DE69831745T2 - Behandlung von insulinresistenz mit wachstumhormonfördernden stoffen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Wachstumshormon (growth hormone, GH), das von der Hypophyse sekretiert wird, stimuliert das Wachstum aller Körpergewebe mit der Fähigkeit zu wachsen. Außerdem ist Wachstumshormon bekannt dafür die folgenden grundlegenden Effekte auf die metabolischen Prozesse des Körpers zu haben:
    • 1. eine schnellere Proteinsynthese in im wesentlichen allen Körperzellen;
    • 2. eine geringere Verwertung von Kohlenhydraten in den Körperzellen; und
    • 3. eine stärkere Mobilisierung von freien Fettsäuren und Verwendung von Fettsäuren zur Energiegewinnung.
  • Ein Mangel an Wachstumshormon führt zu verschiedenen medizinischen Störungen. Bei Kindern verursacht er Minderwuchs. Bei Erwachsenen führt erworbener Mangel an Wachstumshormon zu einer tiefgreifenden Reduzierung der fettfreien Körpermasse (LBM) und einer damit einhergehenden Zunahme des Körperfetts, insbesondere in der Rumpfregion (truncal region). Reduzierte Skelett- und Herzmuskelmasse und geringere Muskelstärke führen zu einer bedeutenden Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Knochendichte ist ebenfalls verringert. Wie sich gezeigt hat, können durch Verabreichung von exogenem Wachstumshormon viele der metabolischen Veränderungen rückgängig gemacht werden. Weitere Vorteile der Therapie sind die Reduktion des LDL-Cholesterins und ein verbessertes psychologisches Wohlbefinden.
  • Wo ein höherer Spiegel an Wachstumshormon gewünscht wird, hat man das Problem bisher durch Bereitstellung von exogenem Wachstumshormon oder Verabreichung eines die Produktion und/oder Freisetzung von Wachstumshormon stimulierenden Wirkstoffes gelöst. In beiden Fällen erfordert die Peptidylnatur der Verbindung die Verabreichung durch Injektion. Anfänglich wurde Wachstumshormon aus der Hypophyse von toten Tieren gewonnen. Daher war das Produkt teuer und mit dem Risiko der Übertragung einer Krankheit, die mit der Quelle der Hypophyse ver bunden ist, auf den Empfänger des Wachstumshormons (z.B. Jacob-Creutzfeld-Krankheit) verbunden. In letzter Zeit ist rekombinantes Wachstumshormon verfügbar, das zwar nicht mehr mit dem Risiko einer Krankheitsübertragung verbunden ist, jedoch noch immer ein sehr teures Produkt darstellt, das durch Injektion oder als Nasenspray verabreicht werden muss.
  • Die meisten Wachstumshormondefizite werden durch Störungen der Freisetzung von Wachstumshormon und nicht in erster Line durch Störungen der Synthese von Wachstumshormon in der Hypophyse verursacht. Daher besteht eine alternative Strategie der Normalisierung des Wachstumshormon-Spiegels im Serum in der Anregung der Freisetzung von Wachstumshormon aus den Somatotropen. Eine höhere Wachstumshormon-Ausschüttung kann durch Anregung oder Inhibierung verschiedener Neurotransmitter-Systeme in Gehirn und Hypothalamus erreicht werden. Daher wird nun an der Entwicklung von synthetischen Wachstumshormon freisetzenden Wirkstoffen gearbeitet, die die Ausschüttung von Wachstumshormon durch die Hypophyse anregen sollen, und die verschiedene Vorteile gegenüber der teuren und unbequemen Therapie des Ersetzens von Wachstumshormon aufweisen. Am besten wären Wirkstoffe, die unter Nutzung physiologischer Regulationswege eine pulsierende Ausschüttung von Wachstumshormon hervorrufen, und überhöhte Wachstumshormon-Spiegel, die mit den unerwünschen Nebenwirkungen der Verabreichung von exogenem Wachstumshormon verbunden sind, würden durch intakte negative Rückführkreise (negative feetback loops) vermieden.
  • Zu den physiologischen und pharmakologischen Stimulatoren der Sekretion von Wachstumshormon gehören Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Glucagon und Vasopressin, und durch Insulin induzierte Hypoglycämie; auch Aktivitäten wie Schlaf und körperliche Betätigung führen indirekt zur Freisetzung von Wachstumshormon aus der Hypophyse, indem sie in irgendeiner Weise auf den Hypothalamus wirken, vielleicht entweder durch Senkung der Somatostatin-Ausschüttung, oder durch Steigerung des bekannten Secretagogen (secretagogue) Wachstumshormonfreisetzender Faktor (growth hormone releasing factor, GHRF) oder eines unbekannten endogenen Wachstumshormon-freisetzenden Hormons, oder durch alle diese Faktoren zusammen.
  • Es wurden weitere Verbindungen entwickelt, die die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon anregen, wie analoge Peptidylverbindungen, die mit dem GRF in Zusammenhang stehen, oder die Peptide gemäß US-Patent 4,411,890. Diese Peptide sind zwar beträchtlich kleiner als Wachstumshormone, sie sind jedoch suszeptibel für verschiedene Proteasen. Wie die meisten Peptide haben sie ein nur geringes Potential bzgl. Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe. In der WO 94/13696 sind bestimmte Spiropiperidine und homologe Verbindungen genannt, die die Freisetzung von Wachstumshormon fördern.
  • Die Verbindungen gemäß der WO 94/11012 und WO 94/13696 sollen in Kombination mit einem Parathormon oder einem Bisphosphonat zur Behandlung von Osteoporose einsetzbar sein. Auch die in der WO 97/24369 genannten Verbindungen, die Wachstumshormon-Secretagogen darstellen, sollen u.a. zur Behandlung von Osteoporose zu verwenden sein.
  • Nach Chem. Abs., 1997, 127 (6), 76084 und Thorner et al., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 52, 215 – 246, haben Erwachsene mit Mangel an Wachstumshormon eine erhöhte Menge an visceralem Fett, was zu ernsthaften metabolischen Folgen wie Insulinresistenz führen kann.
  • Die WO 97109060 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Insulinresistenz, das die Verabreichung eines Wachstumshormon-freisetzenden Wirkstoffes umfasst, der ausgewählt ist aus GHRH-Analogen und Agonisten des GHRH-Rezeptors.
  • In einer Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß der unten angegebenen Definiton oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Insulinresistenzzuständen wie Nicht-Insulinabhängigem Diabetes mellitus (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM) und reduzierter glycämischer Kontrolle in Zusammenhang mit Obesität und Altern bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Wachstumshormon-Secretagogen, insbesondere Wachstumshormon-freisetzenden Peptiden (growth hormone releasing peptides, GHRP) oder GHRP-Mimetika der Formel I gemäß der unten stehenden Definiton, zur Verbesserung der glycämischen Kontrolle. Es ist nicht zu erwarten, dass Wirkstoffe, die den Wachstumshormonspiegel erhöhen, diese Wirkung zeigen, da allgemein anerkannt ist, dass Wachstumshormone bei Tieren und Menschen diabetogen wirken. Bei an Acromegalie leidenden Individuen (acromegalics) sind die Verwertung von Glucose und die Unterdrückung der Produktion von hepatischer Glucose gestört (s. I. Hansen et al., Am. J. Physiol., 250:E269 (1986)). Bei dieser mit einem Überschuss an Wachstumshormon einhergehenden Krankheit werden die gestörte Glucoseverwendung und die Hyperinsulinämie durch chirurgische Eingriffe an der Hypophyse oder den Wachstumshormonspiegel senkende Chemotherapie korrigiert (s. S. R. Levin et al., Am. J. Med., 57:526 (1974); C. M. Feek et al., J. Clin. Endocrinol. 22:532 (1981)). Weiter verursachte die Verabreichung von Wachstumshormon an ältere Individuen in zahlreichen Studien Hyperglycämie, Glucoseintoleranz und Hyperinsulinämie (s. J. F. Aloia et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 43:992 (1976); Binnerts et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 67:1312 (1988); R. Marcus et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 70:519 (1990)). Daher ist die Therapie mit Wachstumshormon für Individuen mit Diabetes oder Diabetesrisiko contraindiziert.
  • Obesität ist ein Haupt-Risikofaktor für Diabetes, und ein großer Teil der NIDDM-Patienten sind fettleibig. Für beide Zustände sind ein erhöhter Spiegel an zirkulierendem Insulin und ein abgesenkter Wachstumshormonspiegel charakteristisch. Man hat gefunden, dass die Behandlung von an einem Mangel an Wachstumshormon leidenden Erwachsenen (s. J. O. L. Jorgensen et al., Lancet 1:1221 (1989)), von an Obesität leidenden Frauen (s. B. Richelsen et al., Am. J. Physiol., 266:E211 (1994)) und von älteren Männern (s. D. Rudman et al., Horm. Res. 36, (Suppl. 1): 73 (1991)) mit Wachstumshormon zu einem Zuwachs an magerer Körpermasse (LBM), Leber- und Muskelmasse führt und den Fettanteil im Körper reduziert. So könnte die Therapie mit Wachstumshormon bei Obesität interessant erscheinen, mit Ausnahme der diabetogenen Wirkung von Wachsstumshormon.
  • Eine Alternative zur Verabreichung von exogenem Wachstumshormon sind Therapien, die die Ausschüttung von endogenem Wachstumshormon anregen. Man hat nachgewiesen, dass bei Patienten mit Wachstumshormon-Mangel, doch mit intakter Hypophyse, und bei älteren Personen in der Hypophyse eine beträchtliche Reserve an Wachstumshormon vorhanden ist, was bedeutet, dass der geringere Wachstumshormonspiegel im Serum durch Hyposekretion verursacht ist.
  • Die Hyposekretion von Wachstumshormon ist bei einigen klinischen Gegebenheiten (Obesität, Alter, Glucocorticoid-Suppression) gegen die Stimulierung durch GHRH relativ resistent (B. J. Gertz et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 79:745 (1994); E. Arvat et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 79:1440 (1994); M. Maccario et al., Metabolism, 44:134 (1995)). Im Gegensatz dazu kann die Verabreichung eines GHRP oder die kombinierte Verabreichung eines GHRH und eines GHRP bei solchen Patienten eine starke Wachstumshormon-Reaktion hervorrufen (J. A. Aloi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 79:943 (1994)). Studien mit Einzeldosen von GHRPs haben gezeigt, dass keine akute Wirkung auf den Spiegel von zirkulierendem Insulin oder auf den Glucosespiegel zu beobachten ist. Insulin und Glucose sind in Langzeitstudien im Allgemeinen nicht beobachtet worden, außer dass das Fehlen ungünstiger Veränderungen dokumentiert wurde (T. Jacks et al., J. Endocrinol. 143: 399 (1993)).
  • Bis zur vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von GHRPs oder GHRP-Mimetika zur Verbesserung der glycämischen Kontrolle nicht speziell untersucht worden. Das Verfahren zur Behandlung von Insulinresistenz bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, wird bevorzugt bei Personen angewandt, die über eine funktionierende Hypothalamus-Hypophyse-Achse verfügen, die auf GHRPs mit Wachstumshormon-Ausschüttung reagiert, und Diabetiker (Typ I oder Typ II) oder insulinresistent sind, oder die eine verminderte Glucosetoleranz (IGT) zeigen.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten wie eines Alpha-2-adrenergen Agonisten wie z.B. Clonidin, Xylazin oder Medetomidin, und einer Verbindung der Formel I, wie unten definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von kongestiver Herzinsuffizienz, Obesität oder altersbedingter Gebrechlichkeit. Clonidin ist offenbart in US-Patent Nr. 3,202,660, auf das hier vollinhaltlich Bezug genommen wird, Xylazin ist offenbart in US-Patent Nr. 3,235,550, auf das hier vollinhaltlich Bezug genommen wird, und Medetomidin ist offenbart in US-Patent Nr. 4,544,664, auf das hier vollinhaltlich Bezug genommen wird. Es wurde gezeigt, dass Alpha-2-adrenerge Agonisten die Freisetzung endogenen Wachstumshormons bei Menschen und Hunden hervorrufen (s. Cella et al., Life Sciences (1984), 34:447-454; J. Hampshire, N. Altszuler, American Journal of Veterinary Research (1981), 42:6, 1073-1076; Valcavi et al., Clinical Endocrinology (1988), 29:309-316; Morrison et al., American Journal of Veterinary Research (1990), 51:1, 65-70), und dass die gemeinsame Verabreichung eines Alpha-2-adrenergen Agonisten mit einem Wachstumshormon-freisetzenden Faktor die gestörte Wachstumshormon-Ausschüttung bei alten Hunden rückgängig macht (Arce et al., Brain Research (1990), 537:359-362; Cella et al., Neuroendocrinology (1993), 57:432-438).
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel Z
    Figure 00060001
    wobei das Verfahren im Folgenden beschrieben ist.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung bestimmter- unten aufgeführter – Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel Z einsetzbar sind.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel I und die Verbindung der Formel Z sind offenbart und beansprucht in der parallel anhängigen PCT-Anmeldung PCT/IB 96/01353, eingereicht am 4. Dezember 1996, die auf den Inhaber der vorliegenden Anmeldung übertragen wurde und in der die genannten Verbindungen offenbart sind, als eine Wirkung als Wachstumshormon-Secretagogen aufweisend und den Spiegel an endogenem Wachstumshormon anhebend.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind Verbindungen der Formel I
    Figure 00070001
    oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    worin
    e für 0 oder 1 steht;
    n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass w und n nicht gleichzeitig 0 bedeuten können;
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)tA1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)-Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)p-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht,
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome;
    Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht;
    q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
    wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen;
    R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome;
    R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 oder -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C- steht;
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet;
    R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 00090001
    steht, worin
    a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten;
    X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2);
    oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R' und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind;
    oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
    oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet;
    R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome,1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen;
    oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) steht;
    A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann;
    worin
    X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1- C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen;
    X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3;
    oder X11und X12 bilden zusammen -(CH2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht;
    r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet;
    X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen;
    X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht;
    X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder
    wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin
    X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht;
    und
    m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass:
    X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und
    wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet.
  • Gemäß einer Ausgestaltung bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß der obigen Definition oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Insulinresistenz bei Säugetieren.
  • In einer bevorzugten Variante der genannten Verwendung ist der mit Insulinresistenz in Zusammenhang stehende Zustand Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, Hyperglycämie, verminderte Glucosetoleranz (IGT) oder ein Insulinresistenzsyndrom bzw. ein Insulinresistenzzustand.
  • In einer weiteren bevorzugten Variante der genannten Verwendung steht der mit Insulinresistenz in Zusammenhang stehende Zustand mit Obesität oder Alter in Zusammenhang.
  • In einer bevorzugten Variante der genannten Verwendung ist die Verbindung der Formel I eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00120001
    oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für -(CH2)3-Phenyl steht;
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für 3-Indolyl-CH2- steht;
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Ethyl und R3 für 3-Indolyl-CH2- steht;
    R1 für -CH2-4-Fluor-phenyl, R2 für Methyl und R3 für 3-Indolyl-CH2- steht;
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht;
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Ethyl und R3 für-CH2-O-CH2-Phenyl steht;
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für -CH2CF3 und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht;
    R1 für -CH2-4-Fluor-phenyl, R2 für Methyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht;
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für t-Butyl und R3 für-CH2-O-CH2-Phenyl steht; oder
    R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für -CH2-O-CH2-3,4-di-Fluor-phenyl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Variante der genannten Verwendung ist die Verbindung der Formel I eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00130001
    oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin
    R2 für Methyl, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht;
    R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-3-Chlor-phenyl steht;
    R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-4-Chlor-phenyl steht;
    R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-2,4-di-Chlor-phenyl steht;
    R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-3-Chlor-thiophen steht; oder
    R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-2,4-di-Fluor-phenyl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Variante der genannten Verwendung ist die Verbindung der Formel I, ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze die 3a(R,S),1(R)-diastereomere Mischung, das 3a(R),1(R)-Diastereomere oder das 3a(S),1(R)-Diastereomere einer Verbindung, die ausgewählt ist aus
    2-Amino-N-[1-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-butyl]-isobutyramid,
    2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid,
    2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid,
    2-Amino-N-[2-[3a-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid,
    2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid,
    2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid,
    2-Amino-N-{2-[3a-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl}-isobutyramid,
    2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-[3a-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid,
    2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-tert-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid und
    2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid.
  • In einer bevorzugten Variante der unmittelbar vorstehend genannten Verwendung stellt die Verbindung der Formel I bevorzugt 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-L-Weinsäuresalz dar.
  • In einer weiterhin bevorzugten Variante der genannten Verwendung ist die Verbindung der Formel I oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, entantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salze das 3a-(R,S),1-(R)-Diastereomerengemisch, das 3a-(R),1-(R)-Enantiomere oder das 3a-(S), 1-(R)-Enantiomere einer Verbindung, die ausgewählt ist aus
    2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2,3, 3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-propionamid;
    2-Amino-N-{1-(3-chlor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid;
    2-Amino-N-{1-(4-chlor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid;
    2-Amino-N-{1-(2,4-dichlor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid;
    2-Amino-N-{1-(4-chlor-thiophen-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid; und
    2-Amino-N-{1-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid.
  • Eine besonders bevorzugte Variante der genannten Verwendung umfasst zusätzlich ein Wachstumshormon-freisetzendes Hormon oder eines seiner funktionalen Analoga, die durch bekannte Verfahren erhalten werden, von denen einige Beispiele in der EP-Veröffentlichung EP 511 003 beschrieben sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Kompositionen, geeignet zur Behandlung von Insulinresistenz bei Säugetieren, enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der oben angeführten Formel I oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten und einer Verbindung der oben angeführten Formel I oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen, die durch die Erhöhung des Spiegels von endogenem Wachstumshormon verbessert, verhindert oder geheilt werden.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten und einer Verbindung der oben angeführten Formel I oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von kongestiver Herzinsuffizienz, Obesität oder altersbedingter Gebrechlichkeit. Dabei ist bei dieser Verwendung bevorzugt der funktionelle Somatostatin-Antagonist ein Alpha-2-adrenergener Agonist, der besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Clonidin, Xylazin und Medetomidin. Bevorzugt stellt dabei die Verbindung der Formel I 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-L-Weinsäuresalz dar.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Kompositionen, enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, eine Menge eines Alpha-2-adrenergenen Agonisten und eine Menge einer Verbindung der Formel I gemäß der obigen Definition oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch die im Folgenden beschriebenen Verfahren, wobei "*" stereochemische Zentren anzeigt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel k
    Figure 00160001
    umfassend Umsetzung der Verbindung der Formel g
    Figure 00170001
    mit der Verbindung der Formel j
    Figure 00170002
    worin Prt eine Amin-Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart einer organischen Base, einem Peptid-Kupplungsmittel und einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel bei etwa –78°C bis etwa –20°C unter Erhalt der Verbindung der Formel k.
  • Bevorzugt ist bei diesem Verfahren das Peptid-Kopplungmittel cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid, und die Verbindung der Formel g liegt in R-Konfiguration, die Verbindung der Formel j in R-Konfiguration und die Verbindung der Formel k in 3a-(R),1-(R)-Konfiguration vor.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Z
    Figure 00180001
    umfassend Umsetzung der Verbindung der Formel g
    Figure 00180002
    mit der Verbindung der Formel j
    Figure 00180003
    in Gegenwart einer organischen Base, eines Peptid-Kupplungsmittels und eines in der Reaktion inerten Lösungsmittels bei etwa –78°C bis etwa –20°C unter Erhalt der Verbindung der Formel k
    Figure 00190001
  • Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung der Formel k unter Erhalt der Verbindung der Formel I
    Figure 00190002
    und Umsetzung der Verbindung der Formel I mit L-Weinsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Erhalt der Verbindung der Formel Z.
  • Bevorzugt stellt bei diesem Verfahren das Peptid-Kupplungsmittel cyclisches 1-Propan-phosphonsäure-anhydrid dar, und die Verbindung der Formel g liegt in der R-Konfiguration, die Verbindung der Formel j in der R-Konfiguration und die Verbindungen der Formeln k, l und Z jeweils in der 3a-(R),1-(R)-Konfiguration vor.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel g
    Figure 00200001
    umfassend Umsetzung der Verbindung der Formel f
    Figure 00200002
    mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei etwa –50°C bis –10°C, wobei die Chiralität der Benzylgruppe beibehalten wird, unter Erhalt der Verbindung der Formel g.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel f
    Figure 00200003
    umfassend Umsetzung der Verbindung der Formel e
    Figure 00210001
    mit L-Weinsäure in einem in der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, durch Verfahren erhalten werden, die im chemischen Stand der Technik bekannte Verfahren umfassen.
  • In den obigen Strukturformeln und in der gesamten vorliegenden Anmeldung haben die verwendeten Termini, sofern nicht anders angegeben, die folgenden Bedeutungen.
  • Die Alkylgruppen umfassen Alkylgruppen der bezeichneten Länge in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und können optional Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Allyl, Ethinyl, Propenyl, Butadienyl, Hexenyl usw.
  • Wo in der Definition C0-Alkyl genannt ist, ist damit eine kovalente Einfachbindung gemeint.
  • Die oben genannten Alkoxygruppen umfassen Alkoxygruppen der bezeichneten Länge in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und können optional Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Beispiele solcher Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy, Isobutenyloxy, Hexenyloxy usw.
  • Der Begriff "Halogen" steht für die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff "halogeniertes Alkyl" steht für eine Alkylgruppe gemäß der obigen Definition, die durch wenigstens ein Halogenatom gemäß der obigen Definition substituiert ist.
  • Der Begriff "halogeniertes Cycloalkyl" steht für eine Cycloalkylgruppe, die durch wenigstens ein Halogenatom gemäß der obigen Definition substituiert ist.
  • Der Begriff "Aryl" umfasst Phenyl, Naphthyl und aromatische 5- und 6-gliedrige Ringe mit 1 – 4 Heteroatomen oder ankondensierte 5- oder 6-gliedrige Bicyclen mit 1 – 4 Heterotaomen aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele solcher aromatischen Heterocyclen sind Pyridin, Thiophen (auch bekannt als Thienyl), Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Indol, N-Methylindol, Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol, Pyrimidin und Thiadiazol.
  • Der Chemiker wird erkennen, dass bestimmte Kombinationen in dieser Anmeldung aufgeführter, Heteroatome enthaltender Substituenten Verbindungen ergeben, die unter physiologischen Bedingungen wenig stabil sind (z.B. Verbindungen, die Acetal- oder Aminalbindungen enthalten). Entsprechend sind solche Verbindungen weniger bevorzugt.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung und der zugehörigen Ansprüche sind die folgenden Abkürzungen mit den angegebenen Bedeutungen gebraucht:
    • BOC
    t-Butyloxycarbonyl
    BOP
    Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    CBZ
    Benzyloxycarbonyl
    CDI
    N,N'-Carbonyldiimidazol
    CH2Cl2
    Methylenchlorid
    CHCl3
    Chloroform
    DCC
    Dicyclohexylcarbodiimid
    DMF
    Dimethylformamid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EtOAc
    Ethylacetat
    FMOC
    9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    h
    Stunden
    Hex
    Hexan
    HOAT
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBT
    Hydroxybenzotriazol-Hydrat
    HPLC
    Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
    MHz
    Megahertz
    MS
    Massespektrum
    NMR
    kernmagnetische Resonanz
    PTH
    Parathormon
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    TLC
    Dünnschicht-Chromatographie
    TRH
    Thyrotropin-freisetzendes Hormon
    TROC
    2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen haben alle wenigstens ein asymmetrisches Zentrum, wie durch das Sternchen in der obigen Strukturformel 1 angegeben ist. In Abhängigkeit von der Art der verschiedenen Substituenten am Molekül kann das Molekül zusätzliche asymmetrische Zentren haben. Jedes asymmetrische Zentrum führt zu zwei optischen Isomeren, und all diese optischen Isomeren sind als getrennte, reine oder partiell gereinigte optische Isomeren, racemische Mischungen oder Diastereomerenmischungen von der vorliegenden Erfindung umfasst. Im Falle des durch das Sternchen angezeigten asymmetrischen Zentrums wurde festgestellt, dass die absolute Stereochemie des wirksameren und daher bevorzugten Isomeren die in Formel IA gezeigte ist. Diese bevorzugte absolute Konfiguration gilt auch für die Formel I.
  • Figure 00240001
  • Mit einem Rest R4 wie Wasserstoff, entspricht die räumliche Konfiguration des asymmetrischen Zentrums derjenigen in einer D-Aminosäure. In den meisten Fällen wird dies auch als R-Konfiguration bezeichnet, obwohl dies in Abhängigkeit von den Bedeutungen von R3 und R4, welche zur Vornahme der stereochemischen R- oder S-Zuordnung verwendet werden, variieren kann.
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel I werden im Allgemeinen in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze isoliert, wie der Salze, die sich aus der Verwendung anorganischer und organischer Säuren ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, D-Weinsäure, L-Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure usw. Außerdem können bestimmte, eine Säurefunktion wie Carboxy enthaltende Verbindungen in Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, worin das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium usw., sowie aus organischen Basen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden erhalten durch In-Kontakt-bringen von etwa einem Äquivalent einer Verbindung der Formel I mit etwa einem Äquivalent der geeigneten entsprechenden Säure, deren Salz hergestellt werden soll. Die Aufarbeitung und Isolierung des erhaltenen Salzes sind dem Fachmann bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Kompositionen, enthaltend als Wirkstoff eine zur Behandlung von Insulinresistenz geeignete Menge wenigstens einer Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Weiter betrifft die Erfindung pharmazeutische Kompositionen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens einen Alpha-2-adrenergen Agonisten und wenigstens eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Optional können die pharmazeutischen Kompositionen zusätzlich zu wenigstens einer Verbindung der Formel I einen anabolischen Wirkstoff oder eine andere Verbindung, der eine andere Wirkung aufweist, enthalten, beispielsweise ein antibiotisches Mittel zur Förderung des Wachstums (growth permittant), oder andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, wobei die Kombination eine gesteigerte Wirkung bei verringerten Nebenwirkungen ergibt.
  • Assay zur Anregung der Freisetzung von Wachstumshormon aus Pituicyten der Ratte
  • Verbindungen mit der Eigenschaft, die Ausschüttung von Wachstumshormon aus kultivierten Zellen der Hypophyse der Ratte anzuregen, werden mit Hilfe des folgenden Protokolls identifiziert. Dieser Test ist auch dienlich zum Vergleich mit Standards, um Dosierungen zu ermitteln. Aus den Hypophysen sechs Wochen alter männlicher Wistar-Ratten werden Zellen isoliert. Nach der Decapitation der Ratten werden die vorderen Hypophyselappen entnommen und in kalte, sterile Hank's ausgewogene Salzlösung ohne Calcium oder Magnesium (HBSS) gegeben. Die Gewebe werden fein zerkleinert und dann zwei Cyclen mechanisch unterstützter enzymatischer Dispergierung unterzogen, wozu 10 U/ml bakterielle Protease (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, St. Louis, Missouri, USA) in HBSS verwendet wurde. Das Gewebe-Enzym-Gemisch wird in einer Spinner-Flasche bei 30 U/min. unter 5% CO2 bei etwa 37°C etwa 30 min. gerührt, wobei nach etwa 15 min. und etwa 30 min. unter Verwendung einer 10 ml-Pipette manuell trituriert wird. Dieses Gemisch wird etwa 5 min. bei 200 × g zentrifugiert. Dem Überstand wird zur Neutralisation überschüssiger Protease Pferdeserum (Endkonzentration 35 %) zugegeben. Das Pellet wird in frischer Protease resuspendiert (10 U/ml), unter den vorstehenden Bedingungen weitere 30 min. gerührt und manuell trituriert, zuletzt durch eine 23-Gauge-Nadel. Es wird wiederum Pferdeserum (Endkonzentration 35 %) zugesetzt, und darauf werden die Zellen aus beiden Extrakten vereinigt, bei 200 × g im Verlauf von etwa 15 min. pelletiert, in Schalen mit Kulturmedium (Dulbecco's Modified Eagle Medium (D-MEM), ergänzt mit 4,5 g/l Glucose, 10 % Pferdeserum, 2,5 % fötalem Rinderserum, 1 % nicht-essentiellen Aminosäuren, 100 U/ml Nystatin und 50 mg/ml Gentamycinsulfat; Gibco, Grand Island, New York, USA) resuspendiert und ausgezählt. Darauf werden die Zellen zu 6,0 – 6,5 × 104 Zellen pro cm2 in 48-Vertiefungen-Platten der Marke CostarTM (Cambridge, Massachusetts, USA) gegeben und 3 – 4 Tage in Kulturmedium kultiviert.
  • Unmittelbar vor dem Assay zur Sekretion von Wachstumshormon werden die Kulturen zweimal gründlich mit Freisetzungsmedium gespült und anschließend für etwa 30 min. in Freisetzungsmedium (D-MEM, gepuffert mit 25 mM HEPES, pH 7,4, mit 0,5 % Rinderserum-Albumin bei 37°C) equilibriert. Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und dann mit vorgewärmtem Freisetzungsmedium verdünnt. Die Assays werden vierfach durchgeführt. Der Assay wird begonnen mit der Zugabe von 0,5 ml Freisetzungsmedium (mit Träger oder Testverbindung) in jede Kultur enthaltende Vertiefung. Es wird bei etwa 37°C im Verlauf von etwa 15 min. inkubiert, die Inkubation wird durch Entfernen des Freisetzungsmediums beendet; das Freisetzungsmedium wird zur Isolierung des Zellmaterials bei 2000 × g im Verlauf von etwa 15 min. zentrifugiert. Die Konzentration von Wachstumshormon der Ratte im Überstand wird mit Hilfe des unten beschriebenen Standard-Radioimmunoassays bestimmt.
  • Messung des Wachstumshormons der Ratte
  • Die Konzentrationen an Wachstumshormon der Ratte wurden durch doppelten Antikörper-Radioimmunoassay unter Verwendung von Ratten-Wachstumshormon-Referenzpräparat (NIDDK-rGH-RP-2) und in Affen gewonnenem Ratten-Wachstumshormon-Antiserum (NIDDK-anti-rGH-S-5), bezogen bei Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, Kalifornien, USA), bestimmt. Zusätzliches Ratten-Wachstumshormon (1,5 U/mg, Nr. G2414, Scripps Labs, San Diego, Kalifornien, USA) wird mit Hilfe der Chloramin-T-Methode iodiert, um ihm eine spezifische Aktivität von etwa 30 μCi/μg für die Verwendung als Tracer zu verleihen. Durch Zugabe von Ziegen-Antiserum zum Affen-IgG (ICN/Cappel, Aurora, Ohio, USA) plus Polyethylenglycol, Molekulargewicht 10 000 – 20 000, auf eine Endkonzentration von 4,3 % werden die Immunkomplexe erhalten; die Gewinnung erfolgt durch Zentrifugieren. Dieser Assay besitzt einen Arbeitsbereich von 0,08 – 2,5 μg Ratten-Wachstumshormon pro Röhrchen über dem basalen Niveau.
  • Assay zur exogen stimulierten Freisetzung von Wachstumshormon bei Ratten nach intravenöser Verabreichung von Testverbindungen
  • Man lässt 21 Tage alte weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratory, Wilmington, Massachusetts, USA) sich etwa eine Woche vor dem Testen der Verbindungen an die Haltungsbedingungen (24°C, 12 h Licht-, 12 h Dunkel-Rhythmus) gewöhnen. Alle Ratten erhalten ad libidum Zugang zu Wasser und einem im Handel erhältlichen pelletierten Trockenfutter (Agway Country Food, Syracuse, NY, USA). Die Versuche werden entsprechend dem NIH-Handbuch zur Haltung und Verwendung von Labortieren durchgeführt.
  • Am Tage der Durchführung des Versuchs werden die Testverbindungen in 1 % Ethanol, 1 mM Essigsäure und 0,1 % Rinderserum-Albumin in Salzlösung enthaltendem Träger gelöst. Jeder Versuch wird an drei Ratten durchgeführt. Die Ratten werden gewogen und durch intraperitoneale Injektion von Natriumpentobarbital (Nembutol®, 50 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. Vierzehn Minuten nach Verabreichung des Anästhetikums wird durch Einschneiden der Schwanzspitze und Tropfen des Bluts in ein Mikrozentrifugenröhrchen eine Blutprobe genommen (Ausgangs-Blutprobe, etwa 100 μl). Fünfzehn Minuten nach Verabreichung des Anästhetikums wird durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene in einer Menge von 1 ml/kg Körpergewicht die Testverbindung verabreicht. 5, 10 und 15 Minuten nach der Verabreichung werden aus dem Schwanz weitere Blutproben genommen. Diese werden bis zum Abtrennen des Serums durch Zentrifugieren (1430 × g im Verlauf von 10 min. bei 10°C) auf Eis gelagert. Das Serum wird bis zur Bestimmung der Konzentration an Wachstumshormon auf die oben beschriebene Weise durch Radioimmunoassay bei –80°C gelagert.
  • Bewertung der exogen angeregten Freisetzung von Wachstumshormon beim Hund nach oraler Verabreichung
  • Am Tag der Verabreichung wird die Testverbindung für die entsprechende Dosierung abgewogen und in Wasser gelöst. Die verschiedenen Dosierungen werden zu je 0,5 – 3 ml/kg durch eine Sonde jeweils 2 – 4 Hunden verabreicht. Durch direkte Venenpunktion werden vor der Verabreichung und 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung mit Hilfe eines Lithiumheparin enthaltenden 5 ml-Vacutainers aus der Jugularvene Blutproben entnommen. Das gewonnene Plasma wird bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
  • Bestimmung des Wachstumshormons beim Hund
  • Die Konzentrationen an Wachstumshormon beim Hund werden durch Standard-Radioimmunoassay unter Verwendung von Hunde-Wachstumshormon (Antigen für Iodierung und Referenzpräparat AFP-1983B) und in Affen gewonnenem Hunde-Wachstumshormon-Antiserum (AFP-21452578), bezogen bei Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, Kalifornien, USA), bestimmt. Der Tracer wird erhalten durch Chloramin-T-Iodierung von Hunde-Wachstumshormon auf eine spezifische Aktivität von 20 – 40 μCi/μg. Durch Zugabe von Ziegen-Antiserum zum Affen-IgG (ICN/Cappel, Aurora, Ohio, USA) plus Polyethylenglycol, Molekulargewicht 10 000 – 20 000, auf eine Endkonzentration von 4,3 % werden die Immunkomplexe erhalten; die Gewinnung erfolgt durch Zentrifugieren. Dieser Assay besitzt einen Arbeitsbereich von 0,08 – 2,5 μg Hunde-Wachstumshormon pro Röhrchen.
  • Bewertung des Wachstumshormon-Spiegels und des Spiegels von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor-1 beim Hund nach oraler Langzeit-Verabreichung
  • Den Hunden wird die Testverbindung über einen Zeitraum von 7 bzw. 14 Tagen täglich verabreicht. Die entsprechende Dosis an Testverbindung wird täglich abgewogen und in Wasser gelöst. Die verschiedenen Dosierungen werden zu je 0,5 – 3 ml/kg durch eine Sonde jeweils 5 Hunden verabreicht. Blutproben werden an den Tagen 0, 3, 7, 10 und 14 genommen. Durch direkte Venenpunktion werden vor der Verabreichung und 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung an den Tagen 0, 7 und 14 mit Hilfe eines Lithiumheparin enthaltenden 5 ml-Vacutainers aus der Jugularvene Blutproben entnommen. Außerdem werden Blutproben vor der Verabreichung und im Verlauf von 8 Stunden an den Tagen 3 und 10 entnommen. Das gewonnene Plasma wird bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
  • Studie an weiblichen Ratten
  • Diese Studie dient zur Beurteilung der Wirkung der Langzeit-Behandlung mit einem GHRP-Mimetikum auf Gewicht, Körperzusammensetzung und Konzentrationen von Glucose, Insulin, Lactat und Lipiden im Plasma der nicht-nüchternen Ratte bei weib lichen Ratten mit Östrogenmangel und Östrogenübersättigung. Am letzten Tag der Verabreichung wurde die akute Reaktion des Wachstumshormonspiegels im Serum auf die intravenöse Verabreichung des Wachstumshormon-freisetzenden Wirkstoffs bewertet. Das Körpergewicht wurde während der Behandlungszeit wöchentlich kontrolliert, und zusätzlich wurden am Ende der Verabreichungsperiode die Körperzusammensetzung und die Spiegel von Glucose, Insulin, Lactat, Cholesterin und Triglyceriden im Plasma bestimmt.
  • Bei Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA) wurden weibliche Sprague-Dawley-Jungratten erworben, und im Alter von 12 Wochen wurden diese einer beidseitigen Ovariektomie (Ovx) bzw. einer sog. Sham-Operation (Sham) unterzogen. Für die Sham-Operation wurden die Ovarien freigelegt und in den Bauchraum verlegt. Nach dem Eingriff wurden die Ratten einzeln unter Standard-Haltungsbedingungen (etwa 24°C mit 12 h Licht- und 12 h Dunkel-Rhythmus) in 20 cm × 32 cm × 20 cm-Käfigen untergebracht. Alle Ratten hatten freien Zugang zu Wasser und einem handelsüblichen pelletierten Trockenfutter (Agway ProLab 3000, Agway Country Food, Inc., Syracuse, New York, USA). Der Versuch wurde entsprechend dem NIH-Handbuch zur Haltung und Verwendung von Labortieren durchgeführt.
  • Etwa sieben Monate nach dem Eingriff wurden die Sham- und Ovx-Ratten gewogen und zufällig in Gruppen aufgeteilt. Durch Schlundsonde wurde den Ratten über 90 Tage täglich 1 ml Trägerstoff (1 % Ethanol in destilliertem und deionisiertem Wasser), 0,5 mg/kg oder 5 mg/kg eines Wachstumshormon-freisetzenden Wirkstoffs verabreicht. Das Körpergewicht der Ratten wurde während der ganzen Studie wöchentlich einmal bestimmt. 24 Stunden nach der letzten oralen Verabreichung wurde die akute Reaktion des Wachstumshormons im Serum auf die Testverbindung folgendermaßen bestimmt. Die Ratten wurden mit 50 mg/kg Körpergewicht Natriumpentobarbital anästhesiert. Die anästhesierten Ratten wurden gewogen und aus der Schwanzvene wurde eine Ausgangs-Blutprobe (etwa 100 μl) genommen. Danach wurde intravenös in die Schwanzvene 1 ml Testverbindung (Wachstumshormonfreisetzendes Mittel oder Trägerstoff) verabreicht. Etwa zehn Minuten nach der Injektion wurde aus dem Schwanz eine zweite Blutprobe in einer Menge von 100 μl entnommen. Man ließ das Blut bei etwa 4°C gerinnen und zentrifugierte dann bei 2000 × g für etwa 10 min. Das Serum wurde bei etwa –70°C gelagert. Die Konzentrationen von Wachstumshormon im Serum wurden wie oben beschrieben durch Radioimmunoassay bestimmt. Danach wurden alle Ratten im anästhesierten Zustand einem Ganzkörper-Scanning durch Dual-Energy-X-ray-Absorptiometrie (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Waltham, Massachusetts, USA) unterzogen. Schließlich wurde mit Heparin enthaltenden Röhrchen eine letzte Blutprobe durch Herzpunktion entnommen. Das Plasma wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und wie oben beschrieben in eingefrorenem Zustand gelagert.
  • Das Plasmainsulin wird durch Radioimmunoassay unter Verwendung eines Kits der Fa. Binax Corp. (Portland, Maine, USA) bestimmt. Der Interassayvariationskoeffizient beträgt ≤ 10 %. Die Triglycerid-, Gesamtcholesterin-, Glucose- und Lactat-Konzentrationen im Plasma werden unter Verwendung eines Abbott VPTM and VP Super System® Autoanalyzers (Abbott Laboratories, Irving, Texas, USA) mit Einsatz der A-GentTM Triglyceride-, Cholesterin- und Glucose-Testreagenzien-Systeme, bzw. eines Lactat-Kits von Sigma bestimmt. Die Plasmainsulin, Triglyceride, Gesamtcholesterin und Lactat senkende Wirkung eines Wachstumshormon-freisetzenden Peptids (GHRP) oder GHRP-Mimetikums wie z.B. einer Verbindung der Formel I wird durch statistische Auswertung (ungepaarter t-Test) unter Einbeziehung der nur mit Trägerstoff behandelten Kontrollgruppe bestimmt.
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel I können oral, parenteral (z.B. durch intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Implantat), nasal, vaginal, rektal, sublingual oder topisch verabreicht werden und für diese Verabreichungswege mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen unter Erhalt geeigneter Dosierungsformen formuliert sein.
  • Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Präparaten liegt der Wirkstoff in Mischung mit wenigstens einem inerten pharmazeutisch akzeptablen Träger wie Saccharose, Lactose oder Stärke vor. Solche Dosierungsformen können weiter gemäß der üblichen Praxis außer diesen inerten Verdünnern zusätzliche Substanzen wie z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat enthalten. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffersubstanzen enthalten. Die Tabletten und Pillen können zusätzlich mit enterischen Überzügen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, wobei die Elixiere hierfür gewöhnlich verwendete inerte Verdünner wie beispielsweise Wasser enthalten. Außer den inerten Verdünnern können die Kompositionen Adjuvantien wie Feuchtmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe enthalten.
  • Die für die parenterale Verabreichung bestimmten erfindungsgemäßen Präparate umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und Maisöl, Gelatine und zur Injektion geeignete organische Ester wie Ethyloleat. Solche Dosierungsformen können weiter Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Feuchtmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, durch Zugabe von sterilisierenden Mitteln, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Weiterhin können sie als sterile feste Kompositionen hergestellt werden, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen zur Injektion geeigneten Medium gelöst werden können.
  • Kompositionen für die rektale oder vaginale Verabreichung stellen vorzugsweise Suppositorien dar, die zusätzlich zum Wirkstoff Excipienten wie Kakaobutter oder ein Suppositiorienwachs enthalten können.
  • Kompositionen für die nasale oder sublinguale Verabreichung werden ebenfalls mit standardmäßig verwendeten Excipienten hergestellt.
  • Die Dosierung des Wirksstoffs kann in den erfindungsgemäßen Kompositionen variiert werden, jedoch muss die Menge an Wirkstoff so gewählt werden, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die gewählte Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, vom Verabreichungsweg und von der Behandlungsdauer ab. Im Allgemeinen betragen die Dosierungen zur Erreichung einer wirksamen Freisetzung von Wachstumshormon zwischen 0,0001 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag für Menschen und andere Tiere, z.B. Säugetiere.
  • Ein bevorzugter Dosierungsbereich liegt für Menschen zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht am Tag, und diese Menge kann als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt verabreicht werden.
  • Für Tiere beträgt eine bevorzugte Dosierung 0,01 –10,0 mg/kg Körpergewicht am Tag, wobei die Menge ebenfalls als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt verabreicht werden kann. Besonders bevorzugt beträgt die Dosierung für Tiere zwischen 0,1 und 5 mg/kg Körpergewicht, wobei die Menge als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt verabreicht werden kann.
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel I können auf aufeinanderfolgenden oder konvergierenden Synthesewegen hergestellt werden. Die im folgenden dargestellten Reaktionsschemata zeigen Synthesewege, durch die die Verbindungen der Formel I sequentiell hergestellt werden.
  • Im Handel sind viele geschützte Aminosäurederivate erhältlich, wobei die Schutzgruppen Prt, Z100 und Z200 z.B. BOG, CBZ, Benzyl, Ethoxycarbonylgruppen, CF3C(O)-, FMOC, TROC, Trityl oder Tosyl darstellen. Weitere geschützte Aminosäurederivate können durch in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden. Einige 3-Oxo-2-carboxylpyrrolidine und 4-Oxo-3-carboxylpiperidine sind im Handel erhältlich, und viele andere verwandte Pyrrolidine und 4-substituierte Piperidine sind in der Literatur beschrieben.
  • In vielen der unten gezeigten Schemata sind Verbindungen beschrieben, die die Schutzgruppen Prt, Z100 oder Z200 enthalten. Benzyloxycarbonyl-Gruppen können durch verschiedene Verfahren abgespalten werden, z.B. durch katalytisches Hydrieren mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol. Bevorzugte Katalysatoren sind Palladiumhydroxid/Kohlenstoff oder Palladium/Kohlestoff. Es können Wasserstoffdrücke von 1 bis 1000 psi angewandt werden, wobei Drücke von 10 bis 70 psi bevorzugt sind. Alternativ kann die Benzyloxycarbonyl-Gruppe durch Transferhydrierung abgespalten werden.
  • Die Abspaltung von BOC-Schutzgruppen kann unter Verwendung einer starken Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure ggf. in Gegenwart eines Cosolvens wie Dichlormethan, Ethylacetat, Ether oder Methanol bei Temperaturen von etwa –30°C bis 70°C, bevorzugt von etwa –5°C bis etwa 35°C, erfolgen.
  • Benzylester können von Aminen durch verschiedene Verfahren abgespalten werden, so z.B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem erotischen Lösungsmittel wie Methanol. Es können Wasserstoffdrücke von 1 bis 1000 psi angewandt werden, wobei Drücke von 10 bis 70 psi bevorzugt sind. Die Anlagerung und Abspaltung dieser und anderer Schutzgruppen ist beschrieben bei T. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981.
  • SCHEMA 1
    Figure 00340001
  • SCHEMA 1: Die geschützten Aminosäurederivate 1 sind in vielen Fällen im Handel erhältlich, wenn die Schutzgruppe Prt zum Beispiel eine BOC-, FMOC- oder CBZ-Gruppe darstellt. Andere Aminosäuren können durch in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Wie in Schema 1 gezeigt, wird die Kupplung von Aminen der Formel 2 an geschützte Aminosäuren der Formel 1, in denen Prt für eine geeignete Schutzgruppe steht, zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder DMF mit Hilfe eines Kupplungsreagens wie EDC oder DCC in Gegenwart von HOBT oder HOAT durchgeführt. Falls das Amin als Hydrochlorid vorliegt, werden dem Reaktionsgemisch vorzugsweise ein oder zwei Äquivalente einer geeigneten Base wie Triethylamin zugesetzt. Alternativ kann die Kupplung mit einem Kupplungsreagens wie BOP in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol erfolgen. Solche Kupplungsreaktionen werden im Allgemeinen bei Temperaturen von etwa –30°C bis etwa 80°C, bevorzugt von –10°C bis etwa 25°C, durchgeführt. Weitere Bedingungen für die Kupplung von Peptiden sind beschrieben bei Houben-Weyl, Band XV, Teil II, Hrsg. E. Wunsch, Georg Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Die Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte und die Reinigung der Zwischenprodukte erfolgt durch Chromatographie an Silikagel, wobei Flash-Chromatographie zum Einsatz kommt (W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem. 43 2923 1978), durch Kristallisation oder Trituration.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel 3 zu Zwischenprodukten der Formel 4 kann durch Abspaltung der Schutzgruppe Prt wie oben beschrieben durchgeführt werden. Die Kupplung der Zwischenprodukte der Formel 4 an die Aminosäuren der Formel 5 kann auf die oben beschriebene Weise unter Erhalt der Zwischenprodukte der Formel 6 geschehen. Durch Abspalten der Schutzgruppe vom Amin 6 erhält man die Verbindungen der Formel 7.
  • SCHEMA 2
    Figure 00360001
  • SCHEMA 2: Alternativ können die Verbindungen der Formel 7 auf einem konvergenten Weg erhalten werden, wie in Schema 2 gezeigt. Die Ester-Zwischenprodukte der Formel 8 können durch Behandlung der Aminosäuren 1, worin Prt für eine geeignete Schutzgruppe steht, mit einer Base wie Kaliumcarbonat und anschließend einem Alkylhalogenid wie Methyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF hergestellt werden. Durch Abspaltung der Schutzgruppe des Amins wird die Verbindung 8 in die Verbindung 9 überführt. Alternativ sind auch viele Aminosäuren der Formel 9 im Handel erhältlich. Das Zwischenprodukt der Formel 10 wird durch Kupplung der Verbindung 9 an die Aminosäure 5 hergestellt. Das Ester-Zwischenprodukt 10 kann durch verschiedene bekannte Verfahren zum Säure-Zwischenprodukt 11 umgesetzt werden, beispielsweise können Methyl- und Ethylester mit Lithiumhydroxid in einem erotischen Lösungsmittel wie wässrigem Methanol oder wässrigem THF bei etwa –20°C bis 120°C, bevorzugt etwa 0°C bis 50°C, hydrolysiert werden. Weiter kann die Abspaltung einer Benzylgruppe durch verschiedene Reduktionsverfahren erfolgen, u.a. Hydrieren in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators in einem erotischen Lösungsmittel wie Methanol. Die Säure 11 kann anschließend unter Erhalt der Zwischenprodukte der Formel 6 mit dem Amin 2 gekuppelt werden. Die Umwandlung der Verbindung 6 zur Verbindung 7 kann durch Abspalten der Schutzgruppe Z200 erfolgen.
  • SCHEMA 3
    Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • SCHEMA 3: Die Ester der Formel 6 können durch verschiedene bekannte Verfahren in die Säure-Zwischenprodukte der Formel 13 überführt werden, z.B. können Methyl- und Ethylester mit Lithiumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel wie wässrigem Methanol oder wässrigem THF bei etwa –20°C bis 120°C, bevorzugt etwa 0°C bis 50°C, hydrolysiert werden. Weiter kann die Abspaltung einer Benzylgruppe durch verschiedene Reduktionsverfahren erfolgen, u.a. Hydrieren in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Katalysators in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol. Die Säure 13 kann anschließend unter Erhalt der Zwischenprodukte der Formel 14 an das Amin 16 gekuppelt werden. Die Umwandlung der Verbindung 14 zur Verbindung 15 kann durch Abspalten der Schutzgruppe Z200 erfolgen.
  • SCHEMA 4
    Figure 00380002
  • SCHEMA 4: Die Ester der Formel 17 können, wie in Schema 4 gezeigt, erhalten werden durch Behandlung einer Säure der Formel 5 mit Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie EDC in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Die Behandlung eines Esters 17 mit einer Aminosäure der Formel 1 in einem Lösungsmittel wie Dioxan, THF oder DMF in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin ergibt die Verbindung 11.
  • SCHEMA 5
    Figure 00390001
  • SCHEMA 5: Wie in Schema 5 gezeigt, ergibt die Alkylierung des Diphenyloxazinons der Formel 18 mit Cinnamylbromid in Gegenwart von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid die Verbindung der Formel 19, die anschließend durch Abspalten der Schutzgruppe (Prt) und Hydrierung an einem PdCl2-Katalysator zur gewünschten (D)-2-Amino-5-phenylvaleriansäure 20 umgesetzt wird.
  • SCHEMA 6
    Figure 00400001
  • SCHEMA 6: Wie in Schema 6 gezeigt, ergibt die Behandlung eines Esters der Formel 21 mit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie DMF und anschließend mit einem Alkylhalogenid 22 eine Verbindung der Formel 23. Durch Behandlung letzterer mit einem Hydrazin der Formel 24 wie Hydrazin oder Methylhydrazin in einem Lösungsmittel wie zum Rückfluss erhitztem Ethanol, anschließendes Einengen und Erhitzen des Rückstands in Toluol bei oder nahe Rückflusstemperatur wird eine Verbindung der Formel 25 erhalten. Alternativ kann die Verbindung der Formel 23 zum Erhalt der Verbindung 25 auch mit einem Hydrazinsalz in Gegenwart von Natriumacetat in zum Rückfluss erhitzten Ethanol behandelt werden. Durch Abspalten der Schutzgruppe von dem Amin erhält man eine Verbindung der Formel 28. Die Thioamide der Formel 26 können durch Behandlung der Verbindung der Formel 25 mit Lawesson's Reagens in zum Rückfluss erhitztem Toluol oder Benzol erhalten werden. Durch Abspaltung der Schutzgruppe erhält man aus der Verbindung 26 die Verbindung 27.
  • SCHEMA 7
    Figure 00410001
  • SCHEMA 7: Die Behandlung einer Verbindung der Formel 21 mit einem Hydrazin der Formel 24 in einem Lösungsmittel wie zum Rückfluss erhitztem Ethanol, anschließendes Einengen und Erhitzen der Rückstands in Toluol bei oder nahe Rückflusstemperatur ergibt Verbindungen der Formel 29. Alternativ kann die Verbindung der Formel 21 zum Erhalt der Verbindung 29 auch mit einem Hydrazinsalz in Gegenwart von Natriumacetat in zum Rückfluss erhitzten Ethanol behandelt werden. Das Amid der Formel 29 kann mit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie DMF und anschließend mit einem Alkylhalogenid behandelt werden, wodurch die Verbindung 25 erhalten wird. Durch Abspalten der Schutzgruppe von dem Amin erhält man eine Verbindung der Formel 28.
  • SCHEMA 8
    Figure 00420001
  • SCHEMA 8: Durch Umsetzung eines Ketoesters der Formel 30 mit einem chiralen Amin wie Alpha-Methylbenzylamin mit einem geeigneten Aldehyd wie Formaldehyd, oder durch Umsetzung eines Vinylketoesters der Formel 31 mit einem chiralen Amin wie Alpha-Methylbenzylamin mit einem geeigneten Aldehyd wie Formaldehyd erhält man durch doppelte Mannich-Reaktion eine Verbindung der Formel 32. Die Umsetzung der Verbindung 32 mit einem Hydrazin ergibt eine chirale Verbindung der Formel 33. Durch Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoff mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator wie Palladium werden die Verbindungen der Formel 34 erhalten.
  • SCHEMA 9
    Figure 00440001
  • SCHEMA 9: Die Behandlung einer Verbindung der Formel 81 mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und Anlagerung einer Schutzgruppe an das Stickstoffatom ergibt eine Verbindung der Formel 82. Durch Anlagerung einer Schutzgruppe an den Alkohol erhält man die Verbindung 83. Durch Verseifung des Esters erhält man eine Verbindung der Formel 84. Durch Umsetzung der Verbindung 84 mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit Diazomethan erhält man die homologisierte Säure der Formel 85. Durch Veresterung der Verbindung 85 erhält man eine Verbindung der Formel 86, von der die Schutzgruppe am Sauerstoffatom unter Erhalt der Verbindung 87 abgespalten wird. Durch Oxidation der Verbindung 87 erhält man ein Keton der Formel 88. Durch Umsetzung der Verbindung 88 mit einem Hydrazin und anschließendes Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoffatom erhält man eine Verbindung der Formel 44.
  • SCHEMA 10
    Figure 00450001
  • SCHEMA 10: Durch Behandlung einer Verbindung der Formel 35 mit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie DMF und anschließende Behandlung mit Diethylcarbonat erhält man den Ethylester der Formel 36. Durch Abspaltung der Schutzgruppe am Amin wird die Verbindung 36 in die Verbindung 37 überführt.
  • SCHEMA 11
    Figure 00460001
  • SCHEMA 11: Durch Behandlung eines Malonsäureesters der Formel 38 mit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie DMF und anschließende Hydrogenolyse der Benzylgruppe mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol erhält man den Ester der Formel 39. Die Abspaltung der Schutzgruppe vom Amin ergibt die Verbindung der Formel 40.
  • SCHEMA 12
    Figure 00470001
  • SCHEMA 12: Durch Behandlung eines Ketons der Formel 41 mit einem sekundären Amin wie Piperidin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol unter wasserfreien Bedingungen erhält man ein Enamin der Formel 42. Die Alkylierung des letzteren mit einem Alpha-Haloester wie Ethylbromacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder THF unter Verwendung einer geeigneten Base wie LDA oder NaN(SiMe3)2 ergibt einen Ketoester der Formel 43. Durch Umsetzung mit einem Hydrazin der Formel 24 wird die Verbindung der Formel 44 erhalten, und durch Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoff erhält man die Verbindungen der Formel 45.
  • SCHEMA 13
    Figure 00480001
  • SCHEMA 13: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem Iodoniumsalz wie Diphenyliodonium-trifluoracetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie t-Butanol ergibt einen Ketoester der Formel 46. Durch Umsetzung des letzteren mit einem Hydrazin erhält man eine Verbindung der Formel 47, und durch Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoff werden Verbindungen der Formel 48 erhalten, eingehende Beschreibung siehe Synthesis, (9), 1984, S. 709.
  • SCHEMA 14
    Figure 00490001
  • SCHEMA 14: Durch Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem Olefin wie Acrylnitril erhält man einen Ketoester der Formel 49. Umsetzung des letzteren mit einem Hydrazin ergibt die Verbindung der Formel 50. Durch Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoffatom werden die Verbindungen der Formel 51 erhalten.
  • SCHEMA 15
    Figure 00500001
  • SCHEMA 15: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit Allylbromid und einer geeigneten Base wie Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF ergibt einen Ketoester der Formel 52. Durch Umsetzung der Verbindung 52 mit einem Hydrazin wird eine Verbindung der Formel 53 erhalten. Ozonolyse der letzteren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und anschließende Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Dimethylsulfid ergibt ein Aldehyd der Formel 54. Durch Oxidation der Verbindung 54 erhält man eine Carbonsäure der Formel 55. Curtius-Umlagerung der Verbindung 55 und Hydrierung des Isocyanat-Zwischenprodukts ergeben ein primäres Amin der Formel 56. Durch Behandlung der Verbindung der Formel 56 mit einem Isocyanat oder Carbamat erhält man einen Harnstoff der Formel 57, und durch Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoffatom werden die Verbindungen der Formel 58 erhalten.
  • SCHEMA 16
    Figure 00520001
  • SCHEMA 16: Durch Behandlung einer Verbindung der Formel 54 mit einem primären Amin wird ein Imin der Formel 59 erhalten. Reduktion einer Verbindung der Formel 59 ergibt eine Verbindung der Formel 60. Behandlung einer Verbindung der Formel 60 mit einem Acylierungsmittel ergibt eine Verbindung der Formel 61. Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoffatom ergibt Verbindungen der Formel 62.
  • SCHEMA 17
    Figure 00530001
  • SCHEMA 17: Die Behandlung einer Verbindung der Formel 54 mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid ergibt eine Verbindung der Formel 63. Durch Umsetzung der Verbindung 63 mit einem Acylierungsmittel wie einem Isocyanat oder Carbamat erhält man Verbindungen der Formel 64. Durch Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoffatom werden die Verbindungen der Formel 65 erhalten.
  • SCHEMA 18
    Figure 00540001
  • SCHEMA 18: Die Behandlung einer Verbindung der Formel 63 mit einem Phosphin wie Triphenylphosphin und einer Azo-Verbindung wie Dietylazodicarboxylat und einem Oxindol ergibt eine Verbindung der Formel 66. Durch Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoffatom erhält man die Verbindung der Formel 67.
  • SCHEMA 19
    Figure 00550001
  • SCHEMA 19: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem chiralen Diol und einem Säurekatalysator unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol ergibt ein chirales Ketal der Formel 68. Durch Alkylierung der Verbindung 68 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie LDA und anschließende säurekatalysierte Hydrolyse des Ketals werden chirale Ketoester der Formel 69 erhalten. Durch Umsetzung der Verbindungen 69 mit einem Hydrazin erhält man die chiralen Verbindungen der Formel 70, die durch Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoffatom in die Verbindungen der Formel 71 überführt werden.
  • SCHEMA 20
    Figure 00560001
  • SCHEMA 20: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem chiralen Aminosäureester wie Valin-t-butylester ergibt ein chirales Enamin der Formel 72. Durch Alkylierung der Verbindung 72 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie LDA und anschließende säurekatalysierte Hydrolyse des Enamins erhält man die chiralen Ketoester der Formel 69. Durch Umsetzung der Verbindungen 69 mit einem Hydrazin werden die chiralen Verbindungen der Formel 70 erhalten, die durch Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoffatom in die Verbindungen der Formel 71 überführt werden.
  • SCHEMA 21
    Figure 00570001
  • SCHEMA 21: Durch Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoffatom der Verbindung 25 werden die Verbindungen der Formel 28 erhalten. Die Bildung des Salzes der Verbindungen 28 mit einer chiralen Säure ergibt eine Mischung diastereomerer Salze der Formel 73. Durch Kristallisation der diastereomeren Salze erhält man das saure Salz der chiralen Verbindungen der Formel 70. Durch Zersetzung des Salzes 70 mit einer Base werden dann die chiralen Verbindungen der Formel 71 erhalten.
  • SCHEMA 22
    Figure 00580001
  • SCHEMA 22: Durch Alkylierung der Verbindungen der Formel 25 mit einem Allylacetat in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) erhält man die Verbindungen der Formel 74. Abspalten der Schutzgruppe am Stickstoffatom ergibt die Verbindungen der Formel 75, Einzelheiten s. Tetrahedron (50) S. 515, 1994.
  • SCHEMA 23
    Figure 00590001
  • SCHEMA 23: Die Behandlung eines Ketodiesters der Formel 76 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und anschließende säurekatalysierte Hydrolyse und Decarboxylierung, nachfolgender Veresterung mit Methyliodid und einer geeigneten Base ergibt eine Verbindung der Formel 77. Durch Umsetzung der Verbindung der Formel 77 mit einem geeigneten Aldehyd wie Formaldehyd und Benzylamin erhält man eine Verbindung der Formel 78. Durch Umsetzung der letzteren mit einem Hydrazin werden chirale Verbindungen der Formel 79 erhalten, die durch Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoffatom in die Verbindungen der Formel 80 überführt werden.
  • SCHEMA 24
    Figure 00600001
  • SCHEMA 24: Durch Behandlung eines Amins der Formel 23 mit einer Säure der Formel 11 in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder DMF mittels eines Kupplungsreagens wie EDC oder DCC in Gegenwart von HOBT erhält man Verbindungen der Formel 89. Diese werden mit einem Hydrazin zu Verbindungen der Formel 6 umgesetzt. Durch Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoffatom erhält man die Verbindungen der Formel 7.
  • SCHEMA 25
    Figure 00610001
  • SCHEMA 25: Die Behandlung eines Hydroxyacetacetatesters der Formel 90 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid ergibt die Verbindungen der Formel 91. Durch Umsetzung der Verbindungen 91 mit einem Hydrazin erhält man die Verbindungen der Formel 92. Durch O-Alkylierung des Carbonylsauerstoffs der Verbindung 92 erhält man die Verbindung 93, die in das Halogenid 94 überführt wird. Durch Ersetzen der Gruppe X durch das Cyanidion erhält man das Nitrit der Formel 95. Die Reduktion der Verbindung 95 ergibt das primäre Amin 96, von dem die Schutzgruppe abgespalten wird und das in Gegenwart von Formaldehyd unter Erhalt der Verbindung 28 cyclisiert wird.
  • SCHEMA 26
    Figure 00620001
  • SCHEMA 26: Durch Behandlung eines Beta-Keto-geschützten Aminovalerats wie der Verbindung 97 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid erhält man Verbindungen der Formel 98. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel 98 mit Hydrazin ergibt Verbindungen der Formel 99. Durch Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindungen der Formel 99 erhält man primäre Amine der Formel 100. Durch Cyclisieren der Verbindungen der Formel 100 in Gegenwart von Formaldehyd werden Verbindungen der Formel 28 erhalten.
  • SCHEMA 27
    Figure 00640001
  • SCHEMA 27: Durch Behandlung des Amins der Formel 23a mit einer Säure wie der der Verbindung 1 in Gegenwart von EDC und HOAT in einem geeigneten Lösungsmittel erhält man die Keto-Ester der Formel 23b. Diese können mit einem Hydrazinsalz in Gegenwart von Natriumacetat in zum Rückfluss erhitztem Ethanol unter Erhalt der Hydrazine der Formel 23c behandelt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe unter geeigneten Bedingungen ergibt die Amine der Formel 4. Durch Kupplung der Zwischenprodukte der Formel 4 an Aminosäuren der Formel 5, wie oben beschrieben, erhält man die Zwischenprodukte der Formel 6. Abspalten der Schutzgruppe von dem Amin der Formel 6 ergibt die Verbindungen der Formel 7.
  • SCHEMA 28
    Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • SCHEMA 28: Prt stellt eine dem Fachmann bekannte Amin-Schutzgruppe dar. Hier wurde BOC für Prt verwendet, um die bevorzugte Schutzgruppe zu zeigen, jedoch soll die Erfindung damit nicht auf die Verwendung von BOC beschränkt werden. Weiterhin ist darauf hinzuweisen, dass, obwohl im Schema die Synthese der Verbindung der Formel m unter Verwendung bestimmter Isomeren gezeigt ist, auch andere Isomeren und/oder Isomerenmischungen unter die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung fallen.
  • Stufe A. Einer Lösung von 4-Oxo-piperidin-3-carbonsäureethylester-Hydrochlorid in einem in der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel wie IPE, THF, Methylenchlorid oder EtOAc, gegebenenfalls mit Wasser als Cosolvens, bevorzugt IPE und Wasser, wird eine anorganische oder organische Base wie TEA, DMAP, ein Hydroxid oder ein Carbonat, bevorzugt TEA, und anschließend eine Amin-Schutzgruppe, be vorzugt (Boc)2O, zugesetzt. Das Gemisch wird im Verlauf von etwa 1 – 24 h, bevorzugt über Nacht, bevorzugt unter Stickstoff gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren aufgearbeitet und unter Erhalt des gewünschten Produkts in kristalliner Form eingeengt.
  • Stufe B. Einer Lösung von 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester in einem organischen Lösungsmittel wie THF, IPE, einem Alkohol, DNF oder DMSO, bevorzugt DMF, wird eine anorganische oder organische Base wie TEA, DMAP, ein Hydroxid oder ein Carbonat, bevorzugt Lithiumcarbonat, und anschließend Benzylbromid zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 25 – 100°C, bevorzugt 60°C, erhitzt und etwa 1 – 24 h, bevorzugt 20 h, gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem organischen Lösungsmittel wie IPE, Toluol, THF oder EtOAc extrahiert und nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts aufgearbeitet.
  • Stufe C. Einer Lösung von 3-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-fert.-butyl-ester-3-ethylester in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, THF oder Toluol wird bei etwa 0°C bis Raumtemperatur Methylhydrazin und anschließend eine Säure wie Schwefelsäure, HCl, AcOH oder TsOH, bevorzugt Essigsäure, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf etwa 40 – 100°C, bevorzugt etwa 65°C, erhitzt und etwa 3 – 10 h, bevorzugt etwa 7,5 h, gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die organische Phase mit 10 % Natriumbicarbonat gewaschen und nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts aufgearbeitet und eingeengt.
  • Stufe D. Die eingeengte Lösung von Stufe C wird mit einem organischen Lösungsmittel wie IPE gemischt, auf etwa –10 bis 10°C, bevorzugt 0°C, gekühlt, es wird wiederholt eine Säure wie MeSO3H, TFA oder HCl, bevorzugt gasförmiges HCl, eingeleitet und bei Raumtemperatur gerührt bis zur vollständigen Hydrolyse. Das Gemisch wird eingeengt, und es werden ein organisches Lösungsmittel wie Methylenchlorid, IPE oder THF und anschließend eine Base wie ein Hydroxid oder ein Carbonat, bevorzugt NH4OH, zugegeben. Darauf wird das Gemisch mit Methylenchlorid, IPE oder THF extrahiert und unter Erhalt des gewünschten Produkts eingeengt.
  • Stufe E. Einer Lösung von 3a-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on in einem Gemisch von Aceton und Wasser (1 % – 11 % Wasser, bevorzugt 5 % Wasser in Aceton) wird L-Weinsäure zugesetzt. Das Gemisch wird auf 25 – 60°C, bevorzugt etwa 50°C, erhitzt und gerührt, bevorzugt über Nacht. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf bevorzugt etwa 10 – 15°C abgekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit kalten Aceton/Wasser gewaschen und unter Erhalt des gewünschten Produkts getrocknet.
  • Stufe G. 2-Aminoisobuttersäure, eine Base wie Hydroxid, bevorzugt 1N NaOH, (Boc)2O und ein organisches Lösungsmittel wie THF, IPE oder Dioxan werden gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat verdünnt und durch Zugabe einer wässrigen Säure wie HCl auf einen pH-Wert von etwa 3 – 7 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts aufgearbeitet.
  • Stufe H. Einer Lösung von 2-Amino-3-benzyloxy-propionsäure in Wasser und einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise TEA, wird 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ylester in einem organischen Lösungsmittel wie THF zugesetzt. Das Gemisch wird bevorzugt unter Stickstoff bevorzugt über Nacht bevorzugt bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird dem Gemisch eine wässrige Säure wie 10 % Zitronensäurelösung zugesetzt. Das Gemisch wird einige Minuten gerührt und dann mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird von dem Gemisch abgetrennt und nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren aufgearbeitet und unter Erhalt des gewünschten Produkts eingeengt.
  • Stufen F. und I. Einer Lösung von 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-L-tartrat in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat wird bei etwa –78°C bis –20°C, bevorzugt etwa –66°C, eine Base wie TEA zugesetzt. Das Gemisch wird 1 – 24 h, bevorzugt etwa 1,5 h, gerührt. Nach Entfernen des ausgefallenen Salzes werden bei etwa –50°C bis 0°C, bevorzugt bei etwa –35°C, 3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure und eine Base wie TEA und darauf ein Peptidkupplungsmittel, bevorzugt 50 % cycli sches 1-Propan-phosphonsäure-Anhydrid (PPAA) in Ethylacetat, zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 1 – 6 h, bevorzugt etwa 2 h, bei –50°C bis 0°C, bevorzugt etwa –20°C bis etwa –27°C, gerührt, wonach man die Temperatur langsam bevorzugt auf etwa 0°C ansteigen lässt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel wie IPE extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts aufgearbeitet.
  • Stufe J. Einer Lösung von {1-[2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid wird bei etwa –10°C bis 10°C, bevorzugt etwa 0°C bis 5°C, TFA zugesetzt, wobei die Temperatur bevorzugt unter 5°C gehalten wird. Darauf wird die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die Mischung wird etwa 1 – 6 h, bevorzugt etwa 3 h, gerührt. Das Methylenchlorid wird durch ein anderes organisches Lösungsmittel wie Ethylacetat ersetzt. Darauf wird das Gemisch durch Zugabe einer wässrigen Base wie gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 7 – 9, bevorzugt 8, eingestellt und anschließend nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts aufgearbeitet.
  • Stufe K. Einer Lösung von 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-2-methylpropionamid aus Stufe I in einem Alkohol wie Methanol wird L-(+)-Weinsäure zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und eingeengt. Ein organisches Lösungsmittel wie IPE oder Ethylacetat wird zugegeben, und der restliche Alkohol wird azeotrop entfernt. Der isolierte Feststoff wird in Ethylacetat gelöst, die Lösung wird unter Rückfluss erhitzt, dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und erhält die Zielverbindung in kristalliner Form.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der weiteren Veranschaulichung und sollen die offenbarte Erfindung nicht einschränken.
  • Allgemeine Versuchsverfahren:
  • Für die Säulenchromatographie wurde Amicon-Silica 30 μM mit 60 A Porengröße verwendet. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Büchi-510-Apparats ermittelt und sind nicht korrigiert. Die Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden auf einem Varian XL-300, einem Bruker AC-300, einem Varian Unity 400 oder einem Bruker AC-250 bei 25°C aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in Teilchen pro Million (ppm) unterhalb von Trimethylsilan ausgedrückt. Die Teilchenstrahl-Massenspektren wurden mit einem Hewlett-Packard 5989A-Spektrometer unter Verwendung von Ammoniak als chemische Ionisierungsquelle erhalten. Zur anfänglichen Lösung der Proben wurde Chloroform oder Methanol eingesetzt. Die sekundären Flüssigkeits-Ionenmassenspektren (Liquid secondary ion mass spectra, LSIMS) wurden mit Hilfe eines hochauflösenden Concept-1S-Spektrometers von Kratos mit Zäsiumionen-Beschuss von in einem 1:5-Gemisch von Dithioerythritol und Dithiothreitol oder in einer Thioglycerinmatrix gelösten Proben erhalten. Zur anfänglichen Lösung der Proben wurde Chloroform oder Methanol eingesetzt. Die angegebenen Daten stellen die Summen von 3 – 20 gegen Zäsiumiodid kalibrierten Scans dar. Die TLC-Analysen wurden unter Verrwendung von Kieselgel 60 F254 Silicagel-Platten von E. Merk durchgeführt, visualisiert (nach Eluierung mit dem/den angegebenen Lösungsmittel(n)) durch Anfärben mit 15 % ethanolischer Phosphormolybdänsäure und Erhitzen auf einer heißen Platte.
  • Allgemeines Verfahren A (Peptidkupplung unter Verwendung von EDC): 1,0 Äquivalent einer 0,2 – 0,5M Lösung des primären Amins in Dichlormethan (oder das Hydrochlorid eines primären Amins und 1,0 bis 1,3 Äquivalente Triethylamin) wird nacheinander mit 1,0 bis 1,2 Äquivalenten des Carbonsäure-Kupplungspartners, 1,5 bis 1,8 Äquivalenten Hydroxybenzotriazol-Hydrat (HOBT) oder HOAT und 1,0 bis 1,2 Äquivalenten (stöchiometrisch äquivalent zur Menge der Carbonsäure) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) behandelt, und das Gemisch wird über Nacht im Eisbad gerührt (man lässt das Eisbad erwärmen, so dass das Reaktionsgemisch gewöhnlich 4 – 6 h bei etwa 0 – 20°C und für die übrige Zeit bei etwa 20 – 25°C gehalten wird). Das Gemisch wird mit Ethylacetat oder einem anderen Lösungsmittel – wie angegeben – verdünnt, das erhaltende Gemisch wird zweimal mit 1N NaOH, zweimal mit 1N HCl (falls das Produkt nicht basisch ist) und einmal mit Salzlösung (brine) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt des Rohprodukts, das dann wie angegeben gereinigt wird, eingeengt. Die Carbonsäure kann bei der Kupplung mit dem primären Amin oder dessen Hydrochlorid auch als Dicyclohexylaminsalz eingesetzt werden; in diesem Fall wird kein Triethylamin verwendet.
  • Beispiel 1
  • 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid und 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethlylester
  • Eine Mischung von 8,00 g (38,5 mmol) 4-Oxo-piperidin-3-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid, 9,23 g (42,4 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat und 3,89 g (38,5 mmol) Triethylamin in 150 ml THF wurde bei Raumtemperatur etwa 72 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, je dreimal mit 10 % wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 10,0 g der Verbindung 1A als weißem Feststoff eingeengt. MS (Cl, NH3) 272 (MH+).
  • B. 3-(R,S)-(4-Fluor-benzyl)-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
  • Einer Lösung von 2,00 g (7,4 mmol) der Verbindung 1A in 10 ml DMF wurden 282 mg (7,4 mmol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 15 min. gerührt. Der gerührten Lösung wurde eine Lösung von 1,39 g (7,4 mmol) 4-Fluorbenzylbromid in 7 ml DMF zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde mit Ethylacetat verdünnt, einmal mit Wasser und viermal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 2,8 g der Verbindung 1B eingeengt. MS (Cl, NH3) 380 (MH+).
  • C. 3a-(R,S)-(4-Fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-1-tert.-butylester
  • Eine Mischung von 2,54 g (6,7 mmol) des Produkts 1B und 309 mg (6,7 mmol) Methylhydrazin in 100 ml Ethanol wurde etwa 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde wieder eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 18:82 Vol.% Ethylacetat/Hexan bis 75:25 Vol.% Ethylacetat/Hexan als Eluent gereinigt; man erhielt 1,0 g der Verbindung 1C als klares, farbloses Öl. MS (Cl, NH3) 362 (MH+).
  • D. 3a-(R,S)-(4-Fluor-benzyl)-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-trifluoracetat
  • Zu 1,00 g (2,8 mmol) des Produkts 1C wurden bei etwa 0°C 10 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 1 h gerührt. Darauf wurde Ethylacetat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Erhalt von 1,0 g der Verbindung 1 D eingeengt. MS (Cl, NH3) 263 (MH+).
  • E. (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure
  • Zu 1,83 g (6,2 mmol) N-t-BOC-O-benzyl-D-serin in 35 ml DMF wurden 1,02 g (7,4 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend 0,92 g (6,5 mmol) Methyliodid zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei etwa 24°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der rohe (R)-3-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonyl-amino-propionsäure-methylester wurde bei etwa 0°C in 15 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst, und das Gemisch wurde etwa 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit 1N NaOH verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet; man erhielt 0,84 g (4,02 mmol) (R)-2-Amino-3-benzyloxy-propionsäure-methylester, der mit 0,81 g (4,02 mmol) N-t-BOC-α-methylalanin unter Erhalt von 1,80 g (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure-methylester gekuppelt wurde. Das Rohprodukt wurde in 20 ml eines 4:1-THF-Wasser-Gemischs gelöst, eine Lösung von 335 mg (7,98 mmol) Lithiumhydroxid-hydrat in 1 ml Wasser wurde der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit wässriger HCl angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 1,60 g der Verbindung 1E als Öl, das beim Stehen fest wurde, eingeengt. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 5,07 (bs, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (q, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,3 – 1,5 (m, 15H).
  • F. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluor-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem in dem allgemeinen Verfahren A angegebenen Vorgehen wurden 193 mg (0,51 mmol) des Produkts 1 D und 196 mg (0,51 mmol) des Produkts 1 E unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 1:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan bis 100 % Ethylacetat gereinigt; man erhielt 60 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 1 F und 100 mg des stärker polaren Isomeren 2 von 1 F. MS (Cl, NH3) 624 (MH+) für beide Isomeren.
  • G. 2-Amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 60 mg (0,10 mmol) des Isomeren 1 von 1F in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte HCl zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan ausgefällt; man erhielt 50 mg des Isomeren 1 von 1G als weißes Pulver. MS (Cl, NH3) 524 (MH+). 1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,02 (m, 7H), 2,66 (m, 2H), 1,57 (s, 6H).
  • H. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-(3a-(S)-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 100 mg (0,16 mmol) des Isomeren 2 von 1F in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte HCl zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan ausgefällt; man erhielt 60 mg des Isomeren 2 von 1H als weißes Pulver. MS (Cl, NH3) 524 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,32 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,61 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,58 (s, 6H).
  • Beispiel 2
  • 2-Amino-N-[2-[3a-(R,S)-[4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. (R)-2-Amino-3-[(1H-indol-3-yl)-propionsäure-methylester
  • Zu 4,92 g (16,2 mmol) N-α-t-BOC-D-Tryptophan in 100 ml DMF wurden nacheinander 2,46 g (17,8 mmol) Kaliumcarbonat und 2,41 g (17,0 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 24°C über Nacht Berührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünf mal mit 500 ml Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 4,67 g eines weißen Feststoffs eingeengt. Dem rohen (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure-methylester wurden bei etwa 0°C 15 ml kalte Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 2 h gerührt. Darauf wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit 1N NaOH verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet; man erhielt (R)-2-Amino-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure-methylester als orangefarbenes Öl in quantitativer Ausbeute.
  • B. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure-methylester
  • 1,55 g (7,1 mmol) des Rohprodukts der Stufe 2A wurde gemäß dem Verfahren A mit 1,44 g (7,1 mmol) N-t-BOC-α-Methylalanin gekuppelt, und man erhielt ein Öl, das durch Chromatographie an Silicagel mit einem Eluentengradienten von 10 %, 20 %, 30 %, 40 % und 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde. Man erhielt 1,32 g (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure-methylester.
  • C. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Einer Lösung von 1,03 g (2,64 mmol) des Produkts 2B in 10 ml THF wurden 381 mg (9,1 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 2 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges THF wurde abgedampft, das basische wässrige Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und dann mit verdünnter Essig- oder Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 1,03 g der Verbindung 2C als orangefarbener Schaum abgedampft. MS (Cl, NH3) 390 (MH+). 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,81 (bs, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).
  • D. {1-[2-[3a-(R,S)-(4-Fluor-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem Vorgehen nach dem allgemeinen Verfahren A wurden 193 mg (0,51 mmol) des Produkts 1D und 200 mg (0,51 mmol) des Produkts 2C gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 1:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan bis 100 Ethylacetat gereinigt; man erhielt 230 mg der Verbindung 2D. MS (Cl, NH3) 633 (MH+).
  • E. 2-Amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 230 mg (0,36 mmol) des Produkts 2D in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 130 mg der Verbindung 2E als weißes Pulver aus Ethanol/Hexan ausgefällt. MS (Cl, NH3) 533 (MH+). 1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,79 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 – 6,77 (m, 7H), 6,54 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,11 – 2,68 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,59 (m, 6H).
  • Beispiel 3
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl]-2-oxo-ethyl]-isobutyramid
  • A. 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
  • Einer Mischung von 7,00 g (36,2 mmol) 4-Oxo-pipendin-3-carbonsäure-methylester und 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-Dimethylaminopyridin in 200 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0°C im Verlauf von etwa 30 min. eine Lösung von 7,88 g (36,2 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 150 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann etwa 17 h gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, je dreimal mit 10 % wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 9,18 g eines klaren gelben Öls eingeengt.
  • B. 3-(R,S)-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
  • Einer Lösung von 5,00 g (19,4 mmol) des Produkts 3A in 10 ml DMF wurden 745 mg (7,4 mmol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 15 min. gerührt. Der gerührten Lösung wurde durch eine Kanüle eine Lösung von 3,32 g (19,4 mmol) Benzylbromid in 15 ml DMF zugegegeben, und das Gemisch wurde etwa 42 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und viermal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 6,0 g der Verbindung 3B als gelbes Öl eingeengt. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
  • C. 3a-R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 4,00 g (11,5 mmol) des Produkts 3B und 530 mg (11,5 mmol) Methylhydrazin in 100 ml Ethanol wurde etwa 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel mit einem Eluentengradienten von 15:85 Vol.% Ethylacetat/Hexan bis 75:25 Vol.% Ethylacetat I Hexan gereinigt; man erhielt 2,6 g der Verbindung 3C als klares farbloses Öl. MS (Cl, NH3) 344 (MH+).
  • D. 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-on
  • Zu 2,60 g (7,6 mmol) des Produkts 3C wurden bei etwa 0°C 20 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 2,5 h gerührt. Es wurde Ethylacetat zugegeben, und die Lösung wurde mit 6N NaOH gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 1,8 g der Verbindung 3D eingeengt. MS (Cl, NH3) 244 (MH+).
  • E. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem Vorgehen nach dem allgemeinen Verfahren A wurden 125 mg (4,6 mmol) des Produkts 3C und 1,75 g (0,51 mmol) des Produkts 2C gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel mit einem Eluentengradienten von 6:4 (Volumenverhältnis) Ethylacetat l Hexan bis 7 % Methanol in Ethylacetat gereinigt; man erhielt 150 mg der Verbindung 3E.
  • F. 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 150 mg (0,24 mmol) des Produkts 3E in 15 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan unter Erhalt von 100 mg der Verbindung 3F kristallisiert. MS (Cl, NH3) 515 (MH+). 1H NMR (CD3OD): δ 7,20 – 6,91 (m, 9H), 6,56 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,61 (m, 8H).
  • Beispiel 4
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxy-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 1,12 g (4,6 mmol) des Produkts 3C und 1,75 g (0,51 mmol) des Produkts 1E unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 1:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan bis 100 % Ethylacetat gereinigt, und man erhielt 350 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 4A und 250 mg des stärker polaren Isomeren 2 von 4A. MS (Cl, NH3) 606 (MH+) für beide Isomeren.
  • B. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 250 mg (0,41 mmol) des Isomeren 1 von 4A in 15 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 5 h gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan ausgefällt und im Vakuum unter Erhalt von 130 mg des Isomeren 1 von 4B getrocknet. MS (Cl, NH3) 506 (MH+). 1H NMR (CD3OD): δ 7,33 (m, 5H), 7,14 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 7H).
  • C. 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 250 mg (0,41 mmol) des Isomeren 2 von 4A in 15 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 5 h gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan ausgefällt und im Vakuum unter Erhalt von 120 mg des Isomeren 2 von 4C getrocknet. MS (Cl, NH3) 506 (MH+). 1H NMR (CD3OD): δ 7,31 (m, 5H), 7,13 (m, 5H), 6,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 1,58 (m, 7H).
  • D. 2-Amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-methansulfonat
  • Zu 3,60 g (6,6 mmol) des Isomeren 1 von 4B wurde gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, auf etwa 0°C gekühlt und mit 0,43 ml (6,6 mmol) Methansulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde etwa 0,5 h gerührt. Danach wurden der Lösung 200 ml Hexan zugegeben, das Gemisch wurde etwa 1 h gerührt und unter Erhalt von 3,40 g eines weißen Feststoffs filtriert. Letzterer wurde aus 3 % wässrigem Ethylacetat umkristallisiert, und man erhielt 2,55 g des Isomeren 1 von 4D als weißen kristallinen Feststoff. MS (Cl, NH3) 506 (MH+).
  • Beispiel 5
  • 2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramid-Hydrochlorid und 2-Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 2-Oxo-5,6-diphenyl-3-(3-ghenyl-allyl)-morpholin-4-carbonsäure-t-butylester
  • Einer auf etwa –78°C gekühlten Lösung von 13,8 g (70,0 mmol) Cinnamylbromid und 4,94 g (14,0 mmol) t-Butyl-(2S,3R)-(+)-6-oxo-2,3-diphenyl-4-morpholin-carboxylat in 350 ml wasserfreiem THF wurden 28 ml (28 mmol) 1 M Natriumbistrimethylsilylamid in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde bei etwa –78°C etwa 1,5 h gerührt und dann in 750 ml Ethylacetat gegossen. Darauf wurde das Gemisch zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines gelben Öls eingeengt. Das Öl wurde über Nacht in 150 ml Hexan gerührt, und das ausgefallene Produkt wurde unter Erhalt von 3,2 g der Verbindung 5A als weißer Feststoff abfiltriert.
  • B. 5(S),6(R)-Diphenyl-3(R)-(3-phenyl-allyl)-morpholin-2-on
  • Zu 2,97 g (6,33 mmol) des Produkts 5A wurden bei etwa 0°C 20 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h gerührt und anschließend eingeengt. Der Niederschlag wurde in Wasser gelöst und mit wässrigem NaOH auf einen pH-Wert von 10 basisch eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines organgefarbenen Öls eingeengt, das durch Chromatographie an Silicagel (10:90 Vol.% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde; man erhielt 880 mg der Verbindung 5B als weißen Feststoff.
  • C. 2-(R)-Amino-5-phenyl-pentansäure
  • Ein Gemisch von 440 mg (1,19 mmol) des Produkts 5B und 120 mg Palladiumchlorid in 20 ml Ethanol und 10 ml THF wurde etwa 16 h bei 45 psi hydriert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 240 mg der Verbindung 5C als weißem Feststoff mit Ether trituriert.
  • D. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ylester
  • Einer Suspension (slurry) von 5,0 g (24,6 mmol) N-t-BOC-α-Methylalanin in 13,5 ml Methylenchlorid wurden 3,40 g (29,6 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 5,65 g (29,6 mmol) EDC zugegeben. Die Suspension wurde etwa 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, je zweimal mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel mit 1:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexanen unter Erhalt von 5,2 g der Titelverbindung dieser Stufe D als weißem Feststoff gereinigt.
  • E. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure
  • Ein Gemisch von 203 g (1,05 mmol) des Produkts der Stufe 5D, 378 mg (1,26 mmol) des Produkts 5C und 434 mg (3,36 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml DMF wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 1N HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden dreimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 80 Chloroform in Hexan und anschließend 100 % Chloroform und 10 % Methanol in Chloroform gereinigt; man erhielt 127 mg der Verbindung 5E.
  • F. {1-[1-(3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 130 mg (0,53 mmol) des Produkts 3C und 200 mg (0,53 mmol) des Produkts 5E gekuppelt, und man erhielt ein Diastereomerengemisch. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 1:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan bis 100 % Ethylacetat gereinigt, und man erhielt 40 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 5F und 40 mg des stärker polaren Isomeren 2 von 5F. MS (Cl, NH3) 604 (MH+) für beide Isomeren.
  • G. 2-Amino-1-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]yridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 40 mg (0,07 mmol) des Isomeren 1 von 5F in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde etwa 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan ausgefällt und unter Erhalt von 30 mg des Isomeren 1 von 5G im Vakuum getrocknet. MS (Cl, NH3) 504 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,19 (m, 10H), 4,37 (m, 1H), 3,02 (m, 6H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,28 (m, 1H).
  • H. 2-Amino-1-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 40 mg (0,07 mmol) des Isomeren 2 von 5F in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde etwa 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan ausgefällt und unter Erhalt von 30 mg des Isomeren 2 von 5H im Vakuum getrocknet. MS (Cl, NH3) 504 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,25 (m, 9H), 6,88 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 6H), 1,28 (m, 1H).
  • Beispiel 6
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzol-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 200 mg (0,82 mmol) des Produkts 3C und 320 mg (0,82 mmol) des Produkts 1 E unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekoppelt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 1:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan bis 10 % Methanol in Ethylacetat unter Erhalt von 170 mg der Verbindung 6A gereinigt.
  • B. 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 170 mg (0,28 mmol) des Produkts 6A in 20 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 70 mg der Verbindung 6B aus Ethanol/Hexan ausgefällt. MS (Cl, NH3) 506 (MH+). 1H NMR (CD3OD): δ 7,32 (m, 5H), 7,16 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,71 (m, 3H), 1,56 (m, 8H).
  • Beispiel 7
  • 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 3a-(R,S)-Benzol-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu 555 mg (1,60 mmol) des Produkts 3B in 27 ml Ethanol wurden 240 mg (1,60 mmol) Ethylhydrazinoxalat zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 10:1 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat bis 3:7 (Volumenverhältnis) Hexan 1 Ethyl acetat unter Erhalt von 357 mg der Verbindung 7A gereinigt. MS (Cl, NH3) 358 (MH+).
  • B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
  • Zu 350 mg (0,98 mmol) des Produkts 7A in 3 ml Ethanol wurden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Einengen erhielt man 257 mg der Verbindung 7B. MS (Cl, NH3) 258 (MH+).
  • C. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 82 mg (0,28 mmol) des Produkts 7B und 100 mg (0,26 mmol) des Produkts 2C gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 100 % Methylenchlorid bis 2 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt; man erhielt 110 mg der Verbindung 7C. MS (Cl, NH3) 629 (MH+).
  • D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 100 mg (0,15 mmol) des Produkts 7C in 2 ml Ethanol wurde 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 72 mg der Verbindung 7D als farbloser Schaum eingeengt. MS (Cl, NH3) 529 (MH+).
  • Beispiel 8
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. {1-[2-(3a-Benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 85 mg (0,29 mmol) des Produkts 7B und 100 mg (0,26 mmol) des Produkts 1 E unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekuppelt. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 100 % Methylenchlorid bis 2 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt; man erhielt 6 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 8A und 11 mg des stärker polaren Isomeren 2 von 8A. MS (Cl, NH3) 620 (MH+) für beide Isomeren.
  • B. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 5,7 mg (0,009 mmol) des Isomeren 1 von 8A in 1 ml Ethanol wurden 0,4 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch unter Erhalt von 4,7 mg des Isomeren 1 von 8B eingeengt. MS (Cl, NH3) 520 (MH+). 1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,41 – 7,05 (m, 10H), 5,20 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,39 (m, 9H).
  • C. 2-Amino-N-(2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 10 mg (0,016 mmol) des Isomeren 2 von 8A in 1 ml Ethanol wurden 0,4 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und man erhielt 8 mg des Isomeren 2 von 8C. MS (Cl, NH3) 520 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,43 – 7,00 (m, 10H), 6,81 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,37 (m, 9H).
  • Beispiel 9
  • 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 2-Benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 800 mg (3,11 mmol) des Produkts der Stufe 3B und 495 mg (3,11 mmol) Benzylhydrazindihydrochlorid sowie 423 mg (311 mmol) Natriumacetat-Trihydrat in 15 ml Ethanol wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und etwa 48 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 100 % Ethylacetat und anschließend 5 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 530 mg der Verbindung 9A als hellbraunen Feststoff. MS (Cl, NH3) 330 (MH+).
  • B. 2-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-3-ol
  • Zu 411 mg (1,24 mmol) des Produkts 3E in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 353 mg der Verbindung 9B aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. MS (Cl, NH3) 230 (MH+).
  • C. {1-[2-(2-Benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-R-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,38 mmol) des Produkts 9B und 145 mg (0,38 mmol) des Produkts 1E gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 95:5 (Vol.%) Methanol/Methylenchlorid gereinigt; man erhielt 42 mg der Verbindung 9C als weißen Feststoff. MS (Cl, NH3) 592 (MH+).
  • D. 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 42 mg (0,07 mmol) des Produkts 9D in 20 ml Ethanol wurden 6 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde mit Ethanol verdünnt und eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 35 mg der Verbindung 9D als weißer Feststoff ausgefällt. MS (Cl, NH3) 492 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,41 – 7,16 (m, 10H), 5,19 (m, 3H), 4,48 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).
  • Beispiel 10
  • 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid und 2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 3a-(R,S)-Benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethy)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butyl
  • Ein Gemisch von 840 mg (2,42 mmol) des Produkts 3B und 276 mg (2,42 mmol) 2,2,2-Trifluorethylhydrazin (70 % in Wasser) in 20 ml Ethanol wurde etwa 5 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml Toluol gelöst und etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 9:1 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 703 mg der Verbindung 10A als gelbes Öl. MS (Cl, NH3) 412 (MH+).
  • B. 3a-(R,S)-Benzol-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
  • Zu 600 mg (1,46 mmol) des Produkts 10A wurden bei 0°C 3 ml kalte Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 3 h gerührt, wobei man die Lösung auf Raumtemperatur kommen ließ. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 5N NaOH auf einen pH-Wert von 11 basisch eingestellt und darauf mit Kaliumcarbonat gesättigt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 345 mg der Verbindung 10B als opakem Öl eingeengt. MS (Cl, NH3) 312 (MH+).
  • C. (1-{2-[3a-(R,S)Benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 137 mg (0,44 mmol) des Produkts 10B und 167 mg (0,44 mmol) des Produkts 1E unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Chroma tographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 100% Methylenchlorid bis 5 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt; man erhielt 128 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 10C und 63 mg des stärker polaren Isomeren 2 von 10C. MS (Cl, NH3) 674 (MH+) für beide Isomeren.
  • D. 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 120 mg (0,18 mmol) des Isomeren 1 von 10C in 3,5 ml Ethanol wurden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde eingeengt, und man erhielt 94 mg des Isomeren 1 von 10D als weißliches Pulver. MS (Cl, NH3) 574 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,31 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).
  • E. 2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl}-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 53 mg (0,079 mmol) des Isomeren 2 von 10C in 3,5 ml Ethanol wurden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde eingeengt, und man erhielt 41 mg des Isomeren 2 von 10E als hellgelben Feststoff. MS (Cl, NH3) 574 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,64 (m, 3H), 1,58 (m, 6H).
  • Beispiel 11
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-methansulfonat und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-methansulfonat
  • A. 3a-(R,S)-Benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu 2,07 g (5,95 mmol) des Produkts 14B in 40 ml Ethanol wurden 0,97 g (7,7 mmol) tert.-Butylhydrazin-Hydrochlorid und 0,63 g (7,7 mmol) Natriumacetat zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 17 h bei etwa 70° erhitzt. Darauf wurde das Gemisch abgekühlt, und die Lösung wurde vom Niederschlag abdekantiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml Toluol gelöst und etwa 6 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 9:1 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 1,7 g der Verbindung 11A. MS (Cl, NH3) 386 (MH+).
  • B. 3a-(R,S)-Benzol-2-tert.-butyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
  • Zu 535 mg (1,39 mmol) des Produkts 11A in 20 ml Methylenchlorid wurden 225 μl Methansulfonsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 1N NaOH und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 246 mg der Verbindung 11 B eingeengt. MS (Cl, NH3) 286 (MH+).
  • C. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzol-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 246 mg (0,86 mmol) des Produkts 11B und 328 mg des Produkts 14F unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 6:4 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt; man erhielt 250 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 11 C und 90 mg des stärker polaren Isomeren 2 von 11C. MS (Cl, NH3) 648 (MH+) für beide Isomeren.
  • D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-methansulfonat
  • Zu 210 mg (0,32 mmol) des Isomeren 1 von 11 C in 15 ml Methylenchlorid wurden bei etwa 0°C 28 μl (0,44 mmol) Methansulfonsäure zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde etwa 3 h gerührt und mit 15 ml Diethylether verdünnt, und der ausgefallene Niederschlag wurde unter Erhalt von 100 mg des Isomeren 1 von 11D abfiltriert. MS (Cl, NH3) 548 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,33 (m, 5H), 7,27 – 7,07 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,61 (m, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,18 (s, 9H).
  • E. 2-Amino-N-(3a-(S)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-methansulfonat
  • Zu 85 mg (0,13 mmol) des Isomeren 2 von 11C in 10 ml Methylenchlorid wurden bei etwa 0°C 21 μl (0,32 mmol) Methansulfonsäure zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde etwa 3 h gerührt und mit 15 ml Diethylether verdünnt, und der ausgefallene Niederschlag wurde unter Erhalt von 46 mg des Isomeren 2 von 11E abfiltriert. MS (Cl, NH3) 548 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 8,28 (br d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 3,70 (m, 3H), 3,18 – 2,92 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,13 (s, 9H).
  • Beispiel 12
  • 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Dihydrochlorid
  • A. 4-Oxo-3-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
  • Einer Lösung von 2,00 g (7,8 mmol) des Produkts 3A in 32 ml THF wurden bei etwa 0°C 468 mg (11,7 mmol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl) zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 30 min. gerührt. Der Lösung wurde unter Rühren im Verlauf von etwa 5 min. eine Lösung von 762 mg (6,0 mmol) 2-Picolylchlorid in 5 ml THF zugegeben, und anschließend wurden 432 mg (2,6 mmol) Kaliumiodid zugesetzt. Darauf wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurde mit Ehylacetat verdünt und einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 6:4 (Volumenverhältnis) Ether/Hexan und anschließend 6:4 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan gereinigt. Man erhielt 1,2 g der Verbindung 12A. MS (Cl, NH3) 349 (MH+).
  • B. 2-Methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 1,20 g (3,45 mmol) des Produkts 12A und 159 mg (3,45 mmol) Methylhydrazin in 20 ml Ethanol wurde etwa 6,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in 25 ml Toluol gelöst und etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde wiederum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 65:35 Vol.% Ethylacetat/Hexan unter Erhalt von 450 mg der Verbindung 12B gereinigt. MS (Cl, NH3) 345 (MH+).
  • C. 2-Methyl-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 450 mg (1,30 mmol) des Produkts 12B in 2 ml 4M HCl/Dioxan wurde etwa 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen des Gemischs ergab 450 mg der Verbindung 12C. MS (Cl, NH3) 245 (MH+).
  • D. {1-[1-(R)-H-Indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 108 mg (0,31 mmol) des Produkts 12C und 122 mg (0,31 mmol) des Produkts 2C gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 95:5 Vol.% Ethylacetat/Methanol gereinigt; man erhielt 118 mg der Verbindung 12D. MS (Cl, NH3) 616 (MH+).
  • E. 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 110 mg (0,18 mmol) der Produkts 12D in 1 ml 4M HCl/Dioxan wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 51 mg der Verbindung 12E eingeengt. MS (Cl, NH3) 516 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 8,91 – 8,52 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,76 – 7,50 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,63 (s, 6H).
  • Beispiel 13
  • 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Dihydrochlorid
  • A. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 86 mg (0,27 mmol) des Produkts 12C und 103 mg (0,27 mmol) des Produkts 1E gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 95:5 Vol.% Ethylacetat/Hexanol gereinigt; man erhielt 82 mg der Verbindung 13A.
  • B. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 75 mg (0,12 mmol) des Produkts 13A in 1 ml 4M HCl/Dioxan wurde etwa 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 80 mg der Verbindung 13B eingeengt. MS (Cl, NH3) 507 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 8,78 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 – 7,82 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).
  • Beispiel 14
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid
  • A. 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
  • Einem Gemisch von 100,0 g (516,4 mmol) 4-Oxo-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 63 g (516,4 mmol) 4,4-Dimethylaminopyridin in 1 1 Methylenchlorid wurde bei etwa 0°C im Verlauf von etwa 90 min. eine Lösung von 113,0 g (516,4 mmol) Ditert.-butyldicarbonat in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann etwa 19 h gerührt. Das Gemisch wurde je dreimal mit 10 % wässriger HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 130,5 g der Verbindung 14A als amorphem Feststoff eingeengt.1H NMR (CDCl3): δ 4,03 (br, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
  • B. 3-(R)-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
  • Einer gerührten Suspension von 11,7 g (293 mmol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl, zweimal mit 100 ml Hexan gewaschen) in 100 ml DMF wurde bei etwa 0°C über etwa 45 min. eine Lösung von 65,4 g (254 mmol) des Produkts 14A in 150 ml DMF zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde etwa 45 min. bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch wiederum auf etwa 0°C abgekühlt, und der gerührten Lösung wurden 35,2 ml (296 mmol) Benzylbromid in 200 ml DMF zugetropft; dann wurde das Gemisch etwa 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurden vorsichtig 550 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 30 min. gerührt. Sodann wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden fünfmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 98 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses wurde aus Hexan kristallisiert, und man erhielt 71 g der Verbindung 14B als weißen Feststoff. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).1H NMR (CDCl3): (partiell) δ 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 4,58 (br m, 1H), 4,18 (br, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,28 – 2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
  • C. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 47,0 g (135 mmol) des Produkts 14B, 38,9 g (270 mmol) Methylhydrazinsulfat und 44,3 g (540 mmol) Natriumacetat in 900 ml Ethanol wurde etwa 17 h unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dreimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines gelben Öls eingeengt. Dieses wurde etwa 3 h in 750 ml Hexan gerührt, und man erhielt 41,17 g der Verbindung 14C als weißen Feststoff. MS (Cl, NH3) 344 (MH+).1H NMR (CDCl3): (partiell) δ 7,19 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,61 (br m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).
  • D. 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-Hydrochlorid
  • Durch eine Lösung von 24,55 g (71,5 mmol) des Produkts 14C in 800 ml Diethylether wurde bei etwa 0°C im Verlauf von etwa 12 min. wasserfreies HCl hindurchgeperlt.
  • Das Gemisch wurde etwa 3 h gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, und man erhielt 19,2 g der Verbindung 14D. MS (Cl, NH3) 244 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,25 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81 (m, 1H).
  • E. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl-ester
  • Einer gerührten Lösung von 100,0 g (492 mmol) Boc-α-Methylalanin und 94,0 g (492 mmol) EDC in 2 I Methylenclorid wurden bei etwa 0°C portionsweise 56,63 g (492 mmol) N-Hydroxysuccinimid zugesetzt, und danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde etwa 24 h gerührt und dann je zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 124 g der Verbindung 14E als weißem Feststoff eingeengt. 1H NMR (CDCl3): δ 4,96 (br, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
  • F. 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure
  • Ein Gemisch von 50,5 g (168 mmol) des Produkts 14E, 33,5 g (168 mmol) O-Benzyl-D-Serin und 51,05 g (505 mmol) Triethylamin in 400 ml Dioxan und 100 ml Wasser wurde etwa 16 h bei etwa 45°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 650 g der Verbindung 14F als weißem Feststoff eingeengt.1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,55 (d, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,84 (d von d, 1H), 3,69 (d von d, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
  • G. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-L-tartrat
  • Ein Gemisch von 5,00 g (20,6 mmol) der freien Base des Produkts 14D und 3,09 g (20,6 mmol) L-Weinsäure in 80 ml Aceton und 3,2 ml Wasser wurde etwa 70 h unter Stickstoff bei etwa 70°C erwärmt, wobei das Reaktionsgemisch zu einer dicken Suspension wurde. Darauf wurden weitere 20 ml Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Der abfilt rierte Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und unter Erhalt von 7,03 g der Verbindung 14G als weißem Feststoff im Vakuum getrocknet.
  • H. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
  • Einer Suspension von 5,00 g (12,7 mmol) des Produkts 14G in 80 ml Methylenchlorid wurden bei etwa 0°C 1,72 ml (25,4 mmol) Ammoniumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 15 min. gerührt. Die kalte Suspension wurde filtriert und unmittelbar für die nächste Stufe verwendet.
  • I. {1-(2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäuretert.-butylester
  • Ein Gemisch von 4,83 g (12,7 mmol) des Produkts 14F, der Lösung der Stufe 14 H, 2,60 g (19,1 mmol) HOAT und 2,45 g (12,8 mmol) EDC wurde bei etwa 0°C unter Stickstoff etwa 1 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 7,35 g der Verbindung 14I als weißem Feststoff eingeengt.
  • J. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid
  • Zu 755 mg (1,25 mmol) des Produkts 14I in 7 ml Methylenchlorid wurden bei etwa 0°C 3,5 ml kalte Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 1 h bei etwa 0°C gerührt. Danach ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und rührte etwa 2 h. Das Gemisch wurde eingeengt und zweimal mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und je einmal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Darauf wurde das Gemisch über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt von 594 mg der Verbindung 14J als Öl eingeengt.
  • Beispiel 15
  • 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 2-Methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 3,00 g (11,66 mmol) des Produkts 3A und 537 mg (11,66 mmol) Methylhydrazin in 100 ml Ethanol wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 100 % Ethylacetat bis 5 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt; man erhielt 2,28 der Verbindung 15A als weißen Feststoff. 1H NMR (CD3OD): δ 4,20 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • B. 2-Methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-Hydrochlorid
  • Zu 510 mg (2,01 mmol) des Produkts 15A in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 35 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 425 mg der Verbindung 15B aus Methanol l Ethylacetat als gelber Feststoff kristallisiert.1H NMR (CD3OD): δ 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).
  • C. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,53 mmol des Produkts 15B und 202 mg (0,53 mmol) des Produkts 1E gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 95:5 Vol.% Methylenchlorid/Methanol unter Erhalt von 54 mg der Verbindung 15C als weißem Feststoff gereinigt. MS (Cl, NH3) 516 (MH+).
  • D. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 54 mg (0,01 mmol) des Produkts 15C in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 40 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 50 mg der Verbindung 15D aus Methanol/Ethylacetat ausgefällt. MS (Cl, NH3) 416 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,28 (m, 5H), 5,18 (m, 1H), 4,69 – 4,38 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,57 (s, 6H).
  • Beispiel 16
  • 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 2-Benzol-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 800 mg (3,11 mmol) des Produkts 3A und 495 mg (3,11 mmol) Benzylhydrazin-Dihydrochlorid in 15 ml Ethanol wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und etwa 48 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 100 % Ethylacetat bis 5 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt; man erhielt 530 mg der Verbindung 16A als braunen Feststoff (tan solid). MS (Cl, NH3) 330 (MH+).
  • B. 2-Benzol-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-Hydrochlorid
  • Zu 411 mg (1,24 mmol) des Produkts 16A in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 353 mg der Verbindung 16B als gelbem Feststoff aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. MS (Cl, NH3) 230 (MH+). 1H NMR (CD3OD): δ 7,26 – 7,40 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).
  • C. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Einer gerührten Lösung von 30,6 g (0,16 mol) D-Tryptophan und 30,4 g (0,30 mol) N-Methylmorpholin in 450 ml eines 4:1-Gemischs von Dioxan und Wasser wurden 45,0 g (0,15 mol) des Produkts 14A zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 72 h gerührt. Das überschüssige Dioxan wurde abgedampft, und dem Gemisch wurden Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalt von 37,0 g eines weißlichen Feststoffs aus Ethylacetat/Hexanen kristallisiert.
  • D. {1-[2-(2-Benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,38 mmol) des Produkts 16B und 202 mg (0,53 mmol) des Produkts 16C gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 95:5 Vol.% Methylenchlorid l Methanol unter Erhalt von 45 mg der Verbindung 16D als weißem Feststoff gereinigt. MS (Cl, NH3) 601 (MH+).
  • E. 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 45 mg (0,07 mmol) des Produkts 16D in 60 ml Ethanol wurden 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 35 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 30 mg der Verbindung 16E aus Methanol/Ethylacetat ausgefällt.1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,38 – 4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,57 (m, 6H), 1,38 (m, 1H).
  • Beispiel 17
  • 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 3-Methyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-(R,S)-methylester
  • Einer Lösung von 2,00 g (7,77 mmol) des Produkts 3A in 30 ml DMF wurden 308 mg (7,77 mmol) Natriumhydrid (60 % Disperson in Öl) zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 25 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dem gerührten Gemisch wurden 0,50 ml (7,77 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, einmal mit Wasser und viermal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 7:3 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt; man erhielt 1,75 g der Verbindung 17A als klares Öl. MS (Cl, NH3) 272 (MH+).
  • B. 2,3a-(R,S)-Dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 1,62 g (9,50 mmol) des Produkts 17A und 435 mg (9,50 mmol) Methylhydrazin in 30 ml Ethanol wurde etwa 4 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in 50 ml Toluol gelöst und etwa 14 h unter Rückfluss erhitzt. Sodann wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 7:3 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt, und man erhielt 1,00 g der Verbindung 17B als weißen Feststoff. MS (Cl, NH3) 268 (MH+).
  • C. 2,3a-(R,S)-Dimethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-Hydrochlorid
  • Zu 1,00 g (3,74 mmol) des Produkts 17B in 40 ml Ethanol wurden 8 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 35 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 850 mg der Verbindung 17C als weißem Feststoff aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. MS (Cl, NH3) 168 (MH+).
  • D. 1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2,3a-(R,S)-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 150 mg (0,74 mmol) des Produkts 17C und 514 mg (1,35 mmol) des Produkts 1E gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 85:15 Vol.% Hexan/Ethylacetat unter Erhalt von 185 mg der Verbindung 17D als weißem Feststoff gereinigt.
  • E. 2-Amino-N-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2,3a-(R,S)-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 173 mg (0,33 mmol) des Produkts 17B in 40 ml Ethanol wurden 15 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 100 % Ethylacetat bis 10 % Diethylamin in Ethylacetat gereinigt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und mit wässrigem HCl angesäuert. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 65 mg der Verbindung 17E als weißem Feststoff aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. MS (Cl, NH3) 502 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 7,32 (m, 5H), 5,14 (m, 1H), 4,53 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,38 (s, 3H).
  • Beispiel 18
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • A. 3-Benzyl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu 200 mg (0,58 mmol) des Produkts 3B wurden bei etwa 0°C 5 ml kalte Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 1 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Hexan abgedampft. Darauf wurde der Rückstand durch Zugabe von 2N NaOH basisch gestellt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt einer quantitativen Ausbeute der Verbindung 18A eingeengt.
  • B. 3-(R,S)-Benzyl-1-[3-benzyloxy-2-(R)-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionyl]-4-oxo-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 1,77 g (7,16 mmol) des Produkts 18A und 3,04 g (8,0 mmol) des Produkts 14F unter Erhalt eines Diastereomerengemischs gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 7:3 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat unter Erhalt von 820 mg des weniger polaren Isomeren 1 von 18B und 1,14 g des stärker polaren Isomeren 2 von 18B gereinigt. MS (Cl, NH3) 611 (MH+) für beide Isomeren.
  • C. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Einer Lösung von 820 mg (1,32 mmol) des Isomeren 1 von 18B in 13 ml Ethanol wurden 342 mg (2,63 mmol) Hydrazinsulfat und 431 mg (5,26 mmol) Natriumacetat zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Eluentengradienten von 75 % Ethylacetat in Hexan bis 100 % Ethylacetat gereinigt, und man erhielt 550 mg des Isomeren 1 von 18C.
  • Einer Lösung von 1,14 g (1,86 mmol) des Isomeren 2 von 18B in 20 ml Ethanol wurden 485 mg (3,73 mmol) Hydrazinsulfat und 613 mg (7,48 mmol) Natriumacetat zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 75:25 (Vol.%) Ethylacetat/Hexan gereinigt, und man erhielt 710 mg des Isomeren 2 von 18C.
  • D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 200 mg (0,34 mmol) des Isomeren 1 von 18C in 12 ml Ethanol wurden 6 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und dreimal mit Ethanol abgedampft. Man erhielt 20 mg des Isomeren 1 von 18D. MS (Cl, NH3) 492 (MH+). 1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 8,42 (br d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,23 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,61 (m, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,39 (m, 1H).
  • E. 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Zu 200 mg (0,34 mmol) des Isomeren 2 von 18C in 20 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und dreimal mit Ethanol abgedampft. Man erhielt 30 mg des Isomeren 2 von 18E. MS (Cl, NH3) 492 (MH+).1H NMR (CD3OD): (partiell) δ 8,29 (br d, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,91 – 3,70 (m, 3H), 3,22 – 2,95 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 0,89 (m, 1H).
  • Beispiel 19
  • 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Dihydrochlorid
  • A. 4-Oxo-3-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
  • Zu einer Lösung von 300 mg (1,10 mmol) des Produkts 1A in 5 ml THF wurden bei etwa 0°C 67 mg (1,66 mmol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl) zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 30 min. gerührt. Sodann wurde der kalten Lösung zunächst eine Lösung von 204 mg (1,21 mmol) 4-Chlormethyl thiazol (s. C. N. Hsiao, Synth. Comm. 20, S. 3507 (1990)) in 5 ml THF und darauf 87 mg (0,53 mmol) Kaliumiodid zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 90 mg der Titelverbindung durch Chromatographie an Silicagel mit 7:3 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt. MS (Cl, NH3) 648 (MH+).
  • B. 2-Methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu 90 mg (0,24 mmol) des Produkts 19A in 2 ml Ethanol wurden 11,2 mg (0,24 mmol) Methylhydrazin zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Darauf wurden weitere 33,6 mg (0,72 mmol) Methylhydrazin zugesetzt, und es wurde wiederum etwa 7 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 3 ml Toluol gelöst und etwa 17 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Mischung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 6:4 (Volumenverhältnis) Hexan/Ethylacetat gereinigt; man erhielt 44 mg der Verbindung 19B. MS (Cl, NH3) 648 (MH+).
  • C. 2-Methyl-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 44 mg (0,10 mmol) des Produkts 19B in 1 ml 4M HCl in Dioxan wurde etwa 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und mit Methylenchlorid abgedampft; man erhielt 40 mg der Verbindung 19C. MS (Cl, NH3) 251 (MH+).
  • D. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Nach dem Vorgehen gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 40 mg (0,12 mmol) des Produkts 19C und 39 mg (0,12 mmol) des Produkts 14F gekuppelt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 9:1 (Volumenverhältnis) Ethylacetat/Hexan unter Erhalt von 40 mg der Verbindung 19D gereinigt. MS (Cl, NH3) 613 (MH+).
  • E. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 40 mg (0,06 mmol) des Produkts 19D in 1 ml 4M HCl in Dioxan wurde etwa 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und mit Methylenchlorid abgedampft. Man erhielt 40 mg der Verbindung 19E. MS (Cl, NH3) 513 (MH+).
  • Beispiel 20
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-L-Weinsäuresalz
  • Zu 4,6 g der Titelverbindung von Beispiel 14 in 20 ml Methanol wurde bei etwa 0°C eine Lösung von 1,36 g L-Weinsäure in 20 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, etwa 40 min. gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 220 ml Ethylacetat verdünnt, etwa 1,5 h unter Rückfluss erhitzt und darauf etwa 18 h bei etwa 72°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Erhalt von 5,78 g der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff filtriert.
  • Beispiel 21
  • 3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • A. 3-Benzyl-4-oxo-pipieridin-1-carbonsäure-1-tert.-butylester
  • Ein Gemisch von 4480 mg (12,9 mmol) des β-Ketoesters und 1100 mg (25,8 mmol) LiCl in 2,0 ml DMF wurde etwa 17 h bei etwa 120°C erhitzt. Darauf kühlte man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und extrahierte dreimal mit je 100 ml EtOAc. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an SiO2 unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexane unter Erhalt von 1320 mg der gewünschten Verbindung als gelbes Öl chromatographiert. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d: 7,4 (m, 5H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI): 190 (M+1-BOC).
  • B. 2-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 1320 mg (4,56 mmol) des Produkts der Stufe A von Beispiel 21, 972 mg (13 mmol) Pyrrolidin und 33 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol wurde etwa 17 h durch 3 Å-Molekularsiebe unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Benzol gelöst und auf etwa 0°C gekühlt. Darauf wurden 1530 mg (10 mmol) Methylbromacetat zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommen und erhitzte dann etwa 17 h unter Rückfluss, wonach 5 ml Wasser zugesetzt wurden. Nach Erhitzen unter Rückfluss im Verlauf weiterer zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 15 % Ethylacetat/Hexane gereinigt, und man erhielt 280 mg an Produkt. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d 7,35 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (dd, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI): 362 (M+1).
  • Beispiel 22
  • 6-Oxo-1-phenyl-cyclohexan-1.3-dicarbonsäure-3-tert.-butylester-1-methylester
  • Eine Lösung von 890 mg (2,5 mmol) Diphenylquecksilber in 4 ml CHCl3 wurde unter Stickstoff auf etwa 40°C erwärmt. Es wurden 1110 mg (2,5 mmol) Bleitetraacetat in kleinen Portionen zugegeben, und die grünlich-gelbe Lösung wurde etwa 0,5 h bei etwa 40°C gerührt. Darauf wurden 520 mg (2,0 mmol) des β-Ketoesters und anschließend 0,2 ml (2,5 mmol) Pyridin zugesetzt. Nach etwa 5 h bei 40° wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in 100 ml Ether gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit 3N H2SO4 gewaschen, getrocknet und unter Erhalt von 616 mg eines gelben Feststoffs eingeengt. Durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 25 % Ethylacetat/Hexane erhielt man 368 mg der Titelverbindung. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d: 7,15 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 5H), 2,6 (s, 2H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI): 334 (M+1).
  • Beispiel 23
  • (D)-2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzyloxy)-propionsäure-Hydrochlorid
  • A. (D)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzyloxy)-propionsäure
  • Einer gerührten Lösung von 8,2 g (40 mmol) Boc-D-Serin in 75 ml DMF wurden bei etwa 0°C im Verlauf von etwa 10 min. 3,2 g (80 mmol) einer 60 % NaOH-Dispersion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa 0°C etwa 1,75 h und bei Raum temperatur etwa 0,25 h gerührt. Nach Abkühlen auf etwa 0°C wurde eine Lösung von 5,56 ml (40 mmol) 2,4-Dichlortoluol in 5 ml DMF zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf etwa 23°C erwärmen und rührte etwa 17 h, dann verteilte man zwischen Di-isopropylether und 10 % HCl. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit Di-isopropylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt von 14,75 g eines Rohprodukts, das ohne Reinigung weiter verwendet wurde, eingeengt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d: 7,6 – 7,2 (m, 3H), 5,4 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 2H), 1,1 (s, 9H); MS (APCI): 264, 266 (M+1, M+2).
  • B. (D)-2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzyloxy)-propionsäure-Hydrochlorid
  • 14,7 g (40 mmol) des Produkts der Stufe A von Beispiel 23 wurden etwa 17 h in 100 ml 4M HCl/Dioxan gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum eingeengt, und man erhielt 12 g eines blassgelben Feststoffs (100 %). MS (APCI): 265 (M+1).
  • Beispiel 24
  • Die Verbindung des Beispiels 24 der folgenden Formel
    Figure 01050001
    worin R1 für -CH2-Phenyl und R2 für Methyl steht, wurde analog zum Vorgehen in den Beispielen 3C bis 3F unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 21 als Ausgangsverbindung synthetisiert. Es wurden die R,R- wie auch die S,R-Diastereomeren isoliert (* zeigt das andere stereoisomere Zentrum am C-3-Kohlenstoff der obigen Struktur an). Massespektrum (M+1) = 520, MS-Methode = Teilchenbeschuss.
  • Beispiele 25 und 26
  • Die Beispiele 25 und 26 der folgenden Formel
    Figure 01060001
    worin sowohl für Beispiel 25 als auch für Beispiel 26 R1 für Phenyl und R2 für Methyl steht, wobei Beispiel 25 das R,R-Isomere und Beispiel 26 das S,R-Isomere ist. Die Beispiele 25 und 25 wurden analog zu dem in den Beispielen 3C bis 3F beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei als Ausgangsverbindung die Titelverbindung von Beispiel 22 eingesetzt wurde und die beiden Isomeren anschließend chromatographisch getrennt wurden. Massespektrum beider Beispiele (M+1) = 493, MS-Methode = Teilchenbeschuss.
  • Beispiele 27 – 159
  • Die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Beispiele 27 bis 159 wurden gemäß dem unten stehenden Schema durch Kupplung des in geeigneter Weise substituierten Pyrazalon piperidins der Formel I (im unten stehenden Schema) mit dem (D)-OBnSer-Derivat der Formel II (im unten stehenden Schema) analog zum in den Beispielen 3E und 3F beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01060002
  • Die Pyrazalon piperidine der Formel I wurden analog den in den Beispielen 3B und 3C beschriebenen Verfahren unter Verwendung des geeigneten Alkylierungsmittels und Alkylhydrazin erhalten; die (D)-OBnSer-Derivate der Formel II wurden in drei Stufen analog den in den Beispielen 23A, 23B und 5F beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Anmerkung: In der obigen Tabelle bezieht sich die Angabe des Isomeren auf die Stereochemie an der C-3-Stellung (angezeigt durch das "*" in der Strukturformel) der Pyrazalon piperidin-Gruppe; d1 und d2 beziehen sich auf Isomere, die chromatographisch aufgetrennt wurden; d1,2 bezieht sich auf ein Isomerengemisch. Die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen: Ph steht für Phenyl, PB steht für Teilchenbeschuss (particle bombardment), und APCI steht für chemische Ionisation bei Atmosphärendruck (atmospheric pressure chemical ionization). Im Folgenden sind die NMR-Daten für die in der obigen Tabelle aufgeführten Verbindungen gegeben.
    • Beispiel 37: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 7,2 (m, 5H), 5,2 (t, 1H), 4,6 (m, 3H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (d, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,6 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).
    • Beispiele 67 und 68:1H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,85 (s, 1H), 8,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,6 (bs, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).
    • Beispiel 128: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m), 3,2 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).
    • Beispiele 129 und 130:1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,76 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,92 (dt, 2H), 7,43 (q, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90 (m), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,7 – 3,4 (m), 3,30 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 1,60 (s, 6H).
    • Beispiel 137:1H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,7 (1, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 7,25 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).
    • Beispiel 138: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,85 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).
    • Beispiele 141 und 142: 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,75 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,5 (dd, 2H), 3,15 (d, 1H), 2,8 (dd, 2H), 1,60 (s, 6H).
  • Beispiele 160 – 179
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 160 bis 179 wurden gemäß dem unten stehenden Schema durch Kupplung des in geeigneter Weise substituierten Pyrazalon piperidins der Formel I (gemäß Schema) mit dem (D)-Trp-Derivat der Formel III (siehe Beispiel 2C) analog dem in den Beispielen 3E und 3F beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01120001
  • Anmerkung:
  • In der obigen Tabelle bezieht sich die Angabe des Isomeren auf die Stereochemie an der C-3-Stellung (angezeigt durch das "*" in der Strukturformel) der Pyrazalon-piperidin-Gruppe; d1 und d2 beziehen sich auf Isomere, die chromatographisch aufgetrennt wurden; d1,2 bezieht sich auf ein Isomerengemisch.
  • Beispiele 180 – 183
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele 180 bis 183 wurden gemäß dem unten stehenden Schema durch Kupplung des in geeigneter Weise substituierten Pyrazalon piperidins der Formel I mit dem Säure-Zwischenprodukt der Formel IV analog zu dem in den Beispielen 3E und 3F beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01130001
  • Das Säure-Zwischenprodukt (IV) wurde durch Behandlung einer Aminosäure mit dem Produkt des Beispiels 5D unter Anwendung des in Beispiel 5F beschriebenen Verfahrens erhalten.
  • Figure 01130002
  • Anmerkung:
  • In der obigen Tabelle bezieht sich die Angabe des Isomeren auf die Stereochemie an der C-3-Stellung (angezeigt durch das "*" in der Strukturformel) der Pyrazalon-piperidin-Gruppe; d1 und d2 beziehen sich auf Isomere, die chromatographisch aufgetrennt wurden; d1,2 bezieht sich auf ein Isomerengemisch.
  • Beispiel 184
  • 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-2-methyl-propionamid-L-tartrat
  • A. 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
  • Einer Lösung von 100 g (0,482 mol) 4-Oxo-piperidin-3-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid in 725 ml IPE und 360 ml Wasser wurden langsam 63,5 g (0,627 mol) TEA und anschließend 115,7 g (0,53 mol) (Boc)2O zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 142,9 g der Titelverbindung in Form von Kristallen im Vakuum eingeengt (Ausbeute 109 %, geringer Gehalt an IPE).
  • B. 3-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
  • Einer Lösung von 73,36 g (0,27 mol) 4-Oxo-piperidin-1,3-carbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester in 734 ml DMF wurden 50 g (0,676 mol) Lithiumcarbonat und anschließend 55,44 g (0,324 mol) Benzylbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf etwa 60°C erhitzt und etwa 20 h gerührt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit IPE extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man einen Feststoff. Umkristallisation des Rohprodukts in Hexan ergab 33,6 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute 38,2 %).
  • C. 3a-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
  • Einer Lösung von 1935,97 g (5,36 mol) 3-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester in 9700 ml Toluol wurden 299,2 ml (5,63 mol) Methylhydrazin und anschließend bei etwa 8°C langsam 325 ml (5,68 mol) Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf etwa 65°C erwärmt und etwa 7,5 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Schicht mit 10 % Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Die Reaktion wurde im selben Umfang zweimal wiederholt. Die konzentrierten Produktlösungen der drei Reaktionsgänge wurden vereinigt, mit 50 l IPE vermischt und auf etwa 0°C abgekühlt. Es wurde wiederholt gasförmiges HCl eingeleitet, und es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bis die Abspaltung der Schutzgruppen abgeschlossen war. Sodann wurde das Gemisch im Vakuum auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, und es wurden 24 l Methylenchlorid und anschließend 22 l NH4OH zugegeben. Darauf wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und auf ein geringes Volumen (6 – 7 l) eingeengt. Nach Zugabe von 20 l Hexan wurde das Gemisch auf etwa 15 – 20°C gekühlt. Die freie Base wurde in Form von Kristallen isoliert und im Vakuum getrocknet (2985 g insgesamt, Ausbeute 84,8 %).
  • D. 3a-(R)-Benzol-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-L-tartrat
  • Einer Lösung von 100 g (0,41 mol) 3a-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on in einer Mischung von 970 ml Aceton und 120 ml Wasser wurden 67,55 g (0,45 mol) L-Weinsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf etwa 50°C erhitzt und über Nacht gerührt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 10 – 15°C abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Aceton-Wasser-Gemisch gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 157,8 g des Produkts als weißer Feststoff erhalten (Ausbeute 97,83 %, 99 % ee).
  • E. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure
  • 140 g (1,36 mol) 2-Aminoisobuttersäure, 1620 ml (1,63 mol) 1N NaOH, 375 ml (1,63 mol) (Boc)2O und 420 ml THF wurden gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 700 ml Ethylacetat verdünnt und durch Zugabe von 6N HCl auf einen pH-Wert von etwa 3,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und etwa auf ¼ des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach Behandlung mit Hexan wurde ein weißer Feststoff isoliert (125,8 g, Ausbeute 45,44 %). Aus der Mutterlösung wurden weitere 7,8 g an Produkt erhalten.
  • F. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2 5-dioxo-pyrrolidin-1-ylester
  • Einer Lösung von 100 g (0,492 mol) 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure und 60,02 g (0,522 mol) Bernsteinsäureanhydrid in 1000 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren unter Stickstoff 100,09 g (0,522 mol) EDC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Anschließend wurde mit 1 l Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Aus der Lösung fielen weiße Kristalle aus, die abfiltriert wurden und im Vakuum unter Erhalt von 104,9 g + 27,3 g an Produkt getrocknet wurden (Ausbeute 89,5 %).
  • G. 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionamino)-propionsäure
  • Einer Lösung von 26,2 g (0,113 mol) 2-Amino-3-benzyloxy-propionsäure in 101,8 ml Wasser und 28,53 g (0,282 mol) TEA wurden 33,94 g (0,113 mol) 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ylester in 407 ml THF zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 500 ml einer 10% Zitronensäurelösung zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 10 min. gerührt und dann mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde von dem Gemisch abgetrennt, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt eines dicken Öls eingeengt. Dieses rohe Öl wurde mit IPE/Hexan (50:50) behandelt und auf etwa 10°C gekühlt, und man erhielt 42,3 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute 98,4 %).
  • H. {1-[2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Einer Lösung von 10,81 g (0,0275 mol) 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-L-tartrat in 216,2 ml Ethylacetat wurden bei etwa –66°C 8,43 ml (0,0605 mol) TEA zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 1,5 h gerührt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Salzes wurden bei etwa –35°C zunächst 8,7 g (0,0229 mol) 3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure und 19,15 ml (0,1374 mol) TEA zugegeben und anschließend 27,5 ml (0,0458 mol) 50 % PPAA in Ethylacetat zugetropft. Das Gemisch wurde bei etwa –20°C bis etwa –27°C etwa 2 h und dann weitere 1,5 h, während die Temperatur langsam auf 0°C angehoben wurde, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit IPE extrahiert, mit 7 % NaCl-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein rohes Öl, das zur Kristallisation mit IPE/Hexan (50 50) behandelt wurde. Man erhielt das Produkt als weißen Feststoff (10,3 g, Ausbeute 74,3 %).
  • I. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]yridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-2-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung von 10,3 g (0,017 mol) {1-[2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamidsäure-tert.-butylester in 68,6 ml Methylenchlorid wurden bei etwa 0 – 5°C 35 ml TFA zugesetzt, wobei die Temperatur unter etwa 5°C gehalten wurde. Danach wurde die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben, und das Gemisch wurde etwa 3 h gerührt. Das Methylenchlorid wurde als Lösungsmittel durch Ethylacetat ersetzt. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt, dann mit gesättigtem NaCl gewaschen und im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach Behandlung mit einer Mischung aus IPA und Hexan erhielt man 7,4 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute 86,1 %). HPLC ergab, dass das Produkt 0,2 Diastereomer enthielt.
  • J. 2-Amino-N[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-2-methyl-propionamid-L-tartrat
  • Einer Lösung von 385 g (0,761 mol) des in Stufe I erhaltenen 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]yridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-2-methyl-propionamids in 4000 ml Methanol wurden 114,5 g (0,761 mol) L-(+)-Weinsäure zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die erhaltene trübe Lösung wurde filtriert, woaus eine klare Lösung resultierte, die zum Entfernen des Großteils des Lösungsmittels eingeengt wurde. Es wurden insgesamt 12 l Ethylacetat zugegeben, und das restliche Methanol wurde azeotrop zwischen etwa 63°C und 72°C entfernt. Man isolierte einen Feststoff, der in Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde etwa 16 h unter Rückfluss erhitzt, und danach ließ man über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (482,3 g, Ausbeute 96,8 %). Schmp. 174 – 176°C.
  • Beispiel 185
  • 2-Amino-N-{1-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid-L-(+)-tartrat
  • A. 4-Oxo-3-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
  • Einer Lösung von 10,34 g (38,2 mmol) 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester in 40 ml DMF wurden bei etwa 0°C 5,7 g (34,7 mmol) Picolylchlorid-Hydrochlorid, 14,4 g (104,1 mmol) Kaliumcarbonat und 5,76 g (34,7 mmol) Kaliumiodid zugesetzt. Man rührte etwa 2 h bei etwa 0°C, dann wurde das Eisbad entfernt, und es wurden 973 mg (8,68 mmol) DABCO zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 min. gerührt und in eine Mischung aus Wasser und IPE gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesätttigtem wässrigen NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde unter Erhalt von 8,19 g eines weißen Feststoffs aus Hexan kristallisiert (Ausbeute 65 %). 1H NMR (CDCl3) δ 1,17 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,55 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,31 – 3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 7,06 (br s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
  • B. 3-Oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • 325 ml (1,986 mol) einer 70% wässrigen Lösung von CF3CH2NHNH2 (bezogen bei Aldrich) wurde dreimal mit je 1200 ml Toluol extrahiert. Einer Lösung von 600 g (1,655 mol) des Produkts der Stufe A in 900 ml Toluol wurden zunächst die vereinigten Toluolextrakte, die das wasserfreie 2,2,2-Trifluorethylhydrazin enthielten, und dann 121,4 g (1,986 mol) Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 h bei etwa 70°C erwärmt, und darauf wurden weitere 50 g eines Toluolextrakts von 70 % 2,2,2-Trifluorethylhydrazin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3,5 h bei etwa 80°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 l gesättigtem wässrigen NaHCO3 verdünnt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 754,8 g eines Öls im Vakuum eingeengt. Kristallisation aus Methanol/Wasser ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (609 g).1H NMR (CDCl3) δ 1,50 (s, 9H), 2,53 (d, 1H), 2,70 (br s, 2H), 2,88 (br s, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,63 (br s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
  • C. 3a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
  • 11,6 g (121 mmol) Methansulfonsäure wurden im Verlauf von etwa 30 min. einer Lösung von 10 g (24,2 mmol) des Produkts von Stufe B in 100 ml CH2Cl2 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 h gerührt, dann auf etwa 0°C abgekühlt, und darauf wurden 18,6 ml (133,1 mmol) Triethylamin durch einen Zugabetrichter zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch im Verlauf etwa einer Stunde auf Raumtemperatur kommen, verdünnte mit zusätzlichem CH2Cl2, wusch mit gesättigtem wässrigen NaCl, trocknete über Na2SO4, filtrierte und engte im Vakuum ein. Man erhielt 7,2 g des Produkts als weißen Feststoff. 1H NMR (CDCl3) δ 2,51 – 2,72 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 8,37 (d, 1H).
  • D. 3a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-3-on-(D)-tartrat
  • In einem trockenen, mit Stickstoff gespülten 51-Rundbodenkolben mit mechanischem Rührer wurden bei etwa 17°C zu 243 g (0,78 mol) des Produkts von Stufe C in 2430 ml eines 9:1-Gemischs von Aceton und Wasser 129 g (0,86 mol) D-(–)-Weinsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, der Feststoff wurde mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das Produkt als gelben Feststoff (284 g, Ausbeute 78,8 %).
  • E. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,4-difluor-benzyloxy)-propionsäure
  • Einer Lösung von 452 g (2,2026 mol) N-Boc-(D)-Serin in einem Gemisch von 7 l THF und 3 l DMF wurden bei etwa 0°C 515,8 g (4,5963) mol einer Kalium-tert.-butoxidlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 min. bei etwa 0°C gerührt, und anschließend wurden 456,5 g (2,2051 mol) 2,4-Difluorbenzylbromid zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, um das THF zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 4,5 l Wasser und 4,5 l IPE verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde durch Zugabe von 1N HCl auf etwa 3 eingestellt. Die wäss rige Schicht wurde zweimal mit je 4 l IPE extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 518,0 g eines gelben, wachsähnlichen Feststoffs eingeengt (Ausbeute 70,9 %).1H NMR (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,44 (br s, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
  • F. 2-Amino-3-(2,4-difluor-benzyloxy)-propionsäure-methansulfonsäuresalz
  • Zu einer Lösung von 1,19 g (3,59 mmol) des Produkts von Stufe E in 12 ml CH2Cl2/IPE (1:1) wurden im Verlauf von etwa 10 min. über eine Spritze 1,72 g (17,95 mmol) Methansulfonsäure zugegeben. Es fiel sofort ein Feststoff aus der Lösung aus. Nach etwa 1 h wurde der Feststoff abfiltriert und mit einer 1:1-Mischung von CH2Cl2 und IPE gewaschen; man erhielt 939 mg des Produkts (Ausbeute 80 %).
  • G. 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(2,4-difluor-benzyloxy)-propionsäure
  • Einer Lösung von 520 mg (1,46 mmol) des Produkts von Stufe F in 10 ml THF/Wasser (4:1) wurden 438 mg (1,46 mmol) 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ylester und 369 mg (3,65 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 h gerührt und mit 10 ml einer 10 % wässrigen Zitronensäurelösung gequencht. Nach etwa 15 min. wurden 50 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 534,1 mg eines Schaums eingeengt (Ausbeute 88 %).1H NMR (CD3OD): 6 1,38 (br s, 15H), 3,77 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (d, 1H).
  • H. (1-{1-(2,4-Difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
    • (a) 516 g (1,12 mol) des Produkts von Stufe D wurden bei etwa –6°C in 5170 ml Ethylacetat in einem trockenen, mit Stickstoff gespülten 12 I-Rundbodenkolben mit mechanischem Rührer gegeben. Die Lösung wurde auf etwa –40°C abgekühlt, und darauf wurden im Verlauf von etwa 45 min. 398 ml (2,86 mol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 90 min. bei einer Temperatur zwischen etwa –50°C und etwa –40°C gerührt und in einen mit Stickstoff gespülten und mit 2068 ml auf etwa –50°C vorgekühltem Ethylacetat gewaschenen 22 I-Rundbodenkolben filtriert; man erhielt die freie Base als weißen Feststoff.
    • (b) 425 g (1,02 mol) des Produkts von Stufe G wurden bei etwa –30°C einer das Produkt von Stufe H(a), 654 ml (4,69 mol) Triethylamin und 916 ml (1,53 mol) einer 50 % PPAA-Lösung in Ethylacetat enthaltenden Ethylacetatlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 h gerührt, mit Wasser und gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 636 g des Produkts als Öl im Vakuum eingeengt (Ausbeute 87,8 %).
  • I. 2-Amino-N-{1-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]yridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-gropionamid
  • 258,3 ml (3,98 mol) Methansulfonsäure wurden über etwa 55 min. bei etwa 15°C zu 566 g (0,796 mol) des Produkts von Stufe H in 11,320 ml CH2Cl2 in einem trockenen, mit Stickstoff gespülten 22 I-Rundbodenkolben mit mechanischem Rührer zugetropft. Das Gemisch wurde etwa 40 min. bei etwa 20°C gerührt, und darauf wurden 8,490 ml gesättigtes wässriges NaHCO3 zugegeben, bis der pH-Wert etwa 7,8 betrug. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt von 388,8 g eines öligen Produkts im Vakuum eingeengt (Ausbeute 80 %).
  • J. 2-Amino-N-{1-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid-L-(+)-tartrat
  • Einer Lösung von 370 g (0,6 mol) des Produkts von Stufe I in 4,070 ml Methanol wurden in einem 12 I-Rundbodenkolben mit mechanischem Rührer 90 g (0,6 mol) L-(+)-Weinsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa 22°C etwa 90 min. gerührt, dann filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit 4,560 ml Ethylacetat verdünnt und auf etwa 70°C erhitzt, und dann ließ man langsam über etwa 17 h auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Erhalt von 348,46 g weißer Kristalle getrocknet, Schmp. 188 – 189°C (Ausbeute 76 %). 1H NMR (MeOH, d4) 6: 8,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 – 7,39 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,2 (t, 1H), 4,56 (bs, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31 – 4,25 (m, 1H), 4,13 – 4,06 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, 1H), 3,18 – 2,96 (m, 2H), 2,65 – 2,55 (m, 2H), 1,57 (d, 6H). MS: MH+ 611. [a]589 +22,03 (c = 11,9, MeOH).
  • Beispiel A
  • Im Folgenden werden die Ergebnisse des oben beschriebenen "Versuchs an weiblichen Ratten" aufgeführt, wobei den Ratten das Wachstumhormon-Secretagoge 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-L-Weinsäuresalz verabreicht wurde.
  • Tabelle 1
  • Mittlere Insulin- und Metabolitspiepel im Plasma nach täglicher Verabreichung eines GHRP-Mimetikums über drei Monate
  • Beim Töten wurden den nicht nüchternen Ratten Blutproben genommen. Durch Sternchen (*) sind Werte gekennzeichnet, die sich von der korrespondierenden mit Trägerstoff behandelten Gruppe stark unterscheiden (p < 0,05).
  • Figure 01220001
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Daten zeigen, dass diese Behandlung mit einer dosisabhängigen Senkung der Glucose- und/oder Insulinspiegel im Plasma verbunden ist, was einer Verbesserung der glycämischen Kontrolle und der Insulinsensibilität durch diese Behandlung entspricht. Die Behandlung führte außerdem zu einer tendenziellen Senkung des Lactat-, Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Plasma, was eben falls einer Verbesserung des Lipidprofils und der metabolischen Kontrolle in Folge der durch die Behandlung herbeigeführten besseren Insulinsensibilität entspricht.

Claims (23)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01240001
    oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin e für 0 oder 1 steht; n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass n und w nicht gleichzeitig 0 bedeuten können; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)tA1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)tA1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, (CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome; Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen; R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome; R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 oder -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C- steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet; R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 01260001
    steht, worin a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R7 und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet; R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) steht; A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann; worin X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 bilden zusammen -(CH2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht; r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen; X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halo geniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht; und m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Insulinresistenz bei Säugetieren.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 1 eine Verbindung der folgenden Formel ist:
    Figure 01290001
    oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für -(CH2)3-Phenyl steht; R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für 3-Indolyl-CH2- steht; R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Ethyl und R3 für 3-Indolyl-CH2- steht; R1 für -CH2-4-Fluor-phenyl, R2 für Methyl und R3 für 3-Indolyl-CH2- steht; R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht; R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Ethyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht; R1 für -CH2-Phenyl, R2 für -CH2CF3 und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht; R1 für -CH2-4-Fluor-phenyl, R2 für Methyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht; R1 für -CH2-Phenyl, R2 für t-Butyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht; oder R1 für -CH2-Phenyl, R2 für Methyl und R3 für -CH2-O-CH2-3,4-di-Fluor-phenyl steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine Verbindung der folgenden Formel ist:
    Figure 01300001
    oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin R2 für Methyl, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-Phenyl steht; R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-3-Chlor-phenyl steht; R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-4-Chlor-phenyl steht; R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-2,4-di-Chlor-phenyl steht; R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-3-Chlor-thiophen steht; oder R2 für CH2CF3, A1 für 2-Pydridyl und R3 für -CH2-O-CH2-2,4-di-Fluor-phenyl steht.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I, ihre stereosomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze die 3a(R,S)-1(R)-diastereomere Mischung, das 3a(R),1(R)-Diastereomere oder das 3a(S),1(R)-Diastereomere einer Verbindung darstellen, die ausgewählt ist aus 2-Amino-N-[1-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-butyl]-isobutyramid, 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid, 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid, 2-Amino-N-[2-[3a-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramid, 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid, 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid, 2-Amino-N-{2-(3a-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl}-isobutyramid, 2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-[3a-(4-fluor-benzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid, 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-tert-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-L-Weinsäuresalz darstellt.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I oder ihre stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, entantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salze die 3a-(R,S),1-(R)-Diastereomerenmischung, das 3a-(R),1-(R)-Enantiomere oder das 3a-(S),1-(R)-Enantiomere einer Verbindung darstellen, die ausgewählt ist aus 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-{1-(3-chlor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid; 2-Amino-N-{1-(4-chlor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid; 2-Amino-N-{1-(2,4-dichlor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid; 2-Amino-N-{1-(4-chlor-thiophen-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid; und 2-Amino-N-{1-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamid.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines Wachstumshormon freisetzenden Hormons oder eines seiner funktionalen Analoga zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Insulinresistenz bei Säugetieren.
  8. Pharmazeutische Komposition, geeignet zur Behandlung von Insulinresistenz bei Säugetieren, enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 01330001
    oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin e für 0 oder 1 steht; n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass n und w nicht gleichzeitig 0 bedeuten können; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CN2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, (CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome; Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen; R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome; R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 oder -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C- steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet; R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 01350001
    steht, worin a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -c(O)N(X2)(X2); oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R7 und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet; R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m, oder N(X2) steht; A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol- 5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann; worin X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder 11 und X12 bilden zusammen -(CH2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht; r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen; X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht; und m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet.
  9. Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten und einer Verbindung der Formel I
    Figure 01380001
    oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin e für 0 oder 1 steht; n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass n und w nicht gleichzeitig 0 bedeuten können; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)tA1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)tA1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)tA1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, (CH2)4-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome; Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C7)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen; R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome; R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 oder -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C- steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet; R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 01400001
    steht, worin a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R7 und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet; R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) steht; A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann; worin X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCHS, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 bilden zusammen -(CN2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht; r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen; X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht; und m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Erhöhung des Spiegels endogener Wachstumshormone verbessert werden.
  10. Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten und einer Verbindung der Formel I
    Figure 01440001
    oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin e für 0 oder 1 steht; n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass n und w nicht gleichzeitig 0 bedeuten können; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(cH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)4C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)tA1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, (CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome; Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen; R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), qCF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome; R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 oder -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C- steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet; R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 01460001
    steht, worin a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R7 und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet; R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) steht; A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann; worin X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 bilden zusammen -(CH2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht; r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen; X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht; und m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von kongestiver Herzinsuffizienz, Obesität oder altersbedingter Gebrechlichkeit.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der funktionelle Somatostatin-Antagonist ein Alpha-2-adrenergener Agonist ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Alpha-2-adrenergene Agonist ausgewählt ist aus Clonidin, Xylazin und Medetomidin.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel I 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid-L-Weinsäuresalz darstellt.
  14. Pharmazeutische Komposition, enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, eine Menge eines Alpha-2-adrenergenen Agonisten und eine Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 01500001
    oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin e für 0 oder 1 steht; n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass n und w nicht gleichzeitig 0 bedeuten können; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)pN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)tA1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)tA1, -(CN2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, (CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C8)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome; Y1 für 0, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen; R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome; R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl-A1 oder -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C- steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet; R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 01520001
    steht, worin a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R7 und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet; R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) steht; A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann; worin X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCHS, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 bilden zusammen -(CH2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht; r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen; X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht; und m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der mit Insulinresistenz in Zusammenhang stehende Zustand Typ-1-Diabetes, Typ-11-Diabetes, Hyperglycämie, verminderte Glucosetoleranz (IGT) oder ein Insulinresistenzsyndrom bzw. ein Insulinresistenzzustand ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der mit Insulinresistenz in Zusammenhang stehende Zustand mit Obesität oder Alter in Zusammenhang steht.
  17. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel k
    Figure 01560001
    umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel g
    Figure 01560002
    mit der Verbindung der Formel j
    Figure 01560003
    worin Prt eine Amin-Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart einer organischen Base, einem Peptid-Kupplungsmittel und einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel bei etwa –78°C bis etwa –20°C unter Erhalt der Verbindung der Formel k.
  18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Peptid-Kupplungmittel cyclisches 1-Propan-phosphonsäureanhydrid ist, die Verbindung der Formel g in R-Konfiguration, die Verbindung der Formel j in R-Konfiguration und die Verbindung der Formel k in 3a-(R),1-(R)-Konfiguration vorliegen.
  19. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Z
    Figure 01570001
    umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel g
    Figure 01570002
    mit der Verbindung der Formel j
    Figure 01570003
    in Gegenwart einer organischen Base, eines Peptid-Kupplungsmittels und eines in der Reaktion inerten Lösungsmittels bei etwa –78°C bis etwa –20°C unter Erhalt der Verbindung der Formel k
    Figure 01580001
    Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung der Formel k unter Erhalt der Verbindung der Formel I
    Figure 01580002
    und Umsetzung der Verbindung der Formel I mit L-Weinsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Erhalt der Verbindung der Formel Z.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Peptid-Kupplungsmittel cyclisches 1-Propan-phosphonsäure-anhydrid darstellt, die Verbindung der Formel g in der R-Konfiguration, die Verbindung der Formel j in der R-Konfiguration und die Verbindungen der Formeln k, l und Z jeweils in der 3a-(R),1-(R)-Konfiguration vorliegen.
  21. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel g
    Figure 01590001
    umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel f
    Figure 01590002
    mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei etwa –50°C bis –10°C, wobei die Chiralität der Benzylgruppe beibehalten wird, unter Erhalt der Verbindung der Formel g.
  22. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel f
    Figure 01590003
    umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel e
    Figure 01600001
    mit L-Weinsäure in einem in der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel.
  23. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01600002
    oder ihrer stereoisomeren Mischungen, diastereomer angereicherten, diastereomerenreinen, enantiomer angereicherten oder enantiomerenreinen Isomeren, oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin e für 0 oder 1 steht; n und w jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 stehen, unter der Bedingung, dass n und w nicht gleichzeitig 0 bedeuten können; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qc(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CN2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, (CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 optional substituiert sind durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluoratome; Y1 für O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)- steht; q die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; t die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die genannten (CH2)q- und (CH2)t-Gruppen jeweils optional substituiert sind durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, -CONqH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkyl-Gruppen; R2 für Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 steht, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 optional substituiert sind durch Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenatome; R3 für A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl, -(C1-C6)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 oder -(C1-C6)Alkyl-X1-(C1-C6)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl steht, wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 optional substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenatome oder 1, 2 oder 3 OX3-Gruppen, und wobei X1 für O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)-oder -C≡C- steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl steht oder R4 gemeinsam mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet, oder R4 steht für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, ankondensiert an einen partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit optional 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, sowie dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet; R6 eine Bindung darstellt oder für die Gruppe
    Figure 01620001
    steht, worin a und b jeweils unabhängig die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; X5 und X5a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und optional substituiertem (C1-C6)Alkyl, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a optional substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2): oder das Kohlenstoffatom, an das X5 oder X5a gebunden ist, bildet mit dem Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine oder zwei Alkylenbrücken mit je 1 – 5 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet ist, X5 oder X5a, jedoch nicht X5 und X5a, an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, und R7 oder R8, jedoch nicht R7 und R8, an das Stickstoffatom gebunden sein kann, und weiter unter der Bedingung, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet sind, X5 und X5a nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind und R7 und R8 nicht an das Stickstoffatom gebunden sind; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen partiell gesättigten oder gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 bildet gemeinsam mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten oder gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 eine Bindung, O oder N-X2 darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn a und b für 0 stehen, Z1 nicht N-X2 oder O bedeutet; R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl stehen, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 optional unabhängig substituiert ist durch A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkylgruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 bilden gemeinsam -(CH2)r-L-(CH2)r-; worin L für C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) steht; A1 jeweils unabhängig für (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl oder einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring steht, der optional 1 – 4 Heteroatome besitzt, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für ein bicyclisches Ringsystem aus einem partiell gesättigten, ungesättigten oder gesättigten 5- der 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ankondensiert an einen partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, optional mit 1 – 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; wobei A1 jeweils optional unabhängig substituiert ist, in einem oder optional in beiden Ringen, falls A1 ein bicyclisches Ringsystem darstellt, durch bis zu drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halophenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, unter der Bedingung, dass, wenn A1 optional substituiert ist durch Methylendioxy, es nur durch eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann; worin X11 für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C6)Alkyl steht, wobei das (C1-C6)Alkyl aus der Definition für X11 optional unabhängig substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 – 5 Halogenatome, 1 – 3 Hydroxygruppen, 1 – 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 – 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl steht, unter der Bedingung, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 optional substituiert ist durch 1 – 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 bilden zusammen -(CH2)r-L1-(CH2)r-, worin L1 für C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X)2 steht; r jeweils unabhängig die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; X2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl oder optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 optional unabhängig substituiert sind durch -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 – 5 Halogenatome oder 1 – 3 OX3-Gruppen; X3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht; X6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, optional substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl steht, wobei das optional substituierte (C1-C6)Alkyl und das optional substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 optional unabhängig substituiert sind durch 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkylester-carboxylat (carboxylate (C1-C4)alkyl ester) oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn zwei X6-Gruppen an ein Atom gebunden sind und beide X6 unabhängig für (C1-C6)Alkyl stehen, sind die beiden (C1-C6)Alkylgruppen optional verbunden und können mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der optional Sauerstoff, Schwefel oder NX7 enthält; worin X7 für Wasserstoff oder optional durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)Alkyl steht; und m jeweils unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; unter der Bedingung, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in der Form C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung darstellt, L für N(X2) steht und jedes r der Gruppe -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3 bedeutet; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säugetieren.
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