EA002089B1 - Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста - Google Patents

Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста Download PDF

Info

Publication number
EA002089B1
EA002089B1 EA199901075A EA199901075A EA002089B1 EA 002089 B1 EA002089 B1 EA 002089B1 EA 199901075 A EA199901075 A EA 199901075A EA 199901075 A EA199901075 A EA 199901075A EA 002089 B1 EA002089 B1 EA 002089B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
groups
optionally substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA199901075A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901075A1 (ru
Inventor
Филип Алберт Карпайно
Чарлз Куок-Фанг Чью
Брюс Аллен Лефкер
Лидиа Кодетта Пэн
Джудит Ли Тредуэй
Майкл Пол Завистоски
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA199901075A1 publication Critical patent/EA199901075A1/ru
Publication of EA002089B1 publication Critical patent/EA002089B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способам лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы Iгде переменные являются такими, как определено в описании, или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. Соединения формулы (I) являются средствами, стимулирующими секрецию гормона роста, и, как таковые, могут применяться для увеличения уровня эндогенного гормона роста. В другом аспекте данного изобретения предложены некоторые промежуточные соединения, которые можно использовать в синтезе упомянутых выше соединений, и некоторые способы, используемые для синтеза указанных промежуточных соединений и соединений формулы (I). Кроме того, данное изобретение относится к способам, при которых человеку или животному вводят комбинацию функционального антагониста соматостатина, такого как альфа-2-адренергический агонист, и соединения формулы (I).

Description

Гормон роста (ГР), который вырабатывается из гипофиза, стимулирует рост всех тканей человека, которые способны к росту. Кроме того, известно, что гормон роста обладает следующим основным действием на процессы метаболизма в организме:
1) повышение скорости синтеза белков по существу во всех клетках организма;
2) понижение скорости утилизации углеводов в клетках организма; и
3) повышение мобилизации свободных жирных кислот и использование жирных кислот для энергии.
Недостаток гормона роста приводит к множеству медицинских расстройств. У детей он является причиной карликовости. У взрослых последствия приобретенного дефицита гормона роста включают в себя существенное уменьшение нежировой массы тела и сопутствующее увеличение общей массы жира, особенно в области туловища. Уменьшение скелетной и сердечной мышечной массы и мышечной силы приводят к значительному снижению способности выполнять физические упражнения. Плотность кости также понижается. Показано, что введение экзогенного гормона роста поворачивает в обратном направлении многие метаболические изменения. Дополнительные преимущества терапии включают в себя снижение холестерина липидов низкой плотности (ЛНП) и и улучшение психологического здоровья.
В случаях, когда требуются повышенные уровни гормона роста, проблему обычно решают обеспечением экзогенного гормона роста или введением агента, который стимулирует выработку и/или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа соединения делает необходимым введение этого соединения путем инъекции. Первоначально источником гормона роста была экстракция гипофиза трупов. Это приводило к получению дорогого продукта и сопровождалось риском, что болезнь, связанная с источником гипофиза, может быть передана реципиенту гормона роста (например, болезнь Якоба-Крейтцфельдта). Недавно стал доступным рекомбинантный гормон роста, который, хотя больше и не сопровождается никаким риском переноса болезни, все еще является очень дорогим продуктом, который следует вводить путем инъекции или в виде аэрозоля через нос.
Наибольшие дефициты ГР вызываются нарушениями высвобождения ГР, а не первичными нарушениями гипофизарного синтеза ГР. Следовательно, альтернативной концепцией для нормализации сывороточных уровней ГР является концепция, в основе которой лежит стимулирование или ингибирование различных систем нейромедиаторов в головном мозге и гипоталамусе. В результате продолжается создание синтетических высвобождающих гормон роста агентов для стимулирования гипофизарной секреции ГР, и их создание может иметь некоторые преимущества перед дорогой и неудобной ГРзаместительной терапией. Действуя по физиологическим проводящим путям, наиболее подходящие агенты будут стимулировать пульсирующую секрецию ГР, а чрезмерные уровни ГР, которые связаны с нежелательными побочными эффектами экзогенного введения ГР, будут исключены в силу неповрежденных нервных узлов отрицательной обратной связи.
Физиологические и фармакологические стимуляторы секреции ГР включают в себя аргинин, Ь-3,4-дигидроксифенилаланин (ЬДОФА), глюкагон, вазопрессин, а гипогликемия, вызванная инсулином, а также деятельность, такая как сон и физкультура, косвенно вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза, воздействуя некоторым образом на гипоталамус, возможно чтобы либо уменьшить секрецию соматостатина, либо увеличить секрецию известных средств, стимулирующих секрецию рилизинг-фактора гормона роста (СНЕГ), или неизвестного эндогенного рилизинггормона гормона роста, или всех их.
Были разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные рилизингфактору гормона роста (СВР) или пептидам по патенту США № 4411890. Эти пептиды, хотя и значительно меньше, чем гормоны роста, все же чувствительны к разным протеазам. Как у большинства пептидов, их возможность для пероральной биодоступности является низкой. Известны (\νϋ 94/13696) некоторые спиропипериды и гомологи, которые промотируют высвобождение гормона роста.
Сообщается (νθ 94/11012, АО 94/13696), что некоторые соединения можно применять при лечении остеопороза в комбинации с паратиреоидным гормоном или бисфосфонатом.
В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения инсулинрезистентных состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) и ослабленный гликемический контроль, связанный с ожирением или старостью, у млекопитающего, нуждающегося в этом, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, определенного ниже, или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение ориентировано на использование средств, стимулирующих секрецию гормона роста, особенно рилизинг-пептидов гормона роста (СНВР) или СНВР-миметиков формулы I, которые определены ниже, для улучшения гликемического контроля. Не следует ожидать, что агенты, которые повышают уровни гормона роста (ГР), обладают этим эффектом, так как официально признано, что ГР является диабетогенным для животных и чело века. При акромегалии нарушаются утилизация глюкозы и прекращение выработки глюкозы в печени (Напкеп, I., е! а1., Ат. I. Рйукю1., 250:Е269 (1986)). При этой болезни, связанной с избытком ГР, операция на гипофизе или химиотерапия, которые понижают уровни ГР, изменяют в обратном направлении нарушенное регулирование глюкозы и гиперинсулинемию (Ъеущ 8.К., е! а1., Ат. 1. Меб, 57:526 (1974), Реек, С. М., е! а1., 1. С1т. Епбосгток, 22:532 (1981)). Более того, многочисленные исследования показали, что введение ГР пожилым людям приводит к гипергликемии, интолерантности к глюкозе и гиперинсулинемии (А1о1а, 1.Б., е! а1., 1. С11п. Епбосгто1. Ме1аЬ., 43:992, (1976); Βίηпег!к е! а1., 1. С1т. Епбосгто1. Ме!аЬ., 67:1313, (1988); Магсик, К., е! а1., 1. С1т. Епбосппо1. Ме!аЬ., 70:519, (1990)). Следовательно, ГР-терапия противопоказана людям, больным диабетом, или тем людям, которые подвержены риску заболеть диабетом.
Ожирение является главным фактором риска заболеть диабетом, и большая часть ИНЗСД-пациентов страдают ожирением. Оба состояния характеризуются повышенными уровнями циркулирующего инсулина и ослабленными уровнями ГР. Было показано, что ГРлечение взрослых пациентов с дефицитом ГР Оогдепкеп. Ю.Ь, е! а1., Ьапсе! 1:1221, (1989)), тучных женщин (К1сйе1кеп, В., е1 а1., Ат. 1. Рйукю1., 266:Е211, (1994)) и пожилых мужчин (Кибтап, Ό., е! а1., Ногт. Кек., 36 (8ирр1 1):73, (1991)) вызывает рост нежировой массы тела, массы печени и мышечной массы и в то же время уменьшает массу жира. Таким образом, ГРтерапия ожирения, по-видимому, была бы привлекательной, если бы не диабетогенные эффекты ГР.
Альтернативой введению экзогенного ГР является терапия, которая стимулирует секрецию эндогенного ГР. Было показано, что у гипофиз-интактных пациентов с недостатком ГР и пожилых людей имеется существенный гипофизный резерв ГР, и поэтому пониженные сывороточные уровни ГР являются следствием гипосекреции.
Гипосекреция ГР при некоторых клинических состояниях (ожирение, старение, глюкокортикоидная супрессия) является относительно резистентной к стимуляции ОНКН (Сег1х В. 1., е! а1., 1. С1ш. Епбосгто1. Ме!аЬ., 79:745 (1994); Агуа!, Е., е! а1., 1. С1ш. Епбосппок Ме!аЬ., 79:1440 (1994); Массапо, М., е! а1., Ме!аЬойкт, 44:134 (1995)). Напротив, введение ОНКР или комбинированное введение ОНКН и ОНКР этим пациентам может вызывать сильный ГР-ответ (А1о1, 1. А., е! а1., 1. С1т. Епбосппо1. Ме!аЬ., 79:943; (1994)). Исследования однократных доз ОНКР продемонстрировали отсутствие сильного влияния на уровни циркулирующего инсулина или глюкозы. Инсулин и глюкозу вообще не контролировали при постоянных исследованиях за исключением того, чтобы документально подтвердить отсутствие неблагоприятных изменений (1аскк, Т., е! а1., 1. Епбосгто1. 143:399 (1993)).
До настоящего изобретения использование ОНКР или ОНКР-миметиков для улучшения гликемического контроля конкретно не исследовали. Способ лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, при котором вводят соединение формулы I, практикуют предпочтительно у пациентов, которые имеют функциональную гипоталамо-гипофизарную ось, способную на ГР-секреторные ответы на ОНКР, и у которых диабет (типа I или типа II) или резистентость к инсулину, или у которых нарушена толерантность к глюкозе.
В другом аспекте данное изобретение относится к способам лечения или предупреждения застойной сердечной недостаточности, ожирения или слабости, связанной со старением, у млекопитающего, нуждающегося в этом, при котором указанному млекопитающему вводят одновременно, последовательно в любом порядке или в виде комбинации функциональный антагонист соматостатина, такой как альфа2-адренергический агонист, например клонидин, ксилазин и медетомидин, и соединение формулы I, которое определено ниже. В другом аспекте данного изобретения предложены способы ускорения восстановления кости после перелома и заживления ран, ослабления белкового катаболического ответа после тяжелой операции и уменьшения кахексии и потери белка вследствие хронического заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, при котором указанному млекопитающему вводят одновременно, последовательно в любом порядке или в виде комбинации альфа-2адренергический агонист, такой как клонидин, ксилазин и медетомидин, и соединение формулы I, которое определено ниже. Клонидин описан в патенте США № 3202660, раскрытие которого приводится в настоящем описании посредством ссылки, ксилазин описан в патенте США № 3235550, раскрытие которого приводится в настоящем описании посредством ссылки, а медетомидин описан в патенте США № 4544664, раскрытие которого приводится в настоящем описании посредством ссылки. Было показано, что альфа-2-адренергические агонисты вызывают высвобождение эндогенного гормона роста у человека и собак (Се11а е! а1., ЫГе 8с1епсек (1984), 34:447-454; НатркЫге 1, АПкхЫег N. Атепсап 1оигпа1 оГ Уе!егтагу Кекеагсй (1981), 42:6, 1073-1076; Уа1сау1 е! а1., С1т1са1 Епбосгто1оду (1988), 29:309-316; Моткоп е! а1., Атепсап 1оигпа1 оГ Уе!егтагу Кекеагсй (1990), 51:1, 65-70) и что совместное введение альфа-2-адренергического агониста с рилизингфактором гормона роста восстанавливает недостаточную секрецию гормона роста у старых собак (Агсе е! а1., Вгаш Кекеагсй (1990), 537:359
362; Се11а е! а1., \еигоепбосгто1о§у (1993), 57:432-438).
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ синтеза соединения формулы Ζ
где этот способ описан ниже.
Кроме того, данное изобретение относится к способам получения некоторых промежуточных соединений, приведенных ниже, которые можно использовать в синтезе соединения формулы Ζ.
Соединения формулы I, используемые в настоящем изобретении, и соединения формулы Ζ раскрыты и заявлены в одновременно рассматриваемой Международной заявке Ж) 97/24369, поданной 4 декабря 1996 г., которая переуступлена правопреемнику. В этой заявке сказано, что указанные соединения обладают активностью как средства, стимулирующие секрецию гормона роста, и повышают уровень эн догенного гормона роста.
Краткое описание изобретения
В способах по данному изобретению используют соединения, которые имеют формулу I
или их стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где е равно 0 или 1;
η и \ν каждое независимо равно 0, 1 или 2, при условии, что и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; К1 представляет собой водород, -С\, -(СН-.)„\(\6)С(())\6. -(СН2)ЧЫ(Х6)С(О)(СН2).-Л1, -(СН2)^\(Х6)8О2(СН2)ι-Α1. -(СН2)ч\(Х6)8О2Х6, -(СН2)ч\(Х6)С(О)\(Х6)(СН2).-А1, -(СН2)Ч\(Х6)С(О)\(Х6)(Х6), -(СН2)чС(О)\(Х6)(Х6), -(СН2)чС(О)\(Х6)(СН2).-А1, -(СН2)ЧС(О)ОХ6, -(СН2)чС(О)О(СН2).-А1,
-(СН2)ЧОХ6, -(СН2)ЧОС(О)Х6, -(СН2)чОС(О)(СН2)1-А1, -(СН2)чОС(О)\(Х6)(СН2)(-А1, -(СН2)ЧОС(О)\(Х6)(Х6), -(СН2)ЧС(О)Х6, -(СН2)чС(О)(СН2).-А1, -(СН2)Ч\(Х6)С(О)ОХ6, -(СН2)ч\(Х6)8О2\(Х6)(Х6), -(СН2)ч8(О)тХ6, -(СН^^ОиСН^-А1, -(С1-С1о)алкил, -(СЩ^-А1, -(СН2)Ч-(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)ч-^-(СгС6)алкил, -(СН^аЦСИД-А1 или -(СП2)ч-\%(СШ)г(С3-С\)ци1аоалки.т;
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (С1С4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СО\Н2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 фторо;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С(О)\Х6-, -СН=СН-, -С=С-, -МХ6)С(О)-, -С(О)\Х6-, -С(О)О-, -ОС(О)\(Х6)- или -ОС(О)-;
ς равно 0, 1, 2, 3 или 4;
равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)Ч и (СН2Х каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СО\Н2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 фторо или 1 или 2 (С1-С4)алкилами;
К2 представляет собой водород, (С1С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А1 или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С(О)\(Х6)(Х6), группой -\(Х6)(Х6), группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)А1, группой -С(О)(Х6), СГ3, С\ или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (С1-С10)алкил, -(С1-С6)алкил-А1, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С1-С5)алкил, -(С1-С5) алкил-Х1-(С0-С5)алкил-А1 или -(С1-С5)алкил-Х1(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в определении К3 возможно замещены группой -8(О)т(С1С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОХ3;
Х1 представляет собой О, 8(О)т, -\(Х2)С(О)-, -С(О)\(Х2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СХ2=СХ2-, -\(Х2)С(О)О-, ОС(О)\(Х2)- или -С=С-;
К4 представляет собой водород, (С1С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
X4 представляет собой водород или (С1С6)алкил, или X4 вместе с К4 и атомом азота, к которому присоединен X4, и атомом углерода, к которому присоединен К4, образуют 5-7членное кольцо;
К6 представляет собой связь или X5 Х5а
Ζ1
Усн2< ^(СН2)ь^ где а и Ь независимо равны 0, 1, 2 или 3;
X5 и Х5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С1-С6)алкила;
причем возможно замещенный (С1С6)алкил в определении X5 и X5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -8(О)т(С1-Сб)алкил, группы -С(О)ОХ2, (СзС7)циклоалкила, группы -Ν^2)^2) и группы -С(О)Х(Х2)(Х2), или атом углерода, несущий X5 или X5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим К и К , где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда X5 или X5а, но не оба, могут находиться на атоме угле78 рода, а К или К , но не оба, могут находиться на атоме азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда X5 и X5а не могут находиться на атоме углерода, а 78
К и К не могут находиться на атоме азота;
или X5 вместе с X5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или X5 вместе с X5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероато мов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или Ν^2, при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой Ν^2 или О;
К7 и К8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С1С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в опреде78 лении К и К возможно независимо замещен А1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -ОС(О)(С1-С10)алкил или от 1 до 3 (С1-С6) алкоксигруппами; или К7 и К8 вместе могут образовывать -(СН2)Г-Ь-(СН2)Г-;
где Р представляет собой С^2)^2), 8(О)т или Х(Х2);
А1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
А1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если А1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СН3, ОСНз, -ОХ6, -С(О)МХ6)(Х6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -Ν^6)^6), -Ν^^)^6), ^Ν^6)^6), -Ν^6^фенила, -Ν^6^^6, -СОNX11X12, ^Ν^12, -NX68О2X12, -NX6СОNX11X12, -NX68О2NX11X12, -NX6С(О)X12, имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если А1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где X11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (С1-С6)алкил в определении X11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (С1-С6)алкоксикарбонилом, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (С1-С10)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (С1 -С6)алкоксигруппами;
X12 представляет собой водород, (С1С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что если X12 не является водородом, то X12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Г, СН3, ОСН3, ОСГ3 и СГ3, или X11 и X12 вместе образуют -(СН2)Г-Ь1-(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С(Х2)(Х2), О, 8(О)т или Ν^2), г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (С1С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X2 возможно независимо замещены группой -8(О)т(С1С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
X для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
X6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (С1-С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X6 возможно независимо замещены 1 или 2 (С 1-С4) алкилами, гидроксилами, (С ГС4) алкоксигруппами, карбоксилами, группами СОNН2, группами -8(О)т(С1С6)алкил, сложноэфирными группами -СО2(С1С4)алкил или 1Н-тетразол-5-илами; или если имеется две группы X6 на одном атоме, и обе группы X6 независимо представляют собой (С1С6)алкил, то две (С1-С6)алкильн^1е группы возможно могут быть соединены и, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имею7 щее кислород, серу или NX ;
X7 представляет собой водород или (С1С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2; при условии, что
X6 и X12 не могут представлять собой водород, когда X6 или X12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2Х6 или 8О2Х12; и когда К6 представляет собой связь, тогда Ь представляет собой Ν^2), а каждый г в определении -(СН2)Г-Ь-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
В одном аспекте данного изобретения предложен способ лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, как оно определено выше, или его стереоизомерных сме сей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
Предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где состоянием, связанным с резистентностью к инсулину, является диабет типа I, диабет типа II, гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе или инсулинрезистентный синдром или состояние.
Другим предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где состояние, связанное с резистентностью к инсулину, связано с ожирением или старостью.
Предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение следующей формулы
или его стереоизомерную смесь, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -(СН2)3-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой 3-индолил-СН2-;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой этил и К3 представляет собой 3-индолил-СН2-;
К1 представляет собой -СН2-4-фторфенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой 3-индолил-СН2-;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой этил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой -СН2СГ3 и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-4-фторфенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой трет-бутил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил; или
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-3,4-дифторфенил.
Другим предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы
или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
К2 представляет собой метил, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-3-хлорфенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-4-хлорфенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-2,4-дихлорфенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-3-хлортиофен или
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-2,4-дифторфенил.
Еще одним предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где указанное соединение формулы I или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства представляет собой 3а(К,8),1(К) диастереомерную смесь, 3а(К),1(К) диастереомер или 3а(8),1(К) диастереомер соединения, выбранного из группы, состоящей из
2-амино-П-[1-(3а-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-карбонил)-4-фенилбутил]-изобутирамида,
2-амино-П-[2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]изобутирамида,
2-амино-П-[2-(3а-бензил-2-этил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]изобутирамида,
2-амино-П-[2-[3а-(4-фторбензил)-2-метил3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил] -1 -(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида,
2-амино-П-[2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида,
2-амино-П-[2-(3а-бензил-2-этил-3-оксо2,3,3а,4,б,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1 -бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида,
2-амино-П-{2-[3а-бензил-3-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]-1 -бензилоксиметил-2оксоэтил}-изобутирамида,
2-амино-П-{1-бензилоксиметил-2-[3а-(4фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2оксоэтил}-изобутирамида,
2-амино-П-[2-(3а-бензил-2-трет-бутил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1 -бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и
2-амино-П-[2-(3а-бензил-3-оксо-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
Предпочтительным способом упомянутого непосредственно выше способа является способ, где указанное соединение формулы I представляет собой соль Ь-винной кислоты 2-амино-П[2-(3а-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(К)бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
Еще одним предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где указанное соединение формулы I или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства представляют собой смесь 3 а(К,8),1-(К) диастереомеров, 3а-(К),1-(К) энантиомер или 3а-(8),1-(К) энантиомер соединения, выбранного из группы, состоящей из
2-амино-№[ 1 -бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2оксоэтил] -2-метилпропионамида;
2-амино-П-{1-(3-хлорбензилоксиметил)-2оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]-этил}-2-метилпропионамида;
2-амино-№{ 1 -(4-хлорбензилоксиметил)-2оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]-этил}-2-метилпропионамида;
2-амино-№{ 1 -(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-этил}-2-метилпропионамида;
2-амино-№{ 1 -(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [3,4-с] пиридин-6-ил] -этил} -2-метилпропионамида; и
2-амино-№{ 1 -(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-этил}-2-метилпропионамида.
Еще один предпочтительный способ упомянутого выше способа дополнительно включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, рилизинг-гормона гормона роста или его функционального аналога, которые получают известными способами, и некоторые примеры которых описаны в Европейском патенте ЕР 511003.
В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, пригодная для лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, которая включает в себя фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I, такого, как показано выше, или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
В еще одном аспекте данного изобретения предложены способы повышения уровней эндогенного гормона роста, при котором человеку или другому животному, нуждающемуся в этом, вводят эффективные количества функционального антагониста соматостатина и соединения формулы I, такого, как показано выше, или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
В еще одном аспекте данного изобретения предложены способы лечения или предупреждения застойной сердечной недостаточности, ожирения или слабости, связанной со старением, при которых млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективные количества функционального антагониста соматостатина и соединения формулы I, такого, как показано выше, или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных, или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. Предпочтительным способом упомянутого непосредственно выше способа является способ, где указанным функциональным антагонистом соматостатина является альфа-2-адренергический агонист. Предпочтительным способом непосредственно упомянутого выше способа является способ, где указанный альфа-2-адренергический агонист выбран из группы, состоящей из клонидина, ксилазина и медетомидина. Предпочтительным способом упомянутого непосредственно выше способа является способ, где указанным соединением формулы I является соль Ь-винной кислоты 2-амино-Л-[2-(3а-(К)-бензил-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают в себя фармацевтически приемлемый носитель, некоторое количество альфа-2адренергического агониста и некоторое количество соединения формулы I, такого, как определено выше, или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных, или энантиомерно чистых изомеров, или его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, при которых млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество рилизинг-пептида гормона роста, или миметика рилизинг-пептида гормона роста, или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте данное изобретение относится к способам, описанным ниже, где указывает на стереохимические центры.
Способ получения соединения формулы к
при котором соединение формулы д
Ме
Ν-Ν
свободное основание (д) подвергают взаимодействию с соединением формулы )
где Рг1 представляет собой защитную группу амина, в присутствии органического основания, реагента пептидного сочетания и инертного растворителя при температуре между примерно -78 и примерно -20°С с получением соединения формулы к.
Предпочтительным способом упомянутого выше способа является способ, где реагентом пептидного сочетания является циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, соединение формулы д имеет К-конфигурацию, соединение формулы ) имеет К-конфигурацию, а соединение формулы к имеет 3а-(К),1-(К)конфигурацию.
Способ получения соединения формулы Ζ
при котором соединение формулы д
свободное основание (д) подвергают взаимодействию с соединением формулы
в присутствии органического основания, реагента пептидного сочетания и инертного растворителя при температуре между примерно -78 и примерно -20°С с получением соединения формулы к
с соединения формулы к удаляют защиту с получением соединения формулы 1
соединение формулы 1 подвергают взаимодействию с Ь-винной кислотой в спиртовом растворителе с получением соединения формулы Ζ.
Предпочтительным способом упомянутого непосредственно выше способа является способ, где реагентом пептидного сочетания является циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, соединение формулы д имеет Реконфигурацию, соединение формулы | имеет Рконфигурацию, и каждое из соединений формулы к, 1 и Ζ имеет 3а-(Р),1-(Р)-конфигурацию.
Способ получения соединения формулы д
свободное основание (д) при котором соединение формулы Г
подвергают взаимодействию с основанием в инертном растворителе при температуре от примерно -50 до -10°С, где хиральность бензильной группы сохраняется, с получением соединения формулы д.
Способ получения соединения формулы с
(С), при котором соединение формулы Ь
где РН представляет собой защитную группу амина, подвергают взаимодействию с неорганическим или органическим основанием и бензилбромидом в инертном растворителе с получением соединения формулы с.
Способ получения соединения формулы Г
при котором соединение формулы е
подвергают взаимодействию с Ь-винной кислотой в инертном органическом растворителе.
Согласно данному изобретению предложены также смесь К, 8-энантиомеров, Рэнантиомер или 8-энантиомер соединения формулы
где Ρτί представляет собой водород или защитную группу амина.
Подробное описание изобретения
В общем случае соединения формулы I или их стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные, или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть получены способами, которые включают в себя известные в химии способы.
В приведенных выше структурных формулах и везде в настоящей заявке следующие термины имеют указанные значения, если специально не указано иначе.
Подразумевается, что алкильные группы включают в себя алкильные группы обозначенной длины в либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации, которые возможно могут содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, аллил, этинил, пропенил, бутадиенил, гексенил и тому подобное.
Когда в определении встречается обозначение С0-алкил, то это означает простую ковалентную связь.
Имеется в виду, что алкоксигруппы, которые определены выше, включают в себя алкоксигруппы обозначенной длины в либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации, которые возможно могут содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, аллилокси, 2-пропинилокси, изобутенилокси, гексенилокси и тому подобное.
Имеется в виду, что термин галоген или галогено включает в себя атомы галогенов фтора, хлора, брома и йода.
Имеется в виду, что термин галогенированный алкил включает в себя алкильную группу, такую как определено выше, замещенную одним или более чем одним атомом галогена, таким как определено выше.
Имеется в виду, что термин галогенированный циклоалкил включает в себя циклоалкильную группу, замещенную одним или более чем одним атомами галогена, такими как здесь определено выше.
Имеется в виду, что термин арил включает в себя фенил и нафтил и ароматические 5и 6-членные кольца с 1-4 гетероатомами или конденсированные 5- или 6-членные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами азота, серы или кислорода. Примерами таких гетероциклических ароматических колец являются пиридин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, индол, Ν-метилиндол, дигидроиндол, индазол, Ν-формилиндол, бензимидазол, тиазол, пиримидин и тиадиазол.
Рядовой химик признает, что некоторые комбинации гетероатомсодержащих заместителей, перечисленные в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными в физиологических условиях (например, соединения, содержащие ацетальную или аминальную связи). Соответственно, такие соединения являются менее предпочтительными.
Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают лекарство ΐπ νΐνο через какой-то химический или физиологический процесс (например, пролекарство, которое при установлении физиологического рН превращается в требуемую форму лекарства). Типичные пролекарства при гидролизе высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые сложный эфиробразующие остатки соединений по данному изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, карбоксильные заместители (например, К1 представляет собой -(СН2)дС(О)2Х6, где X6 является водородом, или К2 либо А1 содержит карбоновую кислоту), где свободный водород заменен (С1-С4)алкилом, (С2-С12)алканоилоксиметилом, (С4-С9)-1 -(алканоилокси)этилом, 1 -метил-1 -(алканоилокси)этилом, имеющим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси) этилом, имеющим от 4 до 7 атомов углерода, 1метил-1 -(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, Ν(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(^(алкоксикарбонил) амино)этилом, имеющим от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4 -илом, ди-Н№(С 1 -С2)алкиламино(С2-С3)алкилом (таким как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(С1-С2)алкилом, Ν,Νди(С1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2С3)алкилом.
Другие типичные пролекарства высвобождают спирт формулы I, где свободный водород гидроксильного заместителя (например, К1 содержит гидроксил) заменен (С1-С6)алканоилоксиметилом, 1-((С1-С6)алканоилокси)этилом, 1 -метил-1 -((С1 -С6)алканоилокси)этилом, (С1-С6) алкоксикарбонилоксиметилом, ^(СгС^алкоксикарбониламинометилом, сукциноилом, (С1С6)алканоилом, а-амино(С1-С4)алканоилом, арилацетилом и α-аминоацилом или α аминоацил-а-аминоацилом, где указанные ааминоацильные группировки независимо представляют собой любые существующие в природе Б-аминокислоты, обнаруживаемые в белках, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-С6)алкил)2 или гликозил (радикал, являющийся результатом отрыва гидроксила полуацеталя углевода).
Пролекарства соединений формулы I, где карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы I заменена сложноэфирной, могут быть получены присоединением карбоновой кислоты к соответствующему алкилгалогениду в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от примерно 0 до примерно 100°С в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. Альтернативно, кислоту присоединяют к соответствующему спирту как растворителю в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от примерно 20 до 120°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. Другой способ представляет собой взаимодействие кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, с одновременным удалением воды физическим (например, ловушка Дина-Старка) или химическим (например, молекулярные сита) способами.
Пролекарства соединений формулы I, где спиртовую функциональную группу преобразуют в эфирную, могут быть получены соединением спирта с соответствующим алкилбромидом или йодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от примерно 0 до примерно 100°С в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. Алканоиламинометиловые эфиры могут быть получены взаимодействием спирта с бис-(алканоиламино) метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, согласно способу, описанному в патенте США № 4997984. Альтернативно, эти соединения могут быть получены другими известными способами (НоГГшаи е! а1., I. Огд. СГет. 1994, 59, р. 3530).
В приведенной выше формуле некоторые определенные выше термины могут встречаться более чем один раз, и в таком случае каждый термин должен определяться независимо от другого.
Везде в описании и в прилагаемой формуле изобретения использованы следующие сокращения со следующими значениями:
БОК - трет-бутоксикарбонил
БОФ - гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония
БЗОК - бензилоксикарбонил
КДИ - Ν,Ν'-карбонилдиимидазол
СН2С12 - метиленхлорид
СНС13 - хлороформ
ДЦК - дициклогексилкарбодиимид
ДМФ - диметилформамид
ЭКД - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида
ЕЮАе - этилацетат
ФМОК - флуоренилметоксикарбонил ч- часы
Нех - гексан
ГАБТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол ГБТГ - гидроксибензотриазолгидрат ЖХВД - жидкостная хроматография высокого давления
МГц - мегагерц
МС - масс-спектр
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ПТГ - паратиреоидный гормон
ТФУК - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
РГТ - рилизинг-гормон тиреотропина
ТХЭК - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
Соединения, используемые в способе по настоящему изобретению, имеют, по меньшей мере, один асимметрический центр, обозначенный звездочкой в вышеупомянутой структурной формуле I. В молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметрический центр будет давать два оптических изомера, и подразумевается, что все такие оптические изомеры, как индивидуальные, чистые или частично очищенные оптические изомеры, рацемические смеси или диастереомерные смеси, включены в объем настоящего изобретения. Обнаружено, что в случае наличия асимметрического центра, отмеченного звездочкой, абсолютная стереохимия более активного и поэтому более предпочтительного изомера, показана в формуле Эта предпочтительная абсолютная конфигурация также применима к формуле
(ΙΑ)
Пространственная конфигурация ассиметрического центра с заместителем К4 в виде водорода соответствует конфигурации Όаминокислоты. В большинстве случаев эту конфигурацию обозначают так же как Кконфигурацию, несмотря на то, что она может изменяться в соответствии со значениями К3 и К4, используемыми в образовании К- или 8стереохимических конфигураций.
Соединения формулы I, используемые в способах по настоящему изобретению, обычно выделяют в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, таких как соли, полученные от использования минераль ных и органических кислот. Примерами таких кислот являются соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, Όвинная, Ь-винная, малоновая, метансульфоновая кислота и тому подобное. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как карбоксигруппу, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоположный ион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и тому подобного, а также из органических оснований.
Фармацевтически приемлемые соли образуются взятием примерно 1 эквивалента соединения формулы I и приведением его в контакт с примерно 1 эквивалентом подходящей кислоты, которая соответствует требуемой соли. Смешивание веществ и выделение полученной соли хорошо известны рядовым специалистам в данной области.
Настоящее изобретение охватывает в своем объеме фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений формулы I в количестве, необходимом для лечения резистентности к инсулину, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Более того, настоящее изобретение охватывает в своем объеме фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один альфа-2-адренергический агонист и, по меньшей мере, одно из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Возможно, фармацевтические композиции могут, кроме того, содержать анаболический агент в дополнение, по меньшей мере, к одному из соединений формулы I или другое соединение, которое проявляет другую активность, например антибиотический стимулятор роста, или с другими фармацевтически активными материалами, причем такая комбинация повышает эффективность и минимизирует побочные эффекты.
Анализ на стимулирование высвобождения ГР из питуицитов крыс
Соединения, которые обладают способностью стимулировать секрецию ГР из культивируемых клеток гипофиза крысы, идентифицируют используя следующую методику. Это испытание также является полезным для сравнения со стандартами в целях определения уровней доз. Клетки выделяют из гипофиза крыссамцов \УМаг в возрасте 6 недель. После декапитации передние доли гипофиза помещают в холодный стерильный уравновешенный солевой раствор Хенка, не содержащий кальций или магний (НВ88). Ткани мелко измельчают, затем подвергают двум циклам ферментативного механического диспергирования, используя раствор бактериальной протеазы (ЕС 3.4.24.4, 81дта Р-6141, 81. Ьошз, М188оип) в НВ88 с кон центрацией 10 ед./мл. Смесь ткань-фермент перемешивают во вращающейся колбе со скоростью 30 об./мин в атмосфере, содержащей 5% СО2, примерно при 37°С в течение примерно 30 мин с тритурацией вручную примерно через 15 мин и в течение примерно 30 мин, используя 10 мл пипетку. Смесь центрифугируют при 200 х д в течение примерно 5 мин. К надосадочной жидкости для нейтрализации избытка протеазы добавляют лошадиную сыворотку (конечная концентрация 35%). Осадок ресуспендируют в свежем растворе протеазы (10 ед./мл), снова перемешивают в течение примерно 30 мин в предыдущих условиях и наконец тритурируют вручную через иглу 23 размера. Снова добавляют лошадиную сыворотку (конечная концентрация 35%), затем клетки из обоих гидролизатов объединяют, осаждают центрифугированием (200 х д в течение 15 мин), ресуспенидруют в культуральной среде (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (Ό-МЕМ) с добавлением 4,5 г/л глюкозы, 10% лошадиной сыворотки, 2,5% сыворотки плода коровы, 1% заменимых аминокислот, 100 ед./мл нистатина и 50 мг/мл сульфата гентамицина, 01Ьсо, дгапб Ыапб, Ыс\у Уогк) и подсчитывают. Клетки засевают в количестве 6,0-6,5 х 104 клеток на см2 в 48-луночные чашки Соз1аг™ (СатЬббде, МаззасйизеИз) и культивируют в течение 3-4 дней в культуральной среде.
Непосредственно перед до анализом на секрецию ГР лунки для культивирования два раза промывают средой высвобождения, затем уравновешивают в течение примерно 30 мин в среде высвобождения (Ό-МЕМ, забуференной 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и содержащей 0,5% бычьего сывороточного альбумина при 37°С). Тестируемые соединения растворяют в ДМСО, затем разводят в предварительно нагретой среде высвобождения. Каждый анализ проводят четыре раза. Анализ инициируют добавлением 0,5 мл среды высвобождения (с носителем или тестируемым соединением) в каждую культуральную лунку. Культивирование проводят примерно при 37°С в течение примерно 15 мин, а затем завершают, удаляя среду высвобождения, которую центрифугируют при 2000 х д в течение примерно 15 мин для удаления клеточного материала. Концентрации гормона роста крыс в надосадочных жидкостях определяют по стандартной методике радиоиммунного анализа, описанной ниже.
Измерение гормона роста крыс
Концентрации гормона роста крысы определяют двойным радиоиммуным анализом антител с использованием эталонного препарата гормона роста крысы (ЫГООК-гОН-РР-2) и антисыворотки гормона роста крысы, выращенного в обезьяне (ЫГООК-ап11-гОН-8-5), полученной от Όγ. А. Раг1о\т (НатЬог-иСЬА Мебюа1 Сеп1ег, Тоггепсе, СА). Дополнительный гормон роста крысы (1,5 ед./мг, #62414, 8спррк ЬаЬк, 8ап Ωίοβο. СА) йодируют до удельной активности приблизительно 30 мкКи/мкг хлорамин Тметодом для использования в качестве индикатора. Иммунные комплексы получают, добавляя к 1д6 обезьяны (1СИ/Сарре1, Аигога, ОН) козью сыворотку и полиэтиленгликоль, ММ 1000020000, до конечной концентрации 4,3%; извлечение осуществляют центрифугированием. Этот образец имеет рабочий предел вышеупомянутых базальных уровней 0,08-2,5 мкг ГР крысы на пробирку.
Анализ на экзогенно-стимулированное высвобождение гормона роста у крысы после внутривенного введения испытуемых соединений
Крыс-самок 8ргадие-Иате1еу в возрасте двадцать один день (Сйаг1е§ Ктуег 1аЬога1огу, ^11ш1пд1оп, МА) оставляют акклиматизироваться к местным условиям вивария (24°С, цикл: 12 ч - свет, 12 ч - темнота) в течение приблизительно 1 недели до испытания соединения. Всем крысам оставляют доступ к воде и покупному пищевому рациону в виде пилюль (Адтеау Соипйу Рооб, 8угаси§е, ΝΥ) аб НЬйиш. Эксперименты проводят в соответствии с указаниями Национального института здоровья по содержанию и использованию лабораторных животных (ΝΙΗ 6шбе £ог 1йе Саге апб Ике о£ ЬаЬога1огу АшшаИ).
В день эксперимента тестируемые соединения растворяют в носителе, содержащем 1% этанола, 1мМ уксусную кислоту и 0,1% бычий сывороточный альбумин в солевом растворе. Каждый эксперимент проводят на трех крысах. Крыс взвешивают и анестезируют внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия (№шЬи1о1®, 50 мг/кг веса тела). Через 14 мин после введения анестезирующего агента берут образец крови, отрезая кончик хвоста и оставляя кровь капать в микроцентрифужную пробирку (базовый образец крови, приблизительно 100 мкл). Через 15 мин после введения анестезирующего агента испытуемое соединение доставляют внутривенной инъекцией в хвостовую вену суммарным объемом 1 мл/кг веса тела. Дополнительные образцы крови берут из хвоста через 5, 10 и 15 мин после введения соединения. Образцы крови держат во льду до отделения сыворотки центрифугированием (1430 х д в течение 10 мин при 10°С). Сыворотку хранят при -80°С до определения сывороточного гормона роста радиоиммунным анализом, описанным выше.
Оценка экзогенно-стимулированного высвобождения гормона роста у собаки после перорального введения
В день введения дозы испытуемое соединение отвешивают для соответствующей дозы и растворяют в воде. Дозы объемом 0,5-3 мл/кг доставляют 2-4 собакам в течение каждого режима дозирования через желудочный зонд. Об разцы крови (5 мл) отбирают прямой венопункцией яремной вены перед дозированием и через 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения, используя 5 мл вакунтейнеры, содержащие литиевый гепарин. Приготовленную плазму хранят при -20°С до анализа.
Измерение собачьего гормона роста
Концентрации собачьего гормона роста определяют по стандартной методике радиоиммунного анализа с использованием собачьего гормона роста (антигена для йодирования и эталонного препарата АРР-1983В) и антисыворотки собачьего гормона роста, выращенной в обезьяне (АРР-21452578), полученной от Иг. А. Работе (НатЬог-иСЬА Меб1са1 Сеп1ег, Тоггепсе, СА). Индикатор создают хлорамин Т-йодированием собачьего гормона роста до удельной активности 20-40 мкКи/мкг. Иммунные комплексы получают, добавляя к 1д6 обезьяны (1С№Сарре1, Аигога, ОН) козью сыворотку и полиэтиленгликоль, ММ 10000-20000, до конечной концентрации 4,3%; извлечение осуществляют центрифугированием. Этот образец имеет рабочий предел 0,08-2,5 мкг ГР собаки/пробирку.
Оценка уровней собачьего гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 у собаки после постоянного перорального введения
Собаки получают тестируемое соединение ежедневно в течение либо 7, либо 14 дней. В каждый из этих дней испытуемое соединение отвешивают для соответствующей дозы и растворяют в воде. Дозы, объемом 0,5-3 мл/кг, доставляют 5 собакам в течение каждого режима дозирования через желудочный зонд. Образцы крови отбирают в день 0, 3, 7, 10 и 14. Образцы крови (5 мл) получают прямой венепункцией яремной вены перед дозированием и через 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после введения в день 0, 7 и 14, используя 5 мл вакунтейнеры, содержащие литиевый гепарин. Кроме того, кровь отбирают перед дозированием и в 8 ч в день 3 и 10. Приготовленную плазму хранят при -20°С до анализа.
Исследование крыс-самок
Данное исследование позволяет оценить эффект постоянной обработки 6НКРмиметиком на вес, структуру тела и неголодную концентрацию глюкозы, инсулина, лактата и липидов в плазме у крыс-самок с дефицитом эстрогена и избытком эстрогена. Сильную чувствительность сывороточных уровней ГР к внутривенному введению высвобождающего ГР агента определяют в последний день дозирования. Вес тела контролируют еженедельно в течение всего периода обработки; дополнительно в конце обработки определяют структуру тела и уровни глюкозы, инсулина, лактата, холестерина и триглицеридов в плазме.
Девственных интактных крыс-самок 8ргадие-Иате1еу получают из лаборатории Сйабек Шуег ЬаЬога1ог1е8 (^бш1пд1оп, МА) и подвер гают билатеральной овариэктомии (Ονχ) или мнимой операции (ЗНат) в возрасте приблизительно 12 недель. Для мнимой операции яичники извлекают наружу и помещают обратно в брюшную полость. После операции крыс размещают по отдельным клеткам размером 20 см х 32 см х 20 см в стандартных условиях вивария (примерно 24°С при следующем цикле: примерно 12 ч свет/12 ч темнота). Всем крысам оставляют свободный доступ к воде и покупному пищевому рациону в виде пилюль (Лдгау РгоЬаЬ 3000, Ад\тау СоипРу Еооб. 1пс., Зугасике, ΝΥ). Эксперимент проводят в соответствии с указаниями Национального Института Здоровья по содержанию и использованию лабораторных животных (ΝΙΗ СшбеНпек £ог 1Не Саге апб Ике о£ ЬаЬогаФгу Аштак).
ЗНат- и Ονχ-крыс через приблизительно 7 месяцев после операции взвешивают и произвольно распределяют по группам. Ежедневно крысам перорально вводят дозу 0,5 мг/кг или 5 мг/кг высвобождающего гормон роста агента в 1 мл любого из двух растворителей (1%-ный раствор этанола в дистиллированной-деионизированной воде) в течение 90 дней при помощи желудочного зонда. Крыс взвешивают еженедельно в продолжение всего исследования. Через двадцать четыре часа после последней пероральной дозы по следующей ниже методике определяют острую чувствительность сывороточного ГР к тестируемому соединению. Крыс анестезируют пентобарбиталом натрия (50 мг/кг). Анестезированных крыс взвешивают и из хвостовой вены отбирают базовый образец крови (—100 мкл). Затем внутривенно через хвостовую вену вводят тестируемый агент (высвобождающий гормон роста агент или носитель) в 1 мл. Через приблизительно 10 мин после инъекции из хвоста отбирают второй 100 мкл образец крови. Кровь оставляют свертываться примерно при 4°С, затем центрифугируют при 2000 х д в течение примерно 10 мин. Сыворотку хранят при примерно -70°С. Концентрации сывороточного гормона роста определяют радиоиммунным анализом, описанным ранее. Следуя этой методике все тело каждой анестезированной крысы подвергают сканированию при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ΌΕΧΑ, Но1од1с ОЭВ 1000/А, АаННтап МА). Конечные образцы крови отбирают кардиальной пункцией в гепаринизированные пробирки. Плазму отделяют центрифугированием и хранят замороженной так, как это описано выше.
Инсулин плазмы определяют радиоиммунным анализом с использованием набора Βίпах Согр. (РотЦапб, Маше). Коэффициент отклонения результатов анализа составляет <10%. Уровни плазменных триглицеридов, полного холестерина, глюкозы и лактата измеряют с использованием АЬЬоН УР™ и УР Зирег Зук1ет®
АиЮапа1ухег (АЬЬой ЬаЬогаФпек, Штд, Техак), с использованием систем А-СепГ™ тестреагентов на триглицериды, холестерин и глюкозу, и лактатного набора Зщта. соответственно. Плазменные инсулин, триглицериды, полный холестерин и лактат, которые понижают активность рилизинг-пептида гормона роста (СНВР) или СНВР-миметика, такого как соединение формулы I, определяют статистическим анализом (непарный т-тест) у контрольной группы, обработанной носителем.
Соединения формулы I, используемые в способе по данному изобретению, можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекцией или имплантацией), назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или наружным путями введения, и фармацевтические препараты могут быть приготовлены с использованием фармацевтически приемлемых носителей для обеспечения получения лекарственных форм, соответствующих каждому пути введения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтическим носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут содержать так же, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от таких инертных разбавителей, например связывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут содержать также буферные агенты. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть приготовлены с энтеральными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые на практике, например воду. Кроме таких инертных разбавителей, композиции также могут включать в себя адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, и подсластители, корригенты и ароматизаторы.
Препараты по данному изобретению для парентерального введения включают в себя стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и сложные органические эфиры для инъекций, такие как этиловый эфир олеиновой кислоты. Такие лекарственные формы также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, эмульгаторы, смачивающие и диспер гирующие агенты. Они могут быть простерилизованы, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, включением стерилизующих агентов в композиции, облучением композиций или нагреванием композиций. Их также можно готовить в форме стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед применением можно растворять в стерильной воде или некоторых других стерильных средах для инъекции.
Композициями для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозитории, которые могут содержать, кроме активного вещества, эксципиенты, такие как масло какао или суппозиторный воск.
Композиции для подъязычного введения или через нос также готовят с использованием стандартных хорошо известных эксципиентов.
Доза активного ингредиента в композициях по данному изобретению может изменяться; однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить соответствующую лекарственную форму. Выбранная доза зависит от требуемого терапевтического эффекта, от пути введения и от продолжительности лечения. Обычно человеку или другим животным, например млекопитающим, для получения эффективного высвобождения гормона роста ежедневно вводят уровни доз между 0,0001 и 100 мг/кг веса тела.
Предпочтительный диапазон доз для человека составляет от 0,01 до 5,0 мг/кг веса тела в сутки, причем эти дозы можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенной многократной дозы.
Предпочтительный диапазон доз для животных, отличных от человека, составляет от 0,01 до 10,0 мг/кг веса тела в сутки, причем эти дозы можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенной многократной дозы.
Наиболее предпочтительный диапазон доз для животных, отличных от человека, составляет от 0,1 до 5 мг/кг веса тела в сутки, причем эти дозы можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенной многократной дозы.
Получение соединений формулы I, используемых в способе по настоящему изобретению, можно проводить последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы, подробно описывающие получение соединений формулы I последовательным способом, представлены на схемах реакций, приведенных ниже.
Коммерчески доступными являются многие защищенные производные аминокислот, например, где защитные группы Рп, Ζ100 и Ζ200 представляют собой БОК, БЗОК, бензильную, этоксикарбонильную, СБ3С(О)-, ФМОК, ТХЭК, тритильную или тозильную группы. Другие защищенные производные аминокислот могут быть получены способами, известными из литературы. Некоторые 3-оксо-2-карбоксильные пирролидины и 4-оксо-3-карбоксильные пипе ридины коммерчески доступны, а многие другие родственные пирролидины и 4-замещенные пиперидины известны из литературы.
Многие из схем, представленных ниже, описывают соединения, которые содержат защитные группы Рп, Ζ100 и Ζ200. Бензилоксикарбонильные группы могут быть удалены целым рядом способов, в том числе каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Предпочтительными катализаторами являются гидроксид палладия на угле или палладий на угле. Можно использовать давление водорода от 6,9 до 6894,8 кПа (11000 фунт/кв. дюйм); предпочтительным является давление от 68,9 до 482,6 кПа (10-70 фунт/кв. дюйм). Альтернативно, бензилоксикарбонильная группа может быть удалена обменным гидрированием.
Удаление БОК защитных групп можно проводить с использованием сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в присутствии или в отсутствии сорастворителя, такого как дихлорметан, этилацетат, эфир или метанол, при температуре от примерно -30 до 70°С, предпочтительно от примерно -5 до примерно 35°С.
Бензилэфирные защитные группы аминов могут быть удалены рядом способов, в том числе каталитическим гидрированием водородом в присутствии палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Можно использовать давление водорода от 6,9 до 6894,8 кПа (1-1000 фунт/кв. дюйм); предпочтительным является давление от 68,9 до 482,6 кПа (10-70 фунт/кв. дюйм). Присоединение и удаление этих и других защитных групп обсуждается в литературе (Т. Огеепе, Рго!есйуе Огоирз ΐπ Огдап1с 8упФе818, Л о И η Ш11еу & 8опз, Ые^ Уогк, 1981).
Схема 1. Защищенные производные аминокислот 1 во многих случаях коммерчески дос29 тупны, например те, у которых защитная группа Рг! представляет собой группы БОК, ФМОК или БЗОК. Другие аминокислоты могут быть получены известными способами.
Как показано на схеме 1, реакцию сочетания аминов формулы 2 с защищенными аминокислотами формулы 1, где Рг! представляет собой соответствующую защитную группу, удобно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при помощи реагента сочетания, такого как ЭКД или ДЦК, в присутствии ГБТГ или ГАБТ. В случае, если амин присутствует в форме гидрохлоридной соли, в реакционную смесь предпочтительно добавлять один или два эквивалента подходящего основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, реакцию сочетания можно осуществлять с использованием реагента сочетания, такого как БОФ, в инертном растворителе, таком как метанол. Такие реакции сочетания обычно проводят при температурах от примерно -30 до примерно 80°С, предпочтительно от -10 до примерно 25°С. Другие условия пептидного сочетания описаны в литературе (НоиЬеп-^еу1, Уо1. XV, раг! II, Е. ^ипзсБ, Εά., Оеогде ТБе1ше Vе^1ад, 1974, Б!и!!даг!). Отделение нежелательных побочных продуктов и очистку промежуточных соединений успешно осуществляют хроматографией на силикагеле, используя флэшхроматографию (^.С. 8И11, М. КаБп апб А. Μί!га, I. Огд. СБеш., 43, 2923, 1978), кристаллизацией или тритурацией.
Соединения формулы 3 могут быть превращены в промежуточные соединения формулы 4 путем удаления защитной группы Рг!, как описано выше. Реакция сочетания промежуточных соединений формулы 4 с аминокислотой формулы 5 может быть осуществлена так, как описано выше, с получением промежуточных соединений формулы 6. Удаление защитной группы с амина 6 приводит к получению соединений формулы 7.
Схема 2
Схема 2. Альтернативно, соединения формулы 7 могут быть получены конвергентным путем, как показано на схеме 2. Промежуточные сложные эфиры формулы 8 могут быть получены обработкой аминокислот 1, где Рг! представляет собой соответствующую защитную группу, основанием, таким как карбонат калия, а затем алкилгалогенидом, таким как йодметан, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Удаление защитной группы с амина превращает 8 в 9. Альтернативно, многие аминокислоты формулы 9 являются коммерчески доступными. Промежуточное соединение 10 получают реакцией сочетания соединения 9 с аминокислотой 5. Промежуточный сложный эфир 10 может быть превращен в промежуточную кислоту 11 известными способами. Например, метиловые или этиловые сложные эфиры могут быть гидролизованы гидроксидом лития в протонном растворителе, таком как водный метанол или водный ТГФ, при температуре от примерно -20 до 120°С, предпочтительно от примерно 0 до 50°С. Кроме того, бензильную группу можно удалить известными в данной области восстановительными способами, в том числе гидрированием в присутствии платинового или палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Затем кислоту 11 можно подвергнуть реакции сочетания с амином 2 с получением промежуточных соединений формулы 6. Превращение соединения 6 в соединение 7 можно успешно выполнить путем удаления защитной группы Ζ200.
Схема 3
Схема 3. Сложные эфиры формулы 6 могут быть превращены в промежуточные кислоты формулы 13 известными способами. Например, метиловые или этиловые сложные эфиры можно подвергнуть гидролизу гидроксидом лития в протонном растворителе, таком как водный метанол или водный ТГФ, при температуре от примерно -20 до 1 20°С, предпочтительно от примерно 0 до 50°С. Кроме того, бензильная группа может быть удалена восстановительными способами, в том числе гидрированием в присутствии платинового или палладиевого ка тализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Реакция сочетания кислоты 13 с амином 16 приводит к получению промежуточных соединений формулы 14. Превращение соединений 14 в соединения 15 можно успешно вы~ ^200 полнять путем удаления защитной группы Ζ .
Схема 4
Схема 4. Сложные эфиры формулы 17 могут быть получены обработкой кислоты формулы 5 гидроксисукцинимидом в присутствии связующего агента, такого как ЭКД, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, как показано на схеме 4. Обработка сложного эфира 17 аминокислотой формулы 1 в растворителе, таком как диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, приводит к образованию соединений 11.
Схема 5
19 20
Схема 5. Как показано на схеме 5, алкилирование дифенилоксазинона формулы 18 циннамилбромидом в присутствии бис(триметилсилил)амида натрия приводит к получению соединения 19, которое затем превращают в требуемую (О)-2-амино-5-фенилвалериановую кислоту 20 путем удаления защитной группы (Рн) и гидрирования над катализатором РбС12.
Схема 6
галогенидом 22, приводит к получению соединения формулы 23, как показано на схеме 6. Обработка соединения формулы 23 гидразином формулы 24, таким как гидразин или метилгидразин, в растворителе, таком как этанол, при нагревании с обратным холодильником с последующим концентрированием и нагреванием остатка в толуоле при температуре образования флегмы или близкой к этому значению приводит к получению соединения формулы 25.
Альтернативно, 23 можно обрабатывать солью гидразина в присутствии ацетата натрия в этаноле при нагревании с обратным холодильником с получением 25. Удаление защитной группы с амина приводит к получению соединения формулы 28. Тиоамиды формулы 26 могут быть образованы обработкой 25 реагентом Лавессона в флегмообразующем толуоле или бензоле. Удаление защитной группы превращает соединения 26 в соединения 27.
Схема 7
Схема 7. Обработка соединения формулы 21 гидразином формулы 24 в растворителе, таком как этанол, при нагревании с обратным холодильником, с последующим концентрированием и нагреванием остатка в толуоле при температуре образования флегмы или близкой к этому значению приводит к получению соединений формулы 29. Альтернативно, соединения 21 можно обрабатывать солью гидразина в присутствии ацетата натрия в этаноле при нагревании с обратным холодильником с получением соединения 29. Амид формулы 29 можно обрабатывать основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, а затем алкилгалогенидом с получением соединений 25. Удаление защитной группы с амина приводит к получению соединения формулы 28.
Схема 6. Обработка сложного эфира формулы 21 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, а затем алкил33
Схема 8. Взаимодействие сложного кетоэфира формулы 30 с хиральным амином, таким как альфа-метилбензиламин, и подходящим альдегидом, таким как формальдегид, или взаимодействие сложного винилового кетоэфира формулы 31 с хиральным амином, таким как альфа-метилбензиламин, и подходящим альдегидом, таким как формальдегид, приводит к получению соединения формулы 32 через двойную реакцию Манниха. Взаимодействие соединения 32 с гидразином приводит к получению хирального соединения формулы 33. Удаление защитной группы с азота с использованием водорода и подходящего катализатора, такого как палладий, приводит к получению соединения формулы 34.
Схема 9. Обработка соединения формулы 81 восстановителем, таким как борогидрид натрия, и защита азота приводит к получению соединения формулы 34. Защита спирта приводит к получению соединения 83. Омыление сложного эфира приводит к получению соединения формулы 84. Взаимодействие соединения 84 с тионилхлоридом с последующей обработкой диазометаном приводит к получению гомологичной кислоты формулы 85. Этерификация кислоты 85 приводит к получению соединения формулы 86, с которого удаляют О-защитную группу с получением соединения 87. Окисление соединения 87 приводит к получению кетона формулы 88. Взаимодействие кетона 88 с гидразином с последующим удалением защитной группы с азота приводит к получению соединения формулы 44.
Схема 10
Схема 10. Обработка соединения формулы 35 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, а затем диэтилкарбонатом приводит к получению сложного этилового эфира формулы 36. Удаление защитной группы с амина превращает соединение 36 в соединение 37.
Схема 11. Обработка сложного эфира малоновой кислоты формулы 38 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, с последующим гидрогенолизом бензильной группы с использованием водорода и катализатора, такого как палладий, в подходя щем растворителе, таком как метанол, приводит к получению сложного эфира формулы 39. Удаление защитной группы с амина приводит к получению соединений формулы 40.
Схема 12
Схема 12. Обработка кетона формулы 41 вторичным амином, таким как пиперидин, в подходящем растворителе, таком как бензол, с удалением воды приводит к получению енамина формулы 42. Алкилирование енамина сложным альфа-галогенэфиром, таким как этилбромацетат, в подходящем растворителе, таком как бензол или ТГФ, с использованием подходящего основания, такого как лаурилдиэтаноламид (ЛДА) или КаК(81Ме3)2 приводит к получению сложного кетоэфира формулы 43. Взаимодействие с гидразином формулы 24 приводит к получению соединения формулы 44. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 45.
Схема 13
Схема 13. Обработка сложного кетоэфира формулы 37 солью йодония, такой как трифторацетат дифенилйодония, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, приводит к получению сложного кетоэфира формулы 46. Взаимодействие 46 с гидразином приводит к получению соединения формулы 47. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 48. Подробно этот синтез описан в 8уп1йек1к, (9), 1948, р.709.
Схема 14
Схема 14. Обработка сложного кетоэфира формулы 37 олефином, таким как акрилонитрил, приводит к получению сложного кетоэфира формулы 49. Взаимодействие кетоэфира 49 с гидразином приводит к получению соединения формулы 50. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 51.
Схема 15
Схема 15. Обработка сложного кетоэфира формулы 37 аллилбромидом и подходящим основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, приводит к получению сложного кетоэфира формулы 52. Взаимодействие кетоэфира 52 с гидразином приводит к получению соединения формулы 53. Озонолиз соединения 53 в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, с последующей обработкой восстановителем, таким как диметилсульфид, приводит к получению альдегида формулы 54. Окисление альдегида 54 приводит к получению карбоновой кислоты формулы 55. Перегруппировка Куртиуса кислоты 55 с последующим гидролизом промежуточного изоцианата приводит к получению первичного амина формулы 56. Обработка соединения формулы 56 изоцианатом или карбаматом приводит к получению мочевины формулы 57. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 58.
Схема 16
Схема 16. Обработка соединения формулы 54 первичным амином приводит к получению имина формулы 59. Восстановление соединения формулы 59 приводит к получению соединения формулы 60. Обработка соединения формулы 60 ацилирующим агентом приводит к получению соединения формулы 61. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 62.
Схема 17
Схема 17. Обработка соединения формулы 54 восстановителем, таким как борогидрид натрия, приводит к получению соединения формулы 63. Взаимодействие 63 с ацилирующим агентом, таким как изоцианат или карбамат, приводит к получению соединений формулы 64. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 65.
Схема 18
Схема 18. Обработка соединения формулы 63 фосфином, таким как трифенилфосфин, азосоединением, таким как диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД), и оксииндолом приводит к получению соединения формулы 66. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединения формулы 67.
Схема 19
Схема 19. Обработка сложного кетоэфира формулы 37 хиральным диолом и кислотным катализатором с удалением воды в подходящем растворителе, таком как бензол, приводит к получению хирального кеталя формулы 68. Алкилирование кеталя 68 алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как ЛДА, с последующим гидролизом кеталя в присутствии кислоты в качестве катализатора приводит к получению хиральных сложных кетоэфиров формулы 69. Взаимодействие кетоэфиров 69 с гидразином приводит к получению хиральных соединений формулы 70. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 71.
Схема 20
Схема 20. Обработка сложного кетоэфира формулы 37 хиральным сложным эфиром аминокислоты, таким как трет-бутиловый эфир валина, приводит к получению хирального енамина формулы 72. Алкилирование 72 алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как ЛДА, с последующим гидролизом енамина в присутствии кислоты в качестве катализатора приводит к получению хиральных сложных кетоэфиров формулы 69. Взаимодействие кетоэфиров 69 с гидразином приводит к получению хиральных соединений формулы 70. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 71.
Схема 21
Схема 21. Удаление защитной группы с азота соединения 25 приводит к получению соединений формулы 28. Реакция образования соли 28 с хиральной кислотой приводит к получению смеси диастереомерных солей формулы 73. Кристаллизация диастереомерных солей приводит к получению кислой соли хиральных соединений формулы 70. При разложении соли 70 основанием высвобождаются хиральные соединения формулы 71.
Схема 22
£100
Схема формулы 25
22. Алкилирование соединений аллилацетатом в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, приводит к получению соединений формулы 74. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 75. Подробно этот синтез описан в Те1гайейгоп (50), р.515, 1994.
Схема 23
Схема 23. Обработка сложного кетодиэфира формулы 76 алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с последующим гидролизом в присутствии кислоты в качестве катализатора, декарбоксилированием и этерификацией метилйодидом и подходящим основанием приводит к получению соединения формулы 77. Взаимодействие соединения формулы 77 с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, и бензиламином приводит к по41 лучению соединения формулы 78. Взаимодействие соединения формулы 78 с гидразином приводит к получению хиральных соединений формулы 79. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 80.
Схема 24. Обработка амина формулы 23 кислотой формулы 11 в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при помощи реагента сочетания, такого как ЭКД или ДЦК, в присутствии ГБТГ приводит к получению соединений формулы 89. Взаимодействие соединений формулы 89 с гидразином приводит к получению соединений формулы 6. Удаление защитной группы с азота приводит к получению соединений формулы 7.
Схема 25. Обработка этилового эфира гидроксиацетоуксусной кислоты формулы 90 алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, приводит к получению соединений формулы 91. Взаимодействие 91 с гидразином приводит к получению соединений формулы 92. О-Алкилирование карбонильного кислорода 92 приводит к полу чению соединений 93, которые превращают в галогенид 94. Замещение галогена Х цианогруппой приводит к получению нитрила 95. Восстановление нитрила 95 дает первичный амин 96, с которого снимают защитную группу и который подвергают циклизации в присутствии формальдегида с получением соединений 28.
Схема 26. Обработка защищенного эфира бета-кетоаминовалериановой кислоты, такого как 97, алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, приводит к получению соединений формулы 98. Взаимодействие соединений формулы 98 с гидразином приводит к получению соединений формулы 99. Удаление защитной группы с соединений формулы 99 приводит к получению первичных аминов формулы 100. Циклизация соединений формулы 100 в присутствии формальдегида приводит к получению соединений формулы 28.
кислотой, такой как кислота 1, в присутствии
ЭКД или ГБТГ в подходящем растворителе обеспечивает получение сложных кетоэфиров формулы 23Ь. Сложный кетоэфир 23Ь можно обрабатывать солью гидразина в присутствии ацетата натрия в флегмообразующем этаноле с получением гидразинов формулы 23 с. Удаление защитной группы в подходящих условиях дает амины формулы 4. Реакцию сочетания промежуточных соединений формулы 4 с аминокислотами формулы 5 можно осуществлять так, как описано выше, с получением промежуточных соединений формулы 6. Удаление защитной группы с амина 6 приводит к получению соединений формулы 7.
Схема 28
(п») (Зай.1К)
Схема 28. Рг! представляет собой защитную группу амина, которая хорошо известна специалистам в данной области. БОК использован как Рг! для того, чтобы показать предпочтительную защитную группу, однако, использование БОК не следует рассматривать, как ограничение объема данного описания. Кроме того, хотя на схеме представлен синтез соединения формулы т с использованием конкретных изомеров, другие изомеры и/или смеси изомеров также находятся в объеме настоящего описания.
Стадия А.
К раствору гидрохлорида этилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе, таком как изопропиловый эфир (ИПЭ), ТГФ, метиленхлорид и Е!ОАс, с или без воды в качестве сорастворителя, предпочтительно в ИПЭ и воде, добавляют неорганическое или органическое основание, такое как триэтиламин (ТЭА), диметиламинопиридин (ДМАП), гидроксид или карбонат, предпочтительно ТЭА, с последующей защитой аминогруппы, предпочтительно (БОК)2О. Смесь перемешивают в течение примерно 1-24 ч, предпочтительно в течение ночи, предпочтительно в атмосфере азота. Органическую фазу отделяют и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам в данной области, и концентрируют с получением требуемого продукта в виде кристаллов.
Стадия Б.
К раствору 1-трет-бутил-3-этилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты в органическом растворителе, таком как ТГФ, ИПЭ, спирт, ДМФ или ДМСО, предпочтительно ДМФ, добавляют неорганическое или органическое основание, такое как ТЭА, ДМАП, гидроксид или карбонат, предпочтительно карбонат лития, а затем бензилбромид. Смесь нагревают до примерно 25-100°С, предпочтительно 60°С, и перемешивают в течение примерно 1-24 ч, предпочтительно 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют органическим растворителем, таким как ИПЭ, толуол, ТГФ или Е!ОАс, и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам, с получением требуемого соединения.
Стадия В.
К раствору 1-трет-бутил-3-этилового эфира 3 -бензил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, ТГФ или толуол, добавляют метилгидразин, а затем кислоту, такую как серная кислота, НС1, АсОН или ТзОН, предпочтительно уксусную кислоту, при температуре от примерно 0°С до комнатной. Реакционную смесь медленно нагревают до примерно 40-100°С, предпочтительно до примерно 65 °С, и перемешивают в течение примерно 3-10 ч, предпочтительно примерно 7,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический слой промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам, и концентрируют с получением требуемого соединения.
Стадия Г.
Концентрированный раствор со стадии В смешивают с органическим растворителем, таким как ИПЭ, охлаждают примерно до -10 1 0°С, предпочтительно 0°С, повторно вносят кислоту, такую как Ме8О3Н, ТФУК или НС1, предпочтительно НС1 (газ), и перемешивают при комнатной температуре до завершения гидролиза. Смесь концентрируют, добавляют органический растворитель, такой как метиленхлорид, ИПЭ или ТГФ, а затем основание, такое как гидроксид, карбонат, предпочтительно ЫН4ОН. Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом, ИПЭ или ТГФ и концентрируют с получением требуемого соединения.
Стадия Д.
К раствору 3а-бензил-2-метил-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она в сме си ацетон/вода (вода: 1-11%; предпочтительно 5% воды в ацетоне) добавляют Ь-винную кислоту. Смесь нагревают до 25-60°С, предпочтительно до примерно 50°С, и перемешивают предпочтительно в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до предпочтительно примерно 10-15°С, осадки отфильтровывают, промывают холодной смесью ацетон/вода и сушат с получением требуемого соединения.
Стадия Ж.
2-Аминоизомасляную кислоту, основание, такое как гидроксид, предпочтительно 1н. №1ОН. (БОК)2О и органический растворитель, такой как ТГФ, ИПЭ или диоксан, смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют органическим растворителем, таким как этилацетат, и доводят рН до примерно 3-7, добавляя водный раствор кислоты, такой как НС1. Органическую фазу отделяют и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам, с получением требуемого соединения.
Стадия З.
К раствору 2-амино-3-бензилоксипропионовой кислоты в воде и неорганическом или органическом основании, предпочтительно ТЭА, добавляют 2,5-диоксопирролидин-1иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2метилпропионовой кислоты в органическом растворителе, таком как ТГФ. Смесь перемешивают предпочтительно в течение ночи предпочтительно при комнатной температуре предпочтительно в атмосфере азота. К этой смеси добавляют водный раствор кислоты, такой как 10%-ный раствор лимонной кислоты. Смесь перемешивают в течение нескольких минут, затем разбавляют органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическую фазу отделяют от смеси и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам, а затем концентрируют с получением требуемого соединения.
Стадии Е и И.
К раствору Ь-тартрата 3а-(К)-бензил-2метил-2,3 а,4,5,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-3-она в органическом растворителе, таком как этилацетат, при температуре примерно от -78 до -20°С, предпочтительно -66°С, добавляют основание, такое как ТЭА. Смесь перемешивают в течение 1-24 ч, предпочтительно примерно 1,5 ч. После удаления выпавшей в осадок соли добавляют 3-бензилокси-2-(2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовую кислоту и основание, такое как ТЭА, при температуре примерно от -50 до 0°С, предпочтительно примерно -35°С, а затем добавляют реагент пептидного сочетания, предпочтительно 50%-ный циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (АПФК) в этилацетате. Смесь перемешивают в течение примерно
1-6 ч, предпочтительно примерно 2 ч при тем пературе от -50 до 0°С, предпочтительно от примерно -20 до примерно -27°С, затем температуру медленно повышают предпочтительно до примерно 0°С. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют органическим растворителем, таким как ИПЭ, органический слой отделяют и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам, с получением требуемого соединения.
Стадия К.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2(3а-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(К)бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1метилэтил}-карбаминовой кислоты в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре примерно от -10 до 1 0°С, предпочтительно примерно 0-5°С, добавляют ТФУК, при этом температуру предпочтительно поддерживают примерно ниже 5°С. Затем температуру увеличивают до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение примерно
1-6 ч, предпочтительно примерно 3 ч. Метиленхлорид заменяют другим органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем водным основанием, таким как насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводят рН смеси до значения от примерно 7 до 9, предпочтительно рН 8, а потом обрабатывают в соответствии со стандартными методиками, известными специалистам, с получением требуемого соединения.
Стадия Л.
К раствору 2-амино-Ы-[2-(3а-(К)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К) -бензилоксиметил-2оксоэтил]-2-метилпропионамида со стадии И в спирте, таком как метанол, добавляют Ь-(+)винную кислоту, и эту смесь перемешивают в течение ночи. Полученный раствор фильтруют и концентрируют. Добавляют органический растворитель, такой как ИПЭ или этилацетат, а оставшийся спирт удаляют в виде азеотропа. Твердое вещество выделяют и растворяют в этилацетате; раствор нагревают с обратным холодильником, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры с получением кристаллов требуемого продукта.
Следующие примеры приведены только с целью дальнейшей иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения раскрываемого изобретения.
Основные экспериментальные методики
Для колоночной хроматографии использовали диоксид кремния Ат1сои (30 мкМ, размер пор 60 А). Температуры плавления определяли на приборе ВисЫ 510 и они не откорректированы. Протонный и углеродный ЯМР-спектры снимали на Уапаи X^-300, Вгикег АС-300, Уаг1ап ИиИу 400 или Вгикег АС-250 при 25°С. Химические сдвиги выражены в миллионных долях по нисходящей от триметилсилана. Массспектры пучка частиц получали на спектромет ре Нете1ей-Раскатб 5989А с использованием аммиака в качестве источника химической ионизации. Для растворения образца использовали хлороформ или метанол. Жидкостные вторичные ионные масс-спектры (Б81М8) получали на спектрометре КтаФк Сопсер1-18 высокого разрешения, используя бомбардировку ионами цезия образца, растворенного в смеси дитиоэритрита и дитиотреита (1:5) или в тиоглицерине. Для растворения образца использовали хлороформ или метанол. Представленные данные представляют собой суммы 3-20 анализов, откалиброванные по отношению к йодиду цезия. ТСХ-анализы выполняли с использованием пластинок из диоксида кремния Е.Мегск К1еке1де1 60 Р254, проявляемых (после элюирования указанным(и) растворителем(ями)) путем окрашивания 15%-ной фосфорно-молибденовой кислотой в этаноле и нагревания на горячей плитке.
Основная Методика А (пептидное сочетание с использованием ЭКД).
А 0,2-0,5М раствор первичного амина (1,0 эквивалент) в дихлорметане (или гидрохлорида первичного амина и 1,0-1,3 эквивалентов триэтиламина) последовательно обрабатывают 1,0-
1,2 эквивалентами карбоновой кислоты как реагента реакции сочетания, 1,5-1,8 эквивалентами гидроксибензотриазолгидрата (ГБТГ) или Г АБТ и 1,0-1,2 эквивалентами (стехиометрический эквивалент к количеству карбоновой кислоты), гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил) -3 - этилкарбодиимида (ЭКД), и эту смесь перемешивают в течение ночи в ледяной бане (ледяную баню оставляют нагреваться, и таким образом температуру реакционной смеси обычно удерживают при примерно 0-20°С в течение примерно 4-6 ч и примерно 20-25°С в течение оставшегося периода времени). Смесь разбавляют этилацетатом или другим растворителем, таким как указано, и полученную смесь промывают два раза 1н. ΝηΘΗ. два раза 1н. НС1 (если продукт не является основным), один раз рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают так, как указано. В реакции сочетания с первичным амином или гидрохлоридом последнего можно использовать компонент карбоновой кислоты в виде соли дициклогексиламина; триэтиламин в этом случае не используют.
Пример 1. Гидрохлорид 2-амино-Ы-{1(К)бензилоксиметил-2-[3 а-(К)-(4 -фторбензил) -2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил]-2-оксоэтил} -изобутирамида и гидрохлорид 2-амино-Ы-{1(Я)бензилоксиметил-2-[3а-(8)-(4-фторбензил)-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил]-2-оксоэтил} -изобутирамида.
А. 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Смесь 8,00 г (38,5 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты, 9,23 г (42,4 ммоль) ди-третбутилдикарбоната и 3,89 г (38,5 ммоль) триэтиламина в 150 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 72 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и промывают три раза, причем каждый раз 1 0%-ным водным раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 10,0 г соединения 1А в виде белого твердого вещества. МС (химическая ионизация (ХИ), ΝΗ3 272 (МН+).
Б. 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 3 -(К, 8-(4-фторбензил)-4-оксопиперидин1 ,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору 2,00 г (7,4 ммоль) соединения 1А в 10 мл ДМФ добавляют 282 мг (7,4 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. К перемешиваемому раствору добавляют раствор 1,39 г (7,4 ммоль) 4-фторбензилбромида в 7 мл ДМФ, и смесь перемешивают в течение примерно 72 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз водой и четыре раза рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 2,8 г соединения 1Б. МС (ХИ, N11;) 380 (МН+).
В. трет-Бутиловый эфир 3а-(К,8)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбоновой кислоты.
Смесь 2,54 г (6,7 ммоль) соединения 1Б и 309 мг (6,7 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 8 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в 100 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат:гексан от 18:82 об./об. до 75:25 об./об. с получением 1,0 г соединения 1В в виде прозрачного бесцветного масла. МС (ХИ, Ν43) 362 (МН+).
Г. Трифторацет 3а-(К,8)-(4-фторбензил)-2метил-3-оксо-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-3 -она.
К 1,00 г (2,8 ммоль) соединения 1В добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты при примерно 0°С и смесь перемешивают в течение примерно 1 ч. Добавляют этилацетат и смесь концентрируют с получением 1,0 г соединения 1Г. МС (ХИ, N11;) 263 (МН+).
Д. (К)-3 -Бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовая кислота.
К 1,83 г (6,2 ммоль) Ν-трет-БОК-О-бензилΌ-серина в 35 мл ДМФ добавляют 1,02 г (7,4 ммоль) карбоната калия, а затем 0,92 г (6,5 ммоль) йодметана. Смесь перемешивают в те чение ночи при примерно 24°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают пять раз водой и один раз рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный метиловый эфир (К)-3-бензилокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты растворяют в 15 мл холодной трифторуксусной кислоты при примерно 0°С и смесь перемешивают в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют, остаток разбавляют 1н. ΝαΟΗ и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом и сушат над №ь8О4 с получением 0,84 г (4,02 ммоль) метилового эфира (К)-2-амино-3-бензилоксипропионовой кислоты, который подвергают реакции сочетания с 0,81 г (4,02 ммоль) Ν-третБОК-а-метилаланина с получением 1,80 г метилового эфира (К)-3-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовой кислоты. Неочищенный продукт растворяют в 20 мл смеси ТГФ:вода (4:1) и к этому раствору добавляют раствор 335 мг (7,98 ммоль) гидрата гидроксида лития в 1 мл воды и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, подкисляют водным раствором НС1 и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют и один раз промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением 1,60 г соединения 1Д в виде масла, которое затвердевает при стоянии. 'Н ЯМР (СЭС13 300 МГц) δ 7.30 (т, 5Н), 7.10 (б, 1Н), 5.07 (Ь8, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.53 (ф 2Н), 4.09 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 1.31.5 (т, 15Н).
Е. трет-Бутиловый эфир (1-{1(К)-бензилоксиметил-[2-(3а-(К,8)-(4-фторбензил)-2-метил3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5 -ил] -2-оксоэтилкарбамоил}-1 -метилэтил)-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 193 мг (0,51 ммоль) соединения 1Г и 196 мг (0,51 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат:гексан от 1:1 об./об. до 100%-ного этилацетата с получением 60 мг менее полярного изомера 1 соединения 1Е и 100 мг более полярного изомера 2 соединения 1Е. МС (ХИ, NН3) 624 (МН+) для обоих изомеров.
Ж. Гидрохлорид 2-амино-Ы-{1(К)-бензилоксиметил-2-[3а-(К)-(4-фторбензил)-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}-изобутирамида.
К 60 мг (0,10 ммоль) изомера 1 соединения 1Е в 10 мл этанола добавляют 4 мл концентрированной НС1 и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси этанол/гексан с получением 50 мг изомера 1 соединения 1Ж в виде белого порошка. МС (ХИ, ХН3) 524 (МН+). Ή ЯМР (СП3ОП): (частичный) δ 7.32 (т, 5Н), 7.12 (т, 2Н), 6.91 (т, 2Н), 5.15 (т, 1Н), 4.54 (8, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 3.02 (т, 7Н), 2.66 (т, 2Н), 1.57 (8, 6Н).
З. Гидрохлорид 2-амино-Ы-{1(К.)-бензилоксиметил-2-[3а-(8)-(4-фторбензил)-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}-изобутирамида.
К 100 мг (0,16 ммоль) изомера 2 соединения 1Е в 10 мл этанола добавляют 4 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси этанол/гексан с получением 60 мг изомера 2 соединения 13 в виде белого порошка. МС (ХИ, ХН3) 524 (МН+). Ή ЯМР (СП3ОП): (частичный) δ 7.32 (т, 5Н), 7.08 (т, 2Н), 6.95 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 4.61 (т, 3Н), 3.80 (т, 2Н), 2.58 (т, 3Н), 1.58 (8, 6Н).
Пример 2. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-[3а(К,8)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] 1 (К)-( 1Н-индол-3 -илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида.
А. Метиловый эфир (К)-2-амино-3-(1Ниндол-3-ил)-пропионовой кислоты.
К 4,92 г (16,2 ммоль) Ν-α-трет-БОК-Этриптофана в 100 мл ДМФ добавляют 2,46 г (17,8 ммоль) карбоната калия, а затем 2,41 г (17,0 ммоль) йодметана и смесь перемешивают в течение ночи при 24°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают пять раз 500 мл воды и один раз рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 4,67 г белого твердого вещества. К неочищенному метиловому эфиру (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3(1Н-индол-3-ил)-пропионовой кислоты добавляют 15 мл холодной трифторуксусной кислоты при примерно 0°С и смесь перемешивают в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют и остаток разбавляют 1н. №1ОН и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом и сушат над №ь8О4 с получением метилового эфира (К)-
2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)-пропионовой кислоты в виде оранжевого масла с количественным выходом.
Б. Метиловый эфир (К)-2-(2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3 -(1Н-индол-3 -ил)-пропионовой кислоты.
Неочищенный продукт со стадии 2А 1,55 г (7,1 ммоль) подвергают реакции сочетания с 1,44 г (7,1 ммоль) Ν-трет-БОК-а-метилаланина в соответствии с Методикой А с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование 10%, 20%, 30%, 40% и 50% этилацетата в гексане. Выделяют 1,32 г метилового эфира (К)-
2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пропиониламино)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропионовой кислоты.
В. (К)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2метил-пропиониламино)-3-( 1Н-индол-3 -ил)пропионовая кислота.
К раствору 1,03 г (2,64 ммоль) соединения 2Б в 10 мл ТГФ добавляют 381 мг (9,1 ммоль) гидрата гидроксида лития в 2 мл воды, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Избыток ТГФ удаляют выпариванием, основную водную смесь три раза экстрагируют этилацетатом, а затем подкисляют до рН 4 разбавленной уксусной или соляной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и упаривают с получением 1,03 г соединения 2В в виде оранжевой пены. МС (ХИ, ΝΗ3) 390 (МН+). 1Н ЯМР (С1ЭС13 300 МГц) δ 7.61 (ά, 1 Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.27 (1, 1Н),7.10 (1, 1Н), 4.81 (Ьз, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 1.49 (8, 6Н), 1.32 (8, 9Н).
Г. трет-Бутиловый эфир {1-[2[3а-(К,8)-(4фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] -1 -(К)(1Н-индол-3 -илметил)-2-оксоэтилкарбамоил] -1 метилэтил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 193 мг (0,51 ммоль) соединения 1Г и 200 мг (0,51 ммоль) соединения 2В подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат:гексан от 1:1 об./об. до 100%-ного этилацетата с получением 230 мг соединеня 2Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 633 (МН+).
Д. Гидрохлорид 2-амино-Н-[2-[3а-(К,8)-(4фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил1 -1 (К)-( 1Ниндол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 230 мг (0,36 ммоль) соединения 2Г в 10 мл этанола добавляют 4 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси этанол/гексан с получением 130 мг соединения 2Д в виде белого порошка. МС (ХИ, ΝΉ3) 533 (МН4). 1Н ЯМР (С1ТО1)): (частичный) δ 7.79 (ά, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.19-6.77 (т, 7Н), 6.54 (т, 1Н), 5.17 (т, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 3.11-2.68 (т, 6Н), 2.47 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 1.59 (т, 6Н).
Пример 3. 2-Амино-Н-[2-(3а-(К,8)-бензил2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] -1 (К)-( 1Н-индол-3 -илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамид.
A. 1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К смеси 7,00 г (36,2 ммоль) метилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты и 8,82 г (72,3 ммоль) 4,4-диметиламинопиридина в 200 мл метиленхлорида примерно при 0°С добавляют раствор 7,88 г (36,2 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 150 мл метиленхлорида примерно за период 30 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют, остаток разбавляют хлороформом и три раза промывают, причем каждый раз, 10%-ной водной НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 9,18 г прозрачного желтого масла.
Б. 1-трет-Бутиловый эфир-3-метиловый эфир 3 -(К, 8 )-бензил-4 -оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору 5,00 г (19,4 ммоль) соединения 3А в 10 мл ДМФ добавляют 745 мг (7,4 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. К перемешиваемому раствору при помощи канюли добавляют раствор 3,32 г (19,4 ммоль) бензилбромида в 15 мл ДМФ, и смесь перемешивают в течение примерно 42 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз водой и четыре раза рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 6,0 г соединения 3Б в виде желтого масла. МС (ХИ, ΝΉ3) 348 (МН+).
B. трет-Бутиловый эфир 3а-(К,8)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5 -карбоновой кислоты.
Смесь 4,00 г (11,5 ммоль) соединения 3Б и 530 мг (11,5 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 8 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в 100 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат:гексан от 18:82 об./об. до 75:25 об./об. с получением 2,6 г соединения 3В в виде прозрачного бесцветного масла. МС (ХИ, ΝΉ3) 344 (МН+).
Г. 3а-(К,8)-Бензил-2-метил-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3 -он.
К 2,60 г (7,6 ммоль) соединения 3В добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты примерно при 0°С и смесь перемешивают в течение примерно 2,5 ч. Добавляют этилацетат и раствор промывают 6н. №ЮН. сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 1,8 г соединения 3Г. МС (ХИ, XII.) 244 (МН+).
Д. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(К,8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро53 пиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил) - 1К-( 1Н-индол-3 илметил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1 -метилэтил}карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 125 мг (4,6 ммоль) соединения 3В и 1,75 г (0,51 ммоль) соединения 2В подвергают реакции сочетания, и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью от 6:4 об./об. этилацетат:гексан до 7% метанола в этилацетате с получением 150 мг соединения 3Д.
Е. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а-(К,8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)- 1К-( 1Н-индол-3 илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 150 мг (0,24 ммоль) соединения 3Д в 15 мл этанола добавляют 5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси этанол/гексан с получением 100 мг соединения 3Е. МС (ХИ, ΝΉ3) 515 (МН+). Ή ЯМР (СО3ОО): δ 7.20-6.91 (т, 9Н), 6.56 (т, 1Н), 5.17 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 2.96 (8, 3Н), 2.62 (т, 1Н), 2.38 (т, 1Н), 2.06 (т, 2Н), 1.61 (т, 8Н).
Пример 4. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида и гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а-(8)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2оксоэтил]-изобутирамида.
А. трет-Бутиловый эфир (1-[2-(3а-(К,8)бензил-2-метил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(К)-бензилоксиметил-2 -оксоэтилкарбамоил]-1 -метилэтил }карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 1,12 г (4,6 ммоль) соединения 3В и 1,75 г (0,51 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат: гексан от 1:1 об./об. до 100%ного этилацетата с получением 350 мг менее полярного изомера 1 соединения 4А и 250 мг более полярного изомера 2 соединения 4А. МС (ХИ, ΝΉ3) 606 (МН+) для обоих изомеров.
Б. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а-(К)бензил-2-метил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 250 мг (0,41 ммоль) изомера 1 соединения 4А в 15 мл этанола добавляют 5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси этанол/гексан и сушат под вакуумом с получением 130 мг изомера 1 соединения 4Б.
МС (ХИ, ΝΉ3) 506 (МН+). '11 ЯМР (СП3ОИ): δ 7.33 (т, 5Н), 7.14 (т, 5Н), 5.22 (т, 1Н), 4.57 (т, 3Н), 3.80 (т, 2Н), 3.14 (т, 1Н), 3.04 (8, 3Н), 2.96 (т, 2Н), 2.61 (т, 2Н), 1.63 (т, 7Н).
В. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а-(8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 250 мг (0,41 ммоль) изомера 2 соединения 4А в 15 мл этанола добавляют 5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси этанол/гексан и сушат под вакуумом с получением 120 мг изомера 2 соединения 4В. МС (ХИ, ΝΉ3) 506 (МН+). Ή ЯМР (СО3ОО): δ 7.31 (т, 5Н), 7.13 (т, 5Н), 6.78 (т, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.62 (т, 3Н), 3.81 (т, 2Н), 3.14 (т, 1Н), 2.62 (т, 3Н), 1.58 (т, 7Н).
Г. Метансульфонат 2-амино-№[2-(3а-(К.)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2 -оксоэтил]-изобутирамида.
Насыщенный водный бикарбонат натрия добавляют к 3,60 г (6,6 ммоль) изомера 1 соединения 4Б и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, охлаждают примерно до 0°С, добавляют 0,43 мл (6,6 ммоль) метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение примерно 0,5 ч. К раствору добавляют гексан (200 мл) и смесь перемешивают в течение примерно 1 ч и фильтруют с получением 3,40 г белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из 3%-ного водного этилацетата с получением 2,55 г изомера 1 соединения 4Г в виде белого кристаллического твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 506 (МН4).
Пример 5. Гидрохлорид 2-амино-№[1-(3а(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбонил)-4 фенил-(К)-бутил]-изобутирамида и гидрохлорид 2-амино-№[1-(3а-(8)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин 5-карбонил) -4-фенил-(К) -бутил] -изобутирамида.
А. трет-Бутиловый эфир 2-оксо-5,6дифенил-3 -(3 -фенилаллил)-морфолин-4-карбоновой кислоты.
К раствору 13,8 г (70,0 ммоль) циннамилбромида и 4,94 г (14,0 ммоль) трет-бутил(28,3К)-(+)-6-оксо-2,3-дифенил-4-морфолинкарбоксилата в 350 мл безводного ТГФ примерно при -78°С добавляют 28 мл (28 ммоль) 1М бистриметилсилиламида натрия в ТГФ. Смесь перемешивают примерно при -78°С в течение примерно 1,5 ч, а затем вливают в 750 мл этилацетата. Смесь промывают два раза рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением желтого масла. Масло перемешивают в 150 мл гексана в течение ночи и выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают фильтрованием с получением 3,2 г соединения 5А в виде белого твердого вещества.
Б. 5(8),6(К.)-Дифенил-3(К.)-(3-фенилаллил)морфолин-2-он.
К 2,97 г (6,33 ммоль) соединения 5А добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты примерно при 0°С и смесь перемешивают в течение примерно 2 ч, а затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и подщелачивают водным раствором ЫаОН до рН 10. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением оранжевого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (10:90 об./об. этилацетат:гексан) с получением 880 мг соединения 5Б в виде желтого твердого вещества.
В. 2-(К.)-Амино-5-фенилвалериановая кислота.
Смесь 440 мг (1,19 ммоль) соединения 5Б и 120 мг хлорида палладия в 20 мл этанола и 10 мл ТГФ гидрируют при 310,26 кПа (45 фунт/кв. дюйм) в течение примерно 16 ч. Смесь фильтруют через кизельгур и концентрируют и остаток растирают с эфиром с получением 240 мг соединения 5В в виде белого твердого вещества.
Г. 2,5-Диоксопирролидин-1-иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-5-метилпропионовой кислоты.
К взвеси 5,0 г (24,6 ммоль) Ν-трет-БОК-аметилаланина в 13,5 мл метиленхлорида добавляют 3,40 г (29,6 ммоль) Ν-гидроксисукцинимида и 5,65 г (29,6 ммоль) ЭКД. Взвесь перемешивают в течение примерно 17 ч при комнатной температуре. Взвесь разбавляют этилацетатом и два раза промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Сушат над Мд8О4 и концентрируют. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (1:1 об./об. этилацетат:гексаны) с получением
5,2 г указанного в заголовке раздела Г соединения в виде белого твердого вещества.
Д. (К.) -2 -(2 -трет-Бутоксикарбониламино -2метил-пропиониламино)-5-фенилвалериановая кислота.
Смесь 203 мг (1,05 ммоль) соединения 5Г, 378 мг (1,26 ммоль) соединения 5В и 434 мг (3,36 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ДМФ перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и два раза экстрагируют 1н. НС1. Водную фазу один раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты три раза промывают водой и один раз рассолом. Смесь сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием 80%-ного хлороформа в гексане, потом 100%-ного хлороформа, а затем 10%-ного метанола в хлороформе с получением 127 мг соединения 5Д.
Е. трет-Бутиловый эфир {1-[ 1-(3а-(К,8)бензил-2-метил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбонил)-4-фенил(К)-бутилкарбамоил]-1 -метил-этил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 130 мг (0,53 ммоль) соединения 3В и 200 мг (0,53 ммоль) соединения 5Д подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат:гексан от 1:1 об./об. до 1 00%-ного этилацетата с получением 40 мг менее полярного изомера 1 соединения 5Е и 40 мг более полярного изомера 2 соединения 5Е. МС (ХИ, ΝΉ3) 604 (МН+) для обоих изомеров.
Ж. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[1-(3а-(К.)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил)-4-фенил(КК)-бутил] -изобутирамида.
К 40 мг (0,07 ммоль) изомера 1 соединения 5Е в 10 мл этанола добавляют 4 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси метиленхлорид/гексан и сушат под вакуумом с получением 30 мг изомера 1 соединения 5Ж. МС (ХИ, ΝΉ3) 504 (МН+). '11 ЯМР (СЭзОЭ): (частичный) δ 7.19 (т, 10Н), 4.37 (т, 1Н), 3.02 (т, 6Н), 2.67 (т, 4Н), 1.83 (т, 4Н), 1.62 (8, 6Н), 1.28 (т, 1 Н).
З. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[1-(3а-(8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил)-4-фенил(К)-бутил]-изобутирамида.
К 40 мг (0,07 ммоль) изомера 2 соединения 5Е в 10 мл этанола добавляют 4 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси метиленхлорид/гексан и сушат под вакуумом с получением 30 мг изомера 2 соединения 53. МС (ХИ, ΝΠ3) 504 (МН+). '11 ЯМР (СЭзОЭ): (частичный) δ 7.25 (т, 9Н), 6.88 (т, 1Н), 3.04 (8, 3Н), 2.71 (т, 4Н), 2.48 (т, 2Н), 1.75 (т, 4Н), 1.62 (т, 6Н), 1.28 (т, 1Н).
Пример 6. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а(К,8)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(К) -бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
А. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(К,8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1 -метилэтил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 200 мг (0,82 ммоль) соединения 3В и 320 мг (0,82 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от смеси этилацетат:гексан (1:1 об./об.) до 10%ного метанола в этилацетате с получением 170 мг соединения 6А.
Б. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(3а-(В,8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 170 мг (0,28 ммоль) соединения 6А в 20 мл этанола добавляют 5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2,5 ч. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси этанол/гексан с получением 70 мг соединения 6Б. МС (ХИ, ΝΗ3) 506 (МН4). 1Н ЯМР (СП3ОП): δ 7.32 (т, 5Н), 7.16 (т, 5Н), 5.22 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.55 (т, 2Н), 3.79 (т, 2Н), 3.12 (т, 2Н), 3.00 (т, 6Н), 2.71 (т, 3Н), 1.56 (т, 8Н).
Пример 7. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(3абензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(1Н-индол-3илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
A. трет-Бутиловый эфир 3а-(В,8)-бензил-2этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
К 555 мг (1,60 ммоль) соединения 3Б в 27 мл этанола добавляют 240 мг (1,60 ммоль) этилгидразиноксалата, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан:этилацетат (от 10:1 об./об. до 3:7 об./об.) с получением 357 мг соединения 7А. МС (ХИ, ΝΉ3) 358 (МН4).
Б. 3а-(В,8)-Бензил-2-этил-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-он.
К 350 мг (0,98 ммоль) соединения 7А в 3 мл этанола добавляют 1,5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют с получением 257 мг соединения 7Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 258 (МН+).
B. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(В,8)бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(В)-( 1Н-индол-
3-илметил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 82 мг (0,28 ммоль) соединения 7Б и 100 мг (0,26 ммоль) соединения 2В подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 1 00%-ного метиленхлорида до 2%-ного метанола в метиленхлориде с получением 110 мг соединения 7В. МС (ХИ, ΝΉ3) 629 (МН4).
Г. Гидрохлорид 2-амино-Щ2-(3а-(В,8)бензил-2-этил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(В)-( 1Н-индол-
3-илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида.
К 100 мг (0,15 ммоль) соединения 7В в 2 мл этанола добавляют 1 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют с получением 72 мг соединения 7Г в виде бесцветной пены. МС (ХИ, ΝΉ3) 529 (МН+).
Пример 8. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(3а(В)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида и гидрохлорид 2 -амино -Ν-[2-(3 а-(8-бензил-2 -этил-3 оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
A. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-бензил2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(В) -бензилоксиметил-2оксоэтилкарбамоил] -1 -метил-этил }-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 85 мг (0,29 ммоль) соединения 7Б и 100 мг (0,26 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 1 00%-ного метиленхлорида до 2%-ного метанола в метиленхлориде с получением 6 мг менее полярного 1 изомера соединения 8А и 11 мг более полярного изомера 2 соединения 8А. МС (ХИ, ΝΉ3) 620 (МН4) для обоих изомеров.
Б. Гидрохлорид 2-амино-Щ2-(3а-(В)бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 5,7 мг (0,009 ммоль) изомера 1 соединения 8А в 1 мл этанола добавляют 0,4 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Смесь концентрируют с получением 4,7 мг изомера 1 соединения 8Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 520 (МН4). 'Н ЯМР (С1);О1)): (частичный) δ 7.41-7.05 (т, 10Н), 5.20 (т, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.52 (8, 2Н), 3.71 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 2.61 (т, 3Н), 1.39 (т, 9Н).
B. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(3а-(8)- бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 10 мг (0,016 ммоль) изомера 2 соединения 8А в 1 мл этанола добавляют 0,4 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Смесь концентрируют с получением 8 мг изомера 2 соединения 8В. МС (ХИ, ΝΉ3) 520 (МН4). '11 ЯМР (С1);О1)): (частичный) δ 7.437.00 (т, 10Н), 6.81 (т, 1Н), 5.32 (т, 1Н), 4.63 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 1.37 (т, 9Н).
Пример 9. Гидрохлорид 2-амино-Щ2-(2бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(Я) -бензилоксиметил-2оксоэтил] -изобутирамида.
A. трет-Бутиловый эфир 2-бензил-3гидрокси-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-карбоновой кислоты.
Смесь 800 мг (3,11 ммоль) соединения 3Б и 495 мг (3,11 ммоль) дигидрохлорида бензилгидразина и 423 мг (3,11 ммоль) тригидрата ацетата натрия в 15 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют, и остаток растворяют в 100 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 48 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием 100%-ного этилацетата, а затем 5%-ного метанола в метиленхлориде с получением 530 мг соединения 9А в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 330 (МН+).
Б. 2 -Бензил-4,5,6,7-тетрагидро -2Н-пиразоло [4,3-с] пиридин-3 -ол.
К 411 мг (1,24 ммоль) соединения 3Д в 30 мл этанола добавляют 10 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. Смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси метанол/этилацетат с получением 353 мг соединения 9Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 230 (МН+).
B. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(2-бензил-3гидрокси-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -Я-бензилоксиметил-2-оксо этилкарбамоил]-1 -метил-этил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 100 мг (0,38 ммоль) соединения 9Б и 145 мг (0,38 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (95:5 об./об. метанол: метиленхлорид) с получением 42 мг соединения 9В в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 592 (МН+).
Г. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(2-бензил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида.
К 42 мг (0,07 ммоль) соединения 9Г в 20 мл этанола добавляют 6 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. Смесь разбавляют этанолом, концентрируют и остаток осаждают из смеси метанол/этилацетат с получением 35 мг соединения 9Г в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 492 (МН4). '11 ЯМР (СО3ОП): (частичный) δ 7.41-7.16 (т, 10Н), 5.19 (т, 3Н), 4.48 (т, 4Н), 3.88 (т, 1Н), 3.74 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 1.58 (т, 6Н).
Пример 10. Гидрохлорид 2-амино-№{2[3а-(Я)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил]-1-(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил} изобутирамида и гидрохлорид 2-амино-№{2[3а-(8)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил]-1 -(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил}изобутирамида.
A. трет-Бутиловый эфир 3а-(Я,8)-бензил-3оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5 -карбоновой кислоты.
Смесь 840 мг (2,42 ммоль) соединения 3Б и 276 мг (2,42 ммоль) 2,2,2-трифторэтилгидразина (70% в воде) в 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 5 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в 40 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 1 7 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (9:1 об./об. гексан:этилацетат) с получением 703 мг соединения 1 0А в виде желтого масла. МС (ХИ, ΝΉ3) 412 (МН+).
Б. 3а-(Я,8)-Бензил-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин3-он.
К 600 мг (1,46 ммоль) соединения 10А примерно при 0°С добавляют 3 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение примерно 3 ч, оставляя раствор нагреваться до комнатной температуры. Смесь концентрируют, остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 11 5н. №ЮН. а затем насыщают карбонатом калия. Раствор экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 345 мг соединения 10Б в виде темного масла. МС (ХИ, ΝΉ3) 312 (МН+).
B. трет-Бутиловый эфир (1-{2-[3а-(Я,8)бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-1(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил}-1 метил-этил)-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 137 мг (0,44 ммоль) соединения 10Б и 167 мг (0,44 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 100%-ного метиленхлорида до 5%-ного метанола в метиленхлориде с получением 128 мг менее полярного изомера 1 соединения 1 0В и 63 мг более полярного изомера 2 соединения 10В. МС (ХИ, ΝΉ3) 674 (МН+) для обоих изомеров.
Г. Гидрохлорид 2-амино-№{2-[3а-(Я)бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6, 7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] -1 (Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил}-изобутирамида.
К 120 мг (0,18 ммоль) изомера 1 соединения 10В в 3,5 мл этанола добавляют 1,5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч.
Смесь концентрируют с получением 94 мг изомера 1 соединения 10Г в виде не совсем белого порошка. МС (ХИ, N113) 574 (МН+). '11 ЯМР (СБ3ОБ): (частичный) δ 7.31 (т, 5Н), 7.18 (т, 5Н), 5.21 (т, 1Н), 4.57 (т, 3Н), 4.26 (т, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 3.79 (т, 2Н), 3.09 (т, 4Н), 2.65 (т, 2Н), 1.63 (т, 6Н).
Д. Гидрохлорид 2-амино-Ы-{2-[3а-(8)бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6, 7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-1(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил}-изобутирамида.
К 53 мг (0,079 ммоль) изомера 2 соединения 10В в 3,5 мл этанола добавляют 1,5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют с получением 41 мг изомера 2 соединения 10Д в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 574 (МН+). 'Н ЯМР (СБ3ОБ): (частичный) δ 7.33 (т, 5Н), 7.15 (т, 4Н), 6.81 (т, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 4.67 (т, 4Н), 4.15 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.09 (т, 3Н), 2.64 (т, 3Н), 1.58 (т, 6Н).
Пример 11. Метансульфонат 2-амино-Ы-[2(3а-(К)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)бензилоксиметил-2-оксоэтил] -изобутирамида и метансульфонат 2-амино-Ы-[2-(3а-(8)-бензил-2трет-бутил-3 -оксо -2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2 -оксоэтил]-изобутирамида.
A. трет-Бутиловый эфир 3а-(К,8)-бензил-2трет-бутил-3 -оксо -2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбоновой кислоты.
К 2,07 г (5,95 ммоль) соединения 14Б в 40 мл этанола добавляют 0,97 г (7,7 ммоль) гидрохлорида трет-бутилгидразина и 0,63 г (7,7 ммоль) ацетата натрия и смесь нагревают примерно при 70°С в течение примерно 17 ч. Смесь охлаждают, раствор декантируют от осадка и концентрируют. Остаток растворяют в 80 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 6 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (9:1 об./об. гексан:этилацетат) с получением 1,7 г соединения 11А. МС (ХИ, ΝΉ3) 386 (МН+).
Б. 3а-(К,8)-Бензил-2-трет-бутил-2,3а,4,5,6, 7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-он.
К 535 мг (1,39 ммоль) соединения 11А в 20 мл метиленхлорида добавляют 225 мкл метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение примерно 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают два раза 1н. №ОН и один раз рассолом, сушат над №ь8О3 и концентрируют с получением 246 мг соединения 11Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 286 (МН4).
B. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(К,8)бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4.3-с]пиридин-5-ил)-1-(К)-бен зилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 246 мг (0,86 ммоль) соединения 11Б и 328 мг соединения 14Е подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (6:4 об./об. гексан:этилацетат) с получением 250 мг менее полярного изомера 1 соединения 11В и 90 мг более полярного изомера 2 соединения 11В. МС (ХИ, ΝΉ3) 648 (МН+) для обоих изомеров.
Г. Метансульфонат 2-амино-№[2-(3а-(К)бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 210 мг (0,32 ммоль) изомера 1 соединения 11В в 15 мл метиленхлорида примерно при 0°С добавляют 28 мкл (0,44 ммоль) метансульфоновой кислоты. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в течение примерно 3 ч, разбавляют 15 мл диэтилового эфира и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием с получением 100 мг изомера 1 соединения 11Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 548 (МН+). 'Н ЯМР (СБ3ОБ): (частичный) δ 7.33 (т, 5Н), 7.277.07 (т, 5Н), 5.21 (т, 1Н), 4.54 (т, 3Н), 3.86 (т, 3Н), 3.10 (т, 4Н), 2.61 (к, 3Н), 1.62 (т, 6Н), 1.18 (к, 9Н).
Д. Метансульфонат 2-амино-№[2-(3а-(8)бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 85 мг (0,13 ммоль) изомера 2 соединения 11В в 10 мл метиленхлорида примерно при 0°С добавляют 21 мкл (0,32 ммоль) метансульфоновой кислоты. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в течение примерно 3 ч, разбавляют 20 мл диэтилового эфира и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием с получением 46 мг изомера 2 соединения 11Д. МС (ХИ, ΝΉ3) 548 (МН+). Ή ЯМР (СБ3ОБ): (частичный) δ 8.28 (Ьг б, 1Н), 7.32 (т, 5Н), 7.18 (т, 4Н), 6.84 (т, 1Н), 5.31 (т, 1Н), 4.60 (т, 3Н), 3.70 (т, 3Н), 3.18-2.92 (т, 3Н), 2.68 (к, 3Н), 1.57 (т, 6Н), 1.13 (к, 9Н).
Пример 12. Дигидрохлорид 2-амино-№[1(К)-(1Н-индол-3-илметил)-2-(2-метил-3-оксо-3а(К,8)-пиридин-2 -илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] -изобутирамида.
А. 1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-оксо-3-(К,8)-пиридин-2-илметилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору 2,00 г (7,8 ммоль) соединения 3А в 32 мл ТГФ добавляют 468 мг (11,7 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) примерно при 0°С и смесь перемешивают в течение примерно 30 мин. К перемешиваемому раствору примерно за 5 мин добавляют раствор 762 мг (6,0 ммоль) 2-пиколилхлорида в 5 мл
ТГФ, а затем 432 мг (2,6 ммоль) йодида калия. Ледяную баню удаляют и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз водой и один раз рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси эфир:гексан (6:4 об./об.), а затем смеси этилацетат:гексан (6:4 об./об.) с получением
1,2 г соединения 12А. МС (ХИ, ΝΉ3) 349 (МН+).
Б. трет-Бутиловый эфир 2-метил-3-оксо3а-(К,8)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбоновой кислоты.
Смесь 1,20 г (3,45 ммоль) соединения 12А и 159 мг (3,45 ммоль) метилгидразина в 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 6,5 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в 25 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (65:35 об./об. этилацетат:гексан) с получением 450 мг соединения 12Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 345 (МН+).
В. Дигидрохлорид 2-метил-3а-(К,8)пиридин-2-илметил-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она.
Смесь 450 мг (1,30 ммоль) соединения 12Б в 2 мл 4М НС1/диоксан перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4,5 ч. Смесь концентрируют с получением 450 мг соединения 12В. МС (ХИ, ΝΉ3) 245 (МН+).
Г. трет-Бутиловый эфир {1-[1-(1-(К)-Ниндол-3-илметил)-2-(2-метил-3-оксо-3а-(К,8)пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1 -метил-этил} -карбаминовой кислоты.
В соответствии с Основной методикой А, 108 мг (0,31 ммоль) соединения 12В и 122 мг (0,31 ммоль) соединения 2В подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (95:5 об./об. этилацетат: метанол) с получением 118 мг соединения 12Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 616 (МН+).
Д. Дигидрохлорид 2-амино-№[1-(К)-(1Ниндол-3 -илметил)-2-(2 -метил-3-оксо-3 а-(К, 8)пиридин-2 -илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидро пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
Смесь 110 мг (0,18 ммоль) соединения 12Г в 1 мл 4М НС1/диоксан перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь концентрируют с получением 51 мг соединения 12Д. МС (ХИ, ΝΉ3) 516 (МН+). 1Н ЯМР (СИзОИ): (частичный) δ 8.91-8.52 (т, 2Н), 8.04 (т, 2Н), 7.76-7.50 (т, 3Н), 6.82 (т, 1Н), 4.62 (т, 1Н), 3.36 (8, 3Н), 1.63 (8, 6Н).
Пример 13. Дигидрохлорид 2-амино-Щ1(К.)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а(К,8)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагцдропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил] -изобутирамида.
А. трет-Бутиловый эфир {1-[1-(К)бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(К,8)пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метил-этил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии с Основной методикой А, 86 мг (0,27 ммоль) соединения 12В и 103 мг (0,27 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (95:5 об./об. этилацетат:гексан) с получением 82 мг соединения 13А.
Б. Дигидрохлорид 2-амино-№[1-(К)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(К,8)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
Смесь 75 мг (0,12 ммоль) соединения 13А в 1 мл 4М НС1/диоксан перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют с получением 80 мг соединения 13Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 507 (МН+). 1Н ЯМР (СО3ОП): (частичный) δ 8.78 (т, 1Н), 8.46 (т, 1Н), 8.13-7.82 (т, 2Н), 7.32 (т, 5Н), 4.57 (т, 3Н), 3.96 (т, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 1.63 (т, 6Н).
Пример 14. 2-Лмино-№[2-(3а-(К.)-бензил2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пцридин-5-ил)-1-(Κ.)-(бензилоксимеτил)2-оксоэтил]-изобутирамид.
А. 1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К смеси 100,0 г (516,4 ммоль) метилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты и 63 г (516,4 ммоль) 4,4-диметиламинопиридина в 1 л метиленхлорида примерно при 0°С добавляют раствор 113,0 г (516,4 ммоль) ди-третбутилдикарбоната в 100 мл метиленхлорида примерно за 90 мин. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение примерно 19 ч. Смесь три раза промывают 10%-ной водной НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 130,5 г соединения 14Л в виде аморфного твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13): δ 4.03 (Ьг, 2Н), 3.74 (8, 3Н), 3.56 (1, 2Н), 2.36 (1, 2Н), 1.42 (8, 9Н).
Б. 1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 3 -(К)-бензил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии 11,7 г (293 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле, два раза промытая по 100 мл гексана) в 100 мл ДМФ примерно за 45 мин добавляют раствор 65,4 г (254 ммоль) соединения 14Л в 150 мл ДМФ примерно при 0°С. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 45 мин. Смесь снова охлаждают примерно до 0°С и к перемешиваемому раствору по каплям добавляют 35,2 мл (296 ммоль) бензилбромида в 200 мл ДМФ и смесь перемешивают в течение примерно 23 ч при комнатной температуре. К раствору осторожно добавляют 550 мл воды, и смесь перемешивают в течение примерно 30 мин. Смесь три раза экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают пять раз водой, один раз рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют с получением 98 г желтого масла. Масло кристаллизуют из гексана с получением 71 г соединения 14Б в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 348 (МН+). 1Н ЯМР (СИС13): (частичный) δ 7.23 (т, 3Н), 7.13 (т, 2Н), 4.58 (Ьг т, 1Н), 4.18 (Ьг, 1Н), 3.63 (8, 3Н), 3.28-2.96 (т, 4Н), 2.72 (т, 1Н), 2.43 (т, 1Н), 1.44 (8, 9Н).
В. трет-Бутиловый эфир 3а-(К)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбоновой кислоты.
Смесь 47,0 г (135 ммоль) соединения 14Б,
38,9 г (270 ммоль) метилгидразинсульфата и 44,3 г (540 ммоль) ацетата натрия в 900 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и промывают три раза водой и один раз рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют с получением желтого масла. Масло перемешивают в 750 мл гексана в течение примерно 3 ч с получением 41,17 г соединения 14В в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 344 (МН+). 1Н ЯМР (СИС13): (частичный) δ 7.19 (т, 3Н), 7.05 (т, 2Н), 4.61 (Ьг т, 2Н), 3.24 (т, 1Н), 3.09 (8, 3Н), 3.01 (т, 1Н), 2.62 (т, 4Н), 1.52 (8, 9Н).
Г. Гидрохлорид 3а-(К,8)-бензил-2-метил2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин3-она.
Безводный НС1 барботируют через раствор 24,55 г (71,5 ммоль) соединения 14В в 800 мл диэтилового эфира примерно при 0°С в течение примерно 12 мин. Смесь перемешивают в течение примерно 3 ч; за это время образуется осадок белого цвета. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием с получением 19,2 г соединения 14Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 244 (МН+). 1Н ЯМР (С‘1);С)1)): (частичный) δ 7.25 (т, 3Н), 7.05 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.51 (й, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 3.17 (т, 3Н), 3.03 (8, 3Н), 2.81 (т, 1Н).
Д. 2,5-Диоксопирролидин-1 -иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 100,0 г (492 ммоль) БОК-а-метилаланина и 94,0 г (492 ммоль) ЭКД в 2 л метиленхлорида примерно при 0°С порциями добавляют 56,63 г (492 ммоль) Ν-гидроксисукцинимида, а затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение примерно 24 ч и два раза промывают каждый раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением 124,0 г соединения 1 4Д в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СИС13): δ 4.96 (Ьг, 1Н), 2.82 (8, 4Н), 1.66 (8, 6Н), 1.48 (8, 9Н).
Е. 3 -(К)-Бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино -2 -метилпропиониламино) -пропио новая кислота.
Смесь 50,5 г (168 ммоль) соединения 14Д,
33,5 г (168 ммоль) О-бензил-И-серина и 51,05 г (505 ммоль) триэтиламина в 400 мл диоксана и 100 мл воды нагревают примерно до 45°С в течение примерно 16 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют уксусной кислотой до рН 2. Слои разделяют и органическую фазу промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением 650 г соединения 14Е в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЩОЭ): (частичный) δ 7.55 (й, 1Н), 7.29 (т, 5Н), 4.52 (т, 1Н), 4.48 (8, 2Н), 3.84 (й о£ й, 1Н), 3.69 (й о£ й, 1Н), 1.42 (8, 6Н), 1.38 (8, 9Н).
Ж. Ь-тартрат 3а-(К)-бензил-2-метил2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин3-она.
Смесь 5,00 г (20,6 ммоль) свободного основания соединения 14Г и 3,09 г (20,6 ммоль) Ьвинной кислоты в 80 мл ацетона и 3,2 мл воды нагревают в атмосфере азота примерно при 70°С в течение примерно 70 ч; за это время реакционная смесь становится густой суспензией и добавляют дополнительное количество ацетона (20 мл). Реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, а затем фильтруют. Твердое вещество собирают, промывают ацетоном и сушат под вакуумом с получением 7,03 г соединения 14Ж в виде белого твердого вещества.
3. 3 а-(К) -Бензил-2 -метил-2,3 а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-он.
К суспензии 5,00 г (12,7 ммоль) соединения 14Ж в 80 мл метиленхлорида примерно при 0°С добавляют 1,72 мл (25,4 ммоль) гидроксида аммония и смесь перемешивают в течение примерно 15 мин. Холодный раствор фильтруют и сразу же используют на следующей стадии.
И. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(К)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(К)-(бензилоксиметил) -2-оксоэтилкарбамоил] -1 -метилэтил}-карбаминовой кислоты.
Смесь 4,83 г (12,7 ммоль) соединения 14Е, раствор со стадии соединения 143, 2,60 г (19,1 ммоль) ГАБТ и 2,45 г (12,8 ммоль) ЭКД перемешивают примерно при 0°С в атмосфере азота в течение примерно 1 ч, а затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение примерно 1 6 ч. Смесь фильтруют и фильтрат промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над Мд§О4 и концентрируют с получением 7,35 г соединения 1 4И в виде белого твердого вещества.
К. 2 - Амино -Ν-[2-(3 а-(К) -бензил-2 -метил-3 оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-1-(К)-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил] -изобутирамид.
К 755 мг (1,25 ммоль) соединения 14И в 7 мл метиленхлорида примерно при 0°С добавляют 3,5 мл холодной трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают в течение примерно 1 ч примерно при 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение примерно 2 ч. Смесь концентрируют и два раза упаривают с толуолом. Остаток растворяют в хлороформе и промывают два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и по одному разу водой и рассолом. Смесь сушат над Мд§О4 и концентрируют с получением 594 мг соединения 11К в виде масла.
Пример 15. Гидрохлорид 2-амино-№[1(К)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3 -оксо-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2оксоэтил]-изобутирамид.
A. трет-Бутиловый эфир 2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-карбоновой кислоты.
Смесь 3,00 г (11,66 ммоль) соединения 3А и 537 мг (11,66 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в 100 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и два раза промывают рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 100%-ного этилацетата до 5%-ного метанола в метиленхлориде с получением 2,28 г соединения 15А в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОО): δ 4.20 (8, 2Н), 3.67 (!, 2Н), 3.43 (8, 3Н), 2.58 (!, 2Н), 1.48 (8, 9Н).
Б. Гидрохлорид 2-метил-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-3 -она.
К 510 мг (2,01 ммоль) соединения 15А в 30 мл этанола добавляют 10 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 35 мин. Смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси метанол:этилацетат с получением 425 мг соединения 15Б в виде желтого твердого вещества. '11 ЯМР (СОзОО): δ 4.27 (8, 2Н), 3.71 (8, 3Н), 3.56 (!, 2Н), 3.05 (!, 2Н).
B. трет-Бутиловый эфир {1-[1-(К)- бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2оксоэтилкарбамоил]-1-метил-этил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 100 мг (0,53 ммоль) соединения 15Б и 202 мг (0,53 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (95:5 об./об. метиленхлорид:метанол) с получением 54 мг соединения 15В в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 516 (МН+).
Г. Гидрохлорид 2-амино-№[1-К-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 54 мг (0,10 ммоль) соединения 15В в 30 мл этанола добавляют 10 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 40 мин. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси метанол:этилацетат с получением 50 мг соединения 15Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 416 (МН+). '11 ЯМР (СО3ОП): (частичный) δ 7.28 (т, 5Н), 5.18 (т, 1Н), 4.69-4.38 (т, 4Н), 3.88 (т, 1Н), 3.73 (т, 2Н), 3.68 (8, 2Н), 3.61 (т, 1Н), 2.67 (т, 1Н), 1.57 (8, 6Н).
Пример 16. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(2бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 (К)-( 1Н-индол-3 -илметил)-2 -оксоэтил]-изобутирамида.
A. трет-Бутиловый эфир 2-бензил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-карбоновой кислоты.
Смесь 800 мг (3,11 ммоль) соединения 3А и 495 мг (3,11 ммоль) дигидрохлорида бензилгидразина в 15 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в 100 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 48 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и два раза промывают рассолом, сушат над Ха28О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 100%-ного этилацетата до 5%-ного метанола в метиленхлориде с получением 530 мг соединения 1 6А в виде желтовато-коричневого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 330 (МН+).
Б. Гидрохлорид 2-бензил-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она.
К 411 мг (1,24 ммоль) соединения 16А в 30 мл этанола добавляют 10 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. Смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси метанол:этилацетат с получением 353 мг соединения 1 6Б в виде желтого твердого вещества. МС (ХИ, ΝΉ3) 230 (МН+). '11 ЯМР (СО3ОП): δ 7.26-7.40 (т, 5Н), 5.22 (8, 2Н), 4.12 (8, 2Н), 3.53 (!, 2Н), 3.00 (!, 2Н).
B. (К)-2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2метил-пропиониламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору 30,6 г (0,15 ммоль) Ό-триптофана, 30,4 (0,30 ммоль) Νметилморфолина в 450 мл смеси диоксан:вода (4:1) добавляют 45,0 г (0,15 ммоль) соединения 1 4Д, и смесь перемешивают в течение примерно
ч. Избыток диоксана удаляют выпариванием, и к смеси добавляют воду и зтилацетат. Концентрированной НС1 устанавливают рН раствора 3 и слои разделяют. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04 и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат:гексаны с получением 37,0 г не совсем белого твердого вещества.
Г. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(2-бензил-3оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(Я)-(1Н-индол-3-илметил)-2оксоэтилкарбамоил]-1-метил-этил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 100 мг (0,38 ммоль) соединения 16Б и 202 мг (0,53 ммоль) соединения 1 6В подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (95:5 об./об. метиленхлорид:метанол) с получением 45 мг соединения 1 6Г в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ЫН3) 601 (МН4).
Д. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(2-бензил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5 -ил) -1 -(К)-( 1Н-индол-3 -илметил) -2оксоэтил]-изобутирамида.
К 45 мг (0,07 ммоль) соединения 16Г в 60 мл этанола добавляют 20 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. Смесь концентрируют и остаток осаждают из смеси метанол: этилацетат с получением 30 мг соединения 16Д. 'Н ЯМР (СОзОО): (частичный) δ 7.40 (т, 4Н), 7.25 (т, 3Н), 7.11 (т, 2Н), 6.96 (т, 2Н), 6.81 (т, 1Н), 5.38-4.93 (т, 3Н), 4.46 (т, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 1.57 (т, 6Н), 1.38 (т, 1Н).
Пример 17. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[1бензилоксиметил-2-(2,3 а-диметил-3 -оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
А. 1-трет-Бутиловый эфир-3-(К,8)-метиловый эфир 3-метил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору 2,00 г (7,77 ммоль) соединения 3А в 30 мл ДМФ добавляют 308 мг (7,77 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 25 мин. К перемешиваемому раствору добавляют 0,50 мл (7,77 ммоль) метилйодида и смесь перемешивают в течение примерно 17 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз водой и четыре раза рассолом, сушат над Мд§04 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (7:3 об./об. гексан:этилацетат) с получением 1,75 г соединения 17А в виде прозрачного масла. МС (ХИ, ЫН3) 272 (МН4).
Б. трет-Бутиловый эфир 2,3а-(К,8)диметил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
Смесь 1,62 г (9,50 ммоль) соединения 17А и 435 мг (9,50 ммоль) метилгидразина в 30 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в 50 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 14 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и два раза промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (7:3 об./об. гексан:этилацетат) с получением 1,00 г соединения 17Б в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ЫН3) 268 (МН4).
В. Гидрохлорид 2,3а-(К,8)-диметил2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин3-она.
К 1,00 г (3,74 ммоль) соединения 17Б в 40 мл этанола добавляют 8 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 35 мин. Смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси метанол:этилацетат с получением 850 мг соединения 1 7В в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ЫН3) 168 (МН4).
Г. трет-Бутиловый эфир {1-[1-(К)бензилоксиметил-2-(2,3а-(Я,8)-диметил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-2 -оксоэтилкарбамоил]-1 -метил-этил }карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 150 мг (0,74 ммоль) соединения 17В и 514 мг (1,35 ммоль) соединения 1Д подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (85:15 об./об. гексан:этилацетат) с получением 185 мг соединения 17Г в виде белого твердого вещества.
Д. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[1-(К)-бензилоксиметил-2-(2,3а-(Я,8)-диметил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)2-оксоэтил]-изобутирамида.
К 173 мг (0,33 ммоль) соединения 17Б в 40 мл этанола добавляют 15 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и остаток разбавляют хлороформом и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Ыа28О4 и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 1 00%-ного этилацетата до 1 0%-ного диэтиламина в этилацетате. Остаток растворяют в этаноле и подкисляют водным раствором соляной кислоты. Смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси метанол: этилацетат с получением 65 мг соединения 1 7Д в виде белого твердого вещества. МС (ХИ, ЫН3) 502 (МН4). '11 ЯМР (С1);О1)): (частичный) δ 7.32 (т, 5Н), 5.14 (т, 1Н), 4.53 (т, 3Н), 3.71 (т, 3Н), 2.97 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н), 1.61 (т, 6Н), 1.38(з, 3Н).
Пример 18. Гидрохлорид 2-амино-Ы-[2(3а-(К)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро пиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил) -1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида и гидрохлорид 2-амино-Ы-[2-(3а-(8)-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
A. Метиловый эфир 3-бензил-4-оксопиперидин-3 -карбоновой кислоты.
К 200 мг (0,58 ммоль) соединения 3Б примерно при 0°С добавляют 5 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и остаток упаривают с этилацетатом и гексаном. К остатку добавляют 2н. №1ОН для того, чтобы сделать его основным, и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением соединения 1 8А с количественным выходом.
Б. Метиловый эфир 3-(К,8)-бензил-1-[3бензилокси-2-(К)-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пропиониламино)-пропионил]-4оксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 1,77 г (7,16 ммоль) соединения 18А и 3,04 г (8,0 ммоль) соединения 1 4Е подвергают реакции сочетания с получением смеси диастереомеров. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (7:3 об./об. гексан: этилацетат) с получением 820 мг менее полярного изомера 1 соединения 18Б и 1,14 г более полярного изомера 2 соединения 18Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 611 (МН+) для обоих изомеров.
B. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(К,8)бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К) -(бензилоксиметил)2-оксоэтилкарбамоил]-1-метил-этил}-карбаминовой кислоты.
К раствору 820 мг (1,32 ммоль) изомера 1 соединения 18Б в 13 мл этанола добавляют 342 мг (2,63 ммоль) гидразинсульфата и 431 мг (5,26 ммоль) ацетата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от 75%-ного этилацетата в гексане до 100%-ного этилацетата с получением 550 мг изомера 1 соединения 18В.
К раствору 1,14 г (1,86 ммоль) изомера 2 соединения 18Б в 20 мл этанола добавляют 485 мг (3,73 ммоль) гидразинсульфата и 613 мг (7,48 ммоль) ацетата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (75:25 об./об. этилацетат: гексан) с получением 710 мг изомера 2 соединения 18В.
Г. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(3а-(К)бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2оксоэтил]-изобутирамида.
К 200 мг (0,34 ммоль) изомера 1 соединения 18В в 12 мл этанола добавляют 6 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно
2,5 ч. Смесь концентрируют и три раза упаривают совместно с этанолом с получением 20 мг изомера 1 соединения 18Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 492 (МН+). 1Н ЯМР (С1);О1)): (частичный) δ 8.42 (Ьг 6, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 7.18 (т, 5Н), 5.23 (т, 2Н), 4.91 (т, 1Н), 4.54 (т, 4Н), 3.80 (т, 2Н), 3.63 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.07 (т, 3Н), 2.61 (т, 3Н), 1.62 (т, 6Н), 1.39 (т, 1Н).
Д. Гидрохлорид 2-амино-№[2-(3а-(8)бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(К)-бензилоксиметил-2оксоэтил]-изобутирамида.
К 200 мг (0,34 ммоль) изомера 2 соединения 18В в 20 мл этанола добавляют 10 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно
2,5 ч. Смесь концентрируют и три раза упаривают совместно с этанолом с получением 30 мг изомера 2 соединения 18Д. МС (ХИ, ΝΗ3) 492 (МН+). 1Н ЯМР (С1);О1)): (частичный) δ 8.29 (Ьг 6, 1 Н), 7.30 (т, 5Н), 7.11 (т, 4Н), 6.88 (т, 1 Н), 5.29 (т, 1 Н), 4.92 (т, 1 Н), 4.62 (т, 3Н), 3.913.70 (т, 3Н), 3.22-2.95 (т, 3Н), 2.66 (т, 3Н), 1.57 (т, 6Н), 1.30 (т, 1Н), 0.89 (т, 1Н).
Пример 19. Дигидрохлорид 2-амино-№[1(К)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а(К,8)-тиазол-4-илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-2-оксоэтил]изобутирамида.
А. 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 4-оксо-3 -(К, 8)-4-илметил-пиперидин-1,3дикарбоновой кислоты.
К раствору 300 мг (1,10 ммоль) соединения 1А в 5 мл ТГФ примерно при 0°С добавляют 67 мг (1,66 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) и смесь перемешивают в течение примерно 30 мин. К холодному раствору добавляют раствор 204 мг (1,21 ммоль) 4хлорметилтиазола (Н§1ао, Ο.Ν.; 8уп111. Сотт. 20, р. 3507, (1990)) в 5 мл ТГФ, а затем 87 мг (0,53 ммоль) йодида калия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О4 и концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (7:3 об./об. гексан:этилацетат) с получением 90 мг указанного в заголовке соединения. МС (ХИ, ΝΉ3) 648 (МН+).
Б. трет-Бутиловый эфир 2-метил-3-оксо3 а-(В, 3) -тиазо л-4-илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -карбоновой кислоты.
К 90 мг (0,24 ммоль) соединения 19А в 2 мл этанола добавляют 11,2 мг (0,24 ммоль) метилгидразина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Добавляют дополнительное количество метилгидразина (33,6 мг; 0,72 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 7 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в 3 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (6:4 об./об. гексан: этилацетат) с получением 44 мг соединения 19Б. МС (ХИ, ΝΉ3) 648 (МН+).
В. Гидрохлорид 2-метил-3а-(В,8)-тиазол-4илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-3-она.
Смесь 44 мг (0,10 ммоль) соединения 19Б в 1 мл 4М НС1 в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч. Смесь концентрируют и упаривают с метиленхлоридом с получением 40 мг соединения 19В. МС (ХИ, ΝΉ3) 251 (МН+).
Г. трет-Бутиловый эфир {1-[1-(В)бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(В,3)тиазол-4 -илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразо ло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-2-оксоэтилкарбамоил] 1-метил-этил}-карбаминовой кислоты.
В соответствии со способом, изложенным в общих чертах в Основной методике А, 40 мг (0,12 ммоль) соединения 19В и 39 мг (0,12 ммоль) соединения 1 4Е подвергают реакции сочетания и остаток очищают хроматографией на силикагеле (9:1 об./об. этилацетат:гексан) с получением 40 мг соединения 19Г. МС (ХИ, ΝΉ3) 613 (МН+).
Д. Дигидрохлорид 2-амино-Ы-[1-(В)бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(В,3)тиазол-4 -илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
Смесь 40 мг (0,06 ммоль) соединения 19Г в 1 мл 4М НС1 в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Смесь концентрируют и упаривают совместно с метиленхлоридом с получением 40 мг соединения 19Д. мС (ХИ, ΝΉ3) 513 (МН+).
Пример 20. Соль Ь-винной кислоты 2амино-Ы-[2-(3а-(В)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин5-ил]-1-(В)-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил]изобутирамида.
К 4,6 г соединения, указанного в заголовке примера 14, в 20 мл метанола примерно при 0°С добавляют раствор 1,36 г Ь-винной кислоты в 20 мл метанола. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение примерно 40 мин и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 220 мл этилацетата, нагревают с обратным холодильником в течение примерно
1,5 ч, затем перемешивают примерно при 72°С в течение примерно 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют с получением 5,78 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
Пример 21. трет-Бутиловый эфир 3бензил-3-метоксикарбонилметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты.
А. трет-Бутиловый эфир 3-бензил-4-оксопиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь сложного β-кетоэфира (4480 мг,
12,9 ммоль) и ЫС1 (1100 мг, 25,8 ммоль) нагревают в ДМФ (2,0 мл) примерно при 120°С в течение примерно 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют ЕЮАс (3 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на 3ίΟ2 с использованием 20% этилацетат:гексаны с получением 1320 мг требуемого продукта в виде желтого масла. 1Н ЯМР (250 МГц, СОС13): δ 7.4 (т, 5Н), 4.2 (т, 1Н), 3.4 (т, 1Н), 3.3 (66, 1Н), 3.05 (66, 1Н), 2.7 (т, 1Н), 2.55 (т, 4Н), 1.5 (к, 9Н); МС (химическая ионизация, атмосферное давление (ХИАД)): 190 (М+1БОК).
Б. трет-Бутиловый эфир 3-бензил-3метоксикарбонилметил-4-оксопиперидин-1карбоновой кислоты.
Раствор продукта со стадии А вышеупомянутого примера 21 (1320 мг, 4,56 ммоль), пирролидина (972 мг, 13 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (33 мг) в бензоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником с молекулярными ситами 3А в течение примерно 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в бензоле (10 мл) и охлаждают примерно до 0°С. По каплям добавляют метиловый эфир бромуксусной кислоты (1530 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревают с обратным холодильником в течение примерно 17 ч; в этот момент времени добавляют воду (5 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют ЕЮАс (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток подвергают хроматографии на 8Ю2-геле с использованием смеси 15% этилацет: гексаны с получением 280 мг продукта. '11 ЯМР (250 МГц, СПС13): δ 7.35 (т, 5Н), 4.5 (т, 1Н), 3.8 (к, 3Н), 3.4 (66, 1Н), 3.1 (т, 1Н), 2.85 (т, 4Н), 2.6 (т, 1Н), 2.4 (т, 1Н), 1.5 (т, 1Н); МС (ХИАД): 362 (М+1).
Пример 22. 3-трет-Бутиловый эфир-1метиловый эфир 6-оксо-1 -фенилциклогексан1,3-дикарбоновой кислоты.
Раствор дифенилртути (890 мг, 2,5 ммоль) в СНС13 (4 мл) в атмосфере Ν2 нагревают примерно до 40°С. Небольшими порциями добавляют тетраацетат свинца (1110 мг, 2,5 ммоль) и зеленовато-желтый раствор перемешивают примерно при 40°С в течение примерно 0,5 ч. Затем добавляют сложный β-кетоэфир (520 мг, 2,0 ммоль), а потом пиридин (0,2 мл, 2,5 ммоль). После примерно 5 ч примерно при 40°С реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в эфире (100 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают 3н. ΝαΟΙ I (3х), сушат и концентрируют с получением 616 мг желтого твердого вещества. Флэш-хроматография на 8Ю2-геле с использованием смеси 25% этилацетат:гексаны приводит к получению 368 мг требуемого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.15 (т, 5Н), 4.4 (з, 2Н), 3.7 (з, 5Н), 2.6 (з, 2Н), 1.5 (з, 9Н); МС (ХИАД): 334 (М+1).
Пример 23. Гидрохлорид (Э)-2-амино-3(2,4-дихлорбензилокси)-пропионовой кислоты.
А. (Э)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3 (2,4-дихлорбензилокси)-пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору БОК-Όсерина (8,2 г, 40 ммоль) в ДМФ (75 мл) примерно при 0°С добавляют ΝαΠ (60%-ная дисперсия,
3,2 г, 80 ммоль) примерно за 10-минутный период времени. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1,75 ч примерно при 0°С, затем в течение примерно 0,25 ч при комнатной температуре. После охлаждения примерно до 0°С по каплям добавляют раствор 2,4дихлортолуола (5,56 мл, 40 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться примерно до 23°С и перемешивают в течение примерно 17 ч, затем распределяют между диизопропиловым эфиром и 10% НС1. Водный раствор экстрагируют диизопропиловым эфиром (2х). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным рассолом, сушат и концентрируют с получением 14,75 г неочищенного продукта, который применяют без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1): δ 7.6-7.2 (т, 3Н), 5.4 (ά, 1Н), 4.6 (з, 2Н), 4.0 (ά, 1Н), 3.8 (άά, 2Н), 1.1 (з, 9Н); МС (ХИАД): 264,266 (М+1, М+2).
Б. Гидрохлорид (Э)-2-амино-3-(2,4дихлорбензилокси)-пропионовой кислоты.
Продукт со стадии А вышеупомянутого примера 23 (14,7 г, 40 ммоль) перемешивают в 4М НС1/диоксан (100 мл) в течение примерно 17 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением 12 г бледно-желтого твердого вещества (100%). МС (ХИАД): 265 (М+1).
Пример 24. Соединение примера 24, имеющее приведенную ниже формулу
где К1 представляет собой -СН2-фенил, а К2 представляет собой метил, синтезируют по аналогии с методиками, описанными в примерах 3В-3Е, с использованием соединения, указанного в заголовке примера 21, в качестве исходного вещества. Выделяют как К,К, так и 8,К диастереомеры (* указывает на другой стереоизомерный центр по атому углерода С-3 указанной выше структуры). Масс-спектр (М+1) = 520; метод ионизации - бомбардировка частицами.
Примеры 25 и 26. Соединения примеров 25 и 26, имеющие приведенную ниже формулу
где для обоих соединений примеров 25 и 26 К1 представляет собой фенил, а К2 представляет собой метил, где соединение примера 25 представляет собой Κ,Κ-изомер, а соединение примера 26 представляет собой 8,К-изомер. Примеры 25 и 26 синтезируют аналогично методикам, описанным в примерах 3В-3Е, с использованием соединения, указанного в заголовке примера 22, в качестве исходного вещества и с последующим хроматографическим разделением двух отдельных изомеров. Масс-спектр каждого примера (М+1) = 493; метод ионизации - бомбардировка частицами.
Примеры 27-159. Соединения примеров 27-159, перечисленные ниже в таблице, получают в соответствии со схемой, приведенной ниже, реакцией сочетания соответствующего замещенного пиразолонпиперидина формулы I (на схеме, приведенной ниже) с (Э)-ОЬп8егпроизводным II (на схеме, приведенной ниже) аналогично методикам, описанным в примерах 3Д и 3Е.
Пиразолонпиперидины формулы I получают аналогично методикам, описанным в примерах 3Б и 3В, начиная с соответствующих алкилирующего агента и алкилгидразина; (Ό)ОЬпБег-производные (II) получают трехстадийным способом аналогично процедурам, описанным в примере 23 А, 23Б и 5Е.
Пример № Изо- мер к2 ЕС = -СН2-А1, где А1 Аг МС Метод ионизации МС
27 01 н 2-пиридил Фенил 493 БЧ
28 01 н 4-тиазолил Фенил 499 БЧ
29 02 н 4-тиазолил Фенил 499 БЧ
30 01 н 5-тиазолил Фенил 499 ХИАД
31 01 Ме Фенил 2,4-ди-С1-Рй 574,5 ХИАД
32 01 Ме Фенил 2,4-ДИ-Е-РИ 542 БЧ
33 01 Ме Фенил [2,3-О-СНг-О]- фенил 550,2 БЧ
34 01 Ме Фенил 2-СРз-РЬ 575 БЧ
35 01 Ме Фенил 2-Ме-Рй 520 БЧ
36 01 Ме Фенил 2-пиридил 507 БЧ
37 01 Ме Фенил 3,4-ди-Е-РР 542 БЧ
38 01,2 Ме Фенил 3,5-ди-СЕз-РР 642 БЧ
39 01 Ме Фенил 3,5-ди-С1-РЬ 576 ХИАД
40 02 Ме Фенил З-СРз-РН 575 ХИАД
41 01 Ме Фенил 3-С1-РН 540 ХИАД
42 01 Ме Фенил 3-С1-тиофен 546, 548 ХИАД
43 01 Ме Фенил З-Е-4-ΟΙ-ΡΙί 560 ХИАД
44 01 Ме Фенил 3-Ме-РР 520 БЧ
45 01 Ме Фенил 4-С1-РИ 540 БЧ
46 01 Ме Фенил 4-пиридил 507 БЧ
47 01 Ме Фенил 4-тиазолил 513 БЧ
48 01 Ме Фенил 5-тиазолил 513 ХИАД
49 01,2 Ме Фенил Бензизоксазолил 547 БЧ
50 01 Ме Фенил 4- пиримидинил 508 БЧ
51 01,2 Ме 4-ΡΙί-ΡΗ 4-тиазолил 589 ХИАД
52 01,2 Ме 4-РЬ-РР 2-пиридил 583 ХИАД
53 01 Ме 4-Ε-ΡΙί фенил 524 БЧ
54 02 Ме 4-Ε-ΡΙί Фенил 524 БЧ
55 01 Ме 4-Е-РР З-01-ΡΙί 558 БЧ
56 02 Ме 4-Е-РМ 3-С1-РН 558 БЧ
•57 01 Ме 4-Ε-ΡΙί 3,4-ди-Р-РР 560 ХИАД
58 02 Ме 4-Ε-Ρή 3,4-ди-Р-РП 560 ХИАД
59 01,2 Ме 4-Е-РИ 2-пиридил 525 ХИАД
60 01,2 Ме 4-Ε-Ρή 2-СЕз-Р1т 592 ХИАД
61 01 Ме 4-СРз-РН 4-С1-РК 609 ХИАД
62 01,2 Ме 4-СРз-Р1т 4-С1-РИ 609 ХИАД
63 01,2 Ме 3-пиридил Фенил 508 БЧ
64 01 Ме Фенил 3-пиридил 508 БЧ
65 01 Ме 2-хинолинил фенил 594 БЧ
66 02 Ме 2-хинолинил фенил 594 БЧ
67 01 Ме 2-пиридил фенил 506 БЧ
68 02 Ме 2-пиридил фенил 506 БЧ
69 61,2 Ме 2-пиридил 3-Е-4-С1-РЬ 559, 561 ХИАД
70 01 Ме 2-пиридил 3-С1-тиофен 547, 549 ХИАД
71 01 Ме 2-пиридил 3-СЕ3-РГ1 575 БЧ
72 01,2 Ме 2,4-ди-Е-РИ 3,4-ди-Е-РИ 579 ХИАД
73 01,2 Ме 2,4-ди-Е-РИ 2-пиридил 544 БЧ
74 01 Ме 4-тиазолил Фенил 513 ХИАД
75 02 Ме 4-тиазолил Фенил 513 БЧ
76 01 Ме 5-тиазолил Фенил 513 БЧ
77 01 Е1 2-пиридил Фенил 521 БЧ
78 01,2 Е1 Фенил 4-тиазолил 541 ХИАД
79 01 Е1 Фенил 3,5-ди-СЕ3-РИ 656 БЧ
80 01,2 Е1 Фенил 3,4-ди-Е-РИ 556 БЧ
81 01 Εί 2,4-ди-Е-РН 2,4-ди-Е-РИ 593 ХИАД
82 02 Εί 2,4-ди-Е-Рй 2,4-ди-Е-РН 593 ХИАД
83 01 Εί 2,4-ди-Е-Рй 2-СЕз-Рп 625 ХИАД
84 02 Εί 2,4-ди-Е-РР 2-СЕз-РК 625 ХИАД
85 01 Εί 2,4-ди-Е-РР 3,4-ди-Р-РП 593 ХИАД
86 02 Εί 2,4-ди-Е-РИ 3,4-ди-Е-РН 593 ХИАД
87 01 Εί 2-пиридил 3,4-ди-Е-РН 607 БЧ
88 02 Εί 2-пиридил 3,4-ди-Е-РН 607 БЧ
89 01 Εί 4-СЕз-РП 2,4-ди-Е-РН 625 ХИАД
90 02 Εί 4-СЕз-РН 2,4-ди-Е-РН 625 ХИАД
91 01 Εί 4-СЕз-РЬ 3-С1-РН 623 ХИАД
92 01 Εί 4-СЕ3-РИ 4-С1-РГ» 623 ХИАД
93 02 Εί 4-СЕ3-РР 4-С1-РН 623 ХИАД
94 01 Εί 4-СНз-Рй 3-С1-Р11 568 ХИАД
95 02 Εί 4-СН3-РГ) 3-С1-РН 568 ХИАД
96 01 Εί 4-С1-РН 3,4-ди-Е-РН 590 БЧ
97 02 Εί 4-С1-РН 3,4-ди-Е-РН 590 БЧ
98 01 Εί 4-С1-РП 3,5-ди-С1-РИ 622 БЧ
99 02 Εί 4-С1-РН 3,5-ди-С1-РИ 622 БЧ
100 01 Εί 4-С1-РН 3-С1-РН 589 БЧ
101 02 Εί 4-С1-РН 3-С1-РН 589 БЧ
102 01 Εί 4-Е-РН 3,4-ди-Р-РП 574 БЧ
103 02 Εί 4-Е-РН 3,4-ди-Е-РИ 574 БЧ
104 01 Εί 4-Е-РН 3-С1-РИ 572 ХИАД
105 02 Εί 4-Ρ-ΡΙί 3-С1-РН 572 ХИАД
106 01,2 Εί 4-Ме-РН 2-СЕ3-РИ 602 ХИАД
107 01,2 Εί 4-Ме-РН 3,4-ди-Е-РИ 570 ХИАД
108 01,2 СЕ3СН2 Фенил 4-тиазолил 595 ХИАД
109 01 СР3СН2 Фенил 3-СЕ3-РИ 642,3 ХИАД
110 01 СР3СН2 Фенил 3,5-ди-С1-РИ 643 ХИАД
111 02 СР3СН2 Фенил 3,5-ди-С1-РИ 644 ХИАД
112 01 СР3СН2 Фенил 3,4-ди-Р-РИ 610,2 ХИАД
113 02 СР3СН2 Фенил 3,4-ди-Е-РИ 610,2 ХИАД
114 01 СР3СН2 Фенил 3,5-ди-С1-РН 643 ХИАД
115 02 СРзСН2 Фенил 3,5-ди-С1-РН 644 ХИАД
116 01 СР3СН2 Фенил 3-СЕз-РИ 642,3 ХИАД
117 01 СРзСН2 Фенил 3,4-ди-Е-РИ 610,2 ХИАД
118 02 СР3СН2 Фенил 3,4-ди-Р-РИ 610,2 ХИАД
119 01,2 СР3СН2 Фенил 4-тиазолил 595 ХИАД
120 01,2 СР3СН2 2,4-ди-С1-РП 2-пиридил 643 ХИАД
121 01,2 СР3СН2 2,4-ди-С1-РН 4-тиазолил 649 ХИАД
122 01 СР3СН2 2,4-Е-РН 2-СЕ3-РН 679 ХИАД
123 02 СР3СН2 2,4-Е-РН 2-СЕ3-РИ 679 ХИАД
124 01 СР3СН2 2,4-Е-РН 3,4-ди-Е-РИ 647 ХИАД
125 02 СР3СН2 2,4-Е-РИ 3,4-ди-Е-РИ 647 ХИАД
126 01,2 СЕзСНз 2,4-Ε-ΡΓι 4-тиазолил 617 БЧ
127 01 СЕ3СН2 2-пиридил 2,4-ди-С1-РП 643 ХИАД
128 с!2 СГзСН2 2-пиридил 2,4-ди-С1-РН 643 ХИАД
129 01 СГзСН2 2-пиридил 2,4-ди-Е-РН 611 БЧ
130 02 СГзСН2 2-пиридил 2,4-ди-Е-РБ 611 БЧ
131 с!1 СГзСН2 2-пиридил 2-СЕ3-4-Е-РП 661 ХИАД
132 01 се3сн2 2-пиридил 2-СЕз-Р(1 643 БЧ
133 02 се3сн2 2-пиридил 2-СЕз-РН 643 БЧ
134 01 СЕ3СН2 2-пиридил 3,4-ди-Е-РН 611 БЧ
135 02 СЕзСН2 2-пиридил 3,4-ди-Е-РН 611 БЧ
136 сП СЕ3СН2 2-пиридил 3,5-ди-С1-РП 643 ХИАД
137 01 СЕ3СН2 2-пиридил 3-С1-Р0 609 БЧ
138 01 се3сн2 2-пиридил 3-С1-тиофен 615, 617 ХИАД
139 61,2 СЕ3СН2 2-пиридил 3-Е-4-С1-РК 627, 629 ХИАД
140 с!1 сг3сн2 2-пиридил 3-ОСРз-РИ 659 ХИАД
141 01 СЕ3СН2 2-пиридил 4-С1-РН 609 БЧ
142 02 СЕ3СН2 2-пиридил 4-С1-РН 609 БЧ
143 01,2 СЕ3СН2 3-пиридил 2,4-ди-Е-РК 612 ХИАД
144 01,2 СЕзСН2 3-пиридил 2-СР3-РГ1 644 ХИАД
145 01,2 СЕ3СН2 3-пиридил 4-С)-РЬ 610 ХИАД
146 01 се3сн2 4-СНз-РН 3-С1-РН 622 ХИАД
147 02 СЕзСН2 4-СН3-Р0 3-С1-РП 622 ХИАД
148 01 се3сн2 4-ΟΙ-ΡΪ1 3,4-ди-Е-РЬ 644 БЧ
149 02 СЕзСН2 4-ΟΙ-ΡΙί 3,4-ди-Г-РН 644 БЧ
150 01 СЕзСН2 4-С1-РИ 3,5-ди-С1-РН 675 БЧ
151 02 СЕзСН2 4-С1-РН 3,5-ди-С1-РИ 675 БЧ
152 02 СГ3СН2 4-01-РЬ 3-С1-РН 642 БЧ
153 01 СЕзСН2 4-С1-РИ 3-С1-РИ 642 БЧ
154 01 СР3СН2 4-Е-РП 3,4-ди-Е-РК 628 БЧ
155 02 се3сн2 4-Е-РИ 3,4-ди-Е-РГ) 628 БЧ
156 01 СЕзСН2 4-Ε-Ρή 3-С1-РГ) 626 БЧ
157 02 СЕ3СН2 4-Е-РН 3-С1-РН 626 БЧ
158 01,2 се3сн2 4-Ме-РН 2-СРз-РП 656 ХИАД
159 01,2 СЕзСН2 4-Ме-РР 3,4-ди-Е-РГ1 624 ХИАД
5.2 (т, 1Н), 4.95 (ά, 1Н), 4.6 (5, 2Н), 4.3 (т, 1Н),
3.8 (ΐ, 2Н), 3.5 (άά, 2Н), 2.8.(т, 1Н), 2.8 (άά, 2Н),
1.6 (5, 6Н).
Пример 138. Ίΐ ЯМР (400 МГц, ά4-МеОН): ά 8.8 (άά, 1Н), 8.6 (5, 1Н). 8.5 (ΐ, 1Н), 7.95 (ΐ, 1Н).
7.9 (5, 1Н), 7.3 (5, 1Н), 7.0 (5, 1Н), 5.2 (5, 1Н), 4.85 (5, 3Н), 4.4 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 3.8 (т, 2Н), 3.5 (άά, 2Н), 3.2 (ά, 2Н), 2.8 (άά, 2Н), 1.6 (5, 6Н).
Примеры 141 и 142. 'Н ЯМР (300 МГц, ά4МеОН): ά 8.75 (т, 1Н), 8.5 (т, 1Н), 7.9 (т, 2Н),
7.3 (5, 2Н), 5.2 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 4.55 (5, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.8 (ΐ, 1Н), 3.5 (άά, 2Н), 3.15 (ά, 1Н), 2.8 (άά, 2Н), 1.6 (5, 2Н).
Примеры 160-179.
Примеры 160-179, указанные ниже в таблице, получают в соответствии со схемой, приведенной ниже, по реакции сочетания соответствующего замещенного пиразолонпиперидина формулы I (на схеме) с (В)-Тгр-производным (III) (пример 2В) аналогично методикам, описанным в примерах 3Д и 3Е.
Примечание: в таблице, приведенной выше, обозначение изомера относится к стереохимии в положении С-3 (которое в структуре указано *) пиразолонпиперидиновой группы; ά1 и ά2 относятся к изомерам, которые разделены хроматографическим способом; ά1,2 относится к смеси изомеров.
Сокращения, используемые в таблице, приведенной выше: Ме - метил; Εΐ -этил; РЬ фенил; БЧ - бомбардировка частицами; ХИАД химическая ионизация при атмосферном давлении.
Ниже следуют данные ЯМР для соединений из приведенной выше таблицы:
Пример 37. *Н ЯМР (400 МГц, 44-МеОН): ά 7.2 (т, 5Н), 5.2 (ΐ, 1Н), 4.6 (т, 3Н), 3.8 (ά, 2Н), 3.1 (ά, 1Н), 3.0 (5, 3Н), 2.6 (άά, 2Н), 1.6 (5, 6Н).
Примеры 67 и 68. *Н ЯМР (300 МГц, ά4МеОН): ά 8.85 (5, 1Н), 8.6 (ί, 1Н), 8.1 (ά, 1Н), 8.0 (ί, 1Н), 7.35 (5, 5Н), 5.15 (5, 1Н), 4.6 (Ь5, 3Н), 3.85 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.2 (5, 3Н), 2.75 (т, 2Н), 1.65 (5, 6Н).
Пример 128. *Н ЯМР (400 МГц, 44-МеОН): ά 8.8 (5, 1Н), 8.6 (5, 1Н), 8.5 (ί, 1Н), 7.96 (ί, 1Н),
7.9 (ά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.33 (ά, 1Н), 5.2 (5, 1Н),
4.6 (5, 3Н), 4.4 (т, 1Н), 4.2 (т, 2Н), 3.9 (т, 4Н), 3.5 (т), 3.2 (т, 2Н), 2.8 (άά, 2Н), 1.6 (5, 6Н).
Примеры 129 и 130. 'Н ЯМР (400 МГц, ά4МеОН): ά 8.76 (5, 1Н), 8.5 (ΐ, 1Н), 7.92 (άΐ, 2Н), 7.43 (ς, 1Н), 6.90 (ΐ, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.90 (т), 4.30 (т, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.7-3.4 (т), 3.30 (5, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 2.80 (άά, 2Н), 1.60 (5, 6Н).
Пример 137. 'Н ЯМР (300 МГц, ά4-МеОН): ά 8.7 (1, 1Н), 8.45 (ΐ, 1Н), 7.9 (ΐ, 2Н), 7.25 (т, 4Н),
Примечание: в таблице, приведенной выше, обозначение изомера относится к стереохимии в положении С-3 (которое в структуре указано *) пиразолонпиперидиновой группы; ά1 и ά2 относятся к изомерам, которые разделяют хроматографическим способом; ά1,2 относится к смеси изомеров.
Примеры 180-183.
Примеры 180-183, указанные ниже в таблице, получают в соответствии со схемой, приведенной ниже, по реакции сочетания соответствующего замещенного пиразолонпиперидина формулы I с кислотным промежуточным соединением IV аналогично методикам, описанным в примерах 3Д и 3Е.
(I) (IV)
Кислотное промежуточное соединение (IV) получают обработкой аминокислоты продуктом из примера 5Г по установленной методике, описанной в примере 5Е.
Пример № Изомер К2 К1= -сн2-а1, где А1 Аг МС МС Метод ионизации
180 01,2 Ме Фенил (СН2)2РИ 504 БЧ
181 сП,2 Ме Фенил ЗСН2РИ 559 БЧ
182 сИ Ме Фенил 2-Нафталинил 527 ХИАД
183 сИ,2 Ме Фенил СН2О-(4-Г-РН) 524 БЧ
Примечание: в таблице, приведенной выше, обозначение изомера относится к стереохимии в положении С-3 (которое в структуре указано *) пиразолонпиперидиновой группы; 61 и б2 относятся к изомерам, которые разделяют хроматографическим способом; б1,2 относится к смеси изомеров.
Пример 184. Ь-Тартрат 2-амино^-[2-(3а(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-2-метил-пропионамида.
А. 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 4-оксопиперидин-1 ,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору гидрохлорида этилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (100 г, 0,482 моль) в ИПЭ (725 мл) и воде (360 мл) медленно добавляют ТЭА (63,5 г, 0,627 моль), а затем (БОК)2О (115,7 г, 0,53 моль). Смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Органическую фазу отделяют и промывают водой и сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением требуемого продукта в виде кристаллов (142,9 г, выход 109%, продукт содержит небольшое количество ИПЭ).
Б. 1 -трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 3-бензил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору 1-трет-бутилового эфира 3этилового эфира 4-оксопиперидин-1 ,3-дикарбоновой кислоты (73,36 г, 0,27 моль) в ДМФ (734 мл) добавляют карбонат лития (50 г, 0,676 моль), а затем бензилбромид (55,44 г, 0,324 моль). Смесь нагревают примерно до 60°С и перемешивают в течение примерно 20 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют ИПЭ, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования в вакууме получают твердое вещество. Перекристаллизация неочищенного продукта в гексане приводит к получению белого твердого вещества (33,6 г, выход 38,2%).
В. 3 а-Бензил-2-метил-2,3 а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-он.
К раствору 1-трет-бутилового эфира 3этилового эфира 3-бензил-4-оксопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (1935,97 г, 5,36 моль) в толуоле (9700 мл) добавляют метилгидразин (299,2 мл, 5,63 моль), а затем медленно примерно при 8°С уксусную кислоту (325 мл, 5,68 моль). Реакционную смесь медленно нагревают примерно до 65°С и перемешивают в течение примерно 7,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический слой промывают 1 0%-ным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором №С1 и концентрируют в вакууме до небольшого объема. Эту реакцию повторяют два раза при одних и тех же количествах исходных веществ. Концентрированные растворы продукта после трех реакций объединяют и смешивают с ИПЭ (50 л), охлаждают примерно до 0°С, несколько раз вводят НС1 (газ.) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи до завершения удаления защитной группы. Смесь концентрируют в вакууме примерно до половины от первоначального объема, добавляют метиленхлорид (24 л), а затем КН4ОН (22 л). Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом и концентрируют до небольшого объема (6-7 л). Добавляют гексан (20 л) и смесь охлаждают примерно до 15-20°С. Продукт (свободное основание) собирают в виде кристаллов и сушат под вакуумом (всего 2985 г, выход 84,8%).
Г. Ь-Тартрат 3а-(К)-бензил-2-метил-2,3а,4, 5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она.
К раствору 3а-бензил-2-метил-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она (100 г, 0,41 моль) в смеси ацетон:вода (970 мл/1 20 мл) добавляют Ь-винную кислоту (67,55 г, 0,45 моль). Смесь нагревают примерно до 50°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают примерно до 1 0-1 5°С и осадок отфильтровывают, промывают холодной смесью ацетон:вода и сушат под вакуумом. Получают продукт в виде белого твердого вещества. (157,8 г, выход 97,83%, 99% ее (энантиомерный избыток)).
Д. 2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метилпропионовая кислота.
2-Аминоизомасляную кислоту (140 г, 1,36 моль), 1н. №ОН (1620 мл, 1,63 моль), (БОК)2О (375 мл, 1,63 моль) и ТГФ (420 мл) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (700 мл) и добавляя 6н. НС1 устанавливают рН примерно 3,0. Органическую фа зу отделяют и промывают насыщенным раствором №01 и концентрируют приблизительно до 1/4 от первоначального объема. После обработки гексаном белый твердый продукт выделяют и собирают (125,8 г, выход 45,44%). Из маточной жидкости извлекают дополнительное количество продукта (7,8 г).
Е. 2,5-Диоксопирролидин-1-иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты.
К раствору 2-трет-бутоксикарбониламино2-метилпропионовой кислоты (100 г, 0,492 моль) и янтарного ангидрида (60,02 г, 0,522 моль) в метиленхлориде (1000 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют ЭКД (100,09 г, 0,522 моль). Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (1 л), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем концентрируют в вакууме до небольшого объема. Белые кристаллы, выпавшие из раствора, собирают фильтрованием и сушат под вакуумом, получая продукт (104,9 г + 27,3 г, выход 89,5%).
Ж. 3 -(К)-Бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-пропионовая кислота.
К раствору 2-амино-3-бензилоксипропионовой кислоты (26,2 г, 0,113 моль) в воде (101,8 мл) и ТЭА (28,53 г, 0,282 моль) добавляют 2,5диоксопирролидин-1 -иловый эфир 2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (33,94 г, 0,113 моль) в ТГФ (407 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. К смеси добавляют 1 0%-ный раствор лимонной кислоты (500 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин, затем разбавляют этилацетатом (500 мл). Органическую фазу отделяют от смеси и промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, а затем концентрируют в вакууме до густого масла. Неочищенное масло обрабатывают смесью ИПЭ:гексан (50/50) и охлаждают примерно до 10°С, получая белый твердый продукт (42,3 г, выход 98,4%).
З. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3а-(К)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1-метилэтил}-карбаминовой кислоты.
К раствору Ь-тартрата 3а-(К)-бензил-2метил-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-3-она (10,81 г, 0,0275 моль) в этилацетате (216,2 мл) примерно при -66°С добавляют ТЭА (8,43 мл, 0,0605 моль). Смесь перемешивают в течение примерно 1,5 ч. После удаления выпавшей в осадок соли фильтрованием добавляют 3-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-пропионовую кислоту (8,7 г, 0,229 моль) и тЭа (19,15 мл, 0,1374 моль) примерно при -35°С, а затем по каплям добавляют 50%-ный АПФК в этилацета те (27,5 мл, 0,0458 моль). Смесь перемешивают в течение примерно 2 ч от примерно -20°С до примерно -27°С, а затем 1,5 ч, в течение которых температура медленно повышается до примерно 0°С. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют ИПЭ, промывают 7%-ным раствором ЫаС1 и концентрируют в вакууме. Получают неочищенное масло, которое с целью кристаллизации обрабатывают смесью ИПЭ: гексан (50/50). Получают продукт в виде белого твердого вещества (10,3 г, выход 74,3%).
И. 2-Амино-Ы-[2-(3а-(К)-бензил-2-метил-3 оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-2-метил-пропионамид.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2(3а-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 -(К)бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил]-1метил-этил}-карбаминовой кислоты (10,3 г, 0,017 моль) в метиленхлориде (68,6 мл) примерно при 0-5°С добавляют ТФУК (35 мл) для поддержания температуры ниже примерно 5°С. Затем температура повышается до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение примерно 3 ч. Заменяют растворитель: вместо метиленхлорида используют этилацетат. Затем насыщенным раствором бикарбоната натрия рН смеси доводят до ~8, после чего смесь промывают насыщенным ЫаС1 и концентрируют в вакууме до небольшого объема. После обработки смеси ИПА, а затем гексаном, получают белый твердый продукт (7,4 г, выход 86,1%). ЖХВД показала, что продукт содержит 0,2% диастереомера.
К. Ь-Тартрат 2-амино-Ы-[2-(3а-(К)-бензил2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2оксоэтил]-2-метил-пропионамида.
К раствору 2-амино-Ы-[2-(3а-(К)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил)-1 -(К)-бензилоксиметил-2оксоэтил]-2-метил-пропионамида со стадии И (385 г, 0,761 моль) в метаноле (4000 мл) добавляют Ь-(+)-винную кислоту (114,5 г, 0,761 моль) и смесь перемешивают в течение ночи. Полученный мутный раствор фильтруют с получением прозрачного раствора, который концентрируют до удаления большей части растворителя. Добавляют этилацетат (всего 12 л) и оставшийся метанол удаляют в виде азеотропа при температуре между примерно 63°С и 72°С. Твердое вещество выделяют и растворяют в этилацетате и раствор нагревают с обратным холодильником в течение примерно 16 ч, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт собирают в виде белого твердого вещества (482,3 г, выход 96,8%). Т.пл. 1741 76°С.
Пример 185. Ь-(+)-Тартрат 2-амино-Ы-{1(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо3а-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)
2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил]-этил} -2-метил-пропионамида.
A. 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 4-оксопиридин-2-илметилпиперидин-1,3дикарбоновой кислоты.
К раствору 1-трет-бутилового эфира 3этилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (10,34 г, 38,2 ммоль) в ДМФ (40 мл) примерно при 0°С добавляют гидрохлорид пиколилхлорида (5,7 г, 34,7 ммоль), карбонат калия (14,4 г, 104,1 ммоль) и йодид калия (5,76 г, 34,7 ммоль). После перемешивания примерно при 0°С в течение примерно 2 ч ледяную баню удаляют и добавляют ДАБКО (973 мг, 8,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин и вливают в смесь воды и ИПЭ. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным водным ЫаС1 сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизуют из смеси гексанов с получением белого твердого вещества (8,19 г, выход 65%). '11-ЯМР (СОС13) δ 1.17 (ΐ, 1Н), 1.48 (8, 9Н), 1.55 (8, 2Н), 2.61 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 3.313.50 (т, 3Н), 4.11 (ά, 2Н), 4.49 (ά, 1Н), 7.06 (Ьг 8, 1Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 8.40 (8, 1Н).
Б. трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-карбоновой кислоты.
70%-ный водный раствор СБ3СН2NНNН2 (325 мл, 1,986 моль) (полученный от АИпсН) экстрагируют толуолом (3 х 1200 мл). К раствору продукта со стадии А (600 г, 1,655 моль) в толуоле (900 мл) сначала добавляют объединенные толуольные экстракты, содержащие безводный 2,2,2-трифторэтилгидразин, а затем уксусную кислоту (121,4 г, 1,986 моль). Реакционную смесь нагревают примерно при 70°С в течение примерно 2 ч, затем добавляют другой толуольный экстракт 70%-ного 2,2,2трифторэтилгидразина (50 г). Реакционную смесь нагревают примерно при 80°С в течение примерно 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют насыщенным водным №1НСО3 (2 л). Толуольный слой отделяют и промывают насыщенным водным ЫаС1 сушат над Иа28О4 и концентрируют в вакууме с получением масла (754,8 г). Кристаллизация из смеси метанол:вода приводит к получению требуемого продукта в виде белого твердого вещества (609,5 г). 'Н-ЯМР (СОС13) δ 1.50 (8, 9Н), 2.53 (ά, 1Н), 2.70 (Ьг 8, 2Н), 2.88 (Ьг 8, 1Н), 3.31 (т, 2Н), 3.97 (т, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 4.46 (Ьг 8, 1Н), 4.63 (Ьг 8, 1Н), 7.06 (т, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 8.34 (т, 1Н).
B. 3а-Пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3с]пиридин-3-он.
К раствору продукта со стадии Б (10 г, 24,2 ммоль) в СН2С12 (100 мл) примерно за 30 мин по каплям добавляют метансульфоновую кислоту (11,6 г, 121 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч, затем охлаждают примерно до 0°С и через капельную воронку добавляют триэтиламин (18,6 мл, 133,1 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры примерно за 1 ч, разбавляют дополнительным количеством СН2С12 и промывают насыщенным водным ЫаС1 сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (7,2 г). 'Н-ЯМР (СОС13) δ: 2.51-2.72 (т, 4Н), 3.35 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 4.03 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 7.08 (ά, 2Н), 7.51 (!, 1Н), 8.37 (т, 1Н).
Г. Ό-тартрат 3а-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она.
В сухую 5 л круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, которую предварительно продувают азотом, к продукту со стадии В (243 г, 0,78 моль) в смеси ацетон: вода (9:1, 2430 мл) примерно при 17°С добавляют Ό-винную кислоту (129 г, 0,86 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и твердое вещество собирают и промывают холодным ацетоном и сушат под вакуумом. Получают продукт в виде желтого твердого вещества (284 г, выход 78,8%).
Д. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(2,4дифторбензилокси)-пропионовая кислота.
К раствору №БОК-(О)-серина (452 г, 2,2026 моль) в смеси ТГФ (7 л) и ДМФ (3 л) примерно при 0°С добавляют раствор третбутилата калия (515,8 г, 4,5963 моль). Реакционную смесь перемешивают примерно при 0°С в течение примерно 30 мин, затем добавляют 2,4-дифторбензилбромид (456,5 г, 2,2051 моль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ. Реакционную смесь распределяют между 4,5 л Н2О и 4,5 л ИПЭ. Слои разделяют и, используя 1н. ЫаОН, рН водного слоя доводят до ~3. Водный слой два раза экстрагируют 4 л ИПЭ (каждый раз). Органический раствор сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме с получением желтого воскообразного твердого вещества (518,0, выход 70,9%). 'НЯМР (СОС13) δ 1.44 (8, 9Н), 3.73 (т, 1 Н), 3.94 (ά, 1 Н), 4.44 (Ьг 8, 1Н), 4.54 (8, 2Н), 5.34 (т, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н).
Е. Соль 2-амино-3-(2,4-дифторбензилокси)-пропионовой кислоты метансульфоновой кислоты.
К раствору продукта со стадии Д (1,19 г, 3,59 ммоль) в смеси СН2С12/ИПЭ (1:1, 12 мл) шприцем за период примерно 10 мин добавляют метансульфоновую кислоту (1,72 г, 17,95 ммоль). Сразу же из раствора выпадает в осадок твердое вещество. Примерно через 1 ч твердое вещество отфильтровывают и промывают сме сью СН2С12/ИПЭ (1:1), получая 939 мг продукта (выход 80%).
Ж. 2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2метилпропиониламино)-3-(2,4-дифторбензилокси)-пропионовая кислота.
К раствору продукта со стадии Е (520 мг, 1,46 ммоль) в смеси ТГФ:вода (4:1, 10 мл) добавляют 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (438 мг, 1,46 ммоль) и триэтиламин (369 мг, 3,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 1 ч и гасят 1 0%-ным водным раствором лимонной кислоты (10 мл). Примерно через 15 мин добавляют этилацетат (50 мл) и органический слой отделяют и промывают насыщенным водным №С1, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением пены (534,1 мг, выход 88%). !Н-ЯМР (СП3ОП): δ 1.38 (Ьг з, 15Н), 3.77 (ά, 1Н), 3.92 (ά, 1Н), 4.52 (т, 3Н), 6.92 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.58 (ά, 1Н).
З. трет-Бутиловый эфир (1-{1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-этилкарбамоил}-1-метил-этил)-карбаминовой кислоты.
а) В сухую круглодонную колбу емкостью 1 2 л, снабженную механической мешалкой, которую предварительно продувают азотом, к этилацетату (5170 мл) примерно при -6°С добавляют продукт со стадии Г (517 г, 1,12 моль). Раствор охлаждают примерно до -40°С, затем примерно за 45 мин добавляют триэтиламин (398 мл, 2,86 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 90 мин при температуре примерно между -50°С и -40°С, фильтруют в круглодонную колбу емкостью 22 л, которую предварительно продувают азотом, и промывают этилацетатом (2068 мл, предварительно охлажденный примерно до -50°С) с получением свободного основания в виде белого твердого вещества.
б) Продукт со стадии Ж (425 г, 1,02 моль) примерно при -30°С добавляют к этилацетатному раствору, содержащему продукт со стадии 3(а), триэтиламин (654 мл, 4,69 моль) и АПФК (50% в этилацетате, 916 мл, 1,53 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч, промывают водой и насыщенным водным №С1, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением продукта в виде масла (636 г, выход: 87,8%).
И. 2-Амино-Ы-{ 1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил2-(2,2,2-трифторэтил) -2,3,3 а,4,6,7-гексагидро пиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] -этил }-2-метилпропионамид.
К продукту со стадии З (566 г, 0,796 моль) в СН2С12 (11,320 мл) в сухую 22 л круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, которую предварительно продувают азотом, по каплям примерно за период 55 мин примерно при 15°С добавляют метансульфоновую кислоту (258,3 мл, 3,98 моль). Смесь перемешивают в течение примерно 40 мин примерно при 20°С, затем добавляют насыщенный водный NаНСО3 (8,490 мл) до тех пор, пока рН не станет примерно равным 7,8. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным №С1, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, получая маслянистый продукт (388,8 г, выход 80%).
К. Ь-(+)-Тартрат 2-амино-Ы-{ 1-(2,4дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил]-этил }-2 -метилпропионамида.
К продукту со стадии И (370 г, 0,6 моль) в метаноле (4,070 мл) в 12 л круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, добавляют Ь-(+)-винную кислоту (90 г, 0,6 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 90 мин примерно при 22°С, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт разбавляют этилацетатом (4,560 мл), нагревают примерно до 70°С и оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры примерно в течение 17 ч. Твердое вещество фильтруют и сушат с получением белых кристаллов, т. пл. 188-189°С (348,46 г, выход 76%). Ή ЯМР (МеОН, ά4) δ: 8.28 (ά, 1Н), 7.59 (1, 1Н), 7.41-7.39 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 6.92 (1, 1Н), 5.2 (1, 1Н), 4.56 (Ьз, 3Н), 4.36 (8, 2Н), 4.31-4.25 (т, 1Н), 4.134.06 (т, 1Н), 3.78 (ά, 2Н), 3.21 (1, 1Н), 3.18-2.96 (т, 2Н), 2.65-2.55 (т, 2Н), 1.57 (ά, 6Н). МС: МН+ 611. [а]589 +22.03 (с=11.9, МеОН).
Пример А.
Нижеследующее представляет собой результаты Исследования крыс-самок, описанного выше, где крысам вводили соединение, стимулирующее секрецию гормона роста, а именно: соль Ь-винной кислоты 2-амино-Ы-[2(3а-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5 -ил)-1 -(К)(бензилоксиметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида.
Таблица 1
Средние уровни плазменного инсулина и метаболита после ежедневного дозирования СНВР-миметика в течение трех месяцев
Образцы крови отбирают у не голодавших крыс при умерщвлении. Звездочка (*) показывает величину, которая значительно отличается от величины в соответствующей группе, обработанной носителем (Р<0,05).
Операция Доза Инсулин Г люкоза Лактат Холестерин Триглицерид
(мг/кг) (мкЕд/мл) (мг/дл) (мг/дл) (мг/дл) (мг/дл)
8йаш Носитель 118,8 181,7 4,6 97,9 254,8
8йаш 0,5 94,9 *142,7 3,7 95,4 219,6
8йат 5,0 95,7 *139,9 *3,2 *80,6 227,2
Оух Носитель 112,8 194,0 3,9 106,8 182,7
Оух 0,5 *78,7 179,7 3,6 92,5 181,9
Оух 5,0 *84,1 177,2 3,1 102,2 158,4
Данные в табл. 1 показывают, что данное лечение ассоциируется с понижением уровней глюкозы и/или инсулина в плазме, связанных с дозой, а также согласуется с улучшением гликемического контроля и чувствительности к инсулину при помощи такого лечения. Лечение также ассоциируется с тенденциями к уменьшению уровней лактата, холестерина и триглицеридов в плазме, а также согласуется с улучшением липидного профиля и метаболического контроля как результата улучшенной чувствительности к инсулину после такого лечения.

Claims (8)

1 равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)Ч и (СН2)1 каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОЧН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4)алкилами;
К2 представляет собой водород, (С1С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А1 или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С(О)N(X6)(X6), группой -Ν^6)^), группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)А\ группой -С(О)(Х6), СГ3, СЧ или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (С1-С10)алкил, -(С1 -С6)алкил-А1, -(С1 -С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С0-С5)алкил-А1 или -(С1-С5)алкил-Х1(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в определении К3 возможно замещены группой -8(О)т(С1-С6) алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОX3;
X1 представляет собой О, 8(О)т, -Ν^2^^)-, -С^Ч^2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СХ2=СХ2-, -Ч^С^О-, ОССО^^2)- или -С С-;
К4 представляет собой водород, (С1С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода,
103
104 серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
X4 ' представляет собой водород или (С1С6)алкил, или X4 вместе с В4 и атомом азота, к которому присоединен X4, и атомом углерода, к которому присоединен В4, образуют 5-7членное кольцо;
В6 представляет собой связь или X5 Х5а
Ζ1 ' Асвдг '-(свь^ где а и Ь независимо равны 0, 1, 2 или 3;
X5 и Х5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С1-С6)алкила;
причем возможно замещенный (С1С6)алкил в определении X5 и X5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -3(О)т(С1-С6)алкил, группы -С(О)ОХ2, (С3С7)циклоалкила, группы -\(Х2)(Х2) и группы -С(О)\(Х2)(Х2);
или атом углерода, несущий X5 или X5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим В7 и В8, где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда X5 или X5а, но не оба, могут находиться у атома углерода, а В7 или В8, но не оба, могут находиться у атома азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда X5 и X5а не могут находиться у атома углерода, а В7 и В8 не могут находиться у атома азота;
или X5 вместе с X5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или X5 вместе с X5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или Ν^2, при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой Х^2 или О;
В7 и В8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С1С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в опреде78 лении В и В возможно независимо замещен А1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой -3(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -ОС(О)(С1-С10)алкил или от 1 до 3 (С1С6)алкоксигруппами; или
В7 и В8 вместе могут образовывать -(СН2)ГЬ-(СН2)Г-;
где Р представляет собой С(Х2)(Х2), 3(О)т или \(Х2);
А1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
А1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если А1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(О)\(Х6)(Х6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы -3(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -\(Х6)(Х6),
-\(Х6)С(О)(Х6), ^Ν^)^), -Х^^О^феимла, -Ν^6^^6, -СΟNX11X12, ^О^1^12,
-NX63Ο2X12, -NX6СΟNX11X12, -NX63Ο2NX11X12, -\Х6С(О)Х12, имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если А1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где X11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (С1-С6)алкил в X11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (С1-С6)алкоксикарбонилом, группой -3(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (С1105
106
С10)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (Сг С6)алкоксигруппами;
X12 представляет собой водород, (С\С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что если X12 не является водородом, то X12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Г, СН3, ОСН3, ОСР3 и СР3;
или X11 и X12 вместе образуют -(СН2)Г-Ь1(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С(Х2)(Х2), О, 8(О)т или Ы(Х2);
г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X2 для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (С'С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в X2 возможно независимо замещены группой -8(0)т(С1-С6)алкил, группой -С(0)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
X3 для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
X6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (С1-С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X6 возможно независимо замещены 1 или 2 (С1-С4)алкилами, гидроксилами, (С1-С4)алкоксигруппами, карбоксилами, группами СОХН2, группами -8(0)т(С'С6)алкил, сложноэфирными группами -С02(С1С4)алкил или 1 Н-тетразол-5-илами; или если имеется две группы Х у одного атома и обе группы Х6 независимо представляют собой (С]-С6)алкил, то две (С'-С6)алкильные группы возможно могут быть соединены и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имеющее кислород, серу или XX7;
X7 представляет собой водород или (С\С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии,что
X6 и X12 не могут представлять собой водород, когда X6 или X12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2X6 или 8О2^2; и когда К6 представляет собой связь, тогда Ь представляет собой Ν^2), а каждый г в определении -(СН2)Г-Ь-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
10. Способ лечения или предупреждения застойной сердечной недостаточности, ожирения или слабости, связанной со старением, при котором млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективные количества функцио нального антагониста соматостатина и соединения формулы I или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически прием лемых солей и пролекарств, где е равно 0 или 1;
η и м каждое независимо равно 0, 1 или 2, при условии, что м и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; К1 представляет собой водород, -СХ, -(СН2)^N(X6)С(О)X6. -(СН2)^N(X6)С(О)(СН2)ι-А1. -(СН2)^N(X6)8О2(СН2)ι-А1. -(СН2)^N(X6)8О2X6. -(СН2)^N(X6)С(О)N(X6)(СН2)ι-А1. -(СН2)^N(X6)С(О)N(X6)(X6). -(СН2)^С(О)N(X6)(X6). -(СН2)^С(О)N(X6)(СН2)ι-А1.
-(СШШОЖ6, -(СНчС(())()(С1М,-А , -((.Ί 1А( )\\ -(СН2)ЧОС(О)Х6, -(СШЩССОХСВДМ1, -(СШЩССОЖХ^СВД.-А1, -(СШХОССОЖХ6)^6),
-ССНДЦО)^ -(СН2)чС(О)(СН2),-А1 , -(СН2)^N(\6)С(О)О\6.
-(СН2)^N(\6)8О2N(\6)(\6). -(СН2)^8(О)т\6. -(СН2)ч8(О)т(СН2).-А1, -(С1-С10)алкил, -(СН2),-А1, -(СН2)Ч-(С3-С7)циклоалкил, -ССН2)ч-^-(С1-С6)алкил, -(СВД^ЧСВД.-А1 или
-(С112)ς-Υ'-(012)(-(С3-С7)ииклоалкил:
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (СГС4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОХН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -С02(С1-С4)алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 фтора;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С(О)NX6-, -СН=СН-, -С С-, -Ν^^^Θ)-,
-С(О)NX6-, -С(О)О-, -ОСОХ^6)- или -ОС(0)-;
ς равно 0, 1, 2, 3 или 4; ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)Ч и (СН2), каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С'-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОХН2, группой -8(0)т(С'-С6)алкил, сложноэфирной группой -С02(С'-С4)алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С'-С4)алкилами;
107
108
К2 представляет собой водород, (С1С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А1 или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С^^Х^ХХ6), группой -^Х^ХХ6), группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)А1, группой -С(О)(Х6), СР3, СN или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (С1-С10)алкил, -(С1-С6)алкил-А1, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С0-С5)алкил-А1 или -(С1-С5)алкил-Х1(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в определении К3 возможно замещены группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОХ3;
X1 представляет собой О, 8(О)т, -\(Х2)С(О)-, -С(О^(Х2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СХ2=СХ2-, -Ν( Х2)С(О )О-, ОС(О^(Х2)- или -С=С-;
К4 представляет собой водород, (С1С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Х4 представляет собой водород или (С1С6)алкил, или Х4 вместе с К4 и атомом азота, к которому присоединен Х4, и атомом углерода, к которому присоединен К4, образуют 5-7членное кольцо;
К6 представляет собой связь или X5 х5а
Ζ1 '-(СЮГ Х(СН,У где а и Ь независимо равны 0,1,2 или 3;
Х5 и Х5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С1-С6)алкила;
причем возможно замещенный (С1С6)алкил в определении Х5 и Х5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, группы -С(О)ОХ2, (С3-С7) циклоалкила, группы -№(Х2)(Х2) и группы -С^^Х2)^2);
или атом углерода, несущий Х5 или Х5а, образует один или два алкиленовых мостика с
78 атомом азота, несущим К и К , где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда Х5 или Х5а, но не оба, могут находиться на атоме углерода, а К7 или К8, но не оба, могут находиться на атоме азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда Х5 и Х5а не 78 могут находиться у атома углерода, а К и К не могут находиться у атома азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или Ν-Х2 при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой Ν-Х2 или О;
К7 и К8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С1С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в опреде78 лении К и К возможно независимо замещен А1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -ОС(О)(С1-С10)алкил или от 1 до 3 (С1С6)алкоксигруппами; или К7 и К8 вместе могут образовывать -(СН2)Г-Ь-(СН2)Г-;
где Ь представляет собой С(Х2)(Х2), 8(О)т или Ν^2);
А1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5
109
110 или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
А1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если А1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Г, С1, Вг, I, ОСГ3, ОСГ2Н, СР3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(О)МХ6)(Х6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -Ы(Х6)(Х6), -Ы(Х6)С(О)(Х6), -8О2Ы(Х6)(Х6), -\(\6)8О,фенила, -\(\6)8О;\6, -СОЫХ11Х12, -8ОХХ '\ ', -ЫХ68О2Х12, -ЫХ^ОКХ^Х12, -ЫХ68О2ЫХ11Х12, -ЫХ6С(О)Х12, имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если А1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где Х11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (СгС6)алкил в определении Х11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (СгС6)алкоксикарбонилом, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (СгС10)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами;
Х12 представляет собой водород, (С1С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что если Х12 не является водородом, то Х12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Г, СН3, ОСН3, ОСР3 и СР3;
или Х11 и Х12 вместе образуют -(СН2)Г-Ь1(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С(Х2)(Х2), О, 8(О)т или Ы(Х2);
г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
Х2 для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (СгС6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (Сг С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении Х2 возможно независимо замещены группой -8(О)т(С1С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
Х3 для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Х6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (СгС6)алкил и возможно замещенный (С3
С7)циклоалкил в определении Х6 возможно независимо замещены 1 или 2 (СгС4)алкилами, гидроксилами, (СгС4)алкоксигруппами, карбоксилами, группами СОЫН2, группами -8(О)т(Сг С6)алкил, сложноэфирными группами -СО2(СГ С4)алкил или 1Н-тетразол-5-илами; или если имеется две группы Х6 у одного атома, и обе группы Х6 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, то две (СгС6)алкильные группы возможно могут быть соединены и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имеющее кислород, серу или ΝΧ7;
X7 представляет собой водород или (Сг С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии,что
Х6 и Х12 не могут представлять собой водород, когда Х6 или Х12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2Х6 или 8О2Х12; и когда К6 представляет собой связь, тогда Р представляет собой Ν(Χ2), а каждый г в -(СН2)ГЬ-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
11. Способ по п.10, где указанным функциональным антагонистом соматостатина является альфа-2-адренергический агонист.
12. Способ по п.11, где указанный альфа-2адренергический агонист выбран из группы, состоящей из клонидина, ксилазина и медето мидина.
13. Способ по п.12, где указанным соеди- нением формулы I является соль Ь-винной кислоты 2-амино-№-[2-(3а-(К)-бензил-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
14. Фармацевтическая композиция, которая включает в себя фармацевтически приемлемый носитель, некоторое количество альфа-2 адренергического агониста и некоторое количество соединения формулы I диастереомерно энанили стереоизомерных смесей, обогащенных, диастереомерно чистых, тиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемле мых солей и пролекарств, где е равно 0 или 1;
η и \ν каждое независимо равно 0, 1 или 2 при условии, что и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; Р1 представляет собой водород, -СЫ, -(0Н2),ы(х6)С(О)х6,
111
112
-(СН2)ЧН(Х6)С(О)(СН2)1-Л|, -(СН2)чН(Х6)8О2(СН2),-А1, -(СН2)ЧН(Х6)8О2Х6, -(СН2)ЧН(Х6)С(О)Н(Х6)(СН2)!-А1, -(С11дМ(Х6')С(О)\(Х6)(Х6·), -(СН2)ЧС(О)Н(Х6)(Х6), -(СН2)чС(О)Н(Х6)(СН2)1-А1, -(СН2)ЧС(О)ОХ6, -(СН2)ЧС(О)О(СН2)(-А1, -(СН2),ОХ6, -(СН2),ОС(О)Х6, -(СИ2)чОС(О)(СН2),-А1, -(СН2)чОС(О)Н(Х6)(СН2),-А1, -(СН2)ЧОС(О)Ы(Х6)(Х6), -(СИ2)чС(О)Х6, -(СИ2)чС(О)(СИ2),-А1, -(СИ2)чЫ(Х6)С(О)ОХ6, -(СИ2)чН(Х6)8О2Н(Х6)(Х6), -(СИ2)ч8(О)„Х6, -(СН .ХО) (СН ).-А , -(С1-Сю)алкил, -(СН2)1-А1, -(СН2)ч-(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)ч-У1-(С1-С6)алкил, -(СН2)д-У1-(СН2)!-А1 или -(СН2)ч-У1-(СН2)!-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (С1-С4)алкилом, гидроксилом, (С'-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОNН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 фторо;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С(О)ХХ6-, -СН=СН-, -С=С-, -Х(Х6)С(О)-,
-С(О)ХХ6-, -С(О)О-, -ОС(О)Х(Х6)- или -ОС(О)-; ς равно 0, 1, 2, 3 или 4;
! равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)Ч и (СН2)! каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С'-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СО^2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4)алкилами;
К2 представляет собой водород, (С'С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А' или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С(О^(Х6)(Х6), группой -Х(Х6)(Х6), группой -8(О)т(С'-С6)алкил, группой -С(О)А', группой -С(О)(Х6), СЕ3, СХ или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (С'-С10)алкил, -(С'-С6)алкил-А', -(С'-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С'-С5)алкил-Х'-(С'-С5)алкил, -(С'-С5)алкил-Х1-(С0-С5)алкил-А1 или -(С'-С5)алкил-Х'(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в К3 возможно замещены группой -8(О)т(С'-С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОХ3;
Х1 представляет собой О, 8(О)т,
-Х(Х2)С(О)-, -С(О)Х(Х2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-,
-СХ2=СХ2-, -Х(Х2)С(О)О-, ОС(О)Х(Х2)- или -С=С-;
К4 представляет собой водород, (С1С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Х4 представляет собой водород или (Сг С6)алкил, или Х4 вместе с К4 и атомом азота, к которому присоединен Х4, и атомом углерода, к которому присоединен К4, образуют 5-7членное кольцо;
К6 представляет собой связь или X5 х5а
Ζ7 /
МсвдГ (сн2к где а и Ь независимо равны 0, 1, 2 или 3;
Х5 и Х5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С1-С6)алкила;
причем возможно замещенный (Сг С6)алкил в определении Х5 и Х5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -8(О)т(С'-С6)алкил, группы -С(О)ОХ2, (С3С7)циклоалкила, группы -Х(Х2)(Х2) и группы -С(О^(Х2)(Х2);
или атом углерода, несущий Х5 или Х5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим К и К , где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда Х5 или Х5а, но не оба, могут находиться у атома углерода, а К7 или К8, но не оба, могут находиться у атома азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда Х5 и Х5а не могут находиться у атома углерода, а К7 и К8 не могут находиться у атома азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бицик113
114 лическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или Ν-Χ2, при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой Ν-Χ2 или О;
К7 и К8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С'С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в К7 и К8 возможно независимо замещен А1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -О-С(О)(С1С10)алкил или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами; или К7 и К8 вместе могут образовывать -(СН2)ГЬ-(СН2)Г-;
где Ь представляет собой С(Х2)(Х2), 8(О)т или Ν(Χ2);
А1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
А1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если А1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОСР3, ОСР2Н, СЕ3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(О)ЩХ6)(Х6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -ЩХ^Х6), -ЩХ6)С(О)(Х6), -ЗО^^ДХ6), -ЩХ^ЗО^ фенила, -МХАЗОЛ. -^νΧΑ12, -δО2NΧ11Χ12, АХ68О2Х'2. А'.Х'СОУХХ. А'.Х'ЗОХ'ХХ. АХ6С(О)Х'2. имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если А1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где Х11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (С1-С6)алкил в определении Х11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (С1-С6)алкоксикарбонилом, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (С1-Сю)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами;
Х12 представляет собой водород, (С1С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что если Х12 не является водородом, то Х12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Р, СН3, ОСН3, ОСЕ3 и СЕ3;
или Х11 и Х12 вместе образуют -(СН2)|-Ь'(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С(Х2)(Х2), О, 8(О)т или ЩХ2);
г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
Х2 для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (СтС6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении Х2 возможно независимо замещены группой -8(О)т(С1С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
Х3 для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Х6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (С1-С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении Х6 возможно независимо замещены 1 или 2 (С1-С4)алкилами, гидроксилами, (С1-С4)алкоксигруппами, карбоксилами, группами №ΝΉ2, группами -8(О)т(С1С6)алкил, сложноэфирными группами -СО2(С1С4)алкил или 1Н-тетразол-5-илами; или если имеется две группы Х6 у одного атома и обе группы Х6 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, то две (С1-С6)алкильные группы возможно могут быть соединены и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имеющее кислород, серу или NΧ7;
Х7 представляет собой водород или (С1С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии, что
115
116
X6 и X12 не могут представлять собой водород, когда X6 или X12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2Х6 или 8О2X12; и когда К6 представляет собой связь, тогда Е представляет собой Ν^2), а каждый г в -(СН2)ГЬ-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
15. Способ по п.1, где состоянием, связанным с резистентностью к инсулину, является диабет типа I, диабет типа II, гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе или инсулинрезистентный синдром или состояние.
16. Способ по п.1, где состояние, связанное с резистентностью к инсулину, связано с ожирением или старостью.
17. Способ лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество рилизинг-пептида гормона роста или миметика рилизинг-пептида гормона роста или их фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ получения соединения формулы к при котором соединение формулы д свободное основание (д) подвергают взаимодействию с соединением формулы ) где РН представляет собой защитную группу амина, в присутствии органического основания, реагента пептидного сочетания и инертного растворителя при температуре между примерно -78 и примерно -20°С с получением соединения формулы к.
19. Способ по п.18, где реагентом пептидного сочетания является циклический ангидрид 1 -пропанфосфоновой кислоты, соединение формулы д имеет К-конфигурацию, соединение формулы ) имеет К-конфигурацию и соединение формулы к имеет 3а-(К),1-(К) конфигурацию.
20. Способ получения соединения формулы Ζ при котором соединение формулы д свободное основание (д) подвергают взаимодействию с соединением формулы ) в присутствии органического основания, реагента пептидного сочетания и инертного растворителя при температуре между примерно -78 и примерно -20°С с получением соединения формулы к с соединения формулы к удаляют защиту с получением соединения формулы 1 соединение формулы 1 подвергают взаимодействию с Ь-винной кислотой в спиртовом растворителе с получением соединения формулы Ζ.
21. Способ по п.20, где реагентом пептидного сочетания является циклический ангидрид 1 -пропанфосфоновой кислоты, соединение формулы д имеет К-конфигурацию, соединение формулы | имеет К-конфигурацию и каждое из соединений формулы к, 1 и Ζ имеет 3а-(К),1-(К) конфигурацию.
22. Способ получения соединения формулы д
117
118 свободное основание (д) при котором соединение формулы £ подвергают взаимодействию с Ь-винной кислотой в инертном органическом растворителе.
25. Смесь К,8-энантиомеров, К-энантиомер или 8-энантиомер соединения формулы подвергают взаимодействию с основанием в инертном растворителе при температуре примерно от -50 до -10°С, причем хиральность бензильной группы сохраняется, с получением соединения формулы д.
23. Способ получения соединения формулы с при котором соединение формулы Ь где Рг1 представляет собой защитную группу амина, подвергают взаимодействию с неорганическим или органическим основанием и бензилбромидом в инертном растворителе с получением соединения формулы с.
24. Способ получения соединения формулы £ при котором соединение формулы е где Рг1 представляет собой водород или защитную группу амина.
26. Способ лечения расстройств сна у млекопитающего, страдающего от расстройств сна, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения фор мулы I или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, где е равно 0 или 1;
η и а каждое независимо равно 0, 1 или 2, при условии, что а и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; К1 представляет собой водород, -С\, -(СИ2),\(Х6)С(О)Х6, -(СН2)Ч\(Х6)С(О)(СН2)1-Л1, -(αίΑ,Ν'ΧΑΟΑΊΓλ-Α1, -(СН2)ч\(Х6)8О2Х6, -(СИ2)^\(Χ6)С(Ο)\(Χ6)(СИ2)ι-Αι, -(СИ2)^\(Х6)С(О)\(Х6)(Х6), -(С1 Μχ'ίΟΧΝίΧ'ΉΧ6.), -Κ.ΉΑ,αΟίΝίΧΊΚ.Ήη,-Λ1, -(СЕЩОРХ6, -(С1 |.).,С(О)О(С1 Ι^,-Α', -(СН^ОХ6 -(СН2 ),ОС(О)Х6, -(СЕХОООХСНД-А1, -Κ.Ή2)χΚ'(Ο)\(Χ,’)ΑΉ2)1-Λι, -(сндооомхАх6), -(С112)С|С(О)Х'’, -(СЕЩОХСНД-А1, -(СНДЫ^СООХ6, -(СЕХЫ^ЦОгЫ^ХХ6), -(Μ2)48(Ο)η,Χ6, -(^^(Ο^ΕΧ-Α1, -(С1-Сю)алкил, -(СН2)1-А1, -(СЕХХС^Су^иклоалкил,
119
120
-(СН2)Ч-У1 -(С1-С6)алкил, -(СН2)ч-¥1-(СН2)1-А1 или -(СН2)Ч-У1 -(СН2)Г(С3 -С7)цикл оалкил;
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (С1-С4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОХН2, группой -8(О)т(С1С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1С4)алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 фторо;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С(О^Х6-, -СН=СН-, -С=С-, -^Х6)С(О)-,
-С(О^Х6-, -С(О)О-, -ОС(О^(Х6)- или -ОС(О)-;
ς равно 0, 1, 2, 3 или 4;
ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)Ч и (СН2)! каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОЫН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4)алкилами;
К2 представляет собой водород, (С1С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А1 или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С(О)\(Х6)(Х6), группой -\(Х6)(Х6), группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)А\ группой -С(О)(Х6), СР3, СN или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (С1-Сю)алкил, -(С1-С6)алкил-А1, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С0-С5)алкил-А1 или -(С1-С5)алкил-Х1(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в К3 возможно замещены группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОХ3;
Х1 представляет собой О, 8(О)т, -К(Х2)С(О)-, -С(О^(Х2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СХ2=СХ2-, -^Х2)С(О)О-, ОС(О^(Х2)- или -С=С-;
К4 представляет собой водород, (С1С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Х4 представляет собой водород или (С1С6)алкил, или Х4 вместе с К4 и атомом азота, к 4 которому присоединен Х , и атомом углерода, к которому присоединен К4, образуют 5-7членное кольцо;
К6 представляет собой связь или X5 Х5а
Ζ1 %сн2)Г где а и Ь независимо равны 0, 1, 2 или 3;
Х5 и Х5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С1-С6)алкила;
причем возможно замещенный (С1С6)алкил в Х5 и Х5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, группы -С(О)ОХ2, (С3-С7)циклоалкила, группы и группы -С(())\(Х')(Х);
или атом углерода, несущий Х5 или Х5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим К7 и К8, где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда Х5 или Х5а, но не оба, могут находиться у атома углерода, а К7 или К8, но не оба, могут находиться у атома азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда Х5 и Х5а не могут находиться у атома углерода, а К7 и К8 не могут находиться у атома азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или Ν-Х2 при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой Ν-Х2 или О;
К7 и К8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С1С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в определении К7 и К8 возможно независимо замещен А1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой
121
122
1- бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
1. Способ лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I
I или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, где е равно 0 или 1;
η и \ν каждое независимо равно 0, 1 или 2, при условии, что \ν и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; К1 представляет собой водород, -СЦ -(СН2)дЦ(Х6)С(О)Х6, -(СН2)чЦ(Х6)С(О)(СН2)1-А1, -(СН2)чЦ(Х6)8О2(СН2)1-А1, -(СН2)чЦ(Х6)8О2Х6, -(СН2)чЦ(Х6)С(О)Ц(Х6)(СН2)гА', -(СН2)ЧЦ(Х6)С(О)Ц(Х6)(Х6), -(СН2)ЧС(О)Ц(Х6)(Х6), -(СН2)чС(О)Ц(Х6)(СН2)1-А1, -(СН2)ЧС(О)ОХ6, -(СН2)чС(О)О(СН2)1-А|, -(СН2)ЧОХ6,
-(СН2)ЧОС(О)Х6,
-(СН2)чОС(О)(СН2)1-А|, -(СН2)чОС(О)Ц(Х6)(СН2)1-А|, -(СН2)ЧОС(О)Ц(Х6)(Х6), -(СН2)ЧС(О)Х6,
-(СН2)чС(О)(СН2)1-А|, -(СН2)ЧЦ(Х6)С(О)ОХ6, -(СН2)чЦ(Х6)8О2Ц(Х6)(Х6), -(СН2)ч8(О)тХ6,
-(СН2)ч8(О)т(СН2)1-А|, -(С1-С10)алкил, -(СН2)!А1, -(СН2)д-(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)с^1-(С|-С6)алкИл, -(СНА^ЧсЩЦА1 или -(С Ι2)4-Υ'-(Ο ЬХЧСуСЛциклоалкил;
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (С'-С4) алкилом, гидроксилом, (С ГС4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОЦН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 атомами фтора;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С(О)ЦХ6-, -СН=СН-, -С^С-, -Ц(Х6)С(О)-,
-С(О)ЦХ6-, -С(О)О-, -ОС(О)Ц(Х6)- или -ОС(О)-;
ς равно 0, 1, 2, 3 или 4;
! равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)д и (СН2) каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОNН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С 1-С4) алкилами;
К2 представляет собой водород, (С1С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А' или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С(О)^Х6)(Х6), группой -И(Х6)(Х6), группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)А', группой -С(О)(Х6), СЕ3, СЦ или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (СгС10)алкил, -(С1-С6)алкил-А\ -(СгС6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С1-С5)алкил, -(СгС5)ал кил-Х1-(С0-С5)алкил-А1 или -(С1-С5)алкил-Х1(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в определении К3 возможно замещены группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОX3;
X1 представляет собой О, 8(О)т, -ΧΆ) С(О)-, -ЦО^^2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СХ2=СХ2-, -Ν^ΟΌ^-, ОС(О)Х^2)- или -С=С-;
К4 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
X4 представляет собой водород или (С1С6)алкил или X4 вместе с К4 и атомом азота, к которому присоединен X4, и атомом углерода, к которому присоединен К4, образуют 5-7членное кольцо;
К6 представляет собой связь или X5 Х5а
Ζ1 ^(СН2)Г ^(СНз^ где а и Ь независимо равны 0, 1, 2 или 3;
X5 и X5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С1-С6)алкила;
причем возможно замещенный (С1С6)алкил в определении X5 и X5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, группы -С(О)ОХ2, (С3С7)циклоалкила, группы -Х’(Х2)(Х2) и группы -С(О)^Х2)(Х2);
или атом углерода, несущий X5 или X5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим К7 и К8, где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда X5 или X5а, но не оба, могут находиться у атома углерода, а К7 или К8, но не оба, могут находиться у атома азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда X5 и X5а не могут находиться у атома углерода, а К и К не могут находиться у атома азота;
или X5 вместе с X5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частич но насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или X5 вместе с X5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или ΧΆ, при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой Ν^2 или О;
К7 и К8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С1С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в К7 и К8 возможно независимо замещен А1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -О-С(О)(С1-С10) алкил или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами; или К7 и К8 вместе могут образовывать -(СН2)ГЬ-(СН2)Г-;
где Р представляет собой С(Х2)(Х2), 8(О)т или ^Х2);
А1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
А1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если А1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Г, С1, Вг, I, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СН3, ОСН3, -^^^)(^), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы
-8(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -Ν^6)^6), ^^^^)^^, -8О2N(X6)(X6), ^^^2фенила, -Ν^6^^6, -СОЖ1^12, ^О^1^12, -NX68О2X12, -^8().^ X2,
-NX6С(О)X12, имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если А1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где X11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (С1-С6)алкил в определении X11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (С1-С6)алкоксикарбонилом, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (С1-С10)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами;
X12 представляет собой водород, (С1С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что если X12 не является водородом, то X12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Р, СН3, ОСН3, ОСР3 и СР3;
или X11 и X12 вместе образуют -(СН2)Г-Ь1(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С(Х2)(Х2), О, 8(О)т или Ν^2);
г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X2 для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (С1С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X2 возможно независимо замещены группой -8(О)т(Сг С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
X3 для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
X6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (С1-С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в X6 возможно независимо замещены 1 или 2 (С1-С4)алкилами, гидроксилами, (С1-С4)алкоксигруппами, карбоксилами, группами СОЫН2, группами -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирными группами -СО2(С1-С4)алкил или 1Н-тетразол-5-илами; или если имеются две группы Х6 у одного атома и обе группы Х6 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, то две (С1-С6)алкильные группы возможно могут быть соединены и вместе с атомом углерода, к которому они присое динены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имеющее кислород, серу или NX7;
X7 представляет собой водород или (С1С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии, что
X6 и X12 не могут представлять собой водород, когда X6 или X12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2X6 или 8О2X12; и когда К6 представляет собой связь, тогда Ь представляет собой Ν^2), а каждый г в -(СН2)ГЬ-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
2-амино-Ы-{ 1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] -этил} -2-метилпропионамида.
2-амино-Ы-{1-(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [3,4-с] пиридин-6-ил] -этил} -2-метилпропионамида; и
2-амино-Ы-{ 1-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил] -этил} -2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-{1-(4-хлорбензилоксиметил)-2оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]-этил}-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-{1-(3-хлорбензилоксиметил)-2оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил]-этил }-2 -метилпропионамида;
2- оксоэтил]-2-метилпропионамида;
2-амино-Ы-[ 1 -бензилоксиметил-2-(2метил-3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-
2-амино-Ы-[2-(3а-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-
2-амино-Ы-[2-(3а-бензил-2-трет-бутил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и
2-амино-Ы-{1-бензилоксиметил-2-[3а-(4фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2оксоэтил}-изобутирамида,
2-амино-Ы-{2-[3а-бензил-3-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]-1-бензилоксиметил-2оксоэтил } -изобутирамида,
2-амино-Ы-[2-(3а-бензил-2-этил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида,
2-амино-Ы-[2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида,
2-амино-Ы-[2-[3а-(4-фторбензил)-2-метил3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-1 -(1Н-индол-3 -илметил)-2-оксоэтил] -изобутирамида,
2-амино-Ы-[2-(3а-бензил-2-этил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1 -(1Н-индол-3 -илметил)-2-оксоэтил]изобутирамида,
2-амино-Ы-[2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1 -(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]изобутирамида,
2-амино-Ы-[1-(3а-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-карбонил)-4-фенилбутил]-изобутирамида,
2. Способ по п.1, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение следующей формулы или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил, и К3 представляет собой -(СН2)3-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой 3-индолил-СН2-;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой этил и К3 представляет собой -3-индолил-СН2-;
К1 представляет собой -СН2-4-фторфенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой 3-индолил-СН2-;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой этил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой -СН2СР3 и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-4-фторфенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой трет-бутил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил; или
К1 представляет собой -СН2-фенил, К2 представляет собой метил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-3,4-дифторфенил.
3. Способ по п.1, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
К2 представляет собой метил, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-фенил;
К представляет собой СН2СР3, А представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-3-хлорфенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-4-хлорфенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-2,4-дихлорфенил;
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-3-хлортиофен или
К2 представляет собой СН2СР3, А1 представляет собой 2-пиридил и К3 представляет собой -СН2-О-СН2-2,4-дифторфенил.
4. Способ по п. 1, где указанное соединение формулы I или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства представляют собой 3а(К,8),1(К) диастереомерную смесь, 3а(К),1(К) диастереомер или 3а(8),1(К) диастереомер соединения, выбранного из группы, состоящей из
5. Способ по п.4, где указанное соединение представляет собой соль Ь-винной кислоты 2амино-Ы-[2-(3а-(К)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1-(К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида.
6. Способ по п.1 , где указанное соединение формулы I или его стереоизомерные смеси, диастереомерно обогащенные, диастереомерно чистые, энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства представляют собой 3а-(К,8),1-(К) диастереомерную смесь, 3а-(К),1-(К) энантиомер или 3а-(8),1-(К) энантиомер соединения, выбранного из группы, состоящей из
7. Способ лечения резистентности к инсулину у млекопитающего по п.1 , при котором млекопитающему, нуждающемуся в этом, дополнительно вводят рилизинг-гормон гормона роста или его функциональный аналог.
8. Фармацевтическая композиция, пригод- ная для лечения резистентности к инсулину у млекопитающего, которая включает в себя фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, где е равно 0 или 1;
η и ν каждое независимо равно 0, 1 или 2, при условии, что ν и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; К1 представляет собой водород, -СЫ, -(СН2)^(Х6)С(О)Х6, -(СН2)ЧЫ(Х6)С(О)(СН2),-А|, -(СН2),Ы(Х6)8О2(СН2)1-Л1, -(СН2),Ы(Х6)8О2Х6, -(СН2)ЧЫ(Х6)С(О)Ы(Х6)(СН2),-Л1, -(СН2)„Ы(Х6)С(О)Ы(Х6)(Х6), -(СН2)ЧС(О)Ы(Х6)(Х6), -(СН2)ЧС(О)Ы(Х6)(СН2),-Л1, -(СН2),С(О)ОХ6, -(СН2),С(О)О(СН2),-Л1, -(СН2),ОХ6, -(СН2),ОС(О)Х6, -(СН2)ЧОС(О)(СН2),-Л1, -(СН2),ОС(О)Ы(Х6)(СН2),-Л1, -(СН2)ЧОС(О)Ы(Х6)(Х6), -(СН2)„С(О)Х6, -(СН2),С(О)(СН2)1-Л1, -(СН2)„Ы(Х6)С(О)ОХ6, -(СН2)„Ы(Х6)8О2Ы(Х6)(Х6), -(СН2),8(О)тХ6, -(СН2)ч8(О)т(СН2),-Л1, -(С1-Сю)алкил, -(СН2)1-Л1, -(СН2),-(С3-С7)циклоалкил, -(^),^-(^^6^^¾ -(СВД^ЧСВДгЛ1 или -(СНА^ЦСНДТС^СуЦиклоалкил;
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (С1-С4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОЫН2, группой
-8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4) алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 атомами фтора;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С(О)ЫХ6-, -СН=СН-, -С=С-, -Ы(Х6)С(О)-, -С(О)ЫХ6-, -С(О)О-, -ОС(О)Ы(Х6)- или -ОС(О)-; ς равно 0, 1, 2, 3 или 4; ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
указанные группы (СН2)д и (СН2) каждая возможно может быть замещена гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой
-№Ν^, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4) алкил, 1Нтетразол-5-илом, 1, 2 или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4)алкилами;
К2 представляет собой водород, (С1С8)алкил, -(С0-С3)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1С4)алкил-А1 или А1;
где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении К2 возможно замещены гидроксилом, группой -С(О)ОХ6, группой -С(О)Ы(Х6)(Х6), группой -Х(Х6)(Х6), группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)А1, группой -С(О)(Х6), СЕ3, СЫ или 1, 2 или 3 галогенами;
К3 представляет собой А1, (С1-С10)алкил, -(С1-С6)алкил-А1, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкил-Х1-(С0-С5)алкил-Л1 или -(С1-С5)алкил-Х1(С1-С5)алкил-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные группы в К3 возможно замещены группой -8(О)т(С1-С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами или 1, 2 или 3 группами ОХ3;
Х1 представляет собой О, 8(О)т, -Ы(Х2)С(О)-, -С(О)Ы(Х2)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СХ2=СХ2-, -Ы(Х2)С(О)О-, ОС(О)Ы(Х2)- или -С=С-;
К4 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или К4 вместе с К3 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С5-С7)циклоалкильное, (С5С7)циклоалкенильное, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Х4 представляет собой водород или (С1С6)алкил, или Х4 вместе с К4 и атомом азота, к которому присоединен Х4, и атомом углерода, к которому присоединен К4, образуют 5-7членное кольцо;
К6 представляет собой связь или X5 х5а
Ζ' V / ''(СВДГ где а и Ь независимо равны 0, 1, 2 или 3;
Х5 и Х5а каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила, А1 и возможно замещенного (С 1-С6) алкила;
причем возможно замещенный (С1С6)алкил в Х5 и Х5а возможно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из А1, группы ОХ2, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, груп99
100 пы -С(О)ОХ2, (С3-С7)циклоалкила, группы
-Ν(Χ2)(Χ2) и группы -С(О^(Х2)(Х2);
или атом углерода, несущий Х5 или Х5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим К7 и К8, где каждый алкиленовый мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда образуется один алкиленовый мостик, тогда Х5 или Х5а, но не оба, могут находиться у атома углерода, а К7 или К8, но не оба, могут находиться у атома азота, и далее при условии, что когда образуются два алкиленовых мостика, тогда Х5 и Х5а не могут находиться у атома углерода, а К7 и К8 не могут находиться у атома азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7членное кольцо, или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
или Х5 вместе с Х5а и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Ζ1 представляет собой связь, О или \-Х2, при условии, что если а и Ь оба равны 0, то Ζ1 не представляет собой \-Х2 или О;
К7 и К8 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С1С6)алкил;
где возможно замещенный алкил в определении К7 и К8 возможно независимо замещен Л1, группой -С(О)О-(С1-С6)алкил, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -ОС(О)(С1-С10)алкил или от 1 до 3 (С1С6)алкоксигруппами; или К7 и К8 вместе могут образовывать -(СН2)Г-Ь-(СН2)Г-;
где Ь представляет собой С(Х2)(Х2), 8(О)т или Ν(Χ2);
Л1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероа томов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
Л1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если Л1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(О)\(Х6)(Х6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -\(Х6)(Х6),
-\(Х6)С(О)(Х6), -8О2\(Х6)(Х6), -\(Х6)8О2фенила, -\(Х6)8О2Х6, -СО\Х11Х12, -8О2\Х11Х12, -\Х68О2Х12, -\Х6СО\Х11Х12, -\Х68О2\Х11Х12, -\Х6С(О)Х12, имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если Л1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где Х11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (С1-С6)алкил в определении Х11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (С1-С6)алкоксикарбонилом, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (С1-С10)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами;
Х12 представляет собой водород, (С1С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что если Х12 не является водородом, то Х12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Р, СН3, ОСН3, ОСР3 и СР3;
или Х11 и Х12 вместе образуют -(СН2)Г-Ь1(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С(Х2)(Х2), О, 8(О)т или Ν(Χ2);
г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
Х2 для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (С1С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении Х2 возможно независимо замещены группой -8(О)т(С1С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
Х3 для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Х6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2101
102
С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (С1-С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X6 возможно независимо замещены 1 или 2 (С1-С4)алкилами, гидроксилами, (С1-С4)алкоксигруппами, карбоксилами, группами СОХН2, группами -8(О)т(С1С6)алкил, сложноэфирными группами -СО2(С1С4)алкил или 1Н-тетразол-5-илами; или если имеется две группы Х у одного атома и обе группы Х6 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, то две (С1-С6)алкильные группы возможно могут быть соединены и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имеющее кислород, серу или ΝΧ7;
X7 представляет собой водород или (С1С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии,что
X6 и X12 не могут представлять собой водород, когда X6 или X12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2Х6 или 8О2Х12;
и когда К6 представляет собой связь, тогда Ь представляет собой Ν^2), а каждый г в -(СН2)ГЬ-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
9. Способ увеличения уровней эндогенного гормона роста, при котором человеку или дру гому животному, нуждающемуся в этом, вводят эффективные количества функционального антагониста соматостатина и соединения формулы или его стереоизомерных смесей, диастереомерно обогащенных, диастереомерно чистых, энантиомерно обогащенных или энантиомерно чистых изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, где е равно 0 или 1;
η и ж каждое независимо равно 0, 1 или 2 при условии, что ж и η одновременно не могут быть равны 0;
Υ представляет собой кислород или серу; К1 представляет собой водород, -СЧ -(СΗ2)^N(X6)С(О)Х6, -(СН2)^N(X6)С(О)(СН2)1-А1,
-(СН2)^N(X6)8О2X6, -(СН2)^N(X6)С(О)N(X6)(СН2)ι-Α1,
-(СН2)^С(О)N(X6)(Х6), -(СН2)^С(О)N(X6)(СН2)1-Α1, -(СНЩССОЖ6, -(СН2),С(О)О(СН2),-А1,
ЧСН^О^, -(СНЩОС/О^6,
-(СН2)ЧОС(О)(СН2)1-А1, -(СН2)^ОС(О)N(X6)(СН2)1-Α1, -(СН2)^ОС(О)N(X6)(X6), -(СВДЯО^6, -(СН2 ),С(О)(СН2)1-А1, -(СН2)чЧ(Х6)С(О)ОХ6, -(СН2)^N(X6)8О2N(X6)(X6), -(СВД^О)^6, -(СН2),8(О)т(СН2)1-А1, -(С1-Сю)алкил, -(СНгХ-А1, -(СН2)Ч-(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)чЖ-(СгС6)алкил, -(СЩуЖ-ССНЩА1 или -(СИ2)чЖ-(СН2)1-(С3-С7)циклоалкил;
где алкильные и циклоалкильные группы в определении К1 возможно замещены (С1-С4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкоксигруппой, карбоксилом, группой -СОЧН2, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, сложноэфирной группой -СО2(С1-С4)алкил, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2 или 3 атомами фтора;
Υ1 представляет собой О, 8(О)т, -С^^6-, -СН=СН-, -С С-, -Ν^6^^)-,
-С^^6-, -С(О)О-, -ОС(О)N(X6)- или -ОС(О)-; ς равно 0, 1, 2, 3 или 4;
-8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 группами -ОС(О)(С1-С10)алкил или от 1 до 3 (С1С6)алкоксигруппами; или
К7 и К8 вместе могут образовывать -(СН2)ГЬ-(СН2)Г-;
где Ь представляет собой С(Х2)(Х2), 8(О)т или Ν/Х2);
А1 для каждого случая независимо представляет собой (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, возможно имеющего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5или 6-членным кольцом, возможно имеющим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
А1 для каждого случая независимо возможно замещен в одном или возможно в обоих кольцах, если А1 представляет собой бициклическую кольцевую систему, заместителями в количестве от одного до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Г, С1, Вг, I, ОСР3, ОСГ2Н, СГ3, СН3, ОСН3, -ЦО^^')^6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкила, нитро, циано, бензила, группы -8(О)т(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ила, фенила, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, галогенофенила, метилендиоксигруппы, -Х(Х6)(Х6), -Ν^'^^)^6), -Νζ*6^фенила, -N(X6)8О2X6, -^Ν^Χ2, -8О2NX11X12, -Ж^О^12, -^^Ν^Χ2, -NX68О2NX11X12, -NX6С(О)X12, имидазолила, тиазолила и тетразолила, при условии, что если А1 возможно замещен метилендиоксигруппой, то он может быть замещен только одной метилендиоксигруппой;
где X11 представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил, причем возможно замещенный (С1-С6)алкил в определении X11 возможно независимо замещен фенилом, феноксигруппой, (С1-С6)алкоксикарбонилом, группой -8(О)т(С1-С6)алкил, от 1 до 5 галогенами, от 1 до 3 гидроксигруппами, от 1 до 3 (С1-С10)алканоилоксигруппами или от 1 до 3 (С1-С6)алкоксигруппами;
X12 представляет собой водород, (С1С6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что если X12 не является водородом, то X12 возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Г, СН3, ОСН3, ОСР3 и СР3;
или X11 и X12 вместе образуют -(СН2)Г-Ь1(СН2)Г-, где Ь1 представляет собой С^ХХ2), О, 8(О)т или Ν^2);
г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3;
X2 для каждого случая независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил или возможно замещенный (С3С7)циклоалкил, где возможно замещенный (С1С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X2 возможно независимо замещены группой -8(О)т(С1С6)алкил, группой -С(О)ОХ3, от 1 до 5 галогенами или от 1 до 3 группами ОХ3;
X3 для каждого случая независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
X6 независимо представляет собой водород, возможно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)галогенированный циклоалкил, где возможно замещенный (С1-С6)алкил и возможно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X6 возможно независимо замещены 1 или 2 (С1-С4)алкилами, гидроксилами, (С1-С4)алкоксигруппами, карбоксилами, группами СОИН2, группами -8(О)т(С1С6)алкил, сложноэфирными группами -СО2(С1С4)алкил или 1Н-тетразол-5-илами; или если имеются две группы X6 на одном атоме и обе группы X6 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, то две (С|-С6)алкильные группы возможно могут быть соединены и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-9-членное кольцо, возможно имеющее кислород, серу или NX7;
X7 представляет собой водород или (С1С6)алкил, возможно замещенный гидроксилом; и т для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2;
при условии,что
X6 и X12 не могут представлять собой водород, когда X6 или X12 присоединен к С(О) или 8О2 в виде С(О)Х6, С(О)Х12, 8О2X6 или 8О3.\2; и когда К6 представляет собой связь, тогда Ь представляет собой Ν^2), а каждый г в определении -(СН2)Г-Ь-(СН2)Г- независимо равен 2 или 3.
EA199901075A 1997-06-25 1998-06-05 Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста EA002089B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5079097P 1997-06-25 1997-06-25
PCT/IB1998/000876 WO1998058949A1 (en) 1997-06-25 1998-06-05 Treatment of insulin resistance with growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199901075A1 EA199901075A1 (ru) 2000-08-28
EA002089B1 true EA002089B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=21967444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901075A EA002089B1 (ru) 1997-06-25 1998-06-05 Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6448263B1 (ru)
EP (1) EP1000085B1 (ru)
JP (2) JP2000514099A (ru)
KR (1) KR20010014224A (ru)
CN (2) CN1530107A (ru)
AP (1) AP1145A (ru)
AR (1) AR012256A1 (ru)
AT (1) ATE305477T1 (ru)
AU (1) AU747510B2 (ru)
BG (1) BG104008A (ru)
BR (1) BR9810477A (ru)
CA (1) CA2294464A1 (ru)
CO (1) CO4950621A1 (ru)
DE (1) DE69831745T2 (ru)
DZ (1) DZ2539A1 (ru)
EA (1) EA002089B1 (ru)
EG (1) EG21712A (ru)
ES (1) ES2248899T3 (ru)
HK (1) HK1028051A1 (ru)
HN (1) HN1998000088A (ru)
HR (1) HRP980361A2 (ru)
HU (1) HUP0001922A3 (ru)
ID (1) ID24345A (ru)
IL (7) IL133626A0 (ru)
IN (1) IN189724B (ru)
IS (1) IS5275A (ru)
MA (1) MA24581A1 (ru)
NO (1) NO996205L (ru)
NZ (1) NZ500655A (ru)
OA (1) OA11242A (ru)
PA (1) PA8452601A1 (ru)
PE (1) PE105399A1 (ru)
PL (1) PL337659A1 (ru)
SK (1) SK175699A3 (ru)
TN (1) TNSN98113A1 (ru)
TR (1) TR199903257T2 (ru)
TW (1) TW553943B (ru)
UA (1) UA64751C2 (ru)
WO (1) WO1998058949A1 (ru)
YU (1) YU70199A (ru)
ZA (1) ZA985546B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA53716C2 (ru) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратная соль замещенного дипептида в качестве средства, стимулирующего секрецию гормона роста
UA64751C2 (ru) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Translated By PlajЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОВОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ВЕЩЕСТВАМИ, КОТОРЫЕ УСИЛИВАЮТ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА
US6541634B2 (en) * 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US7721948B1 (en) * 1999-05-25 2010-05-25 Silverbrook Research Pty Ltd Method and system for online payments
EP1132388A3 (en) * 2000-03-09 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites
EP1159964B1 (en) 2000-05-31 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
JP2006504694A (ja) * 2002-09-18 2006-02-09 サントル・オスピタリエ・ドゥ・リュニヴェルシテ・ドゥ・モントリオール・（シー・エイチ・ユー・エム） Ｇｈｒｈ類似体
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
JP2008524427A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 ハーキュリーズ・インコーポレーテッド 亜硫酸イオンを含む製紙系において乾燥および湿潤紙力増強剤として使用するための反応性を有するカチオン性樹脂
US20070024388A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Hassan Tanbakuchi Slabline structure with rotationally offset ground
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
EA200901077A1 (ru) 2007-02-09 2010-04-30 Транзим Фарма, Инк. Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение
US7862825B2 (en) * 2007-02-21 2011-01-04 Mladen Vranic Method of controlling tight blood glucose by somatostatin receptor antagonists
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EP2852591A1 (en) 2012-05-03 2015-04-01 Novartis AG L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5]dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
WO2014192294A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Raqualia Pharma Inc. Polymorph forms
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2016021191A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Raqualia Pharma Inc. Serine derivatives as ghrelin receptor agonists
CN106795158A (zh) * 2014-10-31 2017-05-31 拉夸里亚创药株式会社 作为生长激素释放肽受体激动剂的四氢吡唑并吡啶衍生物
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3235550A (en) 1966-02-15 Anal g gesiaxoat t tail intravenous injection
US3190802A (en) 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US5242783A (en) 1991-07-31 1993-09-07 Eastman Kodak Company Photographic material and process
CA2147503A1 (en) 1992-11-06 1994-05-26 Judith M. Pisano Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
RO115804B1 (ro) 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
CZ134296A3 (en) 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
BR9610277A (pt) 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
EP0766966A3 (en) * 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
ATE424412T1 (de) 1995-12-22 2009-03-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (ru) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратная соль замещенного дипептида в качестве средства, стимулирующего секрецию гормона роста
AU7445498A (en) * 1997-06-25 1999-01-04 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (ru) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Translated By PlajЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОВОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ВЕЩЕСТВАМИ, КОТОРЫЕ УСИЛИВАЮТ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001922A3 (en) 2001-02-28
BR9810477A (pt) 2007-05-22
TW553943B (en) 2003-09-21
KR20010014224A (ko) 2001-02-26
NO996205D0 (no) 1999-12-15
AP1145A (en) 2003-02-14
BG104008A (en) 2000-07-31
UA64751C2 (ru) 2004-03-15
HRP980361A2 (en) 1999-02-28
HN1998000088A (es) 1999-01-08
IL156465A (en) 2004-07-25
TR199903257T2 (xx) 2000-12-21
PL337659A1 (en) 2000-08-28
JP2000514099A (ja) 2000-10-24
US6867202B1 (en) 2005-03-15
ZA985546B (en) 2000-01-10
CN1259140A (zh) 2000-07-05
DE69831745D1 (de) 2006-02-09
IL154111A0 (en) 2003-07-31
EP1000085B1 (en) 2005-09-28
WO1998058949A1 (en) 1998-12-30
NO996205L (no) 1999-12-15
IS5275A (is) 1999-11-26
AP9801267A0 (en) 1998-06-30
IL154115A0 (en) 2003-07-31
YU70199A (sh) 2003-01-31
SK175699A3 (en) 2001-04-09
ATE305477T1 (de) 2005-10-15
MA24581A1 (fr) 1998-12-31
EG21712A (en) 2002-02-27
PE105399A1 (es) 1999-11-04
US20030100561A1 (en) 2003-05-29
IL156465A0 (en) 2004-01-04
IL154114A0 (en) 2003-07-31
HUP0001922A2 (hu) 2000-12-28
IL154112A0 (en) 2003-07-31
TNSN98113A1 (fr) 2005-03-15
CA2294464A1 (en) 1998-12-30
JP3742643B2 (ja) 2006-02-08
ID24345A (id) 2000-07-13
US6448263B1 (en) 2002-09-10
CO4950621A1 (es) 2000-09-01
HK1028051A1 (en) 2001-02-02
PA8452601A1 (es) 2000-05-24
IL133626A0 (en) 2001-04-30
IL154116A0 (en) 2003-07-31
EA199901075A1 (ru) 2000-08-28
DZ2539A1 (fr) 2003-02-08
OA11242A (en) 2003-07-23
CN1152049C (zh) 2004-06-02
AU7445698A (en) 1999-01-04
IN189724B (ru) 2003-04-19
EP1000085A1 (en) 2000-05-17
CN1530107A (zh) 2004-09-22
NZ500655A (en) 2002-02-01
DE69831745T2 (de) 2006-08-31
JP2005097261A (ja) 2005-04-14
AU747510B2 (en) 2002-05-16
AR012256A1 (es) 2000-09-27
US6630487B2 (en) 2003-10-07
ES2248899T3 (es) 2006-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3511382B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進物質
EA002089B1 (ru) Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста
JP3514774B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста
MXPA99012085A (es) Tratamiento de la resistencia a la insulina
CZ9904585A3 (cs) Způsob ošetřování odolnosti proti inzulínu sekretagogy růstového hormonu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU