 —苯基— 1 一 （（四氫呋喃一 2 —基）甲基）肢基甲醯）乙基）胺 基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲酸三級丁酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 Α7 Β7 五、發明説明（ m 3 2 7 I γΉ 1Χ 7 Hm /f\ o I—I 7 H 4 7 4 7 I 4 3 7 7 1 8 6 7 \iy H 1 s m t- /1 w 8 H 3 H 4 5 6 7 )2 基 I ί柰喃 1 呋 2 氫 ί 四 I ( 3(: I ( 胺 基 I 醯 胺 1 丙 基 I } 甲基基 I 苯乙 2 | ) I 2 醯 基 I 甲 甲 } 基 I R 胺 N 1 ) I ( 基 } ί 甲 R _ ) 2 Ν 基
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將甲基一 （（1 R ) — 1 一 （甲基一 （（1 R ) — 2 一苯基一 1 一 （（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯） 乙基）胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）胺基甲酸三 級丁酯（4 ♦ 2克；7 ♦ 32毫莫耳）溶於甲撐氯化物（ 2〇毫升）中，加入三氟醋酸（20毫升）。在室溫下攪 拌反應混合物1 5分鐘，將甲撐氯化物（1 0 0毫升）， 碳酸氫鈉/碳酸納水溶液（ρ Η為9，1 0 0毫升）和固 體碳酸納加入反應混合物，直到ρ Η為8為止。乾燥有機 相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得3 ♦ 5克的（2 R ) -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 —N —甲基一2 —甲基胺基一3 — （2 —萘基）—N — ( (1 R ) 一 2 —苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）甲 基）胺基甲醯）乙基）丙醯胺。 (1 ，1 一二甲基一 2 — ( (N — 甲基一 N— ( ( 1 R ) —1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) - 2 — 苯基一1—( ((四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲 醯）—Z — (2 —萘基）乙基）胺基甲醯）甲氧基）乙基 )胺基甲酸三級丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 C c C 3 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2—三级丁氧基羰基胺基一2-甲基丙氧基）醋 酸（0 · 5克；2 ♦ 0 6毫莫耳）溶於甲撐氯化物（1〇 毫升），加入1—羥基一 7 —氮雜苯並三唑（0♦ 2克； 1 ♦ 51毫莫耳）和N — （3 —二甲基胺基丙基）一 一乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 3 0克；1 ♦ 5 8毫莫 耳）。在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。加入（2 R ) —N —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （2 —蔡基）一 N — ( - 1 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（丨yW (1 R ) - 2 - 基）胺基甲_ ) 莫耳）和二異丙 耳），在室溫下 物（1 ◦ 0毫升 升），碳酸氫钠 物，乾燥（硫酸 過濾，製得〇· 一甲基一 N - ( R ) 一 2 —苯基 胺基甲醯）乙基 胺基甲醯）甲氧 1 Η — N M R ( (m，3 Η )； 1 · 4 1 ; 1 * 2 * Ο ( m，4 (s ，1 Η )； 2*88-2* );3 ·〇 6 - 3*95 ( m， 1 Η ) ; 5， (m，1 Η )； 6 · 8 9 - 7 · 苯基一 1 一 （（（四 乙基）丙醯胺（〇♦ 基乙基胺（0 · 2 6 攪拌反應混合物1 2 )。以硫酸氫鈉水溶 水溶液（飽和，5〇 鎂）。在真空中除去 7 6 克的（1 ，1 — (1 R ) 一 1 一 ( N 一 1 一 （（（四氫呋 )胺基甲驢）一 2 — 基）乙基）胺基甲酸 C D C 1 3 ) d :〇 1 · 1 和 1 * 1 5 ( 4 3 (二個 s，9 Η Η ) ; 2 · 2 2 ( s 2 ♦ 8 2，2 ♦ 8 6 9 7 ( m，2 Η )； 3*36 ( m，3 Η 5 Η ) ; 5 ·〇 5 ; 3 3 ( s，1 Η )； 5 ♦ 8 1 ; 5 · 9 1 1 ( m，2 Η ) ； 7 一 129- 氫呋哺一 2 —基）甲 6 5 克；1 · 3 7 毫 毫升；1 ♦ 5 1毫莫
小時。加入甲撐氯化 液（1 0 %，5〇毫 毫升）洗滌反應混合 溶劑，殘留物經矽膠 一甲基一 2 — ( ( N 一甲基一 N — ( ( 1 喃一 2 —基）甲基）> (2 —萘基）乙基） 三级丁酯。 ♦ 8 9 - 〇· 9 5 二個 s，3 Η )； );1，6 8 — ，1 Η ) ; 2 ♦ 2 6 (二個 d，3 Η ); 2 ♦ 9 9 ( d，3 Η )； 3 ♦ 4 5 - 5*16 (二個 m， 5*37-5*5 (二個 q，1 Η ); • 1 3 — 7 ，2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨1) (τπ，4Η) ;7·3 4- 7，47(γπ，3Η)；
7*63(s，lH) ;7·69 - 7v79(m，3H )。 將（1 ，1—二甲基一2 — ( (N — 甲基一 N — （（ 1 R ) — 1 一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) -2 — 苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基） 胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）胺基甲醯）甲氧基 )乙基）胺基甲酸三級丁酯（0*76克；1 ，08毫莫 耳）溶於甲撐氯化物（5毫升），加入三氟醋酸（5毫升 )。在室溫下攪拌反應混合物1 0分鐘將甲撐氯化物 (50毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（pH為9，50 毫升）和固體碳酸鈉加入反應混合物，直到p Η為8為止 。以甲撐氯化物（2x50毫升）萃取水相，乾燥有機相 (硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0 ♦ 6克的標題化合物 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - NMR ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯，旋光異構物 混合物： 1·〇0;1·02， ；1·03;1，〇9 (四個 s，6H) ; 5·〇7;5·15;5*78; 5·97(四個 dd，lH) ;5·2(γπ，1Η)。 ο ESMS :m/z 為 6〇2·9 ( Μ + Η )十。 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（l：4) HPLC ·· Rf為33 ·3〇分鐘（方法A1) r 簧例9 (2 E ) 一 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯酸 N 一甲基一 N- ( (1R) — 1— (N —甲基一 N — ( (1 R ) — 2 —苯基一 1 一 （ （ （2 —四氫呋喃基）甲基）胺 基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基）醯 胺·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨1) 浮於四氫呋喃（4 0 0毫升）中，加入氫氧化鈉水溶液 (1 N ; 1 4 6毫升）。將二碳酸二一三級丁酯（3 8 · 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克；175毫莫耳）溶於四氫呋喃（10 0毫升）中，滴 加入反應混合物。在室溫下授拌反應混合物2小時，加入 氫氧化鈉（1 N ; 1 4 6毫升），在室溫下攪拌反應混合 物1 2小時。加入水（2〇0毫升）和醋酸乙酯（2〇〇 毫升），以醋酸乙酯（4 X 2〇0毫升）萃取水相，乾燥 混合的有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑。殘留物在 矽膠上（6 X 4 ,0公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（1 : 3 )作為沖提液進行層析，製得2 8 ♦ 4克的（1 ，1 一二 甲基一3—氧基丁基）胺基甲酸三级丁酯。 1 Η ~ N M R ( C D C 1 3 ) d 1 ·34 (s，6H) ;l*42(s，9H) ;2*14(s，3H)； 2·86 (s，2H) ;4*85 (s，lH) 〇
E 己 基 甲 二 I 5 3 I 基 胺 基 羰 基 氧 丁 级 三 I 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯 乙 酸 烯 1 2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明) 將醋酸亞磷羧三乙，酯（4 ♦ 7克；20 · 9毫莫耳） 溶於四氫呋喃（3 6毫升）中α加人三：级丁氧化鉀（2 ♦ 3克；20*9毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物4 0 分鐘。 將（；L ，1 一二甲基一 3 —氧基丁基）胺基甲酸三级 丁酯（2· ♦ 5克；1 1 ♦ 6毫莫耳）溶於四氫呋喃（1 5 毫升）中，滴加入已經在回流下加熱1 2時的反應混合物 。加入醋酸乙酯（1〇〇毫升）和氫®酸（1 N ; 1〇0 毫升），分離各相。K醋酸乙酯（3 X 5 ◦毫升）萃取水 相，K碳酸氫鈉水溶液（飽和；1 〇 ◦毫升）萃取有機相 ，乾燥（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上 (3 X 4 0公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（1 : 2 )作為 沖提液進行層析，製得2 ♦ 0克的（E ) — 5 —三级丁氧 基羰基胺基一 3 ，5 —二甲基己一2 —烯酸乙酯。 1 Η ~ N M R ( C D C 1 3 ) d 1·25 (t，3H) ;l，3〇（s，6H) ;l*44(s，9H)； 2*21 (s，3H) ;2*58(s，2H) ;4，14 (a J 2 H ) ； 4 · 4 8 ( s ^ 1 H ) ;5*65(s， 1 H ) 〇 (2E) — 5 —三級丁氧基羰基胺基一3 ，5 —二甲基己 一 2 —烯酸： -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 A7 B7 五、發明説明（ CH, 〇wr. CH3 9H3 9
H，C 將（2E) — 5 —三级丁氧基羰基胺基一 3，5 —二甲 基己一 2 —旆酸乙酯（1 · 95克；6 ，83毫莫耳）溶 於1 ，4 一二噁烷（2 5毫升）和水（1 5毫升）中。加 入氫氧化鋰（0 ♦ 1 8克；7 ♦ 5 2毫莫耳），在室溫下 攪拌反應混合物1 2小時。加入水（1 5 0毫升）和三級 丁基甲醚（1 5 0毫升），以硫酸氫鈉水溶液（1 0 % ) 稀釋水相，直到p Η為2 * 5，Μ三級丁基甲醚（3 X 1〇〇毫升）萃取之。乾燥混合的有機相（硫酸鎂），在 真空下蒸發。殘留物於庚烷（2 0毫升）中再结晶，製得 〇♦ 6克的（2Ε) - 5-三级丁氧基羰基胺基一 3，5 一二甲基己一 2 —烯酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 1 ·29 (s，6H) ;1*44(s，9H) ;2*23(s，3H)； 2*62 (s，2H) ;4*45(s，lH) ;5·66 s ， 1 H ) 〇
((3 E ) — 1 ，1 ，3 — 三甲基一 4 — (N —甲基一N 134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 -((1R) - 2 —苯基—1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基 )甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一2 — （2 —蔡基 )乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三級丁酯：
將（2E) — 5 —三級丁氧基羰基胺基一 3，5 —二 甲基己一 2 —烯酸（〇* 3克；1 ♦ 17毫莫耳）溶於甲 撐氯化物（10毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三 唑（0 ♦ 12克；〇· 85毫莫耳）和N — （3—二甲基 胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（〇· 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克；0 * 8 9毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分 鐘。 加入（2R) — Ν —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （2 一蔡基）一 N — ( (1R) — 2 — 苯基一 1 一 （（（四氫 呋喃-2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）丙醯胺（0 · 37 克；0 ♦ 78毫莫耳）和二異丙基乙基胺（〇♦ 15毫升 ;〇♦ 8 5毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小時 -135- 本紙張尺度適用中_國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\巧） 。加入甲撐氯化物（5 0毫升）。以水（5 0毫升），碳 酸氫鈉水溶液（飽和，30毫升），硫酸氫鈉水溶液 (1 0 % ; 3 0毫升），水（3 0毫升）洗滌反應混合物 ，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上 (2 ♦ 5x3 0公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1) 作為沖提疲進行層析，製得〇· 2 1克的（（3 E ) — 1 ，1 ，3 —三甲基一 4 — (N — 甲基一 N — （ （1R) — 2 —苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲 薩）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基）胺基甲 醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯）：1，15 ;1 · 2 1 (二個 s ， 6 H ) ; 1 · 3 〇；1 · 4 1 (二 個 s，9 H )。 將（（3E) — 1 ，1 ，3 —三甲基一 4 一 （N — 甲 基一 N — （ （1R) — 2 —苯基一 1 一 （（（四氫呋哺一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 一萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级 丁酷（0 * 20克；0 ♦ 28毫莫耳）溶於甲撐氯化物（ 3毫升），加入三氟醋酸（3毫升），在室溫下攪拌反應 混合物6分鐘，甲撐氯化物（5〇毫升），碳酸氫鈉/碳 酸鈉水溶疲（pH為9 ; 50毫升）和固體碳酸氫鈉被加 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（pyj 入反應混合物，乾燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發， 製得1 5 5克的標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η ~ N M R ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯）：1*36 ；1 * 4 1 (二個 s，6H) ;4·38;5*12，5 ♦ 3 1 ，6 · 2 5 (四個 m，2 Η )。 ESMS:m/z 為 613·7 ( Μ + Η ) HPLC : Rf為 34 · 47 分鐘（方法 Al) 實例1 0 - (2E)— 5 —胺基一 5-甲基己一 2 —烯酸 N — （（ 1 R ) 一 2 — 苄基氧基一1 一 （N — 甲基一 N— ( ( 1 R )一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯） 乙基）一N—甲基醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) (2 R ) 一 3 —苄基氧基一 2 —(三级丁氧基羰基甲基胺 基）丙酸：
CH3 Ο 將（2R) -3-干基氧基一2—二級丁氧基辕基胺 基丙酸（7 · 0克；23 · 7毫莫耳）溶於無水四氫呋哺 中，加入甲基碘化物（1 1 ♦ 9毫升；1 8 9毫莫耳）， 使反應混合物冷卻到〇 υ，加入氫化鈉（6 0 %，於礦物 油中（2· 73克；71毫莫耳），反應混合物在υ靜置 三天未予攪拌。加入檸檬酸（5 % )，直到其ρ Η為2 ♦ 5。在真空中除去四氫呋喃，用甲撐氯化物（3x100 毫升）萃取殘留物。乾燥有機相（硫酸鎂），在真空蒸發 。將殘留物溶於二乙醇（20毫升），加入二環己基胺（ 1〇毫升）和庚烷（1 0 0毫升）。將反應混合物於〇°C 靜置三天未予攪拌，過濾反應混合物，製得5 · 78克的 (2R) —3—苄基氧基一2— （三鈒丁氧基羰基甲基胺 基）丙酸。 - 138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 480248 A7 B7 五 Η () 2 3 5 Η 4， 5 1 * s . ， 1 個4t ; 二 ；個 〇 丨} 二 〇 4 7 Η () ‘ 9 2 〇 Η 1 >95 : 2 S , ， d ; 個4系 ) 1 二 ， 香 3 9(3¾ 1-18( C 2 9 ♦ 8 D ; . 3 3 C ) 3 ; ♦ (Η ，)'7 R 9 〇 Η I Μ , 9 2 5 Ns· ， 2 I 個 3 d * H 二 ·，個 7 1 丨 } 二 ； R I 基 1 } 乙 (R ) ί 1 醯 I ( 甲 Ν ί 基 1 } 级 I 醯三 基甲酸 氧基甲 基胺基 苄基胺 I 甲 I 2 ( Ν I 胺 I 基 基乙 甲基 I 苯 Ν I : ί 2 酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH
ΟΛ ο C J H3C
C 3 Η
NICH :〇
Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 將（2 R ) — 3 —苄基氧基一 2 — （三级丁氧基羰基 甲基胺基）丙酸（0 ♦ 39克；1 · 25毫莫耳）溶於甲 撐氯化物（10毫升），加1 一羥基—7 -氮雜苯並三哇 (〇♦ 16克；1 ♦ 14毫莫耳）和N — （3 —二甲基 胺基丙基）一 N / —乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 2 3 克；1 ♦ 2 0毫莫耳），在室溫下授拌反應混合物1 5分 鐘。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ N 克；1 胺（〇 應混合 (50 酸氫鈉 )洗滌 ，殘留 /庚烷 甲基一 2 —甲基胺基一 3 •〇4毫莫 • 2毫升； 物1 2小時 毫升），碳 水溶液 反應混合物 物在矽膠上
耳，同實例 1 * 1 4 毫 。加入甲撐 酸氫鈉水溶 (10%； ，乾燥（硫 (2 * 5 X (2 : 1 )作為沖提液 克的 N — ( ( 1 R ) 一 2 —〒 N — （（1R) — 1 一 （甲基 )胺基甲醯）乙基）一 N —胺 1所製 莫耳） 氯化物 液（飽 3〇毫 酸鎂） 3〇公 進行層 基氧基 胺基甲 基甲酸 苯基丙· 備）和二 ，在室溫 (3 0毫 和，3〇 升），水 。在真空 分）上使 胺（〇♦ 2 異丙基乙基 下攪拌反 升）。Μ水 毫升），硫 (3 0毫升 中除去溶劑 用醋酸乙酯 製得〇 2 4 1 一 1 一 （Ν — 甲基一 醯）一 2 —苯基乙基 三级丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HI
M N 5 4 峯 *， 尖 1 定 7 選· (2 TQ ; Ni/ 3 Η 1 9c ， D s c 個i 二 R ( H 3 d 個 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 7 5 個4二 ·， /—ν \~y 2 H 9 -—· 2 d 〇 Λν \J/ 4 二H 8(1 * 〇 ， 2 3 t •， ♦ 一11^11 2 薩 I 甲 基基 甲胺 - 基 N 甲 I ( 基 -氧 1 基 I一卞 ) - R 3 1 : I ( 胺 )(^ R I 丙 2 N ) (I 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
2 S 2 二 4 ( ♦ 8 1 7 Η ， 3 3 ， 4 } 乙 基基 胺苯 基 I 甲 2 480248 A7 B7 五、發明説明（\碎)
將N — ( ( 1 R ) 一 2 —苄基氧基一1— (N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙 基）胺基甲醯）乙基）一N —胺基甲酸三級丁酯（0 ♦ 2 3克；0· 476毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫升）， 加入三氟醋酸（3毫升），在室溫下攪拌反應混合物1〇 分鐘，甲撐氯化物（5 0毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶 液（p Η為9 )和固體碳酸氫鈉被加入反應混合物，直到 ρ Η為9。乾燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得 〇· 182克的（2R) - 3—苄基氧基一Ν —甲基一2 一（甲基胺基）一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲_ )一 2 —苯基乙基）丙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (CDCls )(選定資料為主要旋光異構 物）d 2·18 (d，3H) ;2·92-2·95 (d 和 s，6H) ;3·31-3*45 (m，4H)； 3·65(ΐ，1Η) ;4*45(d，lH) ； 4 · 4 8 (d，lH) ;4*65(dd，lH)。 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2 E ) — 5 —(三级丁氧基羰基胺基）—5 —甲 基己一 2 —烯酸（0 ♦ 12克；Ο ·49毫莫耳）溶於甲 撐氯化物（10毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三 唑（0 · 0 7克；0 *49毫莫耳）和Ν — （3 —二甲基 胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 1克 ;〇· 5 1毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘 。加人（2R) — 3 —苄基氧基一 Ν —甲基一 2 —(甲基 胺基）一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — 案基乙基）丙醯胺（0 ♦ 17克；〇♦ 44毫莫耳）和二 一 142 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨少0) 異丙基乙基胺（0，0 84毫升；〇♦ 49毫莫耳），在 室溫下攪拌反應混合物1 2小時。以碳酸氫鈉水溶液（飽 和，3 0毫升），硫酸氫鈉水溶液（1 0 % ; 3 0毫升） 洗滌反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑， 殘留物在矽膠上（2 ♦ 5 X 3〇公分）上使用醋酸乙酯/ 庚烷（1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得〇♦ 2 7 5克 的（（3E) - 4 - N ~ ( ( 1 R ) 一 2 —苄基氧基—1 一 （N —甲基一 N— ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯） 一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）乙基）一 N -甲基胺基甲醯 )一 1 ，1 —二甲基丁一 3 —燏基）胺基甲酸三級丁酯。 1 H-NMR (CDCls )(選定資料為主要旋光異構 物）d l*25(s，3H) ;l*27(s，3H) ;1，41 (s，9H) ;2·〇5 (s，3H)； 2*78 (d，3H) ;3*〇7(s，3H) ;4·32 (dd，lH) ;4·41 (d，lH) ； 4 * 4 1 (d， 1 H ) ； 5 * 0 5 (dd，lH) ； 5 * 5 1 (dd， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H ) ;6*3〇（d，J=17Hz;lH)； 6*79 ( m，1 H ) ° 將（（3E) — 4 一 （N - ( ( 1 R ) -2 — 苄基氧 基一 1— (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基 甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）乙基）一 N —甲基胺 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\W) 基甲醯）一1 ，1 一二甲基丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级 丁酯（0 ♦ 275克；Ο ·452毫莫耳）溶於甲撐氯化 物（3毫升）和三氟醋酸（3毫升），在室溫下攪拌反應 混合物7分鐘。將甲撐氯化物（3 0毫升），碳酸氫鈉/ 碳酸鈉水溶液（ρ Η為9，3 0毫升）和 碳酸鈉（固體 )加入反應混合物，直到反應混合物之ρ Η為8為止。乾 燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0 ♦ 1 3克的 標題化合物。 1 H — NMR ( C D C 1 3 )(選定資料為主要旋光異構 物）d l*25(s，3H) ;l*27(s，3H) ;l*28(s，3H) ;2，84(d，3H); 2，95(s，3H) ;3*〇8(s，3H) ;4，32 (d，lH) ;4，4〇（d，lH) ;5，12(d， 1 H ) ;6*34(d，J=18Hz;lH)。 ESMS:m/z 為 5〇9·7 (M+H) +。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC : Rf為 23 · 45 分鐘（方法 Al) 實例1 1 (2 R ) — 2 — (N - （ （2 -胺基一 2 -甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）—N — （ （1R) — 1 一 （環 丙基甲基）駿基甲醯）一 2 —苯基乙基一 N —甲基一 3 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明) 將（2 —三级丁氧基羰基胺基）一 2 —甲基丙氧基） 醋酸（0 · 3 6克；1 ♦ 4 9毫莫耳）溶於甲撐氯化物 (5毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（〇· 2 克；1 ，49毫莫耳）和N — （3 —二甲基胺基丙基）一 N 7 一乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 3克；1 · 5 6毫 莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。加入（2 R )一 N — （ （1R) — 1 一 （（環丙基甲基）胺基甲醯） 一2—苯基乙基）一N—甲基一2—甲基胺基一3— （2 一蔡基）丙醯胺（0 ♦ 60克；1 ♦ 35毫莫耳）和二異 丙基乙基胺（0.26毫升；1，49毫莫耳），在室溫 下攪拌反應混合物1 2小時。加入甲撐氯化物（3 0毫升 )，Μ碳酸氫鈉水溶液（鉋和，3 0毫升），硫酸氫鈉水 溶液（1 0 % ; 3 0毫升）洗滌反應混合物，乾燥（硫酸 鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（3 ♦ 5 X 3〇 公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作為沖提液進行 層析，製得〇♦ 6 4克的（2 — ( ( Ν — （ （ 1 R ) — 1 一 （Ν· — ( ( 1 R ) 一 1 一 （環丙基甲基胺基甲醯）一 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一苯基乙基）一 Ν —甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基） 乙基）一 Ν —甲基胺基甲醯）甲氧基）一 1 ，；[ 一二甲基 乙基）胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯）：一〇· Γ1 ； 0 · 4 5 ( m » 1 Η );〇·95， -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（\_) 1·17，1·25，，1·27，1·4〇，1·43， l*5 8(i=^s，15H) ;2·29，2·81， 2 ♦ 9 1 ，3 ♦〇 3 (四個 s ，6 Η )。 將（2 - ( ( N - ( ( 1 R ) - 1 - ( N - ( ( 1 R )一 1 一 （環丙基甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 N 一甲基fe基甲驢）一 2 — （2 —萘基）乙基）一N —甲基 胺基甲醯）甲氧基）一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 級丁酯（0 · 6 4克；0 · 9 5 1毫莫耳）溶於甲撐氯化 物（3毫升）和三氟醏酸（3毫升）。攪拌反應混合物5 分鐘，將甲撐氯化物（2 5毫升），碳酸氫納/碳酸納水 溶液（p Η為9 ，2 5毫升）和 碳酸鈉（固體）加入反 應混合物，直到反應混合物之ρ Η為8為止。乾燥有機相 (硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0 ♦ 4 8克的標題化合 混合物7分鐘。將甲撐氯化物（3 0毫升），碳酸氫鈉/ 碳酸鈉水溶液（pH為9，30毫升）和 碳酸鈉（固體 )加入反應混合物，直到反應混合物之ρ Η為8為止。乾 燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0 * 4 8克的 標題化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(選定資料為主要旋光異搆 物）d 〇·55;〇·57;〇·8〇；〇·82 (四 個 s，6H) ;2·〇9;2，62;2*75;2*84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 Χ：297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（心< ) CO 4 c ; ♦ 3 峯 ; 單 } 有 Η 9 CO 6 s3 個在 四及(κ 3 d d 個 五 /l\ 5 6 5 8 3 5 ο Η 3 2 ♦ , LO TQ ; 個 CV二 2 〇 ----、 \J/ 2 5 Η 8 ; 3 ♦ 2 , 9
S Μ s E
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/t m R r^i + M /ί\· 〇 2 7 LO 2 A 法 方 /\ 鐘 分 2 5 LO 3 2 r-H 例 實 } 基 R 甲 2 ) ί 基 2 醯 乙 \—y 基 氧 丙 基 甲 1 2 I 基 胺 I 2 基 2 苯 ί 氟 I 1 3 2 I ί 基 1 甲 2 I I Ν ) I R ) 1 基 ί 乙 ^、 )/ 一 醯 Ν 甲 - 基 } 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙 \jy 基 萘
經濟部中央標準局員工消費合作社印策
Η C (2 R ) 一 2 — (N —三级丁氧基羰基一 N —甲基胺基） 一3— (2—氟苯基）丙酸： 一 148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
此實例及本發明中其它實例中的N —甲基化係如C a η ♦ J ，Chem_ 1977，55 ，9〇6中所述） 將（2R) - 2 -三鈒丁氧基羰基胺基一 3 — （2 - 氟苯基）丙酸（5 ♦ ◦克；17，5毫莫耳）溶於無水 四氫呋喃中，加入甲基碘化物（7 · 2毫升；1 15毫莫耳 )，使反應混合物冷卻到0 ，加入氫化鈉（6 0 %，於 油中（1·41克；42·0毫莫耳），反應混合物在室 溫下攪拌1 2小時。加入醏酸乙酯（5 0毫升），滴加水 (20毫升），在真空中除去醋酸乙酯，以醚（30毫升 )和水（1 0 0毫升）予Κ稀釋。以碳酸氫鈉水溶液（水 性；50毫升）萃取有機相。對混合的水層加入檸檬酸（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 % )直到pH為3，加入醋酸乙酯（3x50毫升）， 分離各相。K水（2 X 5 0毫升），硫代硫酸鈉水溶液（ 5 % ; 2 X 5 0毫升）和水（5 0毫升）洗滌混合的有機 層，K硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，將殘留物溶於二 乙醚（1〇毫升）中，加入二環己胺（9· 0毫升），過 濾反應混合物，得到5 ♦ 5 7克的（2 R ) — 2 - （ N - -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 三級丁氧基羰基一 N —，甲基胺基）一 3 — (2 —氟苯基） 丙酸的二環己銨鹽。 1 H-NMR (CDCls (二個 s，9H) ;2·2 m d : 1 · 2 7 ; 1，3 5 ;2·25(二個 s，3H ，2Η) ;4*26;4·37 (二個 9 一 7 ♦ 3 (芳香糸，4 Η )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — ( ( 1 R ) 一 2 — （2 —氟苯基）一 1 一 （甲基胺基 甲醯）乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三級丁酯：
οχ 3 〇
3 Η C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2 R ) — 2 - （ N —三级丁氧基羰基一 N —甲基 胺基）一 3 - （2 —氟苯基）丙酸的二環己銨鹽（5 ♦ 5 7克；18 ♦ 73毫莫耳）溶於甲撐氯化物（30毫升） 中，K硫酸氫鈉水溶液（1 0 % ; 3 0毫升）予K洗滌。 乾燥有機相（硫酸鎂），過濾。將1 一羥基苄並三唑水合 -iso- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨必） 物（2 ♦ 53克；18, ‘ 73毫莫耳）和N — （3 —二甲 基胺基丙基）一 N / -乙基碳化二亞胺氫氯化物（3 · 7 5克；1 9 · 6毫莫耳）加入濾液，在室溫下攪拌混合物 1 5分鐘。加入甲基胺（4〇％，於甲醇中；0 * 5 3克 ;1 7，0毫莫耳）和二異丙基乙基胺（3，2毫升；1 8 · 7毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。Μ 碳酸氫鈉水溶液（50毫升）和硫酸氫鈉水溶液（10% ;5 0毫升）洗滌反應混合物，Μ硫酸鎂乾燥。在真空中 除去溶劑，殘留物在矽膠上（3 ♦ 5 X 4 0公分）使用醋 酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作沖提液進行層析，製得2 · 4 克的Ν — ( ( 1 R ) — 2 — （2 —氟苯基）一1—(甲基 胺基甲醯）乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d:l*25;l*35; 1*38(三個3，9?1) ;2*74(s ，3H)；
2*75 (d，3H) ； 2 * 8 0 - 3 · 5 5 (m，2H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )；4*35；4*82；5*00；5*12 (四個 dd;6，9 — 7，3 (芳香，4H)。 (2 R ) — 3 — (2 —氟苯基）一 N —甲基一 2 — （甲基 胺基）丙醯胺： -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
I h3c、Λ .νη ΝΗ^γ ΌΗ3 〇 將 Ν — ( ( 1 R ) — 2 — （2 —氣苯基）一 1 一 （甲 基胺基甲)乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酷（2 + 4 克；7 ♦ 7 3毫莫耳）溶於甲撐氯化物中。加入三氟醋酸 (1 0毫升），在室溫下攪拌反應混合物3 0分鐘，將甲 撐氯化物（30毫升），碳酸氫鈉/碳酸钠水溶液（pH 為9，3 0毫升）和 碳酸納（固體）加入反應混合物， 直到反應混合物之p Η為8為止。乾燥有機相（硫酸鎂） ，在真空中蒸發，製得0♦ 11克的（2R) — 3 - （2 一氟苯基）一 Ν —甲基一 2 — （甲基胺基）丙醯胺。 'H-NMR (CDCI3) d：2*3 1 (s*3H) ;2，8〇（d，3H); 2*86(dd，lH); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·17 (dd，lH) ； 3 * 2 8 (dd，lH); 7*0-7*30 (芳香·4Η)。 Ν — ( ( 1 R ) -1 一 （N - ( ( 1 R ) - 2 - （2 - 氟 苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基胺基甲 醯）一 2 - (2 —萘基）乙基）一N —甲基胺基甲酸三级 丁酯 -1 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明（$ 0
ο 升 C 毫 酸 ο 醋 2 基 ί 胺物 基化 羰氯 基撐 氧甲 丁 於 级溶 三 } 將耳 莫 毫 克 8 入 加
9 苯 3 基 • 羥 2 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N 和 二 混 I 應 3 反 { 物拌 1 化攪 氯下 氫溫 } 胺室 耳亞在 莫二 ， 毫化 } 9 碳耳 3 基莫 . 乙毫 2 | 9 ; / 3 克Ν♦ 2 I 2 3 ) ; ♦ 基克 ο 丙 2 f 基 3 唑胺 ♦ 三基 並甲 〇 R 2 /fv 入 加 Ο 鐘 分 5 1 物 合 N I \1/ 基 苯 氟 1 2 /IV I 3 2 I 基 甲 胺 醯 丙 基 胺 基 甲 8 7 4 克 〇 物 ( 合 胺混 基應 乙反 基拌 丙攪 異下 二 溫 和室 } 在 耳 ， Μ ) 毫耳 莫 毫 6 2 5 升 毫 9 〇 2 ο 時 小 2 丁 级 三 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 2 基 7 萘 I I 基 羥 } - 耳 1 莫 ， 毫 一 )9 } 耳 3 基莫 ， 胺毫 2 基 9 ; 甲 3 克 基 ♦ 3 羰 2 3 基 ；♦ 氧 克 〇 Ν 和 8 { 基 7 唑胺 ♦ 三基 ο 並甲 ί 苯二 酸雜 I 丙氮 3 克升時 5 毫小 5 0 2 ♦ 2 1 ο丨物 { 物合 物化混 化氯應 氯撐反 氫甲拌 胺於攪 亞溶下 二 物溫 化合室 碳混在 基的。 乙 } 物 I 耳合 , 莫混 Ν 毫應 I 7 反 } 8 入 基 ♦ 加 丙 2 並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（p I ) 加入甲撐氯化物（5 Ο ,毫升），反應混合物被水（3 0毫 升），硫酸氫鈉水溶液（1 0 % ; 3 0毫升），碳酸鈉/ 碳酸氫鈉水溶液（p Η為9 ; 3 0毫升）和（3 0毫升） 洗滌，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽 膠上（2 * 5 X 3 0公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作為沖提液進行層析，製得0 ♦ 8 6克的Ν — (( 1 R ) — 1— (Ν - ( ( 1 R ) - 2— (2 —氟苯基）—1 一（甲基胺基甲醯）乙基）一 Ν —甲基胺基甲_) 一 2 — (2 —蔡基）乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三級丁酯。 1 H-NMR ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯，旋光異構物 ):l*34(s，9H) ;2*35(s，3H)； 2.78 (s，3H) ;5·〇3 — 5·45 (四個 m， 2 Η )。 (2 R ) 一 Ν — ( ( 1 R ) 一 2 — (2 — 氟苯基）一 1 一 甲基胺基甲醯乙基）一 N —甲基一 2.—甲基胺基一 3 —( 2 —蔡基）丙醯胺
C —— N 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ. 480248 A7 B7 五、發明説明乃 將 N — ( ( 1 R ) -1 一 （N - ( ( 1 R ) - 2 - ( 2 —氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基 胺基甲醯）一2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基胺基甲 酸三级丁酯（0 * 8 5克；1 ♦ 6 3毫莫耳）溶於甲撐氯 化物（5毫升），加入三氟醋酸（5毫升），在室溫下攪 拌反應混合物1 5分鐘，將甲撐氯化物（2 5毫升），碳 酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（ρ Η為9 ，2 5毫升）和碳酸鈉 (固體）加入反應混合物，直到反應混合物之ρ Η為8為 止。乾燥有機相（硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0· 6 69 克的（2R) — N — ( ( 1 R ) 一 2 — （2 — 氟苯基 )一 1 一甲基胺基甲醯乙基）一 Ν —甲基一 2 —甲基胺基 —3 — (2 -萘基）丙醯胺。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯，旋光異構物 ):2*〇2(d，3H) ;2*57(s，3H)； 3*78(dd，lH) ;5*55(dd，，lH)〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 — ( ( ( ( 1 R ) — 1 — ( ( ( 1 R ) 一 2 — ( 2 — 氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯） 一 2 — (2 —蔡基）乙基）甲基胺基甲醯）甲氧基）一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯： -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2 -三級丁氧基羰基胺基）一 2 -甲基丙氧基） 醋酸（0 ♦ 19克；0 * 78毫莫耳）溶於甲撐氯化物 (10毫升），加入1 一羥基一 7——氮雜苯並三唑 (〇♦ 12克；0 ♦ 86毫莫耳）和N — （3 —二甲基胺 基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 17克 ;0 ♦ 9 0毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘 。加入（2 R ) — Ν - ( ( 1 R ) 一 2 — （ 2 —氟苯基） 一 1—甲基胺基甲驢乙基）一 Ν —甲基一2 —甲基胺基一 3 - (2 —萘基）丙醯胺（0·33克；0·78毫莫耳 )和二異丙基乙基胺.（0 ♦ 17毫升；0 ♦ 86毫莫耳） ’在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。加入甲撐氯化物 (50毫升），水（50毫升），硫酸氫鈉水溶液（飽和 ’50毫升），碳酸氫鈉水溶液（鉋和；50毫升）和水 (5 0毫升）洗滌反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空 -1 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 Α7 Β7 五、發明説明 中除去溶劑，製得〇♦ 4 7克的（2 — （ （ （ （ 1 R ) — 1— ( ( ( 1 R ) 一 2 — （2 —氟苯基）一 1 一 （甲基胺 基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一2 — （2 —萘基）乙基 )甲基胺基甲醯）甲氧基）一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基 甲酸三級丁酯。 ^-NMRCCDCIb)(旋光異搆物，主要異構物 的選定尖峯）d 1*03 (s，3H) ;1·〇6 (s
，3H) ;2*78(s，.3H) ;2*8〇（d，3H );3*98(s，3H) ;4*95(d，lH); 5*〇〇（d，lHh) ;5*7〇（dd，lH); 5*85 (dd，lH) 〇 將（2 - ( ( ( ( 1 R ) 一 1— ( ( ( 1 R ) 一 2- (2—氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基 甲醯）-2 - (2 —萘基）乙基）甲基胺基甲醯）甲氧基 )一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯（0 *46 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克；0♦ 707毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫升），加 人三氟醋酸（3毫升），在室溫下攪拌反應混合物5分鐘 ，將甲撐氯化物（2 5毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液 (pH為9，2 5毫升）和 碳酸氫鈉（固體）加入反應 混合物，直到反應混合物之p Η為8為止。乾燥有機相（ 硫酸鎂），在真空中蒸發，製得0 · 2 7 5克的標題化合 -1 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 物。 1 Η — NMR ( C D C 1 3 ) d (選定尖峯，旋光異搆物 ):0*76;〇‘99(二個（1，61·!) ； 2 · 3 0 ;2，8〇（二個 d，3H) ;2·47;2*78; 2·94(四個 s，6H) ； (3*90 ( d )， 3^94 ( s ) ，4，〇5(d) ，2H) ； 5 - 2 7 ； 5·37;5·67，·5·86 (四個 dd，2H)； 6*96 — 7·82 (芳香，12H)。 P D M S ： m / ζ 5 5 0*7 ( Μ + Η ) + HPLC : Rt=31 · 28 分鐘（方法 Α1) 實例1 3 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸（（1R) 一 1 一 ( ( ( 1 R ) 一 2 — （4 一氟苯基）一 1 一 （甲基 胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）甲基醯胺： -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（fk)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 —三级丁氧基羰基胺基一 3 - （4——氟苯基）丙 酸（5 ♦ 0克；17 ♦ 7毫莫耳）溶於無水四氫呋喃中， 加入甲基碘化物（8 ♦ 8毫升；1 4 1毫莫耳），使反應混合 物冷卻到Ο Ό，慢慢加入氫化鈉（2 ♦ 1克；5 3毫莫耳 )，反應混合物在室溫下攪拌1 2小時。加入醋酸乙酯 (50毫升），滴加水（20毫升），在真空中除去醋酸 乙酯，Μ二乙醚（3 0毫升）和水（1 0〇毫升）予Κ稀 釋。Κ飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）萃取有機相。對 混合的水層加入檸檬酸（5 % )直到ρ Η為3，加入醋酸 乙酯（2x5 0毫升），分離各相。Κ水（2x5 ◦毫升 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（\巧） )，硫代硫酸納水溶液，（5 % ; 2 X 5 0毫升）和水 (5 0毫升）洗滌混合的有機層，K硫酸鎂乾燥。在真空 中除去溶劑，將殘留物溶於二乙醚（1 0毫升）中，加入 二環己胺（1 ◦毫升），加入甲撑氯化物（3 0毫升）， 加熱混合物，直到溶解沈澱物為止。加入二乙醚（2〇毫 升）和庚烷（2〇毫升），反應混合物靜置1 2小時而未 攪拌。過濾反應混合物，得到5 ♦ 7克的（2 R ) — 2 - (N —三级丁氧基羰基一 N —甲基胺基）一 3 — （4 一氟 苯基）丙酸的二環己銨鹽。 1 Η - N iM R ( C D C 1 3 )(旋光異構物混合物）d : 1*21;1·31 (二個 s，9H) ； 2 * 7 5 ； 2 ，84(二個s，3H) ;2·86 — 3·〇2(γπ， 1 Η ) ;3·28 — 3·42(γπ，1Η) ； 4 · 6 5 ； 4，85(二個 dd，lH) ;6·85 — 7·〇〇（γπ ，2Η) ;7·10 — 7‘25(γώ，2Η)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ((1 R ) 一 2 — （4 一氟苯基）一1—(甲基胺基甲醯 )乙基）一甲基胺基甲酸三级丁酯·· -160 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五 、發明説明 Η c
c c H3 3 IT H N — C ommmu^ ο <
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2R) — 2 — （N —三级丁氧基羰基一 N —甲基 胺基）一 3 — （ 4 一氟苯基）丙酸的二環己銨鹽溶於甲撑 氯化物（30毫升）中，K硫酸氫鈉水溶疲（10%; 3〇毫升）洗滌，乾燥有機相（硫酸鎂），過濾。將1 一 經基苯並三唑（1 ·4〇克；10 ♦ 1毫莫耳）和N — (3 -二甲基胺基丙基）一 Ν / —乙基碳二亞胺氫氯化物 (2 · 0克；1 〇 · 6毫莫耳）加入瀘液，在室溫下攪拌 反應混合物1 5分鐘。加入甲基胺（4 0 %，於甲醇中； 〇·75克；9· 17毫莫耳）和二異丙基乙基胺（1 ♦ 7毫升；1 〇 ♦ 1毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物 1 2小時。Μ碳酸氫鈉水溶液（飽和；5 0毫升）和硫酸 氫鈉水溶液（1 0 %，5 0毫升洗滌反應混合物，乾燥 (硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（3χ 4 0公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作為沖提液 進行層析，製得1 ♦ 06 ( ( 1 R ) 一 2 — （4 一氟苯基 )一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一甲基胺基甲酸三级丁 醋。 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d:1.29，l，37 -161- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明Cd (二個 s，9H) ;2.，74(s，3H) ； 2 · 8 ( s ，3Η) ;2·82 - 2·95(γπ，1Η) ;3·36 一 3，48 (m，lH) ;4，63; 4.86 (m， 1 Η ) ;5*89;6*14(二個3，：^) ;6·9 —7*〇（m，2H) ;7*1 — 7.21 (m，2H) (2 R ) 一 3 — （4 一氟苯基）一 N —甲基一 2 —(甲基 胺基）丙醯胺： H3C、人 /NH ΝΗ^γ -CH3 〇 將（（1R) — 2 - （4 一氟苯基）—1 (甲基胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 基甲醯）乙基）一甲基胺基甲酸三級丁酯（1 ♦ 0克； 3· 22毫莫耳）溶於甲撐氯化物（5毫升），加入三氟 醋酸（5毫升），在室溫下攪拌反應混合物3 0分鐘，將 甲撐氮化物（30毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（p Η為9，3〇毫升）和 碳酸氫鈉（固體）加入反應混合 物，直到反應混合物之ρ Η為9為止。乾燥有機相（硫酸 -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明) 鎂 4 3 胺 1 醯 } 丙 R ) 2 基 {胺 的基 克甲 2 ( 6 I ♦ 2 〇 I 得基 製’甲 J I 發 Ν 蒸 I 中 } 空基 真苯 在氟 H 2
c /tv R M N s /l\ 9 2 2 8 2 H 2m 6 7 \IJy H i—I s 3 3 ) Η ( 7 - Η 2 1*22» 3 2 1, m ♦ I ·Εί 15 3(0 : 6 ; 2 2 d · }〇 ♦ ) 2 H * 7 3 ; 3 7 -1 ) , 14 c H d 6 1 D 3 ( 9 ♦ m 〇 2 3 1--1 1X 7 I 2 /tv .\I/ 基 I 苯 2 氟 I I ) 4醯 i 甲： 1 基酯 2 胺丁 I 基級 ) 甲三 R } 酸 1 基甲 { 乙基 ( 接 \υ/ ηβ { 醯基 I 甲 甲 1 基 } I 胺基 } 基乙 R 甲 } 1 { 基 (I 萘 (1 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2R) - 2 (三级丁氧基羰基胺基）一 3 — （2 一蔡基）丙酸（1 ·0克；3· 1毫莫耳）溶於甲撐氯化 物（20毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑 (0 · 43克；3 · 1毫莫耳）和N — （3 —二甲基胺基 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^丨） 丙基）—Ν'—乙基碳，化二亞胺氫氯化物（0 · 6 3克； 3 ♦ 3毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。加 入（2R) — 3 — (4 —氟苯基）一 Ν —甲基一2 — （甲 基胺基）丙醯胺（0 · 6克；2 · 9毫莫耳）和二異丙基 乙基胺（0*54毫升；3· 1毫莫耳），在室溫下攪洋 反應混合物1 2小時。加入甲撐氯化物 （3 0毫升）， Μ水（3 0毫升），硫酸氫鈉水溶液（1 0 %，3〇毫升 )，碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（ρ Η為9 ; 3〇毫升）和 水（3 ◦毫升）洗滌反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真 空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（4 · Ο X 3 0公分）上 使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作為沖提液進行層析，製 得 1·〇7 克（（1R) — 1 一 ( ( ( 1 R ) 一 2 — （4 一氟苯基）一1—(甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯 )一 2 — （2 —萘基）乙基）甲基胺基甲酸三级丁酯。 1 H-NMR (CDCls )(選定主要旋光異構物的尖 峯）d 1^34 (s，9H) ;2·23 (d，3H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;2*76(s，3H) ;2*87(s，3H)； 5*7〇（dd，lH) ； 5*95(dd，lH)。 (2 R ) — n — ( ( 1 R ) — 2 — (4 —氟苯基）一1 — (甲基胺基甲醯）乙基）一N —甲基一2 —甲基胺基一 3 一 （2 —萘基）丙醯胺： -1 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（（1R) — 1 — ( ( ( 1 R ) 一 2 — （4 一氟苯 基）一1一 （甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一2 一 （2 —萘基）乙基）甲基胺基甲酸三级丁酯（1 * 0克 ;1，92毫莫耳）溶於甲撐氯化物（5毫升），加入三 氟醋酸（5毫升），在室溫下攪拌反應混合物15分鐘， 將甲撐氯化物（2 5毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（ pH為9，25毫升）和碳酸氫鈉（固體）加入反應混合 物，直到反應混合物之p Η為8為止。乾燥有機相（硫酸 鎂），在真空中蒸發，製得0 ♦ 75克的（2R) — Ν — ((1 R ) 一 2 — （4 一氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯 )乙基）一Ν —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （2 —萘基） 丙胺° Η ~ N M R ( C D C 1 3 ) d:l*81 (s，3H) ;2.54(s，3H) ;2·68 - 2·77(γπ， -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明（\0) 1 Η ) ;2·82 - 2,·97(ΓΠ，1Η) ;3‘18 (dd，lH) ;3，27(dd，lH) ;3*8(d d，lH) ;4*95(s，lH) ;5*43(dd， 1 H ) ;6*72(t，lH) ;6*9〇（t，2H) ;7，12(dd，2H) ;7*32(d，lH);
7*42-7*50 (m^2H) ;7 + 62(s，lH );7·7 ◦ - 7·83(τη，2Η)。 (4 - ( ( ( 1 R ) 一 1 一 ( ( ( 1 R ) - 2 - (4 —氟 苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）甲基胺基甲醯）一1 ，1 一二甲 基丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2E) — 5 - （三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一 2 —烯酸（〇· 22克；〇♦ 89毫莫耳，製備如 實例1 )溶於甲撐氯化物（1 0毫升），加入1 一羥基一 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\以）
7 —氮雜苯並三唑（〇，♦ 1 3克；0 ♦ 98毫莫耳）和N —(3 —二甲基胺基丙基）一Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯 化物（〇，2克；1·02毫莫耳），在室溫下攪拌反應 混合物15分鐘。加入（2R) - Ν - ( ( 1 R ) 一 2 — (4 一氟苯基）一1—(甲基胺基甲醯）乙基）一 Ν —甲 基一 2 —甲基一胺基一 3 — （2 —萘基）丙醯胺（〇· 38 克；0，89毫莫耳）和二異丙基乙基胺（0 ♦ 17毫升 ;〇· 9 8毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小時 。加入甲撐氯化物 （5 0毫升），Κ水（5〇毫升）， 硫酸氫鈉水溶液（1 0 %，5 0毫升），碳酸氫納/碳酸 鈉水溶液（pH為9 ; 50毫升）和水（50毫升）洗滌 反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留 物在矽膠上（4 X 3〇公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 :1 )作為沖提液進行層析，製得0 ♦ 3 4克（4 一 （（ (1 R ) 一 1 一 ( ( ( 1 R ) — 2 — (4 - 氟苯基）一1 —(甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — （2 — 萘基）乙基）甲基胺基甲醯）一 1 ，1 一二甲基丁一 3 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯基）胺基甲酸三级丁酯。 480248 A7 B7 五、發明説明 (dd，lH) ; 5,‘92(dd，lH)。 將（4-(((lR)-l-(((lR) - 2-（ 4 一氟苯基）一 1—(甲基胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲 醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）甲基胺基甲醯）一1，1 一二甲基丁 一 3 —烯基）胺基甲酸三級丁酯（：〇♦ 3 3 克；〇，51毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫升），加入 三氟醋酸（3毫升），在室溫下攪拌反應混合物5分鐘， 將甲撐氯化物（25毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（ pH為9，25毫升）和 碳酸氫鈉（固體）加入反應混 合物，直到反應混合物之p Η為9為止。乾燥有機相（硫 酸鎂），在真空中蒸發*製得0 · 1 8克的標題化合物。 1 H-NMR (CDCls )(主要旋光異構物的選定尖 峯）d:l‘15 (s，6H) ;2*14 (d，3H) ;2*73(s，3H) ;3*〇9(s，3H)； 5*23 ( d d » 1 H ) ;5.9〇（dd，lH)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-12(dd，lH) 〇 PDMS:m/z 為 547‘4 (M + H) +。 HPLC : Rf為32 ♦〇5分鐘（方法Al) 實例1 4 - 168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7
F 五、發明説明 (2 R ) - 2 - ( ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧基）乙_ 基）甲基胺基）一 N — ( ( 1 R ) 一 2 — （4 —氟苯基） —1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一N —甲基一3 — （2 — 萘基）丙醒胺：
(2 - ( ( ( ( 1 R ) 一 1 一 ( ( ( 1 R ) 一 2 - （4 — 氟苯基）一 1 一甲基胺基甲 醯乙基）一甲基胺基甲醯） 一 2 - (2 -萘基）乙基）一甲基胺基甲醯）甲氧基） 一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η
C —— N
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 醋 .\]/ 基物 氧化 丙氯 基撐 甲甲 1 於 2 溶 1 ) 基耳 胺莫 基毫 羰 9 基 8 氧 ♦ 丁 〇 级； 三克 I 2 2 2 /(V 將 〇 λιν 酸 7 ) 一 耳 基莫 羥毫 I 8 -—- 9 入 ♦ 加 〇 } 克 升 3 毫 1 〇 ， 1 〇 胺 基 甲 唑 二 三 I 並 3 苯 ί 雜 I 氮 Ν 基 丙 基 Ν 耳 莫 毫 2 〇 克鐘 2 分 . 5 〇 -—_ ί 物 物合 化混 氯應 氫反 胺拌 亞攪 二下 化溫 碳室 基在 乙 ， R } 胺 1 基醯 {乙丙 /V \ly \1/ I 醯基 N 甲 ί奈 1 基 I } 胺 2 R 基 ί 2 甲 I ((3 入 I I 加 1 基 2 4 2 ; I 克 基 8 甲 3 I . Ν 〇 I 胺毫 ) I 9 基基 8 苯甲 ♦ 氟 | 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升 毫 7 時 小 2 1 ♦ 物 ο 合 ( 混 胺應 基反 乙拌 基攪 丙下 異溫 二 室 和在 、—/ 耳 } 莫耳 莫化 毫氯 8 撐 9 甲 . 入 ο 加 升 毫 〇 ( 5 液 ί 溶 物水 H p } 在 升 。 毫 } ο 鎂 5 酸 ’ 硫 為和真 % 納 ο 酸 1 碳 { \ 液 鈉溶 氫水 酸鈉 碳氫 ， 酸 } 硫 升， 毫 } ο 升 5 毫 ( 〇 水 LO Μ; ， 9 燥 I 乾 2 /V 物克 合 3 混5 應 ， 反 ο 滌得 洗製 Λ1/ ， 升劑 毫溶 ο 去 5 除 ( 中 水空 基 -苯 2 氟 I 1 ) 4 醯 ( 甲 一 基 2 胺 I 基 } 甲 R I 1 ) ί 基 ( 乙 C 醯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙 } } 基 基乙 Μ 基 - 甲 2 二 峯 基 氧 甲 \1/ 醯。 甲酯 基 丁 胺級 基三 甲酸 I 甲 } 基 基基胺 Η d c Dc s /TV 〇 2 Η 9 s /{V 4 4 Η 2 3 ; 尖 的 物 構 異 光 ί 旋 5 要 2 主 ♦ 定 1 選 ；
Η 3 S Η 2 d ,/fv 8 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 2，59(s，3H),;2*74(s，3H) ;2·77 (d，3H) ； 4 * Ο 2 ( s ) ，2H) ； 5 * 2 5 ( dd，lH) ;5*82(dd，lH)。 將（2 - ( ( ( ( 1 R ) 一 i — ( ( ( 1 R ) - 2 -(4 一氟苯基）一 1 一甲基胺基甲 醯乙基）一甲基胺基 甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）一甲基胺基甲醯）甲 氧基）一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯（0 ♦ 5 3 克；0· 81毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫升），加入 三氟醋酸（3毫升），在室溫下攪拌反應混合物5分鐘， 將甲擋氯化物（2 5毫升），碳酸氫納/碳酸鈉水溶液（ p Η為9，2 5毫升）和碳酸氫鈉（固體）加入反應混合 物，直到反應混合物之ρ Η為9為止。乾燥有機相（硫酸 鎂），在真空中蒸發，製得0*26克的標題化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(主要旋光異構物的選定尖 峯）d:〇，99 (s，3H) ;1·〇9 (s，3H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ；2 * 2 5 (d，3H) ； 2 * 2 8 (s，3H)； 2*95(s，3H) ;3*9〇（s，2H) ;5·31 (dd，lH) ;5.83 (dd，lH) 〇 ?0乂5:111/2為55〇，6 (M+H) +。 HPLC : Rf為 31 ♦ 83 分鐘（方法 Al) -17 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明（q) 實例1 5 (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸（（1R) 一 2 —(聯苯基一 4 一基）一1 一 （甲基一（（1 R )— 1 一 （甲基胺基甲醯）—2苯基乙基）胺基甲醯）乙基） 甲基醯胺：
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 A7 B7 五、發明説明（\^) 將3 - （1 ，1' 一聯苯基一 4 一基）—2 —二级丁 氧基羰基胺基丙酸（5 ♦ 0克；1 4 · 6 6毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（4 5毫升）中，慢慢加入甲基碘化物 (7 * 3毫升；1 1 7 ♦ 3毫莫耳），使反應混合物冷卻 到〇t，慢慢加人氫化鈉（1 ♦ 7 5克；4 4 · 0毫莫耳 )，反應混合物在室溫下攪拌5天。加入醋酸乙酯（5〇 毫升）*滴加水（2 0毫升），在真空中除去醋酸乙酷， 殘留物溶於碳酸氫鈉水溶液（飽和；5〇毫升），K K二 乙醚 （3 0毫升）予K洗滌。水層被加入的擰檬酸（ 5%)直到pH為3，加入醋酸乙酯（3x50毫升）， K硫代硫酸鈉水溶液（5 % ; 7 5毫升）洗滌有機層，Μ 硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，製得3 ♦ 8 5克的（2 R ) - 3 - ( 1 > 1 ,-聯苯基—4 一基）—2 — （Ν — 三級丁氧基羰基- Ν —甲基胺基）丙酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2R) - 3 — ( 1 9 1 r —聯苯基一 4 —基）一 2 — (N -三級丁氧基羰基一 N —甲基胺基）丙酸 (1 ♦ 5 0克；4 · 2 3毫莫耳）溶於甲撐氯化物（2〇 毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑 (0*57 克；4，23毫莫耳）和N — （3 —二甲基胺基丙基）一 N / 一乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 · 8 9克；4 ♦ 6 5 毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。加入N -甲基一 2 —甲基胺基一3 —苯基丙醯胺（0 * 8 1克； 4 ♦ 23毫莫耳）和二異丙基乙基胺（〇· 73毫升； 4 · 2 3毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。 加入甲撐氯化物（5 0毫升），以水（5〇毫升），碳酸 鈉水溶液（飽和；5〇毫升），硫酸氫鈉水溶液（1〇％ -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（Jr) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，5 0毫升）和水（5 ,0毫升）洗滌反應混合物，乾燥（ 硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（4 X 2 5 公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作為沖提液進行 層析，製得 1 ♦ 0 2 克的（（1 R ) — 2 — ( 1 ，1 / 一 聯苯基一4 一基）一1 —(甲基一 （（1 R ) ·— 1 —甲基 胺基甲醯一 2 —苯基乙基）一胺基甲醯）乙基）甲基胺基 甲酸三級丁酯。 1 H-NMR (CDC13 )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d l*15(s，6H) ;1·31 和 1·34 (二個 s，9H) ;2*24(d，3H) ;2·8〇 (s，3H) ;2*98(s，3H) ;4·98(γπ， 1 Η ) ;5·38 (m，lH)。 3 — (1 ，1' 一聯苯基一 4 —基）一N —甲基一 2 —甲 基胺基一 N — ( (1R) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基 胺 醯 丙 \1/ 基 乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\P) 將（（1 R ) — 2 — （ 1 ，1 ' 一 聯苯基—4 一基） -1 一 （甲基一 （（1R) — 1—甲基胺基甲醯一2 —苯. 基乙基）一胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲酸三級丁酯 (1 ，0克；1 ♦ 8毫莫耳）溶於甲撐氯化物（4毫升） ，加入三氟醋酸（4毫升），在室溫下攪拌反應混合物 1 5分鐘，將甲撐氯化物（4 0毫升），碳酸氫鈉/碳酸 鈉水溶液（pH為9，40毫升）和碳酸氫鈉（固體）加 入反應混合物，直到反應混合物之p Η為9為止。乾燥有 機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製得0 · 7 6克的 3 — (1 ，—聯苯基一 4 —基）一 Ν —甲基一 2 —甲 基胺基一 Ν — （ （1R) — 1 一甲基胺基甲一 2 —苯基 乙基）丙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(主要旋光異搆物的選定尖 峯）d:l*71 (s，3H) ;2·58 (s，3H) ;2，69 (d，3H) ;5，52 (dd，2H〇 ((3 E ) 一 4 一 （（ ( 1 R ) — 2 - （1 ，l7 —聯苯 基一 4 一基）一1 一 （甲基一 （（1R) — 1—甲基胺基 甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯） -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2E) —！5 — （三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一2—烯酸（0·24克；0♦98毫莫耳）溶於甲 擦氯化物（10毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三 哩（0* 13克；〇·98毫莫耳）和N — （3 —二甲基 胺基丙基）一 一乙基碳化二亞胺氫氯化物（0 ♦ 2克 ;1 ♦ 〇 2毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘 。加入（2R) — 3 — （1 ，I' 一 聯苯基一4 一基）一 N —甲基一 2 —甲基胺基一 N— ( (1R) — 1 一甲基肢 基甲醯一 2 —苯基乙基）丙醯胺（〇♦ 38克；〇* 89 毫莫耳）和二異丙基乙基胺（〇 · 17毫升； 0 · 98 毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小時。加入甲撑 氯化物（5 ◦毫升），以水（5〇毫升），硫酸鈉水溶液 (1 0 % ; 5 0毫升），碳酸氫鈉/碳酸納水溶液（p Η 為9 ，5 0毫升）和水（5〇毫升）洗滌反應混合物，乾 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明h<) 燥（硫酸鎂）。在真空，中除去溶劑，殘留物在矽膠上 (4 X 2〇公分）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作為 沖提液進行層析，製得0 ♦ 4 6克的（（3 E ) — 4 - （ ((1 R ) 一 2 — (1 ，1' 一聯苯基一 4 一基）一1一 (甲基一 （（1R) — 1 一甲基胺基甲醯一2 —苯基乙基 )胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 1 ，1 一二甲基丁 —3 —烯基）胺基甲酸三級丁醋。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d l*22(s，3H) ;l*23(s，3H) ;l*42(s，9H);2 + 75 (d，3H); 2*82(s，3H) ;2*98(s，3H) ； 5 * 5 4 (dd，lH) ;5，82(dd，lH) ； 6 * 1 2 (d，J=17Hz，lH) 〇 將（（3E) - 4-(((lR)-2—(l，l' —聯苯基一4 一基）一1—(甲基一（（1R) — 1 —甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基胺基甲醯一2—苯基乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基 甲醯）一 1 ，1—二甲基丁一 3 —烯基）胺基甲酸三級丁 酯（0 *45克；〇♦ 69毫莫耳）溶於甲撐氯化物（1〇 毫升），加入三氟醋酸（10毫升），在室溫下攪拌反應 混合物5分鐘，將甲撐氯化物（5 0毫升），碳酸氫鈉/ 碳酸鈉水溶液（p Η為9，5〇毫升）和碳酸氫鈉（固體 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\〇^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )加入反應混合物，直周反應混合物之p Η為9為止。乾 燥有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製得0 ♦ 2 2 克的標題化合物。 1 Η — N M R ( C D C 1 3 )(主要旋光異搆物的選定尖 峯）d:l*18(s，6H) ;2.75(d，3H) ;2，78(s，3H) ;2，97(s，3H;5*45 (dd，lH) ;5*75(dd，lH) ;6，〇8. (d，J = 17Hz，lH) 〇 ESMS:m/z 5 5 5*8 ( M + H ) + HPLC : Rt=34，45 分鐘（方法 Al) 簧例1 6
(2E) — 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯酸 N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 1 j 基 I 2 甲 } I I R )
N
1 醯 {甲 ( 基 I 胺 N ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
((3 E ) — 1 ，1 ，3 —三甲基一4 一 （甲基一（1R )一 1 一 （甲基一 （（1R) —1 一甲基胺基甲醯一 2 — 苯基乙基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘 基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 Η C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2E) — 5 —三级丁氧基羰基胺基一 3，5 —二 甲基己一2 —烯酸（0 · 30克；1 · 17毫莫耳）溶於 甲撐氯化物（10毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並 三唑（0 · 16克；1 · 17毫莫耳）和N — （3 —二甲 基胺基丙基）一 N / -乙基碳化二亞胺氫氯化物（〇♦ 2 6 一 1 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 480248 A7 B7 五、發明説明（^又） 克；1 ♦ 2 8毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分 鐘。將N —甲基一2 —甲基胺基一 N — （ （1R) — 1 一 (甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一 3 — （2 —萘基） 丙醯胺（0 · 4 7克；1 ♦ 6 7毫莫耳）溶於甲撐氯化物 (10毫升）並加入。加入二異丙基乙基胺（0 · 20毫 升；1 ♦ 6 6毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 2小 時。加入甲撐氯化物（5 0毫升），以水（1 0毫升）， 硫酸鈉水溶液（1 0 % ; 1 0毫升），碳酸氫鈉/碳酸納 水溶液（p Η為9，1 0毫升）洗滌反應混合物，乾燥（ 硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（3x3 0 公分）上使用醏酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作為沖提液進行 層析，製得〇·37克的（（3Ε) — 1 ，1 ，3 —三甲 基一4 —(甲基一（1R) —1—(甲基一（（1R) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）乙基）胺 基甲醯）一2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲驢）丁一 3 — 烯基）胺基甲酸三级丁酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 ( ( 3 E ) — 1 1 9 3 — 二 甲 基 一 4 — ( 甲 基 一 ( 1 R ) — 1 — ( 甲 基 — ( ( 1 R ) — 1 — 甲 基 胺 基 甲 醯 — 2 — 苯 基 乙 基 ) 胺 基 甲 醯 ) 乙 基 ) 胺 基 甲 醯 ) 一 2 — ( 2 — 萘 基 ) 乙 基 ) 胺 基 甲 驢 ) 丁 一 3 一 烯 基 ) 胺 基 甲 酸 三 級 丁 m ( 〇 ♦ 3 7 克 〇 * 5 6 毫 莫 耳 ) 溶 於 甲 撐 氯 化 物 ( 2 毫 升 ) 5 加 入 三 氟 醏 酸 ( 2 毫 升 ) 1 在 室 溫 下 攪 拌 反 應 混 合 物 5 分 鐘 j 將 甲 撐 氯 化 物 ( 2 毫 升 ) f 水 ( 2 毫 升 ) 和 碳 酸 氫 鈉 ( 固 體） 加 入 反 TTpef 應 混 合 物 > 直 到 反 懕 混 合 物 之 Ρ Η 為 9 為 止 0 K 甲 撐 氯 化 物 ( 3 X 1 〇 毫 升 ) 萃 取 水 相 i 乾 燥 混 合 有 機 相 ( 硫 酸 鎂 ) % 在 真 空 中 除 去 溶 劑 製 得 〇 ♦ 1 7 克 的 標 題 化 合 物 0 1 Η — N Μ R ( C D C 1 3 ) ( 主 要 旋 光 異 構 物 的 選 定 /Vs 峯 ) d ： 1 * 1 8 ( S % 3 Η ) ,· 1 * 1 9 ( S 3 Η ) 1 « 6 7 ( S 3 Η ) 2 * 7 5 ( d 9 3 Η ) > 2 • 7 6 ( S 9 3 Η ) 2 • 9 5 ( S > 3 Η ) > 5 ♦ 5 2 d d 1 Η ) 5 6 2 ( S 1 Η ) 5 * 8 6 ( d d 5 1 Η ) 0 Η Ρ L C : R t = =3 1 • 7 8分鐘 (方法A 1 .) Ρ D Μ S m / Z 5 4 2 8 ( Μ + Η ) + 實例1 7-1 8 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（05) 2 - ( ( 2 R ) - 2 -，（Ν - ( ( 2 R ) - 2 - ( Ν -( (2 Ε ) 一 5 —胺基一 5 -甲基己一 2 —烯醯基）一 Ν — 甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯基）一 Ν —甲基胺基 )一 3 -苯基丙醯基胺基）一 1 ，1 一二甲基乙基醋酸醋
2 — （三級丁氧基羰基胺基）醋酸乙酷 ch3 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H.C 八 Ο Α — 將（三级丁氧基羰基胺基）醋酸（4 ♦ 00克，22 · 8 毫莫耳）溶於二氯甲烷（8毫升），加入乙醇（1* 6〇 毫升，27 ·40毫莫耳）和4 一二甲基胺基吡啶（〇♦ 31 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 克，2 5 ♦ 1毫莫耳將溶液冷卻至0 t：，加入N - ( 3 —二甲基胺基丙基）一 N / —乙基碳化二亞胺（4 · 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，2 5 · 1 1毫莫耳）。攪拌溶液1 6小時，一邊回溫 到室溫。K醋酸乙酯（1 5 0毫升）和1 0 %硫酸氫鈉水 溶液稀釋之。分離各相，K醋酸乙酯（4 X 5 0毫升）萃 取水相，Μ飽和碳酸氫鈉水溶液（1 5 0毫升）洗滌混合 的有機層，Μ硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，粗製產物 在矽膠（1 0 0克）上Κ醋酸乙酯/庚烷（1 : 4 )作沖 提液Κ急驟層析純化，製得4 · 2 5克的2 - （三級丁氧 基羰基胺基）醋酸乙酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d:l*3〇 （t，3H) ;1·47(ΐ，3Η) ； 1 * 4 7 ( s ^ 9 H )； 3*9〇（d，2H); 4*21(q，2H); 5*06 (br，lH) 0 2 —羥基一 2 —甲基丙基胺基甲酸三級丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH3 〇〜。火，义,一〇H HX 〇
•NH H.C CH, 將2 — （三级丁氧基羰基胺基）醋酸乙酯（4 ♦ 1 7 克，2〇· 52毫莫耳）溶於四氫呋喃（60毫升）中， -1 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 將溶液冷卻至一 7 8 °C'。滴加甲基氯化鎂於甲苯/四氫映 喃中的 2 2 % 溶液（購自 Chemmetallgesellschaft,， 27 ♦ 1毫升，67 ♦ 72毫莫耳）。在一 78 °C攪拌反 應混合物1 ♦ 5小時，然後回溫至室溫。滴加1 0 %的氯 化銨水溶液（2 0 0毫升），分離各相。K醋酸乙酯 (3 X 1〇〇毫升）萃取水相，以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2 0 0毫升）洗滌混合的有機層，K硫酸鎂乾燥。在真 空中除去溶劑，粗製產物在矽膠（1 1 0克）上Μ醏酸乙 酯/庚烷（1 : 1 )作沖提液Κ急驟層析純化，製得 1 ‘ 31克的2 —羥基一 2 —甲基丙基胺基甲酸三级丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η ~ N M R ( C D C 1 3 ) d ： 1 * 2 1 (t，6H) ;1·45(ΐ，9Η) ;l*34(d，2H); 5，〇〇 （br，lH)。 2 — （三級丁氧基羰基胺基）一1 ，1 一二甲基乙基醋酸 酯
HX CH, 〇
NH 〇、/CH, hUC CH, -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 將2_羥基一 2 一甲基丙基胺基甲酸三级丁酯（51〇 毫克，2 ♦ 69毫莫耳）溶於二氯甲烷（7毫升）。將溶 液冷卻至0 °C，連績加入乙基二異丙基胺（0 ♦ 7 0毫升 ，4·〇4毫莫耳），4 一二甲基胺基毗啶（33毫克， 〇· 27毫莫耳）和醋酸酐（〇· 33毫升，3 · 5〇毫 莫耳）。攪拌溶液1 6小時，一邊回溫到室溫。以醋酸乙 酯（3 0毫升），Κ1Ν氫氯酸（30毫升）萃取，Μ醋 酸乙酯（2 X 2〇毫升）萃取水相，Μ飽和碳酸氫鈉水溶 疲（5 0毫升）洗滌混合的有機層，Κ硫酸鎂乾燥。在真 空中除去溶劑，粗製產物在矽膠（1 0 0克）上Μ醋酸乙 酯/庚烷（1 : 2 )作沖提液Κ急驟層析純化，製得5 5〇 毫克的2 —(三级丁氧基羰基胺基）一 1 ，1 一二甲基乙 基醋酸乙酯。 1 Η - NMR ( C D C Is ) d ： 1 * 4 5 ( s，9H) ;l‘46(s，6H) ;2*0〇（s，3H)； 3-35(d，2H) ;4*96(br，lH)〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —胺基一 1 ，1 —二甲基乙基醋酸酯氫氯化物 /CH3
H2N /C Y HCI H3C CH3〇 -1 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五 將2 -(三級丁氧基羰基胺基）-1 ，1—二甲基乙 基醋酸酯（5 0 8毫克，2 ♦ 2毫莫耳）溶於醋酸乙酯（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6毫升），加入3 Μ在醋酸乙酯中的氫氯化物（4毫升， 1 2毫莫耳）。在室溫攪拌反應混合物2〇小時。過濾沈 澱物，Μ二乙醚（5 0毫升）洗滌，在真空中乾燥，製得 2 4 6毫克的2 —胺基一 1 ，1 一二甲基乙基醏酸酯氫氯 化物。
1 Η - N M R ( D M S Ο - d β ) d:l，45 (s，6H );2*〇〇（s，3H) ;3*〇9(s，2H)； 8*25 ( b r，3 H )。 2 - ( (2R_—2 — （N — （三级 丁氧基羰基）一 N - 甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）一 1 ，1 一二甲基醋 酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H3Cη3〇处 又
-187 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨y) 將（2R) — 2 — （N —三级丁氧基羰基）一 N —甲 基胺基）一 3 —苯基丙酸（39 1毫克，1 · 4毫莫耳） 溶於N ，N —二甲基甲醯胺（6毫升），加入1 一羥基苯 並三唑水合物（1 8 9毫克，1 · 4毫莫耳）和N - （ 3 一二甲基胺基丙基）一 N / —乙基碳化二亞胺氫氯化物。 在室溫下攪拌反應混合物1 0分鐘，加入為固體的2 -胺 基一 1 ，1 一二甲基乙基醋酸酯氫氯化物（237毫克， 1 ♦ 4毫莫耳）。加入乙基二異丙基胺（◦· 53毫升， 3 · 1毫莫耳）。在室溫攪拌反應混合物2 0小時。K醏 酸乙酯（2 0 0毫升）稀釋之，K 1 N氫氯化酸洗滌。K 醋酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取水相，以飽和碳酸氫鈉水 溶液（1 0 0毫升）洗滌混合的有機層，K硫酸鎂乾燥。 在真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠（8 0克）上Μ醋酸 乙酯/庚烷（1 : 1 )作沖提液以急驟層析純化，製得 442毫克的2 - （ （2R_- 2 — (Ν - （三级丁氧基 羰基）一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）一 1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一二甲基醋酸乙酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d: 1 ·3〇和 1 .3/5 (二者為 s，共計 6H) ;1·41 (s，9H) ;1·98 (s，3H) ;2·7〇一3·〇5(γπ，4Η); 3*30-3*65 (m，3H) ;4·75 - 4·95 -18 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明、於） (m，lH) ;6*6,5(br，lH) ;7·15— 7 ♦ 3 5 ( m，5 Η )。 1 ，1—二甲基一 2 — ( ( 2 R ) 一 2 — 甲基胺基一3 — 苯基丙醯基胺基）醋酸乙酯
1
3 Η C 將2 - （ ( 2 R ) — 2 — （N — （三级丁氧基羰基） —N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）一 1 ，1 一二 甲基醋酸乙酯（4 2 6毫克，1 · 1毫莫耳）溶於二氯甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷（2毫升），冷卻至0°C。加入三氟醋酸（2毫升）， 在0 C攪拌反應混合物1 5分鐘。在2 0 °C及真空下除去 溶劑。將殘留物溶於二氯甲烷（5 0毫升），在真空中除 去溶劑。重覆後者程序二次。粗製產物在矽膠（4 5克） 上利用二氯甲烷/甲醇/ 25%液氨（100 : 1〇：1 )作為沖提液進行急驟層析純化，製得3 1 2毫克的1 ， 1—二甲基一 2 — ( ( 2 R ) 一 2 —甲基胺基一3 —苯基 丙醯基胺基）醋酸乙酯。 1 H-NMR (CDGls ) d:l，43 (s，6H) -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（、巧） ;2*〇〇（s，3H) ;2，30(s，3H); 2 · 6 7 ( d d » 1 Η ) ;3·24(γπ，2Η); 3·53 (ΑΒΧ，2Η) ;7·15 — 7·45 ( m ，5 Η ) ； 7 * 6 1 (hr » 1 Η ) 〇 2 - ( ( 2 R ) - Ζ - ( Ν - ( ( 2 R ) - 2 - （Ν - 三 級丁氧基羰基一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙驢 基）一 Ν —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）一 1 ，1 一二甲基醋酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) γο 〇 3 γ-c C 3 3 Η Η
οχ H C
Η C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 3 2 I /1\ 將基 胺 基 級酸 三丙 I ) Ν 基 (ί奈 1 I 2 2 3 甲 1 I . Ν 1 I » ) 克 基毫 羰 3 基 7 氧 3 N ， A、/ \ly 溶升 } 毫 耳 2 ， I 莫 {克 3 毫烷毫丨
N 1 耳 入莫 加毫 ， 3 基 丙 基 胺 基 甲二 3 甲 5 I 氯 1 Ν 二 丨入 和唑加 ) 三 。 升並 Ρ 毫苯 ο 2 雜至 ia卻 胺 | 冷 醯 7 液 甲 I 溶 基基將 甲經 ， 二 I }
N 化 氮 氫 胺 亞二 化 碳 基 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（丨約） 物（2 1 7毫克，1 ' 1 3毫莫耳。在0 °C下攪拌反應混 合物1 0分鐘。將1 ，1 一二甲基一 2 — ( ( 2 R ) 一 2 一甲基胺基一 3 -苯基丙醯胺基）醋酸乙酯（3 Ο 1毫克 ，1 ，〇 3毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升），加入反應 混合物。加入乙基二異丙基胺（0 * 1 8毫升，1 ·〇3 毫莫耳）。攪拌反應混合物2 0小時，一邊回溫至室溫。 K醋酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋之，K 1 N氫氯化酸洗灘 。K醋酸乙酯（3 X 3 0毫升）萃取水相，K飽和碳酸氫 鈉水溶液（1 0 0毫升）洗滌混合的有機層，K硫酸鎂乾 燥。在真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠（8 5克）上以 醏酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作沖提液Κ急驟層析純化，製 得 547 毫克的 2 — ( ( 2 R ) — 2 — (Ν - ( ( 2 R ) —2 — （ Ν -三级丁氧基羰基一Ν —甲基胺基）一 3 — ( 2 —萘基）丙釀基）一 Ν -甲基胺基）一 3 —苯基丙ϋ基 胺基）一 1 ，1 一二甲基醋酸乙酯。 1 Η - Ν M R ( C D C 1 3 ，選定值）d 〇·98 和 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ♦ 2 3 (二者為 s ，共計 9 Η ) ; 1 ‘ 9 5 和 2 ·〇 3 (s，共計為 3H) ;2，18和2，25(二者為3, 共計為 3 Η ) ; 5 * 0 5 和 5 * 3 5 — 5 · 5 5 (二者為 m，一起 2 Η ) 0 1 ， 1—二甲基一2— ( ( 2 R ) — 2 — (Ν — 甲基一Ν -191- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五 )胺基） 、發明説明) —((2 R ) —2 —甲基胺基一 3 — （2 —萘基）丙g窗基 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸乙酯：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 將 2 - ( ( 2 R ) 一 2 - (N — ( ( 2 R ) 一 2 - ( N —三級丁氧基羰基一 N —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基 )丙醒基）一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醒基胺基）一 1 ，1—二甲基醋酸乙酯（51 1毫克，0 · 85毫莫耳 )溶於二氯甲烷（2毫升），冷卻至〇°C。加入三氟醋酸 (2毫升），在0 °C攪拌反應混合物1 5分鐘。在真空中 及未加熱下除去溶劑。將殘留物溶於二氯甲烷（5 0毫升 )，在真空中除去溶劑，重覆後者程序二次。製產物在矽 膠（30克）上以二氯甲烷/甲醇/25%氨液（1〇〇 :1 0 : 1 )作沖提液以急驟層析純化，製得1 6 0毫克 的 1 ， 1一 二甲基一2 — ( ( 2 R ) — 2 — (N — 甲基一 N - ( ( 2 R ) 一 2 -甲基胺基—3 — （2 —萘基）丙醯 基）胺基）一 3 -苯基丙醯基胺基）醋酸乙酯：。 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 0 1 Η - N M R ( C D C , 1 3 ，選定值）d 〇·82 和 0*90 ( s 和 m ，共計 6 Η ) ，· 1 ♦ 8 6 和 1 · 9 1 (二者為s，共計為3H) ;2*〇1和2*35(二者 為s，共計為3H) ; 2· 7 5和2*95 (二者為s， 共計為3 Η ) ; 4 ♦ 6〇和5 * 5〇（二者為d d ，共計 為 1 Ή )。 2 - ( ( 2 R ) 一 2 - （Ν - （'(2R) - 2 - ( Ν -( (2 Ε ) 一 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一5 —甲基己一 2 —烯醯基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯 基）一 Ν —甲基胺基）一3 —苯基丙醯基胺基）一 1 ，1 一二甲基醋酸乙酯：
HX CT ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮率局員工消費合作社印裝 〇
將（2Ε) - 5 -(三级丁氧基羰基胺基）一 5 -甲 基己一2 —烯酸（81毫克，〇♦ 33毫莫耳）溶於Ν， Ν —二甲基甲醯胺（2毫升）和二氯甲烷（2毫升），加 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ql) 入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（4 5毫克，0 · 3 3毫 莫耳），將溶液冷卻至〇υ。加入N — （ 3 —二甲基胺基 丙基）—Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（6 9毫克， 〇· 36毫莫耳。連續加入1 ，1 一二甲基一 2 — ( ( 2 R ) 一 2 — （Ν — 甲基一 Ν — ( ( 2 R ) 一 2 — 甲基胺基 一 3 — （2 —芣基）丙醯基）胺基）一 3 —苯基丙醯胺基 )醏酸乙酯（1 5 2毫克，0 * 3 0毫莫耳）溶於二氯甲 烷（2毫升）中的溶液，攪拌反應混合物1 6小時，一邊 回溫至室溫。Κ醋酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋之，Μ 1 Ν 氫氯酸（1 0 0毫升）和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在真空 中除去溶劑，粗製產物在矽膠（4 0克）上以醋酸乙酯/ 庚烷（先是1 : 1 ( 2 5〇毫升），然後是2 : 1 )作沖 提液Μ急驟層析純化，製得2 2 1毫克的2 — ( ( 2 R ) 一 2 - ( Ν - ( ( 2 R ) - 2— (Ν - ( ( 2 Ε ) 一 5-(三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一2 —烯醯基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯基）一 Ν —甲基 胺基）一 3 —苯基丙基胺基）一 1 ，1 一二甲基醋酸乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯。 480248 A7 B7 五、發明説明（qy) 將 2 - ( ( 2 R ) 一 2 - (N — ( ( 2 R ) 一 2 - ( N — ( ( 2 E ) 一 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一 2 —烯醯基）一 N —甲基胺基）一3 — （2 -萘基 )丙醯基）一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）一 1 ，1—二甲基醋酸乙酯（199毫克，〇♦ 27毫莫耳 )溶於二氯甲烷（2毫升）中，將溶疲冷郤至◦ °C，加入 三氟醋酸（2毫升），在0 °C攪拌溶液1 5分鐘。在在真 空中及2 0 °C下除去溶劑。將殘留物溶於二氯甲烷（5〇 毫升），在真空中除去溶劑，重覆後者程序二次。製產物 在矽膠（2 5克）上K二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %氨液 (1 0 0 : 1 0 : 1 )作沖提液K急驟層析純化，製得 7 5毫克的標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 〇 1 3 4 6 ( ， ， 8 和 . ; ο 5 0 8 5 )9 9 2 1 2 9 , Η ♦ ♦ ♦ ; ; ♦ 5 2 6 〇 1 } } 2 2 為 I , Η Η ; ‘計 L0 d623}5 共 6 } 1 1 為 Η ; ， * 值 · 計計 3 } d 6 定 1 共共為 H d ; 選， ， ，計 3為} ， 9 s S 共為者 Η 3 9 為為，計二 1 1 ♦者者 s±h( ί ， c ο 二 二為， om D ’ { {者 s 9 ί c 8 o L0 二為 ♦ ο ί 9 4 9 ί 者 5 1 R ♦ · L0 二和· 。 Μ0114(76) Ν , 和和 8 3 5 I Η - 6 5 ο « ο ♦ 5 1 Η 9 3 9 2 . 5 9 ， 1 ♦ ♦♦和 3 ， ♦£ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 0248 A7 B7 五、發明説明（vy) HPLC: (Al)Rt=36*15 分鐘 MS:63〇±1 (M+l) + 簧例1 8 (2 E ) 一 5 —胺基一 2 —苄基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基一 N— ( (1R) -1— (N -甲基一 N — ( (1 R ) 一 1—甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲薩 )一 2 — (2 —萘基）乙基）甲基薩胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H.C3H
3 Η C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 甲萘 I 1 I )1 2 基 t ί 胺 I I 基 1 2 羰 I 一 基基 } 氧甲醯 丁 {甲 级一基 三 1 胺 /IV /1\ \1/ I _ 基 5 基乙 1 甲基 基酸苯 苄烯 | ~ - 2 : 2 2 I 胺 1 I 醯醯 } 己甲基 Ε 基基乙 2 甲胺 } ί I 基基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 Β7 五、發明説明（
3 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2E) — 2 —苄基一 5 —三級丁氧基羰基胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸（〇· 125克；〇· 38毫莫耳 )溶於甲撐氯化物（1 0毫升），加入1 一羥基一 7 —氮 雜苯並三唑（0 ♦ 0 5克；0 · 37毫莫耳）和N — （3
一二甲基胺基丙基）一N# —乙基碳化二亞胺氫氯化物（ 〇* 0 8克；0 ，4 1毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合 物15分鐘。將（2R) — N —甲基一 2 —甲基胺基一 N —((1R) —1一甲基胺基甲醯一2—苯基乙基）一3 一 （2 —蔡基）丙醯胺（0 · 151克；0 · 37毫莫耳 )溶於甲撐氯化物（5毫升）並加入。加入二異丙基乙基 胺（0*064毫升；0· 37毫莫耳），在室溫下攪拌 反應混合物1 2小時。加入甲撐氯化物（5毫升），以水 (1〇毫升），硫酸納水溶液（1〇％ ; 1〇毫升），碳 酸氫鈉/碳酸鈉水溶液（p Η為8，1 0毫升）洗滌反應 混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 5夕膠上（2 X 2 0公分，）上使用醋酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得〇♦〇8克的（2 E ) — 2 一苄基一5 —(三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 一烯酸甲基一 （1 一 （甲基一1 一 （1 一甲基胺基甲蓮一 2 —苯基乙基）胺基甲ϋ ) - 2 - ( 2 —萘基）乙基醯胺 0 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d 〇*96(s，3H) ;l*ll(s，3H) ;l*38(s，9H) ;2，65(d，3H); 2*71 (s，3H) ;2*99(s，3H) ;4·8〇 (m，lH) ;5*3〇（m，3H) ;5·8〇（ΐ， 1 H ) 〇 將（2E) — 2 —苄基一 5 —(三级丁氧基羰基胺基 )—5 —甲基己一 2 —烯酸甲基一（1 一 （甲基一 1—( 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —萘基）乙基醯胺（0 ♦ 10克；0 ♦ 14毫莫耳）溶 於甲撐氯化物（2毫升），加入三氟醋酸（1毫升），在 室溫下攪拌反應混合物5分鐘，將甲撐氯化物（3毫升） 和碳酸氫鈉（固體）加入反應混合物，直到反應混合物之 p Η為8為止。K甲撐氯化物（3 X 1 0毫升）萃取水相 ，乾燥混合有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製得 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 〇·〇9克的標題化合_物。 1 Η — N M R ( C D C 1 3 )(主要旋光異搆物的選定尖 峯）d:〇*89(s，3H) ;〇*92(s，3H) ;2*38(d，3H) ； 2，45(s，3H)； 2*95 ( s > 3 Η ) ； 5 * 2 1 (m，lH) ； 5 · 4 5 (m，1 H ) 0 ESMS:m/z618*2 (M + H) + HPLC : Rt=37 · 53 分鐘（方法 Al) 實例1 9 (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 -N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R )-1一甲基胺基甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲醯）一2— (2 —萘基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（dq) 甲基一（（1R) — 1 一 （甲基一（（1R)—甲基胺基 甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （1 一萘基）乙 基）胺基甲酸三级丁酯：
將（2R) - 2 —(三级丁氧基羰基胺基）一 3 - （ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一蔡基）丙酸（2 ·〇〇克；6 ·〇7毫莫耳）溶於甲 撐氯化物（1 0毫升），加入1 一羥基一 7 -氮雜苯並三 唑（0·83克；6*〇7毫莫耳）和Ν — （3 —二甲基 胺基丙基）一Ν / -乙基碳化二亞胺氫氯化物（1 ♦ 2 8 克；6· 68毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物15分 鐘。將（2R) — Ν —甲基一2 —甲基胺基一 3 —苯基丙 醯胺（1 · 1 7克；6 ♦ 0 7毫莫耳）溶於甲撐氯化物（ 1〇毫升）並加入反應混合物。加入二異丙基乙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（\0) (1 ♦ 04毫升；6，，07毫莫耳），在室溫下攪拌反應 混合物1 2小時。加入甲撐氯化物（2 0毫升），以水 (2〇毫升），硫酸鈉水溶液（1〇％ ; 2 0毫升），碳 酸氫鈉水溶液（飽和，2 0毫升）洗滌反應混合物，乾燥 (硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（3 X 3〇公分）上使用醋酸乙酯/甲撐氯化物（1 : 1 )作為 沖提液進行層析，製得◦，7 7克的甲基一 （（1 R ) — 1 一 （甲基一 （（1R) —甲基胺基甲藤一2 —苯基乙基 )胺基甲醯）一 2 — （1—萘基）乙基）胺基甲酸三级丁 酯0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 峯 5 )Η ) ο· 3 9 Η ) 1 ， 3 Η s ， 1± D ( s » c 9 ( d ( 3 5 d R ♦ 7 ί M 1 ， 5 N 2 3 I d . 尖 的 物 搆 異 光 旋 要 主 定 選 Η 3 S 〇 3 2 Η r-Η d d /l\ 8 6 3 R 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 ： 甲胺 I 醯 1 丙 N 3 1 I 基 } 胺基 基乙 甲基 - 苯 2 I I 2 基 I 甲醯 I 甲 N基 I 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
將甲基一 （(1 R ) 一 1 一 （甲基一 （(1 R ) 一甲 基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲_) 一 2 — （1 一萘 基）乙基）胺基甲酸三级丁酯（〇♦ 77克；1 · 52毫
莫耳）溶於甲撐氯化物（4毫升），加入三氟醋酸（4毫 升），在室溫下攪拌反應混合物3 0分鐘，將加入水（5 毫升）和甲撐氯化物（5毫升），加入碳酸氫鈉水溶液， 直到反應混合物之p Η為8為止。K甲撐氯化物（3 X 1 ◦毫升）萃取水相，乾燥混合有機相（硫酸鎂），在真 空中除去溶劑，製得0 ♦ 64克的（2R) — Ν —甲基一 2 —甲基胺基一 Ν — （ （1R) — 1—甲基胺基甲醯一 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —苯基乙基）一 3 — （1 一萘基）丙醯胺。 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（/p) ((3 E ) — 1 ， 1—二甲基一 4 - (N — 甲基一 N —( (1 R ) — 1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲 基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （1 一萘 基）乙基）胺基甲_) 丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯
將（2E) — 5 —(三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一 2 —烯酸（〇♦ 19克；0 ♦ 80毫莫耳）溶於甲 撐氯化物（1 0毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三 Ψ (1 *08 克；0*795 毫莫耳）和 N — （3 —二甲 基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（〇♦ 17 克；0·87毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物15分 鐘。將（2R) — Ν —甲基一 2 —甲基胺基一 Ν — （ （1 R) — 1 一甲基胺基甲醯一2 —苯基乙基）一 3 — （1 一 - 2 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
480248 A7 B7 五、發明説明b〇|) 萘 基 ) 丙 醯 胺 ( 〇 • 3, 2 克 > 〇 * 8 〇 毫 莫 耳 ) 溶 於 甲 撐 氯 化 物 ( 1 〇 毫 升 ) 並 加 入 反 應 混 合 物 0 加 入 二 異 丙 基 乙 基 胺 ( 〇 * 1 4 毫 升 〇 ♦ 8 〇 毫 莫 耳 ) ， 在 室 溫 下 攪 拌 反 應 混 合 物 1 2 小 時 0 加 入 甲 撐 氯 化 物 ( 5 毫 升 ) 水 ( 3 〇 毫 升 ) > 硫 酸 鈉 水 溶 液 ( 1 〇 % 3 〇 毫 升 ) • 碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 ( 飽 和 > 3 〇 毫 升 ) 洗 滌 反 應 混 合 物 乾 燥 ( 硫 酸 鎂 ) 〇 在 真 空 中 除 溶 劑 ， 殘 留 物 在 矽 膠 上 ( 3 X 3 〇 公 分 ) 上 使 用 醋 酸 乙 酯 / 甲 撐 氯 化 物 ( 1 ： 1 ) 作 為 沖 提 m 進 行 層 析 y 製 得 〇 ♦ 2 6 克 的 ( ( 3 Ε ) — 1 9 1 — 二 甲 基 — 4 — ( N — 甲 基 — Ν — ( ( 1 R ) — 1 一 ( Ν — 甲 基 — N — ( ( 1 R ) — 1 — ( 甲 基 胺 基 甲 醯 — 2 一 笨 基 乙 基 ) 胺 基 甲 Μ ) 一 2 — ( 1 — 蔡 基 ) 乙 基 ) 胺 基 甲 Μ ) 丁 一 3 — 烯 基 ) 胺 基 甲 酸 二 级 丁 m 0 1 Η — N Μ R ( C D C 1 3 ) ( 選 定 主 要 旋 光 異 構 物 的 尖 峯 ) d 1 ♦ 3 1 ( S y 3 Η ) 1 ♦ 3 2 ( S 5 3 Η ) 1 * 4 8 ( S 9 9 Η ) 5 2 ♦ 4 5 ( d 1 3 Η ) 2 ♦ 6 5 ( S 9 3 Η ) 2 * 9 2 ( S 3 Η ) 5 ♦ 2 ( d d 1 Η ) ； 6 ♦ 〇 3 ( d d 9 1 Η ) ； 6 令 1 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d，1 Η ) 〇 將（（3Ε) -1 ，1—二甲基一4 — (N -甲基一 N — ( ( 1 R ) -1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一1 - 2 0 4 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^) 一（甲基胺基甲醯一 2,—苯基乙基）胺基甲醯）一2 —( 1 一萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三 級丁酯（0 * 2 5克；0 · 4 0毫莫耳）溶於甲撑氯化物 (3毫升），加入三氟醋酸（2毫升），在室溫下攪拌反 應混合物5分鐘，加入甲撐氯化物（5毫升）和固體碳酸 氫鈉水溶液，直到反應混合物之ρ Η為8為止。以甲撐氯 化物（3 X 1 0毫升）萃取水相，乾燥混合有機相（硫酸 鎂），在真空中除去溶劑，製得0 ♦ 2 1克的標題化合物
Q 1 H-NMR (CDCls )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d l，22(s，3H) ;l*23(s，3H) ;2*82(d，3H) ; 2*92(s，3H); 3*〇8(s，3H) ;5*22(dd，lH)； 5*92(dd，lH) ； 6 * 1 2 (d，lH)〇 ESMS:m/z 5 2 9*22 ( M + H ) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC : Rt=3〇♦ 90 分鐘（方法 Al) 實例2〇 (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 -甲基丙氧基） 乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一N — ( (1R) —1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）一3 — (1 —蔡基 - 2 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 )丙醯胺：
Η } 甲乙 R 基} 1 胺基： 丨基 ί奈酯 {甲 I 丁 I ί 1 级 Ν I f 三 I 1 I 酸 基 I 2 甲 甲丨 I 基 I R } 胺 N1 醯} ί ί 甲基 丨{ 基乙 1 I 胺 } 2 Ν } 基 I I 基氧 基 基乙甲 甲甲基 } 二 I 苯醯 I Ν I 甲 1 ί 2 基 , I I 胺 11)) ί I 醯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C 3 Η c 3 Η Η C-
X
- 2 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（γρ 將（2 -三級丁氧,基羰基胺基一 2 —甲基丙氧基） 醋酸（◦ · 1 4克；0 ♦ 5 4毫莫耳；製備如實例3 3 ) 溶於甲撐氯化物（1 0毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜 笨並三唑（0 · 7 7克；0 ♦ 5 4毫莫耳）和Ν — （ 3 — 二甲基胺基丙基）—Ν' -乙基碳化二亞胺氫氯化物，在 室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。將（2 R ) - Ν -甲基 —2 —甲基胺基一Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）一 3 - （1 一萘基）丙醯胺（0 ♦ 21克 ;〇♦ 5 4毫莫耳）溶於甲撐氯化物（1 0毫升）並加入 反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物1 2小時，加入由 撐氯化物（1 0毫升），Κ水 （3 0毫升），硫酸鈉水 溶液（1 0 % ; 2 0毫升），碳酸氫鈉水溶液（飽和， 2〇毫升）洗滌反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中 除去溶劑，殘留物在矽膠上（2 X 2 0公分）上使用醋酸 乙酯/甲撐氯化物（1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得 經濟部中央禕準局舅工消黄合作社印東 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇*27克的（1 ， 1一二甲基一2 — （ （Ν —甲基一Ν 一 ((1 R ) — 1— (Ν — 甲基一Ν - ( ( 1 R ) 一 1一 (甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （
1 一萘基）乙基）胺基甲醯）甲氧基）乙基）胺基甲酸三 級丁酯Q 480248 A7 B7 五、發明説明bf) ;l*45(s，9H，）； 2 * 5 2 ( s * 3 Η ); 2·71 (d，3H) ;2·98 (s，3H) ； 5 ^ 2 7 (dd，lH) ;5*95(dd，lH)。 將（1 ， 1 一二甲基一 2 — ( (N — 甲基一N —(( 1 R ) — 1— (N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基 胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （ 1 一萘 基）乙基）胺基甲醯）甲氧基）乙基）胺基甲酸三級丁酯 (〇· 2 6克；0 · 4 1毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫 升），加入三氟醋酸（2毫升），在室溫下攪拌反應混合 物5分鐘，加入甲撐氯化物（5毫升），碳酸氫鈉水溶疲 (飽和），和碳酸氫鈉固體，直到反應混合物之p Η為8 為止。Κ甲撐氯化物（3 X 1 5毫升）萃取水相，乾燥混 合有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製得0*25 克的標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明 HPLC : Rt=3〇；68 分鐘（方法 A1) 實例2 1 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸—（（1R )一 2 — （苯並〔b〕噻吩一 3 —基）一1 一 （甲基一（ (1 R ) 一 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲聽 ' )乙基）一甲基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 } 基 R 氧 2 一—_ ί 级
2 2 0 9 - 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（7°γ) 將（2R) — 3 (苯並〔b]噻吩一 3 -基）一 2 — 三級丁氧基羰基胺基丙酸（2 ♦ 65克；8 ♦ 25毫莫耳 )溶於無水四氫呋喃中，加入甲基碘化合物，使反應混合 物冷卻到〇°C，加入氫化鈉（6 0 %，於礦物油中（〇♦ 8 克；2 4 ♦ 8毫莫耳），反應混合物在室溫授拌4 8小時 。滴加醏酸乙酯（2 5毫升）和水（1 0毫升）。在真空 中除去溶劑，將殘留物溶於醚（1 5毫升）和水（1 5充 升）中。以碳酸氫鈉水溶液（飽和；2 ◦毫升）洗滌有機 相。對水相加入擰檬酸（5 % )直到p Η為3 ，K醋酸乙 酯（4x20毫升）萃取。Κ水（2x30毫升），硫代 硫酸鈉水溶液（5 % ; 3 0毫升）和水（3 0毫升）洗滌 混合的有機相，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑。將 殘留物溶於二乙醇（1 0毫升），加入二環己基胺（5毫 升），過濾反應混合物，Κ醚（2 X 1 0毫升）洗滌，溶 於水（3 0毫升）中。加入硫酸氫鈉水溶液（10%; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇毫升）和醋酸乙酯（4 0毫升），以醋酸乙酯（4 X 3〇毫升）萃取水相，Κ硫酸鎂乾燥之。在真空中除去溶 劑，製得3 ♦ 7 5克的（2 R ) — 3 —(苯並〔b ]噬吩 一 3 —基）一 2 — （三級丁氧基羰基甲基胺基）丙酸。 480248 A7 B7 五、發明説明（） ;3·21 - 3*61.(m，2H) ； 4 · 8 8 (dd， 1 Η ) ; 7，1 8 ( s，1 Η )。 ((1 R ) 一 2 — （苯並〔b]噻吩一 3 —基）—(甲基 一 （（1R) — 1 —甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基 甲醯）乙基）甲基胺基甲酸三级丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c HX^ '〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2R) — 3 —(苯並〔b]噻吩—3 —基）一 2 • 羥} 胺攪甲 LO 一耳 亞下一 ;1 莫二溫 2 克入毫化室 | ο 加 6 碳在基 ο ， 9 基 ，甲 • } •乙 } I 2 升 5 | 耳N { 毫；/ 莫 I 酸 ο 克 N 毫} 丙 1 1 I 6 R )(8)52 基物 * 基 · ί 胺化 ο 丙 6 將 基氯 { 基；。 甲撐唑胺克鐘 基 甲三基 6 分 羰 於並甲 2 LO 基溶苯二 * 1 氧 } 雜 1 1 物 丁耳氮 3 ί 合 級莫 I ί 物混 三毫 7 I 化應 (6 IΝ氯反 I 9 基和氫拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（^〇γ) 基胺基—3 —苯基丙驢胺（1 ♦ i 5克；5 ♦ 96毫莫耳 )溶於甲撐氯化物（1 〇毫升）並加入反應混合物。加入 二異丙基乙基胺（1.02毫升；5 .96毫莫耳），在 室溫下攪拌反應混合物4 8小時。加入甲撐氯化物（· 1〇 毫升），以水（3〇毫升），硫酸鈉水溶液（1〇％ ; 3〇毫升），碳酸氫鈉水溶液（飽和，3 0毫升）洗滌反 應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物 在矽膠上（3 X 3 0公分）上使用醋酸乙酯/甲撐氯化物 (1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得〇♦ 8 9克的（（ 1R) — 2 — （苯並〔b]暖吩一 3 —基）一（甲基一（ (1R) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯 )乙基）甲基胺基甲酸三級丁酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (CDC 1 3 )(選定資料為主要旋光異構 物）d 1.43(s，9H);2.26(d，3H) ；2 · 7 5 (s，3H) ;2·76 (s，3H)； 4.96(dd，lH) ;5-〇5(dd，lH)。 (2R) — 3—（苯並〔b〕噻吩一3—基）一 N—甲基 一 2—甲基胺基一N —（（1R) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）丙醯胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明
((1R) — 2 -（苯並〔b〕噻吩一 3— 基）一 1 一（甲基一（（1R) —甲基胺基甲驢一 2 一苯基乙基） 胺基甲醯）乙基）一甲基胺基甲酸三級丁酯（〇♦ 8 9克 ;1 · 7 0毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫升）’加入三 氟醋酸（2毫升）。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘， 加入水（5毫升）。加入甲撐氯化物（5毫升）’碳酸氫 鈉水溶液和碳酸氫納（固體），直到pH為8。Μ甲撐氯 化物（3 X 1 0毫升）萃取水相，混合的有機相經硫酸鎂 乾燥，在真空中蒸發，得到0 · 6 6克的（2 R) — 2 — (苯並〔b〕噻吩一 3—基）一 Ν—甲基一 2—甲基胺基 一N —（（1R) — 1 一甲基胺基甲醯一 2—苯基乙基） 丙醯胺。 1 H — NMR ( C D C 1 3 )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d 1.71 (s，3H) ;2*38(s，3H) ;2*62(d，3H) ;3*82(dd，lH)； 5 ♦ 4 7 ( d d，1 H )。 ((3 E ) 一4 一 ( ( ( 1 R ) 一 2 - （苯並〔b]噻吩 —3 —基）一 1—(甲基一 （1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯 基乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 1 ’ 1 一二 甲基丁一3一烯基）胺基甲酸三級丁酯： ______ 一2皮一) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9-------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（/C)
將（2 E ) — 5 — （三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一 2 —烯酸（0 * 1 9克；0 ♦ 7 8毫莫耳）溶於甲 撐氯化物（10毫升），加入1一羥基一7—氮雜苯並三 唑（〇♦ 11克；〇·78毫莫耳）和Ν — （3 —二甲基 胺基丙基）一 Ν7 —乙基碳化二亞胺（0 ♦ 16克； ◦ ♦ 8 6毫莫耳），在室溫下搜拌反應混合物1 5分鐘。 將3 —(苯並〔b〕噻吩一3 —基）一 N —甲基一2 —甲 基胺基一 N — （ （1R) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基）丙醯胺（0 ♦ 32克；0 * 78毫莫耳）溶於甲撐 氯化物（1 0毫升）並加入反應混合物。加入二異丙基乙 基胺（0 ♦ 13毫升；0 · 78毫莫耳）。在室溫下攪拌 反應混合物1 2小時，加入甲撐氯化物（1 0毫升），以 水 （2 0毫升），硫酸鈉水溶液（1〇％ ; 2〇毫升） ，碳酸氫鈉水溶液（飽和，2 0毫升）洗滌反應混合物， 乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（ 2 X 2〇公分）上使用醋酸乙酯/甲撐氯化物（1 : 1 ) -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（/1 ) 作為沖提液進行層析，，製得0 ♦ 2 6克的（（3 E ) — 4 一 (((1 R ) 一 2 - （苯並〔b〕噻吩一 3 —基）—1 一（甲基一（1一甲基胺基甲醯一2—苯基乙基）胺基甲 醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 1 ，1 一二甲基丁一 3 —烯 基）胺基甲酸三級丁酯。 1H-NMR (CDCIb )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d 1*25 (s，3H) ； 1 * 2 7 ( s » 3 Η ) ;l*38(s，9H) ;2*47(s，3H)； 2*72(d，3H) ;2*98(s，3H) ;5·〇6 (dd，lH) ;5*67(dd，lH)。 將（（3E) — 4 一 ( ( ( 1 R ) 一 2 - （苯並〔b 〕暖吩一 3 —基）一 1 一 （甲基一 （1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）一 1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一二甲基丁 一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯溶於甲撐氯 化物（3毫升），加入三氟醋酸（2毫升），在室溫下攪 拌反應混合物5分鐘，加入甲撐氯化物（5毫升），碳酸 氫鈉水溶疲（飽和），和碳酸氫鈉固體，直到反應混合物 之p Η為8為止。以甲撐氯化物（3 X 1 0毫升）萃取水 相，乾燥混合有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製 得〇♦ 1 3克的標題化合物。 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 1 Η — N Μ R ( C D c, 1 3 ) (主 要 旋 光 異 構物 的 選 定尖 峯） d ·· 1 * 2 5 ( s ，3 H )； 2 * 4 7 (s 3 Η )； 2 7 5 ( d 5 3 H ) 2 ♦ 9 6 ( s ，3 Η ) ; 4 · 9 8 ( d d 9 1 H )； 5 • 8 9 ( d d ，1 Η > 6 ♦ 1 〇（d，1 Η ) ) 〇 E S M S ： m / ζ 5 3 5*7 ( Μ + Η ) + HPLC : Rt=3〇♦ 87 分鐘（方法 Α1) 實洌2 2 (2 R ) - 2 - ( ( (2 -胺基一 2 —甲基丙氧基）乙醯 基）甲基胺基）一 3 —(苯並〔b〕Bf吩一 3 —基）一 N 一甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1-甲基胺基甲醯一2 —苯基 乙基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 c N 3 2 Η Η
IL 〇
(2- ( ( ( ( 1 R ) 一 2 - （苯並〔b]0f 吩一 3 - 基 -2 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7五、發明説明 )一（（甲基一 （（1,R) — 1—甲基胺基甲醯一 2 —苯 基乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）甲氧基）一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三級丁酯： C3NHΟΛ 〇 Η39-Χ he c 3 - 3 ΡΗ 〇
I
Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2—三级丁氧基羰基胺基-2—甲基丙氧基）醏 酸（Ο · 1 9 3克；〇♦ 7 8毫莫耳）溶於甲撐氯化物 (10毫升），加入1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑 (〇♦ 11克；0，78毫莫耳）和N — （3 —二甲基胺 基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（〇♦ 16克 ;〇，8 6毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘 。將（2R) — 3 - （苯並〔b]噻吩一 3 — 基）一 N - 甲基一2 —甲基胺基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一甲基胺基甲 醯一 2 —苯基乙基）丙醯胺（〇· 32克；0 ♦ 78毫莫 耳）溶於甲撐氯化物（1 0毫升）並加入反應混合物。加 入二異丙基乙基胺（0·13毫升；0·78毫莫耳）。 -2 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明kf) 在室溫下攪拌反應混合_物1 2小時，加入甲撐氯化物 (1 0毫升），以水（3 ◦毫升），硫酸鈉水溶液（1 0 % ;2 0毫升），碳酸氫鈉水溶液（飽和，2 0毫升）洗滌 反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真空中除去溶劑，殘留 物在矽膠上（3 X 3 0公分）上使用醋酸乙酯/甲撐氯化 物（1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得0 · 4 4克的（ 2- ( ( ( ( 1 R ) 一 2 — （苯並〔b〕8f 吩一 3 -基） 一((甲基一 （（lr) — 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基 乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）甲氧基）一 1 ， 1 一二甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯。 1 H — NMR ( C D C 1 3 )(選定主要旋光異構物的尖 峯）d l*25(s，3H);l*28(s，3H) ;l*42(s，9H) ;2*7〇（s，3H)； 2，78(d，3H) ;2*97(s，3H) ； 4 ^ 9 9 (dd，lH) ； 5 * 8 8 (dd，lH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2 — ( ( ( ( 1 R ) 一 2 — （苯並〔b〕噻吩一 3 —基）一（（甲基一 （（1R) — 1—甲基胺基甲薩一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）乙基）甲基胺基甲醯）甲氧基 )一 1 ，1 一二甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯（0 * 4 3 5克；0 ♦ 6 8毫莫耳）溶於甲撐氯化物（3毫升），加 入三氟醋酸（2毫升），在室溫下攪拌反應混合物5分鐘 - 217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） k80248 A7 B7 五、發明説明（/丨 ，加入水（5毫升）。，加入甲撐氯化物（8毫升），碳酸 氫鈉水溶液（飽和），和碳酸氫鈉固體，直到反應混合物 之ρ Η為8為止。Κ甲撐氯化物（3 X 1 0毫升）萃取水 相，乾燥混合有機相（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製 得〇♦ 3 6克的標題化合物。 1 H-NMR (CDCls )(主要旋光異構物的選定尖 峯）d:l*25(s，6H) ； ； 2 · 6 5 ( s » 3 Η );2，75(s，3H) ;2，98(s，3H); 4*68 (dd，lH) ； 5 * 7 9 (dd，lH)。 HPLC : Rt=30 · 35 分鐘（方法 Al) ESMS:m/z 538· 1 ( M + H ) + 實例2 3 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 甲基一（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 R ) 一 1 一 （甲基一 （（1R) — 2 —笨基一1 一 （ ((四氫呋喃一 2 —基）一甲基）胺基甲醯）乙基）胺基 甲醯）一 2 — （1 一蔡基）乙基）醯胺： - 2 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 80248 A7 B7 五、發明説明
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 -三級丁氧基羰基胺基一 3 — （1 一蔡基）丙酸 (5 *〇克；〇* 015毫莫耳）溶於無水四氫肤喃（4 〇毫升）中，加入甲基碘化合物（7 · 6毫升；〇♦ 12 莫耳），使反應混合物冷卻到0 °C，加入氫化鈉，反應混 合物在室溫攪拌48小時。滴加醋酸乙酯（50毫升）和 水（20毫升）。在真空中除去溶劑，加入醚（30毫升 )和水（2 0毫升）。以碳酸氫納水溶液（p Η 8 ; 3〇 毫升）洗滌有機相。對水相加人擰檬酸（5 % )直到ρ Η 為3，Μ醋酸乙酯（3x30毫升）萃取水相。以水（2 χ4〇毫升），硫代硫酸鈉水溶液（5%; 4 0毫升）和 -2 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 水（4〇毫升）洗滌混，合的有機相，乾燥（硫酸鎂）。在 真空中除去溶劑，加入醚（10毫升）和二環己基胺 (8 * 5毫升），過濾沈澱的结晶，溶於水（2 0毫升） ϋ加入氫氯酸至p Η 2。Μ醋酸乙酯（4 X 4 ◦毫升）萃 取反應混合物，Κ硫酸鎂乾燥之。在真空中除去溶劑，製 得3，9 7克的（2 R ) — 2 — （三級丁氧基羰基甲基胺 基）一 3 — （ 1 一萘基）丙酸。 1 Η — NMR ( C D C 1 3 )(主要旋光異搆物的選定尖 峯）d:l*〇l (s，9H) ;2‘76 (s，3H) ;3*32(dd，lH) ;3*93(dd，lH)； 4，95(dd，lH) ;7*3〇一8*1〇（7芳香 系，Η )。 甲基一 （（1R) — 1 一 （甲基一 （（1R) — 2 — 蔡基 一 1 —(((四氫呋喃一2 —基）一甲基）一胺基甲醯） 乙基）胺基甲醯）一 2 — （1 一萘基）乙基）胺基甲酸三 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 级丁酯： - 2 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248
將（2R) — 2 — （三级丁氧基羰基甲基胺基）一 3 一 （1一蔡基）丙酸（0*68克；2，06毫莫耳）溶 於甲撐氯化物（1 ◦毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯 並三唑（〇·28克；2*〇6毫莫耳）和Ν — （3 —二 甲基胺基丙基）一 Ν 7 —乙基碳化二亞胺氫氯化物 (〇♦ 4 3克；2 ♦ 2 6毫莫耳），在室溫下攪拌反應混 合物15分鐘。將（2R) — Ν —甲基胺基一 3 —苯基一 Ν — ( (2 —四氫呋喃）一甲基）丙醯胺（0 ♦ 54克； 2 · 0 5 8毫莫耳）溶於甲撐氯化物（1 0毫升）並加入 反應混合物。加入二異丙基乙基胺（0 ♦ 3 5毫升； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2· 06毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物12小時。 加入甲撐氯化物（1 ◦毫升），以水（3 0毫升），硫酸 鈉水溶液（1 0 % ; 3〇毫升），碳酸氫鈉水溶液（ρ Η 8，3 0毫升）洗滌反應混合物，乾燥（硫酸鎂）。在真 空中除去溶劑，殘留物在矽膠上（5x50公分）上使用 醋酸乙酯/甲撐氯化物（1 : 1 )作為沖提液進行層析， 製得1 *〇8克的甲基一 （（1R) — 1 一 （甲基一（（ 1 R ) 一 2 —萘基一 1-(((四氫呋喃一 2 —基）一甲 -221- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 基）一胺基甲醯）乙基,）胺基甲醯）一 2 — （1 一萘基） 乙基）胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(選定主要旋光異搆物的尖 峯）d 〇 ‘ 7 1 ( s ， 9 Η ) ; 1 · 6 4 ( s ， 3 Η ) ;2*25(s，3H) ;2*83(d，2H); 2*85(s，3H); 5*15(dd，lH); 5*44 ( d d ^ 1 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 480248 A7 B7 五、發明説明（yc) 一萘基一 1 —(((四氫呋喃一2 —基）一甲基）一胺基 甲藤）乙基）胺基甲醢）一 2 — (1 —萘基）乙基）胺基 甲酸三级丁酯（0 * 8 4克；1 ♦ 4 6毫莫耳）溶於甲擦 氯化物（3毫升），加入水（3毫升）和三氟醋酸（5毫 升），加入碳酸氫鈉（固體）直到p Η為8。以甲撐氛化 物（3 X 1 0毫升）萃取反應混合物，乾燥混合有機相（ 硫酸鎂），在真空中除去溶劑，製得0 · 6 8克的（2 R )一 Ν —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （1— Μ基）一 Ν — ((1 R ) 一 2 —苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基） 甲基）胺基甲醯）乙基）丙醯胺。 1 H — NMR ( C D C 1 3 )(主要旋光異搆物的選定尖 峯）d:l*75(s，3H) ;2*〇8(s，3H) ；2 * 4 Ο ( d » 2 Η ) ;2*95(d，3H)；
4*45(m，lH) - 5，50(m，2H )0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ((3 Ε ) 一 1 ， 1—二甲基一 4 —(甲基一((1R) 一 1—(甲基一 （（1R) — 2 —萘基一1 一 （（（四氫 呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 一 （1—蔡基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲 酸三级丁酯： - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐） 480248 A7 B7
五、發明説明 C Γ Η c C 3 3 Η Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） — ( 三 級 丁 氧 基 羰 基 ( 〇 3 4 4 克 y 1 〇 毫 升 ) ， 加 入 1 — 克 1 ♦ 4 1 毫 莫 耳 Ν / — 乙 基 碳 化 二 亞 ♦ 5 6 毫 莫 耳 ) 在 ( 2 R ) 一 Ν 一 甲 基 一 Ν — ( ( 1 R ) — — 基 ) 甲 基 ) 胺 基 甲 4 2 毫 莫 耳 ) 溶 於 甲 合 物 〇 加 入 二 異 丙 基 耳 ) j 在 室 溫 下 m 拌 升 ) 硫 酸 m 水 溶 液 溶 液 ( Ρ Η 8 5 3 〇 - 2 2 4 - 將（2 E ) - 5 一甲基己一 2 —烯酸 溶於甲撐氯化物（1 苯並三唑（0 · 1 9 二甲基胺基丙基）一 (〇· 2 9 8 克；1 混合物1 5分鐘。將 一 3 — （ 1 一蔡基） (((四氫呋喃一 2 (〇· 6 7 克；1 ♦ 毫升）並加入反應混 毫升；1 ♦ 4 1毫莫 小時。K水（3 0毫 毫升），碳酸氫鈉水 甲基胺基）一 5 * 4 1毫莫耳） 羥基一 7 -氮雜 )和 N - （ 3 — 胺氫氯化物 室溫下攪拌反應 一 2 —甲基胺基 2 -苯基一 1 一 醯）乙基丙醯胺 撐氯化物（1〇 乙基胺（◦ · 2 4 2 反應混合物1 2 (10%； 30 毫升）洗滌反應 480248 Α7 Β7 五、發明説明（20 混合物，乾燥（硫酸鎂/)。在真空中除去溶劑，殘留物在 矽膠上（3x3 0公分）上使用醋酸乙酯/甲撐氯化物（ 1 : 1 )作為沖提液進行層析，製得〇♦ 8 1克的（（3 E ) — 1 ， 1—二甲基一4 —(甲基一（（1R) — 1 — (甲基一 （（1 R ) — 2 —萘基一 1 一 （((四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （1 一萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三級 丁酯。 1 H-NMR (CDCls )(選定主要旋光異構物的尖 峯）d l*28(s，9H) ;l*47(s，6H) ;2*9〇（d，3H) ;6，〇6(d，lH)。 將（（3E) — 1 ，1 一 二甲基一4 一 （甲基一（（ 1 R ) — 1 一 （甲基一 （（1R) — 2 — 蔡基一 1—(( (四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯 )一 2 — （1 一萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基甲酸三级丁酯（0 · 8 0克；1 · 1 5毫莫耳）溶於 .甲撐氯化物（3毫升），加入三氟醏酸（2毫升），在室 溫下攪拌反應混合物，加入甲撐氯化物（5毫升）和碳酸 氫鈉直到p Η為8。K甲撐氯化物（3 X 1 0毫升）萃取 反應混合物，乾燥混合有機相（硫酸鎂），在真空中除去 溶劑，製得0，5 0克的標題化合物。 - 2 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (CDCls )(主要旋光異搆物的選定尖 峯）d:l‘25(s，6H) ； 2 * 2 5 ( d > 2 Η ) ;2*〇8(s，3H) ;2*89(d，3H)； 3*18(s，3H) ;5*9〇（dd，lH)； 6*65 ( d，1 H ) 〇 PDMS:m/z 599·8 (M + H) + HPLC : Rt=33 · 5 0 分鐘（方法 Al) 實例2 4 3 - ( ( 2 R ) 一 2 - (N - （（2 R) - 2 - （N - ( (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯醯基）一 N -甲基胺基）一3— （2—萘基）丙醯基）一N—甲基胺基 )一 3 -苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯：
又 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CK N — ( ( 1 R ) 一 1 (3 —羥基丙基胺基甲薩）一2 —苯 - 2 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 基乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酯
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 室溫下將3 -胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 * 1 2 毫 D -苯基丙 N —二甲醯 基苯並三唑 N - （ 3 - 氯化物（〇 反應混合物 升）稀釋之 硫酸鎂乾燥 矽膠（45 液K急驟層 -1 ( 3 — 甲基胺基甲 莫耳）加 胺酸（1 甲醯胺（ 單水合物 二甲基胺 ♦ 8 9克 2 2小時 ，以醋酸 混合有機 克）上以 析純化， 羥基丙基 酸三級丁 6 3 克，4 ♦ )一 Ν , —乙 基丙一 入N -• 3〇 4〇毫 (〇♦ 基丙基 ，4 ♦ ，Μ 1 乙酯（ 層。在 二氯甲 製得 胺基甲 酯。 1 一醇 三級丁 克，4 升）的 6 5毫 〇％硫 4 X 1 真空中 烷/甲 (〇， 氧基羰 • 6 5 溶液。 莫耳） 酸氫納 〇〇毫 除去溶 醇（1 於Ν， 1 -羥 耳）和 亞胺氫 下攪拌 〇0毫 之。以 產物在 作沖提 1 ·〇1 克的 Ν — （ （1R) ) 一 2 —苯基乙基）一 Ν — - 2 2 7 - 毫莫耳） 連續加入 6 5毫莫 基碳化二 。在室溫 溶液（3 升）萃取 劑，粗製 〇：1 ) 3 9毫升， 基一 Ν —甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d:l*3〇和 1·4〇 (二者為s ，共計為9H) ; 1 ·65和1 ·72 (二者為 br，共計為 2Η) ;2‘77(s，3H) ;2·9〇 一 3·75 (m，6H) ;4*75 和 4*86 (二者為 m ，共計為 1H) ;6，5〇（m，lH) ;7*1〇一 7，2 5 ( m，5 Η )。 3 — ( ( 2 R ) 一 2 — (N —三级丁氧基羰基一 N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
又 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （3 —羥基丙基胺基甲醯） 一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲酸三級丁酯（965 毫克，0 · 29毫莫耳）溶於二氯甲烷（10毫升）中的 溶液冷卻至0°C，加入，4 一二甲基胺基吡啶（35毫克 ，〇*29毫莫耳），三乙胺（0*6〇毫升，4*29 - 2 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（>) 毫莫耳）和醋酸酐（〇 ♦ 32毫升，3 · 43毫莫耳）。 攪拌溶疲5小時，一邊回溫到室溫。K二氯甲烷（1〇〇 毫升）稀釋反應混合物，K 1 0 %硫酸氫鈉溶液洗滌，以 二氯甲烷（2 X 5〇毫升）萃取水相，以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗混合的有機層，K硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶 劑，粗製產物在矽膠（9 0克）上K醋酸乙酯/二氯甲烷 (1 : 3至1 : 1 )作沖提液K急驟層析純化，製得8 9〇
毫克的3 — ( ( 2 R ) 一 2 — （N —三级丁氧基羰基一 N 一甲基胺基）一 3 -苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d ： 1 *25 和 1 ·39 ( 二者為 s ，共計為 9 Η ) ; 1 ♦ 8 5 ( m，2 Η ) ; 2 ♦〇 6 和2·〇7(二者為s，共計為3Η) ;2*76(s，3 H) ;2，95(m，lH) ;3*35(m，3H); 4-0 0 - 4*2 0 (m，2H) ； 4 * 7 0 - 4 · 8 7 (二者為m，共計為1H) ;6* 22和6* 37(二者為 br，共計為 1H) ;7·1〇一 7·35(γώ，5Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 3 — ( ( 2 R ) 一 2 — （甲基胺基）一3 -苯基丙醯基胺 基）醋酸丙酯： - 2 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ Ύ4
又 〇 CK 將3 - ( ( 2 R ) 一 2 - （N —三级丁氧基羰基一 N 一甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯（862 毫克，2·28毫莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升），冷卻 至〇υ。加入三氟醏酸（3毫升），在0 °C攪拌反應混合 物1 0分鐘。在真空及未加熱下除去溶劑。將殘留物溶於 二氯甲烷（50毫升），在真空中除去溶劑。重覆程序二 次。粗製產物在矽膠（70克）上利用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨（1 0 0 : 1 0 : 1 )作為沖提液進行急驟層 析純化，製得602毫克的3 — ( ( 2 R ) 一 2 — （甲基 胺基）一3-苯基丙醯基胺基）醏酸丙酯。 VH-NMR (CDCls) d：l*85 (m»2H) ;2*〇7(s，3H) ;2*8〇（s，3H); 2-72 (dd，lH) ;3·2〇 （m，2H)； 3*35 (m，2H) ;4*l〇（t，lH)； 7· 15 — 7*4 〇（m，6H)。 - 2 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明ς72) 3- ( ( 2 R ) - 2 - ( Ν - ( ( 2 R ) 一 2 - （Ν - 三 級丁氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙 醯基）一 Ν -甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）gg酸乙 酯：
將（2R) - 2 — （N —二级丁氧基鑛基）一 N —甲 基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙酸（65 9毫克，2·〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）溶於Ν，N —二甲基甲醯胺（3毫升）和二氯甲 烷（3毫升），將溶液冷卻至〇°C。加入1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑（272毫克，2·〇毫莫耳），1〇分鐘 之後，加入入N — (3 —二甲基胺基两基）一 Ν'—乙基 碳化二亞胺氫氯化物（4 6 0毫克，2 ♦ 4毫莫耳。攪拌 反應混合物1 0分鐘。將3 — （（ 2 R ) — 2 —(甲基胺 基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸酯酯（567毫克， 2 · 0毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）的溶液加入反應 - 23卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 混合物。攪拌反懕混合，物1 6小時，一邊回溫至室溫。Μ 醋酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋之，以1 0 %硫酸氫鈉溶液 (1 5 0毫升）萃取反應混合物，以醋酸乙酯（3 X 5〇 毫升）萃取水相，混合有機相，Κ硫酸鎂乾燥。在真空中 除去溶劑，粗製產物在矽膠（7 0克）上以醋酸乙酯/庚 烷（2 : 1 )作沖提液Κ急驟層析純化，製得9 7 3毫克 的 3 - ( ( 2 R ) — 2 - （Ν - ( ( 2 R ) 一 2 - ( Ν — 三級丁氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一3 - （2 —萘基） 丙醯基）一 Ν —甲基胺基）一 3 -苯基丙醯基胺基）醋酸 乙酯。 1 Η - Ν M R ( C D C 1 3 ) d 4·99，5·11， 5*18，5*35和5*42 (都為 dd，共計為 2H );5‘75和6*15(二者為七，共計為11·!) 〇 3 — ( ( 2 R ) — 2 — （N —甲基胺基一 3 — (2 —萘基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )丙醯基）一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋 酸丙酯： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-232 480248 A7 B7 五、發明説明 (々) 在〇°C，將三氟醋酸（3毫升）加入3 — ( ( 2 R )
2 — （ N ((2 R ) 一 2 — (N —三 一 N —甲基胺基）一 3 — (2 —萘基）丙 基胺基）一 3 —苯基 ，1 ♦ 5 0毫莫耳） 攪拌反應混合物5分 殘留物溶於二氯甲烷 產物在矽膠（4 5克 氨（1〇◦ : 1〇： 製得4 9 7毫克的3 —3 — ( 2 — Μ 基） 基丙醯基胺基）醋酸 丙醯基胺 溶於二氯 鐘，在2 (4〇毫 )上利用 基）醋酸乙 甲烷（3毫 〇Ό及真空 升），重覆 二氯甲烷/ 级丁氧 醯基） 酯（8 升）中 下除去 程序二 甲醇/ 1 )作為沖提液進行急驟層 一 （（2 R ) — 2 丙醯基） 丙酯。 基羰基） -Ν -甲 8 5毫克 的溶液。 溶劑，將 次。粗製 2 5 96 m 析純化， (N —甲基胺基 N —甲基胺基） 3 —苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 1 * 6 5 ( m ，2 Η 1 H-NMR ( D M S 0 - d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 );2·01和2·〇2(二者為s，共計為3H)； 4* 67和5 · 35 (二者為d*共計為1H)。 480248 Α7 Β7
將（2E) —5—三级丁氧基羰基胺基一5—甲基己 —2 —烯酸（277毫克，1 · 14毫莫耳）和1 一羥基 一 7 —氮雜苯並三唑（155毫克，1 ♦ 14毫莫耳）溶 於二氯甲烷（3毫升）和N ，N —二甲基甲醯胺（3毫升 )，將溶液冷卻至0 °C。加入N — （ 3 —二甲基胺基丙基 )一 N ' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（2 5 4毫克， 1 · 3 2毫莫耳。在Ο Ό攪拌反應混合物1 0分鐘，將3 —((2 R ) 一 2 — （Ν — ( ( 2 R ) 一 2 — 甲基胺基一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 — （2 —萘基）丙醯基）一Ν —甲基胺基）一 3 —苯基 丙醯基胺基）醋酸丙酯溶於二氯甲烷（3毫升）的溶液加 入反應混合物。攪拌反應混合物1 8小時，一邊回溫至室 溫。Μ醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋之，Κ 1 0 %硫酸氫 鈉溶液萃取反應混合物，Κ醋酸乙酯（2 X 5 0毫升）翠 取水相，混合有機層被飽和碳酸氫鈉溶液（1 0 0毫升） 一 2 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（7>>) 洗滌，以硫酸鎂乾燥°，在真空中除去溶劑，粗製產物在矽 膠（4 5克）上K醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作沖提液以 急驟層析純化，製得4 2 7毫克的3 — ( ( 2 R ) 一 2 -(N — ( ( 2 R ) 一 2 一 （N — ( ( 2 E ) 一 5 — （三级 丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —醯基）一 N —甲基 胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯基）一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸乙酯° 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d l，80 (m，2H) ;4.1〇（m，2H) ;6*〇5(m，lH); 6 ♦ 7 5 ( m，1 H ) 0 將 3 - ( ( 2 R ) - 2 -（N - ( ( 2 R ) - 2 - ( N — ( ( 2 E ) 一 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一5 —甲 基己一 2 —醯基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 两驢基）一N—甲基胺基）一3-苯基丙驢基肢基）醋酸 乙酯（412毫克，0 ♦ 58毫莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），將溶液冷卻至Ο υ，加入三氟醋酸（2毫升）’ 在0 °C攪拌反應混合物8分鐘，在2 0 °C水浴及真空下除 去溶劑，將殘留物溶於二氯甲烷（30毫升），在真空中 除去溶劑。重覆後者程序二次。粗製產物在矽膠（35克 .)上利用二氯甲烷/甲醇/ 25%液氨（100: 1〇： 1 )作為沖提液進行急驟層析純化，將產物溶於醋酸乙酯 -2 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（J) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3毫升）中，加入3, Μ的氫氯化物（醋酸乙酯中），在 真空中除去溶劑，在真空中乾燥整夜，製得0 · 2 1克的 為氫氯化物的標題化合物。 1 H-NMR (DMSO-de )(選定值）dl*7〇 (m，2H) ;4‘0〇（m，2H)。 M S :發現值：6 1 6 ♦ 3 土 1 〔 Μ + 1〕 + HPLC : Rt: 2〇·47 分鐘（方法 Α1) 實例2 5 (2Ε) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 Ν — （（ 1 R ) 一 1 一 （Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （3 —羥基丙基胺 基甲醯）一2 —苯甲乙基）一 Ν —甲基胺基甲醯）一 2 — (萘基）乙基）一Ν —甲基醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 h3c ch3
CH3 Ο
OH 236 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) 480248 A7 B7 五、發明説明 將 3 - ( ( 2 R ) - 2 - ( N - ( ( 2 R ) - 2 - ( N — ( ( 2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯醯基一 N —甲基胺基）一 3 — （2 —蔡基）丙醯基）一 N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸乙酯氫氯化物（1 4 〇毫克，0 · 2 1毫莫耳）溶於二噁烷（3毫升）中，加 入氫氧化鋰（1 8毫克，〇，7 4毫莫耳）在水（1 1 ♦ 5 毫升）中的溶液，加入水，直到圼澄清溶液為止。在室溫 下攪拌此溶液1 6小時，Μ水（3 0毫升）稀釋溶液，K 三级丁基甲醚萃取之。混合有機層，Κ硫酸鎂乾燥之。在 真空中除去溶劑，殘留物溶於水（1 5毫升）和醋酸， (〇· 8毫升）中，所得到的溶液經冷凍乾燥，得到1〇5 毫克的標題化合物的醋酸鹽。 1 H-NMR (DMSO-de )(選定峯）：（1〇·95 (s，6H) ;1·55(γπ，3Η) ;3*42(m，2H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο HPLC:Rt=3〇*97 分鐘（方法 Al) ， 實例2 6 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 - 2 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —N — ( ( 1 R ) — 1— (N — 甲基一 N — ( ( 1 R )— 1— ( ( (3 —甲基一 1 ，2，4一 噁二唑一 5 — 基）甲 氧基）2 —苯基乙基）胺基甲醯）一2 — （2 — （M基） 乙基）醯胺：
- 2 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ (2 R ) 一 2 — （，甲基胺基）一 3 —苯基丙一 1—醇 係依照類似於 Μ · J . M c K e η η ο η 和 A · I · Meyers J . 0 r g . C h e m · 1 3 9 3 ( 5 8 )，3 5 6 8 - 3 5 7 1，的方法製備的，熔點為6 9 —6 9°C(lit: A . I . Meyers，J. Org· Chem· 1993(58)， 3588-3571: 71-74 °C ; A. Karim, A . Mortreux, F .
Petit, G . B u ο η o, G . Pfeiffer, C. Siv, J. Organomet . Chenu 1986， 317，93 :68 °C 中所述 2 (S) — 2 —(甲基 胺基一 3 -苯基丙一 1 一醇）的製法。 N — ( 1 R ) — 1—羥基甲基一2 —苯基乙基）一 N —甲 基胺基甲酸三级丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH3 oh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2R) — 2 — （甲基胺基）一 3 —苯基丙一1 — 醇（6 ♦〇0克，36 ♦ 3毫莫耳）溶於四氫呋喃（8〇 毫升）中，加入1 N的氫氧化鈉溶液（3 6 ♦ 3毫升，3 6 · 3毫莫耳），在室溫下慢慢加入二碳酸二一三級丁酯 - 2 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（β) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (95 0克，43 * 6,毫莫耳）於四氫呋喃（6 0毫升） 的溶液，在室溫下攪拌溶液1 6小時，加入水（2 0 0毫 升）和醋酸乙酯（2 0 0毫升），分離各相。Κ醋酸乙酯 (2 X 1 0 ◦毫升）洗滌水相，混合的有機相被硫酸鎂乾 燥，在真空中除去溶劑，產物在矽膠（1 7 0克）上Κ醋 酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作沖提液進行約化，製得7 ♦ 8 5克（8 1 % )的Ν — ( 1 R ) 一 1 —羥基甲基一 2 _苯 基乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三級丁酯。 1 H-NMR (CDCls ) :d 1·32— 1·4〇 (br，9H) ;2*55-2·95(γπ，5Η)； 3*65-3*67 (br^2H) ;4·1〇 一 4*35 (br，lH) ;7·〇5 — 7*35(ιη，5Η)。 ((2 R ) 一 2 — （三級丁氧基羰基甲基胺基）一 3 -苯 基丙氧基）醋酸乙酯： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c c 3 - 3 ?L f 〇
〇
Η C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格） 480248 A7 B7 五、發明説明
N — ( ( 1 R ) — 1羥基甲基一 2 —苯基乙基）一 N 一甲基胺基甲酸（3 ♦ 9 8克，1 5 ♦〇毫莫耳）溶於1 ，2 —二氯乙烷（1 5 0毫升）中，將溶液回溫至7 5 — 8〇°C ，加入醋酸铑（I I ) ( 〇 · 1克〇♦ 4毫莫耳） ，在6小時期間，加入二偶氮醋酸乙酯（2 · 4毫升，2 2 ♦ 5毫莫耳）於二氯甲烷（1〇〇毫升）中的溶液。3 小時之後，另外加入醋酸铑（I I )(〇♦ 1克，〇· 4 毫莫耳）。添加二偶氮醋酸乙酯之後，將溶液冷卻至溫 。K c e 1 i t e塞過濾溶液，在真空中除去溶劑，粗製 產物在矽膠（10 0克）層析而製得1 ♦ 53克的（（2 R) — 2 - （三級丁氧基羰基甲基胺基）一 3 -苯基丙氧 基）醋酸乙酯。 ’ 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ： d 1 ♦ 2 8 ( m，3 H ) ;1 ·39 和 1 ·48 (二者為 s ，共計 9H) ;2·65 —2，95(m，9H) ;3，58(m，lH)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 3 · 6 7 ( b r，1 H ) ; 3 ♦ 9 8 — 4 ♦ 2 7 ( in， 4 H ) ; 4 ♦ 3 5 — 4，5 5 ( b r，1 H :) ; 7 ♦ 1 〇 — 7*30 ( m，5 H ) 0 ((2 R ) 一 2 — （三级丁氧基羰基甲基胺基）一 3 —苯 基丙氧基）醋酸： -24 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（（2 R ) — 2 — （三級丁氧基羰基由基胺基）一 3 —苯基丙氧基）醏酸乙酯（0 ♦ 6〇克，1 ♦ 7 1毫莫 耳）溶於二噁烷（5毫升）中，加入氫氧化鋰（〇·〇5 克，2 ♦ 2 0毫莫耳）在水（2毫升）中的溶液。在室溫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下攪拌此溶液5 6小時，加入醋酸乙酯（1 0毫升）和水 (2毫升），分離各相。K醋酸乙醒（1 0毫升）萃取水 相，K 1 N氫氧化鈉溶液（2 0毫升）萃取有機層。K 1 Μ硫酸氫鈉溶液（p Η 2 )酸化混合的水相，Μ醋酸乙 m ( 2 X 2〇毫升）萃取之，混合這些醋酸乙酯層，以硫 酸鎂乾燥之。在真空中除去溶劑，得到粗製的（（2 R ) —2 — （三级丁氧基羰基甲基胺基）一 3 —苯基丙氧基） 醋酸，供下一道步驟使用。 1 H-NMR (DMSO-de ) :dl，15 和 1·27 (二者為 s，共計 9Η) ;2·55 — 2·70(γπ，5Η) - 2 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 29*7公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 ;3·45 — 3‘65, (m，2H) ;4.〇〇一4·1〇 (m，2H) ;4·3〇一4，5〇 （m，lH); 7·15 — 7·35(ιη，5Η) ;13*6〇（br， 1 Η )。 Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) 一 1— ( ( (3 —甲基一 1 ， 2，4 一噁二唑一 5 —基）甲氧基）甲基一 2 —苯基乙基 )胺基甲酸三級丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
在一13 °C，將甲酸氯異丁酯（0 ♦ 80毫升，6 ♦ 19毫莫耳）慢慢加入（（2R) — 2 — （N —三级丁氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基羰基一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙氧基）醋酸（2 ♦ 0克，6 ♦ 18毫莫耳）和N —甲基嗎啉（0 ♦ 68毫升 ，6 · 1 8毫莫耳）在四氫呋喃（2 5毫升）的溶液中， 在此溫度下攪拌溶疲1 5分鐘。加入固體的乙醯胺戴辛 (acetamidoxim)(〇.92克，12*36毫莫耳）。添 加後立即將N —甲基嗎啉（〇♦ 6 8毫升，6 ♦ 1 8毫莫 - 2 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 耳）加入反應混合物。在一 1 3 Ό攪拌4 5分鐘，在室溫 攪拌3 ♦ 5小時以及在回流下授拌1 6小時。將反應混合 物冷卻至室溫，Κ醋酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋反應混合 物，以水和1 0 %硫酸氫鈉溶液（1〇毫升/ 4 0毫升） 萃取。Κ醏酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取水相。Κ飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌混合的有機相，以硫酸鎂乾燥。在真空中 除去溶劑。粗製產物在矽膠（9 0克）上Μ醋酸乙酯/庚 烷（1 : 1 )作沖提液進行純化，製得1 ，1 7克的Ν — 甲基一 N — ( (1R) — 1 — （ （ （3 —甲基一1 ，2， 4 —噁二唑一5 -基）甲氧基）甲基一2 —苯基乙胺 基甲酸三级丁酯。 1 H-NMR (CDCls ) :dl*31 和 1，39 (二者為 s，共計 9H) ;2*43(s，3H) ;2‘65 -2^95 (m，5H) ;3，65 (m，lH)； 3*76(m，lH) ;4*43 和 4*53(二者為 br ，共計 1H) ;4·70— 4·8〇 （m，2H); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·1〇 — 7*35(m，5H)。 3 —甲基一5 — ( ( ( 2 R ) 一 2 —(甲基胺基）一 3 — 苯基丙氧基）甲基）一 1 ，2 ，4 一嗯二哩： - 2 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（7P)
c 丨HN
3 Η c 將 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) —1— ( ( (3 -甲基 —1 ，2 ，4_噁二唑一 5 —基）甲氧基）甲基一 2 —苯 基乙基）胺基甲酸三級丁酯（1 ♦ 1 3克；3 · 1 3毫莫 耳）溶於二氯甲烷（3毫升）中，將溶液冷卻至0 °C，加 入三氟醋酸（3毫升），在01攪拌溶液5分鐘。在真空 中及不加溫下除去溶劑，殘留物溶於二氯甲烷（1 0 0毫 升）中，在真空中除去溶劑。重覆程序二次。粗製產物在 矽膠（7 0克）上利用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨 (1 0 0 : 1 0 : 1 )作為沖提液進行急驟層析純化，製 得〇，75克的3 —甲基一 5 — ( ( ( 2 R ) — 2 — （甲 基胺基）一3 —苯基丙氧基）甲基）一 1 ，2，4 一噁二 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 哩。 480248 Α7 Β7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 將（2R) — 2 - （N —三级丁氧基羰基一 N —甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基）—3 - （2 —蔡基）丙酸（701毫克，2 · 68 毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）和N，N —二甲基甲驢 胺（4毫升）。將溶液冷卻至0 °C，先後加入1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑（365毫克，2 ♦ 68毫莫耳）和N 一 （3 —二甲基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯 化物（6 1 7毫克，3，2 2毫莫耳。在0 Ό攪拌反應混 - 2 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^外） 合物15分鐘，將3—,甲基一5 — ( ( ( 2 R ) - 2 -( 甲基胺基）一 3 —苯基丙氧基）甲基）一 1 ，2 ，4 一噁 二唑（7〇1毫克，2 ♦ 6 8毫莫耳）溶於二氯甲烷（4 毫升）的溶液加入反應混合物。授拌反應混合物1 6小時 ，一邊慢慢回溫至室溫。Μ醋酸乙g旨（1 0 0毫升）稀釋 之，以飽和氯化納溶液（5〇毫升）和水（5 0毫升）混 合物萃取。K醋酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取水相，混合 有機層被飽和碳酸氫鈉溶液（1 ◦ 0毫升）洗滌，K硫酸 鎂乾燥。在真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠（9 0克） 上以醋酸乙§旨/庚烷（2 : 1 )作沖提液K急驟層析純化 ，製得 1 ，23 克的 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—( N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 — （ （ （ 3 —甲基一 1 ， 2，4 一噁二唑一 5 —基）甲氧基）甲基一 2 —苯基乙基 )胺基甲醯）一 2 — （ 2 -萘基）胺基甲酸三级丁酯。 1 H-NMR (CDCls ) d 〇*95，1·〇2， 1 · 13 和 1 ·26 (二者為 s ，共計為 9Η) ； 2 * 3 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 2*45 (τπ，3Η) ;7·〇〇 一 7·80 (m， 1 2 Η ) 〇 (2 R ) — 2 —(甲基胺基）一 3 — ( 2 —萘基）丙酸 N — 甲一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 ( ( (3 — 甲基一 1 ，2 ，4 一噁二唑一5 —基）甲氧基）甲基）一 2 —苯基乙基 - 2 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（7〆) )醯胺：
HN
N // N •CH, 將 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （N —甲 一 （（1 R ) — 1 (((3 — 甲基一 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑一 5 —基）甲氧 一 2 — （ 2 —萘基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 1 2 毫 至〇°C，加 分鐘在真 烷（1 5〇 。粗製產物 2 5 %液氨 莫耳） 入三氟 空中及 毫升） 在矽膠 (2〇 析純化，製得4 9 基）甲基 )胺基甲 溶於二氯 醋酸（4 不加溫下 中，在真 (7〇克 〇·· 1 0 7毫克的
-2 -酸三級 甲烷（ 毫升） 除去溶 空中除 )上利 ：1 ) (2 R 基-N ,2，4 —噁二 苯基乙基）胺基甲醯） 丁酯（1 · 2 1 克， 4毫升），將溶液冷卻 ，在0 °C攪拌溶液1 2 劑，殘留物溶於二氯甲 去溶劑。重覆程序二次 用二氯甲烷/甲醇/ 作為沖提液進行急驟層 )一 2 —(甲基胺基） 一蔡基 一甲基 )丙酸 N —甲一N — ((1R)— 1 一 1 ，2 ，4 一噁二唑一 5 —基）甲氧 - 2 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 基）甲基）一2—苯基乙基）醯胺
d I 〇 s Μ D /V R Μ N. I H d 和 7 6 4 3 2 和 二 2 ( 3 6 ♦ 8 2 ♦ ; 2 ) 和 Η 1 3 7 計 * 共 2 s ) 為 Η 者 3 二 計 ( 共 2 S 9 為 • 者二 Η 3 S 為 者 4 7 9 7 4 和 〇 6 Η 2 rr --5 共 S 為 者 5 〇 7 Η 2 IX m /tv 〇 9 E 3 N I 基 甲 I N ..—\ I 4 - 基 甲二
N 1 基 甲 ! N
R 基基 甲乙 ------ \1/ 基基 氧 ί奈 : 甲 ίii } 2 丁 级 三 酸 甲 基 二醯胺 噁甲基 1 基烯 4 胺 I ， ) 3 2 基 一 , 乙 丁 基 } I 苯醯 基 一 甲 甲 2 基 I I 胺 3 )) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑 5 2 基 訂 1三三一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CIN
CH‘ 將（2E) — 5 - （三級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲- 2 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 基己一2 —烯酸（2 5, 8毫克，1 ♦ 〇 6毫莫耳）溶於二 氯甲综（3毫升）和N，N —二甲基甲醯胺（3毫升）。 加入1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑（144毫克，1 ♦ 06 毫莫耳），將溶液冷卻至〇 ，加入N — （ 3 —二甲基胺 基丙基）一Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（2 6 0毫克 ，1 ♦ 3 6毫莫耳°在◦ C攪拌反應混合物1 5分鐘’將 (2 R ) - 2 -(甲基胺基）一 3 — (2 —萘基）丙酸 N — 甲一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 ( ( (3 — 甲基一 1 ，2 ，4 一噁二唑一 5 —基）甲氧基）甲基）一 2 —苯基乙基 )醒胺（456毫克，0 ♦ 97毫莫耳）溶於二氯甲烷（ 3毫升）的溶液加入反應混合物。在室溫下攪拌反應混合 物1 6小時。K醋酸乙酯（1 5 ◦毫升）稀釋之，以飽和 氯化鈉溶液（1 5 0毫升）洗滌。Μ醋酸乙酯（3 X 5〇 毫升）萃取水相，混合有機層被飽和碳酸氫鈉溶液毫升） 洗滌，Κ硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，粗製產物在矽 膠（6 0克）上Μ醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作沖提液以 急驟層析純化，製得5 1 4毫3克的（3 Ε ) — 1 , 1 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲基一 4 一 （Ν — 甲基一 N — ( (1R) —1 一 （ν — 甲基一 Ν — （ （1R) — 1— ( ( (3 —甲基一χ ,2， 4 一噁二唑—5 —基）甲氧基）甲基）一 2 —苯基乙基） 胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 一烯基胺基甲酸三級丁酯。 - 2 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明ςα) 1 Η - N M R ( C D C, 1 3 ) d 1·〇5-1·5〇， (m，15H) ;6·〇5(γπ，1Η) ;6*55 和 6·74 (二者為 m，共計 1H) ;7·〇5 — 7·85 (m » 1 2 Η ) 0 將（3Ε) — 1 ， 1 一二甲基一 4 一 （Ν —甲基一Ν 一 ((1 R ) —1 一 （Ν —甲基一 Ν — ( ( 1 R ) 一1一 (((3 —甲基一 1 ，2，4 —噁二唑一5 —基）甲氧基 )甲基）一2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基 )乙基）胺基甲隨）丁一 3 —烯基胺基甲酸三级丁酯 (464毫克，0 ♦ 66毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升 )，將反應混合物冷卻至0 °C，加入三氟醋酸（2毫升） ，在0 °C攪拌溶液7分鐘。在真空中除去溶劑，殘留物溶 於二氯甲烷（5 0毫升）中，在真空中除去溶劑。重覆程 序二次。粗製產物在矽膠（3 0克）上利用二氯甲烷/甲 醇/ 2 5 %液氨（1 0 0 : 1 0 : 1 )作為沖提液進行急 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 驟層析純化，將產物溶於醋酸乙酯（〇· 7毫升）。在真 空中除去溶劑。殘留物溶於醋酸乙g旨（50毫升），在真 空中除去溶劑，製得2 8 5毫克的標題化合物。 HPLC : Rt=35 ♦ 4 0 分鐘（方法 A1) 1 Η - Ν M R ( D M S 0 - d δ ) d 1 ·〇3 ， 1 ·04 和 1*15(二者為 s，共計 6Η) ;2·35 和 2*36 -251- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (二者為S ，共計3 Η,)。 MS:598，3(〔M+1〕 + ) C35H44N5CIO4 * 2 Η z 0 計算值：C 62，72;H 7 * 2 2 ； N 10*45 實際值：C 6 2 · 7 2 ; Η 7 · Ο 4 ; Ν 10*30 實例2 7 2 —甲基一顿fl定一 4 一俊酸Ν — {1 — LN —甲基一 Ν — (1 - (3 — 甲基一 1 ，2 ，4 —噁二唑一 5 — 基）一2 —(2 —萘基）乙基）胺基甲醯]一 2 — （2 —萘基）乙 基〕醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽
%·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明Lf) I 唑酯 ) 二 丁 R 噁级 ( I 三
甲 -I 5 N I
4 酸 ’ 甲 2 基 ’ 胺 1 r—J I 基 基乙 甲 } I 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一2 0 °C之下，將甲酸氯異丁酯（1 ♦ 22毫升， 9 · 〇毫莫耳）慢慢滴加入（R) — N —甲基一 N —三级 丁氧基羰基一 3 - （2 -萘基）丙胺酸（3 ♦ 0克，9毫 莫耳）和N —甲基嗎咐（0 · 91毫升，9 · 0毫莫耳） 在二氯甲烷（4 0毫升）的溶液中，在此溫度經過1 5分 鐘之後，加入乙醯胺戴辛（1 * 3 3克，1 8毫莫耳）。 添加後立即將N -甲基嗎啉（0 ♦ 9 1毫升，9毫莫耳） 加入反應混合物。在一2〇t經過3 0分鐘之後，將反應 混合物加熱至2 0 °C，以Ν ，Ν —二甲基甲醯胺（4〇毫 升）稀釋之。在真空中蒸發二氯甲烷，在1 2 0 °C加熱反 - 2 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（/1) 應混合物1 6小時。將，反應混合物倒入水（1 2 0毫升） 中，Μ醋酸乙酯（1 8 0毫升），收集有機相，以水（4 〇毫升）洗灘*以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮溶液，製得 3，5 克的粗製（R) — Ν —甲基一Ν — 〔 1 一 （3 —甲基一1 ，2，4一 噁二唑一5 —基）一 2 — (2 —萘基）乙基〕胺基甲酸三级丁酯，直接供使用不需 要進一步純化。 (R ) - Ν —甲基一 Ν — （3 — 甲基一 1 ，2，4 —噁二唑一 5 —基）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺氫氯化 物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
ΦΙ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（R) — Ν —甲基一Ν — 〔1 一 （3 —甲基一 1 ， 2 ，4 —噁二唑一 5 —基）一2 — ( 2 —萘基）乙基]β安 基甲酸三级丁酯（3 ♦ 3克，9 ♦ 0毫莫耳）溶於氯化氫 在醋酸乙酯（7 5毫升）中的飽和溶液，在2 0 °C經過3 小時之後，過濾反應混合物，得到1 ♦ 5 2克的（R ) — - 2 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明 Ν —甲基一Ν— {1 —，（3 —甲基一 1 ，2 ，4 —噁二唑 一 5 —基）一 2 — ( 2 - Μ基）乙基）胺氫氯化物。 熔點為 1 9 8 — 2 0 2 °C。 1 Η - N M R ( D M S Ο - d β ) d 2*35 (s，
3 H ) ;2，68(s，3H) ;3*43(dd，lH );3*8〇（dd，lH) ;5-2 9(dd，lH) ;7*3〇（d，lH) ;7·45 — 7*9〇（m， 7 Η )。 Η Ρ L C : R t = 1 6 ♦ 3 分鐘（方法 A 1 ) C 1 β Η 1 7 N 5 N 3 Ο * H C 1 計算值：C 6 3 * 2 6 ； Η 5·97;Ν 13*83 實際值：C 6 3 ♦ 3 7 ; Η 6 ； 1 1 ； N 13*53 { ( 1 R ) -1 一 {N —甲基一N — 〔 （1R) - 1 -( 3 —甲基一1 ，2，4 —噁二唑一 5 —基）一2 — （2 — 蔡基）乙基〕胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基 甲酸三级丁酯： - 2 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、y" 480248 Α7 Β7 五、發明説明
OA ^.3〇 π义 C3 C3
將N — （ 3 —二甲基胺基丙基）一Ν' —乙基碳化二亞 胺氫氯化物（1 ♦ 1 2克，5 · 8 5毫莫耳）和1 一羥基 —7 —氮雜苯並三唑（0 ♦ 8克，5 ♦ 85毫莫耳）加入 (R ) Ν -三級丁氧基羰基一3 — （ 2 —蔡基）丙胺酸（ 1 · 84克，5 * 85毫莫耳）在Ν ，Ν —二甲基甲醯胺 (4 5毫升）中的溶液。在0 υ經過3 0分鐘後，加入 (R) Ν —甲基一Ν — {1 一 （3 — 甲基一1 ，2 ，4 一噁二唑—5 —基）一 2 - （ 2 —萘基）乙基）胺氫氯化 物（1 ‘27克，4· 18毫莫耳）和三乙胺（0*42 克，4 ♦ 18毫莫耳）混合物（於Ν，Ν —二甲基甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 5毫升）中）。在2 0 υ經過1 8小時後，將反應混 合物倒入水（2 0〇毫升）中，Κ醋酸乙酯（1 1 0毫升 )洗滌數次，Μ檸樣酸（1 0 %，4 0毫升）水溶液，碳 酸氫鈉飽和溶液（3 X 4 0毫升）和水（3 X 4 0毫升） 洗滌混合的有機相。乾燥（硫酸鎂）之後，溶劑在真空中 濃縮，得到2 ♦ 4克的粗製{ ( 1 R ) — 1 — { Ν —甲基 —Ν — [ ( 1 R ) 一 1 一 （3 — 甲基 一 1 ，2，4 一嗯二 - 2 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4) 唑一 5 —基）一2 — (,2 —萘基）乙基〕胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基）乙基）胺基甲酸三级丁酯，直接供使用不 需要進一步純化。 (2 R ) 一 2 —胺基一N — 甲基一N — 〔 （1R) — 1一 (3 —甲基一 1 ，2 ，4 一噁二唑一 5 —基）一2 — (2 一蔡基）乙基〕一 3 — ( 2 —萘基）丙胺（為三氟醋酸 酯）： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cf3c〇〇h，
在2〇°C之，將{ (1R) — 1 — {N —甲基一N — 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 〔(1 R ) — 1 一 （3 — 甲基一1 ，2，4 一噁二唑一 5 —基）一 2 — (2 —萘基）乙基〕胺基甲醯）一2 — （2 一萘基）乙基）胺基甲酸三級丁酯（2 · 4克，4 * 2毫 莫耳）溶於三氟醏酸（40毫升）和二氯甲烷（40毫升 )混合物。1 0分鐘之後，反應混合物在真空中被濃縮， 從二氯甲烷（8 0毫升）共蒸發。殘留物於醋酸乙酯结晶 - 2 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（#()
，製得1 · 19克的（，2R) — 2 —胺基一 N —甲基一N 一 [(1 R ) — 1 一 （ 3 —甲基一 1 ，2 ，4 —噁二唑一 5 —基）—Z - (2 —萘基）乙基〕一3 — (2 —萘基） 丙醯胺，三氟醋酸。 熔點為1 9〇一 1 9 1 °C。 1 Η - NMR ( D M S 0 - d 〇 ) d 2·23 (s，3 Η ) ;2*88(s，3H) ;3·〇〇一 3*15(m ，2Η) ;3，45(dd，lH) ;3，65(dd， 1 Η ) ;4，71(t，lH) ； 7 · 2 5 - 7 * 9 5 ( m，1 4 Η )。 HPLC : Rt=24，3 分鐘（方法 Al)
C 2 9 Η 2 8 N 4 Ο z * C F 3 C Ο Ο H 計算值：C 6 4 * 3 5 ； Η 5，〇5;N 9·68% 實際值：C 6 4 * 3 0 i H 5 ^ 1 3 ； N 9*44% 2 —甲基锨啶一 1 ，4 一二羧酸1 一三级丁酯： 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —氯一4 一狻基一 6 —甲基吡啶（5 ·：[克，3 · 〇毫莫耳）於氫氯酸（1 N，5 0毫升）中的懸浮液在6 - 2 5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（75t) 〇°C及1 50p s i氫，氣中經過炭上鈀（20%，〇· 9 5克）氫化作用1 8小時。過濾反應混合物，在真空中濃 縮。將粗製產物溶於水性氫氧化鈉（1 N，5 3毫升）， 加入二一三级丁基氧基羰基（6 ♦ 35克，29 ♦ 1毫升 )在四氫呋喃（3 0毫升）中的溶液。在室溫下經過3天 之後，在ρ Η 1 0時以二乙_( 5 0毫升）萃取反應混合 物。以硫酸（1 Ν，3 0毫升）將水相調整至ρ Η 2，Κ 醋酸乙酯（3 ◦毫升）窣取之。以水（4 X 1 5毫升）洗 滌有機相，Κ硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘留物在矽膠 (1〇5克）上利用醋酸乙酯和庚烷（1 : 1 )作為沖提 液進行層析，製得1 ♦ 8克的2 —甲基哌啶一 1 ，4 一二 羧酸1 —三级丁酯。熔點為1 0 9 — 1 1 2 υ。 1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 ) d 1 ♦ 13 (d， 3 H ) ;l*42(s，9H) ;l*7 0(m，lH) ;1·95(γπ，2Η) ;2*6〇（m，lH)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·12 (m，lH) ;3·31 (s，lH) ;3·77 (m，lH) ;4，15(m，lH) ； 12*25 ( s ，1 H )。
CizHziNi 〇4 計算值：C 5 9 ♦ 2 4 ; H 8 ♦ 7 〇；N 5-76% 實際值：C 5 9 ^ 3 9 ； H 9 * 1 3 ； N 5*88% - 2 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7
將N— （3—二甲基胺基丙基）一N/ —乙基碳化二 亞胺氫氯化物（0 · 46克，2 ♦ 42毫莫耳）和1—羥 基—苯並三唑單水合物（0 · 37克，2 ♦ 41毫莫耳） 加入2 —甲基派啶一 1 ，4一二羧酸1—三級丁酯（0♦ 59 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克，2 * 42毫莫耳）於N，N —二甲基甲醯（8毫升） 中的溶液中。在2〇Ό經過3 0分鐘之後，加入（2 R ) —2 — 胺基一 Ν — 甲基一Ν — 〔 （1R) — 1— (3 — 甲 基一 1 ，2，4 一 噁二唑—5 —基）一 2 - （2 -萘基） 乙基〕一3_ (2—Μ基）丙薩胺（為三氟醋酸酷） (1 · 0克，1 ♦ 73毫莫耳）和二異丙基乙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (◦•22克，1，7,3毫莫耳）在1^，^一二甲基甲_ 胺（4毫升）中的溶液。在2 0 t〕經過1 8小時之後，將 反應混合物倒入水（1 0〇毫升）中，K醋酸乙酯（總計 6〇毫升）萃取數次。K水性檸樣酸（1 0 %，2 0毫升 )，碳酸氫鈉的飽和溶液（2 ◦毫升）和水（3 X 2〇毫 升）洗滌收集的有機相。乾燥（硫酸鎂）之後，在真空濃 縮，製得1 · 2 5克的粗製4 — ( 1 一 {甲基一 1 一 〔 3 一甲基一 1 ，2 ，4 一嘿二哩一 5 —基）一2 — （2 - 萘 基）乙基]胺基甲_ } 一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺基甲 醯）一 2 —甲基哌啶一1 一羧酸三级丁酯，直接供下一道 步驟使而不用純化。 Η P L C : R t = 3 5 ♦ 8 分鐘（方法 A 1 ) 將 4 — (1— {甲基一1 一 〔3 —甲基一1 ，2，4 —噁二唑一 5 —基）一 2 — （2 —萘基）乙基〕胺基甲醯 } 一 2 — (2 —萘基）乙基）胺基甲醯）一 2 —甲基哌啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 1 一羧酸三級丁酯（1 ，2 5克，1 ♦ 8 1毫莫耳）溶 於三氟醋酸（5毫升）和二氯甲烷（5毫升）混合物中， 在2 0 °C過了 1 0分鐘之後，K飽和碳酸氫鈉溶液（4 5 毫升）驟冷反應混合物，以二氯甲烷（6 0毫升）萃取。 收集有機相，乾燥（硫酸鎂），殘留物在矽膠（1 0 5克 )上利用氨（乙醇中）和二氯甲烷的1〇％混合物（1 : -261- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明 説明發 五
〇。ί [ 土 得燥 7 5製乾^;,· C 分 , 凍 9 9 3 析冷 8 8 層中 5 LO 4 行酸 2 :: 進醋值值 液%t-算際 提 o R 計寶 沖 1 : : 為在 c S 作 終 L Μ } 最 p D 9 ^ Η Ρ 物 合 化 題 標 的 克 〇 9 A 法 方 Μ + Μ 1 I 醯 一 醯 } } 甲基 R 基乙 1 胺 } f 基基 ( 甲萘 I I I N 1 2 I 1 ( 基 } I 甲 R 2 I 1 I N ^ ] l·醯 酸 ί 甲 狻 | 基 烷 Ν 胺 己 I } 環基基 一 甲 乙 8 基 I 基 2 胺Ν苯 例 - ί : 實41 2 胺
Η 酸 羧 烷 己 環 I 基 胺 基 羰 基 氧 丁 级 三 I 4 2 6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7
4 一胺基環己烷俊酸（3 ♦ 0克，20 * 95毫莫耳 )於二噁烷（4 0毫升）和水（2〇毫升）中的懸浮液加 入2 0毫升的1 Μ氫氧化納溶液。加入二碳酸二一三级丁 酯（5*0克，23·〇5毫升），攪拌混合物整夜。在 真空中濃縮混合物成為3 0毫升的溶劑，加入6 0毫升醋 酸乙酯，冷卻至0 的混合物。以硫酸氫鈉酸化混合物成 為p Η 2 ，K醋酸乙酯（2 X 1〇0毫升）萃取水相，K 水（1 0 0毫升）洗滌混合有機相，Μ硫酸鎂乾燥，在真 空中濃縮，製得4 ♦ 1 3克的4 —三级丁氧基羰基胺基一 環己烷羧酸。 1 Η - N M R ( D M S Ο - d β ) d 1，3 (s， 9 Η ) ;1· 3-1·6(ιπ，5Η) ;l*9(m， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 Η ) ;2，3(m，lH) ;6，7(m，lH)。 (4 一 〔N —甲基一N — { ( 1 R ) 一 1— (N —甲基一 〔（1R) — 1 — （甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基〕胺 基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基}胺基甲醯〕環己基） 胺基甲酸三级丁酯： - 2 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 3C3
〇义 〇
3 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對4 一三级丁氧基胺基甲醯胺基環己烷羧酸（1 15 毫克，〇♦ 47毫莫耳）在5毫升二氯甲烷中的懸浮液加 入在0 · 5毫升N，N —二甲基甲醯的1 一羥基一 7 —氣 雜苯並三唑（64毫克，0 ♦ 47毫莫耳）。加入1 一乙 基一 3 — （ 3 —二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物（ 1〇0毫克，0 ♦ 5 2毫莫耳），攪拌溶液2 0分鐘。加 入在5毫升二氯甲烷中的二異丙基乙基胺（1 20毫克， 〇· 94毫莫耳）和N —甲基一2 —甲基胺基一 N — (1 —甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）一 3 — （2 —萘基）丙 醯胺（1 9 1毫克，0，4 7毫莫耳），混合物在室溫下 靜置整夜。K,水（5毫升），碳酸氫鈉（5毫升）和鹽水 (5毫升）洗滌混合物，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。 粗製產物在矽膠（20克）上Μ醋酸乙酯作為沖提液進行 層析，製得242毫克的（4 — 〔Ν —甲基—Ν — { (1 R ) — 1- (Ν —甲基一 〔（1R) — 1 — （甲基胺基甲 - 2 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 2 级 I 三 } 酸 驢甲 甲基 基胺 {女 OB \~/ ],基 基己 乙環 S ] 苯醯 I 甲 2 基 I 胺 Nl/ JJ 驢基 乙 \ly 基 萘 I 2 i Η * 8 IX ,43 * c d ， 5 D ( m ) ~ C 5 ( Η 2 ο ( ^ 3 3 · ) R 1 5 Η Μ ; 3 S ·， 2 Ν ) - ( ) 1 1 Η 7 〇 Η ， Η 8 * lm 1 2 3 ， 丨 Η 9 7 m ) ; ( 7 ( Η ) 6 I 8 3 Η ♦ 〇 ♦ ， 3 4 . 1± S ， ♦, 7. - ( S );ο 4 ( Η ) ♦ ♦ 9 1 Η 1 2 ,2 ; 2ΓΠ， d ) ; ( m m 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
酸 { 醯 羧 I 甲 烷 Ν 基 己 I 胺 環基 } I 甲基 基 I 乙 胺Ν基 I C 苯 4 _ I Ν - 基 甲 I Ν
R R 2 1 2 胺 一 醯 } 甲基 基乙 胺 } 基基 甲蔡 - I 1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η
- 2 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（/ 將（4 — 〔N — 甲，基一N - （ （1R) — 1 - （N — 甲基一 〔（1R) Γ1 — （甲基胺基甲_) 一 2 —苯基乙 基〕胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲醯〕環 己基）胺基甲酸三级丁酯（24 ◦毫克，0 ♦ 38毫莫耳 )在1毫升二氯甲烷中的溶液加入5毫升的三氟醋酸 ，攪拌混合物5分鐘。加入碳酸氫鈉，直到停止產生氣泡 為止，Κ二氯甲烷（3 X 1 5毫升）萃取混合物。Κ鹽水 (5毫升）洗滌混合有機相，在硫酸鎂上乾燥，在真空中 濃縮。粗製產物在矽膠（1 6克）上Μ二氯甲烷/甲醇（ 4 : 1 )作沖提疲進行層析，將所得到產物溶於3毫升甲 醇中，加入4 0毫升水和〇· 5毫升醋酸，經過冷凍乾燥 ，得到9 9毫克的標題化合物。 1 Η - N M R ( D M S Ο - d 6 )(自由基）d 1·2 —l，5(m，8H) ;2*〇5(s，3H) ;2·65 (d，3H) ;2*7(s，3H) ； 2 * 5 - 3 · 3 ( m，6H) ;5*6(m，lH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;7 · 1 — 7 ♦ 8 ( m，1 2 H )。 Η P L C : R t = 3 ◦ ♦ 2 分鐘（方法 A 1 ) 實例2 9 N —甲基一N — （ （1R) — 1—甲基胺基甲隨一2 —苯 基乙基）一 2 — ( N —甲基一 N — { [ ( 2 —哌啶基）甲 - 2 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29?公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（40 氧基〕乙醯基}胺基），一 3 — （ 2 -萘基）丙醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 — （羧基甲氧基甲基）呢啶一 1 一羧酸三級丁酯：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對N - （三级丁氧基羰基）一 2 -羥基甲基呢啶在二 氯乙烷（5 0 0毫升）中的溶液加入1 8 0毫克的醋酸錯 (II)，將混合物加熱至8〇°C。在約1小時内加入在 二氯甲烷中的的二偶氮醋酸乙酯（3 · 7毫升，3 5毫莫 耳），在8 0 °C攪拌6小時。另外在約2〇分鐘加入在 4〇毫升二氯甲烷中的二偶氮醋酸乙酯（1 · 25毫升， - 2 6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 1 2毫莫耳），混合物，在8〇°C回流7小時。冷卻混合物 至室溫* K碳酸氫鈉（1 5 0毫升）和鹽水（1 0 0毫升 )洗滌，K硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠 (1 0〇克）上K戊烷：醋酸乙酯（4 : 1 )作沖提液進 行層析，製得2 ♦ 6 4克的2 — (((乙氧基羰基）甲氧 基（甲基）锨啶一 1 一羧酸三级丁酯。所製得的產物為 4〇毫升1 Μ氫氧化鋰（在1 : 3的水和甲醇）中吸收， 在室溫下攪拌3 0分鐘。在真空中濃縮混合物，加人水 (2 0毫升），Κ醚（2 0毫升）洗滌溶液。用1 Μ水性 氯化氫將水相酸化至ρ Η 4，以醋酸乙酯（5〇毫升）萃 取，在硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，製得2 ♦ 4 1克的2 一（羧基甲氧基甲基）哌啶一 1 一羧酸三级丁 §旨。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ： d 1·45 (s，9H );l*5 5(m，2H) ;l*85(m，2H)； 3 ♦ 1 ( m，2 H ) ; 3 ♦ 6 ( m，1 H ) ; 3 ♦ 8 ( m ，2H) ;4*15(s，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 — ( 〔N -甲基一 N — { ( 1 R ) — 1— (N —甲基一 N — C ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲驢）一2 —苯基乙基 ]胺基甲醯）一 2 — (2 —蔡基）乙基）胺基甲醯〕甲氧 基甲基）顿啶一 1 一羧酸三级丁酯： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7
對2 — （羧基甲氧基甲基）哌啶一 1 一羧酸三级丁酯 (225毫克，0 ♦ 82毫莫耳）在5毫升二氯甲烷的溶 液加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（1 12毫克，〇· 82 毫莫耳）和1 一乙基一3 — （3 —二甲基胺基丙基）碳化 二亞胺氫氯化物（173毫克，0· 90毫莫耳），攪拌 混合物3 0分鐘。加入在二氯甲烷（5毫升）中的N —甲 基一 2 —甲基胺基一 N — （1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基 乙基）一3 — (2 —萘基）丙醯胺（332毫克，〇♦ 82 毫莫耳），接著加入二異丙基乙基胺14毫升， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇♦ 8 2毫莫耳），在室溫下授拌混合物整夜。以水（5 毫升），水性碳酸氫納（5毫升），水（2x5毫升）， 鹽水（5毫升）洗滌混合物，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃 縮。粗製產物在矽膠（2 0克）上Μ醋酸乙酯進行層析， 製得416毫克的2 — （ 〔Ν —甲基一N — { ( 1 R )— 1— (Ν —甲基一 Ν — [ ·( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯 - 2 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 )一 2 —苯基乙基〕胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基 }胺基甲醯]甲氧基甲基）顿啶一 1 一羧酸三级丁酯。 1 H — NMR ( C D C 13 )(選定尖峯）：d 1*45 (s，9H) ;2，45(d，3H) ;2*75(d， 3 Η ) ;2·9〇 （d，3H) ； 3 * Ο (s，2H)。 將 2 — ( 〔N — 甲基一 N — { ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一 N — 〔 ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯 基乙基〕胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基）胺基甲醯 ]甲氧基甲基）派啶一 1 一羧酸三級丁酯（3 8 8毫克， 〇♦ 60毫莫耳）在1毫升二氯甲烷中的溶液加入1毫升 的三氟醋酸，在室溫攪拌混合物1 0分鐘。然後，加入飽 和碳酸氫鈉，直到p Η為8 ，分離有機相。以二氯甲烷（ 2 X 1 0毫升）萃取水相，Μ鹽水（5毫升）洗滌混合有 機相，在硫酸鎂上乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠 (1 5克）上Μ二氯甲烷/甲醇（9 : 1 )作沖提液進行 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 層析，製得2 7 3毫克的標題化合物。 1 H-NMR (CDCls )(選定尖峯）：d 5·3 (m，lH) ;5*75(t，lH) ;7，〇 —7，8 (m，1 2 H ) 〇 EI/SPMS：559*5 ( M + ) - 2 7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7五、發明説明) HPLC:Rt=32:0 (方法 A1) 實例3〇 (2 R ) 一 N —甲基一 N— ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基 甲醯）一 2 —苯基乙基）一 2 —(甲基〔（哌啶一 4 —基 氧基）乙_基〕胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明w 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在 8 〇 °C Μ 9 〇 分 鐘 對 4 — 羥 基 一 派 啶 一 1 一 羧 酸 二 级 丁 酯 5 ♦ 〇 克 > 2 5 毫 莫 耳 ) 和 醋 酸 铑 ( I I ) ( 1 8 毫 克 ) 在 5 〇 〇 毫 升 二 氯 甲 烷 中 的 溶 液 加 入 在 2 2 〇 毫 升 二 氯 乙 烷 中 的 二 偶 氮 醋 酸 乙 酯 ( 4 ♦ 2 毫 升 ， 5 0 毫 莫 耳 ) 〇 攪 拌 混 合 物 7 小 時 9 VX 水 性 碳 酸 氫 鈉 ( 2 X 1 〇 〇 毫 升 ) 驟 冷 混 合 物 分 離 有 機 相 VX 鹽 水 ( 2 X 1 〇 〇 毫 升 ) 9 Κ 硫 酸 鎂 乾 燥 5 在 真 空 中 濃 縮 〇 粗 製 產 物 在 矽 膠 ( 8 〇 克 ) 上 Κ 石 油 醚 / 醋 酸 乙 酯 ( 4 : 1 ) 進 行 層 析 9 製 得 3 * 4 克 4 一 ( 乙 氧 基 羰 基 甲 氧 基 ) 哌 啶 一 1 — 羧 酸 — 级 丁 酯 0 所 製 得 的 產 物 為 4 〇 毫 升 1 Μ 氫 氧 化 鋰 ( 在 1 ： 3 的 水 和 甲 醇 ) 中 吸 收 在 授 拌 6 〇 分 鐘 0 在 真 中 濃 縮 混 合 物 溶 於 水 ( 2 〇 毫 升 ) 中 ♦ 用 1 Μ 水 性 氯 化 氫 將 水 相 酸 化 至 Ρ Η 4 醋 酸 乙 ϋ ( 3 X 3 〇 毫 升 ) 萃 取 5 Μ 鹽 水 ( 1 〇 毫 升 ) 洗 滌 混 合 的 有 機 曆 y 在 硫 酸 鎂 乾 燥 9 在 真 空 中 濃 縮 製 得 1 * 7 9 克 的 4 — ( 狻 基 甲 氧 基 ) 哌 啶 一 1 — 羧 酸 三 級 丁 酯 〇 1 Η 一 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) d 1 • 4 5 ( S 9 Η ) > 1 • 5 5 ( m 5 2 Η ) 1 9 ( m > 2 Η ) 3 * 1 ( m 2 Η ) 3 ♦ 6 ( m 1 Η ) 3 * 8 ( m > 2 Η ) 4 ♦ 2 ( S > 2 Η ) 0 - 2 7 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 Α7 Β7 五、發明説明（〜） 7γ 4 一 （羧基甲氧基,）锨啶一 1 一羧酸三級丁酯（2 2 8 毫克，0·88毫莫耳），1—羥基一 7 —氮雜苯並三唑 (120毫克，〇· 88毫莫耳）和1 一乙基一 3 — (3 一二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物（1 8 6毫克， 〇♦ 9 7毫莫耳）的溶液在室溫下攪拌物3〇分鐘。加入 在二氯甲烷（5毫升）中的Ν —甲基一2 —甲基胺基一 Ν 一 （1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）一3 — (2 —萘 基）丙醯胺（355毫克，〇· 88毫莫耳），接著加入 二異丙基乙基胺（0·2毫升，1·44毫莫耳），在室 溫下攪伴混合物2小時。Μ水（5毫升），水性碳酸氫鈉 (5毫升），水（2 X 5毫升），鹽水（5毫升）洗滌混 合物，Κ硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠（ 3〇克）上Κ醋酸乙酯進行層析，製得3 9 1毫克的4 一 (〔Ν —甲基一 Ν — { ( 1 R ) — 1— (Ν —甲基一 Ν- 〔(1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基〕胺 基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基}胺基甲醯〕甲氧基甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）锨啶一 1 一羧酸三级丁酯。產物被50%三氟甲烷/ 二氯甲烷吸收，靜置1〇分鐘。然後，加入飽和的碳酸氫 鈉直到ρ Η約為8，分離有機層。Κ二氯甲烷（2 X 1〇 毫升）萃取水相，以鹽水洗滌混合的有機相，經硫酸鎂乾 燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠（1 5克）上Κ二氯 甲烷：甲醇（9 : 1 )進行層析，製得3 2 7毫克的標題 化合物。 - 2 7 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4f80248 A7 B7 五、發明説明（/y/) 1 H-NMR (CDCls )(選定尖峯）：d 3-75
(q，2H) ;5*5(m，lH) ;5，8(t，lH );7 ♦〇—7 · 8 ( m，1 2 Η ) 〇 EI/SPMS:544，5 ( M + ) HPLC:Rt=28‘9 (方法 Al) 簧例3 1 2 — 〔1 一甲基一2 — （2 —胺基一 （2 —甲基丙氧基） 乙醯基胺基〕一 N — (1 —甲基一 1 一 （ （1 一甲基胺基 甲醯）—2 — （2 —苯基乙基）一 3 — （2 —蔡基）丙醯 胺：
CH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對2 —三级丁氧基羰基胺基一2 —甲基丙醇（5 ♦〇 克，26 ·46毫莫耳）和醋酸铑（II) (9〇毫克） 在二氛乙烷（5〇〇毫升）中的溶液被加熱至8〇°C，在 - 2 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（1；：^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1小時内慢慢加入二偶/氮醋酸乙酯（4 ·〇毫升，3 4 · 7 8 毫莫耳），在混合物在回流下攪拌3小時。另外加入9〇 毫克二偶氮醋酸乙酯，混合物另外回流5小時。冷卻混合 物整夜，加入5 0 0毫升的飽和碳酸氫鈉，分離黃色的有 機層，Μ飽和碳酸氫鈉（2 X 2〇〇毫升）洗滌二次。K 硫酸鎂乾燥有機層，在真空中濃縮。黃色油被2 0 0毫升 的1 Μ氫氧化鋰（甲醇：水為3 : 1 )吸收，攪拌整夜。 在真空中除去溶劑，使達到最小值，加入水（ρ Η大於9 )，以醚洗滌混合物。然後加入1 Μ氯化氫，直到ρ Η小 於4，Κ醋酸乙酯萃取混合物，Κ硫酸鎂乾燥，在真空濃 縮，製得2 ♦ 5克（3 8 % )的為澄清油的（2 -三級丁 氧基羰基胺基一 2 —甲基丙氧基）醋酸。 lH-NMR (CDCls ^ 4 0 0 MHz) ： d 1·3 (s，6H) ;l，45(s，9H) ;3*5(s， 2 H ) ;4*15(s，2H) ;9*9(b，lH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
酸雜 I ，甲 2 } 醋氮基克基 I 基 } I 乙毫 甲基乙 基 7 I 7 二甲基 氧 I 1 5 升 I 苯 丙基和 1 毫 N I 基羥 } ί 1 入 2 甲 I 耳物和加 I 1 1 莫酸物，醯 2 ， 毫氯 化後甲 I } 4 氫氯然基 基耳 7 胺撐。胺0-胺莫 · 亞甲鐘基27 基毫 ο 二 升分甲 _ 羰 4, 化毫 5 I 基 7 克碳 9 1 1 氧 ♦毫基在拌 { 丁01 丙}攪 I 级 ，ο 基耳被 Ν 三克 1 胺莫液 一 _ 毫 {基 毫溶基 24唑甲 2 的胺 ί 8 三二 8 中基 1 並 I ♦胺甲 { 苯 3 ο 醯 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 -3 — （ 2 —萘 基）两，醯胺（3〇〇毫克，〇 · 7 耳）和在1毫升甲撐氯化物中的二異丙基乙基胺（ 升，0 · 7 4毫莫耳），攪拌整夜。K飽和碳酸氫 混合物，K硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮°混合物在 毫升矽膠及醋酸乙酯進行層析，製得3 6 0毫克的 一 （N —甲基（ 〔N -甲 )2 -〔 2 - （ 2 1 一 （（ 3 - ( 2 基—N 1 一甲 一甲基 1 一甲 一萘基 氟醋酸和1毫升 後，將飽和碳酸 碳酸氫鈉洗滌， 毫克（對（2 — 醋酸而言為4 7 —(2 甲基丙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一 ( ( 1 —甲 3 — ( 2 —萘基 〇♦ 1 N醋酸（ 色粉末。 -{( 基一 2 丙氧基 基胺基 ))丙 甲撐氯 氫鈉慢 經硫酸 三级丁 % )的 氧基） 基胺基 )丙醯 5〇毫 1 R ) - 1 一 （2 —三级丁氧基羰基） )乙醯胺基] η (1 一 甲驢）一2 — （2 —苯基乙 到的混合物被1 在〇°C攪拌5分 溶液，分離有機 真空中濃縮，製 醯胺。所得 化物吸收， 慢入冷卻的 美乾燥，在 4毫莫 9 6毫 鈉洗滌 1〇〇 4 一 ( 7 6 % 胺基一 甲基一 基）一 毫升三 鐘然 層，Κ 得1 8 5 氧基猿基胺基一 2 _甲基丙氧基） 2 — 〔 1 一甲基一 2 .— （ 2 —胺基 乙醯基胺基]一 Ν — （ 1 一甲基一 基）一 甲) 一 2 — (2 —苯基乙 將所得到的油溶於 乾燥，得到非晶形的白 胺（油）， 升），冷凍 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，4 〇〇 MHz，自由態胺） :d 0*9(d»3H) ；l*05(d*3H)； - 2 7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（ 2 2 2 t 5 3 5 ( s ，3 Η ) ; 2 9 ( s ，2 Η ) ; 3 ·〇 7 5 ( s ，3 Η ) 2 Η ;3 ·〇 7(m，2H) ;3·25(τη，2Η) ； 3 * 7 1 Η ) ;5*l (dd，J = 2〇Hz，lH)； 8 ( t ， 1 Η ·胺）；7 · 8 — 6 ♦ 9 m 2 Η Η Ρ L C ： R t =30·65(方法 A1 C 3 i Η 4 〇 N 4 Ο 4 * C Η 3 C Ο Ο Η 計算值：C 64，9;Η 7·6;Ν 實際值：C 6 4 ♦ 2 ; Η 7 · 6 ; Ν ;純度為9 7 % Η 2 Ο ： 9 · 1 % 8 · 5 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 2 R 2 2 Ν R 2 2 Ν Ε 2 5 R 2 基 胺 基 丙 基 羥 1 2 己 基 甲 I 5 丙 基 萘 : 1 胺 2 醯 {丙 I 基 3 苯 I I )3 基 I 胺 N 基 I 甲 } I 基 N 胺 I 基 ) 甲 基 I 醯N 烯 | 1 ) 2 基 I 醯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
三||
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
R 5 基 2 I 丙} 3 丨丨} 基 I
烷甲} 矽 | 基 甲 N 胺 E 基胺 N 2 氧基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 E ) — 5 —胺基一甲基己一 2 —烯酸N —甲基一 N ~ ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一（甲基胺基甲醯）一 2 -苯基乙基）胺基甲醯）一2 — (2 —萘基）乙基）醯胺（318毫克，0 · 60毫莫耳 )溶於甲醇（2 0毫升）和冰醋酸（0 ，48毫升，8 *4 毫莫耳）中，3A篩網（9克）和（2R) — 2 — （三级 - 2 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（y^) 丁基二甲基甲矽烷氧基」丙醛（1 ♦ 3 3克，7 · 0 6毫 莫耳）在甲醇（1 〇毫升）中的溶液。加入固體的氮硼氫 化納（2 2 0毫克，3 · 5 3毫莫耳），在室溫下攪拌反 應混合物4 5分鐘，之後加入第二批的氰硼氫化鈉 (2 2 0毫克，3 ♦ 5 3毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混 合物1 6小時。K c e丨i t e塞過濾篩網，Μ甲醇 (2 0 ◦毫升）洗滌c e 1丨t e ，在真空下除去混合濾 液的溶劑。將殘留物溶於1 N的氫氧化鈉溶液（5 0毫升 )和三級丁基甲醚（5 0毫升）中。分離各相，Μ三级丁 基甲醚（3 X 5 0毫升）萃取水相，以硫酸鎂乾燥混合的 有機層。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（3 5克） 上使用醋酸乙酯/庚烷/三乙胺（2 0 : 1 0 : 1 )作沖 提液進行急驟層析，製得9 9毫克的（2 R ) — 2 — ( Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2 2 Ν Ε 2 2 基 氧 烷 矽 甲 基 甲二 基 丁 级 三 R 5 2 1 /V N)/ ί 基 I 胺 5 基 _ 丙 萘 。 _ 胺 2 0 ( 丙 I 基 3 苯 I I )3 基 I 胺 Ν 基| 甲 } I 基 Ν 胺 I 基 ) 甲 基 - 0 Ν 烯 | 1 ) 2 基 I 醯 己丙 基 } 甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R M N I H 〇 和 5 〇 〇 1Μ 9 〇 和 4 ) 〇 Η * ΊΧ 6 ， ;Γη c Dc 值 定 選 4 〇 〇 d ; 6 H )81 H ♦ 計 6 3 共 計 ·’ ， 共 } d ， Η 個 s 9 二 有 計 ί 所共 8 ( ， ο 〇 S ♦ 1 個 6 5 8 〇 m 6 9 Η 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明c^；?) M S ： 7 0 1 * 2 C Mt + 1 ] Η P L C :使用紫外線偵測（在2 1 4，2 5 4，2 7 6 和3 0 1 n m )進行R P分析，其係在2 1 8 T P 5 4 4 ♦ 6毫米x25〇毫米 5m C — 18矽管柱（The Seperations Group，Hesperia)上進行’在 4 2 1以 1 毫 升/分鐘沖提。管柱在5 0分鐘内被媛衝液中的5 %乙腈 均質化，媛衝疲包括〇 ♦ 1 %三氟醋酸液’經過0 %至9 0 %的〇♦ 1 %三氟醋酸（乙腈中）的梯度沖提’ R t為3 7 ♦ 2 5分鐘。 (2 R ) 一 2 - （N - ( ( 2 R ) 一 2 -（N - (( 2 E ) 一 5 — ( ( 2 R ) 一 2 — （三級丁基二甲基甲矽烷 氧基）丙基胺基）一 5 —甲基己一 2 —稀廳基）一 N —甲 基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙醯基）一 N —甲基胺基） 一 N - 3 -苯基丙醯胺（99毫克，0 ♦ 14毫莫耳）溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於四氫呋喃（2毫升）中，加入四一正一 丁基銨氟化物（ 〇.18毫升的1*1M溶液（在四氫呋喃中），〇·2 毫莫耳）。攪拌溶液3小時，再加入另外一份的四一正一 丁基銨氟化物（〇· 2 3毫升的1 · 1 Μ溶液.（四氫呋喃 中），0 ‘ 2 5毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物2 ♦ 5 小時，Κ醋酸乙酯（5 0毫升）稀釋之。以1〇％碳酸鈉 溶液（3 0毫升）萃取水相，混合有機層，Κ硫酸鎂乾燥 。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（30克）上利用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（肩S) 二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨（1 0 0 ·· 1〇：1 )作為 沖提液進行急驟層析純化，製得2 8毫克的標題化合物。 1 H-NMR (CDC13 )(選定值）：d 3*65 和3 ♦ 7 2 (二涸爪，共計1[·!) ; 5 · 1 5和5 ♦ 3〇 (二個d d ，共1 9 Η ) ; 5 · 6〇和5 · 9〇（二個 dd，共計1Η) ;6·03和6，〇5 (二個d，共計 1 Η ) ;6·78 (m，lH)。 MS：587-22 CM+1] Η P L C : R t為 2 7 · 4 7 ( A 1 ) HPLC:Rt 為 27· 12 ( A 1 ) 為了生物試驗，轉移到醋酸鹽中，其係於0 · 5 M醋 酸（2 0毫升）中進行冷凍乾燥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
ίΝ基 ( I 甲 1 ) I Ν 基 5 ί 乙 1 一 \ly \1/ 1 基基 I 胺乙 、^/ \J/ N). R 基基 1 醯萘 ί 磺 | ί 基 2 : I 甲 ，ί 胺 Νί I 醯 I ί 2 烯 基 I - I 胺 2 } 2 I I 驢 I 5 基甲己 I 苄‘基基 3 } I 胺甲 3 Ε } 基 I 例 2 R 甲 Ν will I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 草醯氯化物（3，16毫升，36 ♦ 17毫莫耳）於 二氯甲烷（50毫升）的溶液被冷卻至一 78C，滴加二 甲基亞® (3 ♦ 42毫升，48 ，2 2毫莫耳）在二氯甲 烷（5 0毫升）中的溶液。在一 7 8 °C:攪拌反應混合物5 分鐘。在1〇分鐘内滴加N — ( ( R ) 一 1 -(羥基甲基 )· 一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酯（6 ♦ 4〇 克，24 ♦ 1 1毫莫耳）於二氯甲烷（1〇〇毫升）中的
溶液。在一 78 °C攪拌反應混合物25分鐘。在一 78 °C - 2 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 滴加乙基二異丙基胺（1 6 · 68毫升，96 · 44毫莫 耳）。使溶液回溫至一 3 5 TJ，立即冷卻至一 7 8 υ。加 入冰醋酸（6 ‘ 0 7毫升，1〇6 ♦ ◦ 8毫莫耳）。使反 應混合物回溫至室溫，以二氯甲烷（1 5〇毫升）稀釋之 。以飽和氯化鈉溶液（2 X 2〇〇毫升）洗滌之，經硫酸 鎂乾燥。在真空中除去溶劑，粗製產物溶於甲醇（2〇〇 毫升）中，加入苄基胺（2 ♦ 6毫升，2 4 · 1毫莫耳） 。加入冰醋酸（6 ♦ 0毫升，1 0 6毫莫耳）和3 A 篩網（3 2克）。加入固體的氰硼氫化鈉（1 · 0〇克 ，1 5 ♦ 9毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1小時， 之後加入第二批的氰硼氫化鈉 （〇♦ 9 7克，1 5 ♦ 1 4毫莫耳）。首先在室溫下攪拌反應混合物1 6小時， 接著未攪拌靜置3天。。Mce 1 i t e塞過濾mo 1篩 網，K甲醇（200毫升）洗滌ce 1 i te ，在真空下 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除去混合濾液的溶劑。將殘留物溶於1 N 氫氧化鈉溶液 /二乙醚（50毫升/25 ◦毫升）。分離各相，K二乙 醚（2 X 1 0 0毫升）萃取水相，K硫酸鎂乾燥混合的有 機層。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（2 3 0克） 上使用醋酸乙酯/甲醇/ 2 5 %液氨（首先1 0 0 ·· 1〇 :1 ，然後5 0 : 1 CT : 1 )作沖提液進行急驟層析，製 得4· 5 4克的N — ( ( 1 R ) — 1 一苄基一 2 — （苄基 胺基）乙基）一N —甲基胺基甲酸三级丁酯。 - 2 8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ R Μ Ν 1 Η d 和 8 2 Γ b 個 二 Η 8 3 d ./—^Λ 8 8 3 \ί/ Η 3 ; 1 li ， .\7 C Η d D 9 { C 計 ο ί 共 7 6 3 〇 9 2 1 ο 5 2 4Γη 和 ί 5 〇 54 47 5 6 Η 1Χ 計 共 Γ b 個
Η 〇 IX 基 乙 基 苯 I 2 I 基 甲 基 胺 ： I 酯 1 丁 I 级 ) 三 R 酸 -~~| 甲 ί 基 ( 胺 I 基 Ν 甲 Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2〇％炭上氫氧化鈀（4 · 6 3克）和N — ( ( 1 R )一 1 一苄基一 2 — （苄基胺基）乙基）一 N —甲基胺基 甲酸三级丁酯（4 · 4 0克，1 2 ♦ 4毫莫耳）的懸浮液 在氫氣大氣（1大氣壓）下保持8小時。K氮氣沖反應混 合物，以c e丨i t e塞過濾。除去溶劑，粗製產物在矽 膠（1 1 0克）上使用醋酸乙酯/甲醇/ 2 5 %液氨作沖 提液進行急驟層析，製得8 3 0毫克的N — （（ 1 R ) — - 284- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明
1 一胺基甲基一2 —苯_基乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级 丁酯Q 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) :d 1·29 和 1·36 (二個 s ，共計 9 Η ) ; 1 ♦ 4 Ο ( s ，2 Η ) ; 2 ♦ 6 〇 一 2·90 (m， 7 Η ) ;4·20 和 4*38 (二個 b r ，共計 1 Η ) ; 7 * 1 0 — 7 · 3 5 ( m，5 Η )。 N — ( ( 1 R ) 一 1 一苄基一 2—((甲基磺醯基）胺基 )乙基）一 N —甲基胺基甲酸三級丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N — （ （1 R) — 1 一胺基甲基一 2 —苯基乙基） 一 N —甲基胺基甲酸三級丁酯（83 ◦毫克，3 · 14毫 莫耳）溶於二氯甲烷（15毫升）中，加入三乙胺（0 · 44 毫升，3 · 14毫莫耳）。冷卻溶液至一 78υ，滴加甲 - 2 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（70) 烷磺醯氯化物（〇♦ 2,4毫升，3 * 1 4毫莫耳）在二氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲烷（2毫升）中的溶液。攪拌反應混合物1 6小時，同 時回溫至室溫。Μ二氯甲烷（1 0〇毫升）稀釋之，>乂飽 和氯化鈉溶液（1 0 0毫升）洗滌之。經硫酸鎂乾燥，在 真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（65克）上Κ醋酸乙 酯/庚烷（2 : 1 )作沖提液進行急驟層析純化，製得 99 0毫克的Ν — ( ( 1 R ) — I 一苄基一2 —((甲基 磺醯基）胺基）乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) :d 1 ·3〇和 1 ·4〇 (二個 br，共計 9H) ;2·6〇一 3*〇〇（m， 5 Η ) ;2*93(br，3H) ； 3 · 1 5 - 3 · 5 Ο (m ， 2 Η ) ; 4 ♦ 4 〇（b r ， 1 Η ) ; 4 ♦ 5 〇和 4*70 (二個 b r ，共計 1 Η )。 Ν — ( ( 2 R ) 一 2 —甲基胺基一 3 —苯基丙基）甲烷磺 醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 2 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（#) 在〇Ό之下，將三氟醋酸（5毫升）加入N — （ （ 1 R ) 一 1 一苄基一 2 — ((甲基磺醯基）胺基）乙基）— Ν —甲基胺基甲酸三级丁酯（9 1 3毫克，2 * 67毫莫 耳）於二氯甲烷（5毫升）中的溶液。在0 °C攪拌反應混 合物1 5分鐘，在真空中及未回溫下除去溶劑。將殘留物 溶於二氯甲烷（5 0毫升）中，在真空中去除去溶劑。重 覆後者程序二次。粗製產物在矽膠（2 0克）上K二氯甲 烷/甲醇/ 2 5 %液氨作沖提液進行急驟層析純化，製得 658毫克的N — ( ( 2 R ) 一 2 —甲基胺基一3 —苯基 丙基）甲烷磺醯胺。 iH - NMR(CDCi3)(選定值）：d 2*39 (s，3H) ;2·7〇一3·〇〇（ιη，4Η) ;2·9 5 (s，3H) ;3*22(dd，lH) — 7*35 ( m，5 H ) 0 N — ( (1R) — 1— (N — ( ( 1 R ) 一 1 一 苄基一 2 一((甲基磺醯基）胺基）乙基）一 N —甲基胺基甲醯） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 — （2 —萘基）乙基）一N —甲基胺基甲酸三级丁酯 - 2 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五
ch3 ο 3 X
將（2 R ) — 2 — ( N —(三級丁氧基羰基）一 N 甲基胺基）一 3 — （ 2 —蔡基）丙酸（1 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2毫莫耳）溶 甲烷（2毫升 (4 3 4毫克 N - ( 3 -二 氯化物（6 1 5分鐘。加入 基乙丙基）甲 二氯甲烷（2 回溫至室溫。 N氫氯酸（1 )萃取水相， 硫酸鎂乾燥。 克）上使用醏 5 克，3 ♦ 升）和二氯 雜苯並三唑 〇C。加入 化二亞胺氫 2毫克，3· 2毫莫耳）。在0Ό攪拌溶液 Ν — ( ( ( 2 R ) 一 2 —甲基胺基一 3 —苯 於 Ν，Ν -二 )中。加入固 ，3 · 2毫莫 甲基胺基丙基 甲基甲醯胺（2毫 體的羥基一 7 —氮 耳）。冷卻溶液至 )—Ν ' —乙基碳 烷磺醯胺（7 毫升）中的溶 Μ醋酸乙酯（ 0 0毫升）萃 Κ飽和碳酸氫^ 在真空中_除去 酸乙酯/庚烷 〇3毫 液。攪 2 0 0 取之。 納溶液 溶劑。 克，2 · 9 拌溶液2 7 毫升）稀釋 以醋酸乙酯 洗滌混合的 粗製產物在 毫莫耳）在 小時，同時 溶液，Κ 1 (5 0毫升 有機層，經 矽膠（45 2 : 1 )作沖提液進行急驟 層析，製得 1 ♦ 0 37 克的 Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （Ν — ((1 R ) 一 1—〒基一 2 — ((甲基碌醯基）胺基）乙 基）一 Ν —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）一 - 2 8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（¥) N —甲基胺基甲酸三級(丁酯。 * 1 H-NMR (CDCls )(選定值）：d 1*3 〇 和 1 · 3 4 ( b r ，共計 9 Η ) ; 7 ·〇 Ο — 7 · 9 〇 (m，1 2 Η ) ° N - ( ( 2 R ) - 2— (N —甲基一N — ( ( 2 R ) 一 2 一甲基胺基一 3 — （ 2 —萘基）丙醯基）胺基）一 3 —苯 基丙基）甲烷磺醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
在〇°C，將三氣醋酸（4毫升）加入N — ( ( 1 R ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 一 1 一 （N — ( ( 1 R ) 一 1 一 τ 基一 2 — ((甲基硬隨 基）胺基）乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡 基）乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酯（997毫克， 1 ♦ 8毫莫耳）在二氯甲烷（4毫升）中的溶液。在〇υ 攪拌溶液1 5分鐘，在真空中及2 0 °C除去溶劑。殘留物 溶於二氯甲烷，溶劑在真空中去除。重覆後者程序二次。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 粗製產物在矽膠（4 5克）上K二氯甲烷/甲醇/ 2 5 % 液氨作沖提液進行急驟層析純化，製得6 4 6毫克的N -((2 R ) - 2 — （N —甲基一 N - ( ( 2 R ) 一 2 —甲 基胺基一 3 — （ 2 -萘基）丙醯基）胺基）一 3 —苯基丙 基）甲烷磺醯胺。 1 H-NMR (CDCIb ，選定值）：d 1·87， 2·33，2·38，2·50，2·62，2，8〇， 2 · 8 2 ，2 ♦ 8 8 和 2 · 9 2 (全為 s ，共計 9 Η )； 3*62 和 3·76 (二者為 m，共計 1Η) ； 4 · 5 6 和 4 · ·7 6 (二者為 s ，共計 1 Η ) ; 4，8 4 和 5 ♦ Ο 2 (二者為 br，lH) ； 6^90-7*95 (m^l2 Η )。
(3 Ε ) — 4 一 ( Ν - ( ( 1 R ) 一 1 — ( N - ( ( 1 R )—1 一苄基一 2 — （甲基磺醯基胺基）乙基）一 N —甲 基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）一 N —甲基胺基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲纏）_ 1 ，1 —二甲基丁 一 3 —烯基胺基甲酸三级丁酯 - 2 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2E) — 5 —三级丁氧基羰基胺基一 5 —甲基己
—2 —烯酸（3 5 2毫克，1 * 4 5毫莫耳）溶於N，N 一二甲基甲_胺（2毫升）和二氯甲烷（2毫升）中。加 入固體的羥基一 7 —氮雜苯並三唑（197毫克，1 · 45 毫莫耳）。冷卻溶液至〇 °C。加入N — （ 3 —二甲基胺基 丙基）一Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（2 7 8毫克， 1 * 4 5毫莫耳）。在〇°C搜拌溶液1 5分鐘。連續加入 N — ( ( 2 R ) 一 2 - (N —甲基一N — ( ( 2 R ) - 2 —甲基胺基一 3 — （ 2 —萘基）丙醯基）胺基）一 3 —苯 基丙基）甲烷磺醯胺（598毫克，1 · 32毫莫耳）在 二氯甲烷（2毫升）中的溶液及乙基二異丙基胺（0 · 2 3 毫升，1 ，3 2毫莫耳）。攪拌溶液1 8小時，同時回溫 至室溫。以醋酸乙_( 1 0 0毫升）稀釋溶疲，K 1 N氫 氯酸萃取之。K醋酸乙酯（5〇毫升）萃取水相，K飽和 碳酸氬鈉溶液（1 0 0毫升）洗滌混合的有機層，經硫酸 鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（6 0克） 上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作沖提液進行急驟層析 -291-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 製得7 4 0毫克克的（3 E ) — 4
(N ((1 R ) H — NMR (CDC1 —1 — ( N — ( ( 1 R ) — 1 一苄基一 2 —(甲基磺隨基 胺基）乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 —.（ 2 —萘基） 乙基）一N —甲基胺基甲醯）一 1 ，1 一二甲基丁 一 3 — 烯基胺基甲酸三級丁酯。 選定值）：d 2 ♦ 6〇 2*8〇，2*92，3，06和3*18 (全為 s，共 計 9 Η ) ; 6 · 0 6 和 6 · 2 5 (二者為 d，共計 1 Η ) ;6·82和6·96 (二者為m，共計1Η) ;7‘〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 7 ♦ 8 5 m 1 2 Η 將（3 Ε ) - 4 - ( N - ( ( 1 R ) — 1 — ( N -( (1 R ) 一 1 一苄基一 2 — （甲基磺醯基胺基）乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一2 — （2 —蔡基）乙基）一 N —甲 基胺基甲醯）一1 ， 1一二甲基丁一3—烯基胺基甲酸三 級丁酯（729毫克，1 ，07毫莫耳）溶於二氯甲烷（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3毫升），將溶液冷卻至0°C，加入三氟醋酸（3毫升） ，在0 °C攪拌溶液1 5分鐘。在真空及2 0 °C除去溶劑。 將殘留物溶於二氯甲烷（100毫升），在真空中除去溶 劑。重覆後者程序二次，粗製產物在矽膠（6 0克）上利 用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨作為沖提液進行急驟層析 纯化，製得4 4 0毫克的自由鹼標題化合物。 - 2 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（y^o) 1 H — NMR ( C D C 1 3 ，選定值）：d ' 1 · 1〇， 1 · 1 1 ，1 ♦ 1 4 和 1 ♦ 1 5 (全為 S ，共計 6 Η )； 2·64，2，71 ，2，88，2，9〇，3*〇6和 3 · 1 8 (二者為s ，共計9 Η ) ; 6 ♦ 7 6和5 ·〇〇（ 二者為br，共計1Η) ;4* 95和5· 09 (二者為 dd，共二者為1H) ;6*83和7*0〇（二為1〇，共 計；L Η )。 MS:579，0 〔M+H] + Η P L C : R t 為 3 1 ♦ 9 8 分鐘（A 1 )
Rt為 27 ♦ 53 分鐘（B1) 為了生物試驗，轉移到醋酸酯中，於0 · 5 Μ醋酸 (40毫升中進行冷凍乾燥。 簧例3 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 — （1 一胺基乙基）苯甲酸Ν —甲基一N — ( (1R) —1— (Ν — 甲基一 Ν — ( 9 1 R ) 一 1 一 1 (甲基羰基 醯胺）一 2 —萘基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基） 乙基）醯胺： - 2 9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） 480248 A7 B7 (外) 五、發明説明
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從無水乙醇（1 0〇毫升）蒸發醋酸銨（1 6克 ，1 3 8 )，經由分子篩再溶於無水甲醇（1 0 0毫升） ，以分子篩（3A，3克）。加入3 —乙醯基苯並腈 (2 ·0克，13· 8毫莫耳）。在室溫下經過3〇分鐘 之後，加入氰硼氫化鈉（0 · 8 7克，1 2 8毫莫耳）， 攪拌反應混合物1 8小時。在真空中濃縮反應混合物，再 溶於水（1 0 0毫升）中。加入濃氫氯酸，直到p Η為2 ，以醋酸乙酯（2 X 1 0 0毫升）萃取水溶液，Κ氫氧化 鉀固體調整水相的pH至1 1 ，Κ二氯甲烷（2x100 毫升）萃取之。Κ硫酸鎂乾燥混合的有機相，在真空中濃 - 2 9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 縮。加入在醏酸乙酯I 1 0 0毫升）中的濃鹽酸溶液，在 真空中濃縮該溶液。殘留物溶於乙醇（2 5毫升）中，加 入硫酸（9 N，2 5毫升）。在室溫經過1 6小時，K及 回流2小時之後，在真空中藉蒸發除去乙醇，殘留的水性 混合物被固體氫氧化鉀調整到ρ Η大於8。在0 °C加人溶 於四氫呋喃（1 ◦ 0毫升）中的二一三级丁基二碳酸鹽（ 2 · 0克），在室溫下經過1 8小時之後，在真空中濃縮 反應混合物，再溶於水（1 0 0毫升）中。加入固體檸檬 酸，直到p Η為5。K二氯甲烷（2 X 1 0〇毫升）萃取 反應混合物，Μ硫酸鎂乾燥混合的有機相，在真空中濃縮 。殘留物在矽膠上（3 X 4 0公分）上使用乙醇和二氯甲 烷（1 : 9 )作為沖提液進行管柱層析纯化，製得1 ♦ 1 克的3 — （ 1 一 Ν -三級丁氧基羰基）胺基乙基）苯酸。 將3 - （ 1 一 Ν —三级丁氧基羰基）胺基乙基）苯酸 (13 2毫克，0*50毫莫耳），1 一羥基一7 —氮雜 三唑（68毫克，0 · 50毫莫耳）和和Ν — （3 —二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基胺基丙基）一 N# —乙基碳化二亞胺氫氯化物（96毫 克；0 ♦ 50毫莫耳）溶於Ν ，Ν —二甲基甲醯胺（3毫 升），攪拌反應混合物1 5分鐘。加人溶於二氯甲烷（6 毫升）中的（2R) — Ν —甲基一 Ν — ( ( 1 R ) — 2 — 苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 2 —甲基胺基一 3 — (2 -萘基）丙醯（100毫克，0 ，25毫莫耳） - 2 9 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
，接著添加二異丙基乙，基胺（0，0085毫升，〇 毫莫耳），攪拌混合物2 0小時。 5〇 反 5毫升 % )和 鎂乾燥 2 * 5 殘留物 1〇毫 半製備 8管柱 4 0 96 Wat ，流出 應混合 )，混 硫酸氫 有機相 毫升） 溶於0 升）， 式Η P 及使用 乙腈（ e r s 物被冷 物在氮氣 合物被碳 鈉水溶液 ，在真空 ，冷卻至 • 1 %三 K水（2 L C純化 含0，1 水中）直 Sep 凍乾燥， 中蒸發，殘留物 酸氫鈉水溶液（ (2 5毫升，5 中蒸發。將殘留 〇一4 °C。以氮 氟醋酸（乙腈中 9〇毫升）稀釋 ，其係使用2 5 Μ硫酸銨（p Η 線梯度。產物經 p a k C 1 8 製得標題化合物 溶於醋酸乙酯（2 2 X 2 5毫升，5 % )洗滌。K硫酸 物溶於二氯甲烷（ 氣帶走揮發份，將 )和水（7 : 3 ， 之。將此溶液送至 X 2 0 0公分C 1 2 過纯化三次，在 進行離子交換之後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 PD — MS:計算：551*7(M+1);實際：55 1 *3 ( Μ + 1 ) HPLC : Rt為31 ♦ 8分鐘（方法Α1)
Rt為3 3 ♦ 93分鐘（方法B1) 實例3 5 5 —胺基一5 —甲基一己一 2 —烯酸（（1R) — 1—( -296 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (外) ((1 R ) — 1 一 （ （，2 R ) — 2 —羥基丙基胺基甲醯） 一 2 —苯基乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙 基）甲基醯胺：
C —— N
3 Η C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例1方法製備標題化合物。 1 H-NMR (CDC13 ):(主要旋光異構物的選定 峯）d l*〇9(d，3H) ;l*19(s，6H) ;2*97(S，3h) ;2*99(s，3H) ； 5 * 15(dd，lH) ;5*53(dd，lH) ;6·1 2 ( d，1 H )。 Η P L C : R t 為 3 1 · 8 分鐘（A 1 ) P D M S ： m / z 5 7 3*7 (M + H) + 實例3 6 (4 一 （ 1 一胺基環丁基）丁 一 2 —燏酸（（1 R ) — 1 - 2 9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依 昭 八、、 類 似 實 例1 的 方 法製備 標 題 化 合 物 ί 如 同 R · Gr a f 0 r g 參 Synth • 46 : ,51(1966 )和實例] L : ，製備 (4 一 ( 1 — 胺 基 環 丁 基） 丁 — 2 -烯 酸 0 1 Η — N Μ R ( CD C 1 3 )： ( 主 要 旋 光 異 構 物 的 選定 峯 ) d 2 ♦ 2 6 ( S > 3 Η ) > 2 令 9 8 ( S 3 Η ) > 3 ♦ 〇 〇 ( S ，3 Η ) ；5 ♦ 1 5 ( d d 1 Η ) 5 * 5 7 ( d d ，1 Η ) ；6 · 1 1 ( d 1 Η ) 〇 Η Ρ L C * R t為3 : 2 • 2分鐘 (A 1 .) 實例3 7 - 2 9 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例1製備化合物。 ^-NMRCCDCls):(主要旋光異搆物的選定 峯）d 1 ♦ 1 〇（d ， 3 Η ) ; 1 · .1 4 ( s ， 3 Η ) ;l，15(s，3H) ;2*18(d，2H)； 2*95 (s，3H) ;3*〇5(s，3H) ;5·28 (d d，1 H ) ; 5 ♦ 7 2 ( d d，1 H ) 6 ·〇 7 ( d ，1 H )。 HPLC : Rt 為 30 · 4 分鐘（Al) - 2 9 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
(2 (三級丁氧基羰基胺基）丁氧基）醋酸： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
，…CHU〇 HX^O^NH
XH 〇
OH 對（1 一 （羥基甲基）丙基）胺基甲酸三级丁酯（7 * 2克，39毫莫耳）於1 ，2 —二氯甲烷（500毫升 )中的溶液加入醋酸铑（I I ) ( 1 8 0毫克），加熱混 -3 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 合物至8 0 °C。 毫升，5 7毫莫 中的溶液，在8 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 在1， (2 · 卻混合 (1〇 物在矽 析而製 基）醏 升）中 真空中 洗滌溶 酸乙酯 濃縮， 丁氧基 1 Η -)；1 2 —二氯 〇毫升， 物至室溫 〇毫升） 膠（30 得4 ♦ 3 酸乙酯。 的1 Μ氫 濃縮，加 液。Κ 1 (200 製得2 * )醋酸。 N M R ( ♦ 4 5 ( 3*55 m 在6 〇t分鐘 耳）於1 ， 〇°C加熱混 甲烷（4 0 1 9毫莫耳 ，Μ碳酸氫 ，經硫酸鈉 〇克）上Μ 克的（2 — 將產物溶於 氧化鋰，在 入水（1〇 Μ氯化納水 毫升）萃取 4 6克的（ C D C 1 3 s ， 9 Η ) 内加入 2 -二 合物6 毫升） )，使 鈉（2 乾燥， 戊烷/ (三级 在水/ 室溫下 0毫升 溶液酸 之，經 2 -( 入二偶 氯甲烷 小時〇 中的二 混合物 X 1〇 在真空 醋酸乙 丁氧基 甲醇（ 攪拌4 )，以 化水相 硫酸鎂 三級丁 氮醋酸 (18 然後， 偶氮醋 回流7 〇毫升 中濃縮 SI (7 羰基胺 1 : 3 小時。 醚（2 至p Η 乾燥， 氧基羰 乙酯（6 〇毫升） 另外添加 酸乙酯 小時。冷 )和鹽水 。粗製產 :3 )層 基）丁氧 ，4〇毫 混合物在 〇毫升） 4，Μ醋 在真空中 基胺基） d 0*95 ( t 6〇 3 Η ) 2 Η 0 ； 4 * 10 (s，2H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 Η 對（2 — （三級丁氧基羰基胺基）丁氧基）醋酸 (1 ♦ 1克，4· 5毫莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中 的溶液加入1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑（6 1 2毫克； -30 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7
五、發明説明切P 4 *5毫莫耳）和1'乙基一 3 — (3 —二甲基胺基丙基 )碳化二亞胺氫氯化物（9 ♦ 5毫克；5 ♦〇毫莫耳），
攪拌反應混合物3 0分鐘。加入在二氯甲烷（1 0毫升） 中的（2 R ) — N —甲基一 2 —甲基胺基一 N — （： （ 1 R )一 1—甲基胺基甲醯一2 —苯基乙基）一3 — (2 —萘 基）丙藤胺（605毫克；1*5毫莫耳），接著加入二 異丙基乙基胺（0· 33毫升；2· 0毫莫耳），在室溫 下攪拌反應混合物2小時。以水（1〇毫升），飽和碳酸 氫鈉水溶疲（1 0毫升），水（2 X 1 0毫升），鹽水 (1 0毫升），以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物 在矽膠上（4 0克）上使用醋酸乙酯/庚烷（4 : 1 )作 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為沖提液進行層析，製得766毫克（1 一 〔 {N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) — 1— 〔N — 甲基一 N — 〔 ( 1 R )-1 一 （甲基胺基甲隨）一2 —苯基乙基）胺基甲醯]一 2 一 （2 —萘基）乙基）胺基甲醯}甲氧基甲基〕丙基）胺 基甲酸三级丁酯。所得到的產物被在二氯甲烷（5毫升） 中的5 0 %三氟甲烷吸收，攪拌1〇分鐘。然後，加入飽 和的碳酸氫鈉直到p Η約為8，分離各相。K二氯甲烷 (2 X 1 0毫升）萃取水相，以鹽水（5毫升）洗滌混合 的有機相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，製得為油的 (2 R ) - 2- ( Ν -〔 ( 2 R ) - 2 - (Ν - ‘〔（2 -胺基丁氧基）乙醯基〕一 Ν —甲基胺基）一3 — （2 -萘 基）丙基]一 Ν —甲基胺基）一 Ν —甲基一3 —苯基丙 - 3 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（彳必） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯胺。產物再溶於水（，3〇毫升）中，加入醋酸（2毫升 )，混合物被冷凍乾燥而製成6 4 5毫克的為非晶形粉末 的標題化合物的醋酸鹽。 LC-iMS： 533*0 (M + H) + Η P L C : R t 為 3 1 · 1 (方法 A 1 ) 1 H-NMR (DMS0)(選定尖峯）：d 〇，6 — 〇·8(ιπ，3Η) ;2*65(d，3H) ； 2 * 7 5 (s，3 Η ) ; 5 · 3 5 ( d d，1 2. Η ) ; 5 · 6 5 ( dd，lH) ;7·1— 7*9(芳香，12H)。 實例3 9 (2 R ) 一 N —甲基一2 — (N —甲基一 N — ( ( 2 R ) —2 — (N — 甲基一N — ( ( ( (2S —） 一 Hi 略陡一2 —基）甲氧基）乙醯基）胺基）一3 — ( 2 —蔡基）丙醯 基）胺基）一 3 —苯基丙醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 3 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明〇^丨） (2 S ) 一 2 — (((羧基）甲氧基）甲基）吡咯啶一1 -羧酸三級丁酯：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇-_>ΟΗ
對Ν -三级丁氧基羰基一 （S)-脯胺醇（5 ♦〇克 ，2 5毫莫耳）於1 ，2 —二氯甲烷（5〇0毫升）中的 溶液加入醋酸铑（I I ) ( 1 8 0毫克），加熱混合物至 8〇°C。在90分鐘內加入入二偶氮醋酸乙酯（3 · 9毫 升，37毫莫耳）於1 ，2 -二氯甲烷（18 0毫升）中 的溶液，在8 0 C加熱混合物3小時。然後，另外添加在 1 ，2 —二氯甲烷（4〇毫升）中的二偶氮醋酸乙酯（ 1 · 3毫升，1 2毫莫耳），使混合物回流6小時。冷卻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合物至室溫，以飽和碳酸氫鈉（2 X 1 0〇毫升）和鹽 水（10 ◦毫升），經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。粗製 產物在矽膠（3 0 0克）上Μ石油醚/醋酸乙酯（4 : 1 )層析而製得4·7克的（2S) — 2 — (((乙氧芏羰 基）甲氧基）甲基）毗咯啶一 1 一羧酸三級丁酯。所得到 的產物被5 0毫升的在水/甲醇（1 : 3 )中的1 Μ氫氧 - 3 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（yY) 化 鋰 吸 收 5 在 室 溫 下 攪， 拌 整 入 水 ( 2 〇 毫 升 ) 9 Μ 醚 ( 氯 化 納 水 溶 疲 酸 化 水 相 至 Ρ 升 ) 萃 取 之 經 硫 酸 鎂 乾 燥 克 的 ( 2 S ) — 2 — ( ( ( — 1 — 羧 酸 三 级 丁 Si 0 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) : d 1 * 9 〇 ( ΓΏ 9 4 Η ) > 3 3 ♦ 6 〇 ( m 3 Η ) 4 ( S > 1 Η ) 0 對 ( 2 S ) — 2 — ( ( 啶 — 1 一 羧 酸 三 级 丁 酯 ( 1 氯 甲 院 ( 2 〇 毫 升 ) 中 的 溶 並 三 唑 ( 6 1 2 毫 克 > 4 ♦ ( 3 一 二 甲 基 胺 基 丙 基 ) 碳 克 4 ♦ 9 5 毫 莫 耳 ) 攪 在 二 氯 甲 烷 ( 1 〇 毫 升 ) 中 甲 基 胺 基 — N — ( ( 1 R ) 基 乙 基 ) — 3 — ( 2 — 萘 基 5 毫 莫 耳 ) 9 接 著 加 入 二 異 2 ♦ 〇 毫 莫 耳 ) 5 在 室 溫 下 ( 1 〇 毫 升 ) ί 飽 和 碳 酸 氫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 夜。混合物在真空中濃縮，加 2〇毫升）洗滌溶液。Μ 1 Μ Η 4 ，Κ醋酸乙酯（2〇〇毫 ，在真空中濃縮，製得3 ♦ 6 羧基）甲氧基）甲基）吡咯哫 1 · 4 5 ( 2，9 Η ); • 5 5 ( t ，2 Η )； •l〇（s，2H) ;1〇·6 (羧基）甲氧基）甲基）吡咯 •2克，4·5毫莫耳）在二 液加入1 一羥基一 7 —氮雜苯 5毫莫耳）和1 一乙基一 3 — 化二亞胺氫氯化物（9 5〇毫 拌反應混合物3 ◦分鐘。加入 的（2R) — Ν — 甲基一 2 — 一 1 —甲基胺基甲驢一2 —苯 )丙醯胺（605毫克；1， 丙基乙基胺（0 · 33毫升； 攪拌反應混合物2小時。Μ水 鈉水溶液（1 0毫升），水（ 3 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 2 X 1 0毫升），鹽水，（1〇毫升），以硫酸鎂乾燥，在 真空中濃縮。粗製產物在矽膠上（4 0克）上使用醋酸乙 酯/庚烷（4 : 1 )作為沖提液進行層析，製得7 6〇毫 克（2S) — 2 — ( 〔N —甲基一N — { ( 1 R ) 一 1 — (N —甲基一 N — 〔 ( 1 R ) — 1 —(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基〕胺基甲_) 一 2 — （ 2 —萘基）乙基）胺 基甲醯〕甲氧基甲基）毗咯啶一 1 一狻酸三级丁酯。所得 到的產物被在甲撐氯化物中（5毫升）中的5〇％三氟甲 烷吸收，攪拌1 0分鐘。然後，加入飽和的碳酸氫鈉直到 ρ Η約為8 ，分離各相。K二氯甲烷（2 X 1 0毫升）萃 取水相，Κ鹽水（5毫升）洗滌混合的有機相，經硫酸鎂 乾燥，在真空中濃縮。產物再溶於水（3 0毫升）中，加 入醋酸（2毫升），混合物被冷凍乾燥而製成7 2 0毫克 的為非晶形粉末的標題化合物的醏酸鹽。 LC-MS ：548·8 (M + H) + HPLC:Rt 為 31·1 (方法 Α1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 0 3 — ( ( 2 R ) 一 2 - （Ν - ( ( 2 R ) 一 2 - （Ν - ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧基）乙醯基）一 Ν —甲基胺基 )—3 — （2 —萘基）丙薩基）一Ν —甲基胺基）一 3 - 苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對（2 —三級丁氧基羰基胺基一 2 —甲基丙氧基）醋 酸（504毫克，2 · 0毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升 )中的溶液加入1 一羥基一 7 —氮雜三唑（278毫克， 2 · 0毫莫耳）和1 一乙基一 3 — (3 —二甲基胺基丙基 )碳化二亞胺氫氯化物（4 2 9毫克；2 · 3毫莫耳）， 攪拌反應混合物30分鐘。加入在二氯甲烷（10毫升） 中的 3— ( ( 2 R ) 一 2 — （N — ( ( 2 R ) 一 2 — 甲基 胺基一 3 - (2 —萘基）丙醯基）一N —甲基胺基）一 3 一苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯（500毫克，1·0毫莫 耳），接著加入二異丙基乙基胺（0 · 23毫升；1 ♦ 32 毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物整夜時。以水（1〇 毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升），水（2 X 1〇 毫升），鹽水（1〇毫升），以硫酸鎂乾燥，在真空中濃 縮。粗製產物在矽膠上（6 0克）上使用醋酸乙酯/庚烷 (4 : 1 )作為沖提疲進行層析，製得6 2 3毫克為油的 - 3 0 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（，。<) 3 - ( ( 2 R ) 一 2 -，（N - ( ( 2 R ) 一2 - （N - ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基 )—3 — （ 2 —萘基）丙醯基）一N —甲基胺基）一 3 — 苯基丙醯基胺基）醋St丙酯。。所得到的產物被在甲撐氯 化物中（3毫升）中的5〇％三氟甲烷吸收，攪拌1〇分 鐘。然後，加入飽和的碳酸氫鈉直到p Η約為8 ，分離各 相。Κ二氯甲烷（2 X 1 0毫升）萃取水相，Κ鹽水（5 毫升）洗滌混合的有機相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮 。產物再溶於水（3 0毫升）中，混合物被冷凍乾燥而製 成4 3 4毫克的為非晶形粉末的標題化合物的醏酸鹽。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，選定值）：d 1*1 (s，3H) ;l*2(s，3H) ;2*〇（s，3H )，· 2 ♦ 1 5 ( s，3 H ) ; 5 · 7 ( m，2 H )； 5 ♦ 2 5 ( m， 1 H ) 0 LC — MS:619*6 (M + H) + HPLC:Rt 為 33·2 (方法 Al) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 1 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸N— ( (1 R ) 一 1 一 ( N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （二甲基乙基胺基甲 醯）一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 一萘基）乙基）一 N —甲基醯胺： - 3 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（加ί)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對（2R) — 2 — （三級丁氧基羰基甲基胺基）一 3 一苯基丙酸（1 0 * 0克，36 * 0毫莫耳）在二氯甲院 (2 0 0毫升）中的溶液加入1 一經基一 7 —氮雜苯並三 哩（6 · 8克；5 0毫莫耳）和1 一乙基一3— （3 —二 甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物（1 0 · 0毫克； 55·0毫莫耳），攪拌反應混合物30分鐘。加入在二 - 3 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 氯甲烷（1〇0毫升），中的二甲基胺氫氯化物（4 ♦ 1克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 50 ♦ 0毫莫耳）和加入二異丙基乙基胺（1 9 ♦〇毫 克，1 1 〇莫耳），混合物在室溫下攪拌整夜。Μ水 (1 0 0毫升），碳酸氫納水溶液（1〇0毫升），水 (2 X 1 0 0毫升），鹽水 （1〇0毫升）洗滌混合物 ，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠上 (4 0〇克）上使用二氯甲烷/甲醇（2 0 : 1 )作為沖 提液進行層析，製得6 ♦ 3克的（2 R ) — 2 — ( Ν -( 三级丁氧基羰基）—Ν -甲基胺基）一 3 -苯基丙酸Ν， Ν —二甲基醯胺。此產物被溶於在二氯甲烷（5毫升）中 的5 0%三氟甲烷吸收，攪拌1 0分鐘。然後，加入飽和 的碳酸氫鈉直到ρ Η約為8 ，分離各相。以二氯甲烷（2 X 1 〇毫升）萃取水相，Κ鹽水（5毫升）洗滌混合的有 機相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，製得為4 ♦ 5 8毫 克的（2R) — Ν，Ν —二甲基一 2 —甲基胺基一 3 —苯 基丙醯胺。 R Μ Ν I Η
C D C Η 3 S ./V 3 2 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η ) 3 Η ， 2 S , (m 7 ( * 4 2 ♦ ; 3 4 7 3 m Η 5 ( 甲 一 基 N 胺 醯
R 2
N 基 乙 基 苯 I 2 Η Η 3 1sm ./V 9 5 . 4 2 7 CO -—_
基 2 甲 I 二} (_ I 甲 1 基 I 胺 } 基 R 甲 1 I ( N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 一 （2 —萘基）乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三级丁酯
c c 3 Η H Γ、 ΥΜΟ ο 3V-
3 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對（2R) — （N —三級丁氧基羰基一 N —甲基胺基 )一 3 - （2 —芣基）丙酸（8·78克，26，6毫莫 耳）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液加入1 一羥基一 7 一氮雜苯並三唑（3 · 62克；26 ♦ 6毫莫耳）和1 一 乙基一 3 — （ 3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物 (5 ♦ 5 4毫克；2 8 ♦ 9毫莫耳），攪拌反應混合物 3〇分鐘。加入在二氯甲烷（15毫升）中的（2R) — Ν ，Ν —二甲基一 2 —甲基胺基一 3 —苯基丙醯胺（4 . 58 克，22 ♦ 2毫莫耳）和加入二異丙基乙基胺（4 ♦ 94 毫克，2 8 ♦ 9毫莫耳），混合物在室溫下攪拌整夜。Κ 水（2 0毫升），碳酸氫鈉水溶液（2 0毫升），水（ 2 X 2〇毫升），鹽水 （2 0毫升）洗滌混合物，Κ硫 酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠上（400克 -3 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（yf )上使用醋酸乙酯/庚，（1 ·· 4 )作為沖提液進行層析 ，製得 6*64 克的 N — ( ( 1 R ) 一 1— (N — ( (1 R) — 1 一 （二甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 N — 甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基胺 基甲酸三級丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(選定資料為主要旋光異構 物）：d 1·1 和 1·4(二個 s，9H) ;2*2， 2*3，2*7和2*8(四個3，6^~[) ;2，35 和 2·6(二個 s，3H) ;2*9 和 3·〇（二個 s， 3 Η ) 〇 Ν - ( ( 1 R ) - 1 一 ( Ν - ( ( 1 R ) 一 1 一 （二 甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一Ν —甲基胺基甲醯） 一 2 — ( 2 —萘基）乙基）一Ν —甲基胺基甲酸三級丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 · 6克，1 2 ‘ 8毫莫耳）溶於5 0 %三氟醋酸/二 氯甲烷（1 5毫升）的溶液被攪拌1 0分鐘。然後，加入 飽和碳酸氫鈉，直到ρ Η為8 ，分離有機相，Κ鹽水 (1 0毫升）洗滌混合的有機相，經硫酸鎂乾燥，在真空 中濃縮，製得4 ♦ 2克的（2 R ) — Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一二甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一Ν —甲基一 2 — 甲基胺基一 3 — （2 -萘基）丙醯胺。 1 H-NMR (CDCls ) ： d 2·7 (s，3H) ;2*75(s，3H) ; 2 * 8 5 ( s > 3 Η ) ;2·9 -312 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（yc) -3·15(γπ，4Η,) ;3*7(t，lH) ;5·8 (t ，5 Η ) ; 7 ♦ 1 — 7 ♦ 8 (芳香系，1 2 Η )。 對在二氯甲烷（5毫升）中（2E) — 5 — （三级丁 氧基羰基胺基）一5 —甲基己一 2 —烯酸（0 ♦ 5克，2 ♦ 1毫莫耳）的溶疲加入三氟醋酸（5毫升），攪拌6〇 分鐘，在真空中濃縮。然後，加入1 0 %的碳酸鈉水溶液 (3 0毫升）和二噁烷（3 0毫升），接著加入9 Η —芴 基甲基一琥珀醯亞胺碳酸鹽（0 ♦ 67克，2 ♦ 1毫莫耳 )，攪拌整夜。Κ石醚（2 X 2 0毫升）洗滌混合物，Μ 4Ν硫酸（pH至3)，以醋酸乙酯（3x50毫升）萃 取。以1 N硫酸，水（4 X 2 0毫升），鹽水（2〇 毫升）洗滌混合的有機層，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮 。所得到的產物於二氯甲烷/醚沈澱，過濾，得到2 8〇 毫克的（2E) — 5 — ( ( (9H— IS—9 —基）甲氧基 )羰基胺基）一5 —甲基一己一 2 —烯酸，直接供使用而 不需要純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對（2E) — 5 — ( ( (9H —芴一 9 一基）甲氧基 )羰基胺基）一5 —甲基一己一 2 —烯酸（280毫克， ◦ ♦ 7 7毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（126毫克；0 · 92毫莫 耳）和1 一乙基一3 — （3 —二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺氫氯化物（207毫克；1*08毫莫耳），攪拌反應 -313- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明丨） 混合物 3 0分鐘。加入在二氯甲烷（5毫升）中的（2 R ) 一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一二甲基胺基甲醯一2 —苯基 乙基）一 N —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （2 —萘基）丙 醯胺（386毫克，0 ♦ 92毫莫耳）和加入二異丙基乙 基胺（Ο · 1 7毫升，1 ♦ 0 0毫莫耳），混合物在室溫 下授拌整夜。以水（2 0毫升），碳酸氫鈉水溶液（2〇 毫升），水（2 X 2〇毫升），鹽水 （2〇毫升）洗滌 混合物，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽膠 上（400克）上使用醋酸乙酯/庚烷（1 : 1)作為沖
提液進行層析，製得4〇1毫克的（（3 E ) — 4 一 ( N 一 ((1 R ) — 1 一 （N — ( ( 1 R ) 一 1 一二甲基胺基 甲_一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 一萘基）乙基）一 N —甲基胺基甲醯一）一1 ，1 一二甲 基丁一 3 —烯基）胺基甲酸9H —芴一9 一基甲基酯。。 所得到的產物溶於在二甲基甲醯胺中的2〇％顿啶（1〇 毫升），攪拌3 0分鐘。混合物在矽膠（2 0克）上以二 氯甲烷/甲醇/氨（889 : 1 〇 : 1)進行層析，製得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 228毫克為油的（2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ( (1R) — 1— (N — （ （1R) — 1 - （ 二甲基乙基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基 甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺。再將 產物溶於水（3 0毫升），加入醋酸（2毫升），冷凍乾 燥混合物，製得6 4 5毫克為非晶形粉標題化合物的醋酸 -3 1 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（7/) 鹽 ° LC 一 MS:543，〇 （M+H) + HPLC:Rt 為 32·9 (:方法 A1) 1 H-NMR (DMSO)(選定尖峯物）：d 1 ♦〇
(s，6H) ;l*8(s，6H) ;2*4(s，3H );2*7(s， 3H);2，8(s，3H)〇 實例4 2 5 —胺基一 5 —甲基一己一 2 —烯酸（1 一 { 〔2 — （2 ——氟苯基）一 1 一甲基胺基甲醯乙基]甲基胺基甲醯）一 2 - （2 -萘基）乙基）甲·基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^丨$) 胺基甲醯]一 1 ，1 一二甲基一 3 — 丁一 3 —嫌基}胺基 甲酸三级丁酯：
3 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 E ) 一 5 — （三级丁氧基羰基胺基）一5 —甲 基己一 2 —烯酸（◦‘ 1 9克，0 ♦ 7 8 3毫莫耳）溶於 二氯甲烷（1 ◦毫升），加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三 唑（0 *12克；〇♦ 861毫莫耳）和N— (3 —二甲 基胺基丙基）一 N7 -乙基碳化二亞胺（0 ♦ 17克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇♦ 9 0 0毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘 ◦加入在N — 〔2 — （2 —氟苯基）一 1一甲基胺基甲醯 乙基〕一N —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （2 —萘基）丙 胺（〇♦ 33克，0 · 783毫莫耳）和加人二異丙基 乙基胺（〇· 1 5毫升，〇· 8 6 1毫莫耳），混合物在 室溫下攪拌1 2小時。加入甲撐氯化物（5〇毫升），以 - 316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 水（5 0毫升），硫酸氫鈉水溶液（1〇％，5〇毫升） ，碳酸氫鈉（飽和，5〇毫升），水（5 0毫升），洗滌 混合物，以硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，製得0 ♦ 3 6 6 克的{4 一〔 (1— { [2 — (2 —氟苯基）一 1 一甲基 胺基甲隨乙基]甲基胺基甲醯）一2 — （ 2 —蔡基）乙基 甲基胺基甲醯〕一 1 ，1 一二甲基一 3 — 丁一 3 —烯基} 胺基甲酸三级丁酯。 將{4 一 [ (1 一 { 〔2 — (2 — 氟苯基）一1 一甲 基胺基甲醯乙基〕甲基胺基甲_} — 2 — （2 —萘基）乙 基甲基胺基甲醯〕一1 ，1 一二甲基一 3 — 丁一 3 —烯基 )胺基甲酸三級丁酯（〇· 36克，◦ · 557毫莫耳） 溶於甲撐氯化物（3毫升），加入三氟醋酸（3毫升）， 在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。加入甲撑氯化物（2 5 毫升），碳酸氫鈉/碳酸鈉（3毫升）和固體碳酸納，直 到pH為8為止。K硫酸鎂乾燥有機相，在真空中除去溶 劑，殘留物經冷凍乾燥，製得0 · 2 3 7克的標題化合物 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 3 (2 Z ) 一 5 —胺基一 3，5 —二甲基一己一 2 —烯酸N —甲基一 N — （ （1R) —1 一 （N — 甲基一 N — （ （1 R) — 1 —甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯胺： -317- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29<7公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明^ 0
3 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Z ) (1，1，3 —三甲基一 4 —(甲基一 （1 一 （甲 基一 （1—甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基 甲酸三级丁酯（〇♦ 00 0 9克，0 ♦ 014毫莫耳）溶 於甲撐氯化物（0♦ 12毫升），加入三氟醋酸（0·〇8 毫升）。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入水 (〇♦ 100毫升）。在真空中除去溶劑，製得0 ♦ 0〇7 克的（2Ζ) — 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基一己一 2 —烯 酸 Ν — 甲基一 Ν — （ （1R) — 1— (Ν — 甲基一 Ν —( (1 R ) 一 1 一甲基胺基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯 )一 2 — （2 —蔡基）乙基）醯胺。 ESMS:Mw 為 542·4 HPLC:Rt 為 34·82 -*318- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明4士） 實例4 4 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸N —甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1— { N - 〔 ( 1 R ) 一 2 - （1 一萘 基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基甲醯 } 一 2 — （ 2 —萘基）乙基）醯胺：
4 —甲醯基一 3 ，5 —二甲氧基酚： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) °γΗ H3C-0
OH -3 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 在〇υκ 30分鐘對3，5 —二甲氧基酚（50克， 32 ◦毫莫耳）在磷醯氯化物（60毫升，650毫莫耳 )中的溶液加入二甲基甲醯（37毫升，490毫莫耳） ，將混合物回溫至室溫，攪拌整夜。將混合物加入冰水（ 6〇〇毫升）中，Κ醚（3 X 2 0 0毫升）洗滌混合物， 然後加入3 2 %氫氧化鈉水溶液，直到ρ Η為5 ♦ 5，化 合物沈澱。分離沈澱物，Μ水（1〇0毫升）和醚（1〇〇 毫升）洗滌之，在真空中乾燥。沈澱物於乙醇（600毫 升）中再结晶，製得22 ♦ 6克的4 一甲釀基一 3 ，5 — 二甲氧基酚。沸點為2 2 4 — 2 2 6 °C。 1 H-NMR (DMS0) ： d 3·75 (s，6H) ;6 · 1 ( s，2 Η ) ; 1 〇♦ 1 ( s，1 Η )。 5 — (4 —甲醯基一 3，5 —二甲氧基酚氧基）戊二酸乙 酯： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 CH， / 〇
〇一(ch2)4—{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 0 CH. 在2 0分鐘内對4 一甲醯基一 3 ，5 —二甲氧基酚 - 3 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（yg) 22 ♦ 6克，1 24毫莫耳）和三级丁氧化鉀（1 5 ♦ 3 克，136毫莫耳）在二甲基甲醯胺（125毫升）中的 懸浮液加入5 —溴戊二酸乙g旨（2 8 ♦ 5克，1 3 6毫莫 耳）。在1 1 0 °C加熱混合物6小時，在真空中濃縮。對 所得到的產物加入醋酸乙酯（4 0 0毫升），過濾混合物 。以水（1 ◦ 0毫升），1 N氫氧化鈉（2 X 5 0毫升） 和鹽水（3 X 1 0 0毫升）洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥，在 真空中濃縮*製得37克的5 — （4 一甲醯基一 3，5 — 二甲氧基酚氧基）戊二酸乙酯。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ： d 1*25 (t，3H );l，85(m，4H) ;2，4(m，4H) ;3·9 (s，6 H ) ; 4 ·〇 5 ( t，2 H ) ; 6 · 1 ( s， 2 H ) ;10，3(s，lH)〇 5 — （4 一甲醯基一 3，5 —二甲氧基苯氧基）戊二酸： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH, 〇
0 —(CH2)4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 ，!
、0H 對5 — （4 一甲驢基一 3 ，5 —二甲氧基酿氧基）戊 -321- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 二酸乙酯（37克，1,1 9毫莫耳）在甲醇（200毫升 )中的溶液加入4 N氫氧化鈉（2 0 0毫升），攪拌混合 物2小時。在真空中除去甲醇，加入水（1 0 0毫升）， K醋酸乙酯（1 0 0毫升）和二氯甲烷（2 X 1 0 0毫升 )洗滌混合物。Κ Γ 2 N氫氯酸酸化水層，直到P Η為3 ，Κ醋酸乙酯（2 X 2 0 0毫升）萃取。Μ鹽水（2 X 5〇毫升）洗滌混合的有機層，經硫酸鎂乾燥，在真空中 濃縮，所得到的產物於乙酤醇中再结晶，得到2 6克的 5 — （4 一甲醯基一3，5 —二甲氧基苯氧基）戊二酸。 沸點為1 3 4 — 1 3 6 t。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) :d 1 ·85 (m，4H );2·45(γπ，2Η) ;3*8 5(s，6H)； 4*〇5(m，2H) ;6，〇5(s， 2 H ); 1 〇♦ 3 ( s，1 H )。 固相合成（P A L 在 F · A 1 b e 1，i c i o 等人的 0 r g . C h e m ·，5 5 ( 1 9 3 0 第3730至3743頁中所定義）的N —甲基一P A L —樹脂： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H，C
NH —CH, O / h3c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 @—»<^^CH2-HNi(CH2)4—〇 -3 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（7>0) 胺基甲基化聚苯乙烯樹脂（1 0克，7 · 8毫莫耳， 購自Bachem AG，#D— 1005)和在二甲基 甲薩（1 0 0毫升）中的1 一羥基苯並三唑水合物（1克 ，6 ♦ 6毫莫耳）振盪整夜。過濾樹脂，樹脂重覆在二氯 甲烷和二甲基甲醯胺中膨潤，直到達到均質的樹脂為止。 連續M5%二異丙基乙基胺（2x1 00毫升的二甲基甲 醯胺中）和二甲基甲醯胺（1〇0毫升）洗滌樹脂。加入 5 — （4 一甲醯基一 3 * 5 —二甲氧基苯氧基）戊二酸（ 6 *6克，23毫莫耳），1 一羥基苯並三唑水合物（3 • 5克，23毫莫耳）及在50毫升二甲基甲醯胺/二氯 甲烷（2 : 1)中的二異丙基碳化二亞胺（3 ♦ 6毫升， 2 3毫莫耳）的溶液。在室溫下經過5小時之後，過濾樹 脂，以二甲基甲醯胺（3x100毫升），二氯甲烷（3 x50毫升）和二氮甲烷/甲醇（1 : 1 ，3x100毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）洗滌之，以氮氣乾燥。對在二甲基甲醯胺（50毫升 )中的樹脂加入€ %醋酸（50毫升二甲基甲醯胺）和在 甲醇中的4 0.%甲基胺（3·〇毫升，39毫莫耳），振 盪混合物2 0分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（8 ♦ 3克 ，3 9毫莫耳），振盪反應混合物整夜。過濾混合物，以 二甲基甲醯胺（3x5 0毫升），二氯甲烷（3x5 0毫 升），二氯甲烷/甲醇（1:1，3χ5〇毫升），醚（ - 3 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（jY) 3 X 5〇毫升）洗滌樹，脂，K氮氣乾燥，製得1 0克的N 一甲基一 PAL —樹脂（載入0 ♦ 35至0 ♦ 45毫莫耳 /克，以氮作分析基準）。 計算：氮：1 ，8 2 % 實際：氮：1 ♦ 4 7 % Μ在二氯甲烷（2x2毫升）中的5%二異丙基乙基 胺，二氯甲烷（3x2毫升）和二甲基甲醯胺（3x2毫 升）洗滌Ν —甲基一 PAL —樹脂（450毫克）.，然後 在二甲基由醯胺（7毫升）中膨潤。然後，加入在二甲基 甲醯（1毫升）中的（2R) — 2 — (N — ( (9H —芴 一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （1 一 萘基）丙酸（163毫克，0*36毫莫耳），在二甲基 甲醯胺（1毫升）中的〇一 （7 —氮雜苯並三唑一 1 一基 )一1 ，1 ，3，3 —四甲基糖醛基六氟磷酸鹽（137 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫克，〇·36毫莫耳），在二甲基甲醯（1毫升）中的 1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（49毫克，〇♦ 36毫莫 耳），振盪混合物整夜。過濾樹脂，Κ二甲基甲醯胺（3 x2毫升），二氯申烷（3x2毫升）和二甲基甲隨胺（ 2毫升）洗滌之。然後，加入在二甲基甲醯胺（5毫升） 中的2 0 %哌啶，振盪混合物2 0分鐘，過濾，以二甲基 甲醯胺（3x2毫升），二氯甲烷（3x2毫升）和二甲 基甲醯胺（2毫升）洗滌之。然後，加入在二甲基甲醯（ 1 毫升）中的（2R) — 2 — （N — ( (9H — 芴一 9 一 - 3 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基） 丙酸（163毫克，0♦ 36毫莫耳），在二甲基甲醯胺 (1毫升）中的〇一 （7 —氮雜苯並三唑一 1 一基）一 1 ，1 ，3，3 -四甲基糖醛基六氟磷酸鹽（137毫克， 〇*36毫莫耳），在二甲基甲_ (1毫升）中的1 一羥 基一 7 —氮雜苯並三唑（4 9毫克，0 ♦ 3 6毫莫耳：）， 在二甲基甲醯（1毫升）中的二異丙基乙基胺（123毫 升，0 ♦ 7 2毫莫耳），振盪混合物整夜。過濾樹脂，K 二甲基甲醯胺（3x2毫升），二氯申烷（3x2毫升） 和二甲基甲醯胺（2毫升）洗滌之。然後，加入在二甲基 甲醯胺（5毫升）中的2 0 %呢啶，振盪混合物2 0分鐘 ，過濾，以二甲基甲醯胺（3x2毫升），二氯甲烷（3 x2毫升）和二甲基甲醯胺（2毫升）洗滌之。然後，加 入在二甲基甲醯（1毫升）中的（2E) — 5 — (N —三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
克 ο 四 } 並 1 莫 3 ί 毫的 I 耳苯 ί 毫 ί 胺 8 中 3 莫雜醯 2 胺醯 8 ), 毫氮甲 7 醯甲 { 升 3 6 I 基 ♦甲基 酸毫 ， 37 甲 ο 基甲 烯 1 1 , I 二 ， 甲二 1 ί ， ο 基在升二和 2 胺 1 ， 經 ，毫Κ} I 醯 I 克 I } 3 ， 升 己甲 }毫1耳2脂毫 基基基 7 的莫 1 樹 25-甲甲 13 中 毫 丨濾Χ32 I 二 1 1 } 6 胺過 3 -5 在 I 丨 升 3 基。{ I ，唑鹽毫 ♦乙 夜烷 }} 三酸 Ιο 基整申 基耳並磷丨，丙物氯 胺莫苯氟醯克異合二 基 毫雜六 甲 毫二混 ， 鑛 6 氮基基 9 的盪} 基 3 I 醛甲4中振升 氧 ♦ 7 糖二 ί }， 毫 丁 οί 基在唑升}2 級， I 甲， 三毫耳X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 480248 A7 B7 五、發明説明（#0) 2毫升）洗滌之。冷卻樹脂至〇υ，加入在二氯甲烷（4 毫升）中的5 〇 %三氟醋酸，在〇υ振盪混合物1 〇分鐘 。過濾樹脂，以在二氯甲烷中的50%三氟醋酸（2χ 〇♦ 5毫升）洗滌樹脂，混合的濾液在氮氣中濃縮。所得 到的產物溶於乙腈/水（1 : 2 0 ，1 0毫升）中，置於 C - 1 8 Sep — Pak Class 茼（0·25 克 ，自Waters購得），其已經過乙青（10毫升）和 水（1 0毫升）預洗。然後，S e p — P a k先後進行水 /三氟醋酸（99·9:0*1，5毫升），水/乙腈/ 三氟醏酸（89*9:1〇：0+1，4毫升），取走濾 液。然後，Κ水/乙腈/三氟醋酸（6 4 · 9 : 3 5 :〇 • 1 ，4毫升）洗滌S e ρ — P a k，以水（1 1毫升） 稀釋濾液，經冷1凍乾燥，製得5 2毫克的標題化合物。 Η P L C ： ( A 1 ) Rt 為 35·03 分鐘 (Β 1 )尺1:為36*93分鐘 LC 一 MS:579*〇(m + 1 ) + 簧例4 5 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1- { N - [ ( 1 R ) 一 2 - （1 一萘 基）一 1—(甲基胺基甲)乙基〕一 N —甲基胺基甲醯 } 一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）醯胺： - 3 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 A7 B7 五、發明説明（0
η/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例4 4的方法，Κ ( 2 R ) 一 2 — （ Ν — ((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基） 一 3 - （4 一甲氧基苯基）丙酸取代（2 R) — 2 — （Ν 一 ((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )一 3 - （ 2 -蔡基）丙酸，製備標題化合物。 產量4 4毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 30·22 分鐘 (Β 1 ) Rt 為 32· 10 分鐘 LC 一 MS:559‘2 ( m + 1 ) + 實例4 6 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸N —甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 {N - 〔 ( 1 R ) 一 2 — ( 1 - Μ 基）一 1—(甲基胺基甲醯）乙基]一 N —甲基胺基甲隨 - 3 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
480248 A7 B7 五、發明説明（ )—2 —苯基乙基）醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例4 4的方法，以（2 R ) — 2 — （ N — ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — （4 一 苯基丙酸取代（2R) — 2 — （N — ( (9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — (2 -蔡基）丙酸，製備標題化合物。 產量3 8毫克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 30· 68 分鐘 (B 1 ) Rt為 32· 33 分鐘 LC-MS： 529*0 ( m + 1 ) + 實例4 7 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸N —甲基 - 3 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ ψ0 Ν - ( ( 1 R ) 一 1—，{N — C ( 1 R ) - 2 - （2 -萘 基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 Ν —甲基胺基甲醯 } 一 2 — （ 1 一蔡基）乙基）隨胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例4 4的方法，以（2 R ) — 2 — （ Ν — ((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基） 一 3 — （1 一萘基）丙酸取代（2R) — 2 - （Ν —(( 9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 一 （2 —萘基）丙酸，並 M (2R) — 2 — （Ν — ( (9 Η —芴一9 一基）甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一3 — (2 —萘基）丙酸取代（2R) — 2 — (Ν — ( ( 9 Η - 芴一9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （1 一萘基）丙酸，製備標題化合物。 產量7 0毫克。 - 3 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 pi: 五、發明説明（ HPLC: ( A 1 ) R,t 為 34·52 分鐘 (Β 1 ) R t 為 3 6 · 3 8 分鐘 LC-MS：579*0 ( m + 1 ) + 實例4 8 (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 —N - ( ( 1 R ) -1— { N - 〔 ( 1 R ) 一2 - （2-蔡基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基甲 醯} — 2 —苯基乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例4 4的方法，以（2 R ) — 2 — ( N - ((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 —苯基丙酸取代（2R) - 2 — (N— ( (9H-I3 一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一 3 — (2 — 一 3 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 萘基）两酸，並 K (2R) — 2 — ( N — ( (9H— 13 — 9 一基）甲氧基羰基）一 N -甲基胺基）一 3 — (2 —萘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）丙酸取代（2R) — 2 — （N — （ （9H - 13 — 9一 基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （1 一萘基） 丙酸，製備標題化合物。 產量4 9毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 30·52 分鐘 (Β 1 ) R t為3 2 ·〇3分鐘 LC-MS： 529*0 ( m + 1 ) + 實例4 9 (2 E ) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N _甲基 —N — ( ( 1 R ) 一 1— { N — 〔 ( 1 R ) — 2 - （4 一 甲氧基苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一N —甲 基胺基甲醯）一 2 - （1 一苯基）乙基）醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4) 依照類似實例4 4的方法，K ( 2 R ) 一 2 — （ N — ((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — ( 1 —萘基）丙酸取代（2 R ) — 2 — （ N — （ 9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一 3 一 （2 —萘基）两酸，並 K (2R) — 2 — ( N — ( (9 Η —芴一9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基）-3 -(4 一甲氧基苯墓）丙酸取代（2R) — 2 — (Ν — （（ 9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一3 一 （1 一萘基）丙酸，製備標題化合物。 產量5 1毫克。 HPLC: ( A 1 )尺1為3〇*2〇分鐘 (B 1 )尺1為31，7〇分鐘 LC 一 MS:559*2 ( m + 1 ) + 實例5 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 Ε ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 { N — 〔 ( 1 R ) 一 2 - （4 一 甲氧基苯基）一1—(甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲 基胺基甲廳）一2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）醯胺： 一 3 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（$0)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例4 4的方法，K ( 2 R ) 一 2 — （ N —
((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） —3 — (4 —甲氧基苯基）丙酸取代（2R) — 2 — ( N 一 （（9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一3- （2—萘基）丙酸，並K (2R) -2- （N-
((9H —芴一9 —基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 一 3 — （4 —甲氧基苯基）丙酸取代（2 R) — 2 — （N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 — （ 1 一萘基）丙酸，製備標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量2 6毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 25·75 分鐘 (Β 1 ) Rt為 26· 98 分鐘 LC 一 MS:539，2 (m+1) + 實例5 1 - 3 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（#丨） (2 E ) — 5 —胺基一，5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1- { N - 〔 ( 1 R ) 一 2 — (4-甲氧基苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一N —甲基 胺基甲醯）一2 — （2，3 ，4，5，6 —五氟苯基）乙 基）醯胺：
依照類似實例4 4的方法，Μ ( 2 R ) — 2 — ( Ν — 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基） —3 - （2，3，4，5，6 -五氟苯基）丙酸取代（2 R ) — 2 — （Ν — ( (9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）
—Ν —甲基胺基）一3 — （2 —萘基）丙酸，並K (2R )—2 — (Ν — ( (9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （4 一甲氧基苯基）丙酸取代（2 R ) 一 2 — ( Ν - ( (9Η —芴一 9 —基）甲氧基羰基） - 3 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 一 N —甲基胺基）一3 ^ ( 1 —萘基）丙酸，製備標題化 合物。 產量4 2毫克。 Η P L C ：(八1)只1為31*〇5分鐘 (Β 1 ) R t為3 2 ♦〇〇分鐘 LC — MS:599*〇(m + 1 ) + 實例5 2 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 {N - 〔 ( 1 R ) 一 2 - ( 4 — 甲氧基苯基）一1一 （甲基胺基甲釀）乙基〕一N—甲基 胺基甲醯）一 2 — （苯基乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
P 〇、CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hh^v^yn CH, 〇 CH. 0
Ν^γΝΌΗ CH. Ο 3 依照類似實例4 4的方法，以(2 R ) 一 2 — （ N - - 3 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（¾夕） ((9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基） 一 3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 — (Ν — （ （9Η -結 一 9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 — 萘基）两酸 * 並以(2 R ) 一 2 — （ Ν — ( ( 9 Η — 15 — 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — (4 —甲 氧基苯基）丙酸取代（2R) — 2 - （Ν — （ （9Η—^ 一 9 一基）甲氧基辕基）一Ν —甲基胺基）—3 — （1一 萘基）丙酸，製備標題化合物。 產量3 1毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 25·26 分鐘 (Β 1 )尺1:為27*〇〇分鐘 LC — MS·· 5 0 9*2 ( m + 1 ) + 實例5 3 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2-烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1— {N - C ( 1 R ) 一 2 - （2, 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，4，5，6 —五氟基）一 1—(甲基胺基甲醯）乙基 J 一 N —甲基胺基甲醯} 一 2 — （1 一萘基）乙基）醯胺 - 3 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（努#)
依照類似實例4 4的方法，以(2 R ) 一 2 — （ N — ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — (1—蔡基）丙酸取代（2R) — 2 — （N — (( 9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 —(2 —萘基）丙酸，並 Μ (2 R) — 2 — (Ν — ( (9 Η—芴一9一基）甲氧基羰基）一Ν—甲基胺基）一3-(2，3，4，5，6 —五氟苯基）丙酸取代（2R) - 2 — (Ν — ( (9Η —笏一 9 一基）甲氧基羰基）一Ν - 甲基胺基）一 3 — （1 一萘基）丙酸，製傲標題化合物。 產量：3 8毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC: ( A 1 ) Rt為 34· 88 分鐘 (B 1 ) Rt為 36· 78 分鐘 LC — MS:619，〇(m + 1 ) + 實例5 4 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 2 - （2，3，4，5，6 — 五氟苯 一 3 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（#<) 基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基]一 N —甲基胺基甲驢 )一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例4 4的方法，K ( 2 R ) 一 2 - （ N — ((9H —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） —3 — （4 一甲氧基苯基）丙酸取代（2R) — 2 — ( N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 （（9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基 )—3 — （2 —萘基）丙酸，並 K (2R) — 2 — （N — ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） —3 - (2，3，4，5，6 —五氟苯基）丙酸取代（2 R) — 2 — (N — ( (9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基） 一 N —甲基胺基）一3 — （ 1 一萘基）丙酸，製備標題化 合物。 產量：2 5毫克 - 3 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 HPLC: ( A 1 ) &1為3〇*72分鐘 (B 1 ) Rt為 3 2· 32 分鐘 LC-MS：599*0 ( m + 1 ) + 實例5 5 (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 {N — 〔 ( 1 R .) 一 2 - （2， 3 ，4，5，6 —五氟苯基）一 1—(甲基胺基甲薩）乙 基]一 N —甲基胺基甲_} — 2 —苯基乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例4 4的方法，以（2 R ) — 2 — （ N — ((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 一 3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 - （N — ( (9H -芴 一 9 —基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一3 — （2 — - 3 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（於^) 萘基）丙酸，並 K (2R) — 2 — (N — ( (9H— 15 — 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一3 — (2，3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，4，5，6 —五氟苯基）丙酸取代（2 R) — 2 - （N 一 ((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 — （ 1 一萘基）丙酸，製備標題化合物。 產量：3 0毫克 Η P L C ：(八1)尺1:為30*88分鐘 (Β 1 ) Rt為 32 *55 分鐘 LC — MS:569*〇 ( m + 1 ) + 簧例5 6 (2 E ) 一 5_胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 —N — ( ( 1 R ) — 1 一 {N — L ( 1 R ) 一 2 - （苯基 —1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基甲_) 一 2 — （4 —甲氧基苯基）乙基）醯胺：
340 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（狄了） 依照類似實例4 4的方法，K ( 2 R ) — 2 — （ N —
((9H —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — ( 4 —甲氧基苯基）丙酸取代（2 R ) — 2 — （ N —((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )—3 — ( 2 —萘基）丙酸，並 K ( 2 R ) — 2 — ( N — ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 -苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — （ N — ( ( 9 Η —芴 一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （1 一 萘基）丙酸，製備標題化合物。 產量：2 5毫克 HPLC: ( A 1 ) Rt為 25· 95 分鐘 (B 1 ) R t為 2 7，2 3 分鐘 LC-MS：509*4 (m+1) + 簧例5 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 {N — [ ( 1 R ) — 2 —(苯基 —1 一 （甲基胺基甲醯）乙基]—N —甲基胺基甲醯} 一 2 — (2，4，4，5，6 —五氟苯基）乙基）醯胺： -341- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例4 4的方法，Μ ( 2 R ) 一 2 — （ Ν — ((9Η —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基） 一 3 — (2，3，4，5，6 -五氟苯基）丙酸取代（2 R ) 一 2 — （Ν — ( (9Η —芴一 9 —基）甲氧基羰基）
一 Ν —甲基胺基）一 3 — (2 —萘基）丙酸*並K (2R )一 2 — （Ν — ( (9Η —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 — （Ν 一 ((9Η —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )一 3 — ( 1 —萘基）丙酸，製備標題化合物。 產量：3 5毫克 HPLC: (△1)尺1:為31*20分鐘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Β 1 ) Rt為 32·47 分鐘 LC-MS： 569*0 ( m + 1 ) + 實例5 8 (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯隨基）一N — 甲基胺基）一 N — ( (1R) —1 一〒基一 2 — （3 —環 - 3 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（々中/) (2 R ) 一 2 — （ N —三級丁氧基羰基—N —甲基胺 基）一3 —苯基丙酸（4 ♦ 0 0克，14 ♦ 32毫莫耳） 在N ，N —二甲基甲醯胺（1 0毫升）中的溶液，冷卻至 0 。加入固體碳酸氫銨（5 ♦ 6 6克，7 1 ♦ 6 0毫莫 耳），再先後加入1 一羥基苯並三唑水合物（1 · 9 4克 ，1 4 * 3 2毫莫耳）和N — （ 3 —二甲基胺基丙基）— N r 一乙基碳化二亞胺氫氯化物（2 ♦ 7 5克，1 4 · 3 2 毫莫耳）。攪拌懸浮液1 6小時，同時回溫至室溫。Μ醋 酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋反應混合物，以飽和氯化鈉/ 水溶液（2 0 0毫升/ 3 0 0毫升）萃取，以醋酸乙酯（ 3 X 1 0 0毫升）萃取水相，Κ飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混 合的有機層，經硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，粗製產 物在矽膠上（7〇克）上使用醋酸乙酯/庚烷作為沖提液 進行層析，製得2 ♦ 8克的Ν — ( ( 1 R ) — 1 —胺基甲 藤一2 —苯基乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三级丁酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 1 ♦ 2 9 和 1 · 4 0 ( 二者為 s，9H) ;2*74(s，3H) ; 2.95( m，lH) ;3·37(γπ，1Η) 和 4*96 (二者為 m，共計 1H) ;5·55，5*73，5·95 和 6 ，1 7 (都為 b r ，共計 2 Η ) ; 7 ♦ 0 5 — 7 ♦ 4 0 (m，5 Η ) 〇 * - 3 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（yp j N — ( ( 1 R ) — 1—胺基甲基—2 —苯基乙基）一N — 甲基胺基甲酸三級丁酯：
〇义 3 ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N— ( ( 1 R ) — 1 一胺基甲醯一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酯（2 ♦ 73克，9 * 81毫莫 耳）溶於四氫呋喃（1 0毫升），將溶液冷卻至5 °C。加 入氫硼化鈉（816毫克，21·58毫莫耳）在四氫呋 喃（1 ◦毫升）中的懸浮液，滴加入碘溶液（1 ♦ 2 4克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 4 · 9 1毫莫耳）。添加完畢之後，加熱溶液至回流達 1 6小時。冷卻至5 °C，滴加氯化銨在水中的1 0 %溶液 (6 0毫升），回溫溶液至5 0 °C達1小時。冷卻至室溫 。加入1 N氫氧化鈉溶液直到p Η為1 4。以三级丁基甲 醚（4 X 1 0〇毫升）萃取之，混合的有機層經硫酸鎂乾 燥。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 5 ◦克）上 利用二氯甲烷/甲醇/25%疲氨（10 0:10:1) 一 3 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五 、發明説明 t 基 ( 胺 I 基 N 甲 的 I 克N 毫 I 3 ) 5 基 4乙 得基 製苯 » I 化 2 純 I 析1基 層甲 驟基 急胺 行 I 進 1 液 -提 } 沖 R 作 1 酯 丁 级 三 酸 甲 R Μ Ν I Η
C D C d 6 3 ix 和 9 2 ) 3 5 Η . ， 9 4m ， 和 ί s 〇 5 為 2 3 者 ♦ ♦ 二 4 7 8 Η 2 〇 Η 9 -_ 2 Γ I b ο 為 6 者 m 7 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N基 2
酯 丁 I 级 基.三 苄酸 I 甲 1 基 - 胺 ) 基 R 甲 1 I (N 乙 脲 硫 基 丙 環 I 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在Ο Ό，將環丙基異硫氰酸鹽（0 * 3 2毫升）加入 Ν — （ （1R) — 1 一胺基甲基一2 —苯基乙基）一Ν — 甲基胺基甲酸三級丁酯（410毫克，1 * 6毫莫耳）在 - 3 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 二氯甲烷（4毫升）中所形成的溶液。首先將反應混合物 在〇°C攪拌1 0分鐘，接著在室溫下經過2 · 5小時。在 真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（5 0克）上利用醋酸 乙酯/庚烷作沖提液進行急驟層析純化，製得4 9 2毫克 的N — ( ( 1 R ) 一 1—苄基一 2 — （3 —環丙基硫脲） 乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级丁酯。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 〇*62 (br，2H );1 ♦ 2 6 和 1 ♦ 3 6 (二者為 s ，共計 9 H ); 2*37(br，lH) ;2*6〇一 3，〇〇（m， 5 H ) ;3·98(γπ，1Η) ;4·6〇（γπ，1Η) ;6，30 和 6·85 (二者為 m，共計 2H) ;7，1〇 — 7*35 ( m，5 H ) ° Ν —環丙基一 — ( ( 2 R ) 一 2 —甲基胺基）一 3 — 苯基丙基）硫尿
NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將N — ( ( 1 R ) 一 1—〒基一 2 — （3 -環丙基硫 - 3 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 脲）乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三級丁酯（404毫克； 1*1毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升），冷卻溶液至 〇°C。加入三氟醋酸（2毫升），在真空中除去溶劑。殘 留物溶於二氯甲烷，在真空中除去溶劑。重覆後者程序二 次。粗製產物在矽膠（9克）上利用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨（1 0 0 : 1〇：1 )作沖提液進行急驟層析 純化，製得2 5 5毫克的N —環丙基一 N > — ( ( 2 R ) 一 2 —甲基胺基）一 3 —苯基丙基）硫尿。 1 H-NMR (CDCI3 ) d 〇·64 (br，2H );0·85(γπ，2Η) ;2*38(s，3H)； 2·45 (m， 1 Η ) ； 2 * 7 7 (ΑΒΧ，2Η)； 2*99 (m，lH) ； 3 * 5 8 (m，lH) ;3·74 (m，1 Η ) ; 6 · 2 5 ( m，1 Η ) ，· 7 ♦ 1 5 ( m， 1 Η ) ;7‘15 — 7*35(m，5H)。 N - ( ( 1 R ) -1 一 （N - ( ( 1 R ) -1- ((3 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環丙基硫脲基）甲基）一 2 —苯基乙基）一1 一 N —甲基 胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）一 N —甲基胺基甲 酸三級丁酯： - 3 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4^48 Α7 Β7 五 發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2R) — 2 — （N —三級丁氧基羰基）一 N —甲 基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙酸（290毫克，〇· 8 8毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升）和N ，N —二甲基甲 薩胺（2毫升）中，加入固體的1 一羥基一 7 —氮雜苯並 三唑（12 0毫克，〇，88毫莫耳），冷卻溶液至ου 。加入Ν — （3 —二甲基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二 亞胺氫氯化物（2 0 2克，1 · 〇 6毫莫耳）。攪拌懸浮 液20分鐘。將Ν —環丙基一 Ν' — ( ( 2 R ) 一 2 —甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基胺基）一 3 —苯基丙基）硫尿（231毫克，0 ♦ 88 毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升）中，加入溶液中。攪拌 反應混合物1 6小時，Κ醋酸乙酯（1〇0毫升）稀釋反 應混合物，Κ 1 Ν氫氯酸（1 0 ◦毫升）萃取之。Κ醋酸 乙酯（2 X 1 ◦ 0毫升）萃取水相，Κ飽和碳酸氫納溶液 (1 0 0毫升）洗滌混合的有機層，經硫酸鎂乾燥。在真 空中除去溶劑，粗製產物在矽膠上（4 5克）上使用醋酸 乙酯/庚烷（1 : 1 )作為沖提液進行曆析，製得3 5〇 - 3 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 毫克的1^一 ( (1R) - 1 一 （N — ( ( 1 R ) 一 1 一 ( (3 —垣丙基硫腺基）甲基）一 2 —苯基乙基）一 1 一 N 一甲基胺基甲_) 一 2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基 胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d 〇♦〇 6 ， 0 ， 19， 〇·3〇，〇·4〇，〇·55 (均為m，共計4H)； 1 *25 和 1 ，33 (二者為 s ，9H) ; 1 ·41 和 1，6〇（二者為111，共計1{^) ;2·12 和 1·27 (二者為s，共計3Η) ;2.7〇一3，〇〇（m， 6 Η ) ;3·25(ιπ，1Η) ;3·55(γπ，1Η) ;4♦0〇和4♦l!5(二者為m，共計lH) ;5·〇2 和 5 ♦ 3 7 (二者為 t ，共計 1 Η ) ; 5 ♦ 1 2 和 5 · 2 5 (二者為m，共計1Η) ; 5*90和5 ♦ 99(二者為 b r ，共計 1 Η ) ; 6 ♦ 6 〇（m ， 1 Η ) ; 7 ♦ 1 〇一 7，85(m，12H)。 (2 R ) — N - ( ( 1 R ) — 1 一 〒基一2 - （3 — 環丙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基硫脲基）乙基）一N —甲基一 2 —甲基胺基一 3— (2 一萘基）丙醯胺： - 3 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚：) 480248 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 N — ( ( 1 R ) 一 i — ( N — ( ( 1 R ) — 1 一 ( ( 3 — 環 丙 基 硫 脲 基 ) 甲 基 ) — 2 一 苯 基 乙 基 ) — 1 — N 一 甲 基 胺 基 甲 Μ ) — 2 — ( 2 一 m 基 ) 乙 基 ) — N — 甲 基 胺 基 甲 酸 三 級 丁 酯 ( 5 7 9 毫 克 ， 2 毫 莫 耳 ) 溶 於 二 氯 甲 院 ( 2 毫 升 ) 冷 卻 溶 m 至 〇 V η 加 入 三 氟 醋 酸 ( 2 毫 升 ) 5 m 拌 溶 液 5 分 鐘 0 在 真 空 中 及 未 回 溫 下 除 去 溶 劑 0 殘 留 物 溶 於 二 氯 甲 院 ( 1 〇 〇 毫 升 ) 在 真 空 中 除 去 溶 劑 〇 重 覆 後 者 程 序 二 次 0 粗 製 產 物 在 矽 膠 ( 4 5 克 ) 上 利 用 二 氯 甲 烷 / 甲 醇 / 2 5 % 液 氨 ( 1 〇 〇 ： 1 〇 : 1 ) 作 沖 提 液 進 行 急 驟 層 析 純 化 ， 製 得 2 〇 1 毫 克 的 ( 2 R ) — N 一 ( ( 1 R ) — 1 — 基 — 2 — ( 3 — 環 丙 基 硫 胨 基 ) 乙 基 ) — N — 甲 基 — 2 一 甲 基 胺 基 — 3 — ( 2 — 萘 基 ) 丙 醯 胺 〇 1 Η — N Μ R ( C D C 1 3 ) d 〇 • 6 3 ( m 9 2 Η ) > 〇 ♦ 8 5 ( m > 2 Η ) > 1 • 9 〇 ( S 3 Η ) y 2 3 8 ( b Γ 1 Η ) y 2 6 5 ( S 3 Η ) 2 7 〇 —— 3 . 〇 5 ( m 9 5 Η ) ； 3 6 〇 ( m 1 Η -351- --------SI, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 5 0(0 • 〇 ) 4 3 Η ; ♦ 3 ) 6 i m Η 5 m
Η -—I 〇 9 6 ) m Η ( ί—15 , 8 m ♦ ( 7 3 I 2 I 2 4 _ I 基 )τ Ε i 3 1 HI 甲 I 基 } 胺醯 基甲 2 _ 基 1 尿 一 硫 ) ) 基基 R 丙 ί奈 1 環 I ( I 2 .( 3 (
N
R 基 乙
甲 I N 基 甲 二 3 基酯 胺丁 基级 甲 三 I 酸 Ν 甲 I 基 } 胺 基基 乙烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Η :〇
Η Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2E) — 5 —三级丁氧基羰基胺基一 5 —甲基己 一 2 —烯酸（1 8 2毫克，0 ♦ 7 5毫莫耳）溶於N，N 一二甲基甲醯胺（2毫升）和二氯甲烷（2毫升）中，加 入1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（102毫克，〇♦ 75 - 3 5 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（>分） 毫莫耳），冷卻溶液至〇 °c。加入N — （ 3 —二甲基胺基 丙基）一 Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（1 4 4克， 〇♦ 7 5毫莫耳）。在0 °C攪拌溶液1 5分鐘。將（2 R )一 N— ( ( 1 R ) — 1 一苄基一 2 — （3 —環丙基硫脲 基）乙基）一 N —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （ 2 —萘基 )丙醯胺（178毫克，0 ♦ 37毫莫耳）溶於二氯甲烷 中，加入反應混合物中。加入乙基二異丙基胺（0 · 13 毫升，◦ ♦ 7 5毫莫耳）。攪拌反應混合物1 6小時，同 時回溫至室溫。以醋酸乙酯（2 0 0毫升）稀釋反應混合 物，K 1 0 %硫酸氫鈉水溶液（1 0 0毫升）洗滌之。K 醋酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取水相，K飽和碳酸氫鈉溶 液（1 5〇毫升）洗滌混合的有機層，經硫酸鎂乾燥。在 真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠上（4 5克）上進行層 析，製得 8 9 毫克的（3 E ) - 4 - (一 ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — ( ( 1 R ) — 1 一苄基一2 — （3 —環丙基硫尿 基）乙基）一N —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙 基）一 N —甲基胺基甲醯）一 1 ，1 一二甲基丁一 3 —烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，選定值）d — 〇·〇8 ，〇‘11，〇.2〇，0.3〇，和〇，6〇（均為m ，共計 4H) ;3，34(dd，lH) ;4，〇0(m ，1 Η ) ; 5 * 5 2 和 5 · 8 7 ( d d ， 1 Η ) ; 6 * Ο 〇 和6·〇5 (二者為〇1，共計1^^) ;6·65和6·8〇 - 3 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（3〈|) (二者為m，共計1 Η,)。 將（3Ε) — 4 — (- ( ( 1 R ) — 1 一 （Ν—(( 1 R ) — 1 一苄基一 2 — ( 3 —環丙基硫尿基）乙基）一 Ν —甲基胺基甲_) - 2 — （2 —萘基）乙基）一 Ν —甲 基胺基甲醯）一1 ，1 一二甲基丁一 3 —烯基胺基甲酸三 级丁酯（6 3毫克；0 ♦ 0 9毫莫耳）溶於二氯甲 烷（2毫升），冷卻溶液至 0 °C。加入三氟醋酸（2毫 升），在ο υ攪拌溶液1 5分鐘。在真空中及2 0 °C下 除去溶劑。殘留物溶於二氯甲烷（5 ◦毫升），在真空 中除去溶劑。重覆後者程序二次。殘留物溶於醋酸乙酯（ 2毫升），加入庚烷（5毫升），過濾沈澱物，其特徵為 5〇毫克的為三氟醋酸鹽的標題化合物化合物。 1 Η - N M R (DMSO，選定值）d 0·25 — ◦，75(m，4H) ;3*15(dd，lH)； 6*41 ( m，1 Η )。
Η P L C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R R — Η P L C分析係使用紫外線偵測2 5 4 n m K 及 Lichrosorp RP— 18 5mM 管柱，其 係K 1毫升/分鐘被沖提。使用兩種溶劑糸統：
溶劑系統I為〇* 1 %三氟醋酸（乙腈中）。溶劑I I為0 ♦ 1 %三氟醋酸（水中）。
管柱被包括2 0 %溶劑系統I和8 0 %溶劑系統I I - 3 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 的混合物均質化。在注射梯度為在溶劑系統I I中為2〇％ 至8 0 %溶劑系統I樣品經過3 0分鐘之後，然後梯度延 伸到1 0 0 %溶劑系統I 1 5分鐘之後 '接著K 1 0〇％ 此系統進行 I S 0 C R A T I C沖提達6分鐘。 R t 2 0 ♦ 4 2 分鐘。 Μ S ·· 實 際 值 5 9 9 ♦ 6 L Μ + Η J + 理 ώΜ 值 5 9 9 * 3 熔 點 ： 1 3 8 — 1 4 5 °C C 3 S Η 4 〇 5 〇 2 S C F 3 C 〇 〇 Η .2 Η ζ 〇 理 論 值 ： C 5 9 * 2 6 > Η 6 ♦ 7 2 ； ；Ν 9 • 3 4 實 際 值 ： C 5 9 ♦ 2 3 ， Η 6 ♦ 6 4 : ；Ν 8 .8 3 實例5 9 (2 R ) 一 2 — （N — 〔 （2 —胺基一 2 —甲基丙氧基） 乙醯基〕一 N —甲基胺基）一 N — （ （1R) — 1—(二 甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一N —甲基一 3 — （2 一萘基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 3 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（於3) (2 -三級丁氧基羰基胺基一 2 —甲基丙氧基）醋酸：
CH3 對2 —三級丁氧基羰基胺基一 2 —甲基丙醇（5 ·〇 克，2 6毫莫耳）和醋酸铑（I I ) ( 9 0毫克）在二氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙烷（5 0 0毫升）中的溶液被加熱至8 0 °C，在1小時 内加入二偶氮醋酸乙酯（4·〇毫升，3 5毫莫耳），在 混合物在回流下攪拌3小時。另外加入9 0毫克二偶氮醋 酸乙酯，混合物另外回流5小時。冷卻混合物整夜，加入 5〇◦毫升的飽和碳酸氫鈉，分離各相，以飽和碳酸氫鈉 (2 x200毫升）洗滌。Μ硫酸鎂乾燥有機層，在真空 中濃縮。所得到的產物溶於在甲醇/水中的1 Μ氬氧化鋰 (甲醇：水為3:1) (200毫升），攪拌整夜。在真 空中除去溶劑，加入水（ρ Η大於9 )，以醚（2 0〇毫 升）洗滌混合物。然後加入1 Μ氯化氫，直到ρ Η小於4 - 3 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 ，Μ醋酸乙酯（2 0 0毫升）萃取混合物，Κ δ荒酸鎂乾燥 ，在真空濃縮，製得2 ♦ 5克的（2 —三级丁氧基羰基胺 基一 2 —甲基丙氧基）醋酸。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : d 1 · 3 ( s，6 H ) ;l*45(s，9H);3*5(s， 2 H ); 4 ♦ 1 5 ( s，2 H ) ; 9 · 9 ( b，1 H )。 對（2 —三级丁氧基羰基胺基一 2 -甲基丙氧基）醏 酸（480毫克，1 · 9毫莫耳）在二氯甲烷（1 ◦毫升 )中的溶液加入1 一羥基—7 —氮雜苯並三唑（2 6 4毫 克，1 ♦ 9毫莫耳）和1 一乙基一 3 —二甲基胺基丙基碳 化二亞胺氫氯酸物（409毫克，2· 1毫莫耳），攪拌 混合物3 0分鐘。然後，加入在二氯甲烷（5毫升）和二 異丙基乙基胺（0 · 22毫升，0 · 97毫莫耳）中的（ 2R) — N — （ （1R) — 1 一二甲基胺基甲醯一 2 —苯 基乙基）一 N —甲基一 2 —甲基胺基一 3 — （2 —萘基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
丙醯胺（4 3 4毫克，0 ♦ 9 7毫莫耳），混合物在室溫 下攪拌整夜。K水（2 0毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（ 2〇毫升），水（2x20毫升），鹽水（20毫升）洗 滌混合物，K硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。粗製產物在矽 膠（4 ◦ 0克）及醋酸乙酯/庚烷（7:3)進行層析， 製得 432 毫克的（2 — 〔 {N — ( (1R) — 1— 〔N -{ C 1 R )—(二甲基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯]—2 — （2 —萘基）乙基）一N —甲 - 3 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 / 基 胺 基 甲 m } 甲 氧 基 1 — 1 > 1 一 二 甲 基 乙 基 胺 基 甲 酸 二 级 丁 m 0 所 得 到 的 混 合 物 在 二 氯 甲 院 中 的 5 〇 % 三 氟 m 酸 ( 3 毫 升 ) m 拌 1 〇 分 鐘 Ct 然 後 將 飽 和 碳 酸 氫 鈉 加 入 直 到 Ρ Η 為 8 分 離 各 層 二 氯 甲 烷 ( 2 X 1 〇 毫 升 ) 萃 取 水 相 W 鹽 水 ( 5 毫 升 ) 洗 m 混 合 有 機 相 經 硫 酸 美 乾 燥 在 真 yc 中 濃 縮 此 產 物 再 溶 於 水 ( 3 〇 毫 升 ) 中 經 冷 凍 乾 燥 得 到 3 〇 〇 毫 克 的 標 題 化 合 物 (:， 1 Η — N Μ R ( c D C 1 3 選 疋 大 峯 ) ： d 1 ♦ 2 ( d 6 Η ) 2 * 2 ( S 6 Η ) ·， 2 ♦ 7 ( S 3 Η ) 1 2 8 ( S 3 Η ) 4 * 〇 ( Q 2 Η ) 5 * 7 ( m 1 Η ) 5 * 8 ( m 1 Η ) 7 ♦ 1 — 7 ♦ 8 ( m 1 2 Η ) 〇 Η Ρ L C ( A 1 ) ： R t為3 2 8 ( B 1 ) ： R t‘為 3 4 6 L C — Μ S 1 5 4 7 〇 ( Μ + Η ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例6〇 5 —甲基胺基一己一2 —烯酸（（1 R ) — 1 — ( ( ( 1 R) — 2 — （3，4 —二氟苯基）一1 一甲基胺基甲醯乙 基）甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）甲基醯胺 - 3 5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明（入d)
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依類似1的方法以2 — （ 3，4 一二氟苯基）丙胺酸 取代苯基丙胺酸而製備化合物。 1 H-NMR (CDC13 )(選定資料為主要旋光異構 物）d l，22(s，6H) ;2*l〇（d，3H) ;2‘71 (s，3H) ； 2 * 8 5 (s，3H)； 5*22(dd，lH) ;5*86(dd，lH)； 6 · 1 7 ( d，1 H )。 HPLC : Rt=33 ♦ 18 分鐘（方法 Al) P D M S ： m / z 566·〇（M+H) + 實例6 1 5 —甲基胺基一已一 2 -烯酸（（1R) — 1 一 （（ （1 R ) — 2 —苯基一 1 一乙基胺基甲醯乙基）甲基胺基甲醯 )一 2 — （ 2 —蔡基）乙基）甲基醯胺： - 3 5 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248
依照類似實例1方法製備此化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(選定資料為主要旋光異構 物）d 0*61 (t，3H) ;l*〇5(s，6H) ;l*98(s，3H) ;2*24(s，3H); 2*97(d，3H) ;5*57(dd，lH)； 5，85(dd，lH) ;6*〇7(d，lH) 〇 HPLC : Rt=33 ♦ 0 分鐘（方法 Al) P D M S ： m / z 544* 〇（M + H) + 實例6 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R )-1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （噻吩一 2 —基）乙基）胺 基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）醯胺： - 3 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2 R ) — 2 — （三级丁氧基羰基胺基）一 3 — （ 隱吩一 2 —基）丙酸（5 ·〇0克；18 + 4毫莫耳）溶 於四氫呋喃（6 0毫升）中，加入甲基碘化物（9 · 2毫 -361- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 升 ; 1 4 7 毫 莫 耳 ) ， 使 反 m fjtu、 混 合 物 冷 卻 到 〇 °c y 分 批 加 入 氫 化 鈉 ( 6 〇 % 9 於 油 中 1 ♦ 9 〇 克 > 5 5 * 3 毫 莫 耳 ) 反 應 混 合 物 在 室 溫 m 拌 2 天 〇 滴 加 醋 酸 乙 酯 ( 5 〇 毫 升 ) 和 ( 2 〇 毫 升 ) Q 在 真 空 中 除 去 溶 劑 殘 留 物 溶 於 醚 ( 3 〇 毫 升 ) 和 水 ( 3 〇 毫 升 ) 中 0 分 離 相 9 飽 和 碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 ( 3 〇 毫 升 ) 洗 滌 有 機 相 0 混 合 水 相 0 加 入 檬 酸 ( 5 % 9 水 性 ) > 直 到 其 P Η 為 3 0 醋 酸 乙 酯 ( 4 X 3 〇 毫 升 ) 萃 取 水 相 0 以 水 ( 2 X 3 〇 毫 升 ) 5 硫 代 硫 酸 鈉 水 溶 液 ( 5 % 9 3 〇 毫 升 ) 9 水 ( 3 〇 毫 升 ) 洗 滌 混 合 的 有 機 相 0 在 真 空 中 除 去 溶 劑 1 殘 留 物 溶 於 醚 ( 1 〇 毫 升 ) 中 加 入 二 環 己 基 胺 ( 8 * 5 毫 升 ) ί 整 夜 將 混 合 物 置 於 冰 箱 中 0 過 濾 沈 澱 物 K 醚 ( 2 X 1 5 毫 升 ) 洗 滌 ， 然 後 溶 於 甲 撐 氯 化 物 ， 水 ( 1 5 毫 升 ) 和 硫 酸 氫 m ( 1 5 毫 升 ， 1 〇 % 5 水 性 ) 的 混 合 物 洗 滌 5 以 甲 撐 氯 化 物 ( 3 X 1 5 毫 升 ) 洗 滌 水 相 9 混 合 的 有 機 相 經 硫 酸 鎂 乾 燥 在 真 空 中 除 去 溶 劑 5 製 得 5 ♦ 1 〇 克 的 ( 2 R ) — 2 — ( N — 三 级 丁 氧 基 胺 基 甲 m ) — N — 甲 基 胺 基 ) — 3 — ( m 吩 一 2 — 基 ) 丙 酸 0 1 Η 一 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ( 主 要 旋 光 異 構 物 ) d ： 1 • 3 8 ( S 9 9 Η ) > 2 * 8 5 ( S 9 3 Η ) 3 ♦ 1 4 ( d ί 1 Η ) 9 3 5 6 ( d d 1 Η ) 4 ♦ 6 2 ( d d 1 Η ) ； 6 ♦ 8 〇 一 7 . 1 1 ( 三 個 芳 香 系 Η ) 〇 - 3 6 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（;^6) Ν —甲基一 Ν — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 一（暖吩一 2 —基）胺基甲酸三級丁酯：
〇Λ 3 ο / c H3 3 H
Η C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將（2R) —2— （N—三級丁氧基胺基甲醯）一N 一甲基胺基）一 3 — （噻吩一 2 —基）丙酸（2 ♦ 00克 ，7 ♦ 0 1毫莫耳）溶於甲撐氯化物（1 0毫升），加入 1 一羥基苯並三唑（0 ♦ 95克，7 ·〇1毫莫耳）和1 一乙基一 3 — （ 3 —二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化 物（1 · 4 8克，7 ♦ 7 1毫莫耳）。在室溫下攪拌溶液 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15分鐘，加入甲基胺（40% (於甲醇中），〇·38 毫升，7 ♦ 71毫莫耳）和二異丙基胺（1 ♦ 2毫升， 7 ♦ 0 1毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物2天。將水 (1 0毫升）和甲撐氯化物（1〇毫升）加入溶液中。分 離各相，Κ硫酸氫鈉水溶液（1 0 %，1 5毫升）和飽和 碳酸氫鈉水溶液（1 5毫升）洗滌有機相，經過硫酸鎂乾 - 3 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7五、發明説明（奸| ) 燥，在真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠上（4 X 4〇公 分）K醋酸乙酯/甲撐氯化物（1 : 1 )作沖提液進行層 析，製得1 ♦ 1 8克的N —甲基一 N — ( (； 1 R ) 一 1 一 (甲基胺基甲醯）一 2 — （噻吩一 2 —基）胺基甲酸三級 丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(主要旋光異構物）d : l*42(s，9H) ;2*80(s，6H) ;3·2〇 (m，lH) ;3，49(dd，lH) ； 4 * 9 2 ( d d ，1 H ) ; 6 * 8 1 — 7 ♦ 1 8 (三個芳香系，3 H )。 (2 R ) 一 N —甲基一 2 —甲基胺基一3 —(噻吩一2 — 基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
HNIC
3 Η C 將N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯 )一 2 — （噻吩一 2 —基）乙基胺基甲酸三級丁酯（1 ♦ 17 - 3 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（#4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克；3 ♦ 9 2毫莫耳）溶於甲撐氯化物（4毫升），將反 應冷卻至0 °C，加入三氟醋酸，在室溫下攪拌反應混合物 1 ♦ 5小時。將水（3 0毫升）和固體碳酸氫納加入，直 到p Η為8。分離各相，K甲撐氯化物（4 X 2 ◦毫升） 萃取水相，混合有機相經硫酸鎂乾燥，溶劑在真空中被除 去，得到0 ♦ 7〇克的（2 R ) — Ν —甲基一2 —甲基胺 基一3 — （ HI吩一 2 -基）丙_胺。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d ： 2·35 (s，3H );2*85(d，3H) ;3*〇8(dd，lH); 3*25(dd，lH) ;3*39(dd，lH); 6·88 — 7·29 (芳香糸，3H)。 N — 甲基一Ν — ( (1R) — 1 一 （N — 甲基一 N — （（ 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （噻吩一2 —基） 乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基胺基甲酸三級 丁酯〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 3 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明¥)) 將（2 —三級丁氧基羰基胺基）一 3 — ( 2 -萘基） 丙酸（1 ♦ 2 0克，3 ♦ 3 5毫莫耳）溶於二氯甲烷 (1 ◦毫升）中，加入1 一羥基一 7 —氮雑苯並三唑 (〇· 48克，3 ♦ 55毫莫耳）和1—乙基一 3 —二甲 基胺基丙基碳化二亞胺氫氯酸物（0 * 75克，3 ♦ 55 毫莫耳），在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。然後，加 入溶於二氯甲烷（1 0毫升）中的的（2 R ) — N —甲基 —2 —甲基胺基一 3 — （噻吩一2 —基）丙醢胺（0 ♦ 7〇 克，3 ‘55毫莫耳），加入二異丙基胺（0· 61毫升 ，3 ♦ 5 5毫莫耳），混合物在室溫下攪拌2天。將甲撐 氯化物（1 0毫升）和水（1 0毫升）加入反應混合物。 分離各相，以硫酸氫鈉水溶液（1 0 %，2 0毫升），飽 和碳酸氫鈉水溶液（2 0毫升）洗滌有機相，K硫酸鎂乾 燥有機相，在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（2 X 2〇 公分）及醋酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作沖提液進行層析， 製得 1 ·38 克的 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 ( Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲基一Ν - ( (1R) -1 — （甲基胺基甲_) 一 2 — (噻吩一 2 —基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基） 乙基胺基甲酸三级丁酯。 1 Η — N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異構物的選定尖峯 ):d l*33(s，9H) ;2*27(d，3H) ;2*81(s，3H) ;2*95(s，3H)； - 3 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（说0 5 ♦〇 2 ( d d，1 Η ) ; 5 ♦ 2 2 ( d d，1 Η ) 〇 (2 R ) — N —甲基一 2 — 甲基胺基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲隨）一2 —(噬吩一2 —基）乙基）一 3 - （2 —萘基）丙_胺：
將 N — 甲基一N — （ （1R) — 1— (N — 甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —(噻吩一 2 —基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基胺基甲 酸三級丁酯（1 * 38克，2 · 71毫莫耳）溶於甲撐氯 化物（6毫升）和三氟醏酸（4毫升），在室溫下攪拌反 應混合物1小時。加入水（3 0毫升）和固體碳酸氫鈉， 直反應混合物之p Η為8為止。分離各相，以甲撐氯化物 (4x20毫升）萃取水相，有機相經硫酸鎂乾燥，在真 空中除去溶劑，製得1 ♦ 0 6克的（2 R ) — Ν —甲基一 2 —甲基胺基一Ν — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯） - 3 6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 A7 B7 五、發明説明（40 —2 —(噻吩—2 —基）乙基）一 3 — （ 2 —蔡基）丙醯 胺。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異構物的選定尖峯 ):d l‘95(s，3H) ;2*28(d，3H) ;2*55(s，3H) ;3*9〇（dd，lH)； 5 ‘ 4 2 ( d d ， 1 H ) '
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（2E) - 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一 5 — 甲基己一 2 —烯酸（〇♦ 3克，1 · 22毫莫耳）溶於甲 - 3 6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（》屮） 撐氯化物（1 0毫升），加入1 —羥基一 7 -氮雜苯並三 唑（0♦ 17克，1 ·22毫莫耳）和Ν — (3 —二甲基 胺基丙基）一 Ν / —乙基碳化二亞胺氫氯酸物（0 · 2 6 毫克，1 ♦ 3 4毫莫耳），在室溫下攪拌混合物1 5分鐘 。將溶於甲撐氯化物（1 0毫升）中的（2 R ) — Ν —甲 基一 2 —甲基胺基一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲 醯）一2 — （噻盼一 2 —基）乙基）一 3 — （2 —萘基） 丙隨胺0 · 5克，1 · 2 2毫莫耳）加入反應混合物，加 入二異丙基胺90 ♦ 2 1毫升，1 ·22毫莫耳）。反應 混合物在室溫下攪拌1 2小時。加入水（：1 0毫升）和甲 撐氯化物（1 0毫升）。分離各相，以、硫酸氫鈉水溶疲（ 1〇％，2 0毫升）和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相， Κ硫酸鎂乾燥，在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠 (2 X 2 0公分）及醋酸乙酯/;甲撐氯化物（1 : 1 ) 進行層析，製得0 ♦ 6 6克的（（3 Ε ) — 1 ，1 一二甲 基一 4 一 （Ν —甲基一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （Ν —甲基 一 Ν — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （瞎吩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 —基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基） 胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯。 將（（3Ε) — 1 ，1 一 二甲基一4 — (Ν — 甲基一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一（甲基胺基甲醯）一 2 — （噻吩一 2 —基）乙基）胺基 甲醯）一 2 — （2 — Μ基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯 - 3 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ Ψ 基）胺基甲酸三級丁酯（0 · 6 6克，1 · 〇 4毫莫耳） 溶於甲撐氯化物（3毫升）和三氟醋酸（2毫升），在室 溫下攪拌反應混合物5分鐘。加入水（2毫升）和固體碳 酸氫鈉，直反應混合物之p Η為8為止。分離各相，K甲 撐氯化物（4 X 1 5毫升）萃取水相，有機相經硫酸鎂乾 燥，在真空中除去溶劑，製得0 ♦ 5 3克的標題化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異構物的選定尖峯 )：d 2*31(d，3H) ;2*63(s，3H) ;2 · 9 1 ( s，3 Η ) ; 5 · 1 8 ( d d，1 Η )； 5 · 5 5 ( d d，1 Η ) ; 6 ♦ 1 9 ( d，1 H ) 〇 HPLC ·· Rt 為 30 · 3 分鐘（Al) P D M S ： m / z 534，8 (M+H) + 實例6 3 (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) - 1 - (N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基）乙基）醯胺： - 3 7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 Α7 Β7 五、發明説明（从?)
3 Η (2 Ε ) 一 5 — (Ν —三級丁氧基胺基甲醯）—Ν —甲基 胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΗΆ 將（2E) — 5 — （三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一 2 —烯酸（5 ♦ 0〇克；2 0 ♦ 6毫莫耳）溶於四 氫呋喃（6 ◦毫升）中，加入甲基碘化物（1〇· 3毫升 ;1 6 4毫莫耳），使反應混合物冷卻到Ο υ，分批加入 氫化鈉（6 0 %，於油中；2 *〇7克；6 1 · 6毫莫耳 )，反應混合物在室溫攪拌4天。滴加醋酸乙酯（7 0毫 升）和（6〇毫升），在真空中除去溶劑。殘留物溶於水 (4 0毫升）和醚（4 0毫升）中。以飽和碳酸氫鈉水溶 液（3 0毫升）洗滌有機相。混合水相，加入檸檬酸 -37 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) (5 % )，直到其ί) Η為3。Μ醋酸乙§旨（4 X 5 0毫升 )萃取水相。K水（2 X 4 0毫升），硫代硫酸鈉水溶液 (5 %，4 0毫升），水（4 0毫升）洗滌混合的有機相 ，以硫酸鎂乾燥，在真空中除去溶劑，殘留物溶於醋酸乙 酯（4 5毫升），Μ硫酸氫鈉水溶液（1 ◦ %，3 X 3〇 毫升）洗滌水相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，製得 4 *00克的（2Ε) — 5 — (Ν —三級丁氧基胺基甲醯 )—Ν —甲基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d: 1*38 (s，6H );1 · 4 5 ( s，9 H ) ; 2 · 8 〇（d，2 H )； 2*85 (s，3H) ;5*88(d，lH) ;7·〇1 (q ♦ 1 H )。 依照類似實例1的方法，K 5 —甲基胺基一 5 —甲基 己一2 —烯酸取代5 —胺基—5 —甲基己一 2 —烯酸，製 得標題化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異搆物的選定尖峯 ):d 1*25 (s，3H) ;l‘3〇（s，3H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;2*28(d，3H) ;2*52(s，3H)； 2*72 (s，3H) ; 2 · 9 9 (d，3H) ； 5 * 6 9 (dd，lH) ;5，81(dd，lH) ;6·13( d，1 H ) 〇 P D M S * m / z 5 4 4-4 (M+H) + HPLC:Rt 為 31·3 分鐘（Al) - 3 7 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^c) 實例6 4
(2 E ) — 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯酸 N —甲基一 N — （ （1R) — 1— (N — 甲基一N — ( (1 R ) 一 1——（甲基胺基甲醯）一2 — （HI吩一2 —基）乙 基）胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例1的方法，Μ 2 —噻嗯基丙胺酸取代苯 基丙胺酸，並用5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一2 —烯酸 取代5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸，製備此標題化合 物。 1 Η — NMR ( C D C 1 3 ，主要旋光異構物的選定尖峯 )· d l*24(s，3H);1.25(s，3H) ；1 ^ 7 6 ( s » 2 Η ) ;2*32(s，3H)； 2·76 (d，3H) ;2‘99 (s，3H) ; 5 · 6 5 - 3 7 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) (dd，lH) ;5.76(s，lH) ； 5 * 9 Ο ( d d ，1 H ) 〇 ^1?1(：:1^1:為31*45分鐘（六1) P D M S ： m / z 5 4 9*7 ( M + H ) + 實例6 5 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 （（1R) — 1 - ( ((1 R ) 一 1 一 ( ( 2 S ) 一 2 —羥基丙基胺基甲醯） —2 — （3，4 一二氟苯基）乙基）甲基胺基甲_) 一 2 一 （2 —萘基）乙基）甲基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CIN
3 Η C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例1的方法，Μ 2 — （ 3，4 一二氟苯基 )丙胺酸取代苯基丙胺酸，製備此化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異搆物的選定尖峯 ):d l‘〇l(t，3H);l*l〇（s，6H) 一 3 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4>) 2*74(s，3H) ;3*〇4(s，3H) ;5·〇8 (dd，lH) ;5*56(dd，lH) ； 6 * Ο 7 ( d ，1 Η )。 HPLC : Rt 為 32 ♦ 9 分鐘（Al) PDMS:m/z 6 10*3 (M + H) + 實例6 6 5 —胺基一3 ，5 —二甲基己一2 —烯酸 N — ( ( 1 R )一 2 —(聯苯基一 4 一基）一 1— (N —甲基一 N — （ (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲_) 一 2 —苯基乙基）胺基 甲醯）乙基）一N —甲基醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例1的方法，步驟E K N -三级丁氧基羰 基一N—甲基一D—聯苯基丙胺酸取代N—三級丁氧基羰 芏一 N —甲基一D —苯基丙胺酸，並在步驟I用（2E) - 3 7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 一 5 —三級丁氧基羰基胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯 酸取代（2 E ) — 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一 5 -甲 基己一 2 -烯酸，製備此化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異構物的選定尖峯 )：d l*25(s，3H) ;l*28(s，3H) ;l‘57(s，3H) ;2，32(s，3H)； 2*73 (d，3H) ;2*94(s，3H) ;5·34 (dd，lH) ;5*45(dd，lH) ； 5 * 7 5 (s，1 H ) 〇 Η P L C : R t 為 3 5 ♦ 3 7 分鐘（方法 A 1 ) PDMS:m/z 569*7 (M + H) + 實例6 7 (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —(( 1 R ) — 1 一 （N — ( ( 1 R ) 一 2 — (4 -碘基筆基） 一1一 （甲基胺基甲醯）乙基）一N—甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 3 7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210 X297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7
基一N —甲基一D - 4 一碘基苯基丙胺酸取代N —三级丁 氧基羰基一 N —甲基一 D —苯基丙胺酸，製備此化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異構物的選定尖峯 )：d 1*15 (s，6H) ;2*〇9(d，3H) ;2，69(s，2H) ;2*7〇（s，3H)； 5*24(dd，lH) ;5*9〇（dd，lH); 6，1 8 ( d，1 H ) 〇 HPLC : Rt為 35 · 25 分鐘（Al) P D M S ： m / z 6 5 5*7 (M + H) + 實例6 8 (2 E ) — 5 —甲基一 5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) — 1 — ( N — ( ( 1 R ) 一 2 — （ 4 一 碘基苯 基）一1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一N —甲基胺基甲醯 )—Z — (2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 3 7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (冰)
CIN
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例1的方法，步驟E中K N —三级丁氧基 鑛基一 N —甲基一D — 4 一碘基苯基丙胺酸取代N -三級 丁氧基羰基一 N —甲基一 D -苯基丙胺酸。步驟I中K ( 2 E ) — 5 — （N — （三级丁氧基羰基）一N —甲基胺基 )一 5 —甲基己一 2 —烯酸取代（2E) — 5 — （三級丁 氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸，製備此化合物 0 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異搆物的選定尖峯 )：d l*17(s，6H) ;2*〇7(d，3H) ;2·39 (s，3H) ;2，71 (s，6H)； 2*92(d，3H) ;5*25(dd，lH); 5*90 (dd，lH) ;6，2〇 （d，lH)。 HPLC:Rt 為 35‘38分鐘（义1) P D M S ： m / z 6 6 8*9 (M+H) + 實例6 9 (2 E ) 一 5 —甲基一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 - 3 7 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（）冰）
•I N — 甲基一N — ( (，1R) - 1 - (N — 甲基一N — ( (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （噻嗯一2 —基 )乙基）胺基甲醯）一 2 — （： 2 —萘基）乙基）胺： Η Η
Η 依照類似實例1的方法，K 2 — BS嗯基一丙胺酸取代 苯基丙胺酸，並K 5 —甲基一 5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 取代5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯酸，製備此化 合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，主要旋光異搆物的選定尖峯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )：d l*2 5(s，3H);l*28(s，3H) ;2 + 26(d，3H) ;2*68(s，3H); 2，95(s，3H) ;3*〇6(d，3H)； 5-25 ( d d ^ 1 H ) ;5*89(dd，lH); 6*22 ( d，1 H ) 〇 }4?1^(：:尺1為3〇*4分鐘（炱1) - 3 7 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248
A
7 B r / s明 説明發 五 Η + Μ 2 9 4 5 ζ \ m s Μ D p 1 ltlil ί N - 己 ((2 ) 1 i i 基 N - I 乙 I 12} 基 1 I 基 甲 } ) Μ 1 R 基 I N 1 甲 2 I /tv /V 一 基丨基 I 甲 I 胺 2 I N } I LO I 基} I 基醯醯 基 甲磺甲 甲 I 基基 I N 甲胺 5(() : I I I 基胺 o 丨1 N 乙醱 7 E I I }烯 例 2 } 基基 I 實 i R 甲嗯 2
Q、CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸 R 2 2 基 胺 基 醯 甲 3 丙 \—/ 基 嗯 III 1 2 一 380 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 〇
(2 R ) — 2 —胺基一 3 — （： 2 —瞎嗯基）丙酸（5 ，〇0克，2 9 ♦ 2毫莫耳）溶於甲酸（5 0毫升）中， 將溶液冷卻至0 °C，滴加醋酸酐（2 0毫升），攪拌反應 混合物1 6小時，同時使其回溫至室溫。冷卻至0 °C，滴 加水（2 0毫升），使溶液回溫至室溫。溶液在真空中被 除去。將殘留物懸浮於醋酸乙酯（2 0毫升）中，過濾沈 澱物，收集，在真空中乾燥，製得3 ♦ 6 0克的粗製 (2 R ) 一 2 — （甲薩基胺基）一 3 — (2 —噻嗯基）丙 酸° 1 Η - N M R ( D M S Ο - d ) ： d 3*05 和 3· 15 (二者為 ΑΒΧ，共計 1Η) ;3*30 和 3·55(γπ 和A B X，共計1 Η ) ; 4 ♦ 3〇和4 · 5 5 (二者為m ，共計 1H) ;6*90(m，lH) ;6·95(γπ， 1 Η ) ;7*35(d，lH) ;8*〇3(s，lH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;8*4〇（d，lH) ； 12-92(bi、，lH)
O (2 R ) 一 2 —甲基胺基一 3— (2 — HI嗯基）丙一 1 — 醇： -381- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（0 (2 )丙酸（ (5〇毫 内溫）的 添加完舉 在四氫呋 回流達1 ，在真空 鈉水溶液 毫升）萃 HN CH3 R ) - 2 - 3 ♦ 5 8 克 升）中的溶 氫硼化鈉在 之後，滴加 喃（1〇〇 6小時，冷 中除去溶劑 (2〇〇毫 取水相，混
OH (甲醯基 ，1 8 ♦ 液被滴加 四氫呋喃 碘（4 ♦ 毫升）中 卻至〇°C 。殘留物 升）。K 合的有機 除去溶劑，製得3 · 2 6克的 3 - （ 2 —噻嗯基）丙一 1 — 胺基）一 〇毫莫耳 入已經冷 (5〇毫 5 7克， 的溶液。 ，滴加甲 溶於剛配 三级丁基 層經硫酸 (2 R ) 醇，直接 3 — （ 2 — HI 嗯基 )在四 卻至7 升）中 18 · 加熱反 醇（2 製的2 甲醚（ 鎂乾燥 —·2 -供下一 氫呋喃 ~ 1 2 °C ( 的懸浮液。 〇毫莫耳） 應混合物至 〇〇毫升） 〇％氫氧化 4x150 ，在真空中 甲基胺基一 道步驟使用 iH — NMR(DMS ◦ — d，選定值）：d 2，32 (s，lH) ； 2 * 5 6 ( m > 1 Η ) ;2·84(ιη， 2 Η ) ;3*3〇（ιπ，2Η) ;6·85(γπ，1Η) ;6·93(γώ，1Η) ;7*28(d，lH)。 -382 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五 、發明説明（f)
N ((1 R ) 一 1 一 （羥基甲基）一 2 — （2 —噻嗯基 )乙基） N —甲基胺基甲酸三级丁酯：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 二一三級丁基二碳酸鹽（4 · 97克，22 * 8毫莫 耳）在四氫呋喃（20毫升）中的溶液滴加入（2R) — 2 —甲基胺基一 3 — （2 —噻嗯基）丙一 1 一醇在1N氫 氧化鈉水溶液（1 9毫升）和四氫呋喃（2〇毫升）中的 溶液。在室溫下攪拌反應混合物1 6小時。Μ水（1〇〇 毫升）稀釋，以醋酸乙酯（3 X 1 5 0毫升）。以飽和碳 酸氫鈉溶液（2 0 ◦毫升）洗滌混合的有機層，經過硫酸 鎂乾燥。在真空中除去溶劑，粗製產物在矽膠上（22〇 克）上使用醋酸乙酯/庚烷（1 : 1)作為沖提液進行層 析，製得3· 85克的Ν — ( ( 1 R ) — 1 一 （羥基甲基 )一 2 — （ 2 — at嗯基）乙基）一 N —甲基胺基甲酸三级 丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，選定值）：d 1·41 ( br，9H) ;2*75(br，3H) ;3·〇5 - 3 - 3 8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 2 0 (二 者 為b Γ 5 2 Η ) 9 3 · 7 5 (b r , 2 Η ) ；4 ♦ 10 和 4 · 2 7 ( 二 者 為 b r 1 Η ) ；6 ♦ 8 2 (b r ，1 Η )； 6 * 9 〇 ( m ，1 Η ) ；7 * 1 4 ( d ，1 Η )。
基基 甲嗯 I111 Ν I I 基 N 甲 基 乙
R 基酯 胺丁 基级 甲 三 I 酸 2 甲 - 基 按 \—/ Rg 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο人 3 〇CH"T{ C3 C3 Η Η
NICH Η Ν Η c 草醯氯化物（1 ，8 1毫升，2 Ο ♦ 8毫莫耳）於二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氯甲烷（18 0毫升）的溶液被冷卻至一 78Ό，滴加二 甲基亞® (2 ♦ 15毫升，27 ♦ 8毫莫耳）在二氯甲院 (2毫升）中的溶液。在一 7 8 C攪拌溶液1 5分鐘。滴 SP Ν - ( ( R ) 一 1 一 （羥基甲基）一 2 — （2 —噻嗯基 )乙基）一 Ν —甲基胺基甲酸三級丁酯（3 · 78克， 1 3 ♦ 9毫莫耳）於二氯甲烷（1 ◦毫升）中的溶液。在 一 78D攪拌溶液20分鐘。滴加三乙胺（7 * 71毫升 -3 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 ，5 5 ♦ 6毫莫耳）\在一 7 8 Ό攪拌溶液5分鐘。使溶 液回溫至一 3 5 υ，回溫至一3 5 °C便立即冷卻至一 7 8 °C 。加入醋酸（3 · 5 0毫升，6 1 ♦ 2毫莫耳）。使反應 混合物回溫至室溫，以鹽水（2 0 0毫升）洗滌。有機相 經硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，殘留物溶於甲醇 (1 8 0毫升）中，加入4 A篩網（2〇克）。加入醋酸 (5 · 5毫升，97· 3毫莫耳）。加入8 ♦〇Μ在乙醇 中的甲基胺溶液（5 · 2毫升，41 ♦ 7毫莫耳）。固體 的氰硼氫化鈉（◦· 5 7克，9 · 1毫莫耳），在室溫下 攪拌溶液1小時，之後加入第二批的氰硼氫化鈉（〇· 5 7 克，9 ♦ 1毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物1 6小時 ，K c e丨i t e塞過濾篩網，以甲醇（1 5 0毫升）洗 滌c e 1 i t e ，在真空下除去混合濾液的溶劑。將殘留 物溶於1 N的氫氧化鈉溶液（2 0〇毫升）。Μ三級丁基 甲3 X 1 0 0毫升）萃取溶液，Κ硫酸鎂乾燥混合的 有機層。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 5 0克 )上使用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨（1〇0 : 1〇： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 )作沖提液k行急驟層析，製得1 ♦ 7 2克的Ν —甲基 —N — ( ( 1 R ) — 2 —甲基胺基一 1 一 （ （2 —噻嗯基 )甲基）乙基）胺基甲酸三级丁酯。 480248 A7 B7 五、發明説明 );2，63(ΑΒΧ, ，1Η) ;2·7〇 一 2·9〇（ m，4H) ;2，95和3*03(二個]〇1，，共計21·! );4 ♦ 4 〇（b I、，1 Η ) ; 6 ♦ 8 2 ( b r，1 Η ) ;6 * 9 2 ( τη，1 Η ) ; 7 · 1 5 ( d，1 Η ) 〇 Μ S ： 2 8 5 [ Μ + 1 ] + Ν — 甲基一 Ν — ( (1R) — 2 — (Ν —甲基一Ν —(甲 基磺醯基）胺基）一 1 _ ( ( 2 —噻嗯基）甲基）乙基） 胺基甲酸三級丁酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c h3c
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將Ν —甲基一 Ν — ( (1R) — 2 —甲基胺基一 1一 ((2 — 01嗯基）甲基乙基）胺基甲酸三级丁酯（1 ♦ 7 2 毫克，6 ♦ 05毫莫耳）溶於二氯甲烷（3 0毫升）中， 加入三乙胺（0 * 8 4毫升，6 ·〇5毫莫耳）。冷卻溶 液至一 781，滴加甲烷磺醯氯化物（〇· 47毫升， - 3 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 6 · 0 5毫莫耳），反應混合物在3 ♦ 5小時内回溫至室 溫。在室溫攪拌反應混合物1 6小時。以二氯甲烷（1〇〇 毫升）稀釋反應混合物，Μ 1 0 %硫酸氫鈉溶液（2 0〇 毫升）洗涵之。Μ二氯甲烷（2 X 5 0毫升）萃取水相， 以碳酸氫鈉飽和溶液（200毫升）洗滌有機層，經硫酸 鎂乾燥，在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 8 0克 )上以醋酸乙酯/庚烷（1 : 1 )作沖提液進行急驟層析 純化，製得 1 ♦ 9 4克的Ν —甲基一Ν — ( ( 1 R )— 2 — （Ν —甲基一 Ν — （甲基磺醯基）胺基）一1—(( 2 — DS嗯基）甲基）乙基）胺基甲酸三级丁酯。 1 H-NMR (CDCls ) ： d 1*4〇和1，45 (二個 s ，共計 9H) ; 2 · 74 和 2 · 80 (s 和 m， 共計 6H) ;2，91 (s，3H) ;3，〇6 (m， 3 Η ) ; 3 ♦ 5 7 ( m，1 Η ) ; 4 · 5 5 ( b ι、，1 Η );6*85 (d，lH) ;6·92(γώ，1Η)； 7 ♦ 1 6 ( m，1 Η )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — 甲基一Ν — ( (2R) — 2 — （甲基胺基）一3 —( 2 —噻嗯基）丙基）甲烷磺醯胺： - 3 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
3 Η
C
將 N — 甲基一 N — ((1R) — 2 — （N — 甲基一 N 一（甲基磺_基）胺基）一 1 一 （ （ 2 —噻嗯基）甲基） 乙基）胺基甲酸三級丁酯（1 ♦ 87克，7 ♦ 12毫莫 耳）溶於二氯甲烷（7毫升）的溶液冷卻至0 °C，加入三 氟醋酸（7毫升），在0 °C攪拌反應混合物4 5分鐘。加 入二氯甲烷（1 0毫升），加入碳酸氫鈉的飽和水溶液（ 1〇毫升），加入固體碳酸氫鈉直到p Η為7。加入水（ 1〇0毫升），直到呈澄清溶液為止。分離各相，Κ二氯 甲烷（2 X 5 0毫升）萃取水相，混合的有機相經硫酸鎂 乾燥。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 2 0克） 上利用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨作為沖提液進行急驟 層析純化，製得1 ♦ 2 4克的Ν —甲基一 Ν — ( ( 2 R ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 — （甲基胺基）一 3 — （2 —噻〇思基）丙基）甲烷攝 醯胺。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) :d 2·47 (s，3H )；2 * 8 1 (s，3H) ;2·88 (s，3H)；
2*9〇一3，l〇（m，4H) ;3*22(d，lH );6·86(ιπ，1Η) ;6·95(γπ，1Η)； -3 8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 9 基 I 一 乙 1 甲 } } } ♦ I R 基基 7 Ν 1 甲¾ C3 Η rnNil} Η t I 1 2 基
ί 基 2 I 胺 ί Ν ) _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（2 R ) — 2 — （ N — （三级丁氧基羰基）一N — 甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙酸（1 *46克， 4 ♦ 42毫莫耳）溶於N，N —二甲基甲醯胺（5毫升） 和二氯甲烷（5毫升）中。加入1 一羥基一 7 —氮雜苯並 三唑（0 ♦ 6 0克，4 ♦ 4 2毫莫耳）。冷卻溶液至〇°C 。加入N — (3 —二甲基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳化二 亞胺氫氯化物（0 · 8 5毫克，4 · 4 2毫莫耳）。在 〇°C攪拌反應混合物2 0分鐘。連續加入Ν —甲基一 Ν — ((2 R ) 一 Z - (甲基胺基）一 3 — （2 — 基）丙 - 3 8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（#y) 基）甲烷磺醯胺（1 ♦, 1 6克，4 ，4 2毫莫耳）在二氯 甲烷（5毫升）中的溶液及乙基二異丙基胺（0 · 76毫 升，4 ♦ 4 2毫莫耳）。攪拌溶液1 6小時，同時回溫至 室溫。K醋酸乙酯（9 0毫升）稀釋溶液，K 1 0 %硫酸 氫鈉水溶液洗滌之。以醋酸乙酯（2 X 3 0毫升）萃取水 相，Μ飽和碳酸氫鈉溶液（1 0 0毫升）洗滌混合的有機 層，經硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠 (2 4〇克）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )作沖提液 進行急驟層析，製得2· 05克的Ν —甲基一 Ν — ( (1 R ) — 1— (Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) — 1— ( ( Ν - 甲基一 Ν — （甲基磺醯基）胺基）甲基）一 Ζ - (噻嗯基 )乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲酸 三级丁酯。 1 Η - Ν M R ( C D C 1 3 ，選定值）：d 1·〇9 和 1*33(全為s，共計9Η) ;5·〇5和5·37 (二者為d d ，共計1 Η )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 R ) 一 2 — 甲基胺基一Ν —甲基一 Ν — （ （1R) — 1 一 ( (Ν —甲基一 Ν — （甲基磺醯基）胺基）甲基） 一 2 — ( (2 —噻嗯基）乙基）一 3 — （2 —萘基）丙 醯胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（
3 Η
ο C
將 N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一 N —((1 R ) 一 1 一 （N —甲基一 N —(甲基磺醯基）胺 基）甲基）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）胺基由醒）-2 一 （2 —蔡基）乙基）胺基甲酸三级丁酯（1 · 9 4克， 3 ♦ 3 7毫莫耳）溶於二氯甲烷（7毫升）的溶液冷卻至 ◦ °C，加入三氟醏酸（7毫升），在Ο υ攪拌反應混合物
4 5分鐘。，加入碳酸氫鈉的飽和水溶液（3 0毫升）， 加入固體碳酸氫納直到Ρ Η為7。加入水（1 ◦ 0毫升） ，直到圼澄清溶液為止。分離各相，Κ二氯甲烷（2 X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5〇毫升）萃取水相，混合的有機相經硫酸鎂乾燥。在真 空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（200克）上利用二氯 甲烷/甲醇/2 5%液氨作為沖提液進行急驟層析純化， 製得1 · 70克的（2R) — 2 —甲基胺基一 Ν —甲基一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1— ( (Ν —甲基一Ν — （甲基磺醯基 )胺基）甲基）一2 — （ （2 —噻嗯基）乙基）一 3 —( 2 —萘基）丙醯胺。 -391- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 1 Η - N M R ( C D C, 1 3 ，選定值）·· d 2 ♦〇 4 和 2*32(二者為 s，共計 3H) ;2·61 和 2·65 (二者為s，共計3Η) ;2*71和2‘73(二者為 s，共計3Η) ;2·82和2·85(二者為s，共計 3 Η ) ;3·68 和 3·75(二者為 t，共計 1H); 5 ♦ 1 4 ( b r ， 1 Η )。 ((3 E ) — 1—二甲基一 4 — (N -甲基一N —( (1 R ) -1 一 （N -甲基一N — ( ( 1 R ) -1 一 (( N —甲基—N —(甲基磺醒基）胺基）甲基）一 2 — （2 一噻嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — ( 2 —萘基）乙基） 胺基甲醯）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁 g旨： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將（2E) — 5 — （三级丁氧基羰基胺基）一 5 —甲 基己一 2 —烯酸（158毫克，0 ♦ 65毫莫耳）溶於 N ，N —二甲基甲醯胺（3毫升）和二氯甲烷（3毫升） - 3 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X29?公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（06 ) 中。加入1 一羥基一 7/氮雜苯並三唑。冷卻溶液至〇C 。加人N — (3 —二甲基胺基丙基）一 N / —乙基碳化二 亞胺氫氯化物（8 8毫克，0 · 6 5毫莫耳）。在〇°C 攪拌反應混合物1 5分鐘。連續加入（2 R ) — 2 -甲基 胺基一N —甲基一 N — ( (1R) — 1— ( (N —甲基一 N — （甲基磺薩基）胺基）甲基）一 2 — ( ( 2 — 01嗯基 )乙基）一3 — (2 —萘基）丙醯胺在二氯甲烷（3毫升 )中的溶液及乙基二異丙基胺（0 ♦ 1 2毫升，0 ♦ 6 5 毫莫耳）。攪拌反應混合物1 6小時，同時回溫至室溫。 以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋溶液，K 1 0 %硫酸氫鈉水 溶液（5 0毫升）洗滌之。K醋酸乙酯（2 X 5 0毫升） 萃取水相，K飽和碳酸氫鈉溶液（1 0 0毫升）洗i混合 的有機層，經硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗製產物 在矽膠（1 2 0克）上使用醋酸乙酯/庚烷（2 : 1 )( 2 5〇毫升）及醋酸乙酯/庚烷（3 : 1 )作沖提液進行 急驟層析，製得2 ♦ 8 2克的（（3 E ) — 1 ，1 一二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 4 — (N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （N — 甲基 —N — (. ( 1 R ) — 1— ( (N —甲基一N — （甲基碼_ 基）胺基）甲基）一 2 — （ 2 —噻嗯基）乙基）胺基甲醯 )一 2 — （2 —萘基）乙基）胺基甲醯）丁一 3 —烯基） 胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C Is ，選定值）：d 1 ，15 - 1*35 (m，6H) ;1‘4〇和1*69 - 3 9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（#1) (m 和 b Γ ，共計 9 Η ) ; 5 ♦ 6 9 和 5 · 8 5 (二者為 m，共計 1 Η ) ; 6 ♦ 0 6 ，6 ♦ 1 3 和 6，2 7 (全為 d ，共計1 Η )。 將（（3 Ε ) — 1 ，1 一 二甲基一4 一 （ Ν —甲基一 Ν — ( ( 1 R ) - 1 - ( Ν -甲基一Ν — ( ( 1 R ) - 1 一 ((Ν —甲基一 Ν — （甲基磺藤基）胺基）甲基）一2 一 （2 —噻嗯基）乙基）胺基甲醯）一2 — ( 2 —萘基） 乙基）胺基甲隨）丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯（2 5 1毫4克，0 · 3 6毫莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升） 的溶液冷卻至0 ，加入三氟醏酸（3毫升），在0 °C攪 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌溶液5 0分鐘。，加入碳酸氫鈉的飽和水溶液（1 5毫 升），加入固體碳酸氫鈉直到p Η為7。加入水（7 0毫 升），直到圼澄清溶液為止。分離各相，Κ二氯甲烷（3 X 3 0毫升）萃取水相，混合的有饑相經硫酸鎂乾燥二次 。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 2 0克）上利 用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨作為沖提液進行急驟層析 純化，製得1 5 9毫克的標題化合物，Η P L C顯示2 0 % 纯度，為標題化合物對映異搆物。 1 H — NMR ( C D C Is ，選定值）：d 1 ♦ 144 (br，6H) ；5*05(br»lH) ;5·66， 5·7 7 和 5*85 (全為 d，共計 1Η) ;6·〇6， 6 · 1 3 和 6 ♦ 4 Ο (全為 d d ，共計 1 Η )。 - 3 9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（yy) MS 598‘8,〔M+l〕+ 5 9 9*0 [ Μ + 1 ] + ，異搆純度 Η P L C 3 1 ，2 2 分鐘（A 1 ); 3 2 ♦ 7 5分鐘（A 1 ，異構純度）； 3 3 * 1 8 分鐘（B 1 )； 3 4 ♦分鐘（B 1 ，異搆純度.）； 為了生物試驗，將標題化合物轉移到醋酸鹽中，其係 於〇♦ 5 Μ醋酸（5〇毫升）中進行冷凍乾燥。 實例7 1 (2 Ε ) — 5 — 胺基 一5 — 甲基一Ν —甲基一Ν — ( (1 R ) 一 1— (Ν —甲基一Ν — ( ( 1 R ) — 2 —苯基一 1 —((2，2，2 —三氟乙基）胺基甲釀）乙基）胺基甲 醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）己—2 —烯醯胺：
F F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 2 —苯基一 1 — ( 2 ，2 ， - 3 9 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五 ¾) 明説 明發 级 三 酸 甲 基 胺 基 乙 釀 甲’ 基 安 HQ 基 乙 氟 三 - 2 c C 3 3 Η Η
X
NIC
F F 酯 在〇t，將N — ( 3 —二甲基胺基丙基）一Ν' —乙 基碳化二亞胺氫氯化物（2 · 1 8克，1 1 ♦ 4毫莫耳） 加人（2 R ) — 2 — （ Ν — （三級丁氧基羰基）—Ν —甲 基胺基）一 3 —苯基丙酸（3 ♦ 0克，1 1 ♦ 4毫莫耳.） 和1 一羥基苯並三唑水合物（.1 ♦ 5 4克，1 1 ♦ 4毫莫 耳）在Ν ，Ν —二甲基甲醯胺（2毫升）和二氯甲烷（4 毫升）中的溶液。在0 °C攪拌反應混合物1 5分鐘，接著 加入2 ，2 ，2 —三氟乙基胺（〇♦ 91毫升，11 ·4 毫莫耳）和乙基二異丙基胺（2 · 0毫升，11 · 39毫 莫耳）。攪拌反應混合物1 6小時，同時回溫至室溫。Μ 醋酸乙_( 1 5 0毫升）稀釋之，Κ 1 0 %硫酸氫鈉水溶 液（2 0 0毫升）洗滌之。Μ二氯甲烷（2 X 3 0毫升） 萃取水相，Κ飽和碳酸氫鈉溶液（1 5 0毫升）洗滌混合 的有機層，經硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗製產物 在矽膠（2 4 0克）上利用醋酸乙酯庚烷（1 : 2 )作為 沖提液進行急驟層析純化，製得3 * 5 2克的Ν —甲基一 - 3 9 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7
五、發明説明（ N — ( ( 1 R ) 一 2 —苯基一1 一 （ 2 ，2 ，2 —三氟乙 基）胺基甲醯）乙基）胺基甲酸三级丁酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，選定值）：d 1 ♦ 3 〇和 1 ♦ 4 2 (二者為 b r ，共計 9 Η ) ; 2 · 7 6 ( s ， 3 Η ) ; 3 * 〇 4 ( m ， 1 Η ) ; 3 ， 3 5 和 3 ♦ 4 8 (二者為m，共計1 Η :) ; 3 ♦ 6 5和3 ♦ 8 5 (二者為 m，共計 1 Η ) ; 4 · 1 3 ( m，1 Η ) ; 4 ♦ 7 4 和 4*92(二者為13 1、，共計11·!) ;5·25 和 6·75 (二者為 br，共計 1Η) ;7·10 — 7，4〇（m， 5 Η ) 〇 MS：361 [M+1-B0C] + (2 R ) 一 2 — 甲基胺基一3 —苯基一N — （2 ，2 ，2 -三氟乙基）丙醯胺
NIC Η
F F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) — 2 —苯基一1 一 （2 ，2 ，2 —三氟乙基）胺基甲醯）乙基）胺基甲酸三級丁 - 3 9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 480248 A7 B7
基一 3 1 Η -)；2 五、發明説明（ 酯（3 ♦ 4 5克，9 ♦, 5 7毫莫耳）溶於二氯甲烷（8毫 升）的溶液冷卻至〇°C，加入三氟醋酸（8毫升），在 〇t攪拌溶疲4 5分鐘。，加入碳酸氫鈉的飽和水溶液 (4 ◦毫升），加入固體碳酸氫鈉直到p Η為7。加入水 (1 ◦ 0毫升），直到圼澄清溶液為止。分離各相，以二 氯甲烷（3 X 3 0毫升）萃取水相，混合的有機相經硫酸 鎂乾燥二次。在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 8〇 克）上利用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨作為沖提液進行 急驟層析純化，製得1 * 1 3克的（2 R ) — 2 —甲基胺 一苯基一 Ν — （2 ，2，2 —三氟乙基）丙醯胺。 N M R ( C D C 1 3 ) :d 2*27(s，3H ♦73(dd，lH) ;3*15 — 3，35(m 2 H ) ;3·95(γπ，2Η) ； 7 · 1 5 - 7 * 4 0 ;7 ♦ 7 ◦ ( b r ， 1 H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν I } 酯 I 2 基丁 基 I 乙级 甲} } 三 1 R 酸 N1 甲甲 c c 基基H3H3 苯胺：
N基基 基基 胺' 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（>(^|) (2 R ) 一 2 —甲基胺基一 3 —苯基一 N — （2，2 ，2 —三氟乙基）丙釀胺（：1 · 3 5克，4 ♦ 1毫莫耳） 和1 一羥基一7 -氮雜苯並三唑（0 · 5 6克，4 * 1毫 莫耳）在N ，N —二甲基甲醯（5毫升）和二氯甲烷（5 毫升）中的溶液被冷卻至0 °C。加入N — ( 3 —二甲基胺 基丙基）—Ν' —乙基碳化二亞胺氫氯化物（〇♦ 7 9克 ，4 · 1毫莫耳）。在0 °C攪拌反應混合物1 5分鐘。連 續加入（2R) — 2 —甲基胺基一 3 —苯基一 N — (2, 2 ，2 —三氟乙基）丙醯胺（10*7克，4· 1毫莫耳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )在二氯甲烷（5毫升）中的溶液及乙基二異丙基胺 (0*71)。攪拌反應混合物1 6小時，同時回溫至室 溫。以醋酸乙酯（1 0 ◦毫升）稀釋溶液，Μ 1 0 %硫酸 氫鈉水溶液（1 0 0毫升）洗之。Κ醋酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取水相，以飽和碳酸氫鈉溶液（1 0 0毫升 )洗滌混合的有機層，經硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑 。粗製產物在矽膠（1 7 0克）上使用醋酸乙酯/庚烷 (1:2) (300毫升）及醋酸乙酯/庚烷/二氯甲烷 (1 : 1 : 1 )作沖提液進行急驟層析，製得1 · 1 4克 Ν —甲基一Ν — ( ( 1 R ) — 1— (Ν — 甲基一 Ν —(( 1 R ) 一 2 —苯基一1 一 （2，2，2 —二氟乙基）胺基 -399-. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 基丁 乙级 } 三 _ 酸 甲甲 醯| 甲 基 胺 2 基 胺 基 乙 \—/ 基 萘 I 2 C D C R Μ Ν - Η ， s ·， 為 } 者 Η 二 2 ( 計 1 共 3 ， • m 1 ..""" )5·， 定 } 選 Η ， 9 3 計 1 共 d 和 9 〇 〇 5 5 I 〇 〇 Η 2 r—i m ..—^ 〇 8 7 I 〇 〇 基 I : 甲 1 胺 - - N 基丙 - 苯 } 基 一 基 胺 2 乙 基 I } 甲 } 釀 1 R 甲 2 1 基 I ( 胺 /V \—/ \1/ R I 基 2N乙 (_ 氟 3 2 ) 三 基 I ί奈 2 I > 2 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氟} 耳氟 三 基莫三 1 萘毫入 2 I 7 加 {,29， -2(-¾ 1I ， | y I 2 2 ， 至 } ί 一克卻 R I } 2 冷 1 1 隨 1 液 ί I 甲 ♦溶 ί 基基 1 的 I 苯—胺 ί ) Ν I } 醋升 | 2 基丁毫 基 I 乙级 6 甲 } } 三 ί '1 R _ 酸烷 一Ν1 甲甲甲 _將 ί 基基氯 : ί 胺胺二 1 } } 於 Ν 1 基 甲 I Ν 基基溶酸 乙乙 } 醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (6毫升 的飽和水 為7。加 離各相， 有機相經 在矽膠（ (10 0 得9 4 6 一 （2 -2，2， 1 Η - N 2 + 36 4*56 一 7 · 9
)，在 溶液（ 入水（ Κ二氯 疏酸鏡 9〇克 ：1〇 毫克的 萘基） 〇 °c m 3 ◦毫 1 0〇 甲烷（ 乾燥二 )上利 :1 ) 2 —二 MR ( ，2 ♦ 和5 * 〇 (m 拌溶液4 5分鐘。，加入碳酸氫鈉 升），加入固體碳酸氫鈉直到p Η 毫升），直到圼澄清溶液為止。分 2 X 5 0毫升）萃取水相，混合的 次。在真空中除去溶劑。粗製產物 甩二氯甲烷/甲醇/ 2 596液氨 行急驟層析純化，製 胺基一Ν —甲基一 3 2 —苯基—1 —(( 甲醯）乙基丙_胺。 選定值）：d 1*77, 1 (全為s ，共計6 Η ); d d ，共計 1 Η ) ; 6 ♦ 8 5 作為沖提液進 (2 R ) 一 2 —甲基 R )- 一 N -氟乙基 C D C 6 5和 5 5 ( ，共計 ((1 )胺基 1 3 ， 2 · 9 二者為 1 2 Η ((3 Ε ) ~ 4 - (Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) 一 1-( Ν —甲基一 Ν — ( ( 1 R ) — 2 —苯基一 1— (2，2 2 —三氟乙基）胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一2 (2 一萘基）乙基）胺基甲醯）一 1 ，1—二甲基丁一 3 —烯 基）胺基甲酸三级丁酯： -40 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 Α7 Β7 五、發明説明
(2 E ) — 5 — （三級丁氧基羰基胺基）一5 -甲基 己一 2 —烯酸1 6 8毫克，〇♦ 6 9毫莫耳）和1 —羥基 一 7 -氮雜苯並三唑（94毫克，0 · 69毫莫耳）溶於 N，N —二甲基甲醯（3毫升）和二氯甲烷（3毫升）中 ，將此溶液冷卻至0 °C。加入N — （ 3 —二甲基胺基丙基 )一 N / -乙基碳化二亞胺氫氯化物（1 3 2毫克， 〇♦ 6 9毫莫耳）。在0 °C攪拌反應混合物1 5分鐘。加 入在二氯甲烷（3毫升）中的（2 R )_ 2 —甲基胺基一 N —甲基一 3 — （2 — 萘基）一N — ( ( 1 R ) 一 2—苯 基一 1 一 （ （2，2，2 —三氟乙基）胺基甲醯）乙基） 丙醯胺（32 7毫克，0 ♦ 69毫莫耳）及乙基二異丙基 胺（0 · 1 2毫升，0 ♦ 6 9毫莫耳）。攪拌反應混合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 6小時，同時回溫至室溫。K醋酸乙酯（5 0毫升）稀 釋溶液，Μ 1 0 %硫酸氫鈉水溶液（5 0毫升）洗滌之。 Κ醋酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取水相，Κ飽和碳酸氫鈉 溶液（1 0 0毫升）洗滌混合的有機層，經硫酸鎂乾燥。 在真空中除去溶劑。粗製產物在矽膠（1 6 0克）上使甩 醏酸乙酯/庚烷 （1:1)作沖提液進行急驟層析，製 得 447 毫克（（3Ε) — 4 一 （Ν — 甲基—Ν — ( (1 - 4 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 R ) — 1 — ( Ν —甲基，—Ν - ( ( 1 R ) 一 2 —苯基一 1 —(2 ，2 ，2 —三氟乙基）胺基甲醯）乙基）胺基甲隨 )—2 — ( 2 —萘基）乙基）胺基甲醯）一1 ，1 一二甲 基丁一 3 —烯基）胺基甲酸三级丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ，選定值）：d 1*2 〇， 1*23， 1 ·28 和 1 *29 (全為 s ，共計 15Η) ;2*5 5，2，76，2*95和3*〇2 (全為 s， 共計 6 Η ) ; 7 ♦〇 0 — 7 · 8 5 ( m ， 1 2 Η )。 將（（3Ε) — 4 - (Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （Ν — 甲基一 Ν — ( ( 1 R ) — 2 — 苯基一1— (2 ，2，2 —三氟乙基）胺基甲_)乙基）胺基甲醯）一 2 一 （2 —蔡基）乙基）胺基甲醯）一 1 ，1 一二甲基丁一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —烯基）胺基甲酸三級丁酯（4 0 7毫克，0 ♦ 5 8毫 莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升），將溶液冷卻至0 °C，加 入三氟醋酸（4毫升），在0 °C攪拌溶液4 5分鐘。，加 入碳酸氫鈉的飽和水溶液（5毫升），加人固體碳酸氫 鈉直到p Η為7。加入水（1 0 ◦毫升），直到圼澄清溶 液為止。分離各相，Κ二氯甲烷（2 X 2 0毫升）萃取水 相，混合的有機相經硫酸鎂乾燥二次。在真空中除去溶劑 。粗製產物在矽膠（9 0克）上利用二氯甲烷/甲醇/ 2 5 %液氨作為沖提液進行急驟層析純化，製得2 5 1毫 克的標題化合物。 - 4 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明) 1 Η ~ N M R (CDC13 ，選定值）：d 1·〇〇和 1*13 (二者為 s，共計 6 Η) ;2·57，2·77 ，2 ♦ 9 8 和 3 ♦ Ο 6 (全為 s ，共計 6 Η ) ； 5 * 3 Ο (m ，1 Η ) ; 5 ♦ 6 〇和 5 ♦ 8 7 (二者為 d d ，共計 1 Η ) ; 6 ♦ Ο 4 和 6 · Ο 5 (二者為 d ，共計 1 Η ); 6 ♦ 8 6 ( m，1 Η ):‘ Μ : 5 9 7 ♦〇〔Μ + 1〕+ 只卩1^(：:35*55分鐘（八1) 3 7 ♦ 8 7 分鐘（B 1 ) 為了生物試驗，轉移到醋酸鹽中/其係於Ο ♦ 5 Μ醋 酸（5 0毫升）中進行冷凍乾燥。 實例7 2 (2 Ε ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 Ν —(( 1 R ) 一 1 一 （Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 （環丙基胺基甲醯 )—2 —苯基乙基）一 Ν —甲基胺基甲麵）一 2 — （2 — 萘基）乙基）一 Ν —甲基醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
一 4 0 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c h2n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（fed (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例1的方法使用環丙基胺取代甲基胺，製 備此化合物。 1 H-NMR (CDC13 ):(主要旋光異搆物的選定 峯）d 0*43 (τη，4Η) ;1‘〇8 (s，6H) ;2 ♦ 9 9 ( s，3 Η ) ; 5 ♦ 1 5 ( d d，1 Η ); 5*57(dd，lH) ;6*〇4(d，lH)。 HPLC : Rt 為 32 ♦ 2 分鐘（Al) P D M S ： m / z 5 5 4*4 ( M + H ) + 實例7 3 (2 E ) — 4 — （ 1 一胺基環丁基）丁一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1 一 （N - ( ( 1 R ) - 2 - (3，4 一二 氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基胺基 甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基_胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 依照類似實例1的方法，使用（3 ，4 一二氟苯基） 丙胺酸取代苯基丙胺酸，並Μ ( 2 E ) — 4 一 （ 1 一 （三 級丁氧基羰基胺基）環丁基）丁一 2 —烯酸（如R · Graf, Org Synth. 46， 51(1996)所製備）取代（2 E) — 5—( 三級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸，製備此 化合物。 1 H-NMR (CDCIb ):(主要旋光異構物的選定 峯）d l，93(s，6H) ;2*〇5(s，3H) ;2·75 (s，3H) ;2，91 (s，3H); 5，24(dd，lH) ;5*92(dd，lH)； 6 · 2 9 ( d，1 H )。 HPLC : Rt 為 33 · 9 分鐘（Al) P D M S ： m / z 5 7 6 (M + H) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實洌7 4 (2 E ) 一 4 一 （1 一胺基環丁基）丁一 2 -烯酸 N — ((1 R ) 一 1 一 ( N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （環丙基胺基 甲醯）_2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲薩）一 2 —( 2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺： -4 0 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例1的方法，使用環丙基胺取代甲基胺， 並Μ (2E) —4一 （1一 （三级丁氧基羰基胺基）環丁 基）丁 — 2 -烯酸（如 R. Graf, Org Synth. 46 5 1 ( 1 9 9 6 )所製備）取代（2 E ) — 5 —(三級丁氧基羰基 胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸，製備此化合物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ··(主要旋光異搆物的選定 峯）d 0*45 (m，4H) ;2·49 (s，3H) ;2，95(s，3H) ;5，18(dd，lH)； 5*78(dd，3H) ;6*33(d，lH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HPLC : Rt為 33 ♦ 9 分鐘（Al) PDMS:m/z 5 6 7 (M + H) + 實例7 5
(2 E ) 一 4 — (1 一胺基環丁基）丁一 2 —烯酸 N - 4 0 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 ((1 R ) 一 2 - （聯，苯基—4 —基）—1 一 （ N —甲基 一 N ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基 )胺基甲醯：）乙基）一 N —甲基薩胺：
依照類似實例1的方法，使用聯苯基丙胺酸取代苯基 丙胺酸，並K ( 2 E ) — 4 - （ 1 一 （三級丁氧基羰基胺 基）環丁基）丁一 2 —烯酸（如 R. Graf, Org Synth. 4 6， 5 1 ( 1 9 9 6 )所製備）取代（2 E ) — 5 —(三級丁氧基 羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸，製備此化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ):(主要旋光異搆物的選定 峯）d 1，98 (m，6H) ； 2 · 4 9 (S，4H) ;2*59(d，3H) ;2，95(s，3H); 5*5〇（dd，lH) ；5*78 (dd^lH)； 6*18 ( d，1 H ) 〇 HPLC:Rt 為 34·9 分鐘（Al) ~ 4 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、.發明説明 P D M S ： m / z (M + H ) + LC-MS:569，〇(m + 1 ) + 實例7 6 3 — (1—胺基乙基）一 N — 甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 —(N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲基fe基甲醯） -2 - (2 — _嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — ( 2 - Μ 基）乙基）苯醯胺；
•CH ΝΗ 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Κ在二氯甲烷（2 X 2毫升）中的5 %在二氯甲烷 中的二異丙基乙基胺2x2毫升），二氯甲烷（3x2毫 升）和二甲基甲醯胺（3x2毫升）洗滌Ν —甲基一 ΡΑ L 一樹脂（75毫克，0 · 045毫莫耳，載入：〇 · 60) ，然後在二甲基甲醯胺（2毫升）中膨潤。然後，加入在 - 4 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 二甲基甲_ ( 1毫升），中的2 — ( N — ( ( 9 Η —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一3 — （ 2 — _嗯 基）丙酸（4 6毫克，〇♦ 0 9毫莫耳），在二甲基甲醯 胺（1毫升）中的◦一 （： 7 —氮雜苯並三唑一 1 一基）一 1 ，1 ，3 ，3 —四甲基糖醛基六氟磷酸鹽（3 4毫克， 〇· 〇 9毫莫耳），在二甲基甲醯（1毫升）中的1 一羥 基一7 —氮雜苯並三唑（1 5毫克，〇· 0 9毫莫耳）， 和在二甲基甲_胺（1毫升）中的二異丙基乙基胺（3 1 毫升，0·18毫莫耳），振盪混合物整夜。過濾樹脂， Κ二甲基甲胺（3 X 2毫升），二氯申烷（3 X 2毫升 )和二甲基甲隨胺（2毫升）洗滌之。然後，加入在二甲 基甲醯胺（5毫升）中的2〇％哌啶，振盪混合物2〇分 鐘，過濾，以二甲基甲_胺（3 X 2毫升），二氯甲烷（ 3 X 2毫升）和二甲基甲醯胺（2毫升）洗滌之。然後， 加入在二甲基甲_ ( 1毫升）中的2 — （ Ν — ( ( 9 Η — 芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一蔡基）丙酸（4 1毫克，0 ♦ 0 9毫莫耳），在二甲基 甲醯胺（1毫升）中的〇一 （7 —氮雜苯並三唑一 1 —基 )一 1 ，1 ，3 ，3 —四甲基糖醛基六氟磷酸鹽（3 4毫 克，0 · 0 9毫莫耳），在二甲基甲醯（1毫升）中的1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（1 5毫克，0 ♦ 09毫莫耳 )，在二甲基甲醯（1毫升）中的二異丙基乙基胺（31 毫升，Ο · 1 8毫莫耳），振盪混合物整夜。過濾樹脂， - 410- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（c^4) 二 甲 基 甲 Μ 胺 ( 3 X, 2 毫 升 ) 5 二 氯 申 院 ( 3 X 2 毫 升 ) 和 二 甲 基 甲 驢 胺 ( 2 毫 升 ) 洗 滌 之 0 然 後 加 入 在 二 甲 基 甲 醯 胺 ( 5 毫 升 ) 中 的 2 〇 % 哌 啶 9 振 盪 混 合 物 2 〇 分 鐘 過 Μ Κ 二 甲 基 甲 醯 胺 ( 3 X 2 毫 升 ) y 二 氯 甲 院 ( 3 X 2 毫 升 ) 和 二 甲 基 甲 m 胺 ( 2 毫 升 ) 洗 滌 之 Q 然 後 加 入 在 二 甲 基 甲 m ( 1 毫 升 ) 中 的 3 一 ( 1 — ( 二 級 丁 氧 基 羰 基 胺 基 ) 乙 基 ) — 苯 酸 ( 2 2 毫 克 〇 ♦ 〇 9 毫 莫 耳 ) 5 在 二 甲 基 甲 胺 ( 1 毫 升 ) 中 的 〇 — ( 7 — 氮 雜 苯 並 三 唑 一 1 — 基 ) 一 1 > 1 3 > 3 — 四 甲 基 糖 醛 基 一 l 氟 磷 酸 鹽 ( 3 4 毫 克 > 〇 ♦ 〇 9 毫 莫 耳 ) 9 在 二 甲 基 甲 醯 ( 1 毫 升 ) 中 的 1 — 羥 基 — 7 一 氮 雜 苯 並 三 唑 ( 1 5 毫 克 〇 ♦ 〇 9 毫 莫 耳 ) > 在 二 甲 基 甲 ( 1 毫 升 ) 中 的 二 異 丙 基 乙 基 胺 ( 3 1 毫 升 1 〇 * 1 8 毫 莫 耳 ) ， 振 盪 混 合 物 整 夜 〇 過 濾 樹 脂 二 甲 基 甲 醯 胺 ( 3 X 2 毫 升 ) y 二 氛 甲 烷 ( 3 X 2 毫 升 ) 和 二 甲 基 甲 醯 胺 ( 2 毫 升 ) 洗 滌 之 0 冷 卻 樹 脂 至 〇 V ， 加 入 在 二 氯 甲 烷 ( 4 毫 升 ) 中 的 5 〇 % 二 氟 醋 酸 在 〇 V 振 靈 混 合 物 1 〇 分 鐘 0 過 濾 樹 脂 在 二 氯 甲 院 中 的 5 〇 % 三 氟 醋 酸 ( 2 X 〇 ♦ 5 毫 升 ) 洗 滌 樹 脂 混 合 的 濾 液 在 氮 氣 中 濃 縮 〇 所 得 到 的 產 物 溶 於 乙 腈 / 水 ( 1 ： 2 〇 > 1 〇 毫 升 ) 中 9 置 於 C — 1 8 S e P — Ρ a k C 1 a S S 筒 ( 〇 ♦ 2 5 克 ? 自 W a t e Γ S 購 得 ) > 其 已 經 過 乙 腈 ( 1 0 毫 升 ) 和 水 ( 1 〇 毫 升 ) 預 洗 0 然 後 S e P 一 P a k 先 後 進 行 水 / 二 氟 醋 酸 ( 9 9 -411- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
480248 A7 B7 五、發明説明（(^ε ♦ 9 : 0 ♦ 1 ，5毫升^ )，水/乙腈/三氟醋酸（8 9 ♦ 9 : 1 0 : Ο · 1 ，4毫升），取走濾液。然後，以水/ 乙腈/三氟醋酸（64，9:35:〇·1 ，4毫升）洗 滌S e ρ — P a k ，Μ水（1 1毫升）稀釋濾液，經冷凍 乾燥，製得4毫克的標題化合物。 HPLC:(八1)只七為31*05分鐘 (Β 1 ) R t為3 3 ♦〇〇分鐘 LC~MS：557*0 ( m + 1 ) + 實例7 7 3 — 胺基甲基一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 —(甲基胺基甲醯）一 2 — ( 2 —嗡嗯基）乙基）胺基甲_) 一 2 — （： 2 —蔡基）乙基 )苯醯胺·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν 2 Η
3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（狀0) 依照類似簧例7 6的方法，使用3 — （ 1 一 （三级丁 氧基羰基胺基）甲基）苯酸取代3 - （ 1 一 （三级丁氧基 羰基胺基）乙基）苯酸，製備此化合物。 產量為5 ♦ 0毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t為 3 〇· 3 2 分鐘。 (B 1 ) Rt 為 32· 22 分鐘。 L C - M S ： 5 4 2 * 8 ( m + 1 ) +。 實例7 8 (2 R ) — 2 - （N - ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N— ( (1R) — 1 一 （甲 基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）一 3 — （2 — 蔡基）丙隨胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（+丨j ) 依照類似實例7 6的方法，使用（2 — （三級丁氧基 羰基胺基）丁氧基）醋酸取代3 — （ 1 一 （三级丁氧基羰 基胺基）乙基）苯酸，製備此化合物。 產量為1 0 ♦ 4毫克。 HPLC:(八1)只1為3〇*13分鐘。 (B 1 ) R t 為 3 1 ♦ 9 8 分鐘。 L C - M S : ( m + 1 )十。 實例7 9 (2 R ) — 2 — (N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 - 毗咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N -甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —噻嗯基） 乙基）一 3 — （2 —萘基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 基 羧 用 1 使| ， 啶 法咯 方吡 的 } 6' 7 riy 實 ili 類 照 依 S 2 2 基 甲 \/ 基 氧 甲 代 取 酯 丁 级 三 酸 羧 3 此 備 製 酸 苯 N1/ 基 乙 \r/ 基 胺 基 羰 基 氧 丁 級 三 克 毫 4 ο 9 物為 合 量 化產 題 標 C L P Η
A
R
B
R 鐘鐘 分分 7 8 〇 8 〇 1 3 3 為為 s M - c m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 8 例 簧 R 2 2 基 氧 丙 基 甲 I 2 1 基 胺 I 2 基 } 胺 胺醯醯 基甲丙 甲基 } I 胺基 N 基萘 I 甲 I )(2 基 I ί 醯 1 -乙 一 3 Ν 2 R ) 1 基 ί 乙 ^\ .\«7 - 基 Ν 嗯 I 噻 基 I 甲 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ΡΗ •Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（彳0) 依照類似簧例7 6的方法，使用（2 — （三級丁氧基 羰基胺基）一 2 —甲基丙氧基）醏酸取代3 — （ 1 一 （三 级丁氧基羰基胺基）乙基）苯酸，製備此標題化合物。 產量為1〇♦ 5毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 2 9 ♦ 7 7 分鐘。 (B 1 ) R t 為 3 1 · 6 2 分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 ：) +。 簧例8 1 3 — (1 —胺基乙基）一 N — 甲基一 N — （ （1R ) — 1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 - （ 2 —噻嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （苯並 〔b〕HI吩一 3 —基）乙基）苯醯胺·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ψ#) 並〔b〕瞎吩一3 -基）一2 — （N — (9H —芴一 9一 基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）丙酸取代(N_ ( (9 Η —芴一 9 _基）甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一 3 - （ 2 -萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為3 ♦ 2毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t 為 3 〇♦ 6 2 分鐘。 (B 1 ) Rt 為 32· 57 分鐘。 L C 一 M S : 5 6 3 ♦〇(m + 1 ) +。 實例8 2 3 — （1 一胺基甲基）一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 - （2 —噻嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （苯並 〔b〕噻吩一 3 —基）乙基）苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η
CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（冬(（） 依照類似實例7 7的方法，使用（2 R ) — 3 —(苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並〔b]睡吩一3 —基）一2 — （N — (9H — 15 — 9一 基甲氧基毅基）一 N —甲基胺基）丙酸取代2 — （ N - （ (9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （ 2 —萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為2 ♦ 0毫克。 Η P L C ： ( A 1 )只1為29*82分鐘。 (B 1 ) Rt為 31· 73 分鐘。 LC-MS：549^0 ( m + 1 ) +。 實例8 3 (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1R) — 1—(甲 基胺基甲醯）一 2 — ( 2 -噻嗯基）乙基）一 3 — （苯並 〔b ]暖吩一 3 —基）丙驢胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-4 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 依照類Μ實例7 8的方法，使用（2 R ) — 3 — （苯 並〔b] I® 吩一 3 —基）一 2 — (N — ( 9 Η — IS — 9 — 基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）丙傲取代2 — ( N — （ (9 Η -芴一9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （ 2 —萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t,分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC—MS: ( m + 1 ) 實例8 4 (2 R ) — 2 — ( N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 —妣咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一N — （ (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲) 一 2 — （2 —瞳嗯基） 乙基）一 3 — （苯並〔b]瞻吩一 2 —基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\'ά f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η Ρ Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 依照類似實例7 9的方法，使用（2 R ) — 3 — (苯 並〔b]噻吩一3 -基）一 2 — (N —(㊀㈠一芴一曰一 基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）丙酸取代2 — （ N — （ (9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （ 2 —萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為7 ♦ 6毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t為 2 9 ♦ 4 2 分鐘。 (B 1 ) R t 為 3 1 ♦ 2 3 分鐘。 LC-MS：557*0 ( m + 1 )十。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 2 0 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例8 0的方法，使用（2 R ) — 3 _ (苯 並〔b〕暖吩一 3 — 基）一 2 — (N — (9H —箱一 9 — 基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）丙酸取代2 — （ N —( (9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 - （ 2 -萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為5 ♦ 8毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 29· 22 分鐘。 (B 1 ) Rt為31 ♦〇〇分鐘。 LC — MS:544*8 ( m + 1 ) +。 實例8 6 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —熥酸 N —甲基 -N - ( ( 1 R ) — 1- (N — 甲基一N — ( ( 1 R )— 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）胺基 甲醯）一 2 — （苯並〔b]噻吩一 3 —基）乙基）驢胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 依照類似實例8 5的方法，使用（2 E ) — 5 — （三 级.丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸取代（2 — (三級丁氧基羰基胺基）一 2 —甲基丙氧基）醋酸，製備 此標題化合物。 產量為2 * 0毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 29 *62 分鐘。 (B 1 ) R t 為 3 1 · 5 0 分鐘。 LC-MS：541*2(m+l) +。 實例8 7 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 —(N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 — ( 2 —噻嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （苯苄 氧基）乙基）苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH .CH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7五、發明説明（_) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例7 6的方法，使用（2 R ) — 2 - (( 9H —芴一 9 一基甲氧基胺基甲醯）甲基胺基）一 3 —苄 氧基丙酸取代2 — (N — （ （9H—I3 — 9 —基）甲氧基 羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （ 2 —萘基）丙酸，製備 此標題化合物。 產量為1 0 ; 0毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 28·85 分鐘。 (Β 1 ) Rt為 3 0· 67 分鐘。 L C — M S : ( m + 1 ) +。 實例8 8 3 —胺基甲基一N — 甲基一N — （ （1R) — 1一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲薩）一 2 —( 2 —噻嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯苄氧基）乙基 )苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 4 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例7 7的方法，使用（2 R ) — 2 —(( 9H —芴一 9 一基甲氧基胺基甲醯）甲基胺基）一 3 —苄 氧基丙酸取代2 — （N — （ （9H —芴一 9 一基）甲氧基 辕基）一 N —甲基胺基）一 3 — ( 2 —蔡基）丙酸，製備 此標題化合物。 產量為8 · 4毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 3〇·45 分鐘。 (Β 1 ) Rt為 3 0· 43 分鐘。 LC— MS:522*8(m+l)+。 寶例8 9 (2 R ) — 2 — （N - （ （2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲 基胺基甲醯）一 2 — （2 —噻嗯基）乙基）一 3 — （苄基 氧基）丙醯胺= - 4 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明
依照類似實例7 8的方法，使用（2 R ) — 2 — (( 9Η —芴一 9 一基甲氧基胺基甲醯）甲基胺基）一3 —苄 氧基丙酸取代2 — （Ν — （ （9Η —芴一 9 一基）甲氧基 羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙酸，製備 此標題化合物。 產量為9 ♦ 8毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC-MS:519*〇(m + 1 ) +。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9〇 (2 R ) — 2 - （N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 —吡咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —噻嗯基） 乙基）一 3 — （苄基氧基）丙醯胺： - 4 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（+>
〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο / CH, Ο ch3 .0 ) Ο 依照類似實例7 9的方法，使用（2 R ) - 2 — （（ 9H —笏一9 一基甲氧基胺基甲醯）甲基胺基）一 3 —苄 氧基丙酸取代2 — (N — （ （9H —芴一 9 一基）甲氧基 羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 —萘基）丙酸，製備 此標題化合物。 產量為1 1 ♦ 1毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 27 *77 分鐘。 (B 1 ) Rt為29·4〇分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 ) +。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 實例9 1 (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1R) 一1一 （甲基胺基甲醯）一2— （2—噻嗯基）乙基）一 3 — （苄基氧基）丙醯胺： - 4 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
NHCH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例8〇的方法，使用（2 R ) — 2 — (( 9H—芴一9一基甲氧基胺基甲醯）甲基胺基）一3—苄 氧基丙酸取代2 — (N — （ （9H —芴一 9 一基）甲氧基 羰基）一N—甲基胺基）一3— （2—萘基）丙酸，製備 此標題化合物。 產量為1 1 ♦ 9毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 28·5〇分鐘。 (Β 1 ) Rt 為 29*23 分鐘。 LC 一 MS:519 ( 0 m + 1 ) + 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例9 2 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —噻嗯基）乙基）胺基 甲醯）一 2 — （苄基氧基）乙基）醯胺： - 4 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（+/ 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例9 1的方法，使用（2 E ) — 5 — （三 級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸取代（2 -(三級丁氧基羰基胺基）一 2 —甲基丙氧基）醋酸，製備 此標題化合物。 ‘ 產量為1 ♦ 5毫克。 HPLC:(八1)尺1為28，〇3分鐘。 (B 1 ) Rt 為 29· 7 7 分鐘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L C 一 M S : ( m + 1 ) +。 實例9 3 3 — （1—胺基乙基）一 N — 甲基一N — ( ( i R ) 一 1 一 （N —甲基一 N — ( (1RV —1—(甲基胺基甲驢） 一 2 — (2 — _嗯基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （聯苯 - 4 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明44) 基一 4 一基）乙基）苯，醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 依照類似實例7 6的方法，使用（2 R ) — 3 - （聯 苯一4 —基）一 2 — （N — （ （9H —链一 9 —基）甲氧 基羰基）一 N —甲基胺基）丙酸取代2 — （N — ( ( 9 Η 一芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （ 2 -蔡基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為2 · 0毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 34· 58 分鐘。 (B 1 ) Rt 為 36· 67 分鐘。 LC — MS: (m+1) ^例9 4 3 — 胺基甲基一 N — 甲基一N — （.（1R) — 1 一 （N — - 4 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 甲基一 N — ( (1R),— 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — ( 2 — 0S嗯基）乙基）胺基甲醯）一 2 - （聯苯基一 4 一基 )乙基）苯醯胺：
依照類似實例7 7的方法，使用（2 R ) — 3 — （聯 苯一4 —基）一2 — (N — （ （9H—I3 — 9 —基）甲氧 基羰基）一 N —甲基胺基）丙酸取代2 — ( N — ( ( 9 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 —( 2 —萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 2 ♦ 3毫克。 HPLC:(爽1)!^1:為33*92分鐘。 (…Β 1 ) R t為3 5 * 9 7分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 ) +。 - 4 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
實例9 5 ， (2 R ) 一 2 — ( N - ( ( 2 -胺基丁氧基）乙醯基）— N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1R) — 1—(甲 基胺基甲醯）一2 — （ 2 —噻嗯基）乙基）一 3 —(聯苯 基—4 一基）丙_胺： Η c Ν 2 Η
L
Η C Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例7 7的方法，使用（2 R ) — 3 - （聯 苯一 4 一基）一 2 — （N — （ （9H —恭一9 一基）甲氧
基羰基）一N —甲基胺基）丙酸取代2 — (N - （ （9H 一 IS— 9 —基）甲氧基鑛基）一 N —甲基胺基）一 3 — （ 2 -蔡基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 3 · 5毫克。 HPLC:(兑1)1^1:為33*57分鐘。 (B 1 ) R t為 3 4 * 4 7 分鐘。 L C - M S : ( m + 1 ) +。 ^ -43 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（+1) 實例9 6 (2 R ) - 2 - ( N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 —毗咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N—( (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲隨）一 2 — ( 2 —隨嗯基） 乙基）一 3 — （聯苯基一 4 —基）丙醯胺：
依照類似實例7 9的方法，使用（2 R ) — 3 — (聯 苯一 4 一基）一2 — （N — （ （9H —萄一 9 —基）甲氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基羰基）一N -甲基胺基）丙酸取代2 — （ N — ( ( 9 Η 一芴一 9 一基）甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一 3 —( 2 —萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 1 *〇毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 33· 30 分鐘。 (B 1 ) Rt為 35· 24 分鐘。 - 4 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（奶C) L C 一 M S : ( m + 1 ) +。 實例9 7 (2 R ) — 2 — ( N — ( ( 2 —胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一N — ( ( 1 R ) —1—(甲基胺基甲薩）一 2 — （2—噻嗯基）乙基）一 3 — （聯苯基一 4 一基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例8〇的方法，使用（2 R ) — 3 — （聯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯一 4 —基）一2 — （N — ( (9H —芴一 9 一基）甲氧 基羰基）一 N —甲基胺基）丙酸取代2 — （N — ( ( 9 Η 一芴一 9 —基）甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一3 — （ 2 —萘基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 3 * 1毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 27· 68 分鐘。 - 4 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（01 ) (B 1 ) R t 為 3 0 · 2 2 分鐘。 L C 一 M S : ( m + 1 )十。 實例9 8 . (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 -N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N -甲基一 N — ( ( 1 R )-1—(甲基胺基甲薩）—2 — （2 —噻嗯基）乙基）胺基 甲醯）一 2 — （聯苯基一 4 一基）乙基）醯胺；
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似實例9 7的方法，使用（2 E ) — 5 — （三 級丁氧基羰基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸取代（2 -(三级丁氧基羰基胺基）- 2 -甲基丙氧基）醋酸，製備 - 4 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（0y) 此標題化合物。 t 產量為1 3 · 1毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t為 2 8 ，4 8 分鐘。 (B i )尺七為3〇，〇3分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 )十。 實例9 9 3 — （1—胺基乙基）一 N — 甲基一N — （ （1R) —1 —(N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一2 — (2 — 萘基）乙基）苯醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例7 6的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 （（9 Η —芴一 9 一基）甲氧基胺基甲醯）一 Ν —甲基 胺基）一 3 - （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) - 2 — ( - 4 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
依照類似實例7 7的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N - 4 3 6 - 480248 A7 B7
五、發明説明 一 ((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 — （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 — (N - (9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 一 （2 — BS嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為2 ♦ 8毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 3 1 · 3 0 分鐘。 (B 1 ) Rt為 33· 23 分鐘。 LC — MS:555*〇(m + 1 ) +。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 4 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（+?/)
依照類似實例7 8的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )一 3 - （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) —2 — (Ν — (9 Η —芴一 9 —基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 一 （2 — _嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 0 ♦ 1毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t 為 3 1 · 2 5 分鐘。 (B 1 ) Rt為 33 *03 分鐘。 L C 一 M S : ( m + 1 ) + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1 R 基 R 基 例 2 氧 1 乙 實 .ί 甲丨}
Ν I 甲 2 〇
甲 2 3 -丨CH - 4 3 8 -
基 I 基 烷N苯 咯 I 氟 吡基 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（#)
依照類Μ實例7 9的方法，使兩f 2 R ) - 2 - ( N 一 ((9 Η —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )—3 — （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 — （Ν — (9Η —芴一 9 一基甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一 3 一 （2 - 81嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 2，0毫克。 HPLC: (Al)Rt為 31*90 分鐘。 (B 1 ) R t 為 3 2 ，7 3 分鐘。 LC—MS:563，〇 （m+1) 實例1〇3 (2 R ) 一 2 — ( N - ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1 一 （甲基胺基甲) _2 — （2 —氟苯基）乙基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —3 — （ 2 —萘基）丙醯胺： - 4 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 480248 A7 B7
五、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 （（9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 — （ 2 —氟苯基）丙酸取代（2 R ) - 2 — （ N — (9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一 3 一 （2 —噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 1 · 5毫克。 HPLC: ( A 1 )尺1為3〇*83分鐘。 (B 1 ) Rt為 32，63 分鐘。 LC-MS： 551*0 (m+1) +。 實例1 0 4 3 — （1 一胺基乙基）一N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一胺基甲薩）一 2 — （苯並 〔b〕噻吩一 3 —基）乙基）苯_胺： 480248 A7 B7 五 發明説明
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1〇5 3 —胺基甲基一 N — 甲基一N — （ （1R) — 1— (N — 甲基一 N — （ （1R) — 1—(甲基胺基甲醯）一2 — ( 2 —氟苯基）乙基）胺基甲醯）一2 — （苯並〔b] _吩 一 3 —基）乙基）苯醯胺： -441- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明
Η c, •Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例8 2的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基 胺基）一 3 — （ 2 -氟苯基）丙酸取代（2尺）一 2 — ( N — （9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 - （ 2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為3 ♦ 3毫克。 HPLC: (△1)尺1:為3〇*82分鐘。 (Bl) Rt為 32 ♦ 77 分鐘。 LC 一 MS:561‘〇(m + 1 ) +。 實例1〇6 (2 R ) 一 2 — (N — （ （2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1R) — 1—(甲 基胺基甲釀）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）一 3 — （苯並 〔b〕DI吩一 3 —基）丙醯胺： - 4 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例8 3的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 （（9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一3 — (2 —氟苯基）丙酸取代（2 R) — 2 —( Ν — （9Η —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基） 一 3. - （ 2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 0 * 5毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 30· 62 分鐘。 (B 1 ) Rt 為 32 *45 分鐘。 LC 一 MS:557*〇(m + 1 ) +。 實例1〇7 (2 R ) 一 2 - (N - ( ( ( ( 2 S ) 一 2 - 吡咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — ( (1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基 - 4 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（# 乙基）一 3 - （苯並〔b]噻吩一 3 —基）丙醯胺
Η Ν
L
3CH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例8 4的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一 3 — -氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 - ( N — (9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — （ 2 —噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為7 ♦ 0毫克。 HPLC: ( A 1 )尺1:為3〇*47分鐘。 (B 1 ) Rt為 32 *30 分鐘。 LC - MS:569，〇（m+1) +。 實例1〇8 (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1R) - 4 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 一 1—(甲基胺基甲_) 一 Z - (2 —氟苯基）乙基） 一 3 - （苯並〔b〕®吩一 3 -基）丙醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
基 胺 Ν
3 CH R 2 /IV 用 使 法 方 的 5 8 例 實 iu 類 照 依 2
N 基 甲 I N I \1y 基 羰 基 氧 甲 N1/ 基 I 9- 芴 I Η 9 3 R 2 /IV 代 取 酸 丙 \]/ 基 苯 氟 I 2 基 羰 基 氧 甲 基- 9 I 芴 I Η 9 2 基 胺 基 甲 I Ν 物 合 化 題 標 此 備 製 酸 丙 。 } 克 基毫 嗯 5 III. 1 7 2 為 ( 量 I 產 3
c L p H
A
R
〇 R ♦ )7 i—I L〇 B 5 /IV : s M Ic L 9 〇 lx 例 實 為為 t t 〇 3 2 3 + rn 一 4 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 鐘鐘 分分 3 〇 3 1
480248 A7 B7 (州) 五、發明説明 3 — ( 1 —胺基乙基），一N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 —(N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯） 一2 — （2 —氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一2 —(苄基 氧基）乙基）苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NHCH3
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依照類似實例8 7的方法，使用（2 R ) — 2 - ( N 一 （（9H —链一9 一基）甲氧基猿基）一 N —甲基 胺基）—3 — （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 - ( N — (9H —芴一9 一基甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 一 3 — （ 2 —噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為4 · 6毫克。 HPLC:(八1)尺1:為31*〇7分鐘。 (B 1 ) Rt為 32· 97 分鐘。 LC-MS： 549*0 ( m + 1 ) +。 - 4 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 實例1 1〇 3 — 胺基甲基一 Ν — 甲基一Ν — （ （1R) — 1 一 （Ν — 甲基一 Ν — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — ( 2——氟苯基）乙基）胺基甲_) 一 2 — （苄基氧基）乙基 )苯醯胺：
〇
依照類似實例8 8的方法，使用（2 R ) — 2 - ( Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基 胺基）一 3 - （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) - 2 - ( Ν - (9Η —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基） —3 - （ 2 — _嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為5 ♦ 2毫克。 HPLC:(八1)尺1為30*25分鐘。 - 4 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（_5ί (Β 1 ) g t 為 3 2 ♦ 1 0 分鐘。 LC-MS：535*2 ( m + 1 ) +。 實例1 1 1 (2 R ) — 2 — ( N - ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 N —甲基§女基）一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲 基胺基甲醯）一 2 — ( 2 —氟苯基）乙基）一 3 — （苄基 氧基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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依照類似實例8 9的方法，使用（2 R )——2 — ( N —((9H —勒一9 一基）甲氧基鑛基）一 N —甲基 胺基）一 3 - （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 - ( N - (9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — ( 2——HI嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為23 ♦ 6毫克。 -4 4 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例9〇的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一 3 — (2 —氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 - ( N — （9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 - （ 2 -嚓嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 - 4 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策
依照類似實例9 1的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 （（9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一3 — （2 —氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 —( N — （9H —芴一9 一基甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 一 3 — （ 2 - DI嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 - 4 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例9 3的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一 3 — （2-氟苯基）丙酸取代（2 R) — 2 - ( N - (9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） -451- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 一 3 - （ 2 - HI嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1〇·〇毫克。 · Η P L C ： ( A 1 )尺1為35*4〇分鐘。 (B 1 ) R t,為 3 7 · 5 8 分鐘。 L C 一 M S : 5 9 4 . 8 ( m + 1 )十。 實例1 1 5 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 ( N - 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 —( 2 —氟苯基）乙基）胺基甲驢）—2 — （聯苯基一 4 一基 )乙基）苯醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類Μ實例9 4的方法，使用（2 R ) — 2 — ( Ν 一 ((9Η —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基 - 4 5 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（少资） 胺基）一 3 - （ 2 —釋苯基）丙酸取代（2 R ) - 2 - ( N — （9H —芴一 9 —基甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 一 3 - （ 2 - HI嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為6 ♦ 6毫克ϋ HPLC: ( A i ) Rt 為 34·7〇分鐘。 (Β 1 ) R t為3 6 *〇8分鐘。 LC 一 MS:581*〇（m+l) +。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例9 5的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N - 4 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 甲 ΛΪ/ 基 基 苯 I ’氟 I 9 I 9 I 2 I 芴 f I I Η 3 Η 9 一 9 ' ./V 、--/ { 基 -I 胺 基 羰 基 氧
基 甲 I N R 2 /V 代 取 酸 丙 2 基 羰 基 氧 甲 基
物 合 化 題 標 此 備 製 酸 。 丙克 ) 毫 基 3 I 嗯 ♦ 芴1S3 I I 2 2 為 ( 量 ( I 產 I 3 N I
基 胺 基 甲 I N C L P Η
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鐘鐘 分分 3 8 1 〇 4 6 3 3 為為 t t R R
s M- c L m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * I 基 2 醯 7 I 乙 1 .) ) 1 R 基 例 2 氧 實 ·ί 甲 s ) 2 基 ί 胺 ( 基 ( 甲 R 基 1 乙 1 3 ) 基 醯| 甲4 基 I ί 一胺基 ΙΝ基苯 Ν I 甲聯
基 I 烷 N 咯 I 吡基 1 甲 2 - I N 基 苯 氟- 2 : ί 胺 1 Η 2 丙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
•Η Η c, - 4 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4
依照類似實例9 6的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一3 — （2——氟苯基）丙酸取代（2R) — 2 - ( N — （9H —芴一9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 - （ 2 —噻_基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為2 0 · 5毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t 為 2 7 * 6 5 分鐘。 (B 1 ) R t為3〇，1 8分鐘。 L C — M S : ( m + 1 )十。 實例1 1 8 (2 R ) 一 2 — ( N - ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）—2 — （2 —氟苯基）乙基） 一 3 — （聯苯基一 4 一基）丙醯胺：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
依照類似實例9 7的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N -((9H —芴一9 —基）甲氧基羰基）一N —甲基 胺基）一 3 — ( 2 -氟苯基）丙酸取代（2 R ) — 2 - ( N - (9H —芴一9 —基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基） 一 3 — （ 2 —噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 2 ♦ 2毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 34·32 分鐘。 (Β 1 ) R t 為 3 6，1 3 分鐘。 LC-MS： 5 7 7*0 ( m + 1 ) + 。 實例1 1 9 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 -N - ( ( 1 R ) — 1 一 （N —甲基一N — ( 1 R ) 一 1 一（甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基）胺基甲 醯）一 2 — （聯苯基一 4 一基）乙基）醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 CH - 4 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（&4)
依照類似實例9 8的方法，使用（2 R ) — 2 — （ N 一 ((9H —链一9 —基）甲氧基猿基）一 N —甲基 胺基）一 3 — ( 2 -氟苯基）丙酸取代（2 R ) — 2 — ( N — (9H —芴一 9 一基甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 一 3 — （ 2 — BI嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為5 * 1毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R 1:為 2 7 ♦ 6 8 分鐘。 (B 1 ) R t,為 3 0 ♦ 2 ◦分鐘。 L C — M S : ( πι + 1 ) + 〇 實例1 2〇 3 — (1—胺基乙基）一 Ν -甲基一 N — ( (1R) — 1 一 （Ν —甲基一Ν — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 —苯基乙基）一胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b] _吩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 —基）乙基）苯醯胺·· 一 4 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
一 ((9H —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）—3 —苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — ( N — ( 9 Η 一芴一 9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為4 ♦ 6毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 L C - M S ： 5 5 7 · 0 (m+1) 實例1 2 1 3 —胺基甲基一N —甲基一N — ( (1R) — 1— (N — 甲基一N — （ （ 1 R ) — 1 — （甲基胺基甲醯）一 2 —苯 基乙荖）胺基甲_) — 2 — （苯並〔b〕噻吩一3 —基） 乙基）苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 4 5 8 - 本紙張X渡適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明ς$)
Η c Η Ν
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例8 2的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N —((9 Η —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一Ν —甲基 胺基）一 3 -苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — ( Ν — ( 9 Η 一芴一9 —基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — ( 2 -噻嗯基）丙酸，製餚此標題化合物。 產量為3 ♦ 1毫克。 Η P L C ： ( A i ) Rt 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC-MS：542*8 (m+1) 實例1 2 2 (2 R ) — 2 — ( N — ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —甲基胺基）一 N -甲基一N — （ （ 1 R ) — 1 —(:甲 基胺基甲) - 2 —苯基乙基），—3 —(苯並〔b ]噻〇分 —3 —基）丙醯胺： ： - 4 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明
依照類Μ實例8 3的方法，使用（2 R ) — 2 — ( Ν —((9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — （ Ν — ( 9 Η —芴一9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 * 1毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 3 0*48 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC-MS：539*2 ( m + 1 ) +。 實例1 2 3 (2 R ) 一 2 — （ N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 — [ft 咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 3 —(苯並〔b]噻吩一 3 -基）丙_胺： - 4 6 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明
NH
NH .CH, 依照類似實例8 4的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N —((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一 3 -苯基丙酸取代（2R) - 2 - （N — (9H 一芴一 9 —基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為2 ♦ 9毫克。 Η P L C ： ( Δ 1 ) Rt為 3〇·47 分鐘。 (Β 1 ) R t分鐘。 LC-MS：550*8 (m+1) + 〇 實例1 2 4 (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基—2 -甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1 一 （甲基胺基甲) 一 2 —苯基乙基）一 3 — （苯並 〔b〕DI盼一 3 -基）丙薩胺： 46 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明
H2N H3c /CH3
CHo NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例8 5的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N
—((9H —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺蟇）—3—苯基丙酸取代（2R) — 2 — （N - （9H —芴一9 —基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — (2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為3 ♦ 3毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R 1:為 3 〇· 1 8 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC — MS:539，2 ( m + 1 ) 實例1 2 5 (2 E ) - 5—胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 -N - ( ( 1 R ) — 1 一 （N — 甲基一N — ( 1 R ) -1 —(甲基胺基甲隨）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一2 — (苯並〔b〕噻吩一 3 —基）乙基）醯胺： - 4 6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例8 6的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N
一 （（9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 — (N— (9H 一芴一 9 —基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一 3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 ·♦ 1毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t為 3 0 ‘ 5 7 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LC-MS：535*2 ( m + 1 ) + 〇 實例1 2 6 3 — (1 —胺基乙基）一 N — 甲基一 N — ( (1R) — 1 一 （N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基肢基甲醯） 一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （苄基氧基）乙基） - 4 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 苯醯胺：
P h2n
NHCH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
依照類似實例8 7的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N
—((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 - （N — （9H 一芴一9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 5 ♦ 9毫克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HPLC: ( A 1 )尺1:為3〇*87分鐘。 (B 1 ) Rt 為 32· 50 分鐘。 L C 一 M S : 5 3 1 ♦ 2 ( m + 1 )十。 實例1 2 7
3 —胺基甲基一N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 ( N - 4 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 甲基一 N — ( (1R) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯 基乙基）胺基甲醯）一 2 (苄基氧基）乙基）苯醯胺：
P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 h2n
NHCH3
依照類似實例8 8的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2 R ) - 2 — （ N - （ 9 Η 一芴一9 一基甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一3 — （2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 3 · 2毫克。 HPLC: (△1)尺1為30，02分鐘。 (Β 1 ) R t 為 3 1 ♦ 6 5 分鐘。 L C 一 M S : 5 1 7 ♦〇(m + 1 ) + 。 - 4 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例8 9的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N —((9H—IS — 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — （ N — （ 9 Η 一芴一9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 4 ♦ 7毫克。 Η P L G ： ( A 1 ) Rt 為 29*38 分鐘。 (B 1 ) Rt為 30· 85 分鐘。 LC-MS：513^2 ( m + 1 ) + - 4 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248
依照類似實例9〇的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N
一 ((9 Η — IS — 9 一基）甲氧基辕基）一 N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2R) - 2 - （N - （9H —芴一9 一基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一3 — (2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為17 · 9毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為29*〇〇分鐘。 - 4 6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
480248 A7 B7 五、發明説明 (Β 1 ) R 1:為 3 0 ♦ 4 5 分鐘。 L C — M S : 5 2 5 · ( m + 1 ) +。 實例1 3〇 (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一N_甲基一 N — （ （1R) 一 1—(甲基胺基甲) — 2—苯基乙基）一 3 — （苄基 氧基）丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例9 1的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N
一 ((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）—3 -苯基丙酸取代（2R) — 2_ (N - （9H 一 15 — 9 —基甲氧基辕基）一N —甲基胺基）一 3 — (2 -罐嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 - 4 6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 產量為1 6 ♦ 5毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 2 9，1 5 分鐘。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (B 1 ) Rt為 3 0*57 分鐘。 L C - M S : 5 1 3 ♦ 2 ( m + 1 ) +。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例9 3的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N —((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基 胺基）一 3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 - （N - （9H 一 4 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 —芴一9 —基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一3 — （2 -噻嗯基）丙酸，製餚此標題化合物。 產量為7 ♦ 5毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 3 4 · 6 3 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 )十‘: 實例1 3 2 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 _苯 基乙基）胺基甲醯）一 2 (聯苯基一 4 一基）乙基）苯醯 胺： 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
依照類似實例9 4的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N - 4 7 0 - f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（_</) 一 ((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）一N —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — （ N - （ 9 Η 一芴一 9 一基甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一3 — (2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為9 ，5毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 35 *25 分鐘。 f B 1 ) R t 為 3 6，9 3 分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 ) + 〇 . 實例1 3 3 (2 R ) _2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙蘊基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲 基胺基甲醯）—2 —苯基乙基）一 3 —(聯苯基一 4 一基 )丙醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
480248 A7 B7 五、發明説明
依照類似實例9 5 ,的方法，使用（2 R ) - 2 — ( N —((9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基 胺基）一 3 —苯基丙酸取代（2 R ) — 2 — （ Ν — （ 9 Η 一芴一 9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一3 — （2 - HI嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 3 ♦ 3毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 3 4 · 3 0 分鐘。 (B 1 ) R t為3 6 * 1〇分鐘。 LC — MS:559，〇(m + 1 ) +。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 ·· 480248 A7 B7 五、發明説明 R 2 用 使 法 方 的 6 9 例 實Μ 類 照 依 2
N ) 2 基 -羰 } 基 R 氧 CM 甲 .{ 弋 \f/ /1 基取 I 酸 9 丙 I 基 芴苯 - I Η 3 9 _ /.\ \/ ( 基 I 胺 基 甲 I Ν Ν Η 9 基 羰 基 氧 甲 基 - 9 I t勿
基 胺 基 甲 I N 3 2 酸 ο 丙 2 } 為 基 量 嗯 產 噻 C L P Η
A 物 合 化 題 標 此 滝毫 R 製 9 } 4 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Β
R 6 3 鐘鐘 分分 7 7 4 1
7 5 s M I c L + m /. 〇 2 5 I 3 ) 1 R 例 2 實 {
N 基 醯 乙 Ν 基 胺 基 甲
基 R 氧 1 丙 ί 基丨 甲 1 - Ν 2 I I 基 基 甲 胺 I 1 Ν 2 I 隨 : 甲胺 基 _ 胺丙 基 } 甲基 ( I I 4 1 _ I 基 基 乙 基 苯 I 2 3 苯 聯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 480248 A7 B7 五、發明説明（^/)
依照類似實例9 7的方法，使用（2 R ) - 2 — ( N —((9 Η —芴一9 —基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基 胺基）—3 —苯基丙酸取代（2 R ) — 2 - （ Ν — （： 9 Η 一芴一 9 —基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （ 2 -噻嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為25♦4毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 34· 0 5 分鐘。 (B 1 ) Rt 為 35*78 分鐘。 LC — MS:559*〇(m + 1 ) +。 實例1 3 6 3 — （ 1 一胺基乙基）一 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （N —甲基一N — ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯） 一 2 — （4 —甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 一萘基）乙基）苯醯胺： - 4 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 480248 A7 B7 五、發明説明（w，
依照類似實例7 6的方法，使周(2 R ) — 2 — ( N —((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 — 苯基丙酸取代（2R) — 2 — （N — （9H — 15 一 9 —基甲氧基羰基）一N_甲基胺基）一 3 — （2 — Of 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為8 · 3毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t為 3 1 ♦ 3 2 分鐘。 (B 1 ) R t 為 3 2 · 9 2 分鐘。 LC-MS：580*8 ( m + 1 ) +。 實例1 3 7 3 —胺基甲基一N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （N — 甲基一N — （ （1R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （ 4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 (2 —萘基）乙 基）苯醯胺： - 4 7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x29<7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
480248 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例7 7的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 訂 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 — (N — （9H—結 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — (2 — _ 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為4 · 1毫克。 HPLC : ( A 1 ) Rt為 3 0 ♦ 62 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC-MS：566*8 (m+1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 3 8 (2 R ) 一 2 — ( N - ( (2 —胺基丁氧基）乙藤基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1-(甲 基胺基甲醯）一2— (4—甲氧基苯基）乙基）一3— （ 2 —萘基）丙醯胺： - 4 7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ Ν 2 Η
3 Η CH Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例7 8的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )—3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 — ( N - ( 9 Η - 13 —9 —基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 - 1® 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 8 ♦ 0毫克。 HPLC:(兑1)111為3〇*78分鐘。 (Β 1 ) Rt為 32· 27 分鐘。 LC-MS： 563*2 ( m + 1 ) +〇 實例1 3 9 (2 R ) — 2 — （ N - ( ( ( ( 2 S ) — 2 — flit 略院基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ (1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （4 —甲氧基苯 - 4 7 7 - 本紙張尺度適用中國國多標準（CNS ) Α4規格（210 X 29<7公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 基）乙基）一 3 — （ 2 —萘基）丙醯胺
Η C. Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例7 9的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N
一 （（9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基 )—3—苯基丙酸取代（2R) - 2 — (N - （9H - IS
—9 一基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一3 — （2— HI ®基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為24 ♦〇毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt為 30，85 分鐘。 (B 1 ) Rt為 32· 40 分鐘。 LC-MS ：574-8 ( m + 1 ) 實例1 4〇 -4 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明kf) (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) —1 —(甲基胺基甲醯）-2 - ( 4 一甲氧基苯基）乙基 )—3 — （ 2 -萘基）丙醯胺：
依照類似實例8 ◦的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N —((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基 )—3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 — (N - （9H -芴 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一3 — （2 —噻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗯基）丙酸，製餚此標題化合物。 產量為1 5 ♦ 6毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 3 0 ♦ 3 7 分鐘。 (B 1 ) Rt 為 31 +90 分鐘。 LC — MS:563.2 ( m + 1 ) + 〇 - 4 7 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 實例1 4 1 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) - 1 - ( N -甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一2 — （ 4 一甲氧基苯基）乙基） —2 — （ 2 —萘基）乙基丙醯胺：
NHCH3 依照類似實例1 4 0的方法，使用（2 Έ ) — 5 — ( Ξ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 级丁氧基羰基胺基）—5 —甲基己一2 —烯酸取代（2 — (三级丁氧基羰基胺基）一 2 —甲基丙氧基）醋酸，製備 此標題化合物。 產量為2 · 9毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC — MS:559，〇(m + 1 ) +。 480 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4纟） 簧例1 4 2 3 — （1 一胺基乙基）一N —甲基一N — ( ( 1 R ) - 1 —(N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲薩） 一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯 並〔b ]噻吩一 3 —基）乙基）苯醯胺：
依照類似實例8 1的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 （（9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 — （N - （9H —芴 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）—3 — （2 —噻 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為3 ♦ 4毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 30· 9 0 分鐘。 (B 1 ) R t分鐘。 LC — MS:586*8 ( m + 1 ) + 〇 -481- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明 簧例1 4 3 3 —胺基甲基一N — 甲基一N — （ （1R) — 1— （N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲S) — 2 —( 4 —甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苯並〔b〕 噻吩一 3 —基）乙基）苯醯胺：
NH •CHc 依照類似實例8 2的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )—3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 — （N — (9H -链 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 —噻 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為5 · 5毫克。 HPLC: ( A 1 ) Rt 為 30，15 分鐘。 (B 1 ) R t,分鐘。 - 4 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、.發明説明（政a L C — M S : 5 7 3 ‘ 〇(m + i ) + 。 實例1 4 4 (2 R ) — 2 — （ N — ( (: 2 —胺基丁氧基）乙醯基）— N —甲基I女基）一N —甲基一N — （ （1R) — 1 一 （甲 基胺基甲隨）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）一 3 —( 苯〔苯並〔b〕BI吩一 3 —基）丙_胺·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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依照類似實例8 3的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基 )一 3 — 苯基丙酸取代（2R) — 2 — （N — （9H — 13 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一3 — （2 —噻 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為7 · 5毫克。 - 4 8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 Η P L C : ( A 1 ) R t 為 3 〇· 1 8 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC— MS:569*〇(m + 1 )十。 實例1 4 5 (2 R ) 一 2 - （ N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 -蚍咯烷基） 甲氧基）乙薩基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一2 — (4 —甲氧基苯 基）乙基）一 3 — （苯並〔b ] HI吩一 3 —基）丙醯胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
nhch^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類（Μ實例8 4的方法，使用（2 R ) — 2 — ( Ν —((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )一 3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 — （Ν — （9Η —芴 一 9 —基甲氧基羰基）一Ν —甲基胺基）一 3 — （2 — _ 一 4 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 0 ♦ 5毫克。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η P L C : ( A 1 ) R t.為 3 〇 ‘ 2 0 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC— MS:581.〇(m + 1 )十。 實例1 4 6 (2 R ) — 2 — ( N - ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1R) —1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基 )一 3 — （苯並〔b〕噻吩一 3 —基）丙醯胺： h3c ch3
NHCH3 η2νγ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
依照類似實例8 5的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N -((9 Η —笏—9 一基）甲氧基猿基）一 N -甲基胺基 )—3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 - （Ν - （9Η -芴 - 4 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4¾¾) 一 9 —基甲氧基羰基）—N —甲基胺基）一3 — (2 —暖 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為9 ♦ 9毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 為 2 9 · 8 7 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 L C — M S : 5 6 9 ‘ 〇（ni + 1 ) +。 簧例1 4 7 (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 ~ N - ( ( 1 R ) — 1 一 （N — 甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲_) — 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基） 一 2 —(苯並〔b]噻吩一 3 —基）乙基丙醯胺：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似簧例8 6的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N -4 8 6 -* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（i^y) —((9H —芴一 9 —基）甲氧基羰基）—N —甲基胺基 )一 3 —苯基丙酸取代（2 R) — 2 — (N — （9H—^ 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）—3 — （2 — _ 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為4 ♦ 0毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t為 3 0 · 4 2 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。· L C 一 M S : ( m + 1 ) +。 實例1 4 8 3 — (1—胺基乙基）一 N — 甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N —甲基一N — ( ( 1 R ) - 1 -(甲基胺基甲_) 一2- （4一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一2— （苄 基氧基）乙基）苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 4 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
依照類似實例8 7的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3 —苯基丙酸取代（2 R) — 2 — (N — (9H —芴 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一3 — （ 2 — _ 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為6 ，1毫克。 HPLC : ( A 1 )尺1:為3〇*8 2分鐘。 ·( B 1 ) R t分鐘。 LC-MS：561*2(m+l) 實例1 4 9 3 — 胺基甲基一 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1— ( N -甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲_) 一 2 — ( 4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苄基氧基） 乙基）苯醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
P CH, Ο
nhch 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例8 8的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )—3 —笨基丙酸取代（2 R) — 2 — (N — (9H —芴
一 9 —基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — （2 — HI 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為7 ♦ 3毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t為 3 6 ♦ 2 3 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC-MS：547*0 (m+1) + 〇 實例1 5 0 (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲 基胺基甲醯）一 2 — （4 —甲氧基苯基）乙基）一3 — ( 苄基氧基）丙醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η2ΝΓ
.CH
nhch: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明ky) 依照類似實例8 9的方法，使用（2 R ) — 2 — ( Ν 一 ((9Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )—3 -苯基丙酸取代（2R) — 2 — (Ν - （9Η -芴 —9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一 3 — （2 —噻 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為2 ♦ 4毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 L C - M S ： ( m + 1 ) +。 實例1 5 1 (2 R ) — 2 — (N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 - 毗咯烷基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —( (1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — (4 —甲氧基苯 基）乙基）一 3 — （苄基氧基）丙醯胺： 一 4 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明¥)
P
CH. 0
NH •CH, 依照類Μ實例9〇的方法，使甩（2 R ) — 2 — ( Ν —((9 Η —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基 )—3 —苯基丙酸取代（2R) — 2 - （Ν — （9Η - 13
一 9 一基甲氧基羰基）一 Ν —甲基胺基）一3 — （2 — DS 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 9 · ◦毫克。 Η P L C : ( A 1 ) R t 為 2 8 ♦ 6 5 分鐘。 (B 1 ) Rt為3〇·〇2分鐘。 LC-MS ：555^0 ( m + 1 ) +。 實例1 5 2 (2 R ) 一 2 — （N - ( (2 —胺基一2 —甲基丙氧基） 乙醯基）一N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （ （1R) 一1一 （甲基胺基甲醯）一2— （4一甲氧基苯基）乙基 )一 3 — （苄基氧基）丙醯胺： -491- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五 480248 A7 B7 、發明説明 p h2n
NHCH3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例9 1的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N —((9H-芴一9一基）甲氧基羰基）一N—甲基胺基 )一 3 —筆基丙酸取代（2R) - 2 - （N - （9H —鼓 一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一 3 — (2 — _ 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為20 ♦ 5毫克。 HPLC ·♦ ( A 1 ) Rt 為 28 ♦ 8 0 分鐘。 (B 1 ) Rt為 30，17 分鐘。 LC-MS：543*2 ( m + 1 ) +。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 5 3 (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲基 一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一N - ( ( 1 R )— 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基） —2 — （苄基氧基）乙基丙醯胺： - 4 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
NH •CH 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例9 2的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )—3 —苯基丙酸取代（2 R) — 2 — （N — （9H —芴 —9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）_3_ (2 -噬 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為4 ♦◦毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) · 3 7 分鐘。 (B 1 ) /R t分鐘户 V 」/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LC — MS : 539 · 2二Kn + 1 ) +。 實例1 5 4 3 — （1 一胺基乙基）一 N -甲基一N — （ （1R ) — 1 一 （N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯） 一 2 — （4 一甲氧基苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （聯 一 4 9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 苯基一 4 一基）乙基）苯醯胺 Η
Η CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依照類似實例9 3的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 （（9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )—3 — 苯基丙酸取代（2R) - 2 - （N — (9H — I3
一 9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一3 — （2 —（H 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為8 · 2毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC 一 MS:6〇7*〇(m + 1 ) + 〇 實例1 5 5 3 —胺基甲基一 N — 甲基一N — ( (1R) — 1- (N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — ( - 4 9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂
•I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248
A
7 B 五 夕 /—\ 明説 明發
醯 甲 基 胺 \1/ 基-: 乙胺 } 醯 基苯 苯 ) 基基 氧乙 甲 } I 基 4 I 2 4 I 基 苯 Η
Η CH R 2 /»v 用 使 法 方 的 4 9 rfy 锣 實 類 照 依 2 Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基芴BI 胺 I I 基 Η 2 甲 9 ί I ( I Ν 1 3 1 Ν I /—. \—/- \!/ 基 I 基 羰 2 胺 基 I 基。 氧 } 甲物 甲 R I 合 } Ν 化 基 ί I 題。 I 代 } 標克 R 9 取基此毫 } I 酸羰備 2 1 芴丙基製 .Α I 基氧，7 { Η 苯甲酸為： 9 I 基丙量 C ί 3 I }產 L 丨 I 9 基 Ρ I } I 嗯 Η
R 、/ 1X B 鐘鐘 分分 t t
m /f\ 2 3 9 5 s M I c L 實例1 5 6 (2 R ) 一 2 - ( N - ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基）— - 4 9 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 N —甲基胺基）一 N —甲基一N — （（1R) — 1—(甲 基胺基甲醯）一 2 — （4 —甲氧基苯基）乙基）一3 —( 聯苯基一 4 一基）丙醯胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\st» 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照類似實例9 5的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一 N —甲基胺基 )一 3—苯基丙酸取代（2R) — 2 — (N - （9H -芴 —9 一基甲氧基羰基）一 N —甲基胺基）一3 — （2 — BI 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為6 · 0毫克。 Η P L C ： ( A 1 ) R t 分鐘。 (B 1 ) R t 分鐘。 LC-MS:589，2 ( m + 1 ) +。 實例1 5 7 4 9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公釐） 480248 A7 B7五、發明説明^if (2 R ) — 2 - （ N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — [ft 咯烷基） 甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — ( (1 R ) - 1 -(甲基胺基甲醯）一 Z — (4 —甲氧基苯 基）乙基）一3— （聯苯基一4一基）丙_胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 CH 依照類似實例9 6的方法，使用（2 R ) — 2 — ( N 一 ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基 )一 3 -苯基丙酸取代（2R) - 2 — (N - （9H—結 —9 —基甲氧基羰基）一N —甲基胺基）一 3 — (2 —暖 嗯基）丙酸，製備此標題化合物。 產量為1 0 ♦ 0毫克。 Η P L C ·· ( A 1 ) R t 分鐘。 (B 1 ) R t分鐘。 LC — MS:6〇1‘〇(m + 1 ) +。 - 4 9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明 實例158至533的一般程序 以下3 7 6個化合物係以單一個體Μ平行合成於固體 載體上，其係使用Advanc ed ChemT ech Model 3 8 4 Η T S 的 F m o c 策略，採用 H A T U/H〇At在二甲基甲醯胺（DMF)中依為熟習此技 藝人士所習知的程序進行醯胺偶合（〇- （7 —氮雜苯並 三唑一 1 一基）一 1 ，1 ，3 ，3 _四甲基脲六氟磷酸鹽 / 1 一羥基—7 -氮雜苯並三唑）。 依照K下式子依序製備化合物： 樹脂一〔構成組成1〕4 樹脂一〔構成組成1〕一 〔構成組成2〕4 樹脂一〔搆成組成1〕一 〔構成組成2 ] - 〔搆成組成3〕4 澍脂一〔構成組成1 ]—〔構成組成2〕一 〔構成組成3〕一 〔構成組成4〕— 並同時進行脫除保護，樹脂在二氯甲烷D C Μ )中的5〇％ 三氟醋酸（T F A )被分離，製得所要的下式的個別個體 化合物。 〔構成組成4〕一 〔構成組成3〕一 〔構成組成2〕一 〔構成組成1〕。 起始樹脂均K個別方式以還原胺化〔搆成組成1〕， K及5 — （4 一甲醯基一3 ，5 —二甲氧基苯氧基）戊酸
酯樹脂，如實例4 4所述的N — M e — P A L - 4 9 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 Α7 Β7 五、發明説明（
(ou - 〇
:献喊Γ]鍵赵
H3C
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樹脂的取代容量為◦♦ 5至〇· 7毫莫耳/克，係由 紫外線監控F m 〇 c保護基的脫保護而決定的。 所有的3 7 6個化合物係Μ —架構以及四個變化基為 基礎，如下式所示，其涵蓋於式I中： Ν
rjr ch3 ο
c- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 7 6個化合物係K總體四個選擇搆成組成的組合為 基礎而被個別製成三個個別組群（參考實例1 5 8 — 2 5 3，實例 2 5 4 - 3 5 3 Κ 及實例 3 5 4 - 5 3 3 )，並 - 4 9 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 依類似於簧例1 5 8所述程序進行製備：， K下樹脂，K樹脂-〔構成組成1〕加K表示 樹脂名稱：N — M e — P A L ;(如實例4 4所逑）
H,C 〇 〇 ©-
CHfHN」L(CH2)4—〇- NH —CH， 〇
H3C 名稱·· N —苯乙基一P A L (類似N — M e — P A L的製 備） ©- 〇 •CH2-fji(CH2)4 — 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
c 3 H
4 備 /V I 的 N L : A 稱 p 名 I 基 乙 \ly 基 啶 rhu ffi L A p eM - N 類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（
Ν h3c 名稱：Ν - ( ( S ) 一 2 —羥基丙基）一P A L (類似Ν 一 M e — P A L的製備） H3C HO3、 \ 〇
•CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 3 ©- (CH2)4-〇· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇
H3C
名稱：N — (2 ，2 —二甲基一3 —羥基丙基）一PAL (類似N — Me — PAL的製備）
名稱：N_ ( (1—甲基吡咯啶一2 —基）乙基一 PAL (類似N — M e — P A L的製備） -50 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ 叫:
HX
HX 〇 〇 Θ'
fj-lL(CH2)4~0 Μ-/
〇
H，C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用Μ下的構成組成 構成組成1 名稱為甲基胺
.CK 名稱為苯乙基胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 名稱為2 — （4 一毗啶基）乙基胺
r^N
H0N - 5 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 (少) 名稱為（S ) — 2 -羥基丙基胺
h2n 八y^CH3 0H 名稱為2 ，2 —二甲基一 3 —羥基丙基胺 CH, ΌΗ CH, 名稱為2— （1一甲基吡咯吡一2—基）乙基胺 ---------Φ------、玎------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ch3 N η2ν
構成組成2 - 503 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（0/) R N 〇 2 I m ()F : 基： 稱羰寫 H 名基縮 o
氧酸 I 甲丙} \ly \>y OMi 基基 ， I 苯 F 9 氟 I I 二 4 芴 - ， _ 4 3 F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 名稱：（2R) — 2 — 〔N — ( ( (9H —窃一9 一基）
甲氧基）羰基）一 N —甲基胺基〕一 3 —苯基）丙酸 縮寫：Fmoc — N — Me — D — Phe —〇H
名稱：（2R) - 2 - 〔N — （9H —芴一 9 一基甲氧 基羰基）一 N —甲基胺基〕—3 — （2 —瞎嗯基）丙酸 - 5 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 480248 A7 B7 五、發明説明（$彳
备宿寫：Fmoc— N — Me — D — Th iAl a —〇H : 基： 稱羰寫 名基縮
c 〇 m F
Η 氧 ο 申酸 I } 丙 } 基 } F - 基 I 9 苯4 I 氟 ί 芴 I e I 4 h Η ( p 9 I I (3D I I I N rj e [ 基 M I 胺 I 2 基 N I 甲 I
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 3 2 成-組 ： 成稱 搆名 基 羰 \ly 基 氧 甲酸
( 基 1 胺 N 基 ( 甲 I I 2 N } 丙 基 } - 基 9 ί奈 I I i勿 2 I ( Η I 9 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（仰今
細寫：Fmoc— N — Me — D — 2 — Na 1— 0H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 名稱：（2R) - 3 —(聯苯基—4 —基）一 2 - （N — ((9H —芴一 9 一基）甲氧基羰基）一N —甲基胺基） 两酸
細寫：Fmoc - N - Me — D — Phe (4 - Phe) -OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 構成組成4
〇
- 5 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 名稱：3 — （1 一 （马級丁氧基羰基胺基）乙基）苯酸
縮寫：Boc— AEB —〇H
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 名稱：3 — （三級丁氧基羰基胺基甲基）苯酸 縮寫：B〇c 一 A Μ B —〇Η
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 名稱：2 ( E ) 一 5 —三级丁氧基羰基胺基一 3，5 —二 甲基己一2 —烯酸
縮寫：Boc— ADH — 0H - 5 0 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（这/)
名稱：2 ( E ) - 5 - ( N —三級丁氧基羰基）一 N —甲
基胺基）一 5 —甲基己一 2 —烯酸 縮寫：Boc — ΜΑΜΗ — 〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H3C
0H 訂 f 名稱：（2S) — 2 — （（（羧基）甲氧基）甲基）¾略 嗤一 1 一羧酸三级丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 縮寫：B o c — S Ρ Μ A — 〇 Η 〇
- 5 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 480248 A7 B7 、發明説明 名稱：（2 R ) — 2 — （（（羧基）甲氧基）甲基）ttfc略 啶一 1 -羧酸三级丁酯 縮寫：B o c — R Ρ Μ A —〇 Η (3....../ 〇 υ
〇J^〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c 冬 CH， CH， 名稱：（2E) - 5 —三级丁氧基羰基胺基一 5 —乙基庚 —Z —烯酸
縮寫：Boc— AEHA —〇H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
x A x 八、
H,C "〇H 名稱：（2E) - 4 — (1 一三級丁氧基羰基胺芏）環丁 基）丁一 2 —烯酸
縮寫：Boc— ACBB — OH - 5 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（0/
名稱：（2 E ) - 5 -(三级丁氧羰基胺基）一 5 —甲基 己一2 —烯酸
縮寫：Boc— AMH — OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 5 8 取代容量為0，6毫莫耳/克的N — Me — PAL樹 脂（附著於樹脂的〔搆成組成1 ) ( 0 ♦ 0 5毫莫耳）重 覆（4次）在二氯甲烷和二甲基甲醯胺中膨潤2分鐘，.予 K過濾。 1 ♦〇偶合：加入在D C Μ ( 0 ，0 3 4毫升）中的 DIEA (〇*〇25毫莫耳），在DMF (0*5毫升 )中的HATU (〇♦ 0 125毫莫耳），在DMF (0 •5毫升）中的Η〇At (〇·〇125毫莫耳）和 Fmoc - N — Me_D — Phe (4 — F) - OH 〔構 成組成2〕（〇· 0 125毫莫耳）和DMF (0 · 5毫 -5 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明yy) 升）。振盪混合物1 6,小時，樹脂重覆（5次）在二甲基 甲醯胺中膨潤90秒，予Μ過濾。 1 ♦ 5偶合：加入在D C Μ (〇·〇8 5毫升）中的 DIEA(0* 0 0625 毫莫耳），在 DMF(〇*1 2 5毫升）中的H A T U ( 0 ♦ 0〇3 1 2 5毫莫耳）， 在 DMF (〇，5毫升）中的H0At (0 + 00312 5 毫莫耳）和 Fmoc— N — Me— D — Phe (4 — F )—〇H 〔搆成組成2〕（〇♦ 0 03125毫莫耳）和 D M F ( 0 ♦ 1 ♦ 2 5毫升）。振盪混合物4小時，樹 脂重覆（5次）在二甲基甲醯胺中膨潤9 0秒，予Κ過濾 〇 脫保護：加入派啶在D M F ( 1 ♦ 5毫升）中的2〇％ 溶疲，振盪混合物2 0分鐘，樹脂重覆（5次 )在二甲基甲醯胺中膨潤9 0秒，予以過濾。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 0偶合：加入在D C Μ ( 0 ♦〇3 4毫升）中的 D I Ε Δ (〇·〇25 毫莫耳），在 DMF (0，5 毫升 )中的HATU (0·〇125毫莫耳），在DMF (〇 • 5毫升）中的H〇At (0 ♦ 0 125毫莫耳）和Fm oc — N — Me — D — 2 — Na 1 — 〇H 〔構成組成 3〕 (〇，0125.毫莫耳）和DMF (〇♦ 5毫升）。振盪 混合物1 6小時，樹脂重覆（5次）在二甲基甲醯胺中膨 潤9 0秒，予K過濾。 2 ♦ 5偶合：加入在D C Μ (〇♦〇8 5毫升）中的 -511- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 D I E A (〇♦〇〇6, 2 5毫莫耳），在D M F (0-1
2 5毫升）中的H A T U ( 0 ·〇0 3 1 2 5毫莫耳）， 在 DMF (〇*5 毫升）中的 H〇At (0*0 0 3 1 2 5 毫莫耳）和 Fmoc — N — Me — D — 2 — Nal —〇 Η 〔構成組成3〕 （ 0 ♦ 0〇3 1 2 5毫莫耳）和D M F (〇* 1 * 2 5毫升）。振盪混合物4小時，樹脂重覆（ 5次）在二甲基甲驢胺中膨潤9 ◦秒，予以過濾。 脫保護：加入锨啶在D M F (1 * 5毫升）中的溶液，振 盪混合物2 0分鐘，樹脂重覆（7次）在二甲基甲醯胺中 膨潤9 0秒，予Κ過濾。
3 ♦〇偶合：加入在D C Μ (〇♦〇3 4毫升）中的 DIEA(〇，025毫莫耳），在DMF(〇*5毫升 )中的HATU(〇，〇125毫莫耳），在DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (0 * 5毫升）中的H〇At (〇· 0125毫莫耳）和 Boc-AMH — 0H 〔搆成組成 4](〇·0125 毫 莫耳）和D M F ( 0，5毫升）。振盪混合物1 6小時， 樹脂重覆（5次）在二甲基甲醯胺中膨潤9 0秒，予Μ過 濾。 3 ♦ 5偶合：加入在D C Μ ( 0 ♦ 0 8 5毫升）中的 D I E A (〇 *0 0625 毫莫耳），在 DMF (0*1 25毫升）中的HATU (〇· 0 03125毫莫耳）， 在 DMF (0 · 5 毫升）中的 Η 〇 At (0*0 0 3 1 2 5毫莫耳）和Boc— AMH —〇H 〔構成組成4〕 （0 -5 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 ，〇〇3125毫莫再）和DMF (〇♦ 1 * 25毫升） 。振盪混合物4小時，樹脂重覆（5次）在二甲基甲醯胺 中膨潤9 0秒，予K過濾。 樹脂重覆（3次）在二甲基甲薩胺中膨潤9 0秒，予 Μ過i慮c 化合物自樹脂脫離，在一 5 °C與5 0 %三氟醏酸（二 氯甲烷中）（1 ♦ 5毫升）中振盪1〇分鐘，加入乙醇（ 1 ♦ 5毫升），過濾混合物，在真空中濃縮，製得所要的 化合物。 所製得的最終產物的特徵係由R P — Η P L C (停留 時間）和L C — M S (分子量）加Κ分析。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R Ρ — Η P L C 分析係 M W a t e r s Η P L C 系統 進行的，其包括Water 60 0S控制器，Wate r s 9 9 6光二極體陣列偵測器，W a t e r s 71 7自動取樣器，Waters 616泵，Water 3毫米xl5〇毫米χ1·5米 C— 18 S y m m e try and Mi 1 1 i η η I u m QuickS e t 控制器（V e r 2，1 5 )(在 2 1 4 n m 偵測）。 1 5分鐘内，在1毫升/分鐘時，梯度為5%至9 0%的 乙腈/0 · 1%三氟醋酸/水。 LC — MS 分析係在 PE S c i e X API 10 〇 L C / M S系統上進行的，其係使用W a t e r s 3毫米x 1 50毫米 3·5γώ C— 18對稱管柱和 -513- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、 發明説明 (Γ(ί) A7 B7 2〇毫 升 分鐘流率的噴正離子 技 實例1 5 q 0 9 〜2 5 3 & I δ 5種化合物係在依照類似於實例1 5 8的方式 ^ W @ ®別個體方式合成，其係在先進化學技術操作模式 '84 Η T S (Advanced ChemTech Made丨384HTS)上進行，使用K下化學擋寨 (C h e m F i 1 e )來控制合成器的作業（先進化學 術操作手冊，1 ♦ 2版，1996年7月，4 一 13頁 化學擋案：C:\ACT\ChemFile\2PETER/CHM Page 1
Flush A r in 1 with DMF and NMP，A r m 2 with D C M and DMF4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 3
Enipty RBl_lto96 for 3.000 minutes (s Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 Dispense System Fluid Dualai、iiis__l + 4 氺 i〇〇〇“i to RBl_lto96[1-96] 5 Mix ”RBl_lto96” for 2.00 minutes at 700 rpm(s) 8 Wait for 28.000 rainutes(s) 7 Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s) 8 9 REM Syntesestart her. Aminosyre 1 -514- 本紙痕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
10 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Al.DSP with 5 0 0 /i 1 to RBI — lto96 rack using DMF
11 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 500" 1 to RBl_lto96 rack using DMF 12 Mix wRBl_lto96w for 1.00 minutes at 600 rpiii(s)
13 Transfer 5 0 0 /i 1 from REAGE NT_3[1](H AT U) to RBl_lto96[l-96] using DMF 14 Transfer 1 from Monomerlto36[10] (DIE A) to
RBl_lto96[l-96] using DMF 15 Dispense System Fluid Dualarms—1+4*500“ 1 to RBl_lto96[l-96] 16 Mix RBl_lt,o96M for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 17 Wait for 25.000 minute(s) 18 Repeat from step 16, 31 times 19 Pause 20 Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s) 21 Goto ChemFile WASH.DMF.CHM , line 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22
13 REM And en kobling Iste A A
24 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Al.DSP with U 5 u 1 to RB 1_1 to96 rack using DMF
25 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 12 5 u 1 to R B 1 _ 11 o 9 6 rack using DMF -515- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明 26 Mix 5, RBl_lto96M for 1.00 minutes at 600 rpm(s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 7 Transfer 11% a 1 from R E A G E N T _ 3 [1] ( H A T U) to RBl_lto96[1-96 ] using DMF
2 8 Transfer 20^ 1 from Monoraerlto36[10](DIEA) to RBl_lto96[l-96] using DMF 2 9 Dispense S y stem Fluid D u a 1 a r m s _ 1 + 4 1 2 5 0 u 1 t o RB1_1 to96[1-96] 30 Mix 15 βΒ1_1ΐο96ϊ, for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 31 Wait for 25.000 minute(s) 32 Repeat from step 30， 9 times 33 Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s) 34 Pause 35 Goto CheniFile WASH.DMF.CHM, line 1 36 Pause 3 7 38 Goto ChemFile WASH.DMF.CHiM, line 1 39 Goto CheniFile DEPROTEC.CHM, line 1 40 Goto ChemFile WASH_DMF.CΗM , line 1 4 1 42 REM Her starter and en aminosyre-kobling
43 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl.DSP with 500“ 1 to RBl_lto96 rack using DMF 44 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl.DSP with -516- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（o# 500 u 1 to RBl_lto9 6，rack using D iM F 4 5 M i x ” R B 1 _ 11 ο 9 6，， for 1*00 minutes at 600 rpin(s) 46 Transfer 500 u 1 from REAGENT _ 3 [ 1 ] ( H A T ϋ ) to RB1 _lto96[l-96] us ing DMF 47 Transfer 5 & u 1 from Monoraerlto36[l〇](DIEA) t 0 RB1 _ 11 o 9 6 [ 1 - 9 6] using DMF 48 Dispense S y s t e m Fluid Du alarms _ 1 + 4 ^ δ 0 0 xi 1 t 0 RB1 _lto96[l-96] 49 M i x，，R B 1 _ 11 o 9 6 ” for 5.00 minutes at 7 5 0 rpm (s) 50 Wait for 25.000 in i nu t e ( s ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 Repeat from step 49， 31 times 52 53 Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s) 54 Goto ChemFile WASH_DMF . CHM , line 1 55 56 REM Anden AA.Anden kobling 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
57 Dispense Sequence C:\ACT/displist\Bl.DSP with 12 5 u 1 to RBl_lto96 rack using DMF
58 Dispense Sequence C:\ACT/displist\B2.DSP with 125/i 1 to R B 1 _ 11 o 9 6 rack using DMF 59 Mix M RBl_lto96,J for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
60 Transfer 125/i 1 from REAGE NT_3[1] (HATU) to RBl_lto96[l-96] using DMF -517- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
61 Transfer 20/』1，from Monomerlto36[10] (DIEA) to RBl_lto96[l-96] using DMF 62 Dispense System Fluid D υ a 1 a r m s _ 1 + 4 1 2 5 0 u 1 to RBl_lto96[ 1-96 ] 63 Mix w RBl_lto96w for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 64 Wait for 25.000 niinute(s) 65 Repeat from step 63， 9 times 66 Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s) 67 Goto ChemFile WASH_DMF . CΗM , line 1 68 Goto ChemFile DEPR0TEC.CHiM, line 1 69 Goto ChemFile WASH一DMF.CHM， line 1 70 71 Pause 7 2 7 3 REM N-terminalkobling starter her
74 Dispense Sequence C:\ACT/displist\ N1N2N3N4.DSP
with 125u 1 tO R B 1 „ 11. o 9 6 rack using DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 5 Mix ”RBl_lto9 6w for 1.00 minutes at 6 0 0 r p m (s)
76 Transfer 5 0 0 /i 1 from REAGENT_3[1](HATU) to RBl_lto96[l-96] using DMF
77 Transfer 6 8 /i 1 from Monomerlto36[l〇] (DIEA) t o RB1_1to96[ 1-96 ] using DMF 7 8 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4氺500u 1 to -5 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 RBl_lto96[ 1-96] 79 Mix MRBl_lto96w for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 80 Wait for 25.000 minute(s) 81 Repeat from step 79, 20 times 82 Empty RBl.lt〇96 for 3.000 minute(s) 83 Goto ChemFile WASH — DMF.CHM, line 1 84 δ 5 REM 卜terminal. And e n k o b 1 i n g
86 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Nln2n3n4.DSP with 12 5 u 1 t o R B 1 _ 11 o 9 6 rack using DMF 87 Mix RBl_lto96M for 1.00 minutes at 600 rpra(s)
88 Transfer 125^1 from REAGENT一3 [1] ( HATU) to RBl_lto36[l-96] using DMF
89 Transfer 20/i 1 from Monomerlto36[10](DIEA) to RBl_lto96[l-96] using DMF 9 0 Dispense System Fluid Dualarins_l + 4'M250 u 1 to RBl_lto96[ 1-96 ] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 91 Mix M RBl_lto96w for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 92 Wait for 2 5.000 ininute(s) 93 Repeat from step 91, 9 times 94 Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s) 95 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM, line 1 96 Goto CheraFile DEPROTEC.CHM, line 1 -519- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ςΊ 97 Goto ChemFile WASΗ_DMF.CΗ Μ , line 1 98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 從M下組群選擇構成組成：
〔構成組成1〕 ： N — M e — P A L ，N —苯乙基一 P A L，N — (4 —吡啶基）乙基一PAL，N — ( ( S ) 一 2 —羥基丙基）一 PAL ，N — （2 ，2 —二甲基一 3 - 羥基丙基）一 PAL和N — （ （1 一甲基毗咯啶一 2 —基
)乙基）一 P A L 〔構成組成 2] :Fmoc— N — Me — D — Phe (4 —F )—〇H 和 Fmoc— N — Me — D — Phe (3，
4 -，F，F ) —OH 〔搆成組成 3〕 ：Fmoc— N — Me — D — Nal —〇 H 和 Fmoc— N—Me — D - Phe ( 4 - P h e )—
〇H 〔構成組成 4] :Boc— AMH — 〇H，，Boc—AC BB —〇H ， Boc — SPMA —〇H 和 Boc — AEB -OH 參考表1 實例 2 5 4 — 3 5 3 K下1 0 0種化合物係在依照類似於實例1 5 8的方 式Κ平行個別個體方式合成，其係在先進化學技術操作模 - 5 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7_ __ 五、發明説明> 式 384 HTS (Advanced ChemTec h M 0 d e 1 3 8 4 Η T S )上進行，使用以下化學擋 m ( c h e rn f ί 1 e )來控制合成器的作業（先進化學 技術操作手冊，1 ♦ 2版，1 9 9 6年7月，4 一 1 3頁 )： 化學檔案：C:\ACT\CheinFile\3PETER/CHM Page 1 1 Flush Arml with DMF and NMP, Arin2 with DCM and D04 2 Empty RB2_lto96 for 3.000 rainutes(s) 3 4 Dispense System Fluid DualarmsJ'M 水 1000/il to RB1_1to96[ 1-96 ] 5 Mix " RB 2 _ 11 o 9 6 " for 2.00 minutes at 7 0 0 r pin ( s ) 6 Wait for 28.000 ininutes(s) 7 Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s) 8 9 REM S y n t e s e s t. a r t her. Aminos y re 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
10 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSPwith 500“ 1 to R B 1 _ 11 o 9 6 rack using DMF
11 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 5 0 0 u 1 to RBl_lto96 rack using DMF 12 Mix ”RB2_lto96” for 1.00 minutes a t 6 0 0 r p m (s) 13 Transfer 5 0 0 /i 1 from REAGE NT_3[1](H AT U) to -52卜 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（幻j)
R B 2 _11 〇 9 6[ 1 ~ 9 6 ] using D M F
14 Transfer 6 8 u 1 from Monomer lto36[10] (DIE A) to RB2_lto96[l -96] using DMF 15 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4 本 500/i 1 to R B 2 _ 11 o 9 6 f 1 - 9 6 ] 16 Mix RBl_lto96w for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 17 Wait for 25.000 minute(s) 18 Repeat from step 16, 31 times 13 Pause 20 Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s) 21 Goto CheinFile WASH.DMF. CHM, line 1 2 2
23 REM Anden kobling lste AA
24 Dispense Sequence- C:\ACT\displist\Al.DSP with 125w 1 to RB2_lt.o96 rack using DMF
2 5 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 125“ 1 to RB2_lto96 rack using DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 iMix 55 RB2_lto96w for 1.00 minutes at 600 rpin(s)
27 Transfer 125/il from REAGENT — 3[1](H AT U) to RB2_lto96[l-96] using DMF
28 Transfer 2Q u 1 from Mononierlto36[l〇](DIEA) to RB2_lto96[l-96] using DMF 29 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^ 1250 u 1 to -5 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480248 A7 B7 五、發明説明（00) RB2_1 to96[ 1-96 ] , 30 iMix M RB2_lto96w for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 31 Wait for 25.000 rainute(s) 32 Repeat from step 30, 7 times 33 Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s) 34 Goto ChemFile WASH.DMF.CHM, line 1 3 5 Pause 36 3 7 Goto ChemFile D E P R 0 T E C.C Η M , line 1 38 Goto ChemFile WASH_DMF.CΗM, line 1 39 4 0 REM Her starter a n d e n aminosyre-kobling
41 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl.DSP with 500“ 1 to RB2_lto96 rack using D M F 42 Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl.DSP with
5 0 0 .a 1 to RB2_lto96 rack using DMF 43 Mix RB2_lto96M for 1.00 minutes at 600 rpin(s)
4 4 Transfer 5 0 0 /i 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U ) to RB2_lto96U_ 96] using DMF
45 Transfer 68“ 1 from Monomerlto36[10](DIEA) to RB2_1 to96[ 1-96 ] using DMF 46 Dispense System Fluid Dualarsis_l + 4)i：500 .u 1 to RB2_lto96 [ 1-96 ] - 5 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T φ·. 480248 A7 B7 五、發明説明（pi) 47 Mix RB2_lto96M for 5.00 minutes at 750 rpra(s) 48 Wait for 25.000 minute(s) 49 Repeat from step 47， 31 times 50 51 Empty RB2_lt.o98 for 3.000 minute(s) 52 Goto CheiiiFiie W A S H _D M F . C Η M , line 1 53 5 4 REM And en A A . A n d e n kobling
5 5 Dispense Sequence C:\ACT/displist\Bl.DSP with 125“ 1 t o RB2_lto96 rack using D M F
5 6 Dispense Sequence C:\ACT/displist\B2.DSP with 125u 1 to RB2_lto96 rack using DMF 57 Mix M RB2_lto96M for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
58 Transfer 125“ 1 from REAGENT.3 [ 1 ] (HATU) to RB2_lto96[l-96] using DMF
59 Transfer 20“ 1 from Monomer lto36[10](DIEA) to RB2_lto96[l-96] using DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 60 Dispense System Fluid D u a 1 a r m s _1 + 4 ^ 1 2 5 0 u 1 to RB2_lto96[ 1-96] 61 Mix wRB2_lto96,5 for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 62 Wait for 2 5.0 0 0 m i n u t e ( s) 63 Repeat from step 61， 7 times 64 Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s) - 5 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明k，） 6 δ Goto CheniFile W A S Η _ D M F . C H Μ , line 1 68 Pause 8 7 6 8 Goto C h e m F i1e D E P R 0 T E C.C Η M , line 1 69 Goto ChemFile WASH.DMF.CHM , line 1 7 0 71 Pause 7 2 73 REM N - t e r in i n a 1 k o b 1 i n g starter tier
74 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 1 2 5 /i 1 to R B 2 _ 11 o 9 6 rack using D M F 75 Mix ”RB2_lto96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
7 6 Transfer 500“ 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U ) to RB2_lto96[l -96] using DMF
77 Transfer 68/i 1 from Monomerlto36[l〇](DIEA) to RB2_lto96[l-96] using DMF 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 8 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^ 500 u 1 to RB2_lto96[l-96] 79 Mix ”RB2_lt,o96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 80 Wait for 25.000 minute(s) 81 Repeat from step 79, 20 times 82 Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s) 83 Goto ChemFile WASH — DMF.CHM, line 1 - 5 2 5 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(21 OX 297公釐〉 480248 A7 B7 五、發明説明 84 , 8 5 R Ε Μ N-terminal. Anden kobling
86 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56689.DSP with 125“ 1 to RB2_lto96 rack using DMF 87 Mix 5,RB2_lto96?, for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
88 Transfer 12 5 “ 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T ϋ) to RB2_lto96[l-96] using DMF
8 9 Transfer 2-0/i 1 from Monomerlto36[10](DIEA) to RB2_lto96[l-96] using DMF 9 0 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^ 1250 u 1 to RB2_1 to96[ 1~96 ] 91 Mix wRB2_lto96w for 5.00 minutes at 750 rpm(s) 32 Wait for 25.000 minute(s) 93 Repeat from step 91， 7 times 34 Empty RB2_lto96 for 3.0 0 0 m i n u t e ( s ) 95 Goto ChemFile WASH一DMF.CHM， line 1 96 Goto ChemFile WASH_DMF.CΗM, line 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 97 從以下組群選擇構成組成： 〔構成組成1 ] : N —苯乙基一P A L，N — ( 4 —吡啶
基）乙基一 PAL，N — ( ( S ) 一 2 —羥基丙基）一 P
AL ，N — （2 ，2 —二甲基一3 —羥基丙基）一 PAL - 5 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ρί/)
和Ν — (( 1 —甲基邮咯啶一2 —基：）乙基）一PAL 〔搆成組成 2] ： Fmoc-N-Me-D-Phe (4 一 F)—〇H 和 Fmoc— N — Me — D — Phe (3,
4 -，F，F ) -OH 〔構成組成 3 ] : F m o c — N — M e — D — N a 1 — 〇 H 和 Fmoc - N — Me — D - Phe (4 - Phe) 一
〇H
〔構成組成 4〕 ： Boc— AMB — 〇H ，Boc — AD
H — OH ， Boc — ΜΑΜΗ —〇H 和 Boc — RPMA
-OH 參考表2 實例 3 5 4 - 5 3 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) K下1 8 0種化合物係在依照類似於實例1 5 8的方 式Κ平行個別個體方式合成，其係在先進化學技術操作模 式 384 HTS (Advanced ChemTec h Μ o d e 1 3 8 4 Η T S )上進行，使甩K下化學擋 案（C h e m F i 1 e )來控制合成器的作業（先進化學 技術操作手冊，1 · 2版，1996年7月，4一 13頁 - 5 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（0 化學檔寨：C : \ A C T \ C h e m F i 1 e \ 4 P E T E R / C Η Μ P a g e 1 1 Flush Arm1 with DMF and THF, Arm2 with DCM and DMF4 2 Empty RB3_lto96 for 3.000 niinutes(s) 3 Empty RB4_lto96 for 3.000 rainutes(s) 4 5 Dispense System Fluid Dualariiis_l + 4 ^ 1500 u 1 to RB3_lto96 [卜 96 ] 8 Mix wRB3_lto96w for 30 seconds at 300 rpm(s) 7 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4« 1500Ju I t o RB4.1 to98[ 1-96 ] 8 iMix M RB4_lto96J, for 30 seconds at 3 00 rpifl(s) 9 Empty RB3_lto96 for 3.000 minute(s) 10 Empty RB4_lto96 for 3.0 0 0 miniite(s) 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 REM !!Syntesestart her!! 13 14 REM Aminosyre 1
15 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_3.DSP with 500/i 1 to RB3_lto96 rack using DMF 16 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4.3DSP with - 5 2 8 - 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 480248 A7 B7 五、發明説明
1 t o RB3_lto96( rack using DMF 17 Mix ”RB3 — ito96” foi? 30 seconds at 300 i，pm(s)
18 Dispense Sequence C:\ACT\displist\AlA2_.DSP with 500u 1 to RB4_lto96 rack using DMF
19 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_4.DSP with 5〇〇/i 1 to RB4_lto96 rack using DMF
20 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_4.DSP with 5 〇 0 /i 1 to RB4_lto96 rack using DMF 21 Mix 5, RB4_lto96M for 30 seconds at 300 rpm(s) 22 Transfer 5 0 0 “ 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U) to
RB3_ 11o96 [ 1 - 96 ] using DMF 23 Mix R.B3_lto96M for 30 seconds at 300 rpm(s) 24 Transfer 5 0 0 α 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U ) to
RB4_lto96[l-96] using DMF 25 Mix MRB4_lto96w for 30 seconds at 300 rpra(s) 26 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4« 500 u 1 to RB3_lto96[l-96] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^ 500 u 1 to RB4_lto96[l-96]
28 Transfer 68/i 1 from Monomerlto36[16](DIEA) to RB3_lto96[l-96] using DMF 29 Mix M RB3_lto96M for 1.00 minutess at 600 rpm(s) 30 Transfer 68u 1 from Monomer lto36[16](DIEA) to - 5 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 RB4_lto9 6[l-96J using DiMF4 31 Start, m i x i n g g MRB3_lto96,5 for 5.00 minutes at 6 0 0 r p m ( s ) 32 Mix 5, RB4_lto96w for 5.00 minutes at 600 rpin(s) 3 3 Wait for 2 5.0 0 0 m i n u t e ( s ) 34 Repeat from step 31, 31 times 35 Empty RB3_lto96 for 3.000 minute(s) 36 Empty RB4_lt.o96 for 3.000 minute(s) 35 Goto ChemFile WASH_DMF.CΗM , line 1 38
39 REM Anden kobling Iste AA 4 0 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3.3DSP with
125u 1 to RB3_lto96 rack using DMF 41 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4 . 3DSP with
12 5 /i 1 to RB3_lt‘o96 rack using DMF 4 2 Mix ”RB3_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s) 43 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.4DSP with 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
125“ 1 t o RB4_lto96 rack using DMF 44 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3.4DSP with
12% u 1 to RB4_lto96 rack using DMF 45 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4.4DSP with
125“ 1 to RB4_lto96 rack using DMF 46 Mix wRB4_lto96w for 30 seconds at 300 rpm(s) - 5 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（¢4)
47 Transfer 1 2 5 u 11 from REAGENT_3[1] (HATU) to R B 3 _ 11 o 9 6[1 - 9 6] using D M F 48 Mix wRB3_lto96w for 30 seconds at 300 rpm(s)
4 9 Transfer 1 2 δ /i 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U ) to R B 4 _11 o 9 6[ 1 - 9 6 ] using D M F 50 Mix RB4_lto96M for 30 seconds at 300 rpm(s) 51 Dispense System Fluid Dualarins_l + 4;M250// 1 t o RB3_1to96[ 1-96 ] 5 2 Dispense System Fluid Dualarins_l + 4^125〇u 1 to RB4_1 to98 [ 1-96 ]
5 3 Transfer 20u 1 from Μ ο ηomer 11o36 [ 1 6 ] ( D I EA ) to RB3_lto96[l-96] using DMF 54 Mix RB3__lto96M for K00 minutes at 600 rpm(s)
55 Transfer 20/i 1 from iMonomerlto36[16](DIEA) to RB4_lto96[l-96] using DMF 56 Start mixing w R B 3 _ 11 o 9 6 55 for 5.00 minutes at 600 r p in ( s ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 57 Mixing ”RB4_lto96” for 5.00 minutes at 600 r p in ( s ) 58 Wait for 25.000 rainute(s) 59 Repeat from step 56, 7 times 80 Empty RB3_lto96 for 3.000 minute(s) 61 Empty RB4_lto96 for 3.000 minute(s) -531- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 6 2 , 6 3 Goto C h e m F i 1 e W A S H _ D M F.C Η M , line 1 64 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM, line 1 6 5 Goto C h e ni F i 1 e W A S H _ D M F . C Η M , line 1 66 67 Pause 68 69 REM Anden AA.Anden kobling
70 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.3DSP with 125“ 1 to RB3_lto96 rack using DMF
71 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B3.3DSP with 12d u 1 to RB2_lto96 rack using DMF 72 Mix ,5RB3_lto96M for 30 seconds at 300 rpni(s)
73 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.4DSP with 12% u 1 to RB4_lto96 rack using DMF
7 4 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.4DSP with 125^ 1 to RB2_lto96 rack using DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 75 Mix M RB4_lto96i, for 30 seconds at 300 rpm(s)
76 Transfer 500“ 1 from REAGENT_3[1](HATU) to RB3_lto98[l-96] using DMF 77 Mix ”RB3_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
78 Transfer 500/i 1 from REAGE NT_3[1] (HATU) to RB4_lto96[l-96] using DMF - 5 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ςγ) 79 Mix MRB4_lto96,5 for 30 seconds at 300 rpni(s) 80 Dispense System Fluid Dualarnis_l + 4 ^ 1250 u 1 to RB3_1to96[ 1-96 ] 81 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^ 12 5 0 u 1 to RB4_lto96[l -96]
8 2 Transfer 68以 1 from Monoinerlto36[16](DIEA) to RB3_lto96[l-96] using DMF 83 Mix wRB3_lto96,i for 30 seconds at 300 rpm(s)
8 4 Transfer 68 u 1 from Monomerlto36[16](DIEA) to RB4_lto96[l-96] using DMF 85 Start mixing 55 RB3_lto96w for 5.00 minutes at 600 r p m ( s ) 86 Mixing ”RB4_lto96” for 5.00 minutes at 600 r p m (s) 87 Wait for 25.000 niinute(s) 88 Repeat from step 85, 31 times 89 Empty RB3_lto96 for 3.0 0 0 miniite(s) 90 Empty RB4_lto96 for 3.0.0 0 minute(s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 91 Goto ChemFile WASH.DMF.CHM, line 1 92
93 REM Anden kobling a n d e n A A
94 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.3DSP with 125u 1 to RB3_lto96 rack using DMF 9 5 Dispense. Sequence C:\ACT\displist\B2.3DSP with - 5 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
.125^ 1 to RB3_lto96t rack using DMF 9 6 iMix MRB3_lto96J, for 30 seconds at 300 rpm(s)
97 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.4DSP with 12 5 /i 1 to RB4_lto96 rack using DMF
98 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.4DSP with 12d u 1 to RB4_lto96 rack using DMF 99 Mix wRB4_lto36,s for 30 seconds at 300 rpm(s)
100 Transfer 125/i 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U ) to RB3_lto96[l-96] using DMF 101 Mix RB3_lto96J, for 30 seconds at 300 rpm(s)
102 Transfer 125" 1 from R E A G E N T _ 3[ 1 ] ( H A T U ) to R B 4 . 11 o 9 6 [ 1 - 9 6 ] using DMF 103 Mix 55RB4_lto96,5 for 30 seconds at 300 rpm(s) 10 4 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^ 1250 u 1 to RB3_1 to96 [卜 96 ] 10 5 Dispense System Fluid Dualarins_l + 4* 1250 u 1 to RB4_1 to96 [ 1-96 ] 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
10 6 Transfer 2 0^ 1 from Monomerlto36[ 16] (DIE A) to RB3_lto96[l-96] using DMF
107 Mix ”RB3_lto96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s) 10 8 Transfer 2 0 /i 1 from Mononierlto36[16] (DIE A) to RB4_lto96[l-96] using DMF 109 Start mixing ”RB3_lto96” for 5.00 minutes at - 5 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（0>) 6 0 0 r p m ( s) ( 110 Mixing ”RB4一 lto96” for 5.00 minutes at 600 r p in ( s ) 111 Wait for 25.000 ininute(s) 112 Repeat from step 109, 7 times 113 Empty RB3_lto96 for 3.0 0 0 m i n u t e ( s) 114 Empty RB4_lto96 for 3.000 minute(s) 115 116 Goto ChemFile WASH.DMF.CHM, line 1 117 Goto CheinFile DEPR0TEC.CUM, line 1 118 Goto CheiFile WASH_DMF . CΗM , line 1 113 120 Pause 12 1 122 REM N_terminal kobling start
123 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N一 .3DSP with 5 0 0 /i 1 to RB3_lto98 rack using D M F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 124 Mix ΛβΒ3_1ΐο96,5 for 30 seconds at 300 rpm(s)
125 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_*3DSP with 500 tel to RB4_lto96 rack using D M F 126 Mix ”RB4_lt〇96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
127 Transfer 500α 1 from R E A G E N T _ 3[1] (H A T U ) to RB3_lt.o96[l-96] using DMF - 5 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（$3¾ 128 Mix wRB3_lto98,1 ,for 30 seconds at 300 rpm(s)
129 Transfer 50 0 /i 1 from R E A G E N T _ 3 [ 1 ] ( H A T U ) to RB3„lto98[l-96] using DMF 130 Mix ”RB4一lto96” for 3 0 seconds at 300 rpm(s) 131 Dispense System Fluid Dualai，ms —1 + 4*500“ 1 to R B 3 _ 11 o 9 6 U - 9 6 ] 132 Dispense System Fluid Dualarins_l + 4 木 500“ 1 to RB4_1 to96[1-96]
133 Transfer 68/i 1 from Mononierlto36[16](DIEA) to RB3_1 to96[1-96] using DMF 134 Mix J,RB3_lto96w for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
135 Transfer 68ju 1 from Monomer lto36[16](DIEA) to RB4_lto96[l-96] using DMF 13 6 Start mixing 5,RB3_lto96,J for 5.00 minutes at 6 0 0 r p ri ( s ) 137 Mixing ”RB4_lto96” for 5.00 minutes at 600 rpm ( s ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 8 Wait for 2 5 . 0 0 0 m i n u t e ( s) 139 Repeat from step 136, 31 times 14 0 Empty RB3_lto96 for 3.0 0 0 m i nut e ( s ) 141 Empty RB4_lto96 for 3.000 ininute(s) 142 Goto CheniFile WASHED MF.CHM, line 1 143 - 5 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) 480248 A7 B7 五、發明説明 144 REM ,
145 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_3.DSP with 14 5// 1 to RB3_lto96 rack using D M F 146 Mix ”RB3_lto96” for 30 seconds at 300 r*pm(s)
147 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_4.DSP with 125“ 1 to RB4_lto96 rack using DMF 1 4 8 M i x，，R B 4 一 11 o 9 6，，f o r 3 0 s e c ο n d s a t 3 0 0 r p ia ( s ) 14 9 Transfer 125“ 1 from REAGENT_3[ 1 ] (HATU) to
RB3_lto96[l-96] using DMF 150 Mix ”03一lto36” for 30 seconds at 300 rpni(s) 151 Transfer 125“ 1 from REAGENT.3 [ 13 (HATU) to
RB4_lto96[l-B6] using DiMF 152 Mix ”RB4一lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s) 153 Dispense System Fluid Dualarins_l + 4^ 1250 u 1 to RB3一1 to96 U-96 ] 15 4 Dispense System Fluid Dualarms_l + 4^1250 u 1 to RB4_lto96[l-96] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
15 5 Transfer 20 u 1 from Monomerlto36[16](DIEA) t o RB3_lto96[l-96] using DMF
15 6 Mix ”RB3 — lto96” for 1.00 minutes at 6 0 0 rpm(s) 15 7 Transfer 2Q u 1 from Monomerlto36[16] (DIEA) to RB4_lto96[l-96] using DMF 158 Start mixing ”RB3_lto96” for 5.00 minutes at - 5 3 7 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 發明説明（03 6 0 0 r ρ πι ( s ) , 15 9 Mixing ，’RB4_lt〇96” for 5.00 minutes at 600 r pm ( s ) 160 Wait for 25.000 minute(s) 161 Repeat from step 158， 7 times 162 Empty RB3_lto96 for 3.000 minute(s) 163 Empty RB4_lto96 for 3.000 minute(s) 164 Goto ChentFile WASH_DMF.CHM, line 1 165 從K下組群選擇搆成組成： 〔構成組成1〕 ·· N —苯乙基_ P A L ，N — （ 4 一吡啶 基）乙基一PAL，N - ( ( S ) 一 2 —羥基丙基）一P AL ，N — （2 ，2 —二甲基一3 —羥基丙基）一 PAL 和N — （ （1—甲基吡咯啶一 2 —基）乙基）一PAL 〔構成組成 2」：Fmoc— N — Me — D — Phe ( 4 —F) — 〇H 和 Fm〇c—N — Me — D-Th iAl a 一〇Η 〔搆成組成 3] :Fmoc—N — Me — D — Nal—〇 Η 和 Fmoc— N - Me - D — Phe (4 — Phe)— 〇H - 5 3 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 舞· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明k#) 〔構成組成 4〕 ：Boc— AMH — 〇H，Boc — AC BMA —〇H ， Boc — RPMA —〇H ， Boc — AE B —〇H ， Boc — AMB — OH ， Boc— ADH — 〇 H，Boc— ΜΑΜΗ - 〇H，Boc - RPMA - OH 和 Boc — AEHA —〇H 。 參考表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 5 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（s^7) ii 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ί 妙、—— MW HPLC LCMS 158 CO^ 0 CH^ 〇 CH3 0 \ ^ 546,7 9,91 546,8 159 OOk CH3 0 ch3 ο 568,7 9,68 569,0 160 co^ 562,7 .9,38 563,0 161 OCK ~ 〇 ch3 0 558,7 9,63 559,0 162 572,7 10,11 573,0 163 ^S〇i CH, CH, 0 594,7 -540- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（Μ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 164 丨-1 ch3 0 588,7 10,02 589,2 165 αχχ I~I Y、 CH, 0 584,7 166 C〇k F 564,7 9,68 565,0 167 CCK ch3 0 ch3 0 F 586,7 9,83 587,2 168 C〇k I——| 0 CH3 0 F 580,7 9,61 581,0 169 C〇k j-1 〇 CH3 0 iHl。^ F 576,7 576,8 -54 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ς巧) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 170 . 〇 F 590,7 171 acX CHj 、、 CH, 0 F 612,7 10,49 613,2 172 3〇^.. 〇 F 606,7 10,26 607,0 173 F 602,7 10,50 603,0 174 COk 636,8 10,73 637,2 175 C〇k Γ3 ϋ，8 η:νΧ〇γ^：Υχ^ 658,8 10,97 659,2 - 5 4 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 176 COk 广 H CH3 ΰ 1 Η XX, 652,8 11,07 653,2 177 CCK j〇 648,8 178 °V. CO ^ 662,9 11,56 663,2 179 684,9 11,81 685,0 180 678,9 11,60 679,0 181 jD 674,9 11,95 675,2 - 5 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（研ί) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 182 CQ.. CHj 0 j〇 F 654,8 11,28 655,0 183 C〇k F 676,8 11,40 677,2 184 F 670,8 11,27 672,2 185 F 666,8 11,44 667,2 186 。” p F 680,8 11,80 681,0 187 一。p h'nA：〇\ytJ^ F 702,9 12,10 702,8 - 5 4 4 - ! 01— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（办 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 188 F 696,8 11,97 697,0 189 F 692,9 190 OOk 15 637,8 8,06 638,2 191 Η2ΝΑ〇ΑιΓί"τί^ 659,8 8,27 660,0 192 r〇 653,8 8,05 654,2 193 C〇k Χ^Ν η^Λ?τνί^ 649,8 8,33 650,2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧΜ7公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 194 °V. . 0 ^ 663,8 8,44 664,2 195 685,8 8,84 686,0 196 679,8 8,61 680,0 197 675,9 198 味一。p F 655,8 8,37 656,0 199 F 677,8 8,45 678,0 - 5 4 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（從0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200 OOk F 671,8 8,26 672,2 201 OOk F 667,8 8,51 668,0 202 F 681,8 8,52 682,0 203 F 703,8 8,63 704,0 204 F 697,8 8,79 689,2 205 n01^，。r° iH, 0 x^F F 693,8 8,99 - 5 4 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（&S") 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 206 COk > 643,9 7,95 644,2 207 COk > 665,9 8,08 666,2 208 OOk > 659,9 8,15 660,0 209 CCk > 655,9 8,35 656,2 210 669,9 8,77 670,2 211 691,9 8,93 692,2 - 5 4 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212 685,9 8,70 686,0 213 °χχ > 681,9 214 OOk > F 661,8 7,88 y 662,2 215 COk > F 683,8 8,53 684,0 216 OO^ > F 677,8 8,36 678,0 217 OOk > F 673,9 - 5 4 9 - .«. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 480248 A7 7 Β 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 218 CH, 0 F 687,9 219 F 709,9 9,11 710,0 220 F 703,9 8,91 705,0 221 F 699,9 222 CO\ 、 卜Η 618,8 9,18 619,0 223 CXX. j 严 8 f卜俨， :h3 -^OH 640,8 - 5 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------%1.-----1Τ------^0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明 224 H irrtaF 634,8 9,42 635,2 225 CH3 o ^ 630,8 9,98 629,8 226 c, Ohc^-oh 644,8 - 227 °XX J 卜H 666,8 10,78 667,4 228 ^1嘗 660,8 229 ^xx ^ 卜 656,8 -5 5卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 230 ch3 〇h3c- F 卜OH 636,8 231 ch3 CH3 〇h3c^| oh HzN F 658,8 9,90 658,0 232 CH 〇hc4^〇H F 652,8 9,66 653,0 233 OCX^ j H〇 ^ F X〇H 648,8 234 Μ、％ P ffoH F 662,8 10,34 663,0 235 (^XX^ p^.0H F 684,8 - 5 5 2 « ----------W- — (請先閲讀背面之注意事項再填寫太頁) 、v'tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7
7 B 五、發明説明（印)) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 236 F 678,8 10,01 679,2 237 F 674,8 238 ch3，c 丫。H 590,7 8,48 591,0 239 ch3丫。H 612,8 9,52 613,0 240 ich3。^丫加 606,7 9,28 607,0 241 CO\_ CH3，丫 H 602,8 9,59 603,0 - 5 5 3 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫太頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（(Γ/) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 242 616,8 9,05 617,2 243 严 fc丫。Η 638,8 8,97 639,0 244 632,8 633,0 245 628,8 629,0 246 er嘴 F 608,7 9,12 608,8 247 CH3 0H3C 丫0H F 630,7 9,72 631,0 - 5 5 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 248 H、C、>OH I——I 〇 S 丫 F 624,7 9,51 625,0 249 OQk, % # 丫 叫 F 620,7 9,26 621,0 250 ch3 〇ΎΗ F 634,8 251 ?Ηί Γτ0Η F 656,8 9,50 656,8 252 F 650,8 9,50 651,0 253 F 646,8 9,48 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —I. - 5 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MW HPLC LC-MS 254 COk X? in3 in3 S XX,. 651,83 255 645,78 256 C〇k Χϊ 653,80 - 257 COk 651,83 258 rFK 卜。r° 665,86 259 aQk .，。pN T^Yx5^ 677,87 - 5 5 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 260 ^ „ 0 671,82 261 n、:。” r〇 679,84 262 °ίΧ。” ρ 677,87 im 263 ccyCX5 〇 /5 691,90 264 PQ-—。r〇 ch3 ch3 5 F 669,82 265 c〇^。p H：N^〇Ai^NX^ F 663,77 - 5 5 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 266 〔Ν 丄， F 671,79 267 oo^ n F 669,82 268 h>^VtS^ F 683,85 269 ch3 CH, 5 l H F 695,86 270 ^ ?Hl 〇 ^CN F 689,81 271 F 697,83 - 5 5 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 272 F 695,86 273 F 709,89 274 〇Ck. . 〇 ,〇 650,84 - 275 oa. j〇 0 >； CH3 0 H2N^O^iVx^ 644,80 276 CO. Λ 652,82 277 eg.. . 〇 ^ 650,84 - 5 5 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 278 卜说:r〇 664,87 279 %r° 676,88 280 'N^〇AiV'x^ 670,83 281 门°^ ,，。r° 678,85 282 °ίΧ。” p 676,88 283 690,91 - 5 .6 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 争· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 284 CCk. 0 j〇 in3 δ F 668,83 285 〇Ck. CHj 0 j〇 H^〇r\rrNx^ F 662,79 286 CO. j〇 。+ F 670,81 y 287 C〇k >〇 CH, 0 ^·: CH, 0 HH2 F 668,83 288 -OQk …P CH3 0 F 682,86 289 f 694,87 -561- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（$Τ0) 290 F 688,82 291 F 696,84 292 H。％，。r° F 694,87 *· 293 F 708,90 294 COk > έΗ3 in3 S 1^1 657,88 295 COk > 651,83 - 5 6 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（5ic) 256 COk > 659,85 297 C〇k > 657,88 298 丫 3 I v 〇 \: CH, 0 f 人^丫 CH3 〇 、八 671,91 299 683,92 300 °^χ Hpo HlNn〇A^N Ul 677,87 301 685,89 -563 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（從|) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 302 °ίΧ. . 0 > 683,92 303 . 〇 > 697,94 304 COk > in3 in3 5 l H F 675,87 305 co^ > 〇 ch3 0 p H:N^〇rWx^ F 669,82 306 COk > F 677,84 307 CO. > F 675,87 - 5 6 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 308 F 689,90 309 CH, CH, y l H F 701,91 : 310 ^ ?H)〇 > OrS^Vx^ F 695,86 - 311 F 703,88 312 F 701,91 313 CH, 0 > F 715,94 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格J 210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（^¾) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 314 COk 〜。Η CH3 CH3 0 l H 604,77 315 ，丫 H 598,72 316 ich3 o'C 丫。H 606,74 - 317 ch3 〇ΎΗ 604,77 318 ch3 ch3丫。H 618,80 319 i^Vi H.C, ^ ?H5fV〇H 630,81 - 5 6 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 規 4 A 5 N C /W\ 準 標 家 國 國 中 用 一適 度 i尺 紙 I本 210X297 公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明衫^) 320 ch3 οΗ^γΟΗ 624,76 321 632,78 322 。“丫 630,81 - 323 ch3 ch3 CH, 0叩丫0H 644,84 324 O0\_ CH，C 丫。H ch3 ch3 2 I H V F 622,76 325 ch, 〇h>cy〇h F 616,71 - 5 6 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（必$) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 326 F 624,73 327 CH3 严 丫。H F 622,76 328 ch3 OQ^. CHi π丫。h F 636,79 - 329 CH F 648,80 330 ^xx ^rS 丫。h F 642,75 331 °XX φΆ：ν 令 F 650,77 - 5 6 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 MW. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（淡) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 332 F 648,80 333 口 3 '丫 Η F 662,83 334 一3 in3 5 h3 lF 632,83 335 626,78 336 OCX^ 4>-oh 634,80 337 OO^ ：( CH3 0 ch3 〇h，c〆 卜H K 632,83 - 5 6 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 338 646,85 339 [μ άΗ i：TXaF 658,86 340 652,82 341 ^S〇i CH, 。+、/°^νΗχ^°Η 660,84 342 °τχ N 658,86 343 672,89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. - 5 7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明以y) 344 C〇k J in3 a i h F 650,82 345 F 644,77 346 C〇k 4 F X〇H 652,79 b 347 COk < F 卜 X 650,82 348 c,C〇k 、 CH 0 ^ F p-OH 664,84 349 acx 卜 F 676,85 -57 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248
A
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 350 Η^χΛττΝχ^ F 670,81 351 F 678,83 352 p^oh F 676,85 353 F 690,88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n^r MW HPLC LC-MS 354 广 624,9 355 q r〇 646,9 356 OOk J〇 640,9 y 357 CC^ Λ ~ 〇 、 ch3 0 crq 636,9 358 oa. r>c^N^UNj ^ Ϊ 638,9 359 CCk; ?Hj 0 ^ 632,8 - 5 7 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 4 A 5 N C /% 準 標 家 國 國 中 用 適 210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（0/) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 360 门咏…r〇 640,9 361 638,9 362 rfCk. CH, o JO 652,9 bt 363 650,9 364 ,x/〇 HiN i3al^nx^ 672,9 365 …。A：V々广 666,9 -574 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 MW. 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4味格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 366 门°^一。r° 、s> 662,9 367 r° 664,9 368 658,9 369 广 、s> 666,9 370 664,9 371 cC^X. c, o P 678,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -575- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 372 618,8 373 η"α〇λ^νΧ^ 640,8 374 chj 〇 ^ 634,8 375 nCQk: _ j〇 630,8 376 632,9 377 C〇k 〇 \: CH3 0 H"^χχΛ?^TλχV 626,8 - 5 7 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 AW. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 378 CC^ 634,8 379 COk CH3 0 CH, 0 632,9 380 。^〇 646,9 - 381 。” p 644,9 382 h’nJxA：Yx^ 666,9 383 rar〇 660,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（9^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 384 παr〇 656,9 385 °^一。p 658,9 386 α^. CHl 〇 652,8 - 387 rn、. ^。r° 660,9 388 . 0 ^ 658,9 389 cC^Q.: 〇 672,9 - 5 7 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 筹· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（c7^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 390 CCk一,。ρ 广 625,8 391 ccv ,On Γ5 s ?严s广^ 647,8 392 COk J〇N 641,8 - 393 ~I 0、 CH3 0 irTV) s 637,9 394 cqk. CHi 0 ^ 639,9 395 OOk ^GN 〇、 ch3 0 h:n^oW々 633,8 - 579- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ______ B7 五、發明説明 396 OOk J〇N S J 641,8 397 C〇k CH3 0 CH3 0 < 639,9 398 。r〇 653,9 - 399 °v.. 〇 ^ s」 651,9 400 . 〇 ^0N 'NAtA:V☆广 673,9 401 门°^ .。r〇 • 广 667,9 - 5 8 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7
7 B 五、發明説明（1於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402 663,9 403 、 心 ϊ 665,9 404 〜一。p 659,9 405 667,9 406 °^一。PN 665,9 407 r, 9Η3 ?Η3 CH, 0 679,9 -581- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408 厂 0 ^ 619,8 409 641,8 410 οα. η 635,8 - 411 OOk 々 ~j 〇 \: ch3 0 f irrt〇 631,8 412 、 ^ 〇 kl 633,8 413 C〇k X^N 〇 \ ch3 o 627,8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -582 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（t^6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414 ΓΠ% W r° 635,8 415 C〇k 々 、。S6 633,8 416 647,9 417 645,9 418 〇v> r, CH, CH3 0 hinA〇Wx^^ 667,9 419 ^Sn ^VxV° 661,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 420 657,9 421 一。Θ 659,9 422 °V..。ρ 653,8 423 门、。,。p 661,9 424 °^一。ρ 659,9 425 cCJHj χΊ ?Hsχ / ^ 673,9 - 5 8 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（07) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426 . 〇 > 631,9 427 CO. > 653,9 428 OOk > 647,9 - 429 cxx > 丨 ~~ 〇 ch3 0 p 643,9 430 COk > 645,9 431 COk > 639,9 - 5 8 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明
647,9
645,9
659,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 435 h,c、/Ch3 h2n^
、cr h3c、 ch3 0
657,9
436 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 437
H,C、 CH, O 、:： CH, 0
- 5 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 679,9 673,9 480248 A7 B7 五、發明説明（#) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 438 669,9 439 . 〇 > 672,0 440 665,9 - 441 °ΎΧ CH 0 > 673,9 442 672,0 443 々广 686,0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 5 8 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 _____ B7 五、發明説明（Μ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 444 OCk. „ 0 > 625,9 445 CO. > 647,9 446 OOk > 641,9 - 447 CO^ HX> ~ 0 ch3 0 p i0rX〇 637,9 448 OOk > n :3X^N h iH, 1 639,9 449 COk > 〇 ' CH3 0 厂 633,8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 5 8 8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 450 CCk > 641,9 451 COk > 639,9 452 cC PQk. c„, 0 > 653,9 453 . 0 > 651,9 454 673,9 455 fv, 667,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（ς$) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 456 π°ν.. 〇 > 663,9 457 °^. . 〇 > 665,9 458 〇 > 659,9 459 °χχ > 667,9 460 665,9 461 680,0 - 5 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格·（ 210Χ 297公釐） ---------批衣·-----1Τ-------010. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480248 A7 B7 五、發明説明（^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 462 :h3 606,8 463 COk j H, /^〇H 628,8 464 CO^ j s」 h3 622,8 - 465 c, ohc^〇h 618,8 466 〇Qk 一 卜。H 620,9 467 ^OH 614,8 -591- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 本 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297公釐) 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
622,8 620,9 請 先 閲 背 & 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 634,9 471 472 473
OH 632,9
CH, 〇H_C〆
、OH -5 9 2 654,9 648,9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 480248 五、發明説明（巧0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474 °χχ 产。Η s」 644,9 475 广 h Ϊ 646,9 476 Η-χΛ:τΝχ^ 640,9 - 477 ^Ok h〇H 648,9 478 卜 s」 646,9 479 ciyH-^|h^〇h s」 660,9 - 5 9 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（q|) 480 〇〇^ < 卜H 1 600,8 481 CXX j >-0H 8 622,8 482 OD^ j >-0H 616,8 - 483 C〇k J ^OH s 612,8 484 CXX ( ^ ^ ΐ ：H. /^OH 5 614,8 485 CXX ^ 〇 、 ch3 〇h，c〆 ：h3 OH 608,8 - 5 9 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明（f) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486 616,8 487 CO\ >-0H CH3 0 ^ Ό 614,8 488 628,9 489 - 626,8 490 H：N i〇rAL?rNx|v 648,9 491 ?ί°η 642,8 - 5 9 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 本 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明巧％ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492 638,9 493 °χχ J & ch3I >-0H 640,9 494 C^1^. c. oHJ ^OH 634,8 - 495 CHJ 642,8 496 ^Sr\ < ：H, 640,9 497 654,9 - 5 9 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明匕作） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 498 ch3丫。H 578,8 499 ΗΧ. ^OH 严3 ?\ } π fj 丫 h:n^^ctn々 600,8 500 /—l C〇L\· ch3 〇Η3〇ν〇Η 594,8 501 ΟΓΧ ch3丫0H irr V) s夕 590,8 502 Ο〇ί^· h3c 592,8 503 ΟΓΧ 严，丫H . 586,8 - 5 9 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 Α7 Β7 五、發明説明（5^Γ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504 CO\_ c 〇H3C v〇H 9.Ά母 594,8 505 592,8 506 ch3 CH3 qh3c丫。H 606,8 - 507 ch3 〇ΎΗ 604,8 508 ，。丫 HlN^X)AL?iNxVr 626,8 509 厂^ Vn ch3 f cV〇h ^0AYW 620,8 - 5 9 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510 门^ “ 丫 616,8 511 έΗ3 ΐ 618,8 512 CH，丫。Η 612,8 513 门、:“丫 、丄 620,8 514 °?Χ. 618,8 515 ί^χχ ch3 ch3 ch3 〇ΎΗ 632,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 5 9 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 516 572,8 517 ch3丫。h 594,8 518 ;__ch3丫。H 588,8 519 OQl^_ Ch3 w丫。h 584,8 520 ΟΓΧ ch3 〇ΎΗ 586,8 521 ΟΓΧ ，丫Η 580,7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 6 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7 五 、發明説明（巧於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522 1_1CH3 o'c 丫。H 588,8 523 CH3 〇H3C^y^〇H CH3 〇 \ ^ Ό 586,8 524 CH, H3C\ 少。h CJ S ^ S T 600,8 b· 525 598,8 526 4考 620,8 527 CH 〇H3C^0H 614,8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 528 “ 丫 610,8 529 612,8 530 VS CH, 〇Η^γ〇Η HiN^QrW^^ 606,8 531 614,8 532 612,8 533 f 3 CH, CH,。叩丫。H 626,8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 6 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480248 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #! 依照實例1使用N，N，N / —三甲基丙撐二胺取代 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基胺而製備此標題化合物。 實例5 3 5 (2 E ) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸N— (: (1 R ) -1— (N— ( ( 1 R ) — 1— (N —甲基胺基甲驢 )-2—苯基乙基）一N —乙基胺基甲醯）—2 — (2 — - 6 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480248 A7 B7 萘基）乙基）一 N —甲基_胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例5 3 6 (2 E ) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 1 R ) — 1 一 ( N — ( ( 1 R ) — 1 — 二甲基胺基甲醯甲基）胺基甲醯）一2 一甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基） N N 基N 一 ί 乙 I 酸 I 基 } 鋪Ν苯基 I ί - 乙
δ CH-N、
CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
依照實例1 ，使用甘胺酸醯胺取代甲基胺，而製備此 標題化合物。 - 6 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 480248 六、申請專利範圍
    (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中 R1和R2彼此獨立為（Ci 一 C4 )烷基； a和b為1 > G為蔡基，聯苯基或苄氧基； J為蔡基，躞盼基或未經取代或經鹵素取伐之苯基； D 為 R 7 - N Η — （ C R 3 R 9 ) ?一 ( c Η 2 ) f〇 一 Μ — ( C H R 1 0 ) π-(其中 R 7 為氫，C ί 一 C 4 烷基 線 或經羥基取代之C i 一 C 4基；R 3及R 9彼此獨立為 Ci 一 C4烷基，或Rs及R9——起形成環丁基；或R7 及R3 —起形成吖隨基；p為1 ;m為0或1 ; 一 Μ —為 -C R 1 1 = C R 1 1 ^ 一 ，其中 R1 1 及 R1 ια 彼此 獨立為氫，C Η 3或干基；或一 Μ —為一 0 —，其條件為 當一 Μ —為一 0 -時，R 7 — N H ( C R s R 3 ) ρ—( CH2 ) πι—為Ci 一 Cs燒基駿基，六氫Bt症基，一 CHz 一六氫at啶基或一 ch2 —砒咯啶基；r1 Q為氫或苄基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 ΗΝ< >CH=CH^
    h:n<!> h：n<h-/〇n 或 h2n<h： E 為一 CO — NRiZRis (其中 Rtz 及 彼fc獨立為氳，Ci —C4烷基，CF3 — （Ci 一 C4 烷基），環丙基一 ChT2 -，Ci 一 C4烷氧基—Ci 一 C 4烷基，經羥基取代之Ci 一 C4烷基，環内基，四氫 眹喃基，N -甲基吡咯啶基，Ci 一 C4烷基羰基氧基一 C i 一 C s 烷基），一 C Η 2 N R 1 4 R 1 5 (其中 R 1 4 及R1 5披ifc獨立為氫，Ci 一 C4烷基，環丙基胺基硫 羰基或Ci 一 C4烷基磺醯基），
    <H2.〇<h Κ：Ίί Ο—-N (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 CHj 或其藥學上可接受鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ♦ 5B串請專利範圚第1項的化合物，其係選自包括： (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸N —甲 基一 N ( ( i R ) — 1 一 （n —甲基一 N — ( (1R) — 1 一 （甲基K基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 一 （2 —萘基）乙基）醯胺，或其氫氯化物； (2 E ) 一 3 — （3 —吖丁啶基）丙烯酸N —甲基一 N ( ( i R } 一 1 一 （ N — 甲基一 N ( ( 1 R ) 一 1 一 ( 甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 一萘基）乙基）釀胺； 2 — （喊啶一 4 一叉）醋酸N —甲基一 N ( ( 1 R ) 一 i 一 （ N —甲基一 N — ( ί 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 -苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙 基）醯胺； 2— （2—胺基一2—甲基丙基）環丙烷羧酸N—甲 基一 N ( ( 1 R ) - 1 - (N -甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 一 （2 —蔡基）乙基）醯胺； 2— （2—胺基一2—甲基丙基）醋酸N—甲基一N ((1 R ) —；L 一 （ N — 甲基一 N — （ （ 1 R ) - 1 — （ 甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）駿基甲醯）一 2 — （2 一蔡基）乙基）醯胺； 2 —甲基锨啶一4 一羧酸N —甲基一 N — （ （1R) + 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
    480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 1 — ( N —甲基一 N ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯 )—2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )醯胺； 2 —甲基#啶一 3 —羧酸N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N —甲基一N — （ ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （ 2 —蔡基）乙 基）醯胺； 2 —甲基褫啶一5 —羧酸 N —甲基一 N — （ （ 1 R )-1 - ( N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基 甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲醯）一2— （2—蔡基） 乙基）醯胺； 4一胺基環己烷羧酸 N—甲基一N— （（1R) — 1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯 )一2—苯基乙基）胺基甲醯）一2— （2—蔡基）乙基 )醯駿； (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N— ((1 R ) — 1 （— （ 1 R ) — 1 一 （〒基胺基甲 醯）一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 一蔡基）乙基）一 N —甲基醒胺； (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N— 曱基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N — 甲基一N — ( ( 1 R )一 1 一 （苯乙基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯 )一 2 — （ 2 —萘基）乙基）醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 480248 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 (2 Ξ } 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 一 {N — 甲基一 N — 〔 （1R )一 1 一 （甲基磺醯基胺基甲基）一 2 —苯基乙基]胺基 甲醯）一2 — （ 2 —萘基）乙基）醯胺； (2 E ) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1 一 （N — ( ( I R ) 一 V一 ((環丙基甲 基）胺基甲醯）一2—苯基乙基）一N—甲基胺基甲醯） 一 2 - ( 2 —蔡基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1— (N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （n - （2 - 甲氧基乙基）胺基甲醯.）一 2 —苯基乙基）一 N —甲基胺 基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N— 甲基一N — ( ( i R ) 一 1 - ( N — 甲基一 N — ( ( i R )一 2 —苯基一 1 一 （ （N —四氫呋_一2 —基）甲基） 胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基） 醯胺； (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N( (1 R ) - 1 — ( N — ( ( 1 R ) - 1 一 （ N — 2 —羥基 丙基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一 N —甲基胺基甲醯） 一2— （2—蔡基）乙基）一N—甲基醯胺； (2 xR ) 一 Z - (N — （ （2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N—甲基一胺基）一N—甲基一3— （2 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一萘基）一 N — ( ( 1 R ) 一 2 —苯基一 1 一 （（四氫睽 喃一2—基）甲基）胺基甲醯）乙基）丙醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一3，5 —二甲基己一 2 —烯酸 N —甲基一 N — { ( 1 R ) 一 1— (N —甲基一 N—( (1 R ) 一 2 —苯基一 1— ( ( (2 —四氫呋B南基）甲基 )胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一2— （2—蔡基）乙基 )醢胺； (2E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 2 —苄基氧基一 1 — ( N — 甲基一 N — (( 1R) — 1 一甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯 )乙基）一N—甲基醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — （ （2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N — （ （1R) — 1- (環丙基甲基）胺基罕醯）一2—苯基乙基）一N—甲基 一 3 — （ 2 —蔡基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — （ （2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）甲基胺基）一 N — ( (1R) — 2 — （2 — 氟苯基）一 1 一 （甲基胺基申醯）乙基）一 N —甲基一 3 一 （2 —蔡基）丙釀胺； (2 E) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1 — ( N — ( ( 1 R ) 一 2 — （ 4 一 氟苯基 )一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基胺基甲醯） —2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺； 一 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基）乙醯基）N —甲基胺基）一 N — （ （ 1 R ) — 2 — （ 4 一氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基 —3 — ( 2 —蔡基）丙醯胺； (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 （（ 1 R ) 一 2 — （聯苯基一 4 一基）一 1（N —甲基一 N —((1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基） 胺基甲醯）乙基）一N—甲基醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N — 甲基一N — ( (I R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基 甲醯）一 Z — (2 —萘基）乙基）醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 2 —予基一 5 —甲基己一 2 — 烯酸 N —甲基一 N — 1 R ) — 1 一 （ N —甲基一 N 線 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基） 胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) - i - ( N — 甲基一 N — ( ( 1 R )一i一 （甲基胺基甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲醯） —2 — (1 —蔡基）乙基）醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — （ （2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — ( (1 R) — 1—甲基胺基甲醞一 2 —苯基乙基）一 3 — （1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 蔡基）丙醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — （ 1 R ) — 1 一 （ N — 甲基一 N — （ （ 1 R )一2 —苯基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）一甲基） 胺基甲醯）乙基）胺基甲醯）一 2 — （1 一萘基）乙基） 議胺； 3 - ( 2 R ) - 2 - （N - ( ( 2 R ) 一 2 - （N -((2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯醯基）一 N 一甲基胺基）一3— —蔡基）丙醯基）一N—甲基駿 基）一3—苯基丙隨基胺基）丙基醞酸鹽，或其氫氯化物 鹽； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — ( ( i R ) 一 1 一 （ N — 甲基一N — ( ( 1 R )—1 一 （ （ （3 —甲基一 1 ，2，4 一碟二嗤一 5 —基 )甲氧基）甲基）一2—苯基乙基）胺基甲醯）一2— （ 2 —萘基）乙基）醯胺，或氫氯化锪鹽； N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 —苯基乙基）一 2 — （N —甲基一N {〔 （2 —褫啶 基）甲氧基〕乙醯基}胺基）一3— （2—萘基）丙醯胺 ， 4一胺基環己烷羧酸 N—甲基一N— （（1R) — 1 一 〔 N —甲基一 N { ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯） 一 2 —苯基乙基）胺基甲醯〕一 2 — （2 —萘基）乙基） -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醯胺，或醋酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) (2 R ) - N — 甲基一 N — （ （ 1 R ) — 1 一 （甲基 胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一2 — （ N —甲基一 N — 〔 (褫啶一 4 一基氧基]•乙醯基〕胺基）一 3 — （ 2 -蔡基 )丙薩胺； 2 —甲基一褫啶一 4 —羧酸 N — {1 一 〔N —甲基 一 N — （1 一 （3 — 甲基一 1 ，2，4 一噁二唑一 5 —基 )一 2 — （2 —蔡基）乙基）胺基甲醯〕一 2 — （2 —蔡 基）乙基}醯胺，或醋酸鹽； (2 R ) 一 2 - ( N - ((2R) - 2 - ( N -(( 2 E ) 一 5 — （ （2R) — 2 —羥基丙基胺基）一 5 —甲 基己一2—烯醯基）一N—甲基胺基）一3— （2—蔡基 )丙醯基）一N—甲基胺基）一N—甲基一3—苯基丙醯 胺； 線 (2 E ) 一 5 — 胺基一 N - ( ( i R ) 一 1 一 N — ( (1 R ) — i 一苄基一 2 — （（甲基磺醯基）胺基）乙基 )一 N —甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基）乙基）一 5 一甲基一 N —甲基己一 2 —烯醯胺； 3 — （ 1 一胺基乙基）苯酸 N —甲基一 N — （ 1 R ) — 1 一 （ N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺 基甲醯）一2—苯基乙基）胺基甲醯）一2— （2—蔡基 )乙基）醯胺； 5 —胺基一5 —甲基一己一 2-烯酸 （（1R) - -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 1— ( ( ( I R ) 一 1— ( (2R) — 2 —羥基丙基胺基 甲釀）一 2 —苯基乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —萘 基）乙基）甲基醯胺； (4 一 （1 一胺基環丁基）丁一 2 —烯酸 （（1R )—1 一 （ （ （1R) — 1 — （1 一甲基胺基甲醯一 2 — 苯基乙基）甲基鞍基甲醯）一2— （2—蔡基）乙基）甲 基醯胺； 5—胺基一5—甲基一己一2—烯酸 （（1R) — 1 一 ( ( ( 1 R ) 一 1 一 ( ( 2 S ) 一 2 — 羥基丙基胺基 甲醯）一 2 — （2 —躞盼基）乙基）甲基胺基甲醯）一 2 一 （2—萘基）乙基）甲基醯胺； (2 R ) — 2 - ( N - [ ( 2 R ) 一 2 -（N - [( 2— 胺基丁氧基）乙醯基〕一N—甲基胺基）一3— （2 一蔡基）丙驢基]一 N —甲基駿基）一 N —甲基一 3 —苯 基丙醢胺； (2 R ) 一 N —甲基一 2 — （N — 甲基一 N— ( (2 R) — 2 — (N — 甲基一 N — ( ( ( ( 2 S ) 一吡咯啶一 2—基）甲氧基）乙醯基）胺基一3— （2-萘基）丙醯 基）胺基）一3-苯基丙醯胺； 3 - ( ( 2 R ) - 2 -（ N - ( ( 2 R ) - 2 -（ N 一 （（2 —漦基一 2 —甲基丙氧基）乙醯基）一 N —甲基 胺基）一3 — (2 —萘基）丙醯基）一 N —甲基胺基）一 3 —苯基丙醯基胺基）醋酸丙酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、11 線 480248 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1 — ( N — { ( I R ) 一 1 一 （二甲基胺基 甲釀）一2—苯基乙基）一N—甲基胺基甲醯）一2— （ 2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2 R ) — N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺 基甲醯）一2 —苯基乙基）一2 — ( N —甲基一 N — 〔 [ 呢啶一4一基氧基）乙醯基]胺基）一3— （2-蔡基） 丙醯胺； N —甲基一 N — ( ( i R ) - 1 (甲基胺基甲醯）一 2—苯基乙基）一2— （N—甲基一N— （〔 （2—噘啶 基）甲氧基〕乙醯基}胺基）一3— （2—萘基）丙醯胺 ί (2Ε) — 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 Ν — 甲基一Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 { Ν - 〔 （ 1 R ) - 2 -( 線 i 一蔡基）一 1 一 （甲基胺基甲基）乙基]一 N —甲基胺 基甲醯} 一2— （2—蔡基）乙基）醯胺； (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N—甲 基-N - ( ( 1 R ) - 1 - { N - [ ( 1 R ) - 2 -（1 —Μ基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基]一 N —甲基胺基 甲醯} 一2— （4一甲氧基苯基）乙基）醯胺； (2 Ε) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 Ν — 甲基一 Ν — ( ( 1 R ) 一 1 一 ί Ν — C ( 1 R ) 一 2 — ( 1 一蔡基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基]一 Ν —甲基胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基甲醯} 一2 —苯基乙基）醯胺； (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N —甲 基一 N - ( ( 1 R ) 一 1— { N — [ ( 1 R ) 一 2 — ( 2 一蔡基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基〕一 N —甲基胺基 甲釀} 一 2 — 1 一蔡基）乙基）醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 〔 （1R) — 2 — ( 2 -萘基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基]一 N —甲基胺 基甲醯} 一2— （苯基乙基）醯胺； (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 -烯酸 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 i 一 {N — 〔 （1R) — 2 — ( 2，3，4，5，6 —五氟苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯 )乙基〕一N—甲基胺基甲醯} 一2— （1一萘基）乙基 )鶸胺； (2 E ) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N— ( ( 1 R ) 一 1 一 （N — 甲基一 N — 〔 （1R )——i一 （甲基胺基甲醯）一2— （噻吩一2—基）乙基 )胺基甲醯）一 2 — （ 2 —蔡基）乙基）醯胺； (2 E ) 一 5 —甲基一 5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （ N — 甲基一 N — [( I R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲 醯）一 2 - （ 2 —蔡基）乙基）醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 3，5 —二甲基己一 2 —烯酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1— (N — 甲基一 N —[ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (i R ) 一 1 一 （甲基駿基甲驢）一2 — （隱呀一 2 —基 }乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —萘基）乙基）醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N — 甲基一 N — （ 1 R ) — 1 — ( N — 甲基一 N — （ 2 —苯 基一 1 一 （（（四氫呋喃一 2 —基）甲基）胺基甲薩）乙 基）胺基甲醯）一 2— （ 1 一萘基）乙基）醯胺； 5—胺基一3，5—二甲基己一2—烯酸 N— 1 R ) 一 2 — （職苯基一 4 一基）一 1 一 （N — 甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基） 胺基甲醯）乙基）一 N —甲基醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) - i - (N — ( ( 1 R ) — 2 — (4 — 碘苯基 )一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基]一 N —甲基胺基甲醯） 線 一 2 — （ 2 — 1基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2E) —5—甲基一5—甲基胺基己一2—烯酸 N — ( ( 1 R ) - i - ( N - ( ( 1 R ) 一 2 - (4 -碘 苯基）一 1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基胺基甲 釀）一2 — （2 —萘基）乙基）一 N —甲基醯胺； (2 E ) 一 5 —甲基一 5 —胺基一5 —甲基己一 2 — _酸 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （N — 甲基一 N 一 ((i R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （蟪盼一 2 一基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （ 2 —萘基）乙基）醯胺 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 （（1 R ) — 1 一 （( ί 1 R ) 一 2 — （ 3，4 一二氟苯基）一 1 一 （甲基胺基 甲醯乙基）甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —萘基）乙基）甲 基醯漿； 5 —甲基胺基己一 2 —烯酸 （（1R) — 1—(( (i R ) 一 2 —苯基一 1 一乙基胺基Φ醯乙基）甲基胺基 甲醢）一2— （2—蔡基）乙基）甲基醯胺； 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 （（1R) - 1 一 (((1 R ) 一 1 一 ( ( 2 S ) 一 2 —羥基丙基胺基甲 m ) 一 2 — （3 ，4 一二氟苯基）乙基）弔基胺基甲醯） - 2 — （ 2 —蔡基）乙基）甲基醯胺； 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 （1 一 { 〔2 — 線 (2 —氟苯基）一 1一甲基胺基甲醯乙基]曱基胺基甲醯 )一 2 — （ 2 —萘基）乙基）甲基醯胺； (2 Z ) 一 5 —胺基一 3 ，5 —二甲基己一 2 —烯酸 (N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) - 1 一 （ N — 甲基一N — ( (i R ) 一 1 一甲基漿基甲醯一 2 —苯基乙基）胺基甲醯 )一 2 — （2 —蔡基）乙基）醯胺； (2 R ) — 2 - （ N — ( ( 2 E ) 一 5 — 胺基一 5 - 甲基己一2—烯醯基）一N—甲基胺基）一N— （1R) 一 1 一苄基一 2 — （3 —環丙基硫脲基）乙基）一 N —甲 基一 3 — （ 2 —蔡基）丙醯胺； -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2 R ) 一 2 — （N — 〔 {2 —胺基一 2 —甲基丙氧基 )乙醯基〕一 N —甲基胺基）一 N — (1R) — 1 一 （二 甲基駿基甲醯）一2 —苯基乙基）一 N —甲基一 3 — （2 —萘基）丙醯胺； (2 E ) 一 5 —胺基一 5 —甲基一 N —甲基一 N — （ (1 R ) — 1 — ( N -甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 2 —苯基 —1 一 ( (2，2，2 —三氟乙基）胺基甲醯）乙基）胺 基甲_) 一2— (2—蔡基）乙基）己一2—烯醯胺和其 醋酸鹽； (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — ((1 R ) 一 1 — ( N - （ （ 1 R ) - 1 一 （環丙基胺基 甲醯）一2—苯基乙基）一N—甲基胺基甲醯）一2— （ 2—蔡基）乙基）一N—甲基醯胺； (2 E ) 一 4 一 （1 一駿基環丁基）丁一 2 —烯酸 N - ( ( 1 R ) - 1 一 （ N - ( ( 1 R ) 一 2 - （ 3，4 一二氟苯基）一1 一 （甲基胺基甲醯）乙基）一 N —甲基 胺基甲醯）一2— （2—萘基）乙基）一N—甲基醯胺； (2 E ) 一 4 一 （1 一胺基環丁基）丁一 2 —烯酸 N — ( ( 1 R ) 一 2 - （聯苯基一 4 一基）一 1 一 （ N — 甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯 基乙基）胺基甲醯）乙基）一N—甲基醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （N —甲基一 N- ( ( 1 R ) 一 1一 （甲基胺基甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 480248 A8 驾 D8 六、申請專利範圍 釀）一 2 — （2 — 01盼基）乙基）胺基甲醯）一2 — （2 一蔡基）乙基）苯醯胺； 3 —駿基甲基一 N —甲基一N — ( (1R) — 1 一 ( N —甲基一 N— ( ( 1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 —(2—钂盼基）乙基）胺基甲醯）一2— （2—蔡基） 乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N — 甲基一 N — （ （1R) — 1 — (曱基胺基甲醯）一2— （2—S盼基）乙基）一3— ( 2 -蔡基）丙醯胺； (2R) — 2 - ( N - ( ( ( (2S) — 2 — 吡咯® 基）甲氧基）乙醯基）一N—甲基胺基）一N—甲基一N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —鑌盼 基）乙基）一 3 — （ 2 —蔡基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — (N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — 1 R) — 1 — （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —嫿吩基）乙基 )一 3 — （ 2 —蔡基）丙醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( (1R) 一 1 一 （ N —甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 鐘）- 2 _ ( 2 —噻吩基）乙基）一胺基甲醯）一 2 — （ 干氧基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N —甲基一 N — ( ( 1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）-2 一 （2— 0S盼基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苄氧基）乙 基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （ N — ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 Ν — Ψ 基一 N — （ （1R) — 1 一 (甲基胺基甲醯）一 2 — (2 —噻吩基）乙基）一3 — ( 〒氧基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （ N - ( ( ( ( 2 S ) — 2 —吡咯嗤 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —((i R ) 一 i 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —嫿盼 基）乙基）一3— （苄氧基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一N —甲基一 N — （（ 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —嫿盼基）乙基 )一 3 — （苄氧基）丙醯胺； (2E) — 5 —胺基一 5 —甲基己一2 —烯酸 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R )一 i 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —噬盼基）乙基） 胺基甲醯）一2— （苄氧基）乙基）醯胺； 3 — （1 一駿S 乙基）一N —甲基一 N — （ （1SR) 一 1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R } 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一2— （2—鑌盼基）乙基）一胺基甲醯）一2— （ 聯苯基一 4 一基）乙基）苯醯胺； 1 π 一 1 ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、言 線 480248 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —胺基甲基一N —甲基一 N — （ （ 1 R ) — 1 一 （ N —甲基一 N — （ （ i R ) — 1 — （甲基胺基甲醯）一 2 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —(2 —噬盼基）乙基）胺基甲醯）一2 — （聯苯基一 4 —基）乙基）苯醯胺； i 2 R ) 一 2 — （N — （ （2 —胺基丁氧基）乙醯基 )—N — 甲基胺基）一 N — 甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 (甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —嫿盼基.）乙基）一 3 — ( 聯苯基一 4 一基）丙醯胺； (2 R ) - 2 - （ N - ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — 砒咯啶 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 xN 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —躞盼 基）乙基）一3— （聯苯基一4一基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （ N — （（ 2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —嫿玢基）乙基 )一 3 — （聯苯基一 4 一基）丙釀胺； (2E) —5—胺基一5—甲基己一2—烯酸 N— 甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 （ N —甲基一N — ( ( 1 R )一1一 （甲基胺基甲醯）一2— （2—噻盼基）乙基） 胺基甲隨）一2— （聯苯基一4一基）乙基）醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1 一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一2— （2—氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一2— （ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 188825 ABCD 六、申請專利範圍 2—1基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N— ( (1R) — 1—( N —甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 一 （2 —氟苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （2 —蔡基） 乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （ N — ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N — 甲基一N — ( ( 1 R ) — 1 一 (甲基胺基甲醯）一2— （2—氟苯基）乙基）一3—( 2 — Μ基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （Ν - ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N —((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯 基）乙基）一3— （2-萘基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R ) 一 1—(甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯基）乙基 )一 3 — （2 —萘基）丙醯胺； 3 — ( 1 —胺基乙基）一 N —甲基一 N — ( ( i R ) —1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 m) 一2— （2—氟苯基）乙基）一胺基甲醯）一2—( 〒氧基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — （ 1 R ) — 1 —( N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1T: 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 （2——氟苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 — （苄氧基）乙 基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （ N — ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N — 甲基一 N — （ （ i R ) — 1 — (甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —氟苯基）乙基）一 3 — ( 苄氧基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 - Ott咯鞋 基）甲氧基）乙醯基）一N—甲基胺基）一N—甲基一N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （ 2 —氟苯 基）乙基）一 3 — （爷氧基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R) —i一 （甲基胺基甲醯）一2— （2—氟苯基）乙基 )一3— （苄基氧基）丙醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1一 （N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 醯）一2— （2—氟苯基）乙基）胺基甲醯）一2— （聯 苯基一4一基）乙基）苯醯胺； 3 —胺基甲基一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1一 （ N —甲S — N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 一 （2——氧苯基）乙基）胺基甲醯）一 2 (聯苯基一 4 一 基）乙基）苯醯胺； (2 R ) 一 2 - （ N — ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、言 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )一 N —甲基胺基）一N — 甲基一N — （ （1R) — 1 一 (甲基胺基甲醯）一2— （2—氟苯基）乙基）一3— ( 聯苯基一4一基）丙醯胺； (2 R ) — 2 — （ N — ( ( ( ( 2 S ) — 2 — 砒咯啶 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) — 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 — （2 —氟苯 基）乙基）一3— （聯苯基一4一基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — ( (2 —胺基一 2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2— （2——氟苯基）乙基 )一3— （聯苯基一4一基）丙醯胺； (2 E } 一 5 —胺基一 5 —甲基己一 2 —烯酸 N — 甲基一N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （ N -甲基一N — ( ( 1 R )一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 - (2 —氟苯基）乙基） 胺基甲醯）一2— （聯苯基一4一基）乙基醯胺； 3 — （1 一胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （1R) 一 1 一 （ N —甲基一 N — （ （ 1 R ) — 1 —(甲基胺基甲 釀）一2—苯基乙基）胺基甲醯）一2— （苄氯基）乙基 )苯醯駿； 3 —胲基甲基一 N —甲基一N — （ （1R) — 1一 ( N —甲基一 N— ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 一苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （〒氧基）乙基）苯醯胺 1 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\έ 線 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2 R ) 一 2 — （ N — ( ( 2 —胺基丁氧基）乙醯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )一 N — 甲基胺基）一 N —甲基一 N — （ （ i R ) — 1 一 (Φ基胺基甲醯）一2 —苯基乙基）一 3 — （苄氧基）丙 ffi睽 > (2 R ) — 2 — ( N — ( ( ( ( 2 S ) 一 2 — K 咯啶 基）甲氧基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N 一 ((1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基） 一3— （苄氧基）丙醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — （ （2 —胺基一2 —甲基丙氧 基）乙醯基）一 N —甲基胺基）一 N —甲基一 N — （（ 1 R) — 1 — （甲基胺基甲醯）一 2 —苯基乙基）一 3 — （ 苄氧基）丙醯胺； 3 — ( 1 —胺基乙基）一 N —甲基一 N — （ （ 1 R ) 一 1 一 （N —甲基一 N - ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲 線 醯）一 2 —苯基乙基）胺基甲醯）一 2 — （聯苯基一 4 一 基）乙基）苯醯胺； 3 —駿基甲基一 N —甲基一 N — （ （1R) — 1 一 （ N —甲基一 N — ( ( 1 R ) 一 1 一 （甲基胺基甲醯）一 2 一苯基乙基）胺基申醯）一2— （聯苯基一4一基）乙基 )苯醯胺； (2 R ) 一 2 — （N — （ （2 -胺基丁氧基）乙醯基 )一 N — 甲基胺基）一 N — 甲基一N— ( ( 1 R ) 一 1 一 (甲基胺基甲醯）一2—苯基乙基）一3— （聯苯基一4 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 一基）丙醯胺； R 2 2 S 2 © 塔¾ I 2 基0 乙 基 氧 甲 \1/ 基 R N ) I 基 基乙 甲基 - 苯 N I I 2 ) I 基} 胺醯 基Φ 甲基 I 胺 N 基 I 甲 氧 R 丙 1 基 ί 甲 ί 1 I 2 Ν 1 I 基基 胺甲 ; I 1 胺 2 Ν 醯 ί I 丙 ί } )I 基 基 Ν 胺 I { 基 4 I 甲 I 2 I 基 IΝ 苯 } I 聯 R 基 (2 醯 I (乙 3 ) I 基 基 乙 基 苯 1 2 4 I 基 苯 Ε 2 Ν I 基 甲 I Ν I 基 甲 I I 5 ) I 醯；基 & 胺胺 基醯 I 胺丙 5 基 } I 甲基 } 3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
    1 Ν I I ) 基 R 甲 1 | /fiK T#M Ν R 基 1 甲 /IV \*/· {基 I 胺 Ν ) I 基 基醯 甲磺 I 基 Ν甲 2 訂： ) 5 醯 | 甲 基 駿 | } 或 5 基 ；I 乙駿 } } 醯 Ε 基烯 2 吩 2 ( a I I 己 基 接 Ββ 基 I 乙Ν ) 酸 基 烯 1 I 1 2 2 I ( 己 I 基 2 甲 線 R N R 基 胺 基 甲 I N 醯 甲 基 乙 基 苯 I 2 醯 甲 基 胺 基 乙 I N 2 胺0 基 甲 ο I 鹽 N 受 I 接 } 可 基上 乙擧 } 藥 基其 1 或 I 2 括 包 § 選 係 其 物 合 ib 的 項 1 第 圔 範 利 專 諝 串 5Π 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 480248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 480248 A8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ♦一種用於剌激垂體釋出生長激素的藥學組成物，該組 成物包括作為活性成份的如Φ諝專利範圍第1 、2或3項 的化合物或其藥學上可接受鹽，K及藥學上可接受的載劑 或稀釋劑。 〇 4如串請專利範園第4項的藥學組成物3其係為單位類[ 量形式5其包括1 0至2 0 0毫克的茆申請專利範圍第1 、2或3項的化合物或其藥學上可接受鹽。 6 * 50 Φ請專利範圚第4或5項的藥學組成物，其係以□ 菔，經鼻，經皮，經肺或非經腸投與。 7 ♦如串諝專利範圍第1 、2或3項的化合物或其藥學上 可接受鹽，其係用於製備一種剌激垂體釋出生畏激素的藥 物〇 8 *如申譆專利範圔第1、2或3項的化合物或其藥學上 可接受鹽，其係用於製備一種投與至動物K提高生畏速寒 和程度，乳汁和羊毛產量或者治療疾病的藥物。 9 ♦如申請專利範圍第1、2或3項的化合物或其藥學上 可接受鹽，其係用於製儀一種剌激老人釋出生長激素；1 止糖類皮質激素的分解代謝副作闬；防止和治療骨質@鬆、 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 480248 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 症，剌激免疫系統，加速傷口癒和，加速骨折修補，治療 生長遲滯，治療因生長遲滯而造成的腎衰竭或不足，治療 生理性的短小身衬，包括生長激素不足孩童和與慢性疾病 有關聯的短小身材，治療肥胖症和與肥胖有關聯的生長遲 滯，治療與Prader-Willi徵候群及Turner徵候群有關聯的 生長遲滯；加速燒傷病患的回復和減少入院治療；治療宫 内生長遲緩，骨骼發育異常，高腎上腺皮質素症和 Cushing’s徵候群；誘導搏動生長激素釋出；取代有壓力 病患的生長激素，治療欽骨發育不良，Noonan’s徵候群， 精神分裂症，憂鬱症，老人痴呆症，傷口癒合和社會心理 之喪失，治療肺功能障礙和呼吸篏賴，減少大手術後的蛋 白質分解代謝反應，減少因為慢性病如癌或AIDS等惡病質 和蛋白質損失；治療高胰島素血症，包括胰島B细胞增殖 症，輔肋治療誘導排卵；剌澈胸腺發展K及防止與年紀有 鼷聯的詾腺功能的衰退，治療免疫壓抑患者，改良肌肉強 度，活勳力，維持皮虜厚度，代謝穩定，脆弱老人的腎穩 定，剌激成骨綑胞，骨骼重塑和軟骨生長，刺激籠物的免 疫系統，治療寵物的老化疾病，浞進家畜生畏和剌激羊隻 羊毛生長的藥物。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐）
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