UA64751C2 - Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) - Google Patents

Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA64751C2
UA64751C2 UA99127068A UA99127068A UA64751C2 UA 64751 C2 UA64751 C2 UA 64751C2 UA 99127068 A UA99127068 A UA 99127068A UA 99127068 A UA99127068 A UA 99127068A UA 64751 C2 UA64751 C2 UA 64751C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally
substituted
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
UA99127068A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Філіп Альберт Карпіно
Чарльз Квок-Фунг Чіу
Брюс Аллен Лефкер
Лідія Кодетта Пен
Джудіт Лі Тредвей
Майкл Пол Завістоскі
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA64751C2 publication Critical patent/UA64751C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF] (Somatoliberin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Цей винахід стосується способу лікування інсулінової толерантності у ссавців, який полягає у призначенні згаданим ссавцям ефективної кількості сполуки формули (I), в якій значення замісників зазначені в описі, або її стеріоізомерної суміші, діастеріомерно збагачених, діастеріомерно чистих, енантіомерно збагачених або енантіомерно чистих ізомерів, або фармацевтично прийнятних солей і проліків. Сполуки формули (І) стимулюють секрецію гормону росту і як наслідок використовуються для підвищення рівню ендогенного гормону росту. Інший аспект цього винаходу стосується деяких проміжних сполук, що використовуються при синтезі згаданих сполук і деяких способів синтезу згаданих проміжних сполук і сполук формули (І). Цей винахід також стосується способів, що полягають у призначенні людині або іншим ссавцям комбінованого препарату, що складається з функціонального антагоністу соматостатину, такого, як альфа-2 адренергічний агоніст і сполуки формули (І) (I)

Description

Гормон росту (ГР), що продукується гіпофізом, стимулює ріст усіх тканин тіла, що здатні до росту.
Зокрема, відомо, що гормон росту проявляє наступну дію на метаболічні процеси організму: 1. Підвищує швидкість синтезу протеїну у всіх клітинах організму; 2. Зменшує швидкість використання вуглеводнів у клітинах організму; 3. Підвищує мобілізацію вільних жирних кислот і використання жирних кислот для одержання енергії.
Дефіцит гормону росту приводить до різноманітних медичних розладів. У дітей це викликає карликовість.
У повнолітніх, наслідком набутого дефіциту ГР є глобальне зменшення ваги тіла, наслідком якого є збільшення ваги жирових відкладень, особливо в тулубній частині тіла. Зменшення кісткової маси і маси серцевого м'язу та сили м'язів приводить до суттєвого зменшення рухливості. Також зменшується щільність кісток. Призначення екзогенного гормону росту показало обернення багатьох з метаболічних змін.
Додатковими перевагами терапії є зменшення І 0 холестеролу і покращення психологічного стану.
У випадку, коли підвищення рівню гормону росту є бажаним, проблема вирішувалась шляхом введення екзогенного гормону росту або призначенням агенту, що стимулював продукування гормону росту і/або його вивільнення. В будь-якому випадку пептидна природа сполуки потребує її призначення за допомогою ін'єкції.
Спочатку джерелом гормону росту був екстракт з гіпофізу трупів. Результатом цього є досить висока ціна продукту і разом з цим велика доля ризику, що хвороба пов'язана з джерелом гіпофізу могла бути передана реципієнту, якому призначили гормон росту (наприклад, хвороба Якоба-Крейтцфелда). Нещодавно, став доступним рекомбінатний гормон росту, для якого відсутній будь-який ризик передачі захворювання, але який все ще залишається досить дорогим продуктом і який потрібно вводити шляхом ін'єкції або за допомогою назального аерозолю.
Більшість дефіцитів ГР викликано дефектами вивільнення ГР, не первинними дефектами синтезу гіпофізом ГР. Таким чином, альтернативною стратегією для нормалізації рівня ГР у сироватці - є стимулювання його вивільнення з соматотропних клітин. Підвищення секреції ГР може бути досягнуто шляхом стимулювання або інгібування різних нейротрансмітерних систем у мозку і гіпоталамусі. Результатом цього є одержання синтетичних гормон росту-вивільняючих агентів, що стимулюють секрецію гіпофізом ГР і можуть мати деякі переваги, стосовно ціни і незручностей ГР-заміщувальної терапії. Діючи через фізіологічні регуляторні механізми, найбільш бажані агенти будуть стимулювати секрецію ГР гіпофізом, а надлишкові рівні
ГР, що пов'язані з небажаними сторонніми ефектами призначення екзогенного ГР контурів негативного зворотного зв'язку.
Фізіологічними і фармакологічними стимуляторами секреції ГР є - аргінін, І -3,4-дигідроксифенілаланін (І -
ДОФА), глюкагон, вазопресин і інсулін-викликана гіпоглікемія, також як і дії, такі як, сон і фізичні вправи, стимулюючи секрецію гормон росту-вивільнюючого фактору (ГРВФ) або невідомого ендогенного гормон росту- вивільнюючого фактору, побічно викликають вивільнення гормону росту з гіпофізу, діючи деяким чином на гіпоталамус можливо або зменшити секрецію соматостатину або підвищити секрецію відомого засобу або усіх їх.
Були одержані інші сполуки, що стимулюють вивільнення ендогенного гормону росту, такі як, аналоги пептидних сполук подібних до САЕ або пептидів патенту О5 4411890. Ці пептиди значно менше піддаються дії протеаз ніж гормон росту. Як і для більшості пептидів їх потенціал оральної біодосяжності досить низький. УУО 94/13696 стосується деяких спіропептидів і гомологів, що стимулюють вивільнення гормону росту.
Сполуки МО 94/11012 і МО 94/13696, як вказується в цих публікаціях, є корисними при лікуванні остеопорозу в комбінації з гормоном паращитовидної залози або біофосфонату.
Один з аспектів цього винаходу стосується способу лікування станів інсулінової залежності, таких як, інсуліннезалежний цукровий діабет (МІООМ) і зниження глікемічного контролю, пов'язаного з ожирінням і старінням ссавців, які потребують цього, який полягає у призначенні згаданим ссавцям ефективної кількості сполуки формули І, вказаної нижче, або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід спрямовано на використання стимуляторів вивільнення гормону росту, особливо, гормон росту вивільнюючих пептидів (ГРВФ) або міметичних ГРВФ формули І, вказаних нижче, що покращують глікемічний контроль. Очікувалось, що агенти, які підвищують рівень гормону росту (ГР), не будуть мати такого ефекту, і це було широко визнано, що ГР є діабетогеном у тварин і людини. При акромегалії, засвоєння глюкози і засвоєння глюкози, що продукується печінкою послаблено (див. Напзеп, !., єї а)., Ат. 9. РПпузвіої, 250.Е269 (1986)). При цьому захворюванні надлишок ГР, ослаблене засвоювання глюкози і гіперінсулінемія виправлялись операцією на гіпофізі або хіміотерапією, що відновлювали рівень ГР (див. І еміп 5.В., єї а!., Ат.
У. Меай., 57:526 (1974), Реек, С.М.. еї аї., 9). Сіїп. Епдосііпо!Ї. 22:532 (1981)). Крім того, у ряді досліджень було встановлено, що призначення ГР суб'єктам похилого віку викликало гіперглікемію, відсутність толерантності до глюкози і гіперінсулінімію (див. АїІоіа, 9.Р., еї аї., 9. СіІїп. Епдосііпої. Меїаб., 43:992 (1976); Віппегіз еї аї.,..
Сіїп. Епдосгіпо!ї. Меїар., 67:1312 (1988); Магсив. В., єї аї., У. Сіїп. Епдосгіпої. Меїар., 70:519 (1990)). Таким чином, терапія ГР протипоказана суб'єктам, що хворі на діабет або тим, що мають ризик захворіти на діабет.
Ожиріння є головним фактором риску для діабетиків і більша кількість МІООМ пацієнтів мають надлишок ваги. Обидва стани характеризуються підвищеними коливаннями рівню інсуліну і пригніченням гормону росту.
Лікування ГР при ГР-дефіциті у дорослих (Чогдепзеп, 9.0.1, еї аї., І апсеї 1:1221 (1989)), жінок з надлишковою масою (Вісне!зеп, В., єї а), Ат. у). Рнузіоі!., 266:Е211 (1994)) і людей похилого віку (Ниатанп, 0., еї аі, Ногт Нев 36 (Биррі 1):73 (1991)) показали підвищення лінійної ваги тіла, печінки і м'язової маси при зменшенні маси жирових тканин. Таким чином, терапія ГР при надлишковій вазі є досить прийнятною, якби не діабетогенний ефект, що викликається ГР.
Альтернативно, екзогенний ГР призначається в якості терапевтичного заходу, що стимулює секреції ендогенного гормону росту. Було показано, що дійсний гіпофізарний резерв ГР присутній у пацієнтів з гіпофізарно неушкодженим ГР-дефіцитом і людей похилого віку, зменшує рівень ГР у сироватці, внаслідок зниженої секреції.
Знижена секреція ГР при деяких клінічних станах (ожиріння, старіння, глюкокортикоїдне пригнічення) є відносно стійкими до стимулювання ГРВП (Сепа, В.9., єї аї., у. Сіїп. Епдосгіпої. Меїаб., 79:745 (1994); Агуаї, Е., еї аї., У. Сіїп. ЕпдосіїпоІ. Меїар., 79:1440 (1994); Массапіо, М., єї аї., Меїароїїзт, 44:134 (1995)). Навпаки, призначення ГРВП або спільне призначення ГРВГ і ГРВП таким пацієнтам може викликати сильну відповідь ГР
(Апої, 4. А., єї аї., У. СіІїп. Епадосгіпо!. Меїар., 79:943; (1994)). Вивчалась дія одиничних доз ГРВП, що показала відсутність гострих змін рівню інсуліну або глюкози. Зміни рівню інсуліну і глюкози в основному не фіксувались за винятком документів в яких мали місце несприятливі зміни (даскв, Т., еї а)ї., У. Епаостгіпої., 143:399 (1993)).
Найбільш важливим об'єктом представленого винаходу є використання ГРВП або міметичних ГРВП для покращання глікемічного контролю, використання яких спеціально не досліджувалось. Спосіб лікування інсулінової толерантності у ссавців, що полягає у призначенні сполуки формули | пацієнтам, які мають гіпоталамно-пітуїтарну вісь здатну до відповіді на стимулювання вивільнення ГР ГРВП і які хворі на діабет (Тип
Ї або Тип Ії), або інсулінову толерантність, або які показують послаблену толерантність до глюкози.
В іншому аспекті, цей винахід стосується способів лікування або попередження зупинення серця, викликаного серцевою недостатністю, ожиріння і слабкість, викликана похилим віком, у ссавців, що потребують цього, які полягають у призначенні згаданим ссавцям одночасно, окремо в будь який послідовності або в комбінації функціонального антагоністу соматостатину такого, як альфа-2 адренергічний агоніст, наприклад, клонідин, ксилізин або медетомідин і сполуки формули І, зазначеною вище. В іншому аспекті, цей винахід стосується способів відновлення кісткової маси і загоєння ран, погіршання протеїнової катаболічної відповіді після хірургічного втручання, і послаблена кахексія і втрата протеїну внаслідок хронічної хвороби у ссавців, що потребують цього, які полягають у призначенні згаданим ссавцям одночасно, окремо в будь який послідовності або в комбінації функціонального антагоністу соматостатину такого, як альфа-2 адренергічний агоніст, наприклад, клонідин, ксилізин або медетомідин і сполуки формули І, зазначеною вище.
Клонідин, який описаний в патенті 05 3202660 і згадується тут в якості посилання, ксилазин, який описаний в патенті О5 3235550 і згадується тут в якості посилання і медетомідин, який описаний в патенті 05 4544664 і згадується тут в якості посилання. Було показано, що альфа-2 адренергічний агоніст викликає вивільнення ендогенного гормону росту у людей і собак (Сеїа єї аї., Пе Зсіепсез (1984), 34:447-454; Натрзпіге У, Айв2Шег
М., Атегтісап удошгпаї! ої Меїегіпагу Незеєагсі (1981), 42:6, 1073-1076; Маїсамі єї аї., Сііпіса! Епаосгіпоіоду (1988), 29:309-316; Моїпізоп еї аїЇ., Атегпісап уоцгтпа! ої Меїегппагу Незеагсі (1990), 51:11, 65-70) і що спільне призначення альфа-2 адренергічного агоністу з гормон росту вивільнюючим фактором відновлює пошкоджену секрецію гормону росту у літніх собак (Агсе еї аїЇ.. Вгаійп Невеатгсіп (1990), 537:359-362; Сейа еї. аї.,
Меицгоепдосігіпоіоду (1993), 57:432-438).
В іншому аспекті, цей винахід стосується способів синтезу сполуки формули 7: ще Ге ДИ РЕ
М-й і "дк й й
З "о і в.
Зак в Е-тартрат ї де спосіб описується нижче.
Крім того, цей винахід стосується способів одержання деяких проміжних сполук, показані нижче, які використовуються в синтезі сполуки формули 7.
Сполуки формули І що використовуються в представленому винаході і сполука формули 7 описані і заявлені в паралельній публікації РСТ під номером РСТ/ІВ96/01353 поданій 4 грудня 1996, права на яку були передані правонаступнику цією заявки, в якій описується згадана сполука, що має активність стимулятора секреції гормону росту і яка підвищує рівень ендогенного гормону росту.
Сполуки, що використовуються в способі цього винаходу мають формулу І: о хі
Су Й ее ва сні шо, и, т ! Її дв ри. (нд В о в М з і або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки, в якій е дорівнює 0 або 1; п талу кожний незалежно 0, 1 або 2; при умові, що м/ та п одночасно обидва не дорівнюють 0;
У є киснем або сіркою;
В! є воднем, -СМ, -«(СНа)ам(хХС(О)Хе, -«СНагза (ху С(ОХСНг-А!, -(СНа)зам(ХУ)5О(СНг-А", «(С На) м(ХУ502Х5,-(СНаг)а (ХУ С(ОМХУ (СН А! -«ЄНаощ(хУС(ОМхХ(ХУ)-(СНаас(ОМ(х(ХУ)- (СН СОМ (СН А, -(бСНаас(О0ОХе, -(СНг)аС(О)Ф(СНг)А", «СНа)яОхе, «(СНаяОС(О)Хе, -«СНааОоС(ОХСНг ІА -(СнаяОС(ОМ(хХСНаг-А! «(СНО С(М(ХУу ХУ), -«СНаас(О)хХе, «СНааС(ОХСНг)-А!, ««СНа)защ(хУС(ОЮХе, ««СНг)дам(х9)502М(Х) (Хо), -(бНг)ав(О)тхе, -«СНг)ав(О)т(СНег),-А!, -(С1-Сзо)алкіл, -«СНг)-А!,
-(СНг)а-(Сз-С7)циклоалкіл, -(СНг)а-х1-(С1-Св)алкіл, -(СНг)а-Х1-(СНа)-А! або -(СНг)а-м-(СНгж(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні і циклоалільні групи у зазначених В', необов'язково, заміщені (С1-Са)алкілом, гідроксигрупою, (С1-Са)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СО5(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або З атомами фтору;
У є 0, 5(О)т, -ОЧЧ(О)МХ-, -СН-СН-, -С-С-, -Щ(ХУ)С(О)-, -С(О)МХУ-, -С(О)0-, -ОС(ОМ(ХУ)- або -ОС(О)-; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
Ії дорівнює 01, 2 або 3; згадані (СНг)д група і (СНг» група може кожна бути, необов'язково, заміщена гідроксигрупою, (Сі1-
Са)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СОз(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або З атомами фтору, або 1 або 2 (Сі-С4)алкілами;
В2 - водень, (С1-Св)алкіл, -(Со-Сз)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Саалкіл-А! або А"; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених В, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(ФО)ОХУ, -ФЩОМ(хХеуХе), -Щ(ХУХХУ), -Б(О)т(С1-Св)алкілом, -С(О)А!, -С(О)(ХУ), СЕз, СМ або 1, 2 або З атоми галогену;
ВЗ є А", (Сі-Сіо)алкіл, -(С1-Св)алкіл-А!, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-С5)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл, -(С1-
Св)алкіл-Х!-(Со-Св)алкіл-А! або -(С1-С5)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених В2, необов'язково, заміщені -5(О)т(С1і-Св)алкіл, -
С(ФООХЗ, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або З ОХ;
Х! є 0, (От, -Щ(Х2)С(О); -С(О)М(Х2)-, -ОС(О)-, -С(0)0-, -СХ22СХ2-, -ЩХ2)С(О0-, -ОС(ОМ(Х2)- або -С-С-;
В" - водень, (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл або В" узяті разом ВЗ і атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюють (С5-С7)циклоалкіл) (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8- членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6б-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;
Х? - водень або (Сі-Св)алкіл або Х" узяті разом з В" і атомом азоту до якого Х" приєднана і атомом вуглецю до якого В" приєднана і утворюють п'яти-семичленне кільце;
Ве - зв'язок або я и нн Ши ШІ (нав (СНОв де а і 5 незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3;
Хо і Ха кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А" і необов'язково заміщений (Сі-Св)алкіл; необов'язково заміщений (Сі-Св)алкіл у значеннях Хо і Ха необов'язково заміщений замісниками вибраними з групи, що складається з А", ОХ2, -5(0)т(С1-Св)алкіл, -С(Ф)ОХ2, (Сз-С7)циклоалкіл, -МЩ(Х2Х(Х2) і -
СОУ); або атом вуглецю, що несе Х? або Ха утворює один або два алкіленових ланцюги з атом азоту, що несе
В" ї ВВ, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, при умові, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді Х? або Хе але не обидва можуть бути на атомі вуглецю і В' або ВЗ але не обидва можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді Х? або Хе не можуть бути на атомі вуглецю і В" або ВЗ не можуть бути на атомі азоту; або Х? узятий разом з Хе і атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; або Х5 узятий разом з Х»2 і атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або б-членного кільця, що необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або б--ленним кільцем, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; 7 - зв'язок, О або М-Х2, при умові, що коли а і 5 обидва дорівнюють 0, тоді 7" не є М-Х? або 0;
В" і ВЗ незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; де необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях В" і ВЗ, необов'язково, незалежно заміщений А", -
С(ОО-(С1-Св)алкілом, -5(О)т(С1і-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З -0-С(О)(С1-Сіо)алкілами або від 1 до З (С1-Св)алкокси; або
В" і ВУ узяті разом утворюють -(СНг)-І -(СНа)-; де І є С(ХУ)(Х2), (О)т або М(Х2);
А! для кожного випадку, незалежно, (Сз-С7)ціклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-ч-ленне кільце, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-ч-ленного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;
А! для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщений, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А", до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з Е, СІ, Ви, І, ОСЕз, ОСЕ2Н, СЕз, СНз, ОСН», -ОХ6, -С(О)М(ХУХУ), -С(ООХЄ, оксо, (Сі-Св)алкіл, нітро, ціано, бензил, -5(0)т(С1-Св)алкіл, 1Н-тетразол-б-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл,
метилендіоксі, -М(ХУКХ9), -М(ХУС(О0Х9), -5О»М(ХУХ), -М(ХУ)5О2-феніл, -МЩ(ХУ502Х6, -СОМХ"Х?, - 5ОМХ"Х2, -МХоВО»Х!2, -МХСОМХХ2, -МХВО2МХ"Х2, -МХУС(О)Х"2, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, при умові, якщо А! необов'язково заміщений метилендіоксі, тоді метилендіоксі є єдиним замісником; де Х!! - водень або необов'язково заміщений (Сі-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (С1і-Св)алкіл у значеннях Х", необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1і-Св)алкоксикарбонілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З (С1-Сіо)алканоілокси або від 1 до З (Сі-Св)алкокси;
Х2 - водень, (Сі-Св)алкіл, феніл, тріазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, при умові, що коли Х!? не є воднем, Х":, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з СІ, Е, СНз, ОСН»з, ОСЕ: і СЕз; або Х" і Х": узяті разом утворюють -(СНг) І 1-(СНа)-; де 1! - С(Х2(Х2), О, 5(О)т або М(ХЗ); г для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;
Х: для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл або необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (Сі-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз-
С7)циклоалкіл у значеннях Х2 необов'язково заміщений наступним замісником: -3(О)т(С1і-Св)алкіл, -«С(О)ОХЗ, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХЗ;
ХЗ для кожного випадку, незалежно, водень або (Сі-Св)алкіл;
ХО незалежно водень, необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл, (Сг2-Свє)галогеналкіл, необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)галогенциклоалкіл де необов'язково заміщений (Сі-Св)алкіл. |і необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл у значеннях ХУ необов'язково заміщені 1 або 2 (С1-С4)алкілами, гідрокси, (Сі1-Са)алкокси, карбоксилами, СОМН», -«(О)т(С1-Св)алкілами, карбоксилат (С1-С4)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або коли дві ХУ групи знаходяться при одному атомі і обидві ХУ незалежно (С1і-Св)алкіл, дві (С1-Св)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом до якого обидві ХУ групи приєднані утворювати 4-9-членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або МХ";
Х - водень або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і т для кожного випадку, незалежно, 0,1 або 2; при умові, що
Хб Її Х!? не можуть бути воднями, коли вони приєднані до С(О) або 502 утворюючи С(О)ХУ, С(О)Х!2, 5025 або 502Х 2; і коли Ве - зв'язок, тоді І. - М(Х2) і кожне г у значенні -(СНг) -І-(СНг)у, незалежно, 2 або 3.
В одному з аспектів, цей винахід стосується способу лікування інсулінової толерантності у ссавців, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, як зазначено вище, або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачених, діастеріомерно чистих, енантіомерно збагачених або енантіомерно чистих ізомерів або фармацевтично прийнятної солі і проліків.
Переважним способом є вищезгаданий спосіб, в якому лікуються стани пов'язані з інсуліновою толерантністю, яким є діабет типу І, діабет типу Ії, гіперглікемія, послаблена толерантність до глюкози або синдром інсулінової толерантності або стани.
Інший переважний спосіб є вищезгаданим способом, в якому лікуються стани пов'язані з інсуліновою толерантністю, що викликана ожирінням або похилим віком.
Переважним способом є вищезгаданий спосіб, в якому згадана сполука формули І має наступну формулу:
Ка : З - в 7 ; з що бок ни с М або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки, в якій:
В! є -СН2-феніл, В: - метил і ВЗ є -«СНг)з-феніл;
В! є -СНо-феніл, В: - метил і ВЗ - З-індоліл-СНе-;
В! є -СНо-феніл, В: - етил і ВЗ - З-індоліл-СНе-;
В! є -СН2-4-фторфеніл, В: - метил і ВЗ З-індоліл-СНе-;
В! є -СН2-феніл, В: - метил і ВЗ є -СН»-О-СНе-феніл;
В! є -СН2-феніл, В: - етил і ВЗ є -«СН»-О-СНе-феніл;
В! є -СН2-феніл, В? є -СН2СЕ:з і ВЗ є -«СН»-О-СНе-феніл;
В! є -СН2-4-фторфеніл, В: - метил і ВЗ є -«СН»-О-СНео-феніл;
В' є -СНе-феніл, В: - І-бутил і ВЗ є -«СН»-О-СНо-феніл; або
В! є -СНо-феніл, В: - метил і ВЗ є -СН»-0О-СН2-3,4-дифторфеніл.
Переважним способом є вищезгаданий спосіб, в якому згадана сполука формули І має наступну формулу: ; ли ВЗ о -к Ї
Уирих ; що ш и он або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки, в якій:
В2 - метил; А! - 2-піридил; і ВЗ є -«СН»-О-СНео-феніл;
В2 - СНоСЕ з; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН2о-О-СНо-3-хлорфеніл; 2 - СНоСЕ з; А! - 2-піридил; і ВЗ є -«СН»-О-СНо-4-хлорфеніл;
В: - СНеСЕ»; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН»-О-СН2о-2,4-дихлорфеніл; 2 - СНоСЕ з; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН2а-О-СНе-3-хлортіофен або
В - СНеСЕ з; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН»-О-СНео-2,4-дифторфеніл.
Другим переважним способом є вищезгаданий спосіб, в якому згаданою сполукою формули І або її стеріоїзомерною сумішшю, діастеріомерно збагаченою, діастеріомерно чистою, енантіомерно збагаченою або енантіомерно чистими ізомерами або фармацевтично прийнятними солями і проліками є За(Н,5)1(В) діастеріомерна суміш, За(Р),1(А) діастеріомер або За(5),1(А) діастеріомер сполуки вибраної з групи, що складається з: 2-аміно-М-(П1-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4- фенілбутиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,З-с|Іпірілдин-5-іл)- 1 -(1Н-індол-3- ілметил)-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- (ІН-індол-3- ілметил)-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-І(За-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-ілі|-1 -анН- індол-З-ілметил)-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- бензилоксіметил-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі|4,3-с|піридин-5-іл)-1- бензилоксіметил-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-І(ІЗа-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-1- бензилоксиметил-2-оксоетил)ізобутираміду, 2-аміно-М-(1-бензилоксиметил-2-(За-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл|-2-оксоетил)ізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-тертбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1 - бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду та 2-аміно-М-(2-(За-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-бензилоксиметил-2- оксоетиліізобутираміду.
Переважним способом є безпосередньо вищезгаданий спосіб, в якому згаданою сполукою є сіль І-винної кислоти 2-аміно-М-(2-(За-(2)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду.
Ще одним іншим переважним способом є вищезгаданий спосіб, в якому згаданою сполукою формули І або її стеріозомерною сумішшю, діастеріомерно збагаченою, діастеріомерно чистою, енантіомерно збагаченою або енантіомерно чистими ізомерами або фармацевтично прийнятними солями і проліками є За-(Н,5),1-(В) діастеріомерна суміш, За-(В),1-(8) енантіомер або За-(5),1-(8) енантіомер сполуки вибраної з групи, що складається з: 2-аміно-М-|1-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-2-оксоетил|-2-метилпропіонаміду; 2-аміно-М-11-(3-спіого-бензилоксиметил)-2-оксо-2-|ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|Іпіридин-5-іл|етил)-2-метилпропіонаміду; 2-аміно-М-11-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-|ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|етиліу-2-метилпропіонаміду; 2-аміно-М-11-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-|ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|етиліу-2-метилпропіонаміду; 2-аміно-М-(1-(4-хлортіофен-2-ілметоксиметил)-2-оксо-2-ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,3а,4,5,7-гексагідропіразололіЗ,4-с|Іпіридин-б6-іл|ієтил)-2-метилпропіонаміду; та 2-аміно-М-11-(2.4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|етиліу-2-метилпропіонаміду.
Подібне ще одне інше переважне втілення згаданого вище способу додатково включає призначення ссавцю, що потребує цього гормон росту вивільнюючого гормону або його функціонального аналогу, який одержується способами відомими в цій галузі і за допомогою деяких прикладів, що описані в Європейський патентній публікації Ме ЕР 511003.
Інший аспект цього винаходу стосується фармацевтичних композицій, що використовуються при лікуванні інсулінової толерантності у ссавців, що містять фармацевтично прийнятний носій і ефективну кількість сполуки формули І, що вказана вище, або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енатіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
Однак, ще один інший аспект цього винаходу стосується способу підвищення рівня ендогенного гормону росту, що полягає у призначенні людині або іншій тварині, що потребує цього, ефективної кількості функціонального антагоністу соматостатину і сполуки формули І, що вказана вище, або її стеріоїізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
Крім того, інший аспект цього винаходу стосується способів лікування або попередження зупинення серця, що викликане серцевою недостатністю, ожиріння або слабкості, що пов'язана з віком, які полягають у призначенні людині, що потребує цього, ефективної кількості функціонального антагоністу соматостатину і сполуки формули І, що вказана вище, або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
Переважно, безпосередньо у вищезгаданому способі у якому згаданим функціональним антагоністом соматостатину є альфа-2-адренергічний агоніст. Переважно, безпосередньо у вищезгаданому способі, у якому згаданий альфа-2-адренергічний агоніст вибирають з групи, що включає клонідин, ксилазин і медетомідин.
Переважно, безпосередньо у вищезгаданому способі у якому згаданою сполукою формули І є сіль І-винної кислоти 2-аміно-М-(2-(За-(2)-бензил-2-метел-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоло(4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятний носій деяку кількість альфа-2-адренергічного агоністу і деяку кількість сполуки формули І, що вказана вище, або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
Цей винахід надалі стосується способу лікування інсулінової толерантності у ссавців, що полягає у призначенні ссавцеві, який потребує цього, ефективної кількості гормон росту вивільнюючого пептиду або міметичного гормон росту вивільнюючого пептиду або їх фармацевтичної солі.
Один з аспектів цього винаходу стосується способу описаного вище, в якому "" позначено хіральний центр.
Спосіб одержання сполуки формули К,
Ме. о х, Ре
М-во
М. б хх - го коди р од МР ше, г) М (ю, який полягає у взаємодії сполуки формули 4,
Ме
М-я // о а
М о
Вільна основа (0), з сполукою формули і, ра но 0 г
Й | : о Ех ВИШ (0, в яких Рії амінозахисна група, в присутності органічної основи, пептидзв'язуючого реагенту і інертного розчинника, при температурі в межах від приблизно -78"С до приблизно -20"С для одержання сполуки формули Кк.
Переважно у вищезгаданому способі в якості пептид зв'язуючого реагенту використовують циклічний ангідрид 1 -пропанфосфонової кислоти і сполуку формули д, що має В-конфігурацію, сполуку формули |, що має ВА-конфігурацію і сполуку формули К, що має За-(Н), 1-(В) конфігурацію.
Спосіб одержання сполуки формули 7,
Ме. но ва
М-й вв С
М ї кс "о. я о як істартрат 7 який полягає у взаємодії сполуки формули 4,
Ме щ-Мм
Й ж-о
М і
В
Вільна основа (9), з сполукою формули і,
ремні ні
Ка но М - ун
Кв) Н (0. в присутності органічної основи, пептидзв'язуючого реагенту і інертного розчинника, при температурі в межах від приблизно -78"С до приблизно -20"7С з одержанням сполуки формули кК,
Ме. о ЯРИ
В вв г іх Мо! ж о ; кине б в (кю знятті захисту з сполуки формули К для одержання сполуки формули І,
Ме о Рв
Зв ; ва у фею те : ! ще туя о н (5; взаємодії сполуки формули | з І-винної кислотою у спиртовому розчиннику для одержання сполуки формули 7.
Переважно у вищезгаданому способі в якості пептидзв'язуючого реагенту використовують циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти і сполуку формули 9, що має В-конфігурацію, сполуку формули |, що має В-конфігурацію і кожна сполука формули К, І і 2 має За-(А), 1-(В) конфігурацію.
Спосіб одержання сполуки формули с,
Ме м-Ж
Ї Л-о ц ї я
В
Вільна основа (9), який полягає у взаємодії сполуки формули Її, ме ж щ-М
Ї до о
І Е
Гтартрат (8, з основою в інертному розчиннику при температурі, що лежить в межах від приблизно -507С до -10"С, в якій бензильна група зберігає свою хіральність, для одержання сполуки формули 4.
Спосіб одержання сполуки формули с,
В; о ' С-алкій
Си хо гам ; (бу; який полягає у взаємодії сполуки формули б, о
М
Ї
РИ г. (Б), в яких Рії амінозахисна група, в присутності неорганічної або органічної основи і бензилброміду в реакційно інертному розчиннику, для одержання сполуки формули с.
Спосіб одержання сполуки формули Ї,
Ме м-й
Ї Чо
Ї н
ІЇ-Тартрат (В, який полягає у взаємодії сполуки формули є,
Ме е
М-М нн Сренсий (є), з І-винною кислотою в реакційно інертному органічному розчиннику. Цей винахід також стосується Н,5- енантіомерних сумішей, В-енантіомерів або 5-енантіомерів сполуки формули: о о «5 Смапкіл м ух й
РА Боснія в якій Рії - водень або амінозахисна група.
В основному сполуки формули І або їх стеріоізомерні суміші, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки одержуються способами представленого винаходу, а також можуть бути одержані за методиками, що включають процеси відомі з хімічної літератури.
У вище згаданих структурних формулах і крізь у представленому описі, наступні терміни мають вказані значення, якщо спеціально не вказано щось інше.
Під терміном алкільна група, що використовується тут, розуміють алкільну групу будь якої довжини, що має нерозгалужену або розгалужену структуру, яка може, необов'язково, містити подвійні або потрійні зв'язки.
Прикладами таких алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил, аліл, етініл, пропеніл, бутадієніл, гексеніл і їм подібні.
Коли у значеннях зустрічається значення Со-алкіл, це означає одинарний ковалентний зв'язок.
Під терміном алкокси група, що використовується тут, розуміють алкокси групу будь якої довжини, що має нерозгалужену або розгалужену структуру, яка може, необов'язково, містити подвійні або потрійні зв'язки.
Прикладами таких алкоксильних груп є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет- бутокси, пентокси, ізопентокси, гексилокси, ізогексилокси, алілокси, 2-пропенілокси, ізобутенілокси, гексенілокси і їм подібні.
Термін "галоген" або "гало" означає атом галогену, такий, як фтор, хлор, бром а йод.
Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, що вказана тут вище, що заміщена одним або більшою кількістю атомів галогену, що вказані тут вище.
Термін "галогенциклоалкіл" означає циклоалкільну групу, що вказана тут вище, що заміщена одним або більшою кількістю атомів галогену, що вказані тут вище.
Термін "арил" означає феніл або нафтіл і ароматичний 5- і б-членний цикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів або конденсоване 5- або б--ленне біциклічне кільце що містить від 1 до 4 гетероатомів, таких як, азот, сірка або кисень. Прикладами таких гетероциклічних ароматичних кілець є піридин, тіофен, (також відомий як тієніл), фуран, бензтіофен, тетразол, індол, М-метиліндол, дигідроіндол, індазол, М-форміліндол, бензімідазол, тіазол, піримідин і тіадіазол.
Хімік, середній спеціаліст в цій галузі, повинен розуміти, що деякі комбінації гетероатомвмісних замісників, перерахованих в цьому винаході сполук, є менш стабільними при фізіологічних умовах (наприклад, ті що містять ацетильні або амінальні зв'язки). Відповідно, такі сполуки є менш переважними.
Вираз "проліки" стосується сполук, що є попередниками ліків, які після призначення, вивільнюють лікарську форму іп мімо, під дією деяких хімічних або фізіологічних процесів (наприклад, проліки під дією фізіологічного рН перетворюються у бажану лікарську форму). Типовими проліками є сполуки, що при розкладі утворюють відповідну вільну кислоту і такими гідролизуємими естер-утворюючими залишками є сполуки цього винаходу, але не вони не обмежуються замісниками карбонових кислот (наприклад, В! є -(СНг)аС(О)2Х2, де Хе - водень або В? або А" містять карбонову кислоту), в яких вільний водень замінений (С1-Са)алкілом, (Се2-
Сіг)далканоілоксиметилом, (С4-Се)1-(алканоілокси)етилом, 1-метил-1-(алканоілокси)етилом, що містить від 5 до атомів вуглецю, алкоксикарбоніл-оксиметилом, що містить від З до б атомів вуглецю, 1- (алкоксикарбонілокси)етилом, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етилом, що містить від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алксоксикарбоніляуамінометилом, що містить від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніллуаміно)етилом, що містить від 4 до 10 атомів вуглецю, З-фталідилом, 4- кротонлактонілом, гама-бутирлактон-4-ілом, / ди-М,М-(Сі-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкілом (таким як, п- диметиламіноетилом), карбамоіл-(С1-Сг)алкілом, М,М-ди(С1-С2)-алкілкарбамоіл-(Сі-Сг)алкілом і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-Сз)алкілом.
Іншими типовими проліками є спирти формули / в яких вільний воденьгідроксильного замісника (наприклад, В! містить гідроксил) замінений (С1-Св)алканоілоксиметилом, 1-((С1-Св)алканоілокси)етилом, 1- метил-1-((С1-Св)алканоілокси)етилом, (С1-Св)алкоксикарбонілоксиметилом, М-(С1-Св)алкоксикарбоніл- амінометилом, сукциноілом, (С1і-Св)алканоілом, с-аміно(С1і-С4)алканоіїлом, арилацетилом і сх-аміноацилом або о-аміноацил-сх-аміноацилом, де згаданий с-аміноацильний замісник, незалежно, будь яка І -амінокислота, що зустрічається в природних білках, Р(ІФХХОН)», -Р(Ф(О(С1-Св)алкіл)г або глікозил (радикал, що одержується відділенням гідроксилу геміацетального вуглеводню).
Проліки сполук формули І, в яких карбоксильна група в карбоновій кислоті формули І замінена на естерну, можуть бути одержані змішуванням карбонової кислоти з прийнятним галоіїдалкілом в присутності основи, такої як, карбонат калію, в інертному розчиннику, такому як, ДМФ при температурі від приблизно 0"С до приблизно 100"С, протягом часу від приблизно 1 до приблизно 24 годин. Альтернативно, кислота змішана з прийнятним спиртом, що виступає в якості розчинника, в присутності каталітичної кількості кислоти, такою як, концентрована сірчана кислота, при температурі від приблизно 207С до приблизно 120"С, переважно, при кип'ятінні із зворотнім холодильником, протягом часу від приблизно 1 до приблизно 24 годин. Інший метод полягає у взаємодії кислоти в інертному розчиннику, такому як, ТГФ у присутності засобу, що сприяє видаленню води: фізичний (наприклад, насадка Діна Старка) або хімічний (наприклад, молекулярні сита).
Проліки сполук формули І в яких спиртова група перетворена на естерну можуть бути одержані змішуванням спирту з прийнятним алкілбромідом або алкілиодидом в присутності основи, такої як, карбонат калію, в інертному розчиннику, такому як, ДМФ при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1002С; протягом часу від приблизно 1 до приблизно 24 годин. Алкіламінометильні естери можуть бути одержані взаємодією спирту з біс(алканоіламіно)думетаном в присутності каталітичної кількості кислоти в інертному розчиннику, такому як, ТГФ, відповідно до методик описаних в патенті 05 4997984. Альтернативно, ці сполуки можуть бути одержані за методиками описаними Нойтагп еї а. в У. Огд. Спет. 1994, 59, р. 3530.
Деякі із згаданих вище термінів можуть зустрічатись більше ніж один раз у вище- і нижчевказаних формулах, у такому випадку кожен термін повинен бути визначений незалежно один від одного.
В наступному описі винаходу і формулі винаходу, що додається, були використані наступні скорочення:
ФфосФфоніи гексафторфостат етилкарбодіїмід гідрохлорид
ЯМР Ядерний магнітний резонанс./-/;/://
Всі сполуки, що використовуються в представленому винаході мають принаймні один асиметричний центр, що позначений зірочкою на структурній формулі І, дивіться вище. Крім того, асиметричний центр може бути присутнім в молекулі в залежності в природи різноманітних замісників цією молекули. Кожний такий асиметричний центр обумовлює існування двох оптичних ізомерів і це означає, що всі такі оптичні ізомери, як розділені, чисті або частково чисті оптичні ізомери, рацемічні суміші або їх діастеріомерні суміші входять в межі цього винаходу. У випадку, коли асиметричний центр позначений зірочкою, знайдено, що абсолютна конфігурація більш активного і таким чином більш переважного ізомеру показана у формулі ІА. Ця переважна абсолютна конфігурація також відноситься до формули І. о хи
З Ї
ІС і ; у ша б с Кк є ми р аши у ше ок т - (Снум Кк о вк М » пд) .
З В" замісником, що є воднем, просторова конфігурація асиметричного центру відповідає конфігурації О- амінокислоти. В більшості випадків це також вказує на В-конфігурацію не дивлячись на те, що різниця між замісниками ВЗ і ВУ, використовуємих при визначенні В- або 5-конфігурації.
Сполуки формули І що використовуються в способі представленого винаходу зазвичай виділяються у формі її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, таких як, солі похідних від використання неорганічної або органічної кислоти. Прикладами таких кислот є хлорводнева, азотна, сірчана, фосфорна, мурашина, оцтова, трифтороцтова, пропіонова, малеіїнова, сукцинова, ЮО-винна, і-винна, малонова, матансульфонова і їм подібні. Крім того, деякі сполуки що містять карбоксильну групу можуть бути виділені у формі їх неорганічної солі в якій аніон може бути вибраний з натрію, калію, літію, кальцію, магнію і їм подібні, також як і органічні основи.
Фармацевтично прийнятні солі утворюються взаємодією 1 еквіваленту сполуки формули | з 1 еквівалентом придатної відповідної кислоти, сіль якою потрібна. Обробка і виділення одержаної солі добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі.
Представлений винахід включає в рамки цього винаходу фармацевтичну композицію, що містить в якості активного інгредієнту, лікувальну кількість, принаймні, однієї сполуки формули !, що лікує інсулінову толерантність в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. В подальшому, представлений винахід включає в рамки цього винаходу фармацевтичну композицію, що містить в якості активного інгредієнту, принаймні, один альфа-2 адренергічний агоніст і, принаймні, одну сполуку формулу І в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Необов'язково, фармацевтична композиція може також містити анаболічний агент на додаток до, принаймні, однієї сполуки формули І або іншою сполуки, яка проявляє іншу активність, наприклад, сполуки, що дозволяють ріст антибіотиків або інших фармацевтично активних матеріалів, комбінації яких підсилюють ефективність і зменшують сторонні ефекти.
Випробування стимулювання вивільнення ГР з пітуїцитів щурів
Сполуки, що мають здатність стимулювати секрецію ГР з культури пітуїтарних клітин щурів ідентифікували з використанням наступної процедури. Даний тест також корисний для порівняння зі стандартами для визначення рівнів доз. Клітини виділяли з пітуїтаріїв б--ижневих самців щурів лінії Вістар. Після декапітації передні пітуїтарні долі поміщали в холодний, стерильний збалансований солевий розчин Хенкса без кальцію або магнію (НВ55). Тканини гомогенізували і потім проводили у два цикли ензиматичне диспергування за допомогою механічних пристроїв з використанням 1бод/мл бактеріальної протеази (ЕС 3.4724.4, бБідта Р- 6141, 5 оці, Міззошгі) в НВ55. Суміш тканина-ензим перемішували в колбі зі швидкістю Збоб/хв в атмосфері 5956 СО» при 37"С протягом приблизно 30 хвилин., розтирали вручну через приблизно 15 хвилин і через приблизно 30 хвилин з використанням 1Омл-піпетки. Суміш центрифугували при 200хд протягом 5 хвилин.
Кінську сироватку (3595 кінцева концентрація) додавали до надосадової рідини для нейтралізації надлишку протеази. Гранули ресуспендували в свіжій протеазі (10од/мл), перемішували додатково протягом ЗОхв. при попередніх умовах, та розтирали вручну і зрештою пропускали через отвір голки 23-калібру. Знову додавали кінську сироватку (з 3595 кінцевою концентрацією), потім клітини з обох збірників об'єднували, гранулювали (200х9 протягом 15 хвилин), ресуспендували в культурному середовищі (модифіковане ЮОшірессо Еадіє середовище (0О-МЕМ) з додаваням 4,5г/л глюкози, 10905 кінської сироватки, 2,596 ембріональної бичачої сироватки, 195 незамінних амінокислот, 10бод/мл ністатину та 50мг/мл гентаміцину сульфату, сіррсо, Стапа
Івіапа, Мем Мої) та підраховували. Клітини висівали при густині 6,0-6,5х107 клітин на см? в 48-лункові Совіаг тм (Саторгпдде, Мавзаснизейвг) кювети і інкубували протягом 3-4 днів в культурному середовищі.
Як раз перед тестом на секрецію ГР лунки з культурою двічі промивали вивільняючим середовищем, потім врівноважували протягом 30 хвилин у вивільняючому середовищі (О-МЕМ, забуферене 25мМ Нерез, рн 7,4 з вмістом 0,595 альбуміну з бичачої сироватки при 37"С). Тестові сполуки розчиняли в ДМСО, потім розбавляли в попередньо нагрітому вивільняючому середовищі. Випробування проводили в чотирьох серіях.
Випробування ініціювали додаванням 0,5мл вивільняючого середовища (з розчинником або тестовою сполукою) до кожної лунки з культурою. Інкубацію проводили при 377"С протягом приблизно 15 хвилин, яку потім закінчували шляхом видаленням вивільняючого середовища, яке центрифугували при 2000х9д протягом приблизно 15 хвилин для видалення клітинного матеріалу. Концентрації гормону росту щурів в супернатантах визначали стандартними радіоіїмунотестовими процедурами, описаними нижче.
Вимірювання гормону росту щурів
Концентрації гормону росту щурів визначали за допомогою подвійного радіоіїмунологічного тесту на антитіла з використанням згаданого препарату гормону росту щурів (МІОК-ган-АР-2) та антисироватки гормону росту щурів, вирощеної у мавпи (МІСООК-апіі-паН-5-5), взятої від Ог. А.Рапом (Нагрог/-ОСІ А Меаісаї!
Сепієг, Тоїепсе, СА). Додатковий гормон росту щурів (1.5од/мг, 22414, спрр5 Гаре, Зап Оіеєдо, СА) йодували до специфічної активності приблизно ЗОмкСі/мкг методом хлораміну Т для використання як мітки.
Імунні комплекси одержували додаванням козиної антисироватки до мавп'ячого да (ІСМ/Сарреї, А!йгога, ОН) плюс поліетиленгліколь з м.в. 10000-20000 до кінцевої концентрації 4,395; вилучення проводили шляхом центрифугування. У цьому тесті робочий інтервал становив 0,08-2,5мкг гормону росту щурів на пробірку вище нижчого рівня.
Випробування на екзогенно-стимульоване вивільнення гормону росту у щура після внутрішньовенного призначення тестових сполук
Двадцятиодноденних самок щурів Зргадце-Самеу (Снпапевз Вімег Іарогаюгу, УМіїтіпдіоп, МА) акліматизовували до місцевих умов віварію (24"С, цикл 12-годинне світло, 12-годинна темрява) приблизно 1 тиждень перед випробуванням сполуки. Всі щури мали доступ до води та гранульоване комерційне харчування (Аджау Соцпігу Роса, бЗугасиве МУ) ай Прішт. Експерименти проводили у відповідності до МІН
Посібника по утриманню та використанню лабораторних тварин.
В день експерименту тестові сполуки розчиняли у носії, що містив 195 етанолу, ТММ оцтову кислоту та 0,195 альбумін з бичачої сироватки в розчині солі. Кожний тест проводили на трьох щурах. Щурів зважували та анестезували шляхом інтраперітональної ін'єкції пентобарбіталу натрію (Метршо!Ф, 5Омг/кг ваги тіла). Через чотирнадцять хвилин після анестезії брали зразки крові шляхом надрізу кінчика хвоста, даючи можливість крові капати у пробірку мікроцентрифуги (базисний зразок крові, приблизно 100мкл). Через 15 хвилин після анестезії тестову сполуку вводили у вену хвоста у загальному ін'єкційному об'ємі 1Тмл/кг маси тіла). Додаткові зразки крові брали з хвоста через 5, 10 та 15 хвилин після уведення сполуки. До відокремлення сироватки центрифугуванням зразки крові зберігали на льоду (1430хд протягом 10 хвилин при 107С). Сироватку зберігали при -80"С до визначення гормону росту у сироватці радіоїмунологічним методом, як описувалось вище.
Оцінка екзогенно-стимульованого вивільнення гормону росту у собаки після орального призначення
В день уведення дози зважували необхідну дозу тестової сполуки та розчиняли її у воді. Дози уводили з розрахунку за об'ємом 0,5-Змл/кг шляхом згодовування 2-4 собакам для кожного дозованого харчування.
Зразки крові (мл) брали з яремної вени шляхом безпосереднього уколу у вену перед дозуванням та через 0,17,0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 та 24 години після дозування, використовуючи вакутейнери, що містили літій - гепарин. Одержану плазму зберігали при -20 "С до аналізу.
Вимірювання собачого гормону росту
Концентрації собачого гормону росту визначались стандартними радіоіїмунологічними методами з використанням собачого гормону росту (антиген для йодування та згаданого препарату АЕР-19838) та антисироватки собачого гормону росту, який вирощували у мавпи (АЕР-2145257 В), одержаних від Ог.Е.Рапом (Нагбо/-ОСІА Медіса! Сепієї, Тоїепсеє, СА). Мітку отримували шляхом хлорамін-Т-йодуванням собачого гормону росту до специфічної активності 20-40мкСі/мкг. Імунні комплекси отримували додаванням козиної сироватки до мавпячої Ідеї (ІСМ/Сарреї, Аєйгога, ОН) плюс поліетиленгліколь з м.в. 10000-20000 до кінцевої концентрації 4,395; видалення проводили центрифугуванням. Цей тест мав робочий інтервал 0,08-2,5мкг собачого ГР на пробірку.
Оцінка рівнів собачого гормону росту та інсулінподібного фактору росту-1 у собак після хронічного орального призначення
Собаки отримували тестову сполуку щодня протягом 7 або 14 днів. Кожного дня зважували необхідну дозу тестової сполуки та розчиняли її у воді. Дози уводили з розрахунку за об'ємом 0,5-3Змл/кг шляхом згодовування собакам для кожного дозованого харчування. Зразки крові брали у дні 0, 3, 7, 10 та 14. Зразки крові (5мл) брали з яремної вени шляхом безпосереднього уколу у вену перед дозуванням та через 0,17,0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 3,6, 8, 12 та 24 години після дозування у дні 0, 7 та 14, використовуючи 5мл-вакутейнери, що містили літій- гепарин. Крім того, кров брали перед дозуванням та через 8 годин та на З і 10 день. Одержану плазму зберігали при -20"С до аналізу.
Дослідження самок щурів
Це дослідження оцінює вплив хронічного лікування міметичного ГРВІ на вагу, конституцію тіла та концентрацію в плазмі натщесерце глюкози, інсуліну, лактату та ліпідів у самок щурів з дефіцитом естрогену та надлишком естрогену. Швидкість відповіді рівнів ГР в сироватці на внутрішньовенне призначення агенту, вивільняючого гормон росту визначали наступного дня після дозування. Вагу тіла контролювали щотижня протягом всього періоду лікування; додатково контролювали конституцію тіла та рівні в плазмі глюкози, інсуліну, лактату, холестеролу та тригліцеридів в кінці лікування.
Чистокровні самки Зргадне-ОСам/єу щурів були одержані від Спапез Вімег І арогаюгез (УМітіпдіоп, МА) та піддані білатеральній оваріектомії (Оух) або модельній хірургії (Зпат) приблизно у 12-тижневому віці. При модельній хірургії яєчники вилучали і потім повертали в черевну порожнину. Після хірургічного втручання щурів тримали поодинці в клітках розміром 20см х 32см х 20см при стандартних умовах віаврію (близько 247С з приблизно 12-годинним світловим/12-годинним темновим циклом). Усі щурі мали вільний доступ до води та гранульованого комерційного корму (Адулау Ргоїар 3000, Аджау Соипігу Боой, Іпс., бБугасивє, МУ).
Експерименти проводили у відповідності до МІН посібника з утримання та використання лабораторних тварин.
Приблизно через сім місяців після хірургічного втручання, пат та Оух щурів зважували і довільно розподіляли на групи. Щурам щоденно орально уводили дозу 1мл носія (195 етанол в дистильованій деіонізованій воді), 0,5мг/кг або 5мг/кг вивільняючого гормон росту агенту протягом 90 днів. Щурів зважували з інтервалом в тиждень протягом всього дослідження. Через двадцять чотири години після останньої оральної дози, відповідь гормону росту (ГР) в сироватці з метою дослідження тестуємого агенту вимірювали наступним чином. Анестезованих щурів зважували і збирали базовий зразок крові (у10О0мкл) з вени хвоста. Потім тестуємий агент (вивільняючий гормон росту агент або носій) уводили внутрішньовенно у дозі їмл у вену хвоста. Давали крові можливість згорнутися при приблизно 4"С, потім центрифугували при 2000хд протягом хвилин. Сироватку зберігали при приблизно -70"С. Концентрацію гормону росту в сироватці визначали радіоїммунологічним методом, як описувалося раніше. Після цієї процедури тіло кожного анестезованого щура піддавали скануванню подвійною енергією Х-променевої абсорбціометрії (ОЕХА, Ноіодіс ОА тТО00ЛМ,
МУайат МА). Кінцевий зразок крові збирали шляхом серцевої пункції в пробірки з гепарином. Плазму відокремлювали центрифугуванням і зберігали в замороженому стані, як описувалось вище.
Інсулін плазми визначали радіоїмунологічним шляхом, використовуючи набір від Віпах Согр. (Ропапа,
Маїпе). Середній коефіцієнт відхилення в дослідах був «1095. Рівні тригліцеридів, загального холестеролу, глюкози та лактату в плазмі вимірювали, використовуючи Аррой МР" та МР Бирег ЗувієтФт Ацісапаїугег (Арбої І арогаюгієв, Ігиіпд, Техавз), використовуючи А-сепі" тригліцеридні, холестерольні та глюкозні тестові системи та лактатний набір від бідта, відповідно. Вміст інсуліну, тригліцеридів, загального холестеролу та лактату в плазмі, що знижують активність вивільняючого гормон росту пептиду (ВГРП) або міметичного ВГРП, такого як сполука формули !, визначали статистичним аналізом (неспарений і--ест) у порівнянні з контрольною групою, якій призначали носій.
Сполуки формули І, що використовуються в способі цього винаходу можуть бути призначені оральним, парентеральним (наприклад, внутрішньом'язовою, внутрішньоочеревинною, внутрішньовенною або підшкірною ін'єкцією або імплантацією), назальним, вагінальним, сублінгвальним або місцевим шляхом і можуть бути уведені в рецептуру з фармацевтично прийнятними носіями для одержання лікарських форм, прийнятних для різних шляхів призначення.
Тверді лікарські форми для орального призначення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки або гранули. В таких твердих лікарських формах активна сполука змішується з, принаймні, одним інертним фармацевтично прийнятним носієм, таким як цукроза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як у звичайній практиці, додаткові речовини, інші ніж такі інертні розбавники, наприклад, змащуючі агенти, такі як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток та пілюль лікарські формі можуть також містити буферні агенти. Таблетки та пілюлі можуть бути виготовлені додатково з кишковим покриттям.
Рідкі лікарські форми для орального призначення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири, що містять інертні розбавники, які зазвичай використовуються в цій галузі, такі як воду. Крім таких інертних розбавників композиції також включають адьюванти, такі як зволожуючі агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, і підсолоджуючі та ароматизуючі агенти.
Згідно з даним винаходом, препарати для парентерального призначення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії. Прикладами неводних розчинників або носіїв є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні масла, такі як олива та кукурудзяне масло, желатин та органічні ефіри, придатні для ін'єкцій, такі як етилолеат. Такі лікарські форми можуть також містити адьюванти, такі як консерванти, зволожувачі, емульсифікатори та диспергатори. Їх можна стерелізувати, наприклад, фільтрацією через утримуючий бактерії фільтр, уведенням стерилізуючих агентів у композиції, опромінюванням композицій або нагріванням композицій. Вони можуть також бути зроблені у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені у стерильній воді або інших стерильних придатних для ін'єкцій середовищах безпосередньо перед використанням.
Композиції для ректального або вагінального призначення являють собою переважно суппозиторії, які можуть містити на додаток до активної речовини, екціпієнти, такі, як масло какао або суппозиторійний віск.
Композиції для назального або сублінгвального призначення також виготовляють зі стандартними екціпієнтами, добре відомими в даній галузі.
Дози активних інгредієнтів в композиціях, згідно з даним винаходом, можуть варіюватися; однак, необхідно, щоб кількість її була такою, щоб отримати необхідну лікарську форму. Вибір доз залежить від бажаного терапевтичного ефекту, шляху призначення та тривалості лікування. Загалом рівні доз, що лежать у межах від 0,0001 до 10Омг/кг ваги тіла призначають щоденно людям або іншим тваринам, наприклад, ссавцям, для одержання ефективного вивільнення гормону росту.
Переважно, інтервал доз для людей лежить в межах від 0,01 до 5,Омг/кг ваги тіла на день, які можуть бути призначені у вигляді одиничної дози або декількох розділених доз.
Переважно, інтервал доз для тварин, інших ніж люди, лежить в межах від 0,01 до 10,0мг/кг ваги тіла на день, які можуть бути призначені у вигляді одиничної дози або декількох розділених доз. Більш переважно, інтервал доз для тварин, інших ніж люди, лежить в межах від 0,01 до 5,Омг/кг ваги тіла на день, які можуть бути призначені у вигляді одиничної дози або декількох розділених доз.
Одержання сполук формули І що використовуються в способі представленого винаходу може бути здійснено послідовно або нарізно з об'єднанням в кінцевому продукті. Деталі синтезів одержання сполук формули І представлені в наступних реакційних схемах показаних далі в представленому описі.
Більшість захищених похідних амінокислот одержувались з комерційних джерел, де захисні групи Рії, 2150 і 72709 наприклад, є ВОС, СВ7, бензилом, етоксикарбонільною групою, СЕзС(0)-, ЕМОС, ТВОС, тритіл або тозил. Інші захищені похідні амінокислот можуть бути одержані за літературними методиками. Деякі 3-оксо-2- карбоксилпіролідини і 4-оксо-3-карбоксилпіпердини одержуються з комерційних джерел і більшість інших подібних піролідинів і 4-заміщених піперидинів відомі з літератури.
Більшість схем показаних нижче описують сполуки, що містять захисні групи Рії, 2190 або 72200,
Бензилоксикарбонільні групи можуть бути видалені рядом методів, що включають: каталітичне гідрування воднем в присутності паладієвого або платинового каталізатору в протонному розчиннику такому, як метанол.
Переважно каталізатором є гідроксид паладію на вугіллі. Тиск водню, що використовується в цьому процесі лежить в межах 1-1000Опсі; переважно від 10 до 7Опсі. Альтернативно, бензилоксикарбонільна група може бути видалена шляхом гідрування.
Видалення ВОС захисної групи може бути здійснено використовуючи сильну кислоту таку, як трифтороцтова кислота або хлорводнева кислота в присутності або у відсутності співрозчинника такого як дихлорметан, етилацетат, ефір або метанол при температурі від приблизно -30 до 70"С, переважно від приблизно -5 до приблизно 3570.
Бензильні естери амінів можуть бути видалені рядом методів, що включають: каталітичне гідрування воднем в присутності паладієвого або платинового каталізатору в протонному розчиннику такому, як метанол.
Тиск водню, що використовується в цьому процесі лежить в межах 1-1000псі; переважно від 10 до 7Опсі.
Введення і видалення цих і інших захисних груп обговорюється Т. Сгеєпе в Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс
Зупіпевів, допп УМієу й Боп5, Мем Хогк, 1981.
СХЕМА шко ім хе з ГГ й ВК ши я «Ну "ену, три пон шк То ; Це у ве чен, зді а к 2 й ко р Ше вх р з я м т Га ко ве са ра ванні е -х
Ї р Й | й А -Е пн ск Й їй х ше ВВ «вв вну і і. і і к щ-« 2
У й
З ра ж зді в ха в вн ян шя
ЖК чне Сну х йо 7
Схема 1: Похідні захищених амінокислот 1 в багатьох випадках можуть бути одержані з комерційних джерел, де захисною групою є Рії, наприклад, ВОС, ЕМОС або СВ групи. Інші амінокислоти можуть бути одержані за методиками описаними в літературі.
Як показано на Схемі 1, взаємодією амінів формули 2 з захищеними амінокислотами формули 1, в яких Рії є прийнятною захисної групою, у прийнятному інертному розчиннику, такому, як дихлорметан або ДМФА в присутності зв'язуючого реагенту, такого, як ЕОС або ОСС в присутності НОВТ або НОАТ. У випадку коли амін присутній у вигляді хлорводневою солі до реакційної суміші додають один або два еквіваленти придатної основи, переважно, такої, як триетиламін. Альтернативно, зв'язування може бути проведено в присутності зв'язуючого реагенту, такого, як ВОР в присутності інертного розчинника, такого, як метанол. Такі реакції зв'язування зазвичай проводять при температурі від приблизно -307 до приблизно 80"С, переважно, від -10"7 до приблизно 257"С. Для ознайомлення з іншими умовами, що використовуються для одержання пептидів дивіться Ноцйреп-МУєу!, Мої. ХМ, рап ІІ, Е. М/ип5сп, Ей., беогде Тпєїте Мепад, 1974. шШНодаїї. Відділення небажаних сторонніх продуктів і очищення проміжних продуктів здійснювали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи флеш-хроматографію (МУ. С 5, М. Капп апа А. Міїга, У. Огд. Спет. 43, 2923, 1978), кристалізуванням або розтиранням.
Перетворення сполуки формули З у проміжні продукти формули 4 може бути здійснено шляхом видалення захисної групи Рії, як описано вище. Зв'язування проміжних продуктів формули 4 з амінокислотами формули 5 може бути здійснено, як описано вище, для одержання проміжних продуктів формули 6. Зняттям захисту з амінів 6 одержували сполуки формули 7.
СХЕМА 7 хе зує « й наши , . х т у ности ти пи кер ечеери винне шо Й т дон Бася Кос а 8 В тех у юну, я ї тко ок шко я НІ о і і Ї ж ; 5 о
АНЯ ня ст-ж-ді 1 С не. як й ді сеов боов пт то І 4 Й хх то жо в «і-ї жен во А яко т то я М.
НЕ чех «ср она ик те саке око Че о
Мен МН де 7
Схема 2: Альтернативно, сполуки формули 7 можуть бути одержані зворотнім шляхом, як показано на
Схемі 2. Проміжні естери формули 8 можуть бути одержані взаємодією амінокислоти 1, в якій Рії прийнятна захисна група, з основою, такою, як карбонат калію і наступною взаємодією з галоїдалкілом, таким, як йодметан в прийнятному розчиннику, такому, як ДМФА. Знімаючи захист з аміногрупи перетворювали сполуку 8 у 9, Альтернативно, багато амінокислот формули 9 можуть бути одержані з комерційних джерел. Проміжний продукт 10 піддавали взаємодії з 9 для одержання амінокислоти 5. Проміжний естер 10 може бути перетворений у проміжну кислоту 11 рядом методів відомих з літератури; наприклад, метилові і етилові естери можуть бути гідролізовані гідроксидом літію в протонному розчиннику, такому, як водний метанол або водний ТГФ при температурі від приблизно -20" до 120"С, переважно, від приблизно 0" до 507С. На додаток, видалення бензильної групи може бути здійснено рядом спрощених методів, що включають, гідрування в присутності платинового або паладієвого каталізатору в протонному розчиннику, такому, як метанол. Кислота 11 може потім бути сконденсована з аміном 2 для одержання проміжного продукту формули 6. Перетворення б у 7 може бути здійснено видаленням захисної групи 2200, ; соон сон сн, о вк с, о ГУ во шк вк. ее г. їй бо Х
М А в сн М нях «НУ | . бно ЯН ): сну, дол й . і до 5 и о х о
Ши НК і в я 13 ме і . то о ся о в со іх де хе ен о ві хе в- їй т Ї ду оо ! Де ! іч й ем со х «У ОНА 1 . тн но к «0 з нк
М ло х г
М-кі ва зд І то м Ми . 15
Схема 3: Естери формули 6 можуть бути перетворені у проміжні кислоти формули 13 рядом методів відомих з літератури; наприклад, метилові і етилові естери можуть бути гідролізовані гідроксидом літію в протонному розчиннику, такому, як водний метанол або водний ТГФ при температурі від приблизно -20" до 120"С, переважно, від приблизно 0" до 507С. На додаток, видалення бензильної групи може бути здійснено рядом спрощених методів, що включають, гідрування в присутності платинового або паладієвого каталізатору в протонному розчиннику, такому, як метанол. Кислота 13 може потім бути сконденсована з аміном 16 для одержання проміжного продукту формули 14. Перетворення 14 у 15 може бути здійснено видаленням захисної групи 2200,
о Тк є я на Н їв - х пт Н в Де моде" кож я ! сюом же т х у оно 1 т. Н І вк оно її Й чен
Схема 4: Естери формули 17 можуть бути одержані взаємодією кислоти формули 5 з гідроксисукцинімідом в присутності зв'язуючого агенту, такого, як ЕОС в інертному розчиннику, такому, як метиленхлорид, як показано на Схемі 4. Взаємодією естеру 17 з амінокислотою формули 1 в розчиннику, такому, як діоксан, ТГФ або ДМФА в присутності основи, такою, як дізопропілетиламін одержували сполуку 11.
СХЕМА а
У а й
І - т Фі щі З Й
Сл ї Що то і тан сен вить п о о дод Мо. ме
Й о
І
ІЗ 20
Схема 5: Як показано на Схемі 5, алкілуючи дифенілоксазинон формули 18 цинамілбромідом в присутності біс(триметилсиліл)аміду натрію одержували сполуку 19, яку потім перетворювали у бажану (0)-2- аміно-5-феніллентаному кислоту 20 шляхом видалення захисної групи (Рії) гідруванням над Расі» каталізатором. а
Ї ож их і і Осиово ї шию к'КикН,
Сх «оо -їяв ї й Ї Ко де оче
КН В
: щі | їй
Її і не г: - щ діння я ра ї-Я
Ваазссоне -к р ж р в ж М й вт ле т -к й до і. ГА. м о
НИ т . .
Схема 6: Обробляючи естер формули 21 основою, такою, як гідрид натрію в розчиннику, такому, як ДМФА з наступною взаємодією з галоїдалкілом 22 одержували сполуку формули 23, як показано на Схемі 6.
Обробляючи сполуку формули 23 гідразином формули 24, таким, як гідразин або метилгідразин в розчиннику, такому, як киплячий етанол, з наступним концентруванням і нагріванням залишку в толуолі при температурі близькою до температури кипіння одержували сполуку формули 25. Альтернативно, 23 може взаємодіяти з сіллю гідразину в присутності ацетату натрію у киплячому етанолі для одержання 25. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуку формули 28. Тінзамід формули 26 може бути одержаний взаємодією 25 з реагентом Лавассона у киплячому толуолі або бензолі. Видаленням захисної групи перетворювали 26 у 27.
СХЕМА
. т а і і к-к сок. й й Ме) яеКНкн, ви пд С «Воскова
Ре Вих до ! си
МІ я ! т
Кн Й й м-к «о Ї у сни о буде й р к м мо й гої 25 . 7Е
Схема 7: Обробляючи сполуку формули 21 гідразином формули 24, таким, як гідразин або метилгідразин в розчиннику, такому, як киплячий етанол, з наступним концентруванням і нагріванням залишку в толуолі при температурі близькою до температури кипіння одержували сполуку формули 29. Альтернативно, 21 може взаємодіяти з сіллю гідразину в присутності ацетату натрію у киплячому етанолі для одержання 29. Амід формули 29 може бути оброблений основою, такою, як гідрид натрію, в розчиннику, такому, як ДМФА і потім галоїдалкілом для одержання 25. Видаленням захисної групи одержували сполуку 28.
Схема Я й | чк,
АЖ п : Її сх е Ше з й
Зек СН о я м ! ВМиКи,
Кк М о е їк щи ра ме
І | ом зд Ме - се ГУ іх СНО Ко різ
Кі дек їй ой 7 о Й е- В я Я ІЗ ее о
Кк Н ії. Се"
Ринненнннни чо г зе й 33 за
Схема 8: Взаємодією кетоестеру формули 30 з хоральним аміном, таким, як альфа-метилбензиламін, з двома еквівалентами прийнятного альдегіду, такого, як формальдегід, або взаємодією вінілкетоестеру формули 31 з хіральним аміном, таким, як альфа-метилбензиламін, з прийнятним альдегідом, таким, як формальдегід, за реакцією Манніха, одержували сполуку формули 32. Реакцією 32 з гідразином одержували хіральну сполуку формули 33. Зняттям захисту з азоту в присутності водню прийнятного каталізатору, такого, як паладій, одержували сполуку формули 34.
СХЕМА 9 гг д в! он в . боже Сан -ьк оо ! фе в геї
ОРи. . ори" е Те сож ? Сов рентні
Мро : Мо Я 53 З
Ов" чи е дети тт йо Же, їв он в! | о в
С бо « сож піт пт-з ко | Вогю 37 8 я
Е о т
М о, У . іннанвавнтаннях с д! в їх 7
Гаї
КІ
Схема 9: Оброблюючи сполуку формули 81 відновлюючим агентом, таким, як боргідрид натрію і захищаючи азот одержували сполуку формули 82. Захищаючи спиртову групу одержували сполуку 83.
Омиленням естерної групи одержували сполуку формули 84. Взаємодією 84 з толілхлоридом і наступною обробкою діазометаном одержували гомолог кислоти формули 85. Естерифікацією 85 одержували сполуку формули 86, в якій захищали кисень одержуючи 87. Окисленням 87 одержували кетон формули 88.
Взаємодією 88 з гідразином і наступним зняттям захисту з азоту одержували сполуку формули 44.
ВХЕМА В о
Ї І со а с В З дихжоха ки с бр «и ДНА, год мМ ру с зу шНдю 2(ВОЬСО ну кун, су но й, ри ря Й зе а?
Схема 10: Оброблюючи сполуку формули 35 основою, такою, як гідрид натрію в розчиннику, такому, як
ДМФА і наступною обробкою діетилкарбонатом одержували етиловій естер сполуки 36. Зняттям захисту з аміногрупи перетворювали 36 у 37.
СХЕМА ЛІ
Х ов 2 (о Ї угод бю о ще ій ще не фе сов щ їв ЗЕ ен іо за , За . со
Що чна, чо
Схема 11: Обробляючи малоновий естер формули 38 основою, такою, як гідрид натрію в розчиннику такому, як ДМФА і наступним гідролізом бензильної групи в присутності водню і каталізатору, такого, як паладій в прийнятному розчиннику, такому, як метанол одержували естер формули 39. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 40.
СХЕМАЛІ
2 Шк т вза з реа у Су ще од х пополасввннннн
З тою « 2 ж до ик Ї се а ви -4 ти су віКНиМН, Се Ї 7 пеню Н петенннллнню сх й в т | ре ще Те у 43
Кс 5
Схема 12: Обробляючи кетон формули 41 вторинним аміном, таким, як піперидин в прийнятному розчиннику, такому, як бензол з видаленням води одержували енамін формули 42. Алкілуючи енамін альфа- галогенестером, таким, як етилбромацетат в прийнятному розчиннику, такому, як бензол або ТГгф використовуючи прийнятну основу, таку, як І0А або Мам(5імМез)» одержували кетоестер формули 43.
Взаємодією з гідразином формули 24 одержували сполуку формули 44. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 45.
СХЕМА З о о се со - : ) РМ СВСОу Р - ВО С щ
Уна 4 Ще я : 16 2 и . цщ
ІЙ я-я, ї риє Й У ше я х й | С що ;
Зк М
М
АТ я
Схема 13: Обробляючи кетоестер формули 37 сіллю йоду, такою, як трифторацетат дифенілйоду в прийнятному розчиннику, такому, як і-бутанол одержували кетоестер формули 46. Піддаючи взаємодії сполуку 46 з гідразином одержували сполуку формули 47. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 48, для більш детальної ознайомлення дивіться бЗупіпезів, (9), 1984 р.709.
Й сок Ї дож
Су Й сноюв (рн
От ч ше
Мою 3? 495 щі . 2 / | й
Мей, І ц-- / НН г і смМо С ско со с сі 5і
Схема 14: Обробляючи кетоестер формули 37 олефіном, таким, як акрилонітрил одержували кетоестер формули 49. Піддаючи взаємодії сполуку 49 з гідразином одержували сполуку формули 50. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 51.
СХЕМА 15 о о і сож со І й сн З шлю
Зо І Зо 37 52 д: : . я / Е . / вх Я н-Я зе --- шодо ситне ї-у ко бе . 51 За в / Й тк мен -ко Л ше со жит нн; ! де я 58 : 56
Бай - / /
З -я порта Її ук і ою НО не т -Ж Су йо - з | В о 58
Схема 15: Обробляючи кетоестер формули 37 алілбромідом і прийнятної основою, такою, як гідрид натрію в прийнятному розчиннику, такому, як ДМФА одержували кетоестер формули 52. Піддаючи взаємодії 52 з гідразином одержували сполуку формули 53. Озонолізом 53 в прийнятному розчиннику, такому, як метиленхлорид і наступною обробкою відновлюючим агентом, таким, як диметилсульфід одержували альдегід формули 54. Окислюючи 54 одержували карбонову кислоту формули 55. Обробляючи сполуку 55 реагентом
Курциуса, і наступним гідролізом проміжного ізоціанату одержували первинний амін формули 56. Обробляючи сполуку формули 56 ізоціанатом або карбаматом одержували сечовину формули 57. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 58.
СХЕМА ЗЕ к тн / . !
А А
Б: І х ма сно реч аши за 55 -ї Ї
Е дені ех - и 1. щ А нний ве де | З ІВ
І зі я: і
Мм-К - ї ет
Детря я
БА
Схема 16: Обробляючи сполуку формули 54 первинним аміном одержували імін формули 59.
Відновленням сполуки формули 59 одержували сполуку формули 60. Обробляючи сполуку формули 60 ацилюючим агентом одержували сполуку формули 61. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 62.
схема во я ка
Ї Я-о й х. ар: о м щ А ц он ї . ці до Те - що 3 є : щ- Ж
ЇЇ е; -к
Коло п і. С Н ож у 54 тш вв
Схема 17: Обробляючи сполуку формули 54 відновлюючим агентом, таким, як боргідриднатрію одержували сполуку формули 63. Піддаючи взаємодії 63 з адилюючим агентом, таким, як ізоціанат або карбамат одержували сполуку формули 64. Зняттям захисту з аміногрупи одержували сполуки формули 65.
СХЕМА ЛВ да
Її я м-н
Й гу. Са ек і її Де нео АХ
М пк, пнннчннжтоктлою й
С пн ЕР ОКА. йо ух . є . Б / м---нк - / ах 0 2 . аа
В й Її в . 57
Схема 18: Обробляючи сполуку формули 63 фосфіном, таким, як трифенілфосфін і азосполуку, такою, як діетилазокарбоксилат і оксоіндолом одержували сполуку формули 66. Зняттям захисту з азоту одержували сполуки формули 67.
пХЕМА Ла
Ах Е
Е ГУ
Ї ше
А поді со і й віх сен -- ж | ще У 37 ї 5 є : о й - ї со о чи, зов,
ЧУ сн у ший ний ке Уке та 7а ж !
М- і; чи
БІ нн й
Схема 19: Обробляючи кетоестер формули 37 хіральним діолом і кислотним каталізатором з видаленням води в прийнятному розчиннику, такому, як бензол одержували хіральний кеталь формули 68. Алкілуючи 68 галоїдалкілом в присутності основи, такої як ОА з наступним кислото-каталізуємим гідролізом кеталю одержували хіральні кетоестери формули 69. Піддаючи взаємодії 69 з гідразином одержували хіральні сполуки формули 70. Зняттям захисту з азоту одержували сполуки формули 71. но
Ї й км ; 55 бен ие шоєт тю о урю 0 ев
С т з щ І «к хе
Й 7
Її
Й :
Д ж ях й роди плн
І їі «8 и ще ї ра т м-н ї й сн и .
Кк
Схема 20: Обробляючи кетоестер формули 37 хіральним естером амінокислоти, таким, як І-бутиловий естер валіну одержували хіральний енамін формули 72. Алкілуючи 72 галоїдалкілом в присутності основи, такої, як І ОА з наступним кислот-каталізуємим гідролізом енаміну одержували хіральні кетоестери формули 69. Піддаючи взаємодії 69 з гідразином одержували хіральні сполуки формули 70. Зняттям захисту з азоту одержували сполуки формули 71.
СХЕМА ЗТ й ї
І" м--М о схео в ший в!
Мо ОМ
Є н де й ра ій щ-М --М
І ви о кристалізувания о ч пиммлнвномосвввнох ай т
І щі ви у М «хіральна н «хірапьна киспата нн кислота 73 р)
М- ота ор
М
Н п
Схема 21: Зняттям захисту з азоту сполуки 25 одержували сполуку формули 28. Утворюючи сіль 28 з хіральною кислотою одержували суміш діастеріомерних солей формули 73. Кристалізацією діастеріомерних солей одержували кислотну сіль хіральної сполуки формули 70. Піддаючи розкладу сіль 70 основою виділяли хіральні сполуки формули 71.
Фе кі
І ї . вия - .
ОХ х ре ра у шу 7 Ас те о
Ж нн і поршеинме | - РЕРРХ
Я і шк -к бо ке 25 ш . 7 Й н / Р -"пт- І о й щі і пдннннннчннттж СК. в ля 7 й їх й м тх
Схема 22: Алкілуючи сполуку формули 25 алілацетатом в присутності прийнятного каталізатору, такого, як тетракісстрифенілфосфін)паладію одержували сполуку формули 74. Зняттям захисту з азоту одержували сполуки формули 75, для більш детального ознайомлення дивіться Теїгапеадгоп (50) р. 515, 1994.
и сор
І І. Осисоз, ВАХ Г а. д.хяслота
Ї 3. СН, боновя | і з о со ФО тевеизно) о сон
Ще п? ші
Й і с
З шт р - й
Ї ХЕ Ї т
І пе ! вк стю й сом я ща цк 8 в 7о ще х за й й й й
Схема 23: Обробляючи кетодіестер формули 76 галоїдалкілом в присутності основи, такою, як гідриду натрію і наступним кислото-каталізуємим гідролизом і декарбоксилюванням з наступною естерифікацією метилиодидом в присутності прийнятної основи одержували сполуку формули 77. Обробляючи сполуку формули 77 прийнятним альдегідом, таким, як формальдегід і бензиламіном одержували сполуку формули 78. Обробляючи сполуку формули 78 гідразином одержували хіральні сполуки формули 79. Зняттям захисту з азоту одержували сполуки формули 80. ? щі
Ї, ха :
Шк сі що т УК я: ра Ж ж Ще к7 «- со і нн ШИ о сю ї х І й
М : . ви чен, ха . я « соя о Ф т тик те Кк, Ї й -
ОХ ве з нд
КЕ до оч рі як ре сна -е г ї ші дя сни" ше я ко щік я-я фото де М-к хе ;
Схема 24: Обробляючи амін формули 23 кислотою формули 11 в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан або ДМФА в присутності зв'язуючого реагенту, такого, як ЕОС або ОСС в присутності НОВТ одержували сполуку формули 89. Обробляючи сполуку формули 89 гідразином одержували сполуки формули 6. Зняттям захисту з азоту одержували сполуки формули 7.
о ук З З
Її
АКА
Ц он Од 90 щі ва ра в2
Ки ра ов-йї рот ге о ок од . онов 92 в т я- р м- я пи оллгот рт ов ов х в ж
І р 5 де 3 м-н ме
Ї ; 1 вндалення Я групи помили ві ок хсно ді? в - че ям Мч 26 28
Схема 25: Обробляючи гідроксиацетоацетат естер формули 90 галоїдалкілом в присутності прийнятної основи, такою, як гідрид натрію одержували сполуки формули 91. Обробляючи 91 гідразином одержували сполуки формули 92. О-Алкілуючи карбонільний кисень сполуки 92 одержували 93, яку перетворювали у галоїд формули 94. Заміщаючи галоїд Х на ціанід одержували нітрил 95. Відновлюючи 95 одержували первинний амін 96, з якого знімали захист і циклізували в присутності формальдегіду одержуючи сполуку 28.
СХЕМА зв ! Ї св Я доє-р руч рн ЛИН ве-к по у ж ту Я юю ит
І: « / ра Р т а . ве ден м тлжло - пня іневловвано я ї я я Ві С Н
Як че т з 100 35
Схема 26: Обробляючи бета-кето-захищений аміновалеріат, такий як, 97 галоїд алкілом в присутності прийнятної основи, такої, як гідрид натрію одержували сполуки формули 98. Обробляючи сполуки формули 98 гідразином одержували сполуки формули 99. Зняттям захисту з сполуки формули 99 одержували первинні аміни формули 100. Циклізуючи сполуки формули 100 в присутності формальдегіду одержували сполуки формули 28.
СХЕМА 27 о в ок сеї дожме в й я ци ї ра рай рак н
ЯЕі рий я ож : :щ сп УКНЬСЇ ів
РЕ
23 , : ок а і 235 в
КЕ з : й ж Вени, ЕЕ ре / де ся й й | сто жу кв" ! ді Знятті захисту «во "вх
ТТ тери у о ша чик ше в и, Й т Е "в ве досві 4 їх «ой вже ово 1 І т-жо т т-|--1. -М-250 й ї І яеонтя яДен-Ї свв со
Ї со -к. й и у Зняття зяхисту су "(нок ке ясне чик г 7
Схема 27: Обробляючи амін формули 23а кислотою, такою, як 1 в присутності ЕОС і НОАТ в прийнятному розчиннику одержували кетоестери формули 23р. Кетоестер 2365 може бути оброблений сіллю гідразину в присутності ацетату натрію в киплячому етанолі для одержання гідразинів формули 23с. Зняттям захисту за прийнятних умов одержувались аміни формули 4. Зв'язування проміжних продуктів формули 4 з амінокислотами формули 5 може бути здійснено, як описано вище для одержання проміжних продуктів формули 6. Зняттям захисту з аміну б одержували сполуки формули 7.
СХЕМА 28 асеий лакцює Дисклейдне «дю ї Ї ее 1 ї її К г що Саакхд Рот ї ник
Ка ще ОА я ін в, їз о; із
І» : ' уче 8»
ЕТ Ї Ї -й Ж кн ре ши (ее . ще р киш ан мо то Гашай й в " Шк я г іх «ме пи ле я- - к-К динтн-Рк ї й ща я хи і се
ОН он ки У в У зу ру ІЙ я ж о и ШИ, ши Да їФ МТортрот Віповх осиояа 1, 5
Ф з НИ б ст й чия і і Мне й еоне е
ГК в « о ща З Бо я Ме з и 2 Кк, - дн (Й вч - 4 с ті ій А Я кн, - ІЙ 8 і он зи" п їукрірх у . Я
ГТ. в й Кк ро гмноя її
Схема 28: Рії представляє собою аміну захисну групу, що добре відома спеціалістам в цій галузі. Для ілюстрації, в якості Рії переважної захисної групи може використовуватись ВОС, але іноді використання ВОС може обмежуватись рамками цього опису. В подальшому, не дивлячись на те, що схеми розкривають синтез сполуки формули т використовуючи деякі ізомери, інші ізомери і /або ізомерні суміші також входять в межі представленого опису.
Стадія А
До розчину гідрохлориду етилового естеру 4-оксопіперидин-З-карбонової кислоти в реакційному інертному розчиннику, такому, як ІРЕ, ТГФ, метиленхлорид і ЕЮАс в присутності або у відсутності води, як співрозчинника, переважно, ІРЕ і воді, додавали неорганічну або органічну основу, таку, як ТЕА, ОМАР, гідроксид або карбонат, переважно, ТЕА, з наступним введенням амінозахисної групи, переважно, Восго.
Суміш перемішували приблизно 1-24 години, переважно, протягом ночі, переважно, під азотом. Органічну фазу відділяли і обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалісту в цій галузі і концентрували одержуючи бажаний продукт у вигляді кристалів.
Стадія В
До розчину 1-третбутилового естеру 3З-етилового естеру 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти в органічному розчиннику, такому, як ТГФ, ІРЕ, спирт, ДМФ або ДМСО, переважно, ДМФА, неорганічної або органічної основи, такої як ТЕА, ОМАР, гідроксид або карбонат, переважно, карбонату літію, додавали бензилбромід. Суміш нагрівали до приблизно 25-100"С, переважно, до 60"С, і перемішували приблизно 1-24 години, переважно, 20 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і екстрагували органічним розчинником, таким, як ІРЕ, толуол, ТГФ або ЕЮАс і обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалісту в цій галузі і концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадія С
До розчину 1-третбутилового естеру З3-етилового естеру 3-бензил-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти в органічному розчиннику, такому, як спирт, ТГФ або толуол додавали метилгідразин, і потім додавали кислоту, таку, як сірчана кислота, НСІ, АСОН або Т5ОНнН, переважно, оцтову кислоту, приблизно від 0"С до кімнатної температури.
Реакційну суміш повільно нагрівали до приблизно 40-1007С, переважно, до приблизно 657С і перемішували приблизно 3-10 години, переважно, приблизно 7,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури органічний шар промивали 1095 розчином бікарбонату натрію і обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалісту в цій галузі і концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадія Ю
Концентрований розчин з Стадії С змішували з органічним розчинником, таким, як ІРЕ, охолоджували до приблизно -10-107С, переважно, до 0"С, вводили кислоту, таку, як МебОзН, ТЕА або НСЇ, переважно, газоподібну НСІ, і перемішували при кімнатній температурі до повного гідролізу. Суміш концентрували, додавали органічний розчинник, такий як, метиленхлорид, ІРЕ або ТГФ, і потім додавали основу, таку, як гідроксид, карбонат, переважно, МНАОН. Суміш екстрагували метиленхлоридом, ІРЕ або ТГФф і концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадія Е
До розчину ої За-бензил-2-метил-2,3а,4,5,6,7-гексагідропіразолІ4,3-с|Іпіридин-3-он в суміші ацетон/вода (від 195 до 1195 води, переважно, 595 води а ацетоні) додавали І -винну кислоту. Суміш нагрівали до 25-607С, переважно, до приблизно 50"С, і перемішували, переважно, на протязі ночі. Реакційну суміш охолоджували, переважно, до приблизно 10-15" і відділялли фільтруванням, промивали холодним розчином ацетон/вода і сушили одержуючи бажану сполуку.
Стадія С 2-Аміноїзобутирову кислоту, основу, таку, як гідроксид, переважно, 1М МаоОнН, ВосгО і органічний розчинник, такий як, ТГФ, ІРЕ або діоксан змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили органічним розчинником, таким, як етилацетат і підкислювали до приблизно рН 3-7 додаванням водного розчину кислоти, такої, як НСІ. Органічну фазу відділяли і обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалісту в цій галузі і концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадія Н
До розчину ої 2-аміно-3-бензилоксіпропіонової кислоти у воді і органічній або неорганічний основі, переважно, ТЕА, додавали 2,5- діоксопіролідин1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти в органічному розчиннику, такому, як ТГФ. Суміш перемішували, переважно, протягом ночі, переважно, при кімнатній температурі, переважно, під азотом. До суміші додавали водний розчин кислоти, такою, як 1095 розчин лимонної кислоти. Суміш перемішували декілька хвилин, і потім розводили органічним розчинником, таким, як етилацетат. Органічну фазу відділяли від суміші і обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалісту в цій галузі і потім концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадії Е та
До розчину І-тартрату За-(В)-бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-ону в органічному розчиннику, такому, як етилацетат, приблизно при температурі від -78 до -20"С, переважно, приблизно при -66"С, додавали основу, таку, як ТЕА. Суміш перемішували 1-24 години, переважно, приблизно 1,5 години. Після видалення випавшої солі, додавали 3-бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2- метилпропіоніламіно)пропіонову кислоту і основу, таку, як ТЕА приблизно при температурі від -50 до 0"С, переважно, приблизно при -35"С, і потім додавали пептид зв'язуючий реагент, переважно, 5095 розчин циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (РРАА) в етилацетаті. Суміш перемішували приблизно 1-6 годин, переважно, приблизно 2 години при температурі від -50 до 0"С, переважно, від приблизно -207С до приблизно -27"С, і потім температуру повільно підіймали, переважно, до приблизно 0"С. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували органічним розчинником, таким, як ІРЕ і органічний шар відділяли і обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалисту в цій галузі і потім концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадія )
До розчину третбутилового естеру (1-І(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3- с|піридин-5-іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоіл|-1-метилетил)карбамінової кислоти в органічному розчиннику, такому, як метиленхлорид приблизно при температурі від -10 до 10"С, переважно, приблизно при
0-5"С, додавали ТЕА, переважно, так щоб температура не підіймалася вище приблизно 5"С. Температуру підіймали до кімнатної температури. Суміш перемішували приблизно 1-6 годин, переважно, приблизно З години. Метиленхлорид заміняли іншим органічним розчинником, таким, як етилацетат. Суміш підлуговували до приблизно рН 7-9, переважно, до рН 8, водним розчином основи, такою, як насичений розчин бікарбонату натрію і потім обробляли за стандартною процедурою відомою спеціалісту в цій галузі і потім концентрували одержуючи бажану сполуку.
Стадія К
До розчину ої 2-аміно-М-І2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5- іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетил|-2-метилпропіонаміду з Стадії І в спирті, такому, як метанол додавали | - (ї4)-винну кислоту і суміш перемішували протягом ночі. Одержаний розчин фільтрували і концентрували.
Додавали органічний розчинник, такий як, ІРЕ або етилацетат і відокремлювали азеотропний спирт. Тверду сполуку ізолювали розчиненням в етилацетаті і розчин після цього кип'ятили, потім охолоджували до кімнатної температури для одержання кристалів бажаного продукту.
Наступні приклади приведені тільки з ціллю ілюстрації і не призначені для обмеження описаного винаходу.
Основні Експериментальні Методики:
Для колонкової хроматографії використовували силікагель Атісоп ЗОмкм, з розміром пор бОА.
Температуру плавлення визначали на приладі Виспі 510 і не корегувались. Протонні і вуглецеві ЯМР спектри знімали на приладах Маїгіап ХІ -300, Впикег АС-300, Магпап Опіу 400 або ВгиКкег АС-250 при 25"С. Хімічні зсуви визначали в м.ч. відносно тетраметилсилану. Масспектри одержували на спектрометрі Немей-РасКага 5989А використовуючи амоній в якості хімічного іонізатору. Для розчинення зразків використовували хлороформ або метанол. Рідинний масспектр другого іону (І5ІМ5) одержували на спектрометрі з високою роздільною здатністю Кгаїоз Сопсері-18 використовуючи в якості іонбомбардуючого зразка цезій, що був розчинений в 1:5 суміші дитіоеритритолу і дитіотреїтолу або в тіогліцеророловій матриці. Для розчинення зразків використовували хлороформ або метанол. Одержані після 3-20 сканувань данні підсумовували і калібрували використовуючи йодид цезію. ТРХ аналіз виконували використовуючи платівки Е. МегсеК Кіезеде! 60 г254 (після елюювання у вказаному розчиннику(ах)) проявляли 15956 етанольним розчином фосфомолібденовою кислоти і нагріванням платівок.
Основна методика А (У якості пептид зв'язуючого агенту використовували ЕЮС): 0,2-0,5М розчин первинного аміну (1,0 еквівалент) в дихлорметані (або гідрохлориду первинного аміну і 1,0-1,3 еквіваленти триетиламіну) послідовно обробляли 1,0-1,2 еквівалентами партнера по зв'язуванню з карбонової кислотою, 1,5-1,8 еквівалентами гідроксибензтриазолгідрату (НОВТ) або НОАТ і 1,0-1,2 еквівалентами (стехіометрично еквівалентною кількістю карбонової кислоти) гідрохлоридом 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (ЕОС) і суміш перемішували протягом ночі охолоджуючи льодом (льодяній бані дозволяли нагріватись таким чином, щоб реакційна суміш нагрівалась до приблизно 0-207"С приблизно 4-6 годин і приблизно до 20-257С увесь час, що залишився). Суміш розводили етилацетатом або іншим розчинником, як вказано, і одержану суміш двічі промивали 1М розчином Маон, двічі ТМ розчином НОСІ (якщо продукт не основа), один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О4, і концентрували одержуючи неочищений продукт, який очищали, як вказано. Карбонова кислота може використовуватись у вигляді дициклогексиламінової солі при зв'язуванні первинного аміну або гідрохлориду з останнім, в цьому випадку триетиламін не використовується.
Приклад 1 2-Аміно-М-11(А8)-бензилоксиметил-2-|За-(Н)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетил)узобутирамід гідрохлорид і 2-Аміно-М-11(В8)-бензилоксиметил-2-|За-(5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. 1-Третбутиловий естер 3-етиловий естер 4-оксопіперидин-1,3-дикарбоновоїкислоти
Суміш 8,00г (38,5ммоль) гідрохлориду етилового естеру 4-оксопіперидин-З-карбонової кислоти, 9,23г (42. 4ммоль) дитретбутилкарбонату і 3,89г (38,5ммоль) триетиламіну в 150мл ТГФ перемішували при кімнатній температурі приблизно 72г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті і три рази промивали 1095 водним НСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мда5О, і концентрували одержуючи 10,0г 1А білої твердої речовини. МО (СІ, МНз) 272 (МНУ).
В. 1-Третбутиловий естер З-етиловий естер 3-(Н,5)-(4-фторбензил)-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину 2,00г (7,4ммоль) ТА в 10мл ДМФА додавали 282мг (7, 4ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі) і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 15хв. Розчин 1,39г (7,4ммоль) 4- фторбензилброміду в 7мл ДМФА додавали до перемішуємого розчину і суміш перемішували приблизно 72г при кімнатній температурі. Суміш розводили етилацетатом і один раз промивали водою і чотири рази насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О»5, і концентрували одержуючи 2,8г 18. МС (СІ,
МН3з) 380 (МНУ).
С. Третбутиловий естер За-(Н,5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Суміш 2,54г (6,7ммоль) 18 і З09мг (6,/7ммоль) метилгідразину в 100мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 8г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 100мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (18:82 об/об етилацетат:гексан) до (75:25 об/об етилацетат:гексан) одержуючи 1,0г 1С у вигляді безбарвного масла. МО (СІ, МНз) 362 (МНУ).
О. Трифторацетат За-(В, 5)-(4-фторбензил)-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-ону
До 1,00г (2,вммоль) 1С додавали 1Омл трифтороцтової кислоти приблизно при 0"С і суміш перемішували приблизно 1г. Додавали етилацетат і суміш концентрували одержуючи 1,0г 10. МО (СІ, МНз) 263 (МН).
Е. (8)-3-Бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-пропіонова кислота
До 1,83г (6,2ммоль) М--ВОС-О-бензил-О-серин в З5мл ДМФА додавали 1,02г (7, 4ммоль) карбонату калію і потім 0,92г (6,5ммоль) йодметану. Суміш перемішували протягом ночі приблизно при 24"С в атмосфері азоту.
Реакційну суміш розводили 200мл води і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали п'ять разів водою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мод5ох і концентрували. Неочищений метиловий естер (Н)-3-бензилокси-2-третбутоксикарбоніламінопропіонової кислоти розчиняли в 15мл холодної трифтороцтової кислоти приблизно при 0"С і суміш перемішували приблизно 2г. Суміш концентрували і залишок розводили 1М розчином МасОнН і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над Маг2504 одержуючи 0,84г (4,02ммоль) метилового естеру (Н)-2-аміно-3-бензилоксипропіонової кислоти, який зв'язували з 0,81г (4,02ммоль) М--ВОС-ох-метилаланіну одержуючи 1,80г метилового естеру (Н)-3- бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіоніламіно)пропіонової кислоти. Неочищений продукт розчиняли в 20мл 4:1 ТГФ:вода і до розчину додавали розчин 335мг (7,98ммоль) гідрату гідроксиду літію в 1 мл води і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрували і залишок розводили етилацетатом і підкислювали водним НСІ і три рази екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти об'єднували і промивали один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма?25О4 і концентрували одержуючи 1,60г 1Е у вигляді масла, яке тверділо при стоянні. "Н ЯМР (СОСІз ЗООМГЦ) 5 7,30 (м, 5Н), 7,10 (д, 1Н), 5,07 (шс, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,53 (к, 2Н) 4,09 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 1,3-1,5 (м, 15Н).
Е. Третбутиловий естер (1-11(В8)-бензилоксиметил-2-|За-(Н,5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксо-етилкарбамоїіл|)|-1-метилетил)карбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 193Змг (0,51ммоль) 10 і 196мг (0,51ммоль) 1ЄЕ одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (1:11 об/об етилацетат: гексан) до 10095 етилацетат одержуючи бомг менш полярного 1Р, ізомер 1 і 100мг більш полярного 1, ізомер 2. МО (СІ, МНЗз) 624 (МНУ) для обох ізомерів. а. 2-Аміно-М-11(В8)-бензилоксиметил-2-|За-(Н8)-(4-фторбензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До бомг (0,10ммоль) 1Е, ізомер 1 в 1О0мл етанолу додавали 4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували і залишок висаджували з суміші етанол/гексан одержуючи 50мг 1С ізомер 1 у вигляді білого порошку. МС (СІ, МНз) 524 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): (неповний) 6 7,32 (м, 5 Н), 7,12 (м, 2 Н), 6,91 (м, 2Н), 5,15 (м, 1 Н), 4,54 (с, 2 Н), 3,78 (м, 2 Н), 3,02 (м, 7 Н), 2,66 (м, 2 Н), 1,57 (с, 6 Н).
Н. 2-Аміно-М-11(А8)-бензилоксиметил-2-ІЗа-(5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетилізобутирамід гідрохлорид
До 100мг (01бммоль) ТЕ, ізомер 2 в 1О0мл етанолу додавали 4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували і залишок висаджували з суміші етанол/гексан одержуючи бомг 1Н, ізомер 2 у вигляді білого порошку. МС (СІ, МНз) 524 (МНУ. "Н ЯМР (СОзО0б): (неповний) 5 7,32 (м, 5 Н), 7,08 (м, 2 Н), 6,95 (м, 2 Н), 6,80 (м, 2 Н), 5,30 (м, 1 Н), 4,61 (м. З Н), 3,80 (м, 2 Н), 2,58 (м, ЗН), 1,58 (с, 6 Н).
Приклад 2 2-Аміно-М-(2-ІЗа-(В8,5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-1 (2)-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Метиловий естер (В)-2-аміно-3-(1Н-індол-З-іл)пропіонової кислоти
До 4,92г (16,2ммоль) М-с0--ВОС-Ю-триптофану в 100мл ДМФА додавали 2,46г (17,8ммоль) карбонату калію і потім 2,41г (17,0ммоль) йодметану, і суміш перемішували протягом ночі при 24"С в атмосфері азоту.
Реакційну суміш розводили водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали п'ять разів водою по 500мл і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
М9зо»х і концентрували одержуючи 4,67г білої твердої речовини. До неочищеного метилового естеру (Н)-2- третбутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-З-ілупропіонової кислоти додавали 15мл холодної трифтороцтової кислоти приблизно при 0"С і суміш перемішували приблизно 2г. Суміш концентрували і залишок розводили 1М розчином Маон і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над Маг25О4 одержуючи з кількісним виходом метиловий естер (В)- 2-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)упропіонової кислоти у вигляді оранжевого масла.
В. Метиловий естер (8)-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(1Н-індол-3- іл)упропіонової кислоти
Неочищений продукт з 2А 1,55г (7,1ммоль) зв'язували з 1,44г (7, 1ммоль) М--ВОС-о-метилаланіном згідно до Методики А одержуючи масло, яке очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт 1095, 2090, 3095, 4095 і 5095 етилацетат в гексані. Виділяючи 1,32г метилового естеру (Н)-2-(2- третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(1 Н-індол-З-іл)пропіонової кислоти.
С. (8)-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(1 Н-індол-З3-іл)у-пропіонова кислота
До розчину 1,03г (2,64ммоль) 28 в ї0мл ТГФ додавали З81мг (9,1ммоль) гідрату гідроксиду літію в 2мл води і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок ТГФ видаляли випарюванням і основну водну суміш три рази екстрагували етилацетатом і тоді підкислювали до рН 4 розведеною оцтовою або хлорводневою кислотою. Продукт екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5Ох і випарювали одержуючи 1,03г 2С у вигляді оранжевої піни. МС (СІ, МНз) 390 (МНУ). "Н ЯМР (СОСІз ЗООМГЦ) 5 7,61 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 4,81 (шс, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 1,49 (с, 6Н), 1,32 (с, 9Н).
О. Третбутиловий естер 41-(2-ІЗа-(8,5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл|-1 -(А)-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксо-етилкарбамоїл|-1 -метилетил)карбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 193Змг (0,51ммоль) 10 і 200мг (0,51ммоль)
І залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (1:11 об/об етилацетаттексан) до 10095 етилацетату одержуючи 230мг 20. МО (СІ, МНз) 633 (МН).
Е. 2-Аміно-М-(2-ІЗа-(В, 5)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|- 1(Р)-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетиліізобутирамідгідрохлорид
До 230мг (0,3бммоль) 20 в 10мл етанолу додавали 4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували і залишок висаджували з суміші етанол/гексан одержуючи 13Омг 2Е у вигляді білого порошку. МС (СІ, МНз) 533 (МНУ). "НЯМР (СОзОб): (неповний) 5 7,79 (д, 1
Н), 7,48 (м, 1 Н), 7,33 (м, 2 Н), 7,19-6,77 (м, 7 Н), 6,54 (м, 1 Н), 5,17 (м, 1 Н), 4,02 (м,1 Н), 3,11-2,68 (м, 6 Н), 2,47 (м, 2 Н), 2,03 (м, 2 Н), 1,59 (м, 6 Н).
Приклад З 2-Аміно-М-(2-(За-(В8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-1 8-(1 Н- індол-З-ілметил)-2-оксоетиліізобутирамід
А. 1-Третбутиловий естер 3-метиловий естер 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До суміші 7,00г (36, 2ммоль) метилового естеру 4-оксопіперидин-З-карбонової кислоти і 8,82г (72,3ммМоль) 4,4-диметиламінопіридину в 200мл метиленхлориду приблизно при 0"С приблизно ЗОхв додавали розчин 7,88г (36,2ммоль) дитретбутилдикарбонату в 150мл метиленхлориду. Суміш нагрівали до кімнатної температури і потім перемішували приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок розводили хлороформом і промивали три рази послідовно 1095 водним НСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О»х і концентрували одержуючи 9,18г у вигляді чистого жовтого масла.
В. 1-Третбутиловий естер 3-метиловий естер 3-(Н,5)-бензил-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину 5,00г (19 4ммоль) ЗА в 10мл ДМФА додавали 745мг (7,4ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі) і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 15хв. До перемішуємого розчину через канюлю додавали розчин 3,32г (19,4ммоль) бензилброміду в 15мл ДМФА і суміш перемішували приблизно 42г при кімнатній температурі. Суміш розводили етилацетатом і промивали один раз водою і чотири рази насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О і концентрували одержуючи 6,0г ЗВ у вигляді жовтого масла. МС (СІ, МНз) 348 (МН).
С. Третбутиловий естер За-(Н,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол (|4,3-с|Іпіридин-5- карбонової кислоти
Суміш 4,00г (11-5ммоль) ЗВ і 53Омг (11,5ммоль) метилгідразину в 100мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 8г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 100мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (15:85 об/об етилацетат:гексан) до (75:25 об/об етилацетат:гексан) одержуючи 2,6г ЗС у вигляді чистого безбарвного масла. МО (СІ, МНз) 344 (МН).
О. За-(8,5)-бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он
До 2,60г (7,6ммоль) ЗС додавали 20мл трифтороцтової кислоти приблизно при 0"С і суміш перемішували приблизно 2,5г. Додавали етилацетат і розчин промивали 6М розчином МаОН, сушили над Мод5бох і концентрували одержуючи 1,8г 30. МО (СІ, МНз) 244 (МН).
Е. Третбутиловий естер 51-(2-(За-«К,3)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин- 5-іл)-18-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетилкарбамоіл|-1-метилетил)ікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 125мг (4,6ммоль) ЗС і 1,75г (0,51ммоль) 20 І залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (6:4 об/06 етилацетат:гексан) до 7906 метанолу в етилацетаті одержуючи 15О0мг ЗЕ.
Р. 2-Аміно-М-(2-(За-(8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексапдротразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1 В-(1Н- індол-З-ілметил)-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 150мг (0,24ммоль) ЗЕ в 15мл етанолу додавали 5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно Зг. Суміш концентрували і залишок кристалізували з суміші етанол/гексан одержуючи 100мг ЗЕ. МС (СІ, МНЗз) 515 (МНУ). "НЯМР (СОзО0): 6 7,20-6,91 (м, 9 Н), 6,56 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 1,61 (м, 8Н).
Приклад 4 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, Зс|-піридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид і 2-Аміно-М-(2-(За-(5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, Зс|-піридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер (1-(2-(За-(8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|Іпіридин- 5-іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксо-етилкарбамоіл|-1-метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 1,12г (4, бммоль) ЗС і 1,75г (0,51ммоль) 1Е одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (1:1 об/о0б етилацетатхексан) до 10095 етилацетату одержуючи 3З50мг менш полярного
АА, ізомер 1 і 250мг більш полярного 4А, ізомер 2. МО (СІ, МНз) 606 (МН"У) для обох ізомерів.
В. 2-Аміно-М-(2-(За-А-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 250мг (0,41ммоль) 4А, ізомер 1 в 175мл етанолу додавали 5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 5г. Суміш концентрували, залишок висаджували з суміші етанол/гексан і сушили під вакуумом одержуючи 13О0мг 48, ізомер 1. МО (СІ, МНз) 506 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): 7,33 (м, 5 Н), 7,14 (м, 5 Н), 5,22 (м, 1Н), 4,57 (м, ЗН), 3,80 (м, 2 Н) 3,14 (м, 1Н), 3,04 (с, З Н), 2,96 (м, 2 Н), 2,61 (м, 2Н), 1,63 (м, 7Н). б. 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1 -(В)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 250мг (0,41ммоль) 4А, ізомер 2 в 175мл етанолу додавали 5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 5г. Суміш концентрували, залишок висаджували з суміші етанол/гексан і сушили під вакуумом одержуючи 120мг 4С, ізомер 2. МС (СІ, МНз) 506 (МНУ. Н ЯМР (СОзОб): 5 7,31 (м, 5Н), 7,13 (м, 5Н), 6,78 (м, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 4,62 (м, ЗН), 3,81 (м, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 2,62 (м, ЗН), 1,58 (м, 7Н). р. 2-Аміно-М-(2-(За-(2)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід метансульфонат
Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до 3,б0г (б,бммоль) 4В, ізомер 1 і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над Мд5О»: і концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, охолоджували до приблизно 0"С і додавали 0,4Змл (6б,бммоль) метансульфонової кислоти і суміш перемішували приблизно 0,5г. До розчину додавали гексан (200мл), суміш перемішували приблизно 1 гі фільтрували одержуючи 3,40г білої твердої речовини. Тверду речовину кристалізували з 395 водного етилацетату одержуючи 2,55г 40, ізомер 1 у вигляді білої кристалічної твердою речовини. МО (СІ, МНз) 506 (МНУ).
Приклад 5 2-Аміно-М-|/1-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексапдропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4- феніл-(В)-бутиліізобутирамід гідрохлорид і 2-Аміно-М-|1-(За-(5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4- феніл-(В)-бутиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер 2-оксо-5,6-дифеніл-3-(3-фенілаліл)уморфолін-4-карбонової кислоти
До розчину 13,8г (70,0ммоль) цинамілброміду охолодженого до приблизно -787С і 4,94г (14,0ммоль) третбутилового естеру (25,3Н8)-(--)-6-оксо-2,3-дифеніл-4-морфолінкарбонової кислоти в 350мл безводного ТГФ додавали 28мл (28ммоль) 1М розчин бістриметилсиліламіду натрію в ТГФ. Суміш перемішували приблизно при -78"С приблизно 1,5г і потім виливали в 750мл етилацетату. Суміш двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5Ох і концентрували одержуючи жовте масло. Масло перемішували в 150мл гексану протягом ночі і осад, що утворився відокремлювали фільтруванням одержуючи 3,2г 5А у вигляді білої твердої речовини.
В. 5(5),6(8)-Дифеніл-3(А)-(3-фенілалілуморфолін-2-он
До 2,97г (6,33ммоль) 5А додавали 20мл трифтороцтової кислоти приблизно при 0"С і суміш перемішували приблизно 2г і потім концентрували. Залишок розчиняли у воді і підлуговували водним Маон до рн 10. Суміш три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо5О4 і концентрували одержуючи оранжеве масло, яке очищали хроматографією на силікагелі (10:90 об/о0б етилацетат: гексан) одержуючи 880мг 5В у вигляді білої твердої речовини. б. 2-(8)-Аміно-5-фенілпентанова кислота
Суміш 440мг (1,19ммоль) 5В і 120мг хлориду паладію в 20мл етанолу і 1О0мл ТГФ гідрували при 45псі приблизно 16бг. Суміш фільтрували крізь діатомарну землю і концентрували, залишок розтирали з ефіром одержуючи 240мг 5С у вигляді білої твердої речовини.
Ор. 2,5-Діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіонової кислоти
До суспензії 5,0г (24,6ммоль) М--ВОС-о-метилаланіну в 13,5мл метиленхлориду додавали 3,40г (296ммоль) М-гідроксисукциніміду і 5,65г (29, 6ммоль) ЕОС. Суспензію перемішували приблизно 17г при кімнатній температурі. Суміш розводили етилацетатом і по два рази промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили над Мда5бО»4 і концентрували.
Продукт очищали хроматографією на силікагелі (1:11 об/о0б етилацетат: гексан) одержуючи 5,2г вказаної в заголовку, частина 0, сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Е. (8)-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-5-фенілпентановакислота
Суміш 203Змг (1,05ммоль) 50, 378мг (1,26бммоль) 5С і 434мг (3,3бммоль) діізопропілетиламіну в 2гхл ДМФА перемішували протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом і двічі екстрагували 1М розчином НСІ. Водну фазу екстрагували один раз етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти тричі промивали водою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Суміш сушили над Мд5О» і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи 8095 хлороформ в гексані, потім 10095 хлороформ і потім 1090 метанол в хлороформі одержуючи 127мг 5Е.
ЕР. Третбутиловий естер 41-(11-(За-(8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин- 5-карбоніл)-4-феніл-()-бутилкарбамоїіл|-1-метил-етилікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 13Омг (0,53ммоль) ЗС і 200мг (0,53ммоль) 5Е одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (1:1 об/об етилацетат:гексан) до 10095 етилацетату одержуючи 40мг менш полярного 5Е, ізомер 1 і 40мг більш полярного 5Е, ізомер 2, МО (СІ, МНз) 604 (МНУ) для обох ізомерів. (5.00 2-Аміно-М-(11-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4- феніл-(В)-бутиліізобутирамід гідрохлорид
До 40мг (0,07ммоль) 5Е, ізомер 1 в 1О0мл етанолу додавали 4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 4г. Суміш концентрували, залишок висаджували з суміші метиленхлорид/гексан і сушили під вакуумом одержуючи ЗОомг 5С, ізомер 1, МС (СІ, МНз) 504 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0б): (неповний) 6 7,19 (м, 1ОН), 4,37 (м, 1Н), 3,02 (м, 6Н), 2,67 (м, 4Н), 1,83 (м, 4Н), 1,62 (с, 6Н), 1,28 (м, 1Н).
Н. 2-Аміно-М-(1-(За-(5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4- феніл-(А)-бутиліізобутирамід гідрохлорид
До 40мг (0,07ммоль) 5Е, ізомер 2 в 10мл етанолу додавали 4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 4г. Суміш концентрували, залишок висаджували з суміші метиленхлорид/гексан і сушили під вакуумом одержуючи ЗОмг 5Н, ізомер 2. МО (СІ, МНз) 504 (МНУ). "НЯМР (СОзО0б): (неповний) 6 7,25 (м, 9Н), 6,88 (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,71 (м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,62 (м, 6Н), 1,28 (м, 1Нн).
Приклад 6 2-Аміно-М-(2-(За-(8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер (1-І(2-(За-(8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин- 5-іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксо-етилкарбамоіл|-1-метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 200мг (0,82ммоль) ЗС і 320мг (0,82ммоль) 1Е одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (1:1 об/о06б етилацетат:гексан) до 1095 метанол в етилацетаті одержуючи 17Омг 6бА.
В. 2-Аміно-М-(2-(За-(В8,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 170мг (0,28ммоль) бА в 20мл етанолу додавали 5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2,5г. Суміш концентрували і залишок висаджували з суміші етанол/гексан одержуючи 70мг 68. МС (СІ, МНз) 506 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): 6 7,32 (м, 5Н), 7,16 (м, 5Н), 5,22 (м, 1Н), 4,67 (м,1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,79 м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,00 (м, 6Н), 2,71 (м. ЗН), 1,56 (м, 8Н).
Приклад 7 2-Аміно-М-(2-(За-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(1Н-індол-З- ілметил)-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер За-(Н,5)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол (4,3-с|Іпіридин-5- карбонової кислоти
До 555мг (1,6О0ммоль) ЗВ в 27мл етанолу додавали 240мг (1,60ммоль) етилгідразиноксалату і суміш нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 4г. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від (10:11 об/об гексан:етилацетат) до (3:7 об/о6 гексан'етилацетат) одержуючи 357мг 7А. МО (СІ, МНз) 358 (МНУ).
В. За-(8,5)-Бензил-2-етил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|піридин-3-он
До З5Омг (0,98ммоль) 7А в Змл етанолу додавали 1,5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували одержуючи 257мг 78. МО (СІ, МН3з) 258 (МНУ.
С. Третбутиловий естер /1-(2-(За-(Н,5)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5- іл)-1-(8)-«1Н-індол-З3-ілметил)-2-оксо-етилкарбамоїіл|-1-метилетил)ікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 82мг (0,28ммоль) 7В і 100мг (0,2бммоль) і залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 10090 метиленхлориду до 295 метанолу в метиленхлориді одержуючи 110мг 7С. МО (СІ, МНз) 629 (МНУ).
О. 2-Аміно-М-(2-(За-(8,5)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)-(1 Н- індол-З-ілметил)-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 100мг (0,15ммоль) 7С в 2мл етанолу додавали їмл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували одержуючи 72мг 70 у вигляді безбарвної піни. МС (СІ, МНз) 529 (МН).
Приклад 8 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1 -(В)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид і 2-Аміно-М-(2-(За-(3)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер 11-(2-(За-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол (4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- (А)-бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоїіл)-1-метилетилукарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 85мг (0,29ммоль) 7В і 100мг (0,2бммоль) 1Е одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 10095 метиленхлориду до 290 метанолу в метиленхлориді одержуючи бмг менш полярного 8А, ізомер 1 і 11мг більш полярного 8А, ізомер 2. МО (СІ, МНз) 620 (МН"У) для обох ізомерів.
В. 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 5,7мг (0,009ммоль) 8А, ізомер 1 в 7мл етанолу додавали 0,4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно Зг. Суміш концентрували одержуючи 4,7мг 88, ізомер 1.
МО (СІ, МНз) 520 (МНУ). "Н ЯМР (СОзОб): (неповний) 5 7,41-7,05 (м, ТОН), 5,20 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 2,61 (м, ЗН), 1,39 (м, 9Н). б. 2-Аміно-М-(2-(За-(5)-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 10мг (0,01бммоль) 8А, ізомер 2 в ї7мл етанолу додавали 0О4мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно Зг. Суміш концентрували одержуючи 8мг 8сС, ізомер 2. МС (СІ, МНз) 520 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): (неповний) 5 7,43-7,00 (м, ТОН), 6,81 (м, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 4,63 (м, 2Н), 4,53 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 1,37 (м, 9Н).
Приклад 9 2-Аміно-М-(2-(2-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2- оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер 2-бензил-3-гідрокси-2,4,6,7-тетрагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Суміш 80Омг (3,11ммоль) ЗВ і 495мг (3,11ммоль) дигідрохлориду бензил гідразину і 423мг (3,11ммоль) тригідрату ацетату натрію в 15мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 100мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 48Гг.
Суміш розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5ОХ і концентрували, залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи 10095 етилацетат і потім 590 метанол в метиленхлориді одержуючи 53О0мг 9А у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МО (СІ, МНЗз) 330 (МНУ).
В. 2-Бензил-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-ол
До 411мг (1,24ммоль) ЗЕ в ЗОмл етанолу додавали 1Омл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно ЗОхв. Суміш концентрували і залишок кристалізували з суміші метанол/етилацетат одержуючи 353Змг 98. МО (СІ, МНз) 230 (МНУ).
С. Третбутиловий естер 41-(2-(2-бензил-З3-гідрокси-2,4,6,7-тетрагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-8- бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоіл|-1-метилетилукарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 100мг (0,38ммоль) 9В і 145мг (0,38ммоль) 1Е і залишок очищали хроматографією на силікагелі (95:5 об/о0б6 метанол:метиленхлорид) одержуючи 42мг 9 у вигляді білої твердої речовини. МО (СІ, МНз) 592 (МН.
О. 2-Аміно-М-(2-(2-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3|-піридин-5-іл)-1 -(В)-бензилоксиметил- 2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 42мг (0,07ммоль) 90 в 20мл етанолу додавали бмл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно ЗОхв. Суміш розводили етанолом, концентрували і залишок висаджували з суміші метанол/етилацетат одержуючи З5мг 90 у вигляді білої твердої речовини. МС (СІ, МНз) 492 (МНУ). "Н
ЯМР (СОз00): (неповний) 5 7,41-7,16 (м, ТОН), 5,19 (м, ЗН), 4,48 (м, 4Н), 3,88 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 1,58 (м, 6Н).
Приклад 10 2-Аміно-М-(2-ІЗа-(8)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|- 1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетил)зобутирамід гідрохлорид і 2-Аміно-М-(2-ІЗа-(5)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|- 1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетил)ізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер За-(Н,5)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Суміш 840мг (2,42ммоль) ЗВ і 27бмг (2,42ммоль) 2,2,2-трифторетилгідразину (7095 розчин у воді) в 20мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 5г і потім концентрували. Залишок розчиняли в 40мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (9:1 об/об гексан'етилацетат) одержуючи 70Змг 10А у вигляді жовтого масла.
МО (СІ, МН3з) 412 (МН).
В. За-(8,5)-Бензил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3а,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он
До бобОмг (1,46бммоль) 10А, приблизно при 0"С, додавали Змл холодної трифтороцтової кислоти і суміш перемішували, приблизно, Зг, після чого розчин нагрівали до кімнатної температури і залишали. Суміш концентрували, залишок розчиняли у воді і розчин підлуговували до рН 11 5М розчином Маон і потім насиченим розчином карбонату калію. Розчин три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мод5О4 і концентрували одержуючи 345 мг 108 у вигляді мутного масла. МО (СІ, ІМНз) 312 (МН), б. Третбутиловий естер (1-2-(За-(8,5)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-ілІ|-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетил-карбамоїіл|-1-метилетил)карбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 137мг (0,444ммоль) 108 і 167мг (044ммоль) 1ЄЕЄ одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 10095 метиленхлориду до 595 метанолу в метиленхлориді одержуючи 128мг менш полярного 10С, ізомер 1 і 63 мг більш полярного 10С, ізомер 2. МО (СІ, МНз) 674 (МН) для обох ізомерів
О. 2-Аміно-М-(2-ІЗа-(В)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5- іл-1-(в)-бензилоксиметил-2-оксоетил)ізобутирамідгідрохлорид
До 120мг (0,18ммоль) 10С, ізомер 17 в З,5мл етанолу додавали 1,5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували одержуючи 94мг 100, ізомер 1 у вигляді майже білого порошку. МС (СІ, МНз) 574 (МНУ). "Н ЯМР (СОзОБ): (неповний) 5 7,31 (м, 5Н). 7,18 (м, 5Н), 5,21 (м, 1Н), 4,57 (м, ЗН), 4,26 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,09 (м, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 1,63 (м, 6Н).
Е. 2-Аміно-М-(2-ІЗа-(5)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5- іл|-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетил)ізобутирамідгідрохлорид
До 5Змг (0,079ммоль) 10С, ізомер 2 в З,5мл етанолу додавали 1,5мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2г. Суміш концентрували одержуючи 41мг 10Е, ізомер 2 у вигляді світло-жовтою твердої речовини. МС (СІ, МНз) 574 (МНУ). "Н ЯМР (СОзОб): (неповний) б 7,33 (м, 5Н), 7,15 (м, 4Н), 6,81 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,67 (м, 4Н), 4,15 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,09 (м, ЗН), 2,64 (м, ЗН), 1,58 (м, бН).
Приклад 11 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід метансульфонат і 2-Аміно-М-(2-(За-(5)-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід метансульфонат
А. Третбутиловий естер За-(Н,5)-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5- карбонової кислоти
До 2,07г (5,р95ммоль) 148 в 40мл етанолу додавали 0,97г (7,7ммоль) третбутилгідразин гідрохлориду і 0,63г (7,7ммоль) ацетату натрію і суміш нагрівали, приблизно при 702С, приблизно 17г. Суміш охолоджували і розчин декантували з залишку і концентрували. Залишок розчиняли в 8Омл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно бг. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (9:1 об/об гексан'етилацетат) одержуючи 1,7г 11А. МС (СІ, МНз) 386 (МНУ).
В. За-(8,5)-Бензил-2-третбутил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он
До 535мг (1,39ммоль) 11А в 20мл метиленхлориду додавали 225мкл метансульфонової кислоти і суміш перемішували приблизно 1,5г при кімнатній температурі. Суміш розводили етилацетатом і двічі промивали 1М розчином Маон і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5Ох і концентрували одержуючи 246бмг 118. МС (СІ, МНз) 286 (МНУ).
С. Третбутиловий естер 41-(2-(За-(8,5)-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоіл|-1-метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 24бмг (0,8бммоль) 118 і 328мг 14Е одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (6:44 об/об гексан/етилацетат) одержуючи 250мг менш полярного 11сС, ізомер 1, і 9Омг більш полярного 11сС, ізомер 2. МС (СІ, МНз) 648 (МНУ) для обох ізомерів. р. 2-Аміно-М-(2-(За-(2)-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпірдин-5-іл)-1-(В)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід метансульфонат
До 210мг (0,32ммоль) 11С, ізомер 1, в ї5мл метиленхлориду, приблизно при 0"С додавали 28мкл (0,44ммоль) метансульфонової кислоти. Льодяну баню прибирали і суміш перемішували приблизно ЗГг, розводили 15мл діетилового ефіру і осад відділяли фільтруванням одержуючи 100мг 110, ізомер 1. МО (СІ,
МНз) 548 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0б): (неповний) 6 7,33 (м, 5Н), 7,27-7,07 (м, 5Н), 5,21 (м, 1Н), 4,54 (м, ЗН), 3,86 (м,
ЗН), 3,10 (м, 4Н), 2,61 (с, ЗН), 1,62 (м, 6Н), 1,18 (с, 9Н).
Е. 2-Аміно-М-(2-(За-(5)-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід метансульфонат
До 85мг (0,1Зммоль) 11С, ізомер 2, в 1О0мл метиленхлориду, приблизно при 0"С додавали 21мкл (0,32ммоль) метансульфонової кислоти. Льодяну баню прибирали і суміш перемішували приблизно Зг, розводили 20мл діетилового ефіру і осад відділяли фільтруванням одержуючи 46бмг 11Е, ізомер 2. МО (СІ,
МНз) 548 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): (неповний) 6 8,28 (шд, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 7,18 (м, 4Н), 6,84 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,60 (м, ЗН), 3,70 (м, ЗН), 3,18-2,92 (м, З Н), 2,68 (с, ЗН), 1,57 (м, 6Н), 1,13 (с, 9Н).
Приклад 12 2-Аміно-М-|1-(8)-(1Н-індол-3-ілметил)-2-(2-метил-3-оксо-За-(Н,5)-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетиліізобутирамід диігідрохлорид
А. 1-Третбутиловий естер 3-метиловий естер 4-оксо-3-(В8,5)-піридин-2-ілметилпіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину 2,00г (7,9ммоль) ЗА в З2мл ТГФ додавали 468мг (11,7ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі), приблизно при 0"С і суміш перемішували, приблизно ЗОхв. До перемішуємого розчину приблизно 5хв додавали розчин 762мг (б,0ммоль) 2-піколілхлориду в 5мл ТГФ і потім додавали 432мг (2,6бммоль) йодиду калію. Льодяну баню прибирали і суміш нагрівали із зворотнім холодильником, приблизно 17. Суміш розводили етилацетатом і промивали один раз водою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О» і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи (6:4 об/об ефір:гексан) і потім (6:4 об/о6 етилацетат:гексан) одержуючи 1,2г 12А. МС (СІ, МНз) 349 (МНУ).
В. Третбутиловий естер 2-метил-3-оксо-За-(Н,5)-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол |4,3- с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Суміш 1,20г (3,45ммоль) 12А і 159мг (3,45ммоль) метилгідразину в 20мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником, приблизно 6,5г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 25мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником, приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (65:35 об/о06 етилацетат:гексан) одержуючи 450мг 128. МО (СІ, МНз) 345 (МН).
С. 2-Метил-За-(Н,5)-піридин-2-ілметил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он дигідрохлорид
Суміш 450мг (1,30ммоль) 128 в 2мл 4М НсСі/діоксан перемішували при кімнатній температурі, приблизно 4,5г. Суміш концентрували одержуючи 450мг 120. МО (СІ, МНз) 245 (МНУ).
О. Третбутиловьй естер (1-(11-(1-(8)-Н-індол-З-ілметил)-2-(2-метил-3-оксо-За-(В8,5)-піридин-2-ілметил- 2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїіл|-1 -метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з Основною процедурою А, зв'язували 108мг (0,31ммоль) 12С і 122мг (0,3їммоль) 2С і залишок очищали хроматографією на силікагелі (95:5 об/об етилацетагметанол) одержуючи 118мг 120. МО (СІ, МНз) 616 (МН).
Е. 2-Аміно-М-(1-(28)-(1Н-індол-З-ілметил)-2-(2-метил-3-оксо-За-(Н,5)-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетил)зобутирамід дигідрохлорид
Суміш 110мг (0,18ммоль) 120 в мл 4М НСі/діоксан перемішували при кімнатній температурі 17г. Суміш концентрували одержуючи 51мг 12Е. МС (СІ, МНз) 516 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): (неповний) 5 8,91-8,52 (м, 2Н), 8,04 (м, 2Н), 7,76-7,50 (м, ЗН), 6,82 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 1,63 (с, 6Н).
Приклад 13 2-Аміно-В-І1-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-(В,5)-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетиліізобутирамід дигідрохлорид
А. Третбутиловий естер ///1-11-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-(В,5)-піридин-2-ілметил- 2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етил карбамоїіл|-1 -метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з Основною процедурою А, зв'язували 8бмг (0,27ммоль) 12С і 10Змг (0,27ммоль) 1Е і залишок очищали хроматографією на силікагелі (95:5 об/о6б етилацетат: гексан) одержуючи 82мг 13А.
В. 2-Аміно-М-(1-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-(Н,5)-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл-2-оксоетиліізобутирамід дигідрохлорид
Суміш 75мг (0,12ммоль) 13А в мл 4М НсСі/діоксан перемішували при кімнатній температурі, приблизно 17г. Суміш концентрували одержуючи 8Омг 138. МС (СІ, МНз) 507 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0б): (неповний) б 8,78 (м. 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,13-7,82 (м, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 4,57 (м, ЗН), 3,96 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 1,63 (м, 6Н).
Приклад 14 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- (бензилоксиметил)-2-оксоетиліізобутирамід
А. 1-Третбутиловий естер 3-метиловий естер 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До суміші 100,0г (516,4ммоль) метиловий естер 4-оксопіперидин-3-карбонової кислоти і 63г (516 4ммоль) 4,4-диметиламінопіридину в Тл метиленхлориду, приблизно при 0"С, приблизно 90хв додавали розчин 113,0г (516,4ммоль) дитретбутилдикарбонату в 100мл метиленхлориду. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і потім перемішували приблизно 19г. Суміш по три рази промивали 1095 водним НС, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5ох і концентрували одержуючи 130,5г 14А у вигляді аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): 6 4,03 (ш, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,56 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
В. 1-Третбутиловий естер 3-метиловий естер 3-(А)-бензил-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До перемішуємої суспензії 11,7г (293ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі, який двічі промивали 100мл гексану) в ї00мл ДМФА, приблизно 45хв додавали розчин 65,4г (254ммоль) 14А в 150мл ДМФА приблизно при 0"С. Льодяну баню прибирали і суміш перемішували при кімнатній температурі, приблизно 45хв. Суміш охолоджували до, приблизно 0"С і по краплям до перемішуємого розчину додавали 35,2мМл (296ммоль) бензилброміду в 200мл ДМФА і суміш перемішували, приблизно 23г при кімнатній температурі. До розчину обережно додавали 550мл води і суміш перемішували приблизно ЗО0хв. Суміш три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти п'ять разів промивали водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О:4 і концентрували одержуючи 98г жовтого масла. Масло кристалізували з гексану одержуючи 71г 148 у вигляді білої твердої речовини. МС (СІ, МНз) 348 (МНУ. "Н ЯМР (СОсСз): (неповний) 5 7,23 (м, ЗН), 7,13 (м, 2Н), 4,58 (шм, 1Н). 4,18 (ш, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,28-2,96 (м, 4Н), 2,72 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
С. Третбутиловий естер За-(В)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5- карбонової кислоти
Суміш 47,0г (135ммоль) 148, 38,9г (270ммоль) метилгідразинсульфату і 44,3г (540ммоль) ацетату натрію в 900О0мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г під азотом. Суміш концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті і промивали три рази водою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О» і концентрували одержуючи жовте масла. Масло перемішували в 750мл гексану приблизно Зг одержуючи 41,17г 14С у вигляді білої твердої речовини. МС (СІ, МНз) 344 (МНУ). "Н ЯМР (СОСІз): (неповний) 5 7,19 (м, ЗН), 7,05 (м, 2Н), 4,61 (шм, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 3,01 (м, 1Н), 2,62 (м, 4Н), 1,52 (с, 9нН).
О. За-«8,5)-Бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он гідрохлорид
Сухий НСІ попускали приблизно 12хв. крізь розчин 24,55г (71,5ммоль) 14С в 80Омл діетилового ефіру приблизно при 0"С. Суміш перемішували приблизно Зг під час цього утворювався білий осад. Тверду речовину, що утворилася відокремлювали фільтруванням одержуючи 19,2г 140. МС (СІ, МНз) 244 (МНУ. 'Н
ЯМР (СОзОб): (неповний) 5 7,25 (м, ЗН), 7,05 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,51 (д, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,17 (м, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 2,81 (м, 1Н).
Е. 2,5-Діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіонової кислоти
До перемішуємого розчину 100,0г (492ммоль) Вос-о-метилаланіну і 94,0г (492ммоль) ЕЮОС в гл метиленхлориду приблизно при 0"С додавали порціями 56,63г (492ммоль) М-гідроксисукциніміду і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Суміш перемішували приблизно 24г і по два рази промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маг505 і концентрували одержуючи 124,0г 14Е у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): 6 4,96 (ш, 1Н), 2,82 (с, АН), 1,66 (с, 6Н), 1,48 (с, 9Н).
РЕ. 3-(8)-Бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-пропіонова кислота
Суміш 50,5г (16д8ммоль) 14Е, 33,5г (168ммоль) О-бензил-О-серину і 51,05г (505ммоль) триетиламіну в 40Омл діоксану і 100мл води нагрівали приблизно при 45"С приблизно 16г. Суміш розводили етилацетатом і підкислювали до рН 2 оцтовою кислотою. Шари розділяли і органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5Ох і концентрували одержуючи 650г 14Е у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0б): (неповний) 5 7,55 (д, 1Н), 7,29 (м, 5Н), 4,52 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,84 (дд, 1Н), 3,69 (дд, 1Н), 1,42 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н).
Н. За-(8А)-Бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он І -тартрат
Суміш 5,00г (20, бммоль) вільної основи 140 і 3,09г (20, бммоль) І -винної кислоти в 80мл ацетону і 3,2мл води нагрівали під азотом приблизно при 707С приблизно 70г, під час цього реакційна суміш ставала тонко дісперсною і додатково додавали 20мл ацетону. Реакційну суміш повільно охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували. Тверду речовину відокремлювали, промивали ацетоном і сушили під вакуумом одержуючи 7,03г 142 у вигляді білої твердої речовини. а. За-«(8)-Бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4, 3-сІпіридин-3-он
До суспензії 5,00г (12,7ммоль) 14474 в 8Омл метиленхлориду приблизно при 0"С додавали 1,72мл (25,4ммоль) гідроксиду амонію і суміш перемішували приблизно 15хв. Холодний розчин фільтрували і негайно використовували у наступній стадії.
І. Третбутиловий естер 41-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5- іл)-1-(8)-(бензилоксиметил)-2-оксо-етилкарбамоіл|-1-метилетилікарбамінової кислоти
Суміш 4,83г (12,7ммоль) 14Е, розчину з 14Н, 2,60г (191ммоль) НОАТ і 2,45г (12,6ммоль) ЕОС перемішували приблизно при 0"С під азотом приблизно 1г і потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували приблизно 16бг. Суміш фільтрували і фільтрат промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, сушили над Мд5Ох» і концентрували одержуючи 7,35г 141 у вигляді білої твердої речовини.
У. 2-Аміно-М-(2-(За-(2)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- (бензилоксиметил)-2-оксоетиліізобутирамід
До 755мг (1,25ммоль) 14! в 7мл метиленхлориду приблизно при 0"С додавали 3,5мл холодної трифтороцтової кислоти і суміш перемішували приблизно 1г приблизно при 0"С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували приблизно 2г. Суміш концентрували і двічі розчиняли в толуолі і розчинник відганяли під вакуумом. Залишок розчиняли в хлороформі і двічі промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і по одному разу водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Суміш сушили над
Ма9зБо»х і концентрували одержуючи 594мг 14) у вигляді масла.
Приклад 15 2-Аміно-М-(1-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол-І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2- оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер 2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Суміш 3,00г (11 ббммоль) ЗА і 537мг (11,66бммоль) метилгідразину в 100мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували, залишок розчиняли в 100мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш розводили етилацетатом, двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо95О:4 і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 10095 етилацетату до 595 метанолу в метиленхлориді одержуючи 2,28г 15А у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0): 6 4,20 (с, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 3,43 (с,
ЗН), 2,58 (т, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
В. 2-Метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он гідрохлорид
До 510мг (2,01ммоль) 15А в ЗОмл етанолу додавали 10мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно З5Бхв. Суміш концентрували і залишок кристалізували з суміші метанол/етилацетат одержуючи 425мг 158 у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзОб): 6 4,27 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,56 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н).
С Третбутиловий естер (1-(11-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоіл|-1-метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 100мг (0,53ммоль) 158 і 202мг (0,53ммоль) 1Е і залишок очищали хроматографією на силікагелі (95:5 об/о0б метиленхлорид:метанол) одержуючи 54мг 15С у вигляді білої твердої речовини. МО (СІ, МНз) 516 (МНУ).
О. 2-Аміно-М-(1-В-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол-І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2- оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 54мг (0,1О0ммоль) 15С в ЗОмл етанолу додавали 1О0мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 40хв. Суміш концентрували і залишок висаджували з суміші метанол/етилацетат одержуючи 50мг 150. МС (СІ, МНз) 416 (МН"). "Н ЯМР (СОзОб): (неповний) б 7,28 (м, 5Н), 5,18 (м 1Н), 4,69-4,38 (м, 4Н), 3,88 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,57 (с, 6Н).
Приклад 16 2-Аміно-М-(2-(2-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(А)-(1Н-індол-З-ілметил)- 2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Третбутиловий естер 2-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоп(4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Суміш 800мг (3,11ммоль) ЗА і 495мг (3,11ммоль) бензилгідразин дигідрохлориду в 15мл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували, залишок розчиняли в 100мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 48г. Суміш розводили етилацетатом, двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О4 і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 10095 етилацетату до 590 метанолу в метиленхлориді одержуючи 530мг 16А у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. МС (СІ,
МН3з) 330 (МНУ).
В. 2-Бензил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолІ4,3-с|Іпіридин-3-он гідрохлорид
До 411мг (1,24ммоль) 16А в ЗОмл етанолу додавали 1О0мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно ЗОхв. Суміш концентрували і залишок кристалізували з суміші метанол/етилацетат одержуючи 35Змг 168 у вигляді жовтої твердої речовини. МС (СІ, МНз) 230 (МНУ. "Н ЯМР (СбОзО0): 6 7,26-7,40 (м, 5Н), 5,22 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н).
С. (8)-2-(2-Третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіоніламіно)-3-(1 Н-індол-3-іл)пропіонова кислота
До перемішуємого розчину 30,бг (0,15моль) Ю-триптофану, 30,4г (0,3О0моль) М-метилморфоліну в 450мл (471) діоксан:вода додавали 45,0г (0,15моль) 14Е і суміш перемішували приблизно 72г. Надлишок діоксану видаляли випарюванням і до суміші додавали воду і етилацетат. рН розчину доводили до З концентрованою
НСІ ї шари розділяли. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О»х і концентрували. Залишок кристалізували з суміші етилацетат/гексан одержуючи 37,0г майже білої твердої речовини.
О. Третбутиловий естер «1-(2-(2-бензил-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1 -(8)-(1 Н- індол-З-ілметил)-2-оксо-етилкарбамоіл|-1 -метилетил)-карбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 100 мг (0,38 ммоль) 168 і 202 мг (0,53 ммоль) 16С і залишок очищали хроматографією на силікагелі (95:5 об/об метиленхлорид:метанол) одержуючи мг 160 у вигляді білої твердої речовини. МО (СІ, МНз) 601 (МНУ).
Е. 2-Аміно-М-(2-(2-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)-(1Н-індол-3- ілметил)-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 45мг (0,07ммоль) 160 в бомл етанолу додавали 20мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі З5хв. Суміш концентрували і залишок висаджували з суміші метанол/етилацетат одержуючи Збомг 16Е. "Н ЯМР (СОзОб): (неповний) 5 7,40 (м, 4Н), 7,25 (м, ЗН), 7,11 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н), 5,38-4,93 (м, ЗН), 4,46 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,57 (м, 6Н),1,38(м, 1Н).
Приклад 17 2-Аміно-М-|1-бензилоксиметил-2-(2,3а-диметил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-2- оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. 1-Третбутиловий естер 3-(8,5)-метиловий естер З-метил-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину 2,00г (7,77ммоль) ЗА в ЗОмл ДМФА додавали З08мг (7,77ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі) і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 25хв. До перемішуємого розчину додавали 0,50мл (7,77ммоль) метилиодиду і суміш перемішували приблизно 17г при кімнатній температурі.
Суміш розводили етилацетатом і один раз промивали водою апа чотири рази насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5Ох і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (7:3 об/об гексан:етилацетат) одержуючи 1,75г 17А у вигляді масла. МО (СІ, МНз) 272 (МНУ).
В. Третбутиловий естер /2,3а-(8,5)-диметил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідро-піразол-|4,3-с|Іпіридин-5- карбонової кислоти
Суміш 1,62г (9,50ммоль) 17А і 435мг (9,50ммоль) метилгідразину в ЗОмл етанолу нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 4г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 50 мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 14г. Суміш розводили етилацетатом, двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О4 і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (7:3 об/об гексан'етилацетат) одержуючи 1,00г 17В у вигляді білої твердої речовини. МС (СІ, МНЗз) 268 (МН).
С. 2,3а-(8,5)-диметил-2,За,4,5,6,7-гексапдропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он гідрохлорид
До 1,00г (3,7/4ммоль) 17В в 40мл етанолу додавали Змл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно З5хв. Суміш концентрували і залишок кристалізували з суміші метанол/етилацетат одержуючи 850мг 17С у вигляді білої твердої речовини. МС (СІ, МНз) 168 (МН). р. Третбутиловий естер 11-11-(8)-бензилоксиметил-2-(2,За-(Н,5)-диметил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоіл|-1-метилетил)ікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 150мг (0,74ммоль) 17С і 514мг (1,35ммоль) 1Е і залишок очищали хроматографією на силікагелі (85:15 об/об гексан'етилацетат) одержуючи 185мг 170 у вигляді білої твердої речовини.
Е. 2-Аміно-М-(1-(8)-бензилоксиметил-2-(2,За-(А,5)-диметил-З3-ксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 17Змг (0,3З3ммоль) 17В в 40мл етанолу додавали 15мл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 1г. Суміш концентрували і залишок розводили хлороформом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маг50О5х і залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 10095 етилацетату до 1095 діетиламіну в етилацетаті. Залишок розчиняли в етанолі і підкислювали водним НОСІ.
Суміш концентрували і залишок кристалізували з суміші метанол/етилацетат одержуючи б5мг 17Е у вигляді білої твердої речовини. МС (СІ, МНз) 502 (МНУ). "Н ЯМР (СОзО0): (неповний) 6 7,32 (м, 5Н), 5,14 (м, 1Н), 4,53 (м, ЗН), 3,71 (м, ЗН), 2,97 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,61 (м, 6Н), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 18 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетил)| ізобутирамід гідрохлорид і 2-Аміно-М-(2-(За-(3)-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
А. Метиловий естер 3-бензил-4-оксопіперидин-3-карбонової кислоти
До 200мг (0,58ммоль) ЗВ приблизно при 0"С додавали 5мл холодної трифтороцтової кислоти і суміш перемішували приблизно 1г. Суміш концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті і гексані і потім розчинники відганяли. До залишку додавали 2М розчин Маон до одержання основної реакції розчину і суміш екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні екстракти сушили над Мд5Ох і концентрували одержуючи з кількісним виходом 18А.
В. Метиловий естер 3-(8,5)-бензил-1-|З-бензилокси-2-(Н)-(2-третбутоксикарбоніл-аміно-2- метилпропіоніламіно)пропіоніл|-4-оксопіперидин-З-карбонової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 1,77г (7,16ммоль) 184А і 3,04г (8,0ммоль) 14 одержуючи суміш діастеріомерів. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (7:3 об/о0б гексан:'етилацетат) одержуючи 820мг менш полярного 188, ізомер 1, і 1,14г більш полярного 188, ізомер 2. МС (СІ, МНз) 611 (МНУ) для обох ізомерів.
С. Третбутиловий естер (1-І(2-(За-(8,5)-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-1- (А)-бензилоксиметил-2-оксо-етилкарбамоіл|-1-метил-етилікарбамінової кислоти
До розчину 820мг (1,32ммоль) 188, ізомер 71 в 1!Змл етанолу додавали 342мг (2,63ммоль) гідразинсульфату і 431мг (5,26ммоль) ацетату натрію і суміш нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували, залишок розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5бО»х4 і концентрували.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт від 75905 етилацетату в гексані до 10095 етилацетату одержуючи 550мг 18С, ізомер 1.
До розчину 1,14г (1,86бммоль) 188, ізомер 2 в 20мл етанолу додавали 485мг (3,7З3ммоль) гідразинсульфату і 613мг (7,48ммоль) ацетату натрію і суміш нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували, залишок розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5бОх і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту (75:25 об/об етилацетат:гексан) одержуючи 710мг 18С, ізомер 2. р. 2-Аміно-М-(2-(За-(В)-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксо-етиліізобутирамід гідрохлорид
До 200мг (0,34ммоль) 18С, ізомер 1 в 12мл етанолу додавали бмл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2,5г. Суміш концентрували і три рази випарювали розчиняючи перед цим в етанолі одержуючи 20мг 180, ізомер 1. МС (СІ, МНз) 492 (МНУ). "Н ЯМР (СОзОБ): (неповний) 6 8,42 (шд, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,18 (м, 5Н), 5,23 (м, 2Н), 4, 91 (м, 1Н), 4,54 (м, 4Н), 3,80 (м, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,07 (м, ЗН), 2,61 (м, ЗН), 1,62 (м, 6Н), 1,39 (м,.1Н).
Е. 2-Аміно-М-(2-(За-(5)-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутирамід гідрохлорид
До 200мг (0,34ммоль) 18С, ізомер 2 в 20мл етанолу додавали 1Омл концентрованої НСІ і суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 2,5г. Суміш концентрували і три рази випарювали розчиняючи перед цим в етанолі одержуючи ЗОмг 18Е, ізомер 1. МО (СІ, МНз) 492 (МНУ). "Н ЯМР (СОзОб): (неповний) 6 8,29 (шд, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 7,11 (м, 4Н), 6,88 (м, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,62 (м, ЗН), 3,91- 3,70 (м, ЗН). 3,22-2,95 (м, ЗН), 2,66 (м, ЗН), 1,57 (м, 6Н), 1,30 (м, 1Н), 0,89 (м, 1Нн).
Приклад 19 2-Аміно-М-(1-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-(Н,5)-тіазол-4-ілметил-2,3,За,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетиліізобутирамід дигідрохлорид
А. 1-Третбутиловий естер 3З-етиловий естер 4-оксо-3-(Н,5)-тіазол-4-ілметилпіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину З0Омг (1,10ммоль) 1А в 5мл ТГФ приблизно при 0"С додавали 67мг (1,6б6ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі) і суміш перемішували приблизно ЗОхв. До холодного розчину додавали розчин 204мг (1,21ммоль) 4-хлорметилтіазолу (Нзіао, С. М; бупій. Сотт. 20, р. 3507 (1990)) в Бмл ТГФф і потім 87мг (0,53ммоль) йодиду калію і суміш нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш розводили водоюі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили над МабО»4, концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (7:3 об/об гексан'етилацетат) одержуючи 9Омг вказаної в заголовку сполуки. МО (СІ, МНз) 648 (МНУ).
В. Третбутиловий естер 2-метил-3-оксо-За-(В,5)-тіазол-4-ілметил-2,3,За,4,6,7-гесагідропіразол |4,3- с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
До 9Омг (0,24ммоль) 19А в 2мл етанолу додавали 11,2мг (0,24ммоль) метилгідразину і суміш нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Додавали додаткову порцію 33,бмг (0,72ммоль) метилгідразину і суміш нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 7г. Суміш концентрували, залишок розчиняли в Змл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (6:4 об/об гексан:'етилацетат) одержуючи 44мг 198. МО (СІ, МНз) 648 (МНУ).
С. 2-Метил-За-(В,5)-тіазол-4-ілметил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он дигідрохлорид
Суміш 44мг (0,10ммоль) 198 в мл 4М НС в діоксані перемішували при кімнатній температурі приблизно 4г. Суміш концентрували розчиняли в метиленхлориді і потім розчинник відганяли одержуючи 40мг 190. МС (СІ, МНз) 251 (МН). р. Третбутиловий естер 11-1-(8)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-(В,5)-тіазол-4-ілметил- 2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|піридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїіл|-1 -метилетилікарбамінової кислоти
Згідно з методикою вказаною в Основній методиці А, зв'язували 4Омг (0,12ммоль) 19С і З9мг (0,12ммоль) 14Е і залишок очищали хроматографією на силікагелі (9:1 об/о06 етилацетаттексан) одержуючи 40мг 190. МС (СІ, ІЧНз) 613 (МН).
Е. 2-Аміно-М-|1-(А)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-(Н,5)-тіазол-4-ілметил-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетиліізобутирамід дигідрохлорид
Суміш 40мг (0,06ммоль) 190 в мл 4М НСІ в діоксані перемішували при кімнатній температурі приблизно 5г. Суміш концентрували розчиняли в метиленхлориді і потім розчинник відганяли одержуючи 40мг 19Е. МС (СІ, МНз) 513 (МН).
Приклад 20
Сіль І-винної кислоти 2-аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-1(А)-(бензилоксиметил)-2-оксо-етиліізобутираміду
До 4,6г вказаної в заголовку сполуки Прикладу 14 в 20мл метанолу додавали розчин 1,36г І-винної кислоти в 20мл метанолу приблизно при 0"С. Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували приблизно 40хв. і концентрували під вакуумом. Залишок розводили в 220мл етилацетату нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 1,5г і потім перемішували приблизно при 72"С приблизно 18г. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували одержуючи 5,79г вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної кристалічної речовини.
Приклад 21
Третбутиловий естер 3-бензил-3-метоксикарбонілметил-4-оксопіперидин-і-карбонової кислоти
А. Третбутиловий естер 3-бензил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти
Суміш р-кетоестеру (4480мг, 12,9ммоль) і ГІСІ (1100Омг. 25,8ммоль) нагрівали в ДМФА (2,О0мл) приблизно при 120"С приблизно 17г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували ЕЮАс (Ззх100мл). Об'єднані екстракти сушили і концентрували під вакуумом Неочищений продукт хроматографували на 5іО2 використовуючи в якості елюенту 2095 етилацетат/гексан одержуючи 1320мг бажаного продукту у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (250МГц, СОСІз): 6 7,4 (м, 5Н), 4,2 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,3 (дд, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,55 (м, 4Н), 1,5 (с, 9Н); МО (АРСІ): 190 (Ман1 - ВОС).
В. Третбутиловий естер З-бензил-З-метоксикарбонілметил-4-оксопіперидин-і-карбонової кислоти
Розчин продукту Стадія А Приклад 21, дивіться вище, (1320мг, 4,5бммоль), піролідину (972мг, 1Зммо ль) і п-толуолсульфонову кислоту (З3Змг) в бензолі (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодильником в присутності ЗА молекулярних сит приблизно 17г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в бензолі (1О0мл) і охолоджували до приблизно 0"С. По краплям додавали метилбромоацетат (1530мг, 1Оммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і потім нагрівали із зворотнім холодильником приблизно 17г після чого додавали НгО (5мл). Після цього ще нагрівали приблизно 2г, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували ЕЮАс (Зх10О0мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили і концентрували під вакуумом. Неочищений залишок хроматографували на 5іОг-гелі використовуючи 1595 етилацетат/гексан одержуючи 280мг продукту. "Н ЯМР (250МГц, СОСІ»з): б 7,35 (м, 5Н), 4,5 (м, 1Н), 3,8 (с, ЗН). 3,4 (дд, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,85 (м, 4Н), 2,6 (м, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 1,5 (с, 9 Н); МО (АРСІ): 362 (МА1).
Приклад 22
З-Третбутуловий естер 1-метиловий естер 6б-оксо-1-феніл-циклогексан-1,3-дикарбонової кислоти
Розчин дифенілртуті (890мг, 2,5ммоль) в СНСІз (4мл) в атмосфері М» нагрівали до приблизно 402с.
Маленькими порціями додавали тетраацетат свинцю (1110мг, 2,5ммоль) і зелено-жовтий розчин перемішували приблизно при 40"С приблизно 0,5г. Додавали р-кетоестер (520мг, 2,0ммоль) і потім піридин (0,2мл, 2,5ммоль). Після витримування приблизно 5 г приблизно при 40"С, реакційну суміш концентрували під вакуумом і залишок розчиняли в ефірі (100мл) і фільтрували. Фільтрат промивали ЗМ розчином Нобох (Зх), сушили і концентрували одержуючи 616бмг жовтої твердої речовини. Очищали флешхроматографією на 51О»2- гелі використовуючи 2595 етилацетат/гексан одержували 3Зб8мг бажаного продукту. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): б 7,15(м,5Н), 4,4 (с, 2 Н), 3,7 (с, 5 Н), 2,6 (с, 2 Н), 1,5 (с, 9Н); МС (АРСІ): 334 (М--1).
Приклад 23 (0)-2-Аміно-3-(2,4-дихлорбензилокси)пропіонова кислоти гідрохлорид
А. (0)-2-Третбутоксикарбоніламіно-3-(2,4-дихлорбензилокси)пропіонова кислота
До перемішуємого розчину Вос-О-серину (8,2г, 40ммоль) в ДМФА (75мл) приблизно при 0"С додавали приблизно 10 хвилин Ман (6095 дисперсія, 3,2г, 8бммоль). Реакційну суміш перемішували приблизно 1,75г приблизно при 0"С, і потім 0,25г при кімнатній температурі. Після охолодження до приблизно 0"С по краплям додавали розчин 2,4-дихлортолуолу (5,5бмл, 40ммоль) в ДМФА (5мл). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 23"С і перемішували приблизно 17г, і потім розділяли між дізопропіловим етером і 1095 НОСІ.
Водний розчин екстрагували діїззопропіловим етером (2х). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили і концентрували одержуючи 14,75г неочищеного продукту, який використовували без подальшої очистки. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): 6 7,6-7,2 (м, ЗН), 5,4 (д, 1Н), 4,6 (с, 2Н), 4,0 (д, 1Н), 3,8 (дд, 2Н), 1,1 (с, 9Н); МО (АРСІ): 264266 (Ма1, М-2).
В. (0)-2-Аміно-3-(2,4-дихлорбензилокси)пропіонова кислота гідрохлорид
Продукт стадії А Приклад 23, дивіться вище, (14,7г, 40ммоль) перемішували в 4М НесСі/діоксан (100мл) приблизно 17г. Реакційну суміш концентрували під вакуумом одержуючи 12г блідо жовтою твердої речовини (10095). МС (АРСІ): 265 (Мт).
Приклад 24
Сполука Прикладу 24 має формулу показану нижче, - п
Го | , о ви «М. хи " н. о г в якій В' є -СНо-фенілом і В? є метилом, синтезували аналогічно, як описано в Прикладах з ЗС по ЗЕ використовуючи в якості вихідної сполуки вказану в заголовку Прикладу 21 сполуку. Виділяли Н.А і 5,8 діастеріомери (" показує другий стеріоїзомерний центр при С-3 атомі вуглецю, структури показаної вище).
Масспектр (Ма-1) - 520; МС метод - бомбардування частками.
Приклади 25 і 26
Сполука Прикладів 25 і 26 мають формулу показану нижче, 7
М о
Ко ше в сіни: КИ «ШЕ и щих а Мн, б Іній " о п в якій в обох прикладах 25 і 26 В! є фенілом і В? є метилом, де сполука прикладу 25 одержана у вигляді
А.В ізомеру і сполука прикладу 26 у вигляді 5,А ізомеру. Сполуки прикладів 25 і 26 синтезували аналогічно, як описано в Прикладах з ЗС по ЗЕ використовуючи в якості вихідної сполуки вказану в заголовку Прикладу 22 сполуку, з наступним розділенням хроматографією на два окремі ізомери. Масспектр (Мат) - 493; МС метод бомбардування частками.
Приклади 27-159
Приклади з 27 по 159 показані в таблиці нижче, сполуки згідно цих прикладів одержувались згідно схеми показаної нижче шляхом зв'язування придатно заміщеного піразолпіперидину формули І! (дивіться схему нижче) з похідним (0)-ОВпзег ІІ (дивіться схему нижче) за аналогічною методикою, що описана в Прикладах з
ЗС по ЗЕ. / г сг ії ст сл
Я ша Еш я М т
Й ет ге а
Піразолпіперидини формули | одержувались за аналогічної методикою, що описана Прикладі ЗВ і ЗС виходячи з прийнятного алкілуючого агенту і алкілгідразину; (0)-ОВп5ег похідне (Ії) одержували в три стадії за аналогічної методикою, що ща Прикладі 23А, Прикладі 238 і Прикладі 5.
Ме о ве-К ши ї
В н хе ш и
Приклад | їомер | В' | в--СНААМА! | Аг | МС | МС Метод 727. | аг | но | о оліридил/// | фенл////// | 493 | Рв ( 728 | а | но | «-тазолл | фенл./ | 499 | Рв ( 729. | аг | н | «4ліаазолл | фенл.//// | 499 | РГРВ ( | аг | но | о блазолл | фенл. | 499 | АРС 731 | а | Ме | фенл. | с-ди-СІіРИ | 5745 | АРС 32 | а | Ме | фенл.//// | 2дивРИ | 542 | РВ' ( 33 | а | Ме | феніл. | (23-О-СНоО|феніл.і | 5502 |Й.-:-/ /" РВ ( 34 | аг | Ме | фенл./// | 2-СЕ2РИ | 575 | Рв ( 95 | а | Ме | фенл.//// | 2-МеРпи | 520 | Рв ( 936 | а | Ме | фенл/ | 2лпіриадил./ | 507 | РВ ( 737 | а | Ме | фенл./// | З4дивРИ | 542 | РВ
38 | апа | Ме | фенл. | ЗбдиСЕеРИ | 642 | РВ 89 | аг | Ме | фенл/// | ЗбдисСіРП | 576 | АРС ( 740 | а2 | Ме | фенло | 3СбеРИ | 575 | АР
Аа | Ме 0177777 фенл// | 77 8-СЕР | 50 | АРСЇ 42 | аг | Ме | фенло// | 0 З-Сіліофен,// | 546,548| АРС ( 43 | аг | Ме | фенло | 8-е4СіРА | 560 | АРС 44 | аг | ме | фенло | 3 Мер | 520 | РВ ( 45 | а | Ме | фенло//// | СІРЕ | 5ю | Рв ( 46 | аг | Ме | фенло | / Я4ліридил/// | 507 | РВ ( 47 | аг | Ме | фенл// | Яліазолло// | 513 | РВ ( 48 | аг | Ме | фенл | бліазолл. | 513 | АРС 49 | апа | Ме | феніл | бензізоксазолл/ | 547 | РВ ( 50 | а | Ме | фенл. | 4-піримідиннли./ | 508 | РВ ( 53 | аг | Ме | 4БРИ | фенло//// | 524 | РВ ( | 42 | Ме | 4БРИ | ///// фенло//// | 524 | В ( | а | Ме | жеРИ | зб іРН | 558 | Рв ( 586 | 42 | Ме | ЕРИ | 7 3-СЕРА | 558 | РВ ( 60 | апа | Ме | жБРИ | 7 2СБ5РН | 592 | АРСЇ 61 | аг | Ме | яСвРИ | СЕРА | 609 | АРСЇ 62 | апа | Ме | жСвРН | СЕРА | 609 | АРСЇ 63 | апа | Ме | Зліридил.// | фенл/ | 508 | РВ ( 64 | а | Ме | фенл | Злпіридил,. | 508 | РВ ( 65 | аг | Ме | 2-хінолнил. | -- фенл///// | 594 | РВ ( 66 | 42 | Ме | 2-хінолнил. | / фенло/// | 594 | РВ ( 67 | аг | Ме | е-піридил.// | фенл/ | 506 | РВ ( 68 | аг | Ме | г-спіридил.// | фенло | 506 | РВ ( 69 | апа | Ме | оспіридил.// | // З-ЯАСІРа | ББ9ББІ| АРСЇ 71 оаг | о Ме 077 е-піридил// | 0 83-СРеРА | 575 | РВ ( 73 | апа | Ме | див Ра | // гліриадил/// | 544 | РВ ( 74 | а 1 Ме | яліазолл// | фенло// | 53 | АР 75 | 42 | Ме | жліазолл.// | фенл/ | 513 | РВ ( 76 | аг | Ме 0 бліазолл. | фенл/ | 513 | РВ ( 77 | аг |в 1 еспіридил.// | о фенло//// | 521 | В ( 78 | апа | в 1 фенл// | 4ліазолло// | 541 | АРС 79 | а 1 ЕЕ 1 фенло | ЗбдиСвеРА | 65656 | Р ( 80 | апа | в 17 фенло | ЗадивРА | 556 | РВ ( 86 | 42 | в 01 2диРА | ЗадивРА | 593 | АРС 87. | а | ве 01 е-піридил.// | ЗадивРа | 607 | В ( 88 | 42 | в 0 гспіридил// | З адивРа | 607 | В ( 789 | а | ЕЕ 1 жСвеРА | сядиеРА | 625 | АР 80 | 42 | в 1 жСвеРА | див РА | 625 | АРС 96 | а | ЕЕ 1 СР | ЗядивРА | 590 | РВ ( 787. | а2 | 2 | аСіРА | ЗждижеРа | 580 | В ( 98 | а | ЕЕ 1 жсСРН | ЗбдиСіРА | 622 | РВ ( 799 | аг | в 1 4бРа | 0 З-5бдиСіРа | 622 | В ( лою | а | в 1 4сбРа | 77 3-СРа | 589 | В ( ло | 92 | ЕЕ 1 а-СіРА | 77 з-СіРН | 5 | В ( 102 | аг | в 1 РН | ЗядивРА | 574 | РВ ( 103 | 42 | в 17 РН | ЗядивРА | 574 | РВ (
лов | але фсСвзСНеЮ| /// феніл// | /// 4стіазолл.// | 595 | 2 -АРС 109 | а |Се3СНна| // феніл// | /// 3-СбеРа | 6423 | АРС оф а |Се3СНна| /// феніл// | З5ди-СіРа | 643 | АРС 1, а» |СвзсНн| /// феніл// | Збди(СіРН | 644 | АРС 12 | ат |СбвзсНна| /// феніл// | Зади-еРа | 6102 | АРС 113 1 аг |бв3сНе| /// феніл// | // З4дивРа | 6102 | АРСЇ 114 | а |Се3СНна| /// феніл// | З5ди-СіРа | 643 | АРС 115 | а» |Се3СНна| // феніл// | З5диСіР | 644 | АРС 16 | аї |СбвзсНна| /// феніл// | //// 3-СбеРа | 6423 | АРС 17 | аї |Свзсно| /// феніл// | Зади-еРа | 6102 | АРС 118 | аг |бвз3сНе| /// феніл// | З 4дивРа | 61002 | АРСЇ 119 | аїе Ц|Св3СНна| // феніл// | 4ліазолл./// | 595 | 2 АРСІ 126 | аїа ф|СввСна о 2а-Ра | 4ліазолл./ | 617 | РВ 129 | ат |Се8СНа| 2ліридил// | // 2Ади-еРА | 611 | РВ 130 | а? |СеСН| оліридил// | гади РА | 611 | РВ 132 | а |бв3СНаЇ 2ліриадил// | /// 2ббеРН | 643 | РВ ( 133 | а? |СЕСНа| оліридил/// | /// 2-СбеРа | 643 | РВ 134 | ат |Се83СНа| оліридил// | З аАдивРА | 611 | РВ 135 | а» |СвзСН»| оліридил.// | За4ди-еРА | 611 | РВ 137 | а |Св3СНаЇ 2ліриадил.// | //// ЗСІРН | 609 | РВ ( 141 | аї|СвзСНн| | оліридил// | //// 4СІРН | 609 | РВ 142 | аг |СвзСНаЇ | 2ліриадил.// | /--/ 4СІРН | 609 | РВ ( 148 | а |СвСна /4-СіРА | 0 ЗадивРа | 644 | РВ 149 | а? |СввСНна /4-СіРА | 0 ЗадивРа | 644 | РВ 150 | ат |Сввсне //4СіРА | З5бдиСіРН | 675 | РВ 151 | а» |Сввсна // 4-СіРА | Збди-СіРГ | 675 | РВ 152 | аг |СввсНне //4сСіРа | 3ЗСІРН | 642 | РВ ( 1595 | а |СвСне /4сСіРА | 3-СІРА | 642 | РВ 154 | ат |СвСне ЯРА | ЗадивРа | 628 | РВ 155 | а» |СвСснеЇ //4вРаЯ | ЗадивРа | 628 | РВ 156 | ат |СвевснеЇ 4 РЯ | 3-СІРА | 626 | РВ 157. | аг |Свспа| 4 РАИ | 3СІРН | 626 | РВ (
Примітка: у вище вказаній таблиці позначення ізомерії стосується Сб-3 атому вуглецю піразолпіперидинової групи (в структурі позначений ""); а1 ії 42 позначають ізомери, що були розділені хроматографічно; а1,2 стосується суміші ізомерів. Скорочення, що використовуються в таблиці: РА - феніл; РВ - бомбардування частками; і АРСІ -хімічна іонізація при атмосферному тиску. Далі приводяться данні ЯМР для деяких сполук вищевказаної таблиці.
Приклад 37: "Н ЯМР (400МГЦц, 44-МеОН): 6 7,2 (м, 5Н), 5,2 (т, 1Н), 4,6 (м, ЗН), 3,8 (д, 2Н), 3,1 (д, 1Н), 3,0 (с,
ЗН), 2,6 (дд, 2Н), 1,6 (с, 6Н).
Приклади 67 і 68:!Н ЯМР (400МГЦ, 44-Меон): 5 8,85 (с, 1Н), 8,6 (т, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 7,35 (с, 5Н), 5,15 (с, 1Н), 4,6 (шс, ЗН), 3,85 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 2,75 (м.2Н), 1,65 (с,6Н).
Приклад 128: "Н ЯМР (400МГЦц, а44-МеОН): 5 8,8 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,5 (т, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 5,2 (с, 1Н), 4,6 (с, ЗН), 4,4 (м, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,9 (м, 4Н), 3,5 (м), 3,2 (м, 2Н), 2,8 (дд, 2Н), 1,6 (с, 6Н).
Приклади 129 і 130: "Н ЯМР (400МГцу, 4д4-МеОнН): 5 8,76 (с, 1Н). 8,50 (т, 1Н), 7,92 (дт, 2Н), 7,43 (к, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,90 (м), 4,30 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,7-3,4 (м), 3,30 (с, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,80 (дд, 2Н), 1,60
(с, 6Н).
Приклад 137: "Н ЯМР (400МГЦу, а4-МеОН): 5 8,7 (1, 1Н), 8,45 (т, 1 Н), 7,9 (т,2Н),725(м,4Н), 52(м, 1 Н), 4,95 (д, 1 Н), 4,6 (с, 2Н), 4,3 (М, 1 Н), 3,8 (т, 2Н), 3,5 (дд, 2 Н), 2,8 (м, 1Н),2,8(дд.2Н), 1,6 (с, 6 Н).
Приклад 138: "Н ЯМР (400МГЦц, а4-МеОнН): 5 8,8 (дд, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,5 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,9 (с, 1Н). 7,3 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 5,2 (с, 1Н), 4,95 (с, ЗН), 4,4 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 5,8 (м, 2Н), 3,5 (дд, 2Н), 5.2 (д, 2Н), 2,8 (дд, 2Н), 1,6 (с, 6Н).
Приклади 141 і 142" Н ЯМР (400 МГц, д4-МеонН): 5 8,75 (м, 1Н), 8,5 (м, 1Н), 7,9 (м, 2Н), 7,3 (с, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,35 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 5,8 (т, 1Н), 9,5 (дд, 2Н), 3,15 (д, 1Н), 2,8 (дд, 2Н), 1,6 (с, 2).
Приклади 160-179
Приклади з 160 по 179 показані в таблиці нижче, сполуки згідно цих прикладів одержувались згідно схеми показаної нижче, шляхом зв'язування придатно заміщеного піразолпіперидину формули І! (дивіться схему нижче) з похідним (0)-Ттр (ІІІ) (дивіться Приклад 2С) за аналогічною методикою, що описана в Прикладах з ЗЕ по ЗЕ. - що о, пе її І Мои у о оо
М. т ва ка У Ї й Я
У ва й йоз і Ж, с-й н
М. я-й Щі ї ек «в вот а ях
Ві--СНеА А! 4-СЕз-РП АРСІ 4-Сез-РП АРСІ 4-Е-РА 75583..Йї1.ЙЮЙЮЙМКЕРВ 4-Е-РП 75533... РВ 4-РП-РП АРСІ 2,4-ди-СІ-Рп АРСІ 2,А-Е-РА АРСІ 4-Сез-РИ АРСІ 4-СЕз-РІ АРСІ 4-СІ-РП 563. | РВ 4-СІ-Рп 563. | щЦ РВ 4-Е-РА АРСІ 4-Ме-РП АРСІ
СЕзСНа 2.,4-ди-СІ-РА 651,5 АРСІ
СЕЗСНе 2.4-ди-Е-РА АРСІ
СЕЗСН» 4-СІ-Рп 78617. | щЩ РВ
СЕЗСНа 4-С1-Рп 767 | РВ
СЕЗСНг 4-Е-РА АРСІ
СЕЗСНЬ» 4-Е-РП АРСІ
СЕЗСН» 4-Ме-РП АРСІ
Примітка: у вище вказаній таблиці позначення ізомерії стосується С-3 атому вуглецю піразолпіперидинової групи (в структурі позначений ""); а1 ії 42 позначають ізомери, що були розділені хроматографічно; а1,2 стосується суміші ізомерів.
Приклади 180-183
Приклади з 180 по 183 показані в таблиці нижче, сполуки згідно цих прикладів одержувались згідно схеми показаної нижче, шляхом зв'язування придатно заміщеного піразолпіперидину формули | з проміжним продуктом кислоти ІМ, за аналогічною методикою, що описана в Прикладах ЗЕ і ЗЕ. -
Ї ; я ке с сови ан
ОК. ння і ві Їй
Кт утро щ ва о г.
Проміжний продукт кислоти (ІМ) одержували взаємодією амінокислоти з продуктом Прикладу 50 використовуючи стандартні методики описані в Прикладі 5Е.
не: о к-к . і, н ; ві Її " ії: 180 | апа | Ме | Фенл./// | (СнеРи | 504 | РВ 181 | апа | Ме | Фенл.// | 5СНоРи | 559 | РВ 7182. | а | Ме | Феніл. | о-нафталенл.ї | 527 | АРСІ і л83 | аїе | Ме | Фенл. | снео-(4вРІ | 524 | РВ |/
Примітка: у вище вказаній таблиці позначення ізомерії стосується Сб-3 атому вуглецю піразолпіперидинової групи (в структурі позначений ""); а1 ії 42 позначають ізомери, що були розділені хроматографічно; а1,2 стосується суміші ізомерів.
Приклад 184 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетил|-2-метилпропіонамід І -тартрат
А. 1-Третбутиловий естер 3-етиловий естер 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину гідрохлориду етилового естеру 4-оксопіперидин-3-карбоновоїкислоти (100г, 0,482моль) в ІРЕ (725мл) і воді (З3бОмл) повільно додавали ТЕА (63,5г, 0,627моль) і потім (ВосгО (115,7г, 0,53моль). Суміш перемішували протягом ночі під азотом. Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили над Ма250х і концентрували аід вакуумом одержуючи бажаний продукт у вигляді кристалів (142,9г, вихід 10995, містить малу кількість ІРЕ).
В. 1-Третбутиловий естер 3-етиловий естер 3-бензил-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину 1-третбутилового естеру З-етилового естеру 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти (73,36г, 0,27моль) в ДМФА (734мл) додавали карбонат літію (50г, 0,676бмоль) і потім бензилбромід (55,44г, 0,324моль). Суміш нагрівали до приблизно 60"С і перемішували приблизно 20 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували ІРЕ, промивали водою і сушили над сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування під вакуумом одержували тверду речовину. Піддаючи кристалізації неочищений продукт з гексану одержували білу тверду речовину (33,6г, вихід 38,290).
С. За-Бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он
До розчину 1-третбутилового естеру З3-етилового естеру З-бензил-4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти (1935,97г, 5,3бмоль) в толуолі (9700мл) додавали метилгідразин (299 2мл, 5,6Змоль) і потім повільно додавали оцтову кислоту (325мл, 5,68моль) приблизно при 8"С. Реакційну суміш повільно нагрівали до приблизно 65"С і перемішували приблизно 7,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, органічний шар промивали 1095 бікарбонатом натрію, водою і насиченим розчином Масі і концентрували під вакуумом до меншого об'єму. Попередню реакцію повторювали двічі. Концентрований розчин продукту з трьох реакцій об'єднували і змішували з ІРЕ (50л), охолоджували до приблизно 0"С, вводили надлишок газоподібного НСІ і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі до повного зняття захисту. Суміш концентрували під вакуумом до приблизно половини від попереднього об'єму, додавали метиленхлорид (24л) і потім МНАОН (22л). Суміш екстрагували метиленхлоридом і концентрували до меншого об'єму (6-7л).
Додавали сгексан (20л) і суміш охолоджували до приблизно 15-20"С. Основний продукт збирали, кристалізували і сушили під вакуумом (загальна маса 2985г, вихід 84,895). о. За-(8А)-Бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он І -тартрат
До розчину За-бензил-2-метил-2,3а,4,5,6,7-гексапдропіразолі4,3-сІ|піридин-3-ону (100г, 0,41моль) в суміші ацетон/вода (970мл/120мл) додавали І -винну кислоту (67,55г, 0,45моль). Суміш нагрівали до приблизно 50"С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до приблизно 10-157С і залишок фільтрували, промивали холодним розчином ацетон/вода і сушили під вакуумом. Продукт відділяли у вигляді білої твердої речовини (157,8г, вихід 97,8395, 99905 ее).
Е. 2-Ттретбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонова кислота 2-Аміноіїзобутирову кислоту (140г, 1,36бмоль), 1М розчин Маон (1620мл, 1,6З3моль), (Вос)25О (375мл, 1,6Змоль) і ТГФ 420мл змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом (700мл) і підкислювали до приблизно рН 3,0 додаючи 6М НОСІ. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим розчином Масі і концентрували до приблизно 1/4 первинного об'єму. Після обробки гексаном ізолювали і збирали продукт у вигляді білої твердою речовини (125,8г, вихід 45,4490). З маточного розчину додатково виділяли 7 г продукту.
РЕ. 2,5-Діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіонової кислоти
До розчину 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти (100г, 0,492моль) і сукцинового ангідриду (60,02г, 0,522моль) в метиленхлориді (1000мл) додавали ЕОС (100,09г, 0,522моль) і перемішували під азотом. Суміш перемішували під азотом протягом ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом (Іл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і водою, потім концентрували під вакуумом до меншого об'єму. Білі кристали, що випадали з розчину збирали фільтруванням і сушили під вакуумом одержуючи продукт (104,9г -- 27,3г, вихід 89,595). а. 3-(8)-Бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-пропіонової кислоти
До розчину 2-аміно-3-бензилоксипропіонової кислоти (26,2г, 0,11З3моль) у воді (101,вмл) і ТЕА (28,53Г, 0,282моль) додавали 2,5-діоксо-піролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіонової кислоти (33,94г, 0,113моль) в ТГФ (407мл). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. До суміші додавали 1095 розчин лимонною кислоти (500мл). Суміш перемішували 10хв., і потім розводили етилацетатом (500мл). Органічну фазу відділяли від суміші і промивали водою і насиченим розчином Масі і потім концентрували під вакуумом до густого масла. Неочищене масло розтирали в суміші
ІРЕ/гексан (50/50) і охолоджували до приблизно 10"С одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (42,3г, вихід 98,40).
Н. Третбутиловий естер 41-(2-(За-(А)-Бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4, 3-с|Іпіридин-5- іл)-1-(А)-бензилоксиметил-2-оксо-етилкарбамоіл|)|-1-метилетилікарбамінової кислоти
До розчину За-(Н)-бензил-2-метил-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он, І-тартрату (10,81г, 0,0275моль) в етилацетаті (216,2мл) приблизно при -66"С додавали ТЕА (8,4Змл, 0,0605моль). Суміш перемішували приблизно 1,5 години. Після видалення фільтруванням солі, що утворилася додавали 3- бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніл-аміно-2-метилпропіоніламіно)пропіонової кислоти (8,7г, 0,0229моль) і
ТЕА (19,15мл, 0,1374моль) приблизно при -357"С і потім по краплям додавали 5095 РРАА в етилацетаті (27,5мл, 0,0458моль). Суміш перемішували приблизно 2 годин приблизно від -207С до приблизно -27 "С, і потім повільно протягом 1,5 годин підіймали температуру до приблизно 0"С. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували ІРЕ, промивали 795 розчином Масі і концентрували під вакуумом. Одержане неочищене масло обробляли сумішшю ІРЕ/гексан (50/50) з якою кристалізувався потрібний продукт. Одержаний продукт мав вигляд білої твердої речовини (10,3г, вихід 74,390).
І. 2-Аміно-М-(2-(За-(2)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)- бензилоксиметил-2-оксоетил|-2-метилпропіонамід
До розчину третбутилового естеру 41-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-1-(8)-бензилоксиметил-2-оксо-етилкарбамоїіл|-1-метилетил)карбамінової кислоти (10, 3г, 0,017моль) в метиленхлориді (68,бмл) приблизно при 0-57С додавали ТЕА (З5мл) і підтримували температуру нижче 5"С. Температуру підіймали до кімнатної. Суміш перемішували приблизно З години. Метиленхлорид заміняли на етилацетат. Суміш підлуговували до приблизно рН 8 насиченим розчином бікарбонату натрію, і потім промивали насиченим розчином МасСі і концентрували під вакуумом дол меншого об'єму. Після розчинення в ІРА і подальшої обробки гексаном одержували продукт у вигляді білої твердої речовини (7,4г, вихід 86,195). ВЕРХ показала наявність продукту, що містить 0,295 діастеріомеру.
У. 2-Аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5чл)-1-(ВА)- бензилоксиметил-2-оксоетил|-2-метилпропіонамід, І -тартрат
До розчину 2-аміно-М-(2-(За-(8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- (А)-бензилоксиметил-2-оксоетилІ|-2-метил-пропіонамід з стадії ! (385г, 0,76!моль) в метанолі (4000мл) додавали 1-(-)-винну кислоту (114,5г, 0,761моль) і суміш перемішували протягом ночі Одержаний мутний розчин фільтрували одержуючи прозорий розчин який концентрували видаляючи більшу частину розчинника.
Додавали етилацетат (загальна кількість 12л) і видаляли метанол шляхом азеотропної перегонки при температурі від 637 до 72"С. Тверду речовину, що виділяли розчиняли в етилацетаті і розчин кип'ятили із зворотнім холодильником приблизно 16 годин, і потім охолоджували до кімнатної температури протягом ночі.
Продукт збирали у вигляді білої твердої речовини (482,3г, вихід 96,895), Тпл. 174-176.
Приклад 185 2-Аміно-М-(1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|3З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3а,4,6,7-гексапдропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-ілІ|-етилу-2-метил-пропіонамід 1 -(--)-тартрат
А. 1-Третбутиловий естер 3З3-етиловий естер 4-оксо-З-піридин-2-ілметилпіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
До розчину 1-третбутилового естеру З-етилового естеру 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти (10,34г, 38,2ммоль) в ДМФА (40мл) приблизно при 0"С додавали гідрохлорид піколілхлориду (5,7г, 34,7ммоль), карбонат калію (14,4г, 104 ммоль) і йодид калію (5,76г, 34,7ммоль). Після перемішування приблизно при 07 приблизно 2 години льодяну баню прибирали і додавали ЮСАВСО (97Змг, 8,68ммоль). Реакційну суміш перемішували приблизно ЗОхв. і виливали в суміш води апа ІРЕ. Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним МансСОз і насиченим водним Масі, сушили над Ма»бО»х і концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок кристалізували з гексану одержуючи білу тверду речовину (8,19г, вихід 6595). "Н-ЯМР (СОСІз) 6 1,17 (т, ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,55 (с, 2Н), 2,61 (м, 1Н). 2,71 (м, 1Н), 3,31-3,50 (м, ЗН), 4,11 (д, 2Н), 4,49 (д, 1Н), 7,06 (шс, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
В. Третбутиловий естер 3З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти 7096 водний розчин СЕзЗСНоМНМН» (З25мл, 1,986бмоль) (одержали від Аїагісп) екстрагували толуолом (З3х1200мл). До розчину продукту стадії А (600г, 1,655моль) в толуолі (900мл) спочатку додавали об'єднані толуольні екстракти, що містили безводний 2,2,2-триїфторетилгідразин і потім оцтову кислоту (121,4г, 1,986бмоль). Реакційну суміш нагрівали приблизно при 70"С приблизно 2 годин, і потім додавали інший толуольний екстракт 7095 водного 2,2,2-трифторетилгідразину (50г). Реакційну суміш нагрівали приблизно при 80"С приблизно 3,5 години, охолоджували до кімнатної температури і розводили насиченим водним МансСОз (гл). Толуольний шар відділяли і промивали насиченим водним Масі, сушили над Ма250О5х і концентрували під вакуумом одержуючи масло (754,8г). Кристалізацією з суміші метанол/вода одержували бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (609,5г). "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,50 (с, 9Н), 2,53 (д, 1Н), 2,70 (шс, 2Н), 2,88 (ше, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,46 (шс, 1Н), 4,63 (шс, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н).
С. За-Піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он
Метансульфонову кислоту (11,6г, 121ммоль) додавали по краплям до розчину продукту стадії В (10г, 24,2ммоль) в СНеосСі» (100мл) приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували приблизно 1 годину, потім охолоджували до приблизно 0"С, і потім через лійку додавали триетиламін (18,б6мл, 133,1ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури приблизно 1 годину, розводили додаючи СНесСіг і промивали насиченим водним Масі, сушили над Ма»5О»м, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (7,2г). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 2,51-2,72 (м, АН), 3,35 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 8,37 (д, 1Н). р. За-Піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он, (0)- їапгате
У суху і очищену азотом 5л круглодонну колбу споряджену механічною мішалкою, до продукту стадії С (243г, 0,78моль) в суміші ацетон/вода (9:1, 2430мл) додавали О-(-)-винну кислоту (129г, 0,8бмоль) приблизно при 17"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували, тверду речовину збирали і промивали холодним ацетоном і сушили під вакуумом. Одержаний продукт мав вигляд жовтої твердої речовини (284г, вихід 78,8905).
Е. 2-Третбутоксикарбоніламіно-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонова кислота
До розчину М-Вос-(О0)-серину (452г, 2,2026бмоль) в суміші ТГФ (7л) і ДМФА (Зл) приблизно при 0" додавали розчин третбутоксиду калію (515,8г, 4,5963моль). Реакційну суміш перемішували приблизно при 07 приблизно З0хв., потім додавали 2,4-дифторбензилбромід (456,5г, 2,2051моль). Після нагрівання до кімнатної температури, реакційну суміш концентрували під вакуумом видаляючи ТГФ. Реакційну суміш розділяли між 4 Бл НО і 4, 5л ІРЕ. Шари розділяли і рН водного шару доводили до приблизно З використовуючи 1 М розчин
НС. Водний шар двічі екстрагували по 4л ІРЕ. Органічний розчин сушили над Маг5Ох і концентрували під вакуумом одержуючи жовту воскоподібну тверду речовину (518,0г, вихід 70,9 95). ІН-ЯМР (СОСІз) 5 1,44 (с,
ОН), 3,73 (м, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 4,44 (шс, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 5,34 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,84 (м,.1Н), 7,30 (м.1Н).
ЕР. Метансульфоново кислотна сіль 2-аміно-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонової кислоти
До розчину продукту стадія Е (1,19г, 3,59ммоль) в СНоСІ2Л/РЕ (1:1, 12мл) за допомогою шприця приблизно хвилин додавали метансульфонову кислоту (1,72г, 17,95ммоль). Твердий продукт негайно випадав з розчину. Через 1 годину, тверду речовину фільтрували і промивали сумішшю СНеСіІ2//ЛРЕ (1:11) одержуючи 939мг продукту (вихід 80 965). а. 2-(2-Третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонова кислота
До розчину продукт стадії Е (520мг, 1,4бммоль) в ТГФф/вода (41, 10мл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1- іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти (438мг, 1,4бммоль) і триетиламін (369мг, 3,65ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 1 годину і гасили 1095 водним розчином лимонної кислоти (1Омл). Через 15хв додавали етилацетат (50мл) і органічний шар відділяли, промивали насиченим водним Масі, сушили над Маг25Ох і концентрували під вакуумом одержуючи піну (534, 1мг, вихід 8895). "І!Н-ЯМР (СОзО0б): 6 1,38 (шс, 15Н), 3,77 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 4,52 (м, ЗН), 6,92 (м, 1Н), 7,А1 (м. 1), 7,58 (д, 1Н).
Н. Третбутиловий естер (1-11-І(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|І-етилкарбамоїіл)метилетил)карбамінової кислоти (а) Продукт стадії ОО (517г, 1,12моль) додавали приблизно при -6"С до етилацетату (5170мл) що знаходиться в сухій промитій азотом 12л круглодонній колбі спорядженій механічною мішалкою. Розчин охолоджували до приблизно -40"С, потім приблизно 45 хвилин додавали триетиламін (398мл, 2,86бмоль).
Реакційну суміш перемішували приблизно 9Охв. При температурі від приблизно -50 "С до приблизно -407С, фільтрували у 22л круглодонну колбу промиту азотом і промивали етилацетатом (2068мл, охолодженим до приблизно -507С) одержуючи вільну основу у вигляді білої твердої речовини. (б) Продукт стадії с (425г, 1,02моль) додавали приблизно при -30"С до етилацетатного розчину, що містить продукт стадії Н(а), триетиламін (6б54мл, 4,69моль) і РРАА (50905 в етилацетаті, 916мл, 1,53моль).
Реакційну суміш перемішували приблизно 1 годину, промивали водою і насиченим водним Масі, сушили над
Маг5Ох і концентрували під вакуумом одержуючи продукт у вигляді масла (636г, вихід 87,895).
І. 2-Аміно-М-1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|Іпіридин-5-іл|-етилу-2-метил-пропіонамід
Метансульфонову кислоту (258,3мл, 3,98моль) по краплям приблизно при 157С приблизно 55 хвилин додавали до продукту стадії Н (566г, 0,796моль) в СНесСі» (11,320мл) в сухій промитій азотом 22л круглодонній колбі спорядженій механічної мішалкою. Суміш перемішували приблизно 40 хвилин приблизно при 20"С, потім додавали насичений водний МансСоз (8,490мл) до одержання рН приблизно 7,8. Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим водним Масі, сушили над Ма»5О»5 і концентрували під вакуумом одержуючи маслоподібний продукт (388,8г, вихід 8095).
У. 2-Аміно-М-11-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-|(2,2,2-трифторетил) -2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|Ііетилу-2-метил-пропіонамід, 1 -(--)-тартрат
До розчину продукту стадії І (370г, О,бмоль) в метанолі (4,070мл) в 12л круглодонній колбі спорядженій механічної мішалкою додавали І -(--)-винну кислоту (90г, 0,бмоль). Реакційну суміш перемішували приблизно 9Охв. приблизно при 22"С, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок розводили етилацетатом (4,560мл), нагрівали приблизно до 70"С і повільно охолоджували до кімнатної температури приблизно 17 годин. Тверду речовину фільтрували і сушили одержуючи білі кристали, Т.пл. 188-1897С (348,46г, вихід 7690).
ІН ЯМР (МмеОНн, а4) 5: 8,28 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,2 (т, 1Н), 4,56 (шс, ЗН), 4,36 (с, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,78 (д, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,18-2,96 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 1,57 (д, 6Н), МО. МН... 611. (оц8922,03 (с-11,9, МЕеОН).
Приклад А
Далі приведені результати "Дослідження самиць щурів" описаних вище, в яких щурам призначали сіль І - винної кислоти 2-аміно-М-(2-(За-(А)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- (А)-бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду, яка стимулює секреції ГР.
Таблиця 1
Рівень інсуліну в плазмі і рівень метаболітів після щоденного, протягом трьох місяців, прийняття міметичного ГРВП
Збирали зразки крові ситих мертвих щурів. Зірочка () показує значення, що значно відрізняються від відповідних значень групи тварин, яку лікували вводячи чистий розчинник (р«е0,05).
Таблиця 1 71111111 | Доза | Інсулн | Глюкоза )| Лактати | Холестерол | Тригліцериди нео І ПН ПО ПОЛЯ ПО КО
Дані в Таблиці 1 показують, що таке лікування приводить до зниження в плазмі глюкози і/або рівню інсуліну, і ці дані узгоджуються з удосконаленням глікемічного контролю і чутливості до інсуліну, що викликано таким лікуванням. Результати лікування також пов'язуються з тенденцією зменшення в плазмі рівню лактатів, холестеролу и тригліцеридів, що також узгоджується з удосконаленням профілю ліпідів і метаболічним контролем і як результат, покращання чутливості до інсуліну, викликане цим лікуванням.

Claims (27)

1. Спосіб лікування інсулінової толерантності у ссавців, який полягає у призначенні згаданим ссавцям ефективної кількості сполуки формули І: о хо в! Ді в3 б 7 хх, Дбнає | Сная сх, | ДА; М с с ГО Ї дв реч - (сну, ке (в) в2 М з (1) в якій е дорівнює 0 або 1; п там кожний незалежно 0, 1 або 2; за умови, що му та п одночасно обидва не дорівнюють 0; У є киснем або сіркою; В! є воднем, -СМ, «СНада(хОС(ОХе, «СНга (ХО С(ОХСНг А, -(СНга)аМ(ХУ5О(СНг-А!, -«(СНаг)ащ(хУ5О»хе, ««СНазащ(хУС(ОМ(Х (СН) А", -«(Снгзащ(хОС(ОМ(Ху Хе), ««СНес(О)М(Х(Х8), ««СНг)зС(ОМ(ХО СН) А", -«бНгаос(О0ОХ, ««СНазаС(О)Ф(СНг)-А!, ««СНа)аОхе, -««СНааОоС(О)Хе, -бнНааоС(оСНг А, «СНааоС(ОМ(хХУ СН А", ««СнНааОоС(Мм(хХу(ХО), -«бНаос(О)Хе, «СНазаС(ОХСНгІ-А, ««СНг)ащ(хУС(ООХе, «(СНг)я (ххх), -(СНа)а5(О)тхе, ««"СНа)а(О)тСНг- А, -(С1-Стіо)алкіл, -««СНг)-А!, -(СНг)а-(Сз-С7)циклоалкіл, -(СНг)а-У1-(С1-Св)алкіл, -(СНаг)а-х1-(СНа)-А! або -(СНг)а-х-(СНа)-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні і циклоалільні групи у зазначених Е", необов'язково, заміщені (С1-С4)алкілом, гідроксигрупою, (Сі- Сл4)алкокси, карбокси, -«СОМН», -5(0)т(С1-Св)алкілом, -СО5(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору; У є 0, Б(О)т, -СФ(О)МХУ-, -СНЕСН-, --65 -М(Х9)С(О)-, -ФС(О)МХ-, -С(О)0-, -ОС(ОМ(ХУ)- або -ОС(О)-; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Ії дорівнює 0, 1, 2 або 3; згадані (СНг)д група і (СНг» група може кожна бути необов'язково заміщені гідроксигрупою, (С1і-Сдалкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СО(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (Сі-Са)алкілами; В2- водень, (С1-Св)алкіл, -(Со-Сз)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Са)алкіл-А! або А"; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених РК, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(О)ОХУ, - С(ОМ(ХУ (Хе), М(Х9)(Х9), -Б(О)т(С1-Св)алкілом, -С(О)А", -С(О0)(ХУ), СЕз, СМ або 1, 2 або З атоми галогену; ВЗ є А", (Сі-Сіо)алкіл, -(С1-Св)алкіл-А", -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- Х1-(Со-Св)алкіл-А! або -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені -(О)т(Сі-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або з ОХЗ; Х є 0, 5(О) т, ооо -Ф(О)М(х2)-, -ОС(О)-, -С(0)0-, -СХ2-СХх2-, -М(Х2)С(О)О-, -ОС(ОМ(Х2)- або 79797 ВІ - водень, (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, або Б", узяті разом, з ВЗ і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (Св5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8- членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або б-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; Х" - водень або (Сі-Св)алкіл, або Х", узяті разом з В" і атомом азоту, до якого Х? приєднана і атомом вуглецю, до якого ЕЕ" приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце; Ве- зв'язок або 9 ба х х я у ик р (СНг)а /(Сноь де а і 5 незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3; Хо і Ха кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А! і необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково заміщений (Сі-Св)алкіл у значеннях Хо і Ха необов'язково заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А", ОХ2, -5(0)т(С1-Св)алкіл, -«С(О0)ОХ?, (Сз-С7)циклоалкіл, -(Х2)(Х2) і -С(О)М(Х2Х(ХЗ2); або атом вуглецю, що несе Х? або Х2 утворює один або два алкіленові ланцюги з атомом азоту, що несе ЕВ" і Р8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді Х? або Хе, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і В" або РУ, але не обидва, можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді Х? або Хза не можуть бути на атомі вуглецю і В" або РЕ не можуть бути на атомі азоту; або Х5, узятий разом з Хе і атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4- 8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або б-ч-ленним кільцем, що, необов'язково, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; 7 зв'язок, О або М-Х2, за умови, що колиа і б обидва дорівнюють 0, тоді 7! не є М-Х2 або 0; В" ї В? незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; де необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях В" і 8, необов'язково, незалежно заміщений А", -С(0)0-(С1- Св)алкілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З -0О-С(О)(С1- Сіо)алкілами, або від 1 до З (С1і-Св)алкокси; або В і 8, узяті разом, утворюють -(СНг)-І-(СНг) -; де І є С(Х2)(Х2), Б(О)т або М(ХЗ2); А! для кожного випадку, незалежно, (Сз-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-ч-ленне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; А! для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А", до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з Е, СІ, ВІ, І, ОСЕз, ОСЕН, СЕз, СНз, ОСН», -ОХ9, -С(О)М(ХУ) (ХУ), -С(О)ОХУ, оксо, (С1-Св)алкіл, нітро, ціано, бензил, - З(О)т(Сі-Св)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, -М(ХУ)(ХУ), - М(хУС(О)(Х9), -502Щ(Х9)(Х2), -Щ(Х9)5О2-феніл, -Щ(ХУ)5О»Х9, -СОМХ"Х!:, 502МХХ2, -МХеВО»Х!2, -МХЯСОМХ"Х», -МХеБО»МХХ:, -МХС(О)Х"2, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А", необов'язково, заміщений метилендіокси, тоді метилендіокси є єдиним замісником; де Х!! - водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл у значеннях Х!", необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1і1-Св)алкоксикарбонілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З (С1-Сіо)алканоілокси або від 1 до З (С1і-Св)алкокси; Хе - водень, (С1-Св)алкіл, феніл, триазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли Х": не є воднем, Х"2, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сі, Е, СН», ОСсН»з, ОСЕ: і СЕз; або Х! ії Х"», узяті разом, утворюють -(СНг)-І1-(СНа)-; де 11- С(Х2Х(Х2), О, 5(О)т або М(ХЗ); г для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3; Х? для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (Сі-Се)алкіл або, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де, необов'язково, заміщені (Сі-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз- С7)циклоалкіл у значеннях Х?, необов'язково, заміщений наступним замісником: -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ; ХЗ для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-Св)алкіл; ХУ незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)галогеналкіл, необов'язково, заміщений (Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)галогенциклоалкіл де, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл у значеннях ХУ, необов'язково, заміщені 1 або 2 (С1і-С4)алкілами, гідрокси, (С1і-Са4)алкокси, карбоксилами, СОМН», -(О)т(С1-Св)алкілами, карбоксилат (С1-Са)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або, коли дві ХУ групи знаходяться при одному атомі і обидві Хе, незалежно, (Сі-Св)алкіл, дві (Сі-Св)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві ХУ групи приєднані, утворювати 4-9- членне кільце, що, необов'язково, містить кисень, сірку або МХ"; Х" - водень або (С1-Св)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і т для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2; за умови, що ХВ | Х!2 не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(О) або 50», утворюючи С(О)ХУ, С(ОХ!2, 50»2ХЄ, або ОХ 2; і, коли В - зв'язок, тоді І - М(Х2) і кожне г у значенні -(СНг)-І-(СНг)г, незалежно, 2 або 3, або її стеріоїізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
2. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому згадана сполука формули (І) має наступну формулу: 2 р: т ко к--к у Мн, М 1 в к ні (в) н в якій В! є -СНе-феніл, В: - метил і ВЗ є -««СНг)з-феніл; В! є-СНег-феніл, В: - метил і ВЗ - З-індоліл-СНе-; В! є-СНе-феніл, В: - етил і ВЗ - З-індоліл-СНе-; В! є -СН2-4-фторфеніл, Е2 - метил і ВЗ - З-індоліл-СНе-; В! є-СНег-феніл, В: - метил і ВЗ є -«СН»-О-СНе-феніл;
В! є -СНе-феніл, Р: - етил і ВЗ є -«СН»-О-СНео-феніл; В! є -СНе-феніл, 2 є -СНоСЕ: і ВЗ є -«СН»-О-СНо-феніл; В! є -СН2-4-фторфеніл, В2 - метил і ВЗ є -«СН»-О-СНе-феніл; В' є -СНе-феніл, Р2 - І-бутил і ЕЗ є -«СН»-О-СНо-феніл; або В' є -СНо-феніл, В? - метил і ВЗ є -СН»-О-СНо-3,4-дифторфеніл або її стеріоїзомерна суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
3. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому згадана сполука формули І має наступну формулу: ; ше 3 о к--М М М Мн, н о дк "й в якій В2 - метил; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН2-О-СНо-феніл; В2 - СНеСЕ»; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СНо-О-СНз-3З-хлорфеніл; В2 - СНоСЕ в; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН»-О-СНо-4-хлорфеніл; В2 - СНоСЕ»; А! - 2-піридил; і ВЗ є -«СН»-О-СН»о-2,4-дихлорфеніл; В2 - СНоСЕ в; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН»-О-СНо-3-хлортіофен або В2 - СНеСЕ»; А! - 2-піридил; і ВЗ є -СН»-О-СНе-2,4-дифторфеніл або її стеріоїзомерна суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
4. Спосіб згідно з пунктом 71, в якому згаданою сполукою формули І або її стеріоїзомерною сумішшю, діастеріомерно збагаченою, діастеріомерно чистою, енантіомерно збагаченою або енантіомерно чистими ізомерами, або фармацевтично прийнятними солями і проліками є За(Н,5),1(В) діастеріомерна суміш, За(Р),1(В) діастеріомер, або За(5),1(А) діастеріомер сполуки, вибраної з групи, що складається з: 2-аміно-М-(1-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4-фенілбутиліізобутираміду, 2-аміно-М-І(2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)- 1-(1нН-індол-3-ілметил)-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- (1Н-індол-З-ілметил)-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл|-1-(1 Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-І(2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)- 1-бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду, 2-аміно-М-(2-І(За-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл|-1-бензилоксиметил-2-оксоетил)ізобутираміду, 2-аміно-М-11-бензилоксиметил-2-(За-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетил)узобутираміду, 2-аміно-М-(2-(За-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-бензилоксиметил- 2-оксоетиліізобутираміду та 2-аміно-М-(2-(За-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1- бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду.
5. Спосіб згідно з пунктом 4, в якому згаданою сполукою є сіль І-винної кислоти 2-аміно-М-(2-(За-(А)-бензил-2- метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)-бензилоксиметил-2-оксоетиліізобутираміду.
б. Спосіб згідно з пунктом 4, в якому згаданою сполукою формули !/| або її стеріоїзомерною сумішшю, діастеріомерно збагаченою, діастеріомерно чистою, енантіомерно збагаченою або енантіомерно чистими ізомерами, або фармацевтично прийнятними солями і проліками є За-(Н,5),1-(В) діастеріомерна суміш, За-(Р),1- (2) енантіомер, або За-(5),1-(В) енантіомер сполуки, вибраної з групи, що складається з: 2-аміно-М-(1-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-За-піридин-2-ілметил-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3- с|піридин-5-іл)-2-оксо-етил|-2-метилпропіонаміду; 2-аміно-М-(11-(З-хлор-бензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7- гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-етил)-2-метилпропіонаміду; 2-аміно-М-11-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-(З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-етил)-2- метилпропіонаміду; 2-аміно-М-(1-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-ілІ-етилу.2-метилпропіонаміду: 2-аміно-М-11-(4-хлортіофен-2-ілметоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3а,4,5,7-гексагідропіразололіЗ,4-с|Іпіридин-б-іл|-етилу-2-метилпропіонаміду; та 2-аміно-М-(11-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-ілІ-етилу.2-метилпропіонаміду.
7. Спосіб лікування інсулінової толерантності у ссавців, згідно з пунктом 1, в якому додатково призначають ссавцю, що потребує цього, гормон росту вивільнюючий гормон або його функціональний аналог.
8. Фармацевтична композиція, що використовуються при лікуванні інсулінової толерантності у ссавців, що містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну кількість сполуки формули І:
о хе вк | в хо (СНіе (сна. дк р М рі т киш кн ри. (сну, вк (в) в2 М , () в якій е дорівнює 0 або 1; п там кожний незалежно 0, 1 або 2; за умови, що му та п одночасно обидва не дорівнюють 0; У є киснем або сіркою; В! є воднем, -СМ, -«СНа)ам(хУС(Оо)Ххе, «СНаащ(хУС(ОоХсНг) А", -(СНг)аМ(ХУ5О(СНг-А!, «(«СНг)аМ(ХУ)5О»х6, (СН) ХУ С(ОМ(хХУСН»-А!, -«(Снгза(хОС(ОМ(Ху Хе), «(СНездс(О)М(Хе(Х8), «(СН С(ОМ(Х СН) А", -«СНаас(ФООХе, «СНааС(ОФ(СНг А, ««СНг)яОхе, «СНааОС(ОХе, -«СНааОоС(ОХСНг-А!, «СНааОоС(ОМХхХУ(СНг А", ««СНгааОоС(ОМ(хХУ(ХО), -«СНазаСс(ОХе, «СНааС(ОЦСНгА, ««СНгаам(хУС(ОюХе, «(СНгам(х5ОМ(Х (ХО, -(СНа)а(О)тхе, -«"СНа)я(О)т(СНаг)-А, -(С1-Сіо)алкіл, -«СНа) А", -(СНг)а-(Сз-С7)циклоалкіл, -(СНг)а-Х1-(С1-Св)алкіл, -«СНг)а-х1-(СНаг)-А" або -(СНг)да-м1-(СНг)-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні і циклоалільні групи у зазначених В', необов'язково, заміщені (С1і-Са)алкілом, гідроксигрупою, (С1- Са)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СОх(Сі1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2, або З атомами фтору; У! є 0, В(О)т, -«Ч(О)МХе-, -СНеСН-, 9-0 «М(хе)С(О)-, -«С(О)МХО-, -С(0)О-, -«ОС(О)М(Х9)- або -ОС(О)-; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Ії дорівнює 0, 1, 2 або 3; згадані (СНг)д група і (СНг); група може кожна бути, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, (С1-Са)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СО(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (Сі-Са)алкілами; В2 - водень, (С1-Св)алкіл, -(Со-Сз)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Са)алкіл-А! або А"; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(О)ОХУ, - С(ОМ(ХУХХУ), М(ХУ) (ХУ), -(О)т(Сі-Св)алкілом, -С(О)А", -С(ОХ(ХУ), СЕз, СМ або 1, 2 або З атомами галогену; ВЗ є А", (Сі-Сіо)алкіл, -(С1-Св)алкіл-А!, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- Х1-(Со-Св)алкіл-А! або -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених В, необов'язково, заміщені -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2, або З ОХЗ; Х! є 0, Б(О)т, -М(Х2)С(О); -Ф(ОМ(Х2)-, -ОС(О)-, -С(ФО0-, -«СХ22СХ2-, -ЩХС(ОЮ-, -ОС(ОМ(Х2)- або --65 В" - водень, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, або ВУ, узяті разом ВЗ і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або б--ленного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; Х: - водень або (С1-Св)алкіл або Х", узяті разом з Р" і атомом азоту, до якого Х" приєднана і атомом вуглецю, до якого ЕЕ" приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце; Ве - зв'язок або х ха й -у ра й (СНо)а /(СнНаЬ де а і 5 незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3; Хі Ха кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А! і необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях Х5 і Ха, необов'язково, заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А!, ОХ?, -5(0)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХ?, (Сз-С7)циклоалкіл, -М(Х2(Х2) і -С(О)М(Х2ХХЗ); або атом вуглецю, що несе Х? або Хе, утворює один або два алкіленові, ланцюги з атомом азоту, що несе В і Р8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді Х? або Хе, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і В" або РУ, але не обидва, можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді Х? або Хза не можуть бути на атомі вуглецю і В" або РЗ не можуть бути на атомі азоту; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-ч-ленне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або б--ленним кільцем, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; 7 зв'язок, О або М-Х?, за умови, що коли а і 5 обидва дорівнюють 0, тоді 7" не є М-Х? або 0; В" ії ВЗ незалежно водень або, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл; де, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях РЕ" і Е8, необов'язково, незалежно заміщений А", -С(О)О- (С1і-Св)алкілом, -5(О)т(Сі-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до 3 -О- С(О)(С1-Сіо)алкілами або від 1 до З (Сі-Св)алкокси; або В" і Е8, узяті разом, утворюють -(СНг)-І-(СНг)-; де І є С(Х"ХХ2), 5(О)т або МЩ(Х2); А! для кожного випадку, незалежно, (Сз-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-ч-ленне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; А! для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А", до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з Е, СІ, Вт, І, ОСЕз, ОСЕН, СЕ», СНз, ОСН», -ОХ9, -С(О)М(ХУ) (ХУ), -С(О)ОХУ, оксо, (С1-Св)алкіл, нітро, ціано, бензил, - 5(О)т(С1-Св)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, -М(ХУ)(ХУ), - Мм(хУ)с(О)(Х9), -802МЩ(ХУ (ХУ), -Щ(ХУ)5О»-феніл, -М(ХУ)5О»х5, -СОМХ"Х2, -8О2МХХ12, -МХВО»Х!2, -«МХЯСОМХ"Х2, -МХБО»МХ"Х2, -МХОС(О)Х"2, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А", необов'язково, заміщений метилендіокси, тоді метилендіокси є єдиним замісником; де Х!! - водень або, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях Х!!, необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1і1-Св)алкоксикарбонілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З (С1-Сіо)алканоілокси або від 1 до З (С1і-Св)алкокси; Х!: - водень, (Сі-Св)алкіл, феніл, триазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли Х": не є воднем, Х"?, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сі, Е, СНз, ОСН»з, ОСЕ:з і СЕ»; або Х! ї Х"», узяті разом, утворюють -(СНа)-І. 1-(СНг)-; де 1 - С(Х2УХУ), 0, 5(О)т або МЩ(Х2); г для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3; Х? для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл або, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де, необов'язково, заміщені (Сі-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз- Су)циклоалкіл у значеннях Х2, необов'язково, заміщений наступним замісником: -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ; ХЗ для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-Св)алкіл; ХУ незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)галогеналкіл, необов'язково, заміщений (Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)галогенциклоалкіл де, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл у значеннях Х?, необов'язково, заміщені 1 або 2 (Сі-Са4)алкілами, гідрокси, (С1і-Са)алкокси, карбоксилами, СОМН», -(О)т(С1-Св)алкілами, карбоксилат (С1-Са)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або коли дві ХУ групи знаходяться при одному атомі і обидві ХУ незалежно (Сі-Св)алкіл, дві (С1і-Св)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві ХУ групи приєднані, утворювати 4-9- членне кільце, що, необов'язково, містить кисень, сірку або МХ"; Х" - водень або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і т для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2; за умови, що Хі Х!2 не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(О) або 50, утворюючи С(О)ХЄ, С(ОХ!2, 502Х9 або 5022; і коли Не - зв'язок, тоді І. - М(Х2) і кожне г у значенні -(СНг) -І-(СНг)», незалежно, 2 або З або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
9. Спосіб підвищення рівня ендогенного гормону росту, що полягає у введенні людині або іншій тварині, що потребує цього, ефективної кількості функціонального антагоністу соматостатину і сполуки формули І: (в) хе в! | в3 6 7 У (снІє сна и и и ЇЇ Ме ра (Сну о в2 М в якій е дорівнює 0 або 1; п там кожний незалежно 0, 1 або 2; за умови, що му та п одночасно обидва не дорівнюють 0; У є киснем або сіркою; В! є воднем, -СМ, -«СНа)ам(хУС(О)ХУ, ««ЄНг)зам(ХУС(ОХСНг)І-А!, -(СНазаМ(ХУ5О(СНг-А!, -«(СНа)ащ(хУ5О»хе, ««СНазащ(хУ СОМ (СН) А", -«СНаамщ(хУС(ОМ(хХе (ХУ), «СНаас(ОоОМ(ХУХУ), «СНаас(ОМХУ (СН А", -«СНаас(О0ОХе, ««СНазаС(ОФ(СНаг)-А!, ««(СНа)вОхХе, -««СНааОоС(ОХе, -«СНааОоС(ОХСНг-А!, «СНааОоС(ОМХхХУ(СНг А", ««СНгааОоС(ОМ(хХУ(ХО),
-«бНаос(О)Хе, «СНазаС(ОЦСНгІА", «(СНгзам(хУС(ООХе, -««СНг)ам(Х9)502М(Х9) (ХО), -(СНг)я(О)тхе, -«"СНг)я(О)т(СНгз-А", -(С1-Стіо)алкіл, «СН А", -(СНг)а-(Сз-С7)циклоалкіл, -«СНг)а-Х1-(С1-Св)алкіл, -«СНг)а-х1-(СНг)-А! або -(СНг)а-х-(СНа)-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні і циклоалкільні групи у зазначених В', необов'язково, заміщені (С1-Са)алкілом, гідроксигрупою, (С1- Са4)алкокси, карбокси, -«СОМН», -5(0)т(С1-Св)алкілом, -СО2(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору; У є 0, Б(О)т, -СФ(О)МХУ-, -СНЕСН-, --65 -М(ХУХ(0)-, -С(О)МХО-, -С(О)0-, -ОС(ОМ(ХУ)- або -ОС(О)-; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Ії дорівнює 0, 1, 2 або 3; згадані (СНг)д група і (СНг» група може кожна бути, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, (С1-С.)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СО(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (Сі-Са)алкілами; В2 - водень, (С1-Св)алкіл, -(Со-Сз)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Саалкіл-А! або А!; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених РК, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(О)ОХУ, - С(ОМ(ХУХУ), МЩ(ХО(ХУ), -5(О)тС1-Св)алкілом, -С(О)А", -С(ОХ(ХУ), СЕз, СМ або 1, 2 або З атомами галогену; ВЗ є А!, (С1-Сіо)алкіл, -(С1-Св)алкіл-А!", -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-С5)алкіл-Х-(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- Х!-(Со-Сз)алкіл-А! або -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(ФО)ОХУ, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або З ОХЗ; І Х! є 0, 5(О) т, -Щ(Х2)С(О); -Ф(О)М(Х2)-, -ОС(О)-, -Ф(О00-, -СХ2-СХ2-, -ЩХ2С(О0-, -«ОС(ОМ(Х2)- або --65 ВІ - водень, (С1і-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл або Б", узяті разом з ВЗ з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (Св5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8- членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або б-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; Х - водень або (Сі-Св)алкіл або Х", узяті разом з Р" і атомом азоту, до якого Х" приєднана і атомом вуглецю, до якого Р" приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце; Ве- зв'язок або х ха йо и у ра рай (СНо)а /(Сна)ь де а і 5 незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3; Хо ії Ха кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А! і, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл у значеннях Х? і Хе, необов'язково, заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А!, ОХ?, -5(0)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХ?, (Сз-С7)циклоалкіл, -М(Х2(Х2) і -С(О)М(Х2ХХЗ); або атом вуглецю, що несе Х? або Хг утворює один або два алкіленові ланцюги з атомом азоту, що несе В" і ВУ, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді Х? або Ха, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і В" або Р8, але не обидва, можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді Х? або Хза не можуть бути на атомі вуглецю і В" або РЗ не можуть бути на атомі азоту; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-ч-ленне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або б-ч-ленним кільцем, що, необов'язково, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; 7 зв'язок, О або М-Х?, за умови, що коли а і 5 обидва дорівнюють 0, тоді 7" не є М-Х? або 0; Вії 28 незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; де необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях Р" і КЗ, необов'язково, незалежно заміщений А!, -С(0)О-(С1- Св)алкілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З -0О-С(О)(С1- Сіо)алкілами або від 1 до З (Сі-Св)алкокси; або В" і Р8, узяті разом, утворюють -(СНг)-І-(СНг)-; де І є С(Х"ХХ2), 5(О)т або МЩ(Х2); А! для кожного випадку, незалежно, (Сз-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-ч-ленне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; А! для кожного випадку, незалежно, необов'язково, заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А", до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з Е, СІ, Ві, І, ОСЕз, ОСЕН, СЕз, СНз, ОСН», -ОХ9, -С(О)М(ХУ (ХУ), -С(О)ОХ, оксо, (С1-Св)алкіл, нітро, ціано, бензил, - 5(О)т(С1-Св)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, -М(ХУ)(ХУ), - М(хс(О)(Хе), -БОг4М(ХУ(Х9), -Щ(Х9)5О2-феніл, -М(ХУ)50»хХ6, -«СОМХХ2, -БО2МХХ2, -МХО5О»Х!2, -МХСОМХ "Хе,
-МХеБО»МХХ:, -МХеС(О)Х!2, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А! необов'язково заміщений метилендіокси, тоді метилендіокси є єдиним замісником; де Х!! - водень або, необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл у значеннях Х!", необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1-Св)алкоксикарбонілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З (С1-Сіо)алканоілокси або від 1 до З (С1і-Св)алкокси; Хе - водень, (С1-Св)алкіл, феніл, триазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли Х": не є воднем, Х"2, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сі, Е, СН», ОСН»з, ОСЕ: і СЕз; або Х! ії Х"», узяті разом, утворюють -(СНг)-І1-(СНа)-; де 11- С(Х2Х(Х2), О, 5(О)т або М(Х2); г для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3; Х? для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (Сі-Се)алкіл або, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (Сі-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз- С7)циклоалкіл у значеннях Х?, необов'язково, заміщений наступним замісником: -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ; ХЗ для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-Св)алкіл; ХУ незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)галогеналкіл, необов'язково, заміщений (Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)галогенциклоалкіл де, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл у значеннях ХУ, необов'язково, заміщені 1 або 2 (С1і-С4)алкілами, гідрокси, (С1і-Са4)алкокси, карбоксилами, СОМН», -(О)т(С1-Св)алкілами, карбоксилат (С1-Са)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або коли дві ХУ групи знаходяться при одному атомі і обидві ХУ незалежно (Сі-Св)алкіл, дві (С1і-Св)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві ХУ групи приєднані, утворювати 4-9- членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або МХ"; Х" - водень або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і т для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2; за умови, що Хб ЇХ": не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(О) або 50», утворюючи С(О)ХУ, С(О)Х!2, 502Х59 або 502; і коли В - зв'язок, тоді Ї - М(Х2) і кожне г у значенні -(СНг)-І-(СНг)-, незалежно, 2 або З або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
10. Спосіб зідно з п. 9, де наслідком введення ефективної кількості функціонального антагоністу сомастатину і сполуки формули І є лікування або попередження зупинення серця, що викликано серцевою недостатністю.
11. Спосіб згідно з пунктом 9, де наслідком введення ефективної кількості функціонального антагоністу сомастатину і сполуки формули І є лікування ожиріння.
12. Спосіб згідно з пунктом 9, де наслідком введення ефективної кількості функціонального антагоністу сомастатину і сполуки формули | є лікування слабкості, що пов'язана з віком.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 9-12, в якому згаданим функціональним антагоністом соматостатину є альфа-2- адренергічний агоніст.
14. Спосіб згідно з п. 13, в якому згаданий альфа-2-адренергічний агоніст вибирають з групи, що включає клонідин, ксилазин і медетомідин.
15. Спосіб згідно з будь-яким з пп. 9-12, в якому згаданою сполукою формули | є сіль І -винної кислоти 2-аміно-М- І2-(За-(2)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол-І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(А)-бензилоксиметил-2- оксоетиліізобутираміду.
16. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій, деяку кількість альфа-2- адренергічного агоністу і деяку кількість о х в! М е 6 7 у Ина сн и вими киш и ши ЯК -ЖЕ2 (Сснім к (в) в2 М но "() в якій е дорівнює 0 або 1; п там кожний незалежно 0, 1 або 2; за умови, що му та п одночасно обидва не дорівнюють 0; У є киснем або сіркою; В! є воднем, -СМ, -«СНа)ам(хУС(О)ХУ, ««ЄНг)зам(ХУС(ОХСНг)І-А!, -(СНазаМ(ХУ5О(СНг-А!, -«(СНа)ащ(хУ5О»хе, ««СНазащ(хУ СОМ (СН) А", -«СНаащхУС(ОМмху(хУ), ««СНгаас(ОМм(хХехе), «СНаас(ОМ(хХ (СНІ А", -(СНгзас(ФО0юХе, «(СНг)дС(О)Ф(СНг)А", «(СНа)авОхе, ««СНгОоС(О) Хе, -бнНааоС(оСНг А, «СНааоС(ОМ(хХУ СН А", ««СнНааОоС(Мм(хХу(ХО), -«бНаос(О)Хе, «СНазаС(ОЦСНгІА", «(СНгзам(хУС(ООХе, -««СНг)ам(Х9)502М(Х9) (ХО), -(СНг)я(О)тхе, -«"СНг)я(О)т(СНгз-А", -(С1-Стіо)алкіл, «СН А", -(СНг)а-(Сз-С7)циклоалкіл, -(СНг)а-Х1-(С1-Св)алкіл, -«СНг)а-х1-(СНа)-А" або -(СНг)да-м1-(СНг)-(Сз-С7)циклоалкіл;
де алкільні і циклоалільні групи у зазначених Е!', необов'язково, заміщені (С1і-Са)алкілом, гідроксигрупою, (С1- Са4)алкокси, карбокси, -«СОМН», -5(0)т(С1-Св)алкілом, -СО2(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору; У! є 0, 8(О)т, -С(О)МХ-, -«СНеСН-, 79 - 65 (хе) с(0)-, -С(О)МХО-, -«С(О)О-, -ОС(ОМ(Х9)- або -ОС(О)-; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Ії дорівнює 0, 1, 2 або 3; згадані (СНг)д група і (СНг» група може кожна бути необов'язково заміщені гідроксигрупою, (С1і-Сд)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СО(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (Сі-Са)алкілами; В2 - водень, (С1-Св)алкіл, -(Со-Сз)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Са)алкіл-А! або А"; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(О)ОХУ, - С(О(ХУ(ХУ), Щ(ХУ(ХУ), -(О)т(С1-Св)алкілом, -С(О)А", -С(О)(ХУ), СЕз, СМ або 1, 2 або З атомами галогену; ВЗ є А", (Сі-Сіо)алкіл, -(С1-Св)алкіл-А", -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- Х1-(Со-Св)алкіл-А! або -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені -(О)т(Сі-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або з ОХЗ; І Х! є 0, Б(О)т, -МЩ(Х2)С(0)-; -С(О)М(Х2)-, -ОС(О)-, -Ф(О)0-, -СХ2-СХ2-, -МЩ(Х2)С(00-, - ОСК(ОМ(Х2)- або --6 В" - водень, (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, або РУ, узяті разом ВЗ а атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або б--ленного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; Х" - водень або (Сі-Св)алкіл, або Х", узяті разом з Р і атомом азоту, до якого Х? приєднана і атомом вуглецю, до якого ЕЕ" приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце; Ве - зв'язок або х хт йо но АНЯ (СНо)з (Снаь де а і 5 незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3; Х5 і Ха кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А! і, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (Сі-Св)алкіл у значеннях Х? і Хе, необов'язково, заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А", ОХ2, -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(0)ОХ2, (Сз-С7)циклоалкіл, -М(Х2(Х2) і -С(О)М(ХУ(ХЗ); або атом вуглецю, що несе Х? або Х72, утворює один або два алкіленові ланцюги з атомом азоту, що несе В" і ВУ, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді Х? або Ха, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і В" або Р8, але не обидва, можуть бути на атомі азоту, і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді Х? або Х2 не можуть бути на атомі вуглецю і В" або РЗ не можуть бути на атомі азоту; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-ч-ленне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; або Х?, узятий разом з Ха і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або б-ч-ленним кільцем, що, необов'язково, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; 7 зв'язок, О або М-Х?, за умови, що коли а і 5 обидва дорівнюють 0, тоді 7" не є М-Х? або 0; В" і ВЗ незалежно водень або, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл; де, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях РЕ" і Е8, необов'язково, незалежно заміщений А", -С(О)О- (С1і-Св)алкілом, -5(О)т(Сі-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до 3 -О- С(О)(С1-Сіо)алкілами або від 1 до З (С1-Св)алкокси; або В" і 28, узяті разом, утворюють -(СНг)-І-(СНг)-; де І є С(Х2Х(Х2), 5(О)т або МЩ(Х2); А! дпя кожного випадку, незалежно, (Сз-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-членне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6б-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6б-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; А! для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А", до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з Е, СІ, ВГ, І, ОСЕз, ОСЕН, СЕз, СНз, ОСН», -ОХ9, -С(О)М(ХУ (ХУ), -С(О)ОХ, оксо, (С1-Св)алкіл, нітро, ціано, бензил, - 5(О)т(С1-Св)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, М(ХУ(ХУ), - Мм(хУ)с(О)(Х9), -802МЩ(ХУ (ХУ), -Щ(ХУ)5О»-феніл, -М(ХУ)5О»х5, -СОМХ"Х2, -8О2МХХ12, -МХВО»Х!2, -«МХЯСОМХ"Х2, -МХеБО»МХХ:, -МХеС(О)Х!2, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А! необов'язково заміщений метилендіокси, тоді метилендіоксі є єдиним замісником;
де Х!! - водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях Х!!, необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1і1-Св)алкоксикарбонілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З (С1-Сіо)алканоілокси або від 1 до З (С1і-Св)алкокси; Х!: - водень, (Сі-Св)алкіл, феніл, тріазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли Х!: не є воднем, Х"?, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сі, Е, СН», ОСН»з, ОСЕ: і СЕз; або Х! і Х!2 узяті разом утворюють -(СНг)-І 1-(СНаг) -; де 1 - С(Х2ХХУ), 0, 5(О)т або МЩ(Х2); г для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3; Х? для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл або необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (Сі-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. у значеннях Х? необов'язково заміщений наступним замісником: -5(О)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХЗ, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХЗ; ХЗ для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-Св)алкіл; Хе незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)галогеналкіл, необов'язково заміщений (Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)галогенциклоалкіл, де необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл і необов'язково заміщений (Сз- С7)циклоалкіл у значеннях ХУ? необов'язково заміщені 1 або 2 (С1-Са)алкілами, гідрокси, (С1і-С4)алкокси, карбоксилами, СОМН», -(О)т(С1-Св)алкілами, карбоксилат (С1-Са)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або коли дві ХУ групи знаходяться при одному атомі і обидві ХУ незалежно (Сі1-Св)алкіл, дві (С1і-Св)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом до якого обидві ХУ групи приєднані, утворювати 4-9- членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або МХ"; Х' - водень або (С1-Св)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і т для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2; за умови, що Х5 ЇХ? не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(О) або 502, утворюючи С(О)ХУ, С(С)Х!?, 502Х9 або 502; і коли В - зв'язок, тоді Ї - М(Х2) і кожне г у значенні -(СНг)-І-(СНг)-, незалежно, 2 або З або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
17. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому станами пов'язаними з інсуліновою толерантністю є діабет типу І, діабет типу ІІ, гіперглікемія, погіршення толерантності до глюкози або синдром інсулінової толерантності або стани.
18. Спосіб згідно з п. 1, в якому станами пов'язаними з інсуліновою толерантністю, є стани викликані ожирінням або похилим віком.
19. Спосіб одержання сполуки формули кК, Ме, о РА Ї;; РО М а о о Ми ни (в) н (Ю), який полягає у взаємодії сполуки формули 9, Ме М-М Ї о і М І н Вільна основа (9), з сполукою формули |,
ат НІ! о НО А м МН-РИ Ї о) Н 0), в яких Рії амінозахисна група, в присутності органічної основи, пептидзв'язуючого реагенту і інертного розчинника, при температурі в межах від приблизно -78"С до приблизно -20"С для одержання сполуки формули
К.
20. Спосіб згідно з пунктом 19, в якому, як пептидзв'язуючий реагент використовують циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти і сполуку формули 9, що має К-конфігурацію, сполуку формули |, що має кК- конфігурацію і сполуку формули К, що має За-(Н), 1-(В) конфігурацію.
21. Спосіб одержання сполуки формули 7: Ме, (в, РА р, РА М ад о. ер о Н Ї -тартрат 2 який полягає у взаємодії сполуки формули 9: Ме М-М Ї о іл ї н Вільна основа (4), з сполукою формули |: тт РН е) . іо) НО А м МН-РАИ в) Н (), в присутності органічної основи, пептидзв'язуючого реагенту та інертного розчинника, при температурі в межах від приблизно -78"С до приблизно -20"С з одержанням сполуки формули Кк, Ме, (9; РА М РОГ М Ге) хх Є о Мк МН-Р І І о н (к)
знятті захисту з сполуки формули К для одержання сполуки формули І, Ме, РА -т г М о «у о ер (о, н (І); взаємодії сполуки формули 1 з І -винною кислотою у спиртовому розчиннику для одержання сполуки формули 7.
22. Спосіб згідно з пунктом 21, в якому як пептидзв'язуючий реагент використовують циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти і сполуку формули 9, що має К-конфігурацію, сполуку формули |, що має кК- конфігурацію і кожна сполука формули К, І і 2 має За-(Н), 1-(В) конфігурацію.
23. Спосіб одержання сполуки формули 49, /Ме М-М Ї -о Ї ід! Вільна основа (9), який полягає у взаємодії сполуки формули Ї, М , е М--М / о М н І -тартрат (б), з основою в інертному розчиннику при температурі, що лежить в межах від приблизно -507С до -107"С, при цьому хіральність бензильної групи зберігається.
24. Спосіб одержання сполуки формули с, (в) о О-алкіл Й РП , (с) який полягає у взаємодії сполуки формули б, о жо Су О-алкіл ї РИ (в) в яких Рії амінозахисна група, з неорганічною або органічною основою і бензилбромідом в реакційно інертному розчиннику, для одержання сполуки формули б.
25. Спосіб одержання сполуки формули Її, /ме М-М Ї о Ї Нн Ї-Тартрат (0), який полягає у взаємодії сполуки формули е, /Ме М-М Ї о М н з (є) з Г-винною кислотою в реакційно інертному органічному розчиннику.
26. А,5-енантіомерні суміші, К-енантіомер або 5-енантіомер сполуки формули в) о) О-алкіл Й РИ в якій Рії - водень або амінозахисна група.
27. Спосіб лікування захворювань сну у ссавців, що страждають на захворювання сну, який полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І: (9) х в! ЇЇ 3 6 Ма сира Те мли ОЇ М - Сндаю о 2 М в якій е дорівнює 0 або 1; п там кожний незалежно 0, 1 або 2; за умови, що му та п одночасно обидва не дорівнюють 0; У є киснем або сіркою; В! є воднем, -СМ, -«СНа)ам(хУС(О)ХУ, ««ЄНг)зам(ХУС(ОХСНг)І-А!, -(СНазаМ(ХУ5О(СНг-А!, -«(СНа)ащ(хУ5О»хе, ««СНазащ(хУ СОМ (СН) А", «(Снгзам(хс(ОМ(х(Хе), ««СНоздс(ОМм(хе(хУ), «(СН С(О)М(Х СН» А", -(СНгзас(ФО0юХе, «(СНг)дС(О)Ф(СНг)А", «(СНа)авОхе, ««СНгОоС(О) Хе, -бнНааоС(оСНг А, «СНааоС(ОМ(хХУ СН А", ««СнНааОоС(Мм(хХу(ХО), -«бНаос(О)Хе, «СНазаС(ОЦСНгІА", «(СНгзам(хУС(ООХе, -««СНг)ам(Х9)502М(Х9) (ХО), -(СНг)я(О)тхе, -«"СНг)я(О)т(СНгз-А", -(С1-Стіо)алкіл, «СН А", -(СНг)а-(Сз-С7)циклоалкіл, -(СНг)а-Х1-(С1-Св)алкіл, -«СНг)а-х1-(СНаг)-А" або -(СНг)а-х-(СНа)-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні і циклоалкільні групи у зазначених В', необов'язково, заміщені (С1-Са)алкілом, гідроксигрупою, (С1- Са4)алкокси, карбокси, -«СОМН», -5(0)т(С1-Св)алкілом, -СО2(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору; Ш У! є 0, 8(О)т, -С(О)МХ-, -СНеСН-, 79 - 65 (хв) с(0)-, -С(О)МХО-, -«С(О)О-, -ОС(ОМ(Х9)- або -ОС(О)-; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Ії дорівнює 0,1,2 або 3;
згадані (СНг)д група і (СНг» група може кожна бути необов'язково заміщені гідроксигрупою, (С1і-Сд)алкокси, карбокси, -СОМН», -5(О)т(С1-Св)алкілом, -СО2(С1-Са)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (Сі-Са)алкілами; В2 - водень, (С1-Св)алкіл, -(Со-Сз)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Са)алкіл-А! або А"; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(О)ОХУ, - С(О(ХУ(Х9), Щ(ХУ(ХУ), -В(О)т(С1-Св)алкілом, -С(О)А!, -С(ОХХУ), СЕз, СМ або 1, 2 або З атоми галогену; ВЗ є А!, (С1-Сіо)алкіл, -(С1-Св)алкіл-А!", -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-С5)алкіл-Х-(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- Х!-(Со-Сз)алкіл-А! або -(С1-Св)алкіл-Х!-(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл; де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених Р, необов'язково, заміщені -(О)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХУ, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або З ОХЗ; Х є 0, 5(О)т, -місує(о; -ФКОум(Х2)-, -ОС(О)-, -С(0)0-, -СХ2-СХ2-, -Щ(Х2)С(О)0О-, -ОС(О)М(Х2)- або 77 - В: - водень, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл або Р" узяті разом ЕЗ з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або б--ленного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; Х" - водень або (Сі-Св)алкіл або Х" узяті разом з Р" і атомом азоту, до якого Х" приєднана, і атомом вуглецю, до якого Р" приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце; Ве - зв'язок або х ха й ло АНЯ (СНнг)а /(Снаь де а і 5 незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3; Хо і Ха кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А! і необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково заміщений (С1і-Св)алкіл у значеннях Х? і Хе необов'язково заміщений замісниками вибраними з групи, що складається з А!, ОХ?, -5(0)т(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХ?, (Сз-С7)циклоалкіл, -М(Х2(Х2) і -С(О)М(Х2ХХЗ); або атом вуглецю, що несе Хо або Х2 утворює один або два алкіленові ланцюги з атом азоту, що несе В' і ВУ, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді Х? або Ха, але не обидва можуть бути на атомі вуглецю і В" або КЗ але не обидва можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді Х? або Хза не можуть бути на атомі вуглецю і В'або Р не можуть бути на атомі азоту; або Х? узятий разом з Хе і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-ч-ленне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот; або Х? узятий разом з Хе і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або б--ленним кільцем, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; 7 зв'язок, О або М-Х?, за умови, що коли а і б обидва дорівнюють 0, тоді 7" не є М-Х? або 0; В" ії ВЗ незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; де необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях Р" і КЗ, необов'язково, незалежно заміщений А!, -С(0)О-(С1- Св)алкілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З -0О-С(О)(С1- Сіо)алкілами або від 1 до З (С1-Св)алкокси; або В" і Р узяті разом утворюють -(СНг)-І-(СНг)-; де І. є С(Х2ХХ2), 5(О)т або МЩ(Х2); А! для кожного випадку, незалежно, (Сз-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8--ленне кільце, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або б-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень; А! для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А", до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з Е, СІ, Вт, І, ОСЕз, ОСЕН, СЕ», СНз, ОСН», -ОХ9, -С(О)М(ХУ) (ХУ), -С(О)ОХУ, оксо, (С1-Св)алкіл, нітро, ціано, бензил, - 5(О)т(С1-Св)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, М(ХУ(ХУ), - Мм(хУ)с(О)(Х9), -802МЩ(ХУ (ХУ), -Щ(ХУ)5О»-феніл, -М(ХУ)5О»х5, -СОМХ"Х2, -8О2МХХ12, -МХВО»Х!2, -«МХЯСОМХ"Х2, -МХ5О»МХ"Х2, -МХеС(О)Х", імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А" необов'язково заміщений метилендіокси, тоді метилендіоксі є єдиним замісником; де Х!! - водень або необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл; необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл у значеннях Х"", необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1-Св)алкоксикарбонілом, -5(О)т(С1-Св)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до З гідроксигрупами, від 1 до З (С1-Сіо)алканоілокси або від 1 до З (С1і-Св)алкокси;
Х": - водень, (Сі-Св)алкіл, феніл, тріазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли Х!: не є воднем, Х"2, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сі, Е, СН», ОСН»з, ОСЕ: і СЕз;
або Х! ї Х"» узяті разом утворюють -(СНг)-11-4(«СНг-;
де 11- С(Х2ХХЗ), О, 5(О)т або М(ХЗ);
г для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;
Х? для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл або необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (Сі-Св)алкіл і, необов'язково, заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. у значеннях Х? необов'язково заміщений наступним замісником: -5(0)п(С1-Св)алкіл, -С(О)ОХЗ, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХЗ;
ХЗ для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-Св)алкіл;
ХУ незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-Св)алкіл, (С2-Св)галогеналкіл, необов'язково заміщений (Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)галогенциклоалкіл де необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл і необов'язково заміщений (Сз- С7)циклоалкіл у значеннях ХО, необов'язково, заміщені 1 або 2 (Сі-Са)алкілами, гідрокси, (Сі-С4)алкокси, карбоксилами, СОМН», -(О)т(С1-Св)алкілами, карбоксилат (С1-Са)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або коли дві ХУ групи знаходяться при одному атомі і обидві ХУ незалежно (Сі-Св)алкіл, дві (С1і-Св)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві ХУ групи приєднані, утворювати 4-9- членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або МХ";
Х"- водень або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і т для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2;
за умови, що
Хб ЇХ": не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(О) або 50», утворюючи С(0О)ХУ, С(0)Х!2, 502Х59 або орні коли ВАЄ - зв'язок, тоді Ї - М(Х2) і кожне г у значенні -(СНг)-І-(СНг)-, незалежно, 2 або З або її стеріоїзомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.
UA99127068A 1997-06-25 1998-05-06 Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) UA64751C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5079097P 1997-06-25 1997-06-25
PCT/IB1998/000876 WO1998058949A1 (en) 1997-06-25 1998-06-05 Treatment of insulin resistance with growth hormone secretagogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA64751C2 true UA64751C2 (uk) 2004-03-15

Family

ID=21967444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99127068A UA64751C2 (uk) 1997-06-25 1998-05-06 Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6448263B1 (uk)
EP (1) EP1000085B1 (uk)
JP (2) JP2000514099A (uk)
KR (1) KR20010014224A (uk)
CN (2) CN1152049C (uk)
AP (1) AP1145A (uk)
AR (1) AR012256A1 (uk)
AT (1) ATE305477T1 (uk)
AU (1) AU747510B2 (uk)
BG (1) BG104008A (uk)
BR (1) BR9810477A (uk)
CA (1) CA2294464A1 (uk)
CO (1) CO4950621A1 (uk)
DE (1) DE69831745T2 (uk)
DZ (1) DZ2539A1 (uk)
EA (1) EA002089B1 (uk)
EG (1) EG21712A (uk)
ES (1) ES2248899T3 (uk)
HK (1) HK1028051A1 (uk)
HN (1) HN1998000088A (uk)
HR (1) HRP980361A2 (uk)
HU (1) HUP0001922A3 (uk)
ID (1) ID24345A (uk)
IL (7) IL133626A0 (uk)
IN (1) IN189724B (uk)
IS (1) IS5275A (uk)
MA (1) MA24581A1 (uk)
NO (1) NO996205L (uk)
NZ (1) NZ500655A (uk)
OA (1) OA11242A (uk)
PA (1) PA8452601A1 (uk)
PE (1) PE105399A1 (uk)
PL (1) PL337659A1 (uk)
SK (1) SK175699A3 (uk)
TN (1) TNSN98113A1 (uk)
TR (1) TR199903257T2 (uk)
TW (1) TW553943B (uk)
UA (1) UA64751C2 (uk)
WO (1) WO1998058949A1 (uk)
YU (1) YU70199A (uk)
ZA (1) ZA985546B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US7721948B1 (en) * 1999-05-25 2010-05-25 Silverbrook Research Pty Ltd Method and system for online payments
EP1132388A3 (en) * 2000-03-09 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites
ES2333097T3 (es) 2000-05-31 2010-02-17 Raqualia Pharma Inc Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
MXPA05002991A (es) * 2002-09-18 2005-10-05 Univ Montreal Ct Hospitalier Chum Analogos de ghrh.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
CN101120138B (zh) * 2004-12-21 2013-06-05 赫尔克里士公司 在含有亚硫酸盐离子的造纸体系中用作干和湿强度剂的活性阳离子树脂
US20070024388A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Hassan Tanbakuchi Slabline structure with rotationally offset ground
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CN101657436A (zh) 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
US7862825B2 (en) * 2007-02-21 2011-01-04 Mladen Vranic Method of controlling tight blood glucose by somatostatin receptor antagonists
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
TW201348235A (zh) 2012-05-03 2013-12-01 Novartis Ag 作爲格瑞啉受體促效劑之３－螺環哌啶衍生物
WO2014192294A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Raqualia Pharma Inc. Polymorph forms
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
RU2695649C2 (ru) * 2014-08-05 2019-07-25 Раквалиа Фарма Инк. Производные серина в качестве агонистов грелиновых рецепторов
EP3212648A1 (en) 2014-10-31 2017-09-06 RaQualia Pharma Inc. Tetrahydropyrazolopyridine derivatives as ghrelin receptor agonists
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3235550A (en) 1966-02-15 Anal g gesiaxoat t tail intravenous injection
US3190802A (en) 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US5242783A (en) 1991-07-31 1993-09-07 Eastman Kodak Company Photographic material and process
WO1994011012A1 (en) 1992-11-06 1994-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
RO115804B1 (ro) 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
CZ134296A3 (en) 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
BR9610277A (pt) 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
EP0766966A3 (en) * 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
DE69637855D1 (de) 1995-12-22 2009-04-16 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
AU7445498A (en) * 1997-06-25 1999-01-04 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)

Also Published As

Publication number Publication date
IS5275A (is) 1999-11-26
BG104008A (en) 2000-07-31
AU747510B2 (en) 2002-05-16
US6630487B2 (en) 2003-10-07
CN1530107A (zh) 2004-09-22
HUP0001922A2 (hu) 2000-12-28
IL154112A0 (en) 2003-07-31
OA11242A (en) 2003-07-23
HUP0001922A3 (en) 2001-02-28
ID24345A (id) 2000-07-13
TR199903257T2 (xx) 2000-12-21
HK1028051A1 (en) 2001-02-02
IN189724B (uk) 2003-04-19
SK175699A3 (en) 2001-04-09
JP3742643B2 (ja) 2006-02-08
EA199901075A1 (ru) 2000-08-28
TNSN98113A1 (fr) 2005-03-15
TW553943B (en) 2003-09-21
AP1145A (en) 2003-02-14
IL154115A0 (en) 2003-07-31
NZ500655A (en) 2002-02-01
CO4950621A1 (es) 2000-09-01
IL156465A (en) 2004-07-25
US6867202B1 (en) 2005-03-15
IL154116A0 (en) 2003-07-31
IL154111A0 (en) 2003-07-31
PL337659A1 (en) 2000-08-28
JP2005097261A (ja) 2005-04-14
DE69831745D1 (de) 2006-02-09
AP9801267A0 (en) 1998-06-30
CN1152049C (zh) 2004-06-02
IL156465A0 (en) 2004-01-04
EP1000085A1 (en) 2000-05-17
ES2248899T3 (es) 2006-03-16
BR9810477A (pt) 2007-05-22
PA8452601A1 (es) 2000-05-24
NO996205D0 (no) 1999-12-15
AR012256A1 (es) 2000-09-27
DE69831745T2 (de) 2006-08-31
CA2294464A1 (en) 1998-12-30
AU7445698A (en) 1999-01-04
NO996205L (no) 1999-12-15
YU70199A (sh) 2003-01-31
PE105399A1 (es) 1999-11-04
ATE305477T1 (de) 2005-10-15
DZ2539A1 (fr) 2003-02-08
EG21712A (en) 2002-02-27
WO1998058949A1 (en) 1998-12-30
EP1000085B1 (en) 2005-09-28
US20030100561A1 (en) 2003-05-29
EA002089B1 (ru) 2001-12-24
KR20010014224A (ko) 2001-02-26
JP2000514099A (ja) 2000-10-24
MA24581A1 (fr) 1998-12-31
ZA985546B (en) 2000-01-10
IL133626A0 (en) 2001-04-30
IL154114A0 (en) 2003-07-31
CN1259140A (zh) 2000-07-05
HN1998000088A (es) 1999-01-08
US6448263B1 (en) 2002-09-10
HRP980361A2 (en) 1999-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA64751C2 (uk) Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
JP3514774B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
KR900009023B1 (ko) 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법
JP3511382B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進物質
JP2509530B2 (ja) 成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジン及び同族体
RU2328502C2 (ru) Новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные
WO2006133326A1 (en) Inhibitors of hcv replication
WO1992009624A1 (en) Novel renin inhibiting peptides
JP2003527444A (ja) メラノコルチン受容体アゴニストとして作用するスピロピペリジン誘導体
CZ20031351A3 (cs) Laktamová sloučenina pro inhibici uvolňování nebo syntézy beta-amyloidového peptidu
JP2004538281A (ja) メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体
UA111832C2 (uk) Заміщені азоли, противірусний активний компонент, фармацевтична композиція, спосіб одержання та застосування
US7091354B2 (en) Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto
AU2017246706B2 (en) Neuropeptide s receptor (NPSR) agonists
UA73530C2 (uk) Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
DE60010711T2 (de) Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen
CA2054651A1 (en) Peptide amides and amide dimers
SK51398A3 (en) Polymorphic forms of n-[1(r)-[(1,2-dihydro-1- -methanesulfonylspiro[3h-indole-3,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]- -2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methyl-propanamide- -methanesulfonate, the preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
CZ9904585A3 (cs) Způsob ošetřování odolnosti proti inzulínu sekretagogy růstového hormonu
MXPA99012085A (es) Tratamiento de la resistencia a la insulina