RO115804B1 - Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora - Google Patents

Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora Download PDF

Info

Publication number
RO115804B1
RO115804B1 RO95-01106A RO9501106A RO115804B1 RO 115804 B1 RO115804 B1 RO 115804B1 RO 9501106 A RO9501106 A RO 9501106A RO 115804 B1 RO115804 B1 RO 115804B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
aryl
groups
substituted
atoms
Prior art date
Application number
RO95-01106A
Other languages
English (en)
Inventor
Meng Hsin Chen
David Br Johnston
Ravi P Nargund
Arthur A Patchett
James R Tata
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/147,226 external-priority patent/US5536716A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO115804B1 publication Critical patent/RO115804B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati de spiropiperidine care determina eliberarea hormonului de crestere la oameni si la animale, folositi pentru marirea productiei de carne si lapte la animale, pentru tratarea bolilor cauzate de o deficienta a secretiei de hormon de crestere la oameni, procedee de preparare a acestor derivati de spiropiperidine, precum si compozitii farmaceutice care contin acesti derivati de spiropiperidina drept ingredient activ.

Description

Invenția se referă la derivați de spiropiperidine, care se folosesc pentru stimularea secreției hormonului de creștere, la procedee de preparare a acestora și la compoziții farmaceutice care conțin acești compuși.
Hormonul creșterii secretat de hipofiză stimulează dezvoltarea țesuturilor corpului care trebuie să se dezvolte. în plus, hormonul creșterii are mai multe efecte bazice asupra proceselor metabolice ale corpului, cum ar fi: crește rata de sinteză a proteinei în toate celulele corpului, descrește rata de utilizare a carbohidraților în celulele corpului și crește mobilitatea acizilor grași liberi și posibilitatea utilizării lor pentru a produce energie.
Deficiența secreției hormonului de creștere duce la diverse afecțiuni medicale, cum ar fi oprirea creșterii.
Sunt cunoscute diverse căi de eliberare a hormonului de creștere. Substanțe chimice, cum ar fi arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagon, vasopresina și insulina, care induce hiperglicemia, precum și alte activități, cum ar fi,somnul și exercițiul, determină în mod indirect eliberarea hormonului de creștere din hipofiză acționând într-un anume fel asupra hipotalamusului, fie pentru a descrește secreția de somatostatină.fie pentru a crește secreția factorului secretagog pentru eliberarea hormonului de creștere (GRF), cunoscut, sau a unui hormon endogen de eliberare a hormonului de creștere, necunoscut, sau datorită tuturor acestora.
în cazurile în care se doresc niveluri crescute de hormon de creștere, problema este rezolvată în general prin asigurarea exogenă a hormonului de creștere sau prin administrarea de GRF sau a unui compus peptidic care stimulează producerea și/sau eliberarea hormonului de creștere. în fiecare caz, natura peptidică a compusului a necesitat administrarea sa prin injectare. Inițial,sursa de hormon de creștere a constituit-o extracția glandelor hipofize de la cadavre. Aceasta a condus la un produs foarte scump și realizat cu riscul de a se putea transmite, la receptorul de hormon de creștere, o boală asociată sursei de glandă hipofiză. Recent, a devenit accesibil hormonul de creștere recombinat, care, deși nu mai comportă nici un risc de transmisie a bolii, este totuși încă un produs foarte costisitor care trebuie administrat prin injectare sau spreiere nazală.
S-au descoperit și alți compuși care stimulează eliberarea hormonului endogen de creștere, cum ar fi, compușii peptidici înrudiți cu GRF sau peptidele descrise în brevetul US 4411890. Aceste peptide, deși sunt considerate mai mici decât hormonii de creștere, sunt totuși susceptibile la diverse proteaze. Ca cea mai mare parte a peptidelor, potențialul lor pentru bioaccesibilitate orală este scăzută.
în brevetul EP 513974 sunt descrise lactame benzo-fuzionate care ajută la eliberarea hormonului de creștere care au formula:
RO 115804 Bl în care L este
n este O sau 1; p este □ la 3; q este O la 4; w este □ sau 1. 55
Procedeul de preparare a acesor compuși constă din reacția unui compus cu formula:
cu un compus cu formula:
O R5
II I
KO-C-A-N-G iar această etapă este fie urmată, fie precedată de tratamentul cu compusul cu formula: 70
iar Y este o grupare mobilă, urmată de înlocuirea grupării protectoare cu R4.
Totodată, este descrisă și o compoziție pentru creșterea producției endogene/eliberarea hormonului de creștere la om sau la animal, care cuprinde o substanță purtătoare inertă și o cantitate eficientă de compus cu formula A, folosit în combinație cu alți secretagogi ai hormonului de creștere, cum ar fi, GHRP-6 sau GHRP-1, factor de eliberarea a hormonului de creștere (GRF) sau unul dintre analogii lui, IGF-1 sau IGF-2 sau B-HT920.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unor produși nepeptidici necostisitori, care ajută la eliberarea hormonului de creștere.
Compușii din prezenta invenție înlătură dezavantajele mai sus menționate, prin aceea că au formula generală (I):
^2 ^6 R4
R.-C-N-C—A—N
II D
RO 115804 Bl în care R., este C^C^alchil, arii, arilfCȚ-Cgalchil), C3-C7 cicloalchilfCȚ-Cgalchil), Cr C5alchil-K-C1-C5alchil, aril(CȚ-Q alchilJ-^C,-Qalchil] sau CȚ-Qcicloalchil(Q)-Q alchilJ-K-fC, C5alchil), unde K este O, S(0)m, N(R2)C(0), C(O)N(F^), 00(0), C(0)0, -CR2=CR2-, sau -C =C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 1 până la 3 0R2a sau C(O]OR2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe CȚ-Cg alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3,
0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(0))R2, C(O]ORa, C(O]N(R2)(R2), S02 N(R2)(R2),
N(R2)S(O)2aril sau N(R2)SO2R2;
R2 este hidrogen, CȚ-Cg alchil, Cg-CȚcicloalchil, iar dacă la un atom sunt legate două grupe C1-C6 alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu CȚCB care, opțional, poate include oxigen, sulf sau NR2a;
R2a este hidrogen sau CrC6 alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, Ο,-Cg alchil, 0R2, cian, 0CF3, metilendioxi, nitro, SfO^Rg, CF3, sau C(O)OFȚ, iar dacă Rga și R^ sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, CȚ-Cg alchil sau CrC6 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe CȚ-Cg alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, CȚ-Cg alcoxicarbonil sau 8(0),^(^-CȚ alchil) sau FȚ și FȚ pot fi legați între ei cu formare de -(CH2)rLa(CH2]s-, unde La este C(R2)2, O, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
Rg este hidrogen sau CȚ-Cg alchil;
A este
F7 (CH2)-C—(CH2)y— R7a sau
unde x și y sunt în mod independent numere de la O la 3;
Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai sus;
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, CȚ-Qj alchil, OFȚ, trifluormetil, fenil, C^Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, □R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0)mR2, C(O)OR2, C3-C7cicloalchil, N(R2](R2), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5, pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
B, D, E și F sunt independent C(Re)(R10), O, C=0, S(0)m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi, rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(RB)(R10] sau C=0 numai dacă unul dintre B, □ , E și F rămas este în același timp O, S(0]m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CR8=CR1o cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0]m sau N(Rg);
Rg și R1O sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CH2)qC(0)0(CH2]qaril sau (CH2]q(1 H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe CȚ-Cg alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0]0R2;
RO 115804 Bl
Rg este R2, (CH2)qaril, C(O)R2, C(0)(CH2)qaril, S02R2, S02(CH2)qaril, C(0)N(R2)(R2), C(0)N(R2)(CH2)qaril, C(0)0R2, 1-H-tetrazol-5-il, S03H, SO2NHC=N, S02N(R2)aril, S02N(R2)(R2), și (CH^X, poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe 150 C3-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea opțional substituiți cu 1 până la 3 grupe □R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0]0R2a, 1 până la 2 grupe C(0)0(CH2)qaril, C(0)N[R2a)(R2a) 1 până la 2 grupe CfOJNiR^ltCHa^aril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe C.^ alchil, 1,2,4-triazolil, 1H-tetrazol-5-il, CtOJNHSOgR^, SfO^, C(0)NHS02(CH2)qaril, SC2NHC=N, S02NHC(0)R2a, S02NHC(0](CH2)qaril, 155 N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2)qaril, N(R2a)(R2a), N(R2aC(0)R2a N(R2a)C(0)(CH2)qaril, □C(0)N(R2a)(R2a), OC(d)N[R2a)(CH2)qaril sau S02(CH2)q CONH (CH^NHCfOJR^, unde w este un număr de la 2 la 6, și R31 este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0Ra, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este O, 1 sau 2;n 160 este 1 sau 2; q este O, 1,2, 3 sau 4;precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaților de spiropiperidine cu formula (I), în care un compus cu formula (II):
165 R2 R6
--N--H
170
CO
175
180 reacționează cu un compus având formula (III):
HOOC-A--N
185 (III) 190 în care:
Rq este C1-C10alchil, arii, aril^-C^ alchil), O,-C? cicloalchil(C,-C^ alchil), C, -C^ alchilK-C^galchil, ariltCo-Csalchilj-K-lC^galchil) sau Cg-CyCicloalchiKCo-CgalchiO-K-tC!C5alchil), unde K este O, S(0)m, N(R2)C(O), C(0)N(R2), 0C(0), C(0)0, -CR2=CR2, sau C=C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, 195 S(0)mR2a, 1 până la 3 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare
RO 115804 Bl substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe 0,-Cg alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0Ra, metilendioxi, S(O)mRa, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(Ra)(Ra), N(RaC(0))Ra, C(O]ORa, C(0)N(R2)(R2), S02 N(R2)(R2), N(R2]S(O)2aril sau N(R2)S02R2;
R2 este hidrogen, Ο,-Cg alchil, C3-C7cicloalchil,iar dacă la un atom sunt legate două grupe 0,-(¾ alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu CgC0 care opțional poate include oxigen, sulf sau NR2a;
R2a este hidrogen sau 0Γ06 alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, C.,-CB alchil, 0R2, cian, 0CF3, metilendioxi, nitro, S(0)mRa, CF3, sau CfOJOF^, iar dacă RJa și Rjb sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, CrC6 alchil sau C,-C6 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe C,-C,o alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe C,-C6 alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, C,-CB alcoxicarbonil sau S(0)m (0,-(¾ alchil) sau 1¾ și 1=¾ pot fi legați între ei cu formare de -(CH2)rLa(CH2)s-, unde La este C(Ra)a, O, S(0]m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
Re este hidrogen sau C,-C6 alchil;
A este
R7 R7 — (CH2)—C—(CH2)y— sau — Z-(CH2)x-C— (CH2)y— R7a . R7a unde x și y sunt în mod independent numere de la □ la 3;
Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai sus;
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, 0,4¾ alchil, 01¾. trifluormetil, fenil, Ο,-Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 0R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0)mR2, C(0]0R2, C3-C7 cicloalchil, N(Ra)(Ra), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
B, D, E și F sunt independent C(Re](R,0), O, 0=0, S(0)m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi, rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(Ra](R10) sau 0=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0]m sau N(R9); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR,0- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CRg=CR10,cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp □, S(0)m sau N(Rg);
Rg și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CHa)qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CHa)qC(0)0 (CHa]qaril sau (CHa)q(1H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0,-0Β alchil, 1 până la 3 grupe 0Ra sau 1 până la 2 grupe C(O]ORa;
Rg este Ra, (CH2)qaril, C(0)R2, C(O)(CHa]qaril, S02R2, SOa(CHa]qaril, C(0)N (R2)(R2), C(0)N(R2)(CHa)1aril, 0(0)01¾. 1-H-tetrazol-5-il, SOjH, S0,NH>N, SQ,N(R> Jaril sau S02N(R2)(R2), iar (CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C,-C4 alchil, iar Ra și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(O]OR2a, 1 până la 2 grupe C(O]O(CHa]qaril, 1 până la
RO 115804 Bl
250
SOaNHC=N, S02NHC(0)R2a,
N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2)qaril, N(R2a)(R2a), 0C(0)N(R2a)(R2a), 0C(0)N(R2a)(CH2)qaril
11·
2a· S(0)mR2a,
S02NHC(0](CH2)qaril,
N(R2a)C(0)R2a sau SO2 grupe C(O)N(R2a)(R2a), C(O)N (R2a)(CH2)qaril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe alchil, 1,2,4-triazolil, 1 H-tetrazol-5-il, C(O)NHSO2R
C(0)NHS02(CH2)qaril, N(R2)C(0)N(R2a)(R2a], N(R2a)C(0)(CH2)qaril, (CH2]qC0NH[CH2)wNHC(0]R unde w este un număr de la 2 la 6, Rn este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este □, 1 sau 2; π este 1 sau 2; q este □, 1, 2, 3 sau 4;precum și sărurile acestora, accetabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali;
procedeul având loc într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT), și, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaților de spiropiperidine cu formula (I), care cuprinde reacția unui compus cu for255
260 mula generală (II):
îl
265
270
275
280 cu un compus având formula generală (IV)
HOOC--A--N (IV) /4 \L
285
290 în care Rt este C1-C10alchil, arii, arilfC.,-C^alchilLCj-Cț cicloalchiliQ-Q alchil), C, -Q alchilK-C.,-C5alchil, aril(C0-C5alchil)-K-(C1-C5alchil) sau Cg-CyCicloalchiUCo-CsalchilJ-K-ÎC,C5alchil), unde K este O, S[O)m, N(R2)C(0), C(0)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2, sau CsC-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen,
S(0)mR2a, 1 până la 3 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe Ο^θ alchil, 1 până la 3 atomi
RO 115804 Bl de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(O)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(F^C(O))F^, 0(0)0¾. C(O)N(^)(F^), SQ, 1^)(¾). N(F^)S(O^ arii sau N[R2)SO2R2;
R2 este hidrogen, alchil, Cj-Cycicloalchil, iar dacă la un atom sunt legate două grupe C1-C6 alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu CgCe, care, opțional, poate include oxigen, sulf sau NR2a;
R2a este hidrogen sau Ο^Οθ alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, Ο,-Cg alchil, 0R2, cian, 0CF3, metilendioxi, nitro, S(O)mRa, CF3, sau 0(0)0¾. iar dacă și sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, Ο,-Cg alchil sau 0,-06 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe 0.,-Ciq alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe C^Cg alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, C1-C6 alcoxicarbonil sau SfO^ (0^-¾ alchil) sau ¾ și ¾ pot fi legați între ei cu formare de -(CH2)rLa(CH2)s-, unde La este C(R2)2, O, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar Ra este definit anterior;
Re este hidrogen sau C^Cg alchil;
A este
F7 — (CH2)-C—(CH2)y— sau — Z-(CH2)X—C— (CH2)y—
R7a unde xși y sunt în mod independent numere de la O la 3;
Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai sus;
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, 0,-¾ alchil, 0¾. trifluormetil, fenil, Ο,-Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, □R2, 1 până la 3 atomi de fluor,S(0)mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
B, D, E și F sunt independent C(Rg) (R10), O, C=0, S(0)m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot lipsi eventual, rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C (Re)( R10) sau C=0 numai dacă unul dintre
B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0)m sau N (Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CR8=CR10, cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
Re ?' Rio sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CHa)q arii, (CH2)q C(0)0 Ra, (CH2)q 0(0)0 (CH2)q arii sau (CH2)q (1H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0.,-¾ alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(O)ORa;
Rg este Ra, (CH^ arii, C(0) C(0) (CH^ arii, 5¾¾.¾ (CH^ arii, C(0)N (R2)( R2), C(Q)N(R2) (CHgJq arii, C(0) 0¾. 1-H-tetrazol-5-il, SOj H, SOL, NHC=N, SOg N (R2)aril sau S02 N (R2) (¾). iar (CHg)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe
C, -C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2)q arii, 1 până la 2 grupe C(0)0 R2a, 1 până la 2 grupe C(0)0 (CHgț, arii, 1 până la 2 grupe C(O)N(R2a)(R2a), 1 până la 2 grupe C(0)N (R2a) (CHa]q arii, 1 până la 5
RO 115804 Bl atomi de halogen, 1 până la 3 grupe CrC4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1 H-tetrazol-5-il, C(O]NH SO2 R2a, S(O)m R2a, C(0)NH 5(¾ (CH,)qaril, S0^NHC=N, 5¾ NHC(O) FL>a, 5¾ NHC(O) (CH2)q arii, N(R2) C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a) C(0)N(R2a)(CH2)q arii, N(R2a) (R2a), N(R2a C(0)R2a N(R2a) C(0)(CH2], arii, OC(O)N(R>a) (RJ. OC(O)N(F^a) [CH,], arii sau SQ (CH2) q CONH (CH2) WNHC(O JR^, unde w este un număr de la 2 la 6, R1q este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
m este O, 1 sau 2; n este 1 sau 2; q este O, 1, 2, 3 sau 4; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali;
iar L este o grupare protectoare, procedeu având loc într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT],în continuare grupa de protecție este îndepărtată, și, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
Un alt obiect al acestei invenții în reprezintă un alt procedeu pentru prepararea derivaților de spiropiperidine cu formula(l), in care un compus cu formula (V):
345
350
355
360
365 reacționează cu un compus având formula (VI):
370 *6 0 R4
I I
N---C--- A ---·Ν---R5
375
COOH (VI) în care:
R4 este ^-C^alchil, arii, aril(C1-C^alchil),C3-C7 cicloalchiltC,-Qalchil), Q -(¾alchilK-C^Cgalchil, ariltCo-Cgalchin-K-tC-^alchil) sau Cg-CyCicloalchiKCo^alchilJ-K-țC^ C5alchil), unde K este O, S(O)m, N(Ra)C(O), C(0)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2, sau CHC-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 1 până la 3 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe C.j-C6 alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(O))R2, C(0)0R2, C(0)N(R2)(R2), S02 N(R2)(R2), N(R2)S(0)2aril sau N(R2)S02R2;
R2 este hidrogen, C-j-Cg alchil, Cg-Cycicloalchil, iar dacă la un atom sunt legate două grupe C-i-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu CgC8 care, opțional,poate include oxigen, sulf sau NR2a; 1 până la 2 grupe
C(0)N(R2a)(R2a);
380
385
390
RO 115804 Bl
R2a este hidrogen sau C-j-Cg alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, C-j-Cg alchil, 0R2, cian, 0CF3, metilendioxi, nitro, S(0)mR2, CF3, sau CiOjORg, iar dacă F^a și Rab sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi incluzând, opțional, 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, C.|-C6 alchil sau C^-Cg alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe C.|-C10 alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe 0η-06 alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, 0.,-Cg alcoxicarbonil sau S(0)m alchil) sau Rj și 1¾ pot fi legați între ei cu formare de -(CH2)rLa(CH2)s-, unde La este C(R2)2, □, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
R6 este hidrogen sau C^-Cg alchil;
A este — (CH2)X-C—(CH2)y— sau — Z-(CH2)x-C — (CH2)y—
Rîa unde xși y sunt în mod independent numere de la □ la 3;
Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai înainte;
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, C1-CB alchil, 0(¾. trifluormetil, fenil, C-j-Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 0R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0)mR2, C(O)OR2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
B, D, E și F sunt independent C(Ra)(R10), O, C=0, S(0)m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot lipsi opțional, rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(Ra)(R10) sau C=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0]m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CRa=CR10 cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
Ra și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CH2)qC(0)0(CH2)q arii sau (CH2)q(1 H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe C^Cg alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(O)ORa;
Rg este R2, (CH^ arii, C(0)R,, 0(0)(0¾^ arii, SQ,(¾, SQ, (O-J, J, arii, C(O)N (¾) ( R2), C(O)N (R2) (CH^ arii, C(0)0 Rg, 1-H-tetrazol-5-il, SC^H, SOL, NHC=N, SQ, N(Rg) arii sau S02 N (R2) (Ra), iar (CH^ poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C,C4 alchil, iar Ra și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, O(CH2)q arii, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a, 1 până la 2 grupe C(0)0(CH2)q arii, 1 până la 2 grupe C(0)N(R2a)(R2a), C(0)N (R2a) (CH2)q arii, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe C-j-C,, alchil, 1,2,4-triazolil, 1H-tetrazol-5-il, C(O)NHSQa R^, SfO^ R^, C(0) NH S02 (CH2)q arii, SOaNHC=N, S02 NHC(O) R2a, S02 NHC(O) (CH2)q arii, N(R2) c (O) N (R2a) (R2a), N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2)q arii, N(R2a) (R2a), N(R2a) C(0)R2a N(R2a) C(O)(CH2)q arii, 0C(0)N(R2a)(R2a), OC (0) N (R2a)(CH2)q arii sau SO2(CHa)q CO NH (CHa) w NHC(O) R1V
RO 115804 Bl unde w este un număr de la 2 la 6, R„ este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
m este O, 1 sau 2;
n este 1 sau 2;
q este O, 1, 2, 3 sau 4; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali;
procedeul având loc într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT), si, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un alt procedeu pentru prepararea derivaților de spiropiperidine cu formula(l), în care un compus cu formula (V):
445
450
455
460 reacționează cu un compus având formula (VII):
465 R2 R6 O — — N —C--A -N-L
COOH (VII)
470 în care:
R3 este C.|-C10alchil, arii, ariliC-i-QalchilLC^-C; cicloalchilfC, -Q alchil), C, -Q alchilK-C-j-Csalchil, ariltCo-CgJ-K^Cj-Cțalchil) sau C3-C^cicloalchil(C^-Q)-l<-(C| <5alchil), unde K este O, S(O)m, N(R2)C(0), C(0)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2, sau -OC-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 1 până la 3 OR2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe C1-CB alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(0))R2, C(0)0R2, C(0)N(R2)(R2), S02 N(R2)(R2), N(R2)S(0)2aril sau N(R2)S02R2;
R2 este hidrogen, ^-Cg alchil, Cj-Cycicloalchil, iar dacă la un atom sunt legate două grupe 0.,-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu CjCa care, opțional, poate include oxigen, sulf sau NR2a;
R2a este hidrogen sau CpCg alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, CpCg alchil, 0R2, cian, □CF3, metilendioxi, nitro, S(O)mR2, CF3, sau 0(0)01¾. iar dacă Rja și R^ sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la atomi incluzând, opțional, 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
475
480
485
490
RO 115804 Bl
R4 și R 5sunt în mod independent hidrogen, C -C șlcl^l sau C -C alșhi^ substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe t/-(/0 alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe (/-Cg alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, 0.,-Cg alcoxicarbonil sau S(0)m (C4-C^ alchil) sau R, și I/ pot fi legați între ei cu formare de -{0Η2)/3(0Η2)5-, unde La este C(R2)2, O, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
Rs este hidrogen sau C^g alchil;
A este (CH2)X-C—(CH2)y— sau
unde xși y sunt în mod independent numere de la □ la 3;
Z este N-R2 sau □, unde R2 este definit ca mai înainte;
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, C1-CB alchil, Ol/, trifluormetil, fenil, Οη-Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, CR2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0)mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
B, D, E și F sunt independent C(R8)(R10), O, C=Q, S(0)m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, □, E și F pot lipsi eventual, rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(Ra)(R10) sau C=0, numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0]m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CRb=CR10 cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
Rg și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(0)0 (CH2)qaril sau (CH2)q(1 H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe C/-C8 alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0)0R2;
Rg este R2, (CH^aril. CfOR^ C(O)(CH2^aril, SC/R,, SO/CH^aril, C(0)N (R2)( R2), C(0)N (R2)(CH2)qaril, C(0)0R>, 1-H-tetrazol-5-il, S(/H, SO,NHC=N, SQ,N(R>)aril sau S02N(R2)(R2), iar (CH^ poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C/-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a. 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a, 1 până la 2 grupe C(O)N(R2a)(R2a), CtOXXCH/aril, 1 până la 2 grupe C(Q)N (R2a)(CH2)qaril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe (/C4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02R2a, SfO^R^, CfOJNHSC/fCI/^aril, S02NHON, S02NHC(0)R2a, S02NHC(0)(CH2)qaril, N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(0)N (R2a)(CH2)qaril, N(R2a)(F^a). N(F/aC(O)F/a. N(F/a )0(0)(0-^ arii, 0C(0) N(R>a )(¾), 0C(0) N(R2a)(CH2)qaril sau S02 (CH2)qC0NH(CH2)wNHC[0)R11, unde w este un număr de la 2 la 6, Rn este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
m este □, 1 sau 2; n este 1 sau 2;
q este O, 1, 2, 3 sau 4; precum și L este o grupare protectoare, procedeul având loc într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT),
RO 115804 Bl gruparea L este în continuare îndepărtată, și, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
Un alt obiect al acestei invenții îl constituie compozițiile farmaceutice care cuprind ca ingredient activ compușii cu formula (I), eventual asociat cu un alt compus activ, combinați cu un diluant sau un purtător inert.
Prezenta invenție are următoarele avantaje:
- se obțin compuși eficienți pentru mărirea cantității de hormon de creștere eliberat;
- procedeele de obținere a acestor compuși sunt simple, iar ordinea reacțiilor poate fi modificată pentru evitarea formării compușilor nedoriți.
în formulele structurale de mai sus, următorii termeni au semnificațiile de mai jos.
Grupările alchil cuprind acele grupări alchil ce au o lungime desemnată de configurație fie liniară, fie ramificată, care poate conține opțional legături duble sau triple. Astfel de grupări includ metil, etil, propil, etinil, izopropil, butii, sec-butil, terț-butil, pentil, izopentil, hexil, izohexil, alil, propenil, butenil, butadienil și altele.
Grupările alcoxi includ acele grupări alcoxi de lungime desemnată,având o configurație liniară sau ramificată, care pot conține legături duble sau triple. Exemple de grupări alcoxi sunt metoxi, etoxi, propoxi, izopopoxi, butoxi, izobutoxi, terț-butoxi, pentoxi, izopentoxi, hexoxi, aliloxi, propiniloxi, izobuteniloxi, 2-hexeniloxi și altele.
Termenul de “halogen” include atomi de halogen, ca fluor, clor, brom și iod.
Termenul “arii” include fenil, naftil și fragmente aromatice ca cicluri cu 5 sau 6 membri având 1 la 3 heteroatomi sau cicluri biciclice condensate cu 5 sau 6 atomi având 1 la 3 heteroatomi: azot, sulf sau oxigen. Exemple de astfel de heterocicli aromatici sunt piridină, tiofen, benzotiofen, tetrazol, îndoi, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol, furan, pirimidină și tiadiazol.
Compușii preferați din această invenție sunt cei care au formula generală (la) în care E nu este prezent:
540
545
550
555
560
565
570
Η H
FL-C-N-C 1 . 11 o
575
580
585 în care:
Rq este Cq-C10alchil, aril(Cq-C4alchil),Cg-Cg cicloalchil(C1-C4alchil), (Cq-C4alchil)-K(Cq-C4alchil), aril(C0-C5alchil)-K-(Cq-C4alchil) sau (C3-C7cicloalchil)(Co-C5alchil)-K-(CqC4alchil), unde K este O, S(O)m, -CR2=CR2, -C=C- sau l\l(R2)C(O), unde R2 și grupele
RO 115804 Bl alchil pot fi substituite cu 1 până la 7 atomi de halogen, S[0)rT,(C1-C4alchil], 0R2 sau C(0]0R2, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu 1 până la 2 grupe (CqC4alchil), 1 până la 2 grupe halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, CF3, 0CF3, metilendioxi, S(0)mR2, S02 N(R2)(R2), N(R2)SO2R2 sau C(0)0R2;
R2 este hidrogen, Cq-Cg alchil sau Cg-C, cicloalchil,iar dacă la același atom sunt legate două grupe Cq-C6 alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formarea unui ciclu C4-C6care opțional poate include 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau NR2a;
R2a este hidrogen sau Cq-C6 alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, Cq-C4 alchil, 0R2, metilendioxi, nitro, S(0)m (Cq-C4alchil), CF3, sau C(O]ORa;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, Cq-C6 alchil sau Cq-CB alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe hidroxi, 1 până la 2 grupe Cq-C6 alcanoiloxi, 1 până la 2 grupe Cq-C6 alchiloxi sau S(0]m(Cq-C4 alchil);
A este
R7 r?
—(CH2)— C—(CH2)y— sau N(R2)-(CH2)X —C—(CH2)y—
R7a unde x și y sunt în mod independent numere □, 1 sau 2;
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, Cq-C4 alchil sau Cq-C4 alchil substituit, în care substituenții sunt de la 1 la 3 atomi de fluor, imidazolil, fenil, indolil,S(0)m Cq-C4 alchil, CfOjORg, sau Fț, și R^ pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 3 atomi de carbon;
B, D, și F sunt independent C(Ra)(Ria], C=0, O, S(0)m sau NRg, astfel încât unul dintre B, D, sau F pot eventual lipsi, rezultând un ciclu de 5 sau 6 atomi; cu condiția ca unul dintre B, D și F este C[R8](Rq0] sau C=0 numai dacă restul de grupe B, D sau F rămase sunt în același timp O, S(0)m sau N(Rg];
R8 și R10 sunt independent hidrogen, R, 0Ra, (CH2)qaril, (CH2]qC(0)0R2, (CH2]qC(0]0 (CH^aril, (CHg^lH-tetrazol-S-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe Cq-C8 alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(O)OR2;
Rg este R2, (CH2X,aril, C(O)R2, C(O)(CH2]qaril, SO^, S02(CH2)qaril, C(0)N (R2)( R2), C(0)N (R2](CH2]qaril, 1-H-tetrazol-5-il, SQgNHC^N, SO2N(R2]aril sau SO^MRJfRJ, iar (CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe Cq-C2 alchil, iar R2 poate fi de asemenea substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a,C(0)N(R2a)(R2a), S(O]J=l2a 1 H-tetrazol-5-il, C(O)NHSO fî 2a C(0]NHS02(CH2)qaril, N(R2a)C(0]N(F^a)(F^a) sau N(F^a)C(O)N (F^HCH^aril.în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 1 sau 2 atomi de halogen, 1 sau 2 grupe Cq-C4 alchil, C(0]0R2a, 1H-tetrazol-5-il, SQgtCHg^CONHfCI-^^NHCfOJRjq, unde weste un număr de la 1 la 6, Rq, este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
m este □, 1 sau 2;q este O, 1,2 sau 3; iar arii este fenil, naftil, piridil, tienil, indolil, tiazolil sau pirimidinil;
precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali.
RO 115804 Bl
Compușii deosebit de preferați din prezenta invenție sunt cei care au structura corespunzătoate formulei generale (Ib):
640
Η H t *· 1
FL-C-N-C— 1 JI
O
645
650 în care:
R·! este C^^alchil, anl(C1-C4alchil],C3-C6 cicloalchil(C1-C4alchil), (CT-C^alchilJ-K(C.,-C4alchil), aril(CQ-C5alchil)-K-(C1-C4alchil1 sau (Cg-C^icloalchilKCQ-CgalchilJ-KȚC^ C4alchil], unde K este □, S(0)m, -CR2=CR2 -C=C- sau N[R2)C(0), unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 7 atomi de halogen, S(0)m(C1-C4alchil), 0R2 sau C(0)0R2, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu (C1-C4alchil), 1 până la 2 grupe QR2,CF3, 0CF3, halogen, metilendioxi, SiO^Rg, SCȚ N(RJ(FȚ), N(F^)SQFț sau C(0=0R2;
R2 este hidrogen, C^Cg alchil sau C3-C7 cicloalchil, iar dacă la un atom de hidrogen sunt legate două grupe C^Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formarea unui ciclu C4-C6,care opțional poate include 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau NR2a;
R2a este hidrogen sau C^Cg alchil;
R3a Ș· ^3b sunt în m°d independent hidrogen, halogen, CrC4 alchil, 0R2, metilendioxi, nitro, S[0)m (C1-C4alchil), CF3, sau C(0)0R2;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, C^Cg alchil sau CȚ-Cg alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe hidroxi, 1 până la 2 grupe CrCg alcanoiloxi, 1 până la 2 grupe C^Cg alchiloxi sau SfOyC^ alchil);
A este
655
660
665
670
Rz
--(CH2)—C--(CH2)y-Rîa sau
Ry
N(R2)-(CH2)x —C—(CH2)y— R7a
675 unde xși y sunt în mod independent numere O, 1 sau 2; 680
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, C<C4 alchil sau CȚ-C^ alchil substituit, în care substituenții sunt de la 1 la 3 atomi de fluor, imidazolil, fenil, indolil,S(Q)m C--C4 alchil, QOJORg, sau 87 și R^ pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 3 atomi 685 de carbon;
RO 115804 Bl
B, D sunt independent C(R8)(R10), C=0, O, sau NF^ .astfel încât unul dintre B, D pot eventual lipsi, rezultând un ciclu de 5 sau 6 atomi; cu condiția ca unul dintre B, D este C(R8)(R10) sau C=0, numai dacă restul de grupe B sau D rămase sunt în același timp O, S(0)m sau N(Rg);F nu este prezent;
R8 și R10 sunt independent hidrogen, R, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CH2]qC(0)0 (CHg^aril, (CHg^lH-tetrazoFS-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0.,-Cg alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0)0R2;
Rg este R2, (CH2)qaril, C(O)R2, C(O)(CH2Jqaril, SO>R2, SOL, (CH2)q arii, C(0)N (R2)( R2), C(O)N (R2](CH2ț,aril, 1-H-tetrazol-5-il, SO2NHC=N, SC2N(R2)aril sau S02N(R2](R2], iar [CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe CrC2 alchil, iar R2 poate fi de asemenea substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a,C(0)N(R2a)(R2a), S{0)JÎ2a 1 H-tetrazol-5-il, C[0)NHS0 f 2a C(C)NHS02(CH2)qaril, N(R2alC[0)N[R2a)(R2a)sau N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2]qaril,în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a. 1 sau 2 atomi de halogen, 1 sau 2 grupe Ci~C4 alchil, C(O)OR2a, 1H-tetrazol-5-il, SQJCH^CONHfCH^NHCtOJRji, unde w este un număr de la 1 la 6, R41 este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este O, 1 sau 2; q este O, 1,2 sau 3; iar arii este fenil, naftil, piridil, tienil, indolil, tiazolil sau pirimidinil; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali.
Compușii deosebit de preferați din această invenție sunt cei care au formula generală au formula generală (Ib):
în care:
Rt este CT-CTOalchil, aril(Ci-C4alchil),C5-CBcicloalchil(CT-C4alchil), (CT-C4alchil)-K(CT-C2alchil), arilfCQ-Cg alchil)-K-(CT-C2alchil) sau (C3-C6 cicloalchil)[Co-C2alchil)-K-[CTC2alchil), unde K este O sau S(0)m, iar arilul poate fi de asemenea substituit cu 1 sau grupe CT-C4alchil, 1 sau 2 atomi de halogen, 0R2, C(O)OR2, CF3, sau S(0)mR2;
R2 este hidrogen, Ct-C4 alchil sau c3c6 cicloalchil, iar dacă la un atom sunt legate două grupe Ct-C4 alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formarea unui ciclu C5-CB care opțional poate include heteroatomi ca oxigen sau NR2a;
RO 115804 Bl
R2a este hidrogen sau C.|-C4 alchil;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, CrC4 alchil,CfOJOR 2 hidroxi, Cn-C4 alcoxi, S(C)m(C1-C4alchil] sau CF3;
R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, CTC4 alchil sau C -£ ^Ichil substituit, în care substituenții pot fi 1 sau 2 grupe hidroxi sau SfOJ^C^Cgalchil);
A este
R7
------C--- unde x este ϋ sau 1;
R7a
R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen sau C^Cg alchil, sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent la unul sau la ambii radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, pentru a forma un ciclu de 5 sau 6 atomi conținând azotul terminal;
B și D sunt independent C(Ra)(R10], C=O, O, S(O)m sau NRg astfel încât unul dintre B și D poate fi C(R8)(R10) sau C=0 numai dacă celălalt B și D este O, S(0]m sau N(Rg);
Re și R10 sunt independent hidrogen, R2 sau (CH2)qaril, în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe C,-C4 alchil, CR2 sau 1 sau 2 grupe C(0)0R2;
Rg este C(0)R2, C(0)(CH2)qaril, S02R2, SO(CH2)qaril, C(O)N(R2)(R2) sau C(0)N(R2)(CH2)qaril, în care poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C,C2 alchil, iar R2 poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 0(CH2]qaril, C(Q]0R2a, C(0)N(R2a)(R2a), S(0)mR2a, 1 H-tetrazol-5-il, C(C)NHS02R2a, sau
N(R2a]C(C)(R2a)(R2a], în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 1 sau 2 atomi de halogen, 1 sau 2 grupe C^-Cgalchil, C(0)0R2a, 1 H-tetrazol-5-il, S(0)mR2a, S02(CH2)qC0NH(CH2)wNHC(0)R11t unde w este un număr de la 2 la 6, Rqi este opțional biotin, arii sau arii substituit cu 1 sau 2 grupe OR2, 1 sau 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este □, 1 sau 2 q este O, 1, 2 sau 3; iar arilul este fenil, naftil, piridil, indolil, tienil sau tetrazolil; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali.
Cei mai preferați compuși din prezenta invenție sunt cei reprezentați prin formula structurală (Ic):
740
745
750
755
760
765
770
CH-
775
780
RO 115804 Bl în care:
R7 este ales dintre
F
CH2CH2CH2
R3a este hidrogen sau fluor;
D este □, S, S(0)m, N(R2), NSCyRJ, NSQ,(CH^aril, NC(O)(F^), NSCUCH^OH, NS02(CH2)qC00R2, NSQ2(CH2)qC(0)N(R2)(R2), NS02(CH2)qC(0]N(R2)(CH2)w0H,
NS02(CH2)qC(0]N(R2)(CH2)
NS02(CH2]qC(0)N(R2)(CH2)
iar arilul este fenil sau piridil și fenilul putând fi substituiți cu 1 sau 2 atomi de halogen; R2 este hidrogen sau CrC4 alchil;
m este 1 sau 2;
t este □, 1 sau 2;
q este 1,2 sau 3;
w este un număr de la 2 la 6; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali.
Compușii reprezentativi cei mai preferați pentru eliberarea hormonului creșterii din prezenta invenție includ următorii compuși:
N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indo!-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2(1 H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
RO 115804 Bl
N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metancarbonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-T-il)carbonil]2-(1H-indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-benzensulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il]carbonil]-2(1 H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R)-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-2-[1 Hindol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
l\l-[1 [R]-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin-4,4'-piperidin]-1 ’-iljcarbonil]2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il]carbonil]-2(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
mesilat de N-[ 1 (RH(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 il]carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-2(2',6'-difluorfenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R}-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-5-fluorspiro[3H-indol-3,4'-piperidin[-1 il)carbonil]-2-[fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (S)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-2(fenilmetiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-3(fenilpropil)-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-3(ciclohexilpropil)-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (RH(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-4(fenilbuil)-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1(RH(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-T-il)carbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (R)-[( 1,2-dihidro-1 -metansulfonil-5-fluorspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 il)carbonil]2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[(RH(1,2-dihidro-1-(2-etoxicarbonil)metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-Til ]ca rbon i I ]-2-[ 1 H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[ 1 (RH( 1,2-dihidro-1,1 -dioxospiro[3H-benzotiofen-3,4'-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-2(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
Exemple reprezentative de compuși sunt cele date mai jos:
835
840
845
850
855
860
865
870
875
880 /
RO 115804 Bl
N-[1 (R]-[3,4-dihidro-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-il)carbonil]-4-fenilbutil]-2amino-2-metilpropanamidă;
N-[1 (S)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin[-1-il]carbonil]-2(fenilmetiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
N-[1(R}-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin[-1 '-il)carbonil]-2(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă.
Totodată, în această invenție sunt descriși compuși cu formula (ΙΓ):
. *?2 r4
R^-C-N-C—A—N 1
în care semnificațiile substituenților sunt cele din formula (I), iar
G, Η, I și J sunt atomi de carbon, sulf sau oxigen, astfel încât cel puțin unul este un heteroatom și unul dintre G, Η, I sau J poate lipsi eventual, pentru a se obține heterocicluri aromatice cu 5 sau 6 atomi.
RO 115804 Bl
Pe parcursul acestei invenții sunt utilizate următoarele prescurtări:
BOC t-butiloxicarbonil
BOP hexafluorfosfat de benzotriazol-1-iloxi tris (dimetilamino)fosfoniu
CBZ benziloxicarbonil □CC diciclohexilcarbodiimidă □MF Ν,Ν-dimetilforamidă
EDC clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă
FAB-MS bombardament rapid cu atomi-spectroscopie de masă
GHRP peptidă care eliberează hormonul de creștere
HOBT hidroxibenztriazol
HLA hidrură de litiu aluminiu
HPLC cromatografie lichidă de înaltă presiune
Mhz megahertz
MPLC cromatografie lichidă de medie presiune
RMN rezonanță magnetică-nucleară
OXONE peroximonosulfat de potasiu
PLC cromatografie în strat peparativ
CCP clorcromat de piridină
Ser serină
TFA acid trifluoracetic
THF tetrahidrofuran
TLC cromatografie în strat subțire
TMS tetrametilsilan
Compușii din prezenta invenție au toți cel puțin un centru de asimetrie, după cum este indicat de asteriscul din formulele de mai sus. Pe moleculă pot fi prezenți centri adiționali de asimetrie, funcție de natura diverșilor substituenți ai moleculei. Fiecare astfel de centru de asimetrie va produce doi izomeri optici și toți acești izomeri optici separați, izomeri optici puri sau parțial purificați, amestecuri racemice sau amestecuri diastereoizomere ale acestora sunt incluși în această invenție. în cazul centrului de asimetrie din formula (I) s-a descoperit că cei mai preferați și mai activi izomeri sunt cei cu formula la. Când substituentul R2 este hidrogen, configurația specială a centrului asimetric corespunde celei a unui D-aminoacid. în cele mai multe cazuri este desemnată configurația R, deși aceasta diferă după semnificațiile lui Rq și R2 utilizate pentru a stabili desemnările stereochimice R sau S:
935
940
945
950
955
960
965
RrC— N-C-A-N^
970
975
980
Compușii de față sun izolați în general sub forma sărurilor sale de adiție acide acceptabile farmaceutic, cum ar fi sărurile derivate din utilizarea acizilor anorganici sau organici. Exemple de astfel de acizi sunt acidul clorhidric, acidul azotic, acidul
RO 115804 Bl sulfuric, acidul fosforic, acidul formic, acidul acetic, acidul trifluoracetic, acidul propionic, acidul maleic, acidul succinic, acidul malonic, acidul metansulfonic și alții. în plus, anumiți compuși conținând o funcțiune acidă, cum ar fi carboxil, pot fi izolați sub forma sărurilor lor anorganice, în care cationul este selectat dintre sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu și alții, precum și din baze organice.
Prepararea compușilor cu formula I din prezenta invenție se poate realiza pe mai multe căi secvențiale sau convergente, care vor fi detalitae în următoarele scheme de reacție.
Derivații de aminoacid 1 protejați sunt în multe cazuri accesibili comercial fiind protejați de gruparea protectoare L, care poate fi, de exemplu, gruparea BOC sau CBZ. Alți derivați de aminoacid protejați 1 pot fi preparați prin metodele cunoscute în literatură. Multe dintre spiro piperidine și spiro azepine [/7=2] cu formulele 2 și 2a sunt cunoscute în literatură și derivă din fenil sau heteroaril prin metode standard din literatură, utilizând intermediari derivați de fenil sau heteroaril se pot obține diverși derivați de spiropiperidine și spiroazepine (/7=2), substituite cu fenil sau heteroaril.
Următoarele reacții sunt numai cu spiropiperidine, deși specialiștii în domeniu își pot da seama că asemenea reacții pot fi efectuate cu serii omoloage pentru a se obține compușii cu formula(l) cu /7=2.
Intermediarii cu formulele 3 și 3a pot fi sintetizați așa cum va fi în continuare descris. Cuplarea spiropiperidinelor cu formula 2 și 2a, pentru a proteja aminoacizii cu formulai în care L este o hrupare protectoare adecvată,este realizată în mod convenabil într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan, cu un reactiv de cuplare, cum ar fi DCC sau EDC, în prezența HOBT. în mod alternativ, cuplarea poate fi efectuată cu un reactiv de cuplare, cum ar fi BCP, într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan. Separarea produșilor secundari nedoriți și purificarea intermediarilor este realizată prin cromatografie pe silicagel,utilizând cromatografia rapidă (W.C. Still, M. Kahn și A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923), MPLC sau TLC preparativă:
8,-4- N-L
R—L-N-L
COOH
CO
I
83b
2a
3a
RO 115804 Bl
1035
Transformarea lui 3 și 3a în intermediarii 4 și 4a poate fi făcută așa cum este ilustrată în următoarele reacții. îndepărtarea grupărilor benziloxicarbonil poate fi realizată printr-un număr mare de metode cunoscute în domeniu; de exemplu, hidrogenarea catalitică cu hidrogen în prezența catalizatorului de paladiu sau platină într-un solvent protic, cum ar fi metanol. în cazul în care hidrogenarea catalitică este contraindicată din cauza existenței altor potențiale funcțiuni, îndepărtarea grupărilor benziloxicarbonil poate fi realizată de asemenea prin tratare cu o soluție de acid bromhidric în acid acetic. îndepărtarea grupărilor protectoare BOC este realizată într-un solvent, cum ar fi clorură de metilen sau metanol, cu un acid puternic, cum ar fi acidul clorhidric sau acidul fluorhidric. Condițiile cerute pentru a îndepărta alte grupări protectoare care pot fi prezente pot fi găsite în Green. T; Wuts. P.G.M. “Grupări Protectoare în Sinteza Organică”, John Wiley Sons, Inc., New York, NY, 1991:
1040
1045
R2 ^6
Rt—f-N-L
CO
N-H
CO
1050
îndepărtarea grupării protectoare f2 ΐ6
R,—-j—N-H
1055
1060
CO
CO
3a 63b
1065
1070
Intermediarii cu formulele 5 și 5b, în care A este o grupare metilen sau metilen substituită, pot fi preparați așa cum va fi prezentat în reacțiile următoare, prin cuplarea intermediarilor cu formulele 4 și 4a cu aminoacizi cu formula 6, într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan, cu un agent de cuplare, cum ar fi EDC sau DCC, în prezența de HOBT.Acești aminoacizi 6 sunt aminoacizi cunoscuți sau aminoacizi ușor de sintetizat prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. în mod alternativ, cuplarea poate fi efectuată cu un reactiv de cuplare, cum ar fi BOP, într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan. De asemenea, dacă R4 sau R5 este hidrogen, atunci aminoacizii cu formula 7 sunt folosiți în reacțiile de cuplare, în care L este o grupare protectoare, așa cum a fost definită mai sus, pentru a da compușii cu formula 5 și 5a.
1075
1080
RO 115804 Bl □eprotecția compușilor cu formulele 5 și 5a [gruparea protectoare=L) poate fi realizată în condiții cunoscute în domeniu:
«2 R6 o r4
R<—4— N-C-A-N ’ 1 X
r2 r6
R1—r-N-H HOOC
R,
-A~N~L
CO
I 1 11
R;—·—N-C-A-N\
CO Rs sau t
Compușii cu formulele I și II, în care R4 și/sau R5 este un hidrogen, pot fi prelucrați mai departe pentru a se obține noi compuși I și II ( catena laterală preferată R7 = CH2-CH(0H)-CH2X, unde X=H sau OH), care sunt substituiți la gruparea amino, așa cum este reprezentat în reacțiile următoare. Aminarea reductivă a compușilor cu formulele I și II cu aldehidă este realizată în condiții cunoscute specialiștilor în domeniu; de exemplu, prin hidrogenatrea catalitică cu hidrogen în prezență de catalizator de platină, paladiu sau nichel sau cu agenți de reductivi, cum ar fi cianoborohidrură de sodiu într-un solvent inert, cum ar fi metanol sau etanol. în mod alternativ, se poate realiza o transformare similară printr-o reacție de deschidere a epoxidului:
RO 115804 Bl
1125
I R4și/sau Rș= H
R2 R6 O r (*- i D li ,4 —N-C-A-N
CO RS
1130 aminare reductivă
1135 sau ciclul epoxi
II R^și/sau Rg= H
I unde R4§i/sau Rseste Ci - C6 alchil sau alchil substituit
ΜθΟ □
I II ,Π4
N-C-A-N.
unde R 4 și/sau R 5 este Ci - Ce alchil sau alchil substituit
1140
1145
1150
Compușii cu formulele I și ΙΓ, în care A este N[Ra]-(CHa)2-C[R7](R7a)-(CH2)y, pot fi preparați așa cum se va arăta în cele de mai jos, reacționând compușii cu formulele 4 sau 4a cu reactivii cu formula 8, în care X este o grupare care se scindează ușor, cum ar fi CI, Br, I, imidazol. în mod alternativ, compușii cu formulele 4 sau 4a pot fi reacționați cu un izocianat cu formula 9 într-un solvent inert, cum ar fi 1,2-dicloretan. Dacă R4 sau R5 sunt hidrogen în compusul final, compușii cu formulele 8 și 9 vor purta o grupare protectoare L scindabilă în locul lui R4 sau R5:
1155
1160
1165
1170
RO 115804 Bl
r7
O=C = N—(CH2)x-R?a sau (CH2)yN
Compușii cu formulele I și ΙΓ din prezenta invenție pot fi preparați de asemenea și prin următoarele reacții:
Derivații de aminoacizi protejați cu formula 10 sunt în multe cazuri esteri accesibili comercial, în care M= metil, etil sau benzii. Alți aminoacizi protejați cu ester pot fi preparați prin metode clasice familiare specialiștilor în domeniu. Unele din aceste metode includ reacția unui aminoacid cu un diazoalcan și îndepărtarea grupării protectoare L, reacția unui aminoacid cu un alcool potrivit în prezența unui acid tare, cum ar fi acidul clorhidric sau acidul p-toluensulfonic. Diverse metode de preparare a acestora sunt descrise în cele ce urmează.
Intermediarii cu formula 11 și 11 a pot fi preparați cuplând aminele cu formula 10 cu aminoacizii cu formulele 6 și/sau 7, în care L este o grupare protectoare. Atunci când este prezentă o legătură de uree în compușii cu formulele 11 și 11a, aceasta poate fi introdusă:
F ’i Pe hooc-a-n-r5 6
Rp — N-H sau
COOM + ^4
10 H00C-A-N-L
R2 Re O r4 r,—n-c-a-n-r5
COOM
1 r2 r6 o r4 I I ° t< i
R,—j— N-C-A-N-L
COOM
11a
Transformarea esterilor cu formulele 11 și 11a în acizii cu formulei 12 și 12a intermediari poate fi realizată prin mai multe metode cunsocute specialiștilor în domeniu; de exemplu, metil și etil esterii pot fi hidrolizați cu hidroxid de litiu într-un solvent protic, cum ar fi metanolul apos. în plus, îndepărtarea grupării benzii poate fi realizată printr-un număr de metode reductive, incluzând hidrogenrarea în prezență de catalizator de platină sau paladiu într-un solvent protic, cum ar fi metanol. Esterul alilic poate fi scindat cu catalizator tetrak/s-trifenilfosfin paladiu în prezență de acid 2etilhexanoic într-o diversitate de solvenți, inclusiv acetat de etil și diclormetan ( vezi J. Org. Chem., 1382, 42, 587):
RO 115804 Bl R2*?6O ^4
I ti I —n-c-a-n-r5
COOH
1225
Rț—j—N-C-A—N-R5
COOM R2 R6 θ R4 | i ° ii i
R!—N-C-A-N-L
COOM
11a
R2 R6 O R4
R,—j— N-C-A-N-L
COOH
12a
1230
Acizii cu formulele 12 și 12a pot fi transformați în compușii cu formulele 5 și 5a și 5b și 5c, așa cum va fi în continuare reprezentat. Cuplarea spiropiperidinelor cu formulele 2 și 2a în acizi cu formulele 12 și 12a, în care L este o grupare protectoare adecvată, este condusă în mod convenabil într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan, cu un reactiv de cuplare de tip diciclohexilcarbodiimidă (DCC) sau EDC, în prezență de 1-hidroxibenztriazol (HOBT). în mod alternativ, cuplarea poate fi efectuată de asemenea cu un reactiv de cuplare, ca hexafluorfosfat de benztriazol-1 iloxitris (dimetilaminojfosofniu (“BOP”), într-un solvent inert, ca diclormetan. Transformarea compușilor cu formulele 5a și 5c în compușii cu formulele I și II este realizată prin îndepărtarea grupării protectoare L. Când R4 și/sau R5 este H, la atomul de azot se pot adăuga opțional grupări alchil substituite:
1235
1240
R2 R6 θ R4
I t II ' 4
Rț—I— N-C-A-N
1245
H
CO
1250
1255
R2 R6 O R4
Rn--N-C-A-N-L f
COOH
12a
R3b
2a
1260
1265
5b
5c
RO 115804 Bl
Prepararea intermediarilor oxigenați de spiroindanil piperidină este descrisă în cele ce urmează, în care R3a și R3b sunt ambii hidrogeni. Hidroborarea spiroindenului protejat cu formula 13, urmată de prelucrarea oxidativă cu clorcromat de piridină, conduce la obținerea spiroindanonei cu formula 14:
L
1.9 BBN
2. PCC
L
Transformarea spiroindanilor în benzolactame intermediare este ilustrată în cele ce urmează. Tratamentul spiroindanonei cu acid hidrazoic într-un solvent inert, cum ar fi cloroform (reacția Schmidt), este una dintre metodele cunoscute în literatura de specialite. Se formează un amestec de benzolactame. Izomerii sunt separați cu ușurință prin cromatografie pe silicagel. Ascești intermediari pot fi apoi protejați și încorporați în secretagogi ai hormonului creșterii, folosind intermediarul cu formula 2:
Alchilarea compușilor cu formulele 15 și 16 cu halogenură de alchil într-un solvent, cum ar fi DMF, în prezență de NaH, și se obțin compușii cu formulele 17 și 18 (R2= alchil cu 1 la 4 atomi de carbon):
sau
R2X, NaH
DMF
Când L este o grupare protectoare adecvată,cum ar fi o o grupare benzii, amidele pot fi reduse cu hidrură de litiu aluminiu pentru a se obține aminele cu formulele 19 și 21.
RO 115804 Bl
1320
Aceste amine, în care R2 = H pot fi alchilate, arilate, acilate sau reacționate cu halogenuri de sulfonil substituite sau izocianați substituiți în condiții cunoscute specialiștilor în domeniu, pentru a se obține compușii cu formuelel 20 și 22. îndepărtarea grupării protectoare (L) prin hidrogenoliză utilzând un catalizator de paladiu, obținându-se intermediarii care pot fi încorporați în secretagogii din această invenție, utilzând intermediarul cu formula 2:
1325
1330
1335
1340 în mod alternativ, sistemul ciclic 1,2,3,4-tetrahidro-spiro[izochinolin-4,4'-piperidină] se poate prepara prin reacțiile următoare. Ozonoliza spiroindenului protejat, urmată de tratarea cu dimetil sulfură, conduce la un intermediar hemiacetat 24, care, în condiții reductive de aminare și acilare, conduce la amina cu formula 25. Gruparea protectoare a aminei (L) este așa cum a fost definită mai sus:
1345
1350
L
1355
1360
1)NH3
NaBH3CN
1365
RO 115804 Bl
Analogii ciclici cu formula 26, în care X, Y sunt Η, H; OH, H;H, OH; și =0 pot fi preparați prin metodele descrise în literatura de specialitate. De exemplu, analogul spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidină] poate fi preparat dintr-o 2-hidroxiacetofenonă substituită sau nesubstituită și o 4-piperidinonă protejată, așa cum a fost descris de Kabbe, Η. H. Synthesis 1978, 886-887 și referințele citate aici. La rândul său, 2hidroxiacetofenonele sunt accesibile comercial sau sunt preparate prin metode cunsocute specialiștilor. Astfel de metode sunt descrise de Chang C.T. ș.a. în J. Am. Chem. Soc. 1961 34/4-3417 și de Elliote J.M. ș.a. în J. Med. Chem. 1992, 35, 3979-3976. îndepărtarea grupărilor protectoare, așa cum este descris în “Grupări Protectoare în Sinteza Oragnică”, Greene, T. W., Wuts, P. G.., John Wiley & Sons, New York, 1991 și Olofson, R.A. ș.a. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081-2082, duce la obținerea aminei care poate fi apoi încorporată într-un secretagog al hormonului de creștere folosind intermediarul cu formula 2:
RO 115804 Bl
Gruparea cetonică cu formula generală 27 poate fi redusă la un alcool folosind borohidrură de sodiu sau poate fi redusă total la metilen folosind de asemenea condiții 1420 cunoscute specialșitilor în domeniu. De exemplu, reducerea cetonei cu borohidrură de sodiu, urmată de tratament de acid clorhidric concentrat și hidrogenare conduce la compuși cu structura generală 29. Amina cu structura 27, 28 sau 29 poate fi apoi încorporată într-un secretagog al hormonului de creștere folosind compusul cu formula
2. în mod alternativ, cetona poate fi redusă adesea după încorporare într-unul din 1425 compușii cu formula I.
Prepararea analogilor chirali de hidroxispiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidină] poate fi realizată utilizând agenți reducători optic activi și cristalizarea sărurilor diastereoizomere.
Compușii cu formulele I și II din prezenta invenție sunt preparați dintr-o diver- 1430 sitate de aminoacizi naturali sau nenaturali substituiți, cum ar fi cei cu formulele 30, 6 și 7, în care A este (CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-. Prepararea multor dintre acești aminoacizi a fost descrisă în brevetul US 5206237.
Prepararea acestor intermediari în formă racemică este realizată prin metode clasice familiare specialiștilor în doemniu (Williams. R.M. “Sinteza a/fe-aminoacizilor 1435 Optic Activi”, Pergamon Press; Oxford, 1989, 1989; voi. 7). Există mai multe metode de a rezolva aminoacizii (DL). Una dintre aceste metode comune este de a obține intermediarii cu gruparea amino sau carboxil protejată prin cristalizarea spirurilor derivate de la acizi sau amine optic active. în mod alternativ, gruparea amino a intermediarilor cu gruparea carboxil protejată poate fi cuplată la acizii optic activi utilizând 1440 reacțiile chimice descrise mai înainte. Separarea diastereoziomerilor individuali fie prin tehnici cromatografice, fie prin cristalizare, urmată de hidroliza amidelor chirale, duce la obținerea aminoacizilor. în mod similar, intermediarii cu gruparea amino protejată pot fi transformați într-un amestec chiral cu esteri și amide diastereoziomere. Separarea amestecului utilizând metodele descrise mai sus și hidroliza diastereoziomerilor 1445 individuali duce la obținerea aminoacizilor (D) și (L). în final, Whiteside și colab. au raportat în J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364, o metodă de obținere a Nacetil aminoacizii (D, L):
1450
1455
Atunci când se dorește obținerea acestor intermediari în formă optic pură, se pot folosi câteva din următoarele metode: (1) aminarea electrofilă asimetrică a enolaților chirali [J. Am. Chem. Soc. 1986, 1D8, 6394-6395, 6395-6397 și 63976399), (2) aminarea nucleofilă asimetrică a derivaților carbonilici optic activi [J. Am. 1460 Chem. Soc. 1992, 114, 1906; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32], (3) alchilarea diastereoselectivă a sintionilor enolici chirali de glicină [J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,9276; J. Org. Chem., 54, 3916), (4) adiția nucleofilă diastereoselectivă la un sintion electrofil chiral de glicină (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1103), (5) hidrogenarea asimetrică a derivațilori prochirali de dihidroaminoacizi (“Sinteza Asimetrică, 1465 Cataliza chirală; Morrison, J. D., Ed. Academic Press; Oriando, FL, 1985, voi. 5), și (6) sinteze enzimatice (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 176).
RO 115804 Bl
De exemplu, alchilarea enolatului de difeniloxazinonă, compusul cu formula 31 (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276] cu bromură de cinamil, în prezență de sodiu b/s(trimetilsilil] amidă, are loc blând, pentru a da compusul cu formula 32 care este transformat în acidul [D] 2-amino-5-feniulpentanoic dorit cu formula generală 33, prin îndepărtarea grupării N-t-butiloxicarbonil cu acid trifluoracetic și hidrogenare pe catalizator PdCI2în reacțiile următoare:
co2h
Intermediarii cu formula generală 30 care sunt derivați de O-benzil-serină [D] cu formula generală 34 sunt preparați în mod convenabil din halogenuri de benzii adecvat substituite și serină (D) protejată la N cu formula 34. Gruparea protectoare L este, de preferință, o grupare BOC sau CBZ. Benzilarea compusului cu formula 34 poate fi realizată printr-un număr de metode binecunoscute în literatură, incluzând deprotonarea cu doi echivalenți de hidrură de sodiu într-un solvent inert, cum ar fi DMF, urmată de tratarea cu un echivalent dintr-o halogenură de benzii (Synthesis 1989, 36], așa cum se arată în reacția următoare:
H I
co2h
NaH/DMF
Ar-CH2-X
H (
CO2H
Derivații de O-alchil-(D]-serină sunt preparați de asemenea utilzând reacțiile de alchilare descrise anterior. Alte metode care pot fi utilizate pentru a prepara derivații de 1-(D)-serină cu formula generală 35 includ benzilarea catalizată de acid a intermediarilor cu gruparea carboxil protejată, derivații cu formula 34 cu reactivi cu formula ArCH20C(=NH]CCI3 (O. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 42, 44], în mod alternativ, alchilarea enolaților de glicină chirali (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3616] cu ArCH20CH2X, în care X este o grupare scindabilă, când se obține compusul cu formula 35. în plus, D, L, O-aril (alchil]-serinele pot fi preparate și rezolvate prin metodele descrise mai sus.
Alchilarea (D)-cisteinei N-protejate cu formula generală 36 este realizată prin reacțiile descrise pentru sinteza derivaților de (D)-serină și ilustrată mai jos cu R1a=X, unde X este o grupare scindabilă, cum ar fi halogenuri și grupări mesiloxi:
RO 115804 Bl
H I
co2h
NaH/THF
R1a-X
H i
co2h
1520 [O]
H I
L
1525
0=1,2
Oxidarea derivaților de cisteină cu formula 37 la sulfoxidul cu formula 38 (n=1) și sultana cu formula 38 (/7=2) poate fi realizată cu mai mulți agenți oxidanți (Pentru o trecere în revistă a oxidării sulfurilor, vezi Org. Prep.. Proced. Irit. 1982, 14, 45). Pentru sinteza sulfoxizilor sunt adesea utilizați periodatul de sodiu (J. Org. Chem. 1967, 32, 3191), și persulfatul acid de potasiu (OXONE) (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287) este de asemenea utilizat pentru sinteza sultanelor.
Prin urmare, într-un secretagog al hormonului de creștere pot fi încorporați o diversitate de aminoacizi substituiți prin reacțiile chimice descrise anterior. Secretagogii care conțin o grupare funcțională sulfoxid sau sultană pot fi preparați de asemenea din secretagogii cisteinici utilizând periodat de sodiu sau OXONE (H]. Alternativ, se poate utiliza apă oxigenată ca reactiv de oxidare în ultima etapă de sinteză, așa cum se arată în cele ce urmează. Analogii de sulfoxid cu formula 40 [/7=1) și sultană [n=2] pot fi separați prin cromatografie preparativă în strat subțire:
1530
1535
1540
1545
1550
1555
1560
1565 îndepărtarea grupărilor protectoare ale aminei poate fi făcută prin mai multe metode cunoscute, așa cum a fost indicat mai sus în “Grupări Protectoare în Sinteza Organică”, T.W. Greene, John Wiley and Sons, NY, 1981.
Compușii cu formula I, în care R4 și R5 sunt fiecare hidrogen, pot fi prelucrați mai departe prin alchilare reductivă cu o aldehidă prin procedeele menționate mai înainte sau prin alchilări, cum ar fi reacția cu diverși epoxizi. Produsele, obținute sub formă de săruri, clorhidrați sau trifluoracetați, sunt purificate în mod convenabil prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu fază inversă (HPLC) sau prin recristalizare.
RO 115804 Bl
Spiropiperidinele cu formula 41 pot fi preparate prin mai multe metode, incluzând sintezele descrise mai jos:
Spiropiperidinele cu formula 42, în care L este o gupare protectoare, pot fi sintetizate prin metode cunoscute în literatură (de exemplu, H. Ong. Et al., J. Med. Chem. 1983, 23, 981-986). Azotul indolic din compusul cu formula 42, în care L este o grupare protectoare, cum ar fi metil sau benzii, poate fi reacționat cu mai mulți electrofili pentru a da spiropiperidinele cu formula 43, în care Rg poate fi o altă funcțiune. Compusul cu formula 42 poate fi reacționat cu, de exemplu, izocianați întrun solvent inert ca diclormetan, pentru a da derivați de uree, cloroformiați într-un solvent inert ca diclormetan, pentru a se obține carbamați, cloruri acide:
anhidride sau acil imidazoli, pentru a genera amide; cloruri de sulfonil pentru a genera sulfonamide; cloruri de sulfamil pentru a da sulfamide. De asemenea, azotul indolinic al compusului 42 poate fi alchilat reductiv cu aldehide în condiții cunoscute. Atnci când aldehida utilizată în reacția de aminare reductivă este un acid glioxilic protejat cu structura HCOCOOM, în care M este o grupare protectoare, M poate fi îndepărtat din produs și derivatizat suplimentar. Alternativ, compusul cu formula 42 poate fi reacționat cu o grupare epoxi, pentru a se obține compusul cu formula 43, în care Rg este reprezentat de grupări alchil B-hidroxisubstituite sau grupări aralchil. Indolina cu formula 42 poate fi de asemenea transformată în compușii cu formula 43, în care Rg este fenil sau fenil substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, conducând reacția compusului cu formula 42 cu un reactiv fluorfenil sau fluoraril. Această reacție chimică este detaliată în H.Org. Et al, J. Med. Chem. 1983, 23:
RO 115804 Bl
Intermediarul spiropiperidinic cu formula 43 (L=Me sau Bn), în care Rg este 1615 hidrogen sau cea mai mare parte dintre derivații descriși mai sus, pot fi demetilați sau debenzilați pentru a se obține compusul cu formula 44, în care Rg este hidrogen sau cea mai mare parte a derivaților descriși mai sus. Pentru compușii cu formula 43, în care L=Me, demetilarea poate fi realizată printr-un număr divers de metode cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, demetilarea compusului cu formula 43 poate 1620 fi realizată prin reacția acestuia cu bromură de cianogen și carbonat de potasiu într-un solvent inert cum ar fi diclormetan, pentru a da cianamida care poate fi redusă pentru a se obține compusul cu formula 44,prin tratare cu hidrură de litiu aluminiu în tetrahidrofuran la reflux, în acizi tari, cum ar fi acidul clorhidric apos la reflux sau cu reactivi Grignard, cum ar fi bromura de metil magneziu. în mod alternativ, demetilarea 1625 compusului cu formula 43 poate fi efectuată prin metoda ACE-C1, așa cum au descris R. Olofson et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 2795. Pentru intermediarii cu formula 43în care L=Bn, îndepărtarea grupării benzii poate fi efectuată prin metode reductive, incluzând hidrogenarea în prezență de catalizator de platină sau paladiu într-un solvent protic, cum ar fi metanol. în mod alternativ, debenzilarea compusului cu formula 43 1630 poate fi efectuată prin metoda ACE-C1, așa cum au descris R. Olofson et al., J. Org. Chem., 1 984.
Compușii spiro heterociclici cu formula metode, inclusiv sintezele descrise mai jos:
pot fi preparați prin mai multe
1635
Ι-
Α?
1) SeO2
2) S0CI2
1640
D=O, S, NRg, X= halogenuri, Se. S
1645
1650
1655
Oxidarea alilică a piperidinei deprotejate cu formula 47 este realizată prin metode clasice specialiștilor în domeniu (Rabjohn, N. Org. React. 1976, 24, 261). Alcoolul alilic rezultat este tratat cu clorură de tionil într-un solvent inert, cum ar fi benzen, pentru a da clorura cu formula 48 corespunzătoare. Când D=0 sau S, alchilarea este realizată în DMF sau acetonă ca solvent cu carbonat de potasiu drept 1660 bază și când D=NRg (Rg = H, alchil, arii, acil. sulfonil, carbamat), reacția este realizată cu hidrură de sodiu drept bază, într-un solvent inert, cum ar fi THF, pentru a da precursorul de cilizare cu formula 49.
RO 115804 Bl
1665
1670
Când L este o grupare protectoare definită, compusul cu formula 49 poate fi ciclizat printr-un număr de metode cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, ciclizarea compusului cu formula 49 poate fi realizată prin reacția cu hidrură cu tributil staniu (Curran D.P. Synthesis, 1988, 417 și 489] într-un solvent inert, cum ar fi benzen, pentru a da compusul cu formula 46. Alternativ, compusul cu formula 46 (D=NRg] poate fi preparat prin metodele descrise anterior. Când D=S, compusul cu formula 46 poate fi oxidat la sulfoxidul cu formula 47 [n=1] și la sulfona cu formula 47 (n=2) cu ajutorul a multor agenți oxidanți. De exemplu, se utilizează adesea periodatul de sodiu
1675
1680
pentru sinteza sulfoxizilor și OXONE este utilizată pentru sinteza sultanelor. îndepărtarea grupării protectoare conduce la amina cu formula 45, care poate fi încorporată într-un secretagog al hormonului de creștere prin reacțiile chimice anterioare, care
utilizează intermediarul cu formula 2: L L
C <o) 1
oQ OQ
46 D=S 46 D = S(O),„ m=1,2
1685
1690
1695
Spiropiperidinele cu formula 50 și 51 pot fi preparate prin sintezele care vor fi descrise în cele ce urmează.
Ftalimidinele cu formula 53, în care Rn este definit ca grupare alchil, arii, (CH2]q-aril sau o grupare accesibilă comercial, pot fi sintetizate fie din ftalimidele corespunzătoare prin metode cunsocute în literatura de specialitate ( de exemplu, Bewster et al., în J. Org. Chem. 1969, 28, 501; Mcalees et al., J. Chem. Sos. 1977, 2038]. Ftalimidina cu formula 53 poate fi alchilată în prezența unei baze, cum ar fi hidrură de potasiu, b/s(trimetilsilil)amidă de litiu sau potasiu, cu 2-haloetilamină ca grupare protectoare, în care L este o rgupare protectoare, cum ar fi metil, benzii, t-BOC sau CBZ etc, iar Y este CI, Br, I pentru a se obține spiropiperidina cu formula 54. Gruparea protectoare poate fi îndepărtată prin procedeele descrise mai sus pentru obținerea compului cu formula 50. Reducerea lactamei cu formula 50 cu hidrură, cum ar fi hidrură de litiu-aluminiu, conduce la compusul cu formula 51:
1700
H
H
1705
O
LN(CH2CH2Y)2 bază
1710
1715
L
RO 115804 Bl
Se poate observa că ordinea de realizare a reacțiilor precedente nu este semnificativă și este la latitudinea specialistului să varieze ordinea reacțiilor pentru ca reacția să decurgă mai ușor sau a se evita obținerea produșilor de reacție nedoriți.
Compușii cu formula I și II cu acțiune de eliberare a hormonului de creștere 1720 sunt utili in vitro pentru a se înțelege cum este reglată la nivel hipofizar secreția de hormon de creștere. Aceasta include utilizarea mai multor factori cunoscuți care influențează secreția de hormon de creștere, cum ar fi vârsta, sexul, factori nutriționali, glucoză, aminoacizii, acizi grași. în plus, compușii din prezenta invenție pot fi utilizați la evaluarea modului în care alți hormoni modifică activitatea de eliberare a 1725 hormonului. De exemplu, s-a stabilit deja că somatostatina inhibă eliberarea hormo-nului de creștere. Alți hormoni care sunt importanți și necesită un studiu privitor la efectul lor asupra eliberării hormonului de creștere includ hormonii gonadici, de exemplu, testosteron, estradiol și progesteron; hormonii adrenalinici, de exemplu, cortizol și alți corticoizi, epinefrină și norepinefrină; hormonii pancreatici și gastrointestinali, 1730 de exemplu, insulină, glucagon, gastrină, secretină; peptidele vasoactive, de exemplu, bombesină, neurochininele; hormonii tiroidici, de exemplu, tiroxină și triiodtironină. Compușii cu formulele I și II pot fi folosiți de asemenea pentru a investiga posibilile efecte negative sau pozitive asupra unor hormoni hipofizari, de exemplu, hormonul de creștere și peptidele endorfinice, asupra hipofizei pentru a modifica eliberarea hormo- 1735 nului de creștere. De o importanță științifică deosebită este utilizarea acestor compuși pentru a elucida mecanismul subcelular care mediază eliberarea hormonului de creștere.
Compușii cu formula I și II pot fi administrați la animale, inclusiv la om, pentru eliberarea hormonului de creștere in vivo. De exemplu, compușii pot fi administrați la 1740 animale importante din punct de vedere comercial, cum ar fi porcine, vite, oi și altele asemenea,pentru a accelera și crește producția și a extinde creșterea, pentru a îmbunătăți eficiența alimentării și a crește producția de lapte la astfel de animale. în plus, compușii cu formula I și II pot fi administrați in vivo la copii. Probe de ser luate înainte și după o astfel de aministrare pot fi testate pentru determinarea hormonului 1745 de creștere. Compararea cantiății de hormon de creștere la fiecare dintre aceste probe va fi un mijloc pentru determinarea directă a capacității hipofizei pacientului de a elibera hormonul de creștere.
în consecință, prezenta invenție include compoziții farmaceutice conținând drept ingredient activ cel puțin unul dintre compușii cu formula I și II, în asociere cu un 1750 purtător sau diluant farmaceutic. în mod opțional, ingredientul activ al compoziției farmaceutice poate cuprinde un agent anabolic ca adaos la cel puțin unul dintre compușii cu formula I și II sau altă compoziție care prezintă activitate diferită, de exemplu, un antibiotic permițând dezvoltarea sau un agent pentru tratarea osteoporozei sau în combinație cu un corticosteroid pentru a micșora efectele secundare catabolice sau 1755 alte materiale active din punct de vedere farmaceutic, în care combinația mărește eficacitatea și micșorează efectele secundar e.
Agenții de promovare a dezvoltării și agenții anabolici includ, dar nu se limitează la, TRH, dietilstilbestrol, estrogeni, B-antagoniști, teofilină, steroizi anabolici, encefaline, postglandine din seria E, compușii descriși în brevetul US 3239345, de exem- 1760 piu, zeranol, și compușii descriși în brevetul US 4036979, de exemplu, sulbenox, sau peptide descrise în brevetul US 4411890.
Secretagogii de hormon de creștere din această invenție se pot folosi în combinație cu alți secretagogi ai hormonului de creștere, cum ar fi peptidele, care ajută la eliberarea hormonului de creștere GHRP-6, GHRP-1 așa cum au fost descrise 1765
RO 115804 Bl în brevetul US 4411890 și publicațiile WO 89/07111 și B-HT920 și noul descoperit GHRP-2 descris în WO 93/04081 sau hormonul care ajută la eliberarea hormonului de creștere (GHRH, desemnat GRF] și analogii săi sau hormonul de creștere și analogii săi sau somatomedinele incluzând IGF-1 și IGF-2 sau agoniștii aadrenergici, cum ar fi clonidina sau agoniștii 5-HTID ai serotoninei, cum ar fi sumitriptan sau agenți care inhibă somatostatina sau eliberarea sa, cum ar fi fisostigmină și piridostigmină.
Așa cum este bine cunoscut de specialiștii în domeniu, utilizările cunoscute și potențiale ale hormonului de creștere sunt variabile și multiple. Astfel, adminstrarea compușilor din invenție pentru stimularea eliberării endogene a hormonului de creștere poate avea aceleași efecte sau utilizări ca și hormonul de creștere. Aceste diverse utilzări ale hormonului de creștere pot fi însumate după cum urmează: stimularea eliberării hormonului de creștere la oamenii în vârstă; tratarea deficiențelor de hormon de creștere la adulți; prevenirea efectelor secundare catabolice a glucocorticoizilor, tratamentul osteoporozei, stimularea sistemului imunitar, accelerarea vindecării rănilor, accelerarea reparării fracturii de os, tratamentul întârzierii creșterii, tratarea disfuncției sau insuficienței cronice a rinichiului, tratamentul staturii mici de natură fiziologică, incluzând copii cu deficiență de hormon de creștere, tratarea staturii mici asociate cu bolile cronice, tratamentul obezității și a întârzierii creșterii asociate cu obezitatea, tratarea întârzierii în creștere asociată cu sindromul Prader-Willi și sindromul lui Turner; accelerarea recuperăii și reducerea spitalizării pacienților cu arsuri sau după operații grele, cum ar fi chirurgie gastrointestinală; tratamentul întârzierii creșterii intrauterine, displazia scheletului, hipercortizonismul și a sindromului Cusnings; înlocuirea hormonului de creștere la pacienții stresați; tratamentul oseteocondrodisplaziei, sindrom Noomans, tulburări de somn, boala lui Alzheimer, vindecarea întârziată a rănii și izolarea psihosocială; tratamentul disfuncției pulmonare și a dependenței de aerisire; atenuarea răspunsului catabolic proteic după o operație majoră; tratarea sindromurilor de absorbției greoaie, reducerea cașexiei și a pierderii de proteină datorată bolilor cronice, cum ar fi cancerul sau SIDA; accelerarea creșterii în greutate și a aderenței proteice la pacienții cu TPN (alimentare parenterală totală); tratamentul hiperinsulinei, incluzând nesidioblastoza, tratamentul adjuvant pentru inducerea ovulației și pentru a preveni și trata ulcerele gastrice și duodenale; pentru a stimula funcția timusului; terapie adjuvantă pentru pacienții de hemodializă cronică; tratamentul pacienților imunosupresați și pentru a mări răspunsul anticorpilor după vaccinare; îmbunătățirea puterii musculare, a mobilității, menținerea grosimii pielii, homeostaza metabolică, homeostaza renală la bătrânii debili; stimularea osteoblastelor, remodelarea osoasă și dezvoltarea cartilagiilor; tratamentul bolilor neurologice, cum ar fi neuropatiile periferice și induse de medicamente, sindromul Guillian-Barre, scleroza laterală amiotrofică, scleroza multiplă, accidentele vasculare cerebrale și bolile lipsei de mielină; stimularea sistemului imunitar la animalele de casă și tratamentul afecțiunilor la animalele de casă în vârstă; promotor al creșterii șeptelului; și stimularea creșterii lânii la oi.
Specialiștii în domeniu știu că există acum numeroși compuși care sunt utilizați pentru tratarea bolilor de mai sus: Combinarea acestor agenți terapeutici, dintre care unii au fost menționați anterior, cu secretagogi ai hormonului de creștere din această invenție vor aduce proprietăți adiționale și chiar sinergetice pentru a mări proprietățilr de promovare a creșterii, anabolice, a acestor diverși agenți terapeutici. în aceste combinații, agenții terapeutici și secretagogi ai hormonului de creștere din această invenție pot fi dozați în cantități de la o sutime până la unu din nivelurile dozelor care sunt eficace când acești compuși și secretagogi se utilizează singuri.
RO 115804 Bl
Terapia combinată pentru a inhiba resorbția osoasă, a preveni osteoporoza și a mări vindecarea fracturilor osoase poate fi ilustrată prin combinații de bifosfonați și secretagogi ai hormonului de creștere din această invenție. Utilizarea bifosfonaților a fost descrisă, de exemplu, de Hamdy, N. A. T., “Rolul Bifosofnaților în Bolile Metabolice Osoase”, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, 19-25. Bifosfonații cu 1820 astfel de proprietăți includ alendronat, tilodronat, dimetil-APD, risedronat, etildronat, YM-175, clodronat, pamidronat și BM-210995. Conform potenței lor, pacienților li se administrează oral niveluri zilnice de bifosfonați între 0,1 mg și 5 g și nivelurile zilnice de dozare a secretagogilor hormonului de creștere între 0,01 mg/kg la 20 mg/kg greutate corporală pentru a se obține tratamentul eficace al osteoporozei. 1825
Compușii din această invenție pot fi administrați oral, parenteral ( de exemplu, injecții intramusculare, intraperitoneale, intravenoase sau subcutanate sau chiar implanturi], nazal, vaginal, rectal, sublingual sau local și pot fi formulați în forme de dozare adecvate pentru fiecare cale de adminstrare.
Formele solide de dozare pentru administrarea orală includ capsule, tablete, 1830 pilule, pulberi și granule. în astfel de forme solide de dozare, compusul activ este amestecat cu cel puțin un purtător inert acceptabil farmaceutic, cum ar fi sucroză, lactoză sau amidon. Astfel de doze pot cuprinde, de asemenea, așa cum este normal în practică, substanțe adiționale, altele decât diluanți inerți, de exemplu, agenți lubrifianți, cum ar fi stearat de magneziu. în cazul capsulelor și pilulelor, formele de dozare 1835 pot cupirnde de asemenea agenți de tamponare. Tabletele și pilulele pot fi preparate în plus ca acoperiri enterice.
Formele lichide de dozare pentru administrarea orală includ emulsii, soluții, suspensii, siropuri acceptabile faramaceutic, elixiruri conținând diluanți inerți uzuali, cum ar fi apa. în afară de astfel de diluanți inerți, compozițiile pot include de aseme- 1840 nea adjuvanți, cum ar fi, agenți de umectare, agenți de emulsifiere și de suspensie, precum și agenți de îndulcire, aromatizanți și parfumanți.
Preparatele pentru administrare parenterală din această invenție includ soluții, suspensii sau emulsii sterile, apoase sau neapoase. Exemple de solvenți sau vehiculi neapoși sunt propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale, cum ar fi ulei de măsline 1845 și ulei de porumb, gelatină și esteri organici injectabili, cum ar fi oleat de etil. Astfel de forme de dozare pot conține de asemenea adjuvanți, cum ar fi agenți de conservare, umectare, emulsionare și dispersare. Acestea pot fi sterilizate prin, de exemplu, filtrare printr-un filtru care reține bacteriile, prin încorporarea agenților sterilizanți în compoziții, prin iradierea compozițiilor sau prin încălzirea compozițiilor. Acestea pot 1850 fi fabricate sub formă de compoziții sterile solide care pot fi dizolvate în apă sterilă, sau în alt mediu injectabil steril imediat înainte de utilizare.
Compozițiile pentru administrare rectală sau vaginală sunt, de preferință, supozitoare care pot conține, în afară de substanța activă, excipienți, cum ar fi unt de cacao sau o ceară pentru supozitoare. 1855
Compozițiile pentru administrare nazală sau sublinguală sunt preparate de asemenea cu excipeinți standard bine cunoscuți în domeniu.
Dozarea ingredientului activ în compozițiile din această invenție pot fi diferiți, totuși, este necesar ca, cantitatea de ingredient activ să fie astfe cântărită încât să se obțină o formă adecvată de dozare. Dozarea selectată depinde de efectul tera- 1860 peutic dorit, de calea de administrare și de durata tratamentului. în general, se administrează zilnic între 0,0001 și 100 mg/kg corp la pacienți umani și animale pentru a se elibera eficient hormonul de creștere.
în continuare se dau următoarele exemple de realizare a invenției.
RO 115804 Bl
Exemplul 1. Clorhidrat de N-[1 (R]-](2,3-dihidro-2-oxospiro[piperidin-4,4 [1H]chinolin]-1 -il)-carbonil]-2-[indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Etapa A: 1-{butiloxicarbonil)3,4-dihidro-3-oxospiro[ 1H-inden-1,4-piperidină]
La o soluție din 661 mg (2,31 mmoli] de T-(t-butiloxicarbonil)spiro[1H-inden1,4-piperidină](preparată prin metoda lui Chambers și alții, J. Med. Chem., 1992, 35, 2036) în 5,0 ml THF se adaugă 5,8 ml (2,9 mmoli) soluție 1,0 M de 9-BBN în THF. Amestecul de reacție se încălzește la 70°C până ce analiza TLC indică că materia primă este consumată. Soluția se concentrează și reziduul se dizolvă în diclormetan. Soluția se răcește la 0°C și treptat de-a lungul a 15 min se adaugă 4,1 g (19,2 mmoli) PCC. Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei și apoi la reflux timp de 30 min. Soluția se diluează apoi cu eter și se filtrează printr-un strat de amestec de celită și florisil. Purificarea prin cromatografie rapidă (silicagel, hexan/acetat de etil, 4:1) dă 326 mg (47%) compus din titlu.
ÎLLRMN (200-MHzr CDa3):-7,75-7^60 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H], 4,30-4,15 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,98 (dt, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Etapa B: Trifluoracetamidă de spiro[1 H-inden-1,4-piperidin]-3[2H]-onă
O soluție formată din intermediarul din etapa A într-un amestec 1:1:0,5 acid trifluoracetic, diclormetan și anisol se agită timp de 1 h și apoi se concentrează și se scoate azeotropul cu toluen pentru a da compusul din titlu.
1H RMN (200 MHz, CDCI3): 7,81-7,70 (m, 1H], 7,62-7,45 (m, 2H], 7,22-7,15 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,29-3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,47 (dt, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Etapa C: Trifluoracetamid-2,3-dihidrospiro[inden-1,4-piperidină]
La o soluție din 1,0 g (3,21 mmoli) din intermediarul obținut în etapa B în 3,0 ml diclormetan se adaugă 0,945 ml (6,74 mmoli) trietilamină și 50 mg DMAP și în final 0,50 ml (3,53 mmoli) anhidridă a acidului trifluoracetic. Amestecul de reacție se agită timp de 3h și apoi se diluează cu 20 ml diclormetan. Soluția se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează. Purificarea se face prin cromatografie rapidă (silicagel, hexan/acetat de etil 2:1), dă 568 mg (1,91 mmoli). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 7,79-7,64 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,37(dt,1H), 2,92 (dt, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Etapa D: Trifluoracetamid-3,4-dihidro-2-oxospiro[piperidin-4,4( 1 H]-chinolină]
La o soluție din 218 mg (3,36 mmoli] azidă de sodiu în 0,285 ml de apă și 1,5 ml cloroform la 0°C se adaugă 0,105 ml acid sulfuric. Amestecul de reacție se agită timp de 2,5h și apoi straturile se separă și stratul de cloroform se usucă pe sulfat de sodiu. Soluția de acid hidrazic se adaugă apoi la o soluție din 400 ml (1,34 mmoli) intermediar obținut în etapa A. La această soluție se adaugă 0,400 ml acid sulfuric de-a lungul a cinci minute. Amestecul de reacție se agită timp de 20 min și apoi timp de 45 min la 45°C și în final 16h la temperatura camerei. Stratul de acid sulfuric se adaugă peste gheață și apoi se aduce la pH bazic cu hidroxid de sodiu 50%. Stratul apos se extrage cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Purificarea unei porțiuni de 100 mg de produs brut prin cromatografie rapidă (silicagel, diclormetan/acetat de etil 1:1, urmat de 1:2) dă 50 mg (0,160 mmoli) dintr-un material cu RF mare și 16 mg (0,051 mmoli) dintr-un material cu Rf mic.
1H RMN (200 MHz, CDCI3,RF mare): 8,9-8,7 (bs, 1H), 7,40-7,21 (m, 2H), 7,187,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,52 (dt, 1H), 3,22 (dt, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,12-1,66 (m, 4H). 1H RMN (200 MHz, CDCI3,RF
RO 115804 Bl mic): 8,12 (dd, 1H), 7,60-7,52 [m, 1H), 7,45-7,35 [m, 2H), 6,35 (bs, 1H), 4,564,43 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H], 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1915 1H), 2,20-1,80 (m, 4H).
Etapa E: 3,4-dihidro-2-oxospiro[piperidin-4,4-[ 1 H)-chinolină]
O soluție din 49 mg (0,157 mmoli) material cu Rf mare din etapa D în metanol/apă 4:1 ,cu exces de hidroxid de potasiu, se agită peste noapte. Soluția se concentrează și la reziduu se adaugă apă și acetat de etil. Straturile se separă și 1920 stratul apos se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a da 31 mg (0,143 mmoli) de compus din titlu.
Etapa F: N-[1R]-][2,3-dihidro-2-oxospiro[pipendin-4,4(1H]-chinolin]-T-il] carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-[[ 1,1-dimetiletiloxicarbonil]amino]-2-metilpropanarnidă 1925
La o soluție din 29 mg (0,134 mmoli) intermediar obținut în etapa C, 65 mg (0,167 mmoli) 2-amino-N-[1(R]-](2’,3 -dihidro-2-oxospiro[piperidin-4,4 (1 H)-chinolin]-1 il)carbonil]-2-(1 H-indol-3-il)etil]-2-metilpropanamidă și 24 mg (0,174 mmoli) HOBT în diclormetan se adaugă 33 mg (0,174) EDC. Amestecul de reacție se agită peste noapte și apoi se prelucrează și se purifică așa cum se descrie în exemplul 1 (etapa 1930 A), cu deosebirea că, pentru cromatografie se utilizează diclormetan/acetonă. Se obțin 34,8 mg (0,059 mmoli) compus din titlu.
Etapa G: Clorhidrat de N-[1[R]-]2,3-dihidro-2-oxospiro-[piperidin-4,4(1H)chinolin]-1-il]carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Compusul din titlu (7,2 mg, 0,013 mmoli) se obține din intermediarul din etapa 1935 D (14 mg, 0,023 mmoli) conform procedurii descrise în exemplul 1 (etapa C), excepție făcând faptul că, sarea clorhidrat s-a obținut din amina liberă purificată prin adăugarea de HCI 4N în dioxan în acest caz.
1H RMN (400 MHz, CD30D, 2:1 amestec de rotameri): 8,34 (d, 2/3 H), 8,27 (d, 1/3H), 7,59 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,33 (d, 2/3H), 7,25 (d, 1940 1/3H), 7,18-6,98 (m, 4H), 6,85 (d, 1/3 H), 6,80 (d, 2/3 H), 6,68 (d, 2/3 H), 5,23-5,17 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 2/3 H), 4,09-3,95 (m, 1/3 H), 3,62-3,59 (m, 1/3H), 3,36-3,17 (m, 2, 2/3H), 3,08 (dt, 1/3H), 2,75 [dt, 1/3H), 2,69 (dt, 2/3H), 2,48 (dd, 2H), 1,93-175 (m, 2/3H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 2H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,10(m, 1/3H), 1,02 (m, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), 0,22 (dt, 1945 2/3H). FAB-MS:m/e 490 (m+1).
Exemplul 2. Clorhidrat de N-[1[R)-]i23-dihidro-1-oxospiro[piperidin-4,4(1H}izochinolin]-1-il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: 34-dihidro-1-oxospiro[piperidin-4,4 [ 1 H)-izochinolină]
Compusul din titlu (11,3 mg, 0,036 mmoli) se prepară din intermediarul cu Rf 1950 mic din exemplul 1 (etapa D) (16,0 mg, 0,051 mmoli) conform procedeului descris în exemplul 13 (etapa D).
1H RMN (200 MHz, CDCI3): 8,12 (dd, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,493,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20-1,80 (m, 4H). 1955
Etapa B. N-[ 1 (R}{(2,3-dihidro-1-oxospiro[piperidin-4,4 {1 HJ-izochinolinj-t il] carbonil[-2-(indol-3-il)etil]-2-[[ 1,1-dimetiletiloxicarbonil]amino]-2-metil-propanamidă
13,6 mg (0,023 mmoli) compus din titlu se prepară din 10,0 mg (0,032 mmoli) intermediar din etapa A și 21,6 mg (0,055 mmoli) 2-amino-N-[1(R)-[2',3dihidro-2-oxospiro[piperidin-4,4(1 H)-chinolin]-1-il]carbonil]-2-(1 H-indol-3-il]etil-2- 1960 metilpropanamidă conform procedeului descris în exemplul 13 (etapa D).
RO 115804 Bl
Etapa C. Clorhidrat de N-[1 (R]-[[2,3 -dihidro-Toxospiro[piperidin-4,4 [1H]izochinolin]-1 -il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
O soluție din 10,1 mg (0,017 mmoli) intermediar obținut în etapa B, în acid clorhidric 1,5 N și acetat de etil, se agită peste noapte și apoi se concentrează și se îndepărtează azeotropul cu metanol pentru a da 8,3 mg (0,015 mmoli] compus din titlu.
1H RMN (400 MHz, CD30D, 2:1 amestec de rotameri): 7,94 (d, 1/3H], 7,87 (d, 2/3H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2 1/3H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,75 (d, 2/3H), 5,22-5,18 (m, 2/3H), 5,15 (t, 1/3H], 4,27-4,23 (m, 2/3H), 4,14-4,10 (m, 1/3H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 4H), 3,10 (dt, 2/3H), 2,87(dt, 1/3H), 2,70 (dt, 1/3H), 2,65 (dt, 2/3 H),1,88 (dt, 1/3H), 1,75 (dt, 1/3H), 1,62 + 1,61 + 1,51 (s, 6 H rotai), 1,57-1,44 (m, 1H], 1,38-1,35 (m, 1/3H), 1,15-1,10 (m, 1/3H), 0,929 (dt, 2/3H), 0,19 (dt, 2/3H). FAB-MS: m/e 490 (m+1).
Exemplul 3. Clorhidrat de N-[1(R]-[[4H-1-oxospiro[3H-2-benzopiran-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: Spiro [3H-2-benzopiran-3,4-piperidin]-1 (4H)-onă
La o suspensie din 5 mg paladiu 10% pe cărbune în 5 ml etanol se adaugă 20 mg (0,058 mmoli) T-benzilspiro[3H-2-benzopiran-3,4-piperidin]-1 (4H)-onă. Hashigaki și alții, Chem. Pharm. Bull.32, pag.3561-3568 (1984). Hidrogenarea se realizează la presiunea de 1 at la temperatura camerei. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h sub atmosferă de hidrogen, până ce analiza TLC indică că reacția este terminată. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare la vid prin celită 545 și filtratul se concentrează pentru a da produsul dorit (12,4 mg, 98,5%).
FAB-MS calculat pentru C13H15N02 217:găsit 218 (M+H, 100%).
Etapa B: N-[ 1[R}-[(4H-1 -oxospiro[3H-2-benzopiran-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2[indol-3-il]etil]-2-[[[ 1, 7 -dimetil-etiloxi)carbonil[amino]-2-metilpropanamidă
O soluție din 12 mg (0,055 mmoli] intermediar din etapa A și 27 mg (0,058 mmoli] acid a(R)-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1Hindol-3-propanoic în diclormetan se răcește la 0°C și apoi se adaugă 2 mg (0,015 mmoli) HOBT, 8,8 mg (0,084 mmoli) N-metil-morfolină și 22 mg (0,12 mmoli) EDC. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei 1 h, până ce reacția se consideră terminată prin analiza TLC. Soluția se spală apoi cu clorură de sodiu saturată și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Apoi soluția se filtrează și se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe silicagel dă compusul din titlu (15 mg, 47%). FABMS calculat pentru C33H4ON40B 588: găsit 589 (M+H, 39%) 489 M+H-100, 42%) pierderea grupării t-Boc).
Etapa C: Clorhidrat de N-[1(R)-[4H-1-oxospiro[3H-2-benzopiran-3,4 -piperidin]T-il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
O soluție din 12 mg (0,02 mmoli) intermediar din etapa B în 3 ml metanol se răcește la O°C.Sub agitare, la amestec se adaugă apoi 3 ml acid clorhidric concentrat, treptat. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min până ce analiza TLC indică reacția terminată. Apoi soluția se concentrează de mai multe ori din toluen. Sarea clorhidrat se utilizează fără purificare(10,15 mg, 90%).
1H RMN (400 MHz, CD30D): Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 2:1): d 7,977, 7,905 (2d, 2/3H), 7,604-6,994 (m, 8H), 5,134-5,093 (m,1 2/3H), Ascuns 5,025-4,715 (m, 2H), 4,191-4,114 (m, 1/3 H), 3,637-3,587 (m, 1H), 3,344-3,299 (m, 1H), 3,188-3,124 (m, 1H), 3,030 (s, 2/3H), (dt, 2,81 Hz, 9,4 Hz, 1/3H), 2,536 (q, 1H], 2,301 (t, 1/3H), 1,590, 1,571 (2s, 6H), 1,5391,483(m, 2/3H), 1,275 (s, 6H), 1,259-1,206 (m, 2/3H], (m, 1H), 0,633-0,545 (m, 1/3H), -0,277-0,361 (m,1/3 H).
RO 115804 Bl
FAB-MS calculat pentru C2BH32N404 4 88; Găsit 489 (M+H, 65%)
Exemplul 4. Clorhidrat de N-[1 (R)-[[4·,5-dihidro-4-oxospiro[piperidin-4,6-[6H] tieno[2,3-bjtiopiran]-1 -il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-propanamidă
Etapa A: N-[1(R)-[[4· ,5-dihidro-4-oxospiro[piperidin-4,6-[6H]tieno[2,3-b] tio- 2015 piran]-1 -il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2[[[ 1,1 -dimetiletiloxi]carbonil]amino]-2-propanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa B.
mg (0,044 mmoli) clorhidrat de spirO[piperidin-4,6-[6H]tieno[2,3-b]tiopiran]4(5H)-onă (publicația EP 90313262-9),20 mg [0,051 mmoli) acid a(R)-[[2-][1,1dimetiletoxi)carbonil[amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil[amino]-1 H-indol-3-propanoic, 1 echiva- 2020 lent HOBT, 0,01 ml (0,093 mmoli) N-metilmorfolină și 20 mg (0,10 mmoli) EDC. Timp de reacție: 3 h. Rezultat: 22 mg (98%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există ca un amestec a doi conformeri ( 2:1):ă 8,240 (s, 2/3H), 8,063 (s, 1/3H), 7,680 (d, 2/3H), 7,628 (d, 1/3H), 7,4166,962 (m, 5H), 5,279-5,162 (m, 1H), 4,878-4,763 (m, 1H), 4,285 (d, 2/3H), 2025 3,376 (d, 2/3H), 3,342-3,196 (m, 1H), 3 129-2,973 (m, 1 2/3H), 2,715-2,662 [m, 1H), 2,285 (d, 2/3H), 2,139 (d, 2/3H), 1,683-1,567 (m,8 1/3H), 1,503, 1,454, 1,427, 1,409 (4s, 12H), 1,278-1,217 (m, 2H), 0,708-0,628 (m, 2/3 H). FAB-MS calculat pentru C31H3aN4D5S2 610 Găsit 611 (M+H, 32%).
Etapa B: Clorhidrat de N-[1 (R)-[(4,5-dihidro-4-oxospiro[piperidin-4,6-[6H] 2030 tieno[2,3-b]tiopiran]-1-il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-propanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 15, etapa C.
200 mg (0,033 mmoli) intermediar din etapa precedentă și 3 ml metanol. Timp de reacție: T,5 h. Rezultă: 12,2 mg (69%).
1H RMN (400 MHz, C030D): Produsul există ca un amestec a doi conformeri ( 2:1 ):d 2035 7,562-7,O22(m, 6H), 5,513-5,446 (m,6 2/3 H), 5,099-5,003 (m, 1H), Ascuns 4,914-4,726 (m, 2/3H), 4,178 (d, 1H), 3,624 (d, 1H), 3,337-3,043 (m, 2 2/3H), 2,760-2,660 (m, 1H), 2,324 (d, 1H), 2,234 [d, 1H), 1,597, 1,587, 1,574, 1,510 (4s, 4H), 1,364-1,225(m, 3H), 0,562-0,482 (m, 2/3 H), 0,311-0,391 (m, 2/3 H).
FAB-MS calculat pentru C26H30N403S2 510; Găsit 511 (M+H, 51%). 2040
Exemplul 5. Clorhidrat de N-[1(R]-[[3-hidrospiro[1H-izobenzofuran-1,4-piperidin]-T-il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: N-[ 1 (R)-[(3-hidrospiro[ 1 H-izobenzofuran-1,4 -piperidin]-T-il]carbonil]-2(indol-3-il)etil]-2-[[[1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amino]-2-metilpropanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa B 2045 mg (0,044 mmoli Jclorhidrat de 3-hidrospiro[1 H-izobenzofuran-1,4piperidină) (Bauer și alții, US 3985889), 20 mg (0,051 mmoli) acid cc(R)-[[2-[[( 1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1 H-indol-3-propanoic, 1 echivalent HOBT, 0,01 ml (0,093 mmoli) N-metil-morfolină și 20 mg (0,10 mmoli) EDC. Timp de reacție:5 h. Rezultat: 21 mg (81%). 2050
Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 2:1): 1H RMN (400 MHz,
CDCIJ: ă 8,096(s, 1H), 7,689(t, 1H), 7,341 (d, 1H), 7,244-6,611 (m, 6H), 5,2885,202 (m, 1/2H), 4,945 (br.s, 1/2H), 4,161 (d, 1/2H), 4,003(d, 1/2H), 3,338 (d, 1/2H), 3,280-3,115 (m, 2H), 3,005-2,861 (m, 1H), 2,751 (d, 1/2H), 2,416 (d, 1/2 H), 1,787-1,549 (m, 3 1/2 H), 1,491, 1,461, 1,421, 1,410, 1,410 (4s, 2055
12H), 1,281-1,212 (m, 3H), 0,857 (t, 6 H).
FAB-MS calculat pentru C32H4ON405 560; Găsit 561 (M+H, 33%).
RO 115804 Bl
2060
2065
2070
2075
2080
2085
2090
2095
2100
Etapa B. Clorhidratde N-[ 1[RF[(3-hidrospiro[1H-izobenzofuran-1,4-piperidin]-Til)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa C.
mg (0,04 mmoli) intermediar din etapa precedentă și 3 ml metanol. Timp de reacție: 1 h. Rezultat: 18,2 mg (93,5 %).
RMN (400 MHz, CDgOD): Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 1:1 ):d 7,621-6,568(m, 8H), 5,198-5,136 (m, 1 H), Ascuns 4,856 (br.s, 1H), 4,0984,045 (m, 1H), 3,611 -3,499(m, 1H], 3,348-3,110 (m, 5 1/2H), 2,987-2,903 (m, 2 1/2 H), 2,618 (d, 1/2H), 2,508 (d, 1/2H), 1,691-1,473 (m, 8H), 1,271(br,s, 2 1/2H), 0,081-0,006 (m, 1/2H).
FAB-MS calculat pentru C27H32N403 460; Găsit 461 (M+H, 96%).
Exemplul 6. Clorhidrat de N-[1(RF[[3,4-dihidro-6-metil-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-[indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
EtapaA: N-[1[RH(3, 4-dihidro-B-metil-4-oxospiro[2IAl:henzapirarr2,4 -piperidin]1 -ilJcarbonil]-2-[indol-3-il]etil]-2-[[[1,1 -dimetiletiloxijcarbonil]amino]-2-metilpropanamidă Preparată prin procedeul descris în exemplul 3, etapa B.
mg (0,058 mmoli] clorhidrat de 3,4-dihidro-6-metilspiro[2H-1-benzopiran2,4-piperidin]-4-onă, (Hashigaki și alții, Chem. Pharm. Bull., 32 pg, 3561-3568 (1984), 32 mg. (0,082 mmoli) acid a(R]-[[2-]](1,1-dimetiletoxi]-carbonil]amino)-2,2dimetil-1-oxoetil[amino]-1H-indol-3-propanoic, 1 echivalent HOBT, 0,03 ml (0,28 mmoli] N-metil-morfolină și 40 mg (0,21 mmoli] EDC. Timp de reacție: 8 h. Rezultat: 34 mg (86%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există cu amestec a doi conformeri ( 2:1 ):d 8,154(s, 2/3 H), 8,088 (s, 1/3 H), 7,626(d, 2/3 H), 4,985-4,900 (m, 2/3 H), 4,289-4,178 (m, 2/3 H], 3,469 (s, 2/3H), 3,229-3,064 (m, 2 2/3 H), 2,730 (t, 2/3 H), 2,562 (s, 2 1/3 H), 2,251 (d,2 1/3 H), 2,158 (d, 2/3 H), 2,068 (d,2/3 H), 1,680-1,541 (m, 3 H), 1,502, 1,475, 1,454, 1,427, 1,402(5s, 15H), 1,2921,226 (m, 3H), 0,616-0,532 (m, 1/3 H],-O,495O,59O(m,1/3 H).
FAB-MS calculat pentru C34H42N406 602; Găsit 603 (M+H, 37%).
Etapa B: Clorhidrat de N-[ 1[R]-](3,4-dihidro-6-metil-4-oxospiro[2H-1-benzopiran2,4 -piperidin-1 -il]carbonil[-2-[indol-3-il)etil]-[2-amino]-2-metilpropanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa C.
mg (0,029 mmoli) intermediar din etapa precedentă și 3 ml metanol. Timp de reacție: 3 h. Obținut: 17,5 mg (96,5 %).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există cu amestec a doi conformeri ( 2:1):d 7,550-6,768(m,7 1/3 H), 5,089-5,0166 (m, 2 H), Ascuns 4,872-4,679 (m, 1 H], 4,144-4,093 (m, 1H), 3,569 -3,485(m, 1H], 3,321-3,081 (m, 2 1/3H), 2,7162,600 (m, 1 1/3 H], 2,253, 2,236, 2,222, 2,196, 2,190, 2,155 (6s, 4H], 1,569, 1,541, 1,475 (3s, 7H], 1,388-1,237 (m,3 2/3H], 0,881-0,808 (m, 2 H],0,4340,420 (m,2/3 H), 0,427-0,436 (m,2/3 H).
FAB-MS calculat pentru C2gH34N404 502; Găsit 503 (M+H, 97%).
Exemplul 7. Corhidratde N-[ 1[RJ-[(3,4-dihidro-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4piperidin-T-il]carbonil]-4-fenilbutil-2-amino]-2-metHpropanamidă
Etapa A: Feilmetilester al acidului a [R ]-[[2-[[(1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amino]2,2-dimetil-1 -oxoetiljamino]-4-fenilbutanoic
O soluție în diclormetan din 6,0 g (13 mmoli) sare a acidului toluensulfonic a esterului fenilmetilic de acid 2(R )-amino-4-fenil butanoic se extrage cu soluție diluată de hidroxid de sodiu. Stratul organic se usucă pe MgS04 și se evaporă pentru a da un reziduu. La soluția de reziduu, (3,21 g 815,8 mmoli) (N-terț-butiloxicarbonil-a-metil2105
RO 115804 Bl alanină și 1,7 g (13 mmoli) HOBT în dicormetan.se adaugă 5,1 g (26 mmoli) EDC și amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul se toarnă apoi peste un amestec de saramură și acid HCI 3 N și se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se usucă, evaporă și purifică prin cromatografie pe coloană,eluând 2110 cu acetat de etil 40% în hexan pentru a da produsul dorit: 5,47 g, 91%.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): ă 7,34-7,07(m, 10 H), 5,15(d, JAB=12 Hz, 1H), 5,08 (d, Jab=12 Hz, 1H), 4,85 (br.s. 1 H), 4,67-4,62 (m, 1H], 2,61-2,53 (m, 2 H), 2,182,14 (m, 1H), 2,01-1,96(m, 1H), 1,47(s, 3H),1,43 (s, 3H), 1,41(s,9H).
Etapa B. Acida (R]-[[2-[[[1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amirK)]-2,2-dimetil-1-oxoetil] 2115 amino ]-4-fenilbutanoic
5,37 g (11,8 mmoli] intermediar din etapa precedentă se hidrogenează la temperatura camerei și 1 atm de H2 utilizând 0,5 g. catalizator paladiu 10% pe cărbune timp de 2 h. Catalizatorul se filtrează prin celită și solventul se evaporă pentru a da 4,22 g compus din titlu (100%). 2120 1H RMN (200 MHz, CD30D): ă 7,804-7,143(m, 5 H), 4,402-4,359 (m. 1 H), 2,672 (dt, 2 Hz, 6Hz, 2H], 2,126-2,004 (m, 2H], 1,483, 1,444(2s, 5H), 1,423 (s, 9H), 1,412 (s, 3H).
Etapa C: N-[1(R ]-[[3,4-dihidro-4-oxospiro[2l-l-1-benzopiran-2,4-piperidin]-T-il] carbonil]-4-fenilbutil-2-[[( 1,1 -dimetiletiloxi]carbonil]amlno]-2-metilpropanamidâ 2125 □ soluție din 20 mg (0,076 mmoli) de spiro(2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin)4(3H)-onă și intermediar din etapa precedentă (31 mg, 0,085 mmoli) în diclormetan se răcește la 0°C și apoi se adaugă 1 echivalent HOBT, 0,1 ml (0,90 mmoli) N-metilmorfolină și 35 mg.(0,17 mmoli) EDC. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 3 până ce reacția este considerată terminată prin analiza TLC. 2130 Soluția se spală apoi cu soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Soluția se filtrează și apoi se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe silicagel dă 41,6 mg (95,5%) compus din titlu.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 1:1):d 7,853-6,925 (m, 9H), 4,936-4,868 (m, 2 H), 4,355-4,265 (mt, 1 H), 3,605-3,565 2135 (m, 1/2H), 3,388-3,318 (m, 1 H),3,022- 2,965 (m, 1 H), 2,686-2,508 (m, 3 H], 2,067-1,948(m,2 1/2 H), 1,871-1,810 (m, 1 H), 1,580(br.s. 2H), 1,503, 1,488, 1,455, 1,411, 1,403(5s, 15H), 1,292-1,227 (m, 2H).
Etapa D: Corhidrat de N-[1(R)-[3,4-dihidro-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4piperidin]- T-il}carbonil]-4-fenilbutil-2-amino-2-metilpropanamidă 2140
O soluție din 40 mg (0,071 mmoli) intermediar din etapa precedentă în acetat de etil se răcește la 0°C. Apoi prin soluție se barbotează timp de 2 min acid clorhidric gazos. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min până ce TLC arată că reacția este completă. Soluția se concentrează și clorhidratul (33,8 mg, 95,5%) se utilizează fără purificare. 2145 1H-RMN (400 MHz, CD30D): Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 1:1):5 8,271-8,229 (m, 1H), 7,799(dd, 1 3/4Hz, 7,84Hz, 1H), 7,545 (q, 1H), 4,7374,703 (m, 1H), 4,277 (d, 1/2H), 4,186 (d, 1/2H), 3,555-3,292 (m, 1 1/2H), 3,187-3,068 (m, 1H), 2,809-2,724 (2m, 2H), 2,633-2,563(m, 1H], 2,085-1,927 (m, 3 1/2H), 1,645, 1,639, 1,616,(3s, 6H), 1,677-1,603 (m, 3H), 1,316-1,279 2150 (m, 2H).
FAB-MS calculat pentru C27H33N304 463; Găsit 464 (M+H, 54%).
Exemplul 8. Clorhidrat de N-[1(R}-[(3,4-dihidro-4-oxospiro[2H-1 -benzopiran-2,4 piperidin]-1 -il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metil-propanamidă
RO 115804 Bl
Etapa A: N-[1(R )-[3,4-dihidro-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidin]-Til]carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-[[( 7, 7 -dimetiletiloxijcarboniljamino]-2-metilpropanamidă
O soluție din 20 mg (0,776 mmoli] spiro[2H-1-benzopiran- 2,4 -piperidin]-4(3H)onă și 32 mg,(0,085 mmoli) acid a(R)-[[2-[[(1,1-dimetiletiloxi)carbonil)amino]-2,2dimetil-1-oxoetil]amino]-3-(fenilmetiloxi)-3-propanoic în diclormetan se răcește la 0°C și apoi se adaugă 1 echivalent de HOBT și 0,1 ml (0,90 mmoli) N-metil-morfolină. Amestecul de răcește, se agită la temperatura camerei timp de 4 h, până ce reacția este considerată terminată prin analiza TLC. Soluția se spală apoi cu clorură de sodiu saturată și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Soluția se filtrează și se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe silicagel dă 40,8 mg compus din titlu (91%).
FAB-MS calculat pentru C^H^NgOy 579; Găsit 580 (M+H, 23%);/găsit 480 (M+H100,57%) pierderea grupării protectoare t-Boc.
Etapa B: Clorhidrat de N-[1[R]-[[3l4-dihidro-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4piperidln ]- T-il)carbonil]-2-[ fenilmetiloxr)ettl]-2-amino-2-metil-propanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa D.
Intermediarul din etapa precedentă (35 mg.,0,061 mmoli) și 10 ml acetat de etil. Timp de reacție: 1h. Randament: 30,2 mg (97%).
1H RMN (400 MHz,CD30D): Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 1:1):d 7,8OO-7,792(m, 1H), 7,533-7,578(m, 1H), 7,395-7,285(m, 5H), 7,088-7,015 (m, 2H), 5,551-5,107 (m, 1H), Ascuns 4,921-4,816 (m, 1 H), 4,535-4,518 (2s 1 1/2H), 4,295(d,1 H), 3,911 -3,803(m, 1H), 3,717-3,703 (2s, 1 1/2H], 3,4993,400(m, 1H), 3,309-3,291 (4s, 3 1/2H), 3,211-3,051 (m, 1H), 2,789(q, 1/2H), 2,633-2,513(AB q, 1H), 2,060 (t, 1H), 1,897(d, 1/2H), 1,821-1,725 (m, 1/2 H), 1,626-1,567 (6s, 6H), 1,564-1,410(m, 1/2H), 1,301(br,s, 1 1/2H).
FAB-MS calculat pentru CP7H33N305 479; Găsit 480 (M+H), 100%).
Exemplul 9. Clorhidrat de N-[1(R)-[[6-clor-3H-4-oxospiro[1H-chinazolin-2,4piperidin]- 7 -il)carbonil\-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil-propanamidă
Etapa A N-[1(R)-[(6-clor-3H-4-oxospiro[1H-chinazolin-2,4-piperidin]-T-il] carbonil]-2-{indol-3-il)eti]-2-[[(1,1-dimetil-etiloxi]carbonil]amino]-2-metil-propanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa B.
mg (0,17 mmoli) clorhidrat de 6-clorspiro(piperidin-4,2(TH)-chinazolin)-4(3H]onă, 81 mg (0,21 mmoli] acid a(R)-[[2-[[(1,1-dimetiletiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1oxoetil]amino]-1 H-indol-3-propanoic, 1 echivalent HOBT, 1 echivalent N-metil morfolină și 80 mg (0,42 mmoli) EDC. Timp de reacție: 3 ore. Obținut: 64,3 mg (60%). FAB-MS calculat pentru C32H3gN605CI 623; Găsit 624 (M+H), 29%).
Etapa B: Clorhidrat de N-[1 [R]-[[B-clor-3H-4-oxospiro[1 H-chinazolin-2,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil-propanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 7, etapa D.
mg. (0,08 mmoli] intermediar din etapa precedentă.Timp de reacție: 1h. Rezultat: 40 mg (89,5%).
FAB-MS calculat pentru C27H31N603CI 523; Găsit 523 (M+H), 71%).
Exemplul 10. Clorhidrat de N-[1 [R)-[(1,4-dihldro-4-fenil-oxospiro[3H-2-benzopiran-3,4 -piperidin ]- 7 -iljcarbonil]-2-[indo!-3-ilJetil]-2-amino-2-metil-propanamidă
Etapa A: 7,4-dihidro-4-fenilspiro-(3H-2-benzopiran-3,4-piperidin] 7-onă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa A,din 8 mg (0,019 mmoli) clorhidrat de 1 -benzii-1,4-dihidro-4-fenil-spiro(3H-2-benzopiran-3,4-piperidin)-1onă și 5 ml etanol. Timp de reacție: 45 min. Rezultat: 5,5 mg (98,5%) FAB-MS calculat pentru C19HigN02 293; Găsit 294 (M+H), 93%).
RO 115804 Bl
Etapa B: N-[ 1(R)-[[ 1,4-dihidro-4-fenil-1 -oxospiro[3H-2-benzopiran-3,4-piperidin]T-il]carbonil]-2-[indol-3-il]etil]-2-[[( 1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amlno]-2-metil-propanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 3, etapa B. 2205 mg (0,017 mmoli) intermediar din etapa precedentă, 12 mg (0,030 mmoli) acid a(R)-[[2-[[(1,1-dimetiletiloxi)carbonil)amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1H-indol-3propanoic, 1 echivalent HOBT, 1 echivalent N-metil morfolină și 12 mg (0,060 mmoli) EDC. Timp de reacție: 5 h. Rezultat: 9,2 mg (86%).
1H RMN (400 MHz, CD30D): Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 1:1 ):d 2210 8,185-8,072 (m,1 1/2H), 7,885 (s, 1/2H), 7,710-6,813 (m, 12H), 5,331-5,309 (m, 1/2H), 5,198-5,111 (m, 1/2H), 4,710-4,605 (m, 1/2H), 4,300-4,235 (m, /2H), 3,876 (d, 1 /2H), 3,719-3,617 (m, 1H), 3,355- 3,046 (m, 1 1 /2H), 2,746 (q, 1/2H), 2,006-1,960(m, 1H), 1,678-1,574 (m, 2H), 1,438-1,368(m, 6H),
1,257, 1,240, 1,227, 1,208, 1,186(5s, 5H). 2215
—. - Etapa C: Clorhidrat de N-[1(R}-[[1,4-dihidro-4-fenil-1-oxospiro[3H-2-benzopiran-
3.4 -piperidin]- T-il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Preparat prin procedeul descris în exemplul 7, etapa D.
mg (0,015 mmoli) intermediar din etapa precedentă și 10 ml acetat de etil. Timp de reacție: 1 h. Rezultat: 8 mg (97%). 2220 1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există cu amestec a doi conformeri ( 2:1 ):d 8,347-8,333 (m, 1H), 8,043(t, 1/2H), 7,662-6,869(m, 12 1/2 H), 5,3555,315(m, 1/2H), 5,108-5,061 (m, 1/2H), Ascuns 4,897A768 (m, 1/2H), 4,1744,103 (m, 1/2H), 3,717-3,526(m, 1H], 3,387-3,237 (m, 2H), 3,179-3,067(m, 1H), 2,660(q, 1/2H), 2,044-1,981 (m, 1H), 1,655-1,212(m, 11H), 0,964-2225 0,820(m, 2 1/2H), 0,575-0,423(m, 1/2H), -0,271--0,448(m, 1/2H).
FAB-MS calculat pentru C34H36N404 564; Găsit 565 (M+H), 25%).
Exemplul 11. Clorhidrat de N-[1(R]-[[3,4-dihidro-4-oxospiro[2H—1-benzopiran-
2.4 -piperidin]-1 -il)carbonil]-2-[indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil-propanamidă
Etapa A: N-[1(R]-[(3,4-dihidro-4-oxospiro[2H—1-benzopiran-2,4-piperidin]-T- 2230 il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-[[ 1,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2-metilpropanamidă
Acest intermediar se prepară din 903 mg.(2,3 mmoli) acid a(R)-[[2-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1 H-indol-3-propanoic și 535 mg (2,11 mmoli) clorhidrat de spiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidin]-4(3H J-onă (Elliot, J.și alții, J. Med. Chem. 1992, 35, 3973-3976),prin procedeul descris în exemplul 25, 2235 etapa A (1,25 g, 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există ca amestec de conformeri ( 2:1):d 8,42, 8,31 (2s, 1 H),7,79, 7,75 (2dd, 1,6 Hz, 7,8Hz, 1H), 7,66, 7,56 (2d, 8,0Hz, 7,6Hz, 1H),7,47-6,78 (m, 8 H), 5,37-5,15 (m, 1H), 4,98, 4,94 (2br. S, 1H), 4,24, 4,18 (2br, d, 1H), 3,40, 3,32 (2br. d, 2 H), 3,23-3,02 (m, 3 H), 2,73 (dt, 3Hz, 13Hz, 2240 1H), 2,47(d, 2Hz, 1/3H), 2,17 (d, 16,6 Hz, 2/3H), 2,08 (d, 16,7Hz, 2/3H), 1,84(br.s. 2H), 1,70-1,60 (br.dd, 1H], 1,3-1,2(br. dd, 1H), 0,56 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H), -0,55 (dt, 4,6, 13,8Hz, 2/3H).
FAB-MS calculat pentru C33H40N406 588; Găsit 595 (M+Li, 100%).
Etapa B: Clorhidrat de N-[1(R)-[(3,4-dihidro-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4 - 2245 piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-(indol-3-ilJetil]-2-amino-2-metil-propanamidă
La o soluție din 1,0 g. (1,7 mmoli) intermediar preparat în etapa A în 5 ml metanol, sub agitare, se adaugă 5 ml acid clorhidric concentarat. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de o oră și se adaugă 20 ml toluen, amestecul evaporându-se sub vid. Această procedură se repetă de două ori pentru 2250 a da 0,87 g (98%) compus din titlu.
RO 115804 Bl 1H RMN (400 MHz, CDgOD): Produsul există ca amestec de conformeri ( 2:1 ):d 7,766,90 (m, 10H), 5,11 (dd, 5, 11 Hz), 4,16, 4,11 (2td, 2,0Hz, 14Hz, 1H), 3,60, 3,33 (2md, 14Hz, 1 H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,92-2,67 (m, 2H), 2,30-2,17(AB, centrat pe w.23, 16,7Hz, 2H), 2,85-2,80(br. d, 1/3H), 1,60, 1,59 (2s, 6H), 1,70-1,50 (m, ascuns), 1,40-1,30 (md, 1H), 0,47 (dt, 5,5, 13,5Hz, 2/3H), -0,38 (dt, 5,5, 13,5Hz, 2/3Hz).
FAB-MS calculat pentru C2BH32N404 4 88; Găsit 489 (M+H, 100%)
Exemplul 11 A. N-[1(R}-[[3,4-dihidro-4(RS]-hidroxispiro[2H—1-benzopiran-2,4piperidin]-1-il)carbonil]-2-(indol-3-il)etH]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție agitată din 55 mg (0,09 mmoli) compus din exemplul 11 în 5 ml metanol, la 0°C, se adaugă în mai multe porțiuni 16 mg (0,4 mmoli) borohidrură de sodiu. După agitare la 0°C timp de 30 min, amestecul se evaporă la sec și se dizolvă în diclormetan și se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu metanol 10% în diclormetan pentru a da 35 mg. compus din titlu (78%).
1H RMN (400 MHz, CD30D); Compusul există ca un amestec de 2 diastereomeri ( 1:1 Jși fiecare izomer există sub forma a doi conformeri (raport 2:1); d 7,89-6,66 (m, 9H), 5,14-5,06 (m, 1 H), 4,52-4,45 (2dd, 1H), 4,22-4,10 (2md, 1H), 3,58-3,44 (2 md, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,10-2,59 (4 dt, 1H), 2,02 (dd, 6,2, 14,7Hz, 1/3H), 1,79-1,74 (dd, 1/3H), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,37, 1,31, 1,28, 1,28, 1,26 (4 s, 6H), 1,3- 1,05 (m, ascuns), 0,71,0,49 (2 dt, 5,6, 13,5Hz, 2/3H ), -0,20, 0,47 (2 dt, 4,6, 13,5Hz, 2/3Hz).
FAB-MS calculat pentru C28H34N404 490; Găsit 491 (M+H, 100%).
Exemplul 12. Clorhidrat de N-['1(R]-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1-benzopiran-2,4piperidin]- 7 -il)carbonil]-2-{indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A; 3,4-dihidro-spiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidină]
La o soluție din 13 mg (0,21 mmoli) clorhidrat de spiro[2H-1-benzopiran-2,4piperidin]-4(3H)-onă în 5 ml metanol, sub agitare, la 0°C, se adaugă 38 mg (1 mmol) borohidrură de sodiu, în mai multe porțiuni. După 30 min, amestecul se evaporă și se tratează cu 2 ml acid clorhidric concentrat timp de 30 min. Evaporarea dă un reziduu care se hidrogenează cu 10 mg paladiu 10% pe cărbune la 1 atm H2în etanol timp de două ore. Filtrarea pentru a îndepărta catalizatorul dă 89 mg intermediar brut, care se utilizează fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, CD30D):7,07 (apare ca d, 5Hz, 2H), 6,84( apare ca 7 Hz, 2H), 7,07-7,08 (m, 4H), 2,82 (t, 7Hz, 2H), 2,02 (br, d, 14,5Hz, 2H), 1,90-1,85 (m, 4H). EI-MS; calculat pentru C13H17N0 203; găsit 203 (M+, 45%).
Etapa B: N-[1(R]-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidin-1-i!) carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-[[( 7, 7 -dimetiletiloxo)carbonil]amino]-2-metil-propanamidă
Acest intermediar se prepară din produsul din etapa A și acid a(R)-[[2-[[(1,1dimetiletiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1 H-indol-3-propanoic, urmând metodele standard de cuplare a peptidelor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există ca amestec de conformeri ( 2:1):â 8,04, 8,02 (2s, 1H), 7,70, 7,61 (2d, 8 Hz, 1H), 7,49-6,66 (m, 1 H), 4,92 (br. S, 1 H), 4,30-4,20(m, 1 H), 3,4-3,1 (m, 4 H), 2,85-2,45 (m, 3 H), 1,68(t, 7,6 Hz, 1 H), 1,49, 1,45, 1,44, 1,43, 1,41 (5s, 12 H), 1,30-1,21 (m,3 H), 1,11-1,07 (dd, 2,5, 14 Hz, 1/3 H),0,68 (dt, 4,5 Hz, 13 Hu, 1/3 H), -0,33-0,43 (dt, 1/3H).
FAB-MS calculat pentru C33H42N405 574; Găsit 575 (M+H, 35%).
Etapa C: Clorhidrat de N-[1(R]-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidin-1 -il)carbonil]-2-[indol-3-il}etil]-2-amino-2-metil-propanamidă
Compusul se prepară din intermediarul din etapa B conform procedeului descris în exemplul 11, etapa B, (90%).
RO 115804 Bl 1H RMN (400 MHz, CD3OD): Produsul există ca amestec de conformeri ( 2:1 ):d 8,31, 8,21(2d, 6,6 Hz, 2/3 H),7,58, 7,52 (2d, 7,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, 8,2 Hz, 1H], 7,15-6,60 (m, 6 1/3 H], 5,17-5,13 (m, 1 H), 4,14 (br. d. 13,2 Hz, 1H), 3,35-3,10 (m, 3 H], 2,90-2,45 (m, 3 H), 1,70 (t, 6,9 Hz, 1 H), 1,60 (s, 6H), 1,60-1,40 (m, 2305 ascuns], 1,40-1,20 (m, 2 H), 1,11 (br, d, 12,7 Hz, 2/3 H), 0,57 (dt, 4,3, 13 Hz, 2/3 H), -0,31 (dt, 4,3, 13, 2/3 Hz],
FAB-MS calculat pentru C28H34N403 474; Găsit 475 (M+H, 60%)
Exemplul 13. Clorhidrat de N-[1[R)-[(3,4-dihidro-6-metansulfonilamino-4-oxospiro[2H-1 -benzopiran-2,4-piperidin-1 -il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil- 2310 propanamidă
Compusul se prepară din acid a(R)-[[2-[[(1,1-dimetiletiletoxi)carbonil]amino]-2,2dimetil-1-oxoetil]amino]-1 H-indol-3-propanoic și 3,4-dihidro-6-metansulfonilamino-4oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidină],urmând procedeele descrise în exemplul 10, ---------------etapele A și B. --------2345N-[1(R]-[(3,4-dihidro-6-metansulfonilamino-4-oxospiro[2H-1-benzopiran-2,4-piperidin-1 il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-[[1,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2-metil-propanamidă 1H RMN (400 MHz, CDCI3): Produsul există ca amestec a doi conformeri [ 2:1 ):d 8,60, 8,36 (2br.s, 1H), 7,63-6,81(m, 8 H), 5,20-5,02 (br.m, 1H), 3,45-3,30 (br.m, 1 H), 3,25-3,10 (br.m, 2 H),2,97, 2,95 (2s, 3 H], 2,75-2,56 (m,1 H), 2320 2,28(v.br.s, 1H), 2,18 (d, 16,6 Hz,1 H), 2,05 (d, 16,6 Hz, 1 H), 1,86-1,45(m, ascuns), 1,51,1,46, 1,44, 1,43, 1,42, 1,39 (6 s, 12 H), 1,30-1,20(m, 2 H), 0,550,45 (m, 2/3 H), -0,55-0,65 (m, 2/3 H).
FAB-MS calculat pentru C34H43N508S 681; Găsit 688 (M+Li, 40%).
Clorhidrat de N-[1(R)-[(3,4-dihidro-6-metansulfonilamido-4-oxospiro[2H—1-benzopiran- 2325
2,4-piperidin-1 -il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil-propanamidă 1H RMN (400 MHz, CD30D); Produsul există ca amestec a doi conformeri ( 1:1 );d 7,63-6,92 (m, 8H), 5,14-5,08(m, 1H], 4 18-4,08 (2md, 1 H), 3,62-3,51 (2md, 1H), 3,25-3,107 (m, 2 H], 2,91, 2,89 (2s, 3 H), 2,78-2,67(2 dd, 2 Hz, 15 Hz, 2H], 2,27 (d, 16,7 Hz, 1 H), 2,19 (d, 16,6 HZ, 1H), 1,86-1,80 (m, 1/3 H), 1,80- 2330 1,50(m,ascuns), 1,60 1,59, 1,48(r s, 6 H), 1,40-1,30(m, 1,H), 0,47 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3 H), -0,39 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3 H).
FAB-MS calculat pentru C29H35N5O8S 581; Găsit 582 (M+h, 75%).
Exemplul 14. N-[ 1 [R)-[(3,4-dihidro-4-(RS)hidroxi-6-metansulfonilamino-spiro [2H— 1-benzopiran-2,4-piperidin-1 -il)carbonil]-2-[indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil- 2335 propanamidă
Compusul din titlu se prepară intermediarul preparat în exemplul 13, urmând procedeul din exemplul 11 A.
1H RMN (400 MHz, CD30D): Compusul există ca un amestec de 2 diastereomeri (1:1 )și fiecare izomer există sub forma a doi conformeri: d 7,62-7,50 (m, 1 H),7,42- 2340 7,29 (m, 2 H), 7,17-6,98(m, 4 H], 6,68 (d. 8,7 Hz, 1 H), 5,15-5,05 (m,1 H), 4,754,65 (m, 1/3 H), 4,57 (dd, 7 Hz, 9 Hz, 1/3 H),4,44 (dd, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1/3 H), 4,21-4,07 (m, 1 H), 3,56-3,44 (m, 1 H], 3,28-3,12 (m, 3 H), 3,08-3,01 (m, 2/3 H), 2,89, 2,86 (2s, 3 H), 12,82-2,55(m, 1 H), 2,03 (dd, 6,0 Hz, 13,8 Hz, 1/2 H), 1,86 (dd, 6,0, 13,7, 1/2H], 1,70-1,35 (m, 3H), 1,33, 1,32, 1,31, 1,28, 1,24 (5 2345 s, 6 H), 1,33- 1,29 (m, ascuns), 1,06 (br, d, 13 Hz, 1 /3 H), 0,71 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3 H), 0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,21 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3 H)-0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 13 Hz, 1/3 H).
FAB-MS calculat pentru C2gH37N508S 583; Găsit 584 (M+H, 20%).
RO 115804 Bl
Exemp I u 115 Clorhidrat de N-[ 1 [R]-[(2[acetil-1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin-
4,4 -piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-[indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil-propanamidă
Etapa A: Esteri,1-dimetiletilic al acidului 1,3-dihidro-1,3-dihidroxispiro[4H-2benzofuran-4,4 -piperidin]-1 -carboxilic într-o soluție agitată din 800 mg (2,8 mmoli] 1,1 -dimetil-etil ester al acidului spiro[1 H-inden-1,4-piperidin]-T-carboxilic în 50 ml metanol la -78°C se barbotează ozon până ce soluția virează în albastru. Amestecul este lăsat să stea la acea temperatură timp de 20 min, apoi se purjează cu azot. Se adaugă 3 ml dimetil sulfura și amestecul se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de două ore. Evaporarea solventului dă 940 mg produs brut care se utilizează fără purificare.
Etapa B: 1,1-dimetiletil ester al acidului 1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin4,4:-piperidin]-1 -carboxilic
100 mg de intermediar din etapa A se agită în 2 ml metanol saturat cu amoniac timp de o zi și se evaporă pentru a îndepărta amoniacul. Reziduul se redizolvă în 3 ml metanol și se adaugă 50 mg (exces) cianoborohidrură de sodiu. Amestecul se agită peste noapte. Evaporarea și purificarea dau amina.
Ή RMN (400 MHz, CD30D): ă 7,35-6,96 (m, 4 H], 4,00 (s,2 H], 3,14 (s, 2H), 3,90 (br. s., 2 H), 2,05 (br. s. 2H), 1,95 (br. t, 2H), 0,69 (d, 2H), 1,49 [s, 9H).
Etapa C:1,1-dimetiletil ester al acidului 2-acetil-1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin-
4.4 piperidin]-1 -carboxilic mg intermediar din etapa A se tratează cu 2 ml piridină și 2 ml anhidridă acetică timp de 2h și amestecul de reacție se evaporă la vid pentru a da 12 mg din produsul dorit.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): compusul există ca amestec 3:1 rotameri:d 7,36-7,05 (m, 4H), 4,72,(s, 2/4 H), 4,65 (s,6/4 H), 4,104,00 (br. d, 12,8 Hz, 2H), 3,85 (br.s, 3/4 H), 3,65(s, 1/4H), 3,11 (t, 13,1 Hz, 3/4 H],3,00 (t, 13,1 Hz, 1/4 H), 2,19(s, 3/4H), 2,18 (s, 9/4 H), 2,00-1,80 (m, 2 H), 1,65-1,47(m, 2 H, ascuns), 1,47 (s, 9/4), 1,45 (s,27/4 H).
Etapa D: 2-acetil-1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin-4,4-piperidină] într-o soluție din 12 mg intermediar din etapa C în 5 ml acetat de etil la O°C,se barbotează HCI (gaz) până ce ajunge la saturare. După 30 min, amestecul de reacție se evaporă la vid pentru a da intermediarul dorit.
1H RMN (400 MHz, CD30D):â 7,47-7,19 (m, 4H), 4,79,(s, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,36(br.d, 6,7 Hz, 2H), 2,3O2,24(m, 1H), 2,21(s, 3H), 1,76 (d, 13 Hz).
FAB-MS calculat pentru C15H20N20 244; Găsit 245 (M+1, 100%).
Etapa E: N-[ 1[R]-[(2(acetil-1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin-4,4-piperidin]-Til)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-[[(1,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2-metil-propanamidă
Compusul din titlu se prepară din intermediarul din etapa D prin procedeele descrise mai înainte.
Exemplul 16. Clorhidrat de N-[1[R)-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-
3.4 -piperidin]-1 -il)carbonil]-2-(2,6 -difluorfenilmetiloxijetil]-2-amino-2-propanamidă
Etapa A: Acid metil a(R)-[(2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1oxoetil]amină]-3[(2,6-difluorfenil)metoxi]propanic
1,2 g (30,0 mmoli) hidrură de sodiu fără ulei (preparată din dispersie 60% de hidrură de sodiu prin spălare cu hexani (3X) suspendate în 30 ml N,N-dimetilformamidă se adaugă la 3,07 g (15,0 mmoli) N-t-butiloxicarbonil-(D)-serină în 10 ml N,N- formamidă la temperatura camerei. Când nu se mai degajă gaz se adaugă 2,68 g (12,9 mmoli) bromură de 2,6-difluorbenzil.După 18h de agitare la temperatura camerei, la amestecul de reacție se adaugă 1,0 ml (16,0 mmoli) iodmetan.
RO 115804 Bl
2400
Amestecul se agită încă o oră și apoi se toarnă peste apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală succesiv cu apă (5X), saramură și se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se dizolvă în 20 ml cloroform și la temperatura camerei se adaugă BOC-a-metilalanină, EDC, HOBTși Et3N. După 3h amestecul de reacție se toarnă peste apă și se extrage cu clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Compusul dorit se obține după purificare prin cromatografie (hexan/acetat de etil: 3/1) pentru a da 2,37 g (35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): amestec de rotameri): 7,27 (m, 1H), 7,02-6,88(m, 2H), 4,95,(m, 1 H), 4,72 (dt, 8,3 Hz, 1 H), 4,53 (br.s, 2H), 3,90 (m, 1 H), 3,78(s, 1H), 3,69 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,45(s, 9H).
Etapa B: Clorhidrat de N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-(2,6' -difluorfenilmetiloxijetil]-2-amino-2-propanamidă
La o soluție din 2,37 g (5,29 mmoli) intermediar obținut în etapa A a acestui exemplu în 30 ml metanol se adaugă 340 mg (8,1 mmoli) hidroxid de litiu în 3 ml apă. După 2h de agitare la temperatura camerei, amestecul de reacție se concentrează și apoi se diluează cu apă, extrăgându-se cu etil eter. Stratul organic se separă. Stratul apos se acidulează cu acid clorhidric 1 N la pH 1,5 și se extrage de 3 ori cu eter etilic. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează pentru a da 2,18 g (95%) acid. Compusul din titlu se prepară din 78 mg (0,18 mmoli) acid și 50 mg (0,165 mmoli) clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-
3,4-piperidină prin procedeul descris în exemplul 20, etapa B ( se utilizează acid clorhidric în ester etilic în loc de acid trifluoracetic) pentru a da 48 mg (44%). 1H RMN (400 MHz, CD30D, amestec de rotameri): 7,39 (m, 2H), 7,22(m,1 1/2H),7,03( m, 3 1/2H),5,14 (dd, 13,7 Hz, 1 H), 4,66,(d,16 Hz, 2 H), 4,49 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,76(m, 2H), 3,25 (m, 1 H), 2,97 (s, 3/2 H), 2,96 (s, 3/2H), 2,87 (m, 1H), 1,95 (m, 1 H), 1,76 (m, 3 H), 1,61 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3 3/2H). FAB-MS: 565 (M+1).
Exemplul 17. Clorhidrat de N-[1 (RM(1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol3,4’ -piperidin]- T-il)carbonil]-3-ciclohexilpropil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: t-butiloxicarbonil-(D)-hexahidrohomofenilalanină
O soluție din 100 mg (0,358 mmoli) t-butiloxicarbonil-(D)-hexahidrohomofenilalanină în 1 ml acid acetic se hidrogenează pe Pt02 la o atmosferă timp de 16h. Amestecul se filtrează prin celită și filtratul se distilează cu azeotrop din toluen. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5,03 (d, 8 Hz, 1 H), 4,22,(m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,64(m, 6H),1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Etapa B: Acid benzii a(R)-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1oxoetil][amino]-4-ciclohexilbutanoic
O soluție de BDC-D-homofenilalanină în acid acetic se hidrogenează pe Pt02 la o atmosferă timp de 16h. Amestecul se filtrează pe celită și se concentrează. La aceste 44 mg de reziduu în 15 mol DMF se adaugă 198 ml bromură de benzii și 970 mg K2C03 la temperatura camerei. După agitare peste noapte, amestecul se toarnă peste 200 ml eter și se spală cu apă. Faza organică se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă (silicagel, 7,5% acetat de etil în hexani) pentru a da 534 mg (95%) din acest intermediar. O soluție din 534 mg din acest intermediar în 10 ml TFA/CH2CI2 1:1 se agită timp de o oră, apoi se stripează și se scoate azeotropul din toluen. Reziduul se dizolvă în 10 ml CH2CI2și se răcește la 0°C. Se adaugă 362 mg BOC-a-metilalanină, EDC, HOBT și NMM și se agită peste noapte. Soluția se toarnă peste 250 ml acetat de etil și se spală succesiv cu NaHSO4 1N apos, apă și Na-HC03 saturat apos.
2405
2410
2415
2420
2425
2430
2435
2440
2445
RO 115804 Bl
Faza organică se usucă, se filtrează și se concentrează. Purificarea se face prin cromatografie rapidă (silicagel, acetat de etil/hexani] pentru a da 638 mg compus din titlu.
1H RMN (200 MHz, CDCI3):8-95 (m, 3H), 1,05-1,3 (m, 7 H), 1,4-1,9(m, 19 H),
2,15 (m, 2H),4,59 (m, 1 H), 4,87 (m, 1 h ), 5,18 (m, 2 H), 6,95 (m, 1 H], 7,35 (m, 5 H)„
FAB-MS calculat pentru C26H4ON205 4 60; Găsit 461,5 (M+H)
Etapa C: Clorhidrat de N-[1[R)-[(1 .C-dihidro-l-metiisulfonilspiroISH-indol-S/piperidin]-1 -il]carbonil]-3-ciclohexilpropil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Un amestec din 638 mg intermediar obținut în etapa B și 100 mg Pd 10% pe carbon se agită într-un balon conținând H2 timp de 4h. Amestecul se filtrează prin celită și filtratul se concentrează,. O porțiune de 87 mg din acest reziduu se dizolvă în 2 ml de CH2CI2 și se adaugă 49,8 mg clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină ], EDC.și HOBT și se agită timp de 15h. Soluția se toarnă peste 200 ml acetat de etil și se spală succesiv cu NaHS04 1N apos, apăși NaHC03 apos saturat. Faza organică se usucă, se filtrează și se concentrează. Se purifică prin cromatografie (silicagel, acetat de etil 60%/hexani) pentru a da 55 mg (47%) din acest intermediar. Tot acest material se dizolvă în 2 ml TFA/CH2CI2 1:1 și se agită timp de 1/2h. Soluția se stripează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă (silicagel, metanol; NH40H (apos), CH2CI2). Compusul se dizolvă apoi în CH2CI2, se tratează cu HCI în eter și se concentrează pentru a da compusul din titlu.
1H RMN (400 MHz, CD30D):93 (m, 2H), 1,15-1,3 (m, 6 H), 1,55-1,8(m, 1 H),2,06 (dt, 15,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,8-4,1 (m 3 H), 4,51 (m, 1 H ), 4,83 (m, 1 H ), 7,06 (q, 7 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,37 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS calculat pentru C27H42N404S 518; Găsit 519,7 (M+H).
Exemplul 18 (Metoda 1). Clorhidrat de N-[1 (R)-[[1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3N-indol-3,4 -piperidin]-1 -iljcarbonil]-3-fenilmetiloxi]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: Clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metansulfonil[3H-indol-3,4-piperidină]
La o soluție din 1,20 g (5,8 mmoli) de T-metil-1,2-dihidrospiro[3H-indol-3,4piperidină]( preparată așa cum este descris în H. Org.și alții, J. Med. Chem, 1983, 23, 981-986) în 20 ml diclormetan anhidru la 0°C se adaugă 0,90 ml (6,4 mmoli) trietilamină și 0,49 ml (0,35 mmoli) clorură de metansulfonil și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se toarnă peste 15 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 2x10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu anhidru și solventul se îndepărtează la presiune redusă pentru a da 1,44 g, derivat metansulfonamidic sub forma unui ulei galben-pal, care se utilizează fără purificare.
La o soluție de produs brut obținut mai sus, în 20 ml 1,2-dicloretan anhidru la 0°C, se adaugă 1,0 ml (9,30 mmoli) cloroformiat de 1-cloretil și apoi se agită la temperatura camerei timp de 30 min și în final la reflux timp de 1 h. Amestecul de reacție se concentrează la aproximativ o treime din volum și apoi se diluează cu 20 ml metanol anhidru și se refluxează 1,5h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se concentreză la aproximativ o jumătate din volum. Precipitatul se filtrează și se spală cu un volum mic de metanol rece. Acesta duce la obținerea a 1,0 g de HCI de piperidină ca un solid alb. Filtratul se concentrează și se adaugă un mic volum de metanol, urmat de eter. Materialul precipitat se filtrează încă o dată, se spală cu metanol rece și se usucă. Aceasta dă 0,49 g produs dorit. Rezultat în total 1,49 g (70%).
1H RMN (200 MHz, CDCI3):ă 7,43-7,20 (m, 3H), 7,10 (dd, 1 H), 3,98(bs, 2H), 3,55-3,40 (bd, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H ), 2,99 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 2,00 (t, 2 H)
RO 115804 Bl
Etapa B: N-[1(R]-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-Til)carbonil]-2-(fenilmetiloxi]etil-[2-[(1,1-dimetiletoxi]carbonil]amino-2-metilpropanamidă
La 0,35 g (1,15 mmoli) acid (2R]-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil[amino-3-]2- 2500 (fenilmetiloxi)etil]-1-propanoic în 13 ml dicloretan se adaugă 0,325 g (1,07 mmoli) clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină], 0,18 ml (1,63 mmoli) N-metilmorfolină; 0,159 g (1,18 mmoli) 1-hidroxibenztriazol (HOBT)și se agită timp de 15 min. Se adaugă 0,31 g (1,62 mmoli) EDC și agitarea se continuă timp de 1h. Se mai adaugă încă 60μΙ N- metil-morfolină și se agită timp de 45 min. Amestecul 2505 de reacție se toarnă peste 5 ml de apă și stratul organic se separă. Stratul organic se spală cu 5 ml acid clorhidric apos 0,5 Nși 5 ml soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu. Straturile organice combinate se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează pentru a da 0,627 g produs sub forma unei spume galbene, care se utilizează fără purificare. 2510
La 0,627 g (1,07 mmoli) produs de mai sus în 5 ml diclormetan se adaugă 1,0 ml acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 75 min. Se mai adaugă încă 1.0 ml acid trifluoracetic și se agită timp de 10 min. Amestecul de reacție se concentrează, se diluează cu 5,0 ml diclormetan și se alcalinizează cu grijă, turnându-l peste 10 ml soluție apoasă 10% carbonat de sodiu. Stratul organic se 2515 separă și stratul apos se mai extrage cu încă 2x15 ml apă, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează pentru a da 0,486 g amină ca o spumă galben-deschis, care se utilizează fără purificare.
La 0,486 g (1,01 mmoli) amină și 10 ml diclormetan se adaugă 0,26 g (1,28 mmoli) acid 2-((1,1-dimetiletoxi)carbonil)amino-2-metil-propanoic, 0,173 g (1,28 2520 mmoli) 1-hidroxibenztriazol (HOBT) și 0,245 g (1,28 mmoli) EDC și se agită la _ temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție se toarnă peste 5,0 ml apă și stratul organic se separă. Stratul apos se extrage din nou cu 5 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu 5,0 ml acid clorhidric apos 0,5 N, 5 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se concentrează pentru a da 0,751 2525 g. produs brut ca o spumă galbenă. O soluție din acest produs brut în diclormetan se cromatografiază pe 25 mg silicagel, eluând mai întâi cu hexan/acetonă/diclormetan (70/25/5) și apoi cu hexan/acetonă/diclormetan (65:30:5). Aceasta dă 0,63 g compus din titlu ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCI3):Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri.d 7,40- 2530 7,10 (m, 6H), 7,06(d, 1/3H), 7,02(t,1/3 H), 6,90(t,1/3 H),6,55 (d, 1/3 H),5,15[m, 1 H), 4,95(bs, 1 H), 4,63(bd, 1/3 H), 4,57-4,40 (m,2 2/3 H), 4,10 (bd, 1/3 H), 4,00(bd, 1/3 H), 3,82(t, 1 H), 3,78-3,62(m, 2 H), 3,60-3,50 (m, 1 H),3,04 (q, 1 H), 2,87 (s, 2 H), 2,86 (s, 2H), 2,80 2,60(m, 1H), 1,90 (bs, 1 H),2,85-2,75(m, 1 H), 1,82-1,60 (m, 3 H),1,55-1,45 (m, 1 H), 1,45 (s, 4H), 1,42 2535 (s, 2H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa C: Clorhidrat de N-[1(R]-[[1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4 piperidin]-1 -il]carbonil]-3-fenHmetiloxi]-etil-]-2-amino-2-metilpropanamidă
La 0,637 (0,101 mmoli) intermediar din etapa B în 5 ml diclormetan se adaugă 2,5 ml acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 30 min. 2540
Amestecul de reacție se concentrează până ce rămâne un ulei, se reia în 10 ml acetat de etil și se spală cu 8 ml soluție apoasă 10% carbonat de sodiu. Stratul apos se mai extrage cu 5 ml acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu 10 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează pentru a da
0,512 g bază liberă ca o spumă albă. 2545
RO 115804 Bl
2550
2555
2560
2565
2570
2575
2580
2585
2590
2595
La 0,512 g bază liberă în 5 ml acetat de etil la 0°C, se adaugă 0,2 ml acid clorhidric saturat în acetat de etil și se agită timp de 1,5 h. Precipitatul alb se filtrează sub azot, se spală cu eter și se usucă pentru a da 0,50 g compus din titlu sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D): Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri:0 7,407,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m 2H), 7,08(t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H),
5,16 (ddd, 1H), 4,604,42 (m, 3H), 4,05(t, 1H), 3,83-3,70(m, 2H], 3,30-3,15 (m, 1H], 2,97 (s, 1H), 2,95 (s, 2H], 2,9-2,78(m, 1H), 1,96 (t, 1/3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,63 (s, 2H], 1,60(s, 4H],
Exemplul 19 (Metoda 2). Clorhidrat de N-[1[R)-[(1,2-dihidro-1-meti!sulfonilspiro[3H-indol-3,4 -piperidin]-T-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2metilpropanamidâ
Etapa A: Ester alilic al acidului [2R)-[[[-2-(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2dimetil-1-oxoetil]amino-2-[fenilmetoxi)etil]-1-propanoic
Preparat din acid (2R]-2-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino-3-(fenilmetiloxi]etilpropanoic și alcool alilic, prin realizarea reacției de cuplare în CH2CI2 în prezență de EDCși DMAP.
1H RMN (400 MHz, CDCI3):0 7,25 (s, 5H], 5,8 (m, 1H], 5,2 (dd, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m,1 H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2 H], 3,9(dd, 1H], 3,6 (dd, 1H], 1,45 (d, 6H), 1,39 (s, 9H).
Etapa B: Acid (2R]-[[[-2-( 1,1-dimetiletoxi]carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil] amino-2-(fenilmetiloxijetil]-1 -propanoic
La o soluție din 6,7 g (15,9 mmoli) intermediar obținut în etapa A, 1,8 g (0,1 echivalent] tetrak/s(trifenilfosfină]-paladiu și 1,25 g (0,3 echivalenți] de trifenilfosfină se adaugă, sub agitare, 35 ml soluție 0,5 M de 2-etil hexanoat de potasiu în AcCEt. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei sub atmosferă de azot timp de 1h și apoi se diluează cu 100 ml eter și se toarnă peste apă rece. Stratul organic se separă și fracția apoasă se acidulează cu acid citric 20% și se extrage cu AcOEt. Extractele de AcOEt se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă pentru a da compusul din titlu sub forma unui solid.
1H RMN (400 Hz, CD3OD):0 7,3 (s, 5H], 4,7 [m, 1H), 4,5 (s, 2H], 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H], 1,3 (s, 9H).
Etapa C: N-[1(R)-[{1,2-dihidro-1 -metansulfonilspiro[3H- indol-3,4 -piperidin]-Til)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2[[ 1,1 -dimetil-etoxi)carbonil]amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 1,0 g (3,44 mmoli] clorhidrat de 1-metansulfonilspiro[indolin-
3,4-piperidină], 1,44 g (3,78 mmoli] acid (2R)-[[-2-(1,1-dimetiletoxi]carbonil]amino[2,2-dimetil-1-oxoetil]amino-2-(fenilmetiloxi]etil]-1-propanoic, 0,58 ml (5,20 mmoli] Nmetil morfolină și 0,58 g (3,78 mmoli] 1-hidroxibenztriazol (HOBT] în 50 ml diclormetan se adaugă 1,03 g (5,20 mmoli] EDC și se agită la temperatura camerei timp de 16h. Amestecul de reacție se diluează cu încă 50 ml diclormetan și se spală cu 50 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează. Cromatografia rapidă (50 g silicagel) a uleiului brut rezidual dă 2,148 g (90%) produs dorit sub forma unei spume incolore.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri:0 7,407,10 (m, 6H], 7,06 (d, 1/3H), 7,02 (t, 1/3H], 6,90 (t, 1/3H], 6,55 (d, 1/3H], 5,15(m, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57-4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3H], 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H], 3,60-3,50 (m, 1H], 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H], 2,86 (s, 2H), 2,80-2,60 (m, 1H], 1,90 (bs, 1H), 2,852,75 (m, 1H], 1,82-1,60 (m, 3H], 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
RO 115804 Bl
Etapa D: Clorhidrat de N-[1 (R)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4 piperidin]-T-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 2,148 g (3,41 mmoli] intermediar din etapa Cîn 10 ml diclormetan se adaugă 5 ml de acid trifluoracetic și se agită timp de 1 h. Amestecul de reacție se concentrează și se alcalinizează cu 100 ml soluție apoasă 5% de carbonat 2600 de sodiu și se extrage cu 3x 50 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu 50 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da o spumă incoloră. La o soluție de spumă în 25 ml acetat de etil la 0°C se adaugă 4 ml soluție 1 M de acid clorhidric în acetat de etil. Precipitatul se filtrează și se spală mai întâi cu acetat de etil și apoi cu acetat de etil-eter 2605 (1:1], se usucă pentru a da 1,79 g (93%) compus din titlu ca un solid incolor.
1H RMN (400 MHz, CD30D): Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri:0 7,407,28 (m, 4H), 7,25-7,17(m,2H), 7,08 (t, 1/3 H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H],
5,16 (ddd, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H), 4,05 it, 1H), 3,90 (bs, 2H), 3,83-3,70 (m, 2 H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,97(s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 1,96 (t, 2610 1/3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 4H).
Exemplul 20. Trifluoracetat de N-[1(R)-[[1l2-dihidro-'l-metansulfonil-5-bromspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-1 -il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2metilpropanamidâ
Etapa A: N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonil-5-brom-spiro[3H-indol-3,4 -pipe- 2615 ridin ]-1-il)carbonil]-2-[fenilmetiloxi)etil]-2-[[ 1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino-2metilpropanamidă
La o soluție din 300 mg (1,03 mmoli) clorhidrat de 1-metansulfonilspiro[3Aindol-3,4-piperidină] în 5 ml acid acetic glacial se adaugă 0,28 g (2,06 mmoli) brom și se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție se concentrează 2620 la sec, se alcalinizează cu 10 ml soluție apoasă 5% de carbonat de sodiu și se extrage cu 3x 10 ml diclormetan. Straturile organice se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da 0,25 g produs brut sub forma unui ulei galben, care se utilizează fără purificare.
Etapa B: La o soluție din produsul brut de sus în 10 ml diclormetan se adaugă 2625 0,43 g (1,13 mmoli) intermediar din exemplul 19, etapa B, 0,17 g (1,13 mmoli) HOBT și 0,34 g (1,70 mmoli) EDC și se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție se diluează cu 15 ml eter și se spală cu 15 ml acid citric apos 10% 15 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru.se filtrează și concentrează pentru a da un produs uleios brut. Acest reziduu 2630 se purifică prin cromatografie rapidă (15 g Si02; CH2CI2-acetonă (10:1) ca eluent) pentru a da 0,184 g (26% în două etape) din materialul cuplat sub forma unei spume incolore.
La 0,184 g (0,26 mmoli) din materialul de mai sus în 2 ml de diclormetan se adaugă 2 ml acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 1h. 2635 Amestecul de reacție se evaporă la sec pentru a da 0,146 g (93%) compus din titlu sub forma unui solid alb.
FAB-MS: calculat pentru C27H34BrN405S 608; găsit 609,5.
Exemplul 21. Diclorhidrat de N-[ 1 (R)-[(1,2-dihidro-spiro[3H-indol-3,4 -piperidin]T-il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă 2640
Etapa A. Spiro[3A-indol-3,4-piperidină]
La o soluție din 1,o g (5,0 mmoli) T-metil-spiro[3H-indol-3,4-piperidină] (preparată așa cum se descrie în H. Ong și alții în J. Med. Chem. 1983, 23, 981-986 și 1,0 g carbonat de potasiu pulverizat în 30 ml diclormetan anhidru la temperatura
RO 115804 Bl camerei se adaugă 0,50 g bromură de cianogen și se agită timp de 1h. Amestecul de reacție se filtrează printr-un strat de celită și se spală cu cloroform-metanol (95:5] ca eluent. Aceasta dă 1,2 g ulei galben care se utilizează fără purificare.
La o suspensie de compus de mai sus în 30 ml DMF anhidru, la 0°C, se adaugă 0,30 g hidrură de litiu aluminiu și se încălzește la temperatura camerei și în final se refluxează timp de 1 h. Amestecul de reacție se răcește la 0°C și se stinge cu 0,30 ml apă, 0,30 ml soluție apoasă 15% de hidroxid de sodiu și 0,90 ml apă. Solidul se filtrează printr-un strat de celită și se spală bine cu cloroform-metanol (10:1], Concentrarea filtratului dă 0,74 g compus sub forma unei spume galbene. Acest material este un amestec 1:1 de compus din titlu și r-metil-spiro[3H-indol-3,4piperidină].
Etapa B: Ester benzilic al acidului (2R]-[[-2-[[(1,1-dimetiletoxijcarboniljamino]2,2-dimetil-1 -oxoetilJamino]-1 H-indol-3-propanoic
La 5,0 g (16,5 mmoli] deN-t-eQG43-triptofan accesibil comercial în 100 ml cloroform se adaugă 1,80 ml (16,5 mmoli] alcool benzilic, 0,20 g (1,65 mmoli] N,Ndimetilamino piridină (DMAP) și 3,20 g EDC și se agită timp de 16h. Amestecul de reacție se toarnă peste 100 ml apă și stratul organic se separă. Stratul apos se mai extrage de două ori cu 100 ml cloroform. Straturile organice combinate se spală cu 50 ml soluție apoasă 10% de acid citric, 100 ml soluție apoasă 10% de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da un ulei consistent.
La o soluție din acest ulei în 10 ml diclormetan se adaugă 20 ml acid trifluoracetic și se agită 1 h. Amestecul de reacție se concentrează, se alcalinizează, cu atenție, cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage de două ori cu câte 100 ml cloroform. Straturile organice combinate se spală cu 100 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează pentru a da 5,46 g amină ca un ulei brun care se utilizeauă fără purificare.
La cele 5,46 g produs de mai sus în 100 ml cloroform se adaugă 3,40 g (22,2 mmoli] N-BOC-a-metil alanină și 5,32 g (28,0 mmoli) EDC și se agită timp de 16h. Amestecul de reacție se toarnă peste 100 ml apă și stratul organic se separă. Stratul apos se extrage de încă 2 ori cu 100 ml cloroform. Straturile organice combinate se spală cu 50 ml soluție apoasă 10% de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da 6,94 g produs sub forma unui ulei consistent. Cromatografia rapidă (200 g Si02: hexan-acetat de etil ca eluant dă 4,75 g material dorit sub forma unei spume incolore.
1H RMN (200 MHz, CDCI3):6 8,48 (bs, 1H], 7,54 (bd, 1H), 7,38-7,23 (t, 3H), 7,19 (bd, 2H), 7,15-7,00 (m, 1H], 6,90 (d, 1H], 6,86 (d, 1H), 5,06 (bs, 2H], 4,95 (ddd, 1H), 3,30 (2dd, 2H), 1,40 (s, 15H ).
Etapa C: Acid (2R]-[[-2-[[(1,1-dimetiletoxi]carbonil]amino]-2,2-dimetil-1 -oxoetil] amino]-1 H-indol-3-propanoic
La o soluție din 4,75 g material din etapa B în 100 ml etanol se adaugă 1,0 g Pd 10%/C și se agită la temperatura camerei sub un balon cu H2 timp de 18h. Catalizatorul se filtrează printr-un strat de celită și se spală cu acetat de etil. Filtratul se concentrează pentru a da 2,96 g acid ca o spumă incoloră.
1H RMN (200 MHz, CDCI3):0 8,60 (bs, 1H], 7,55 (d, 1H), 7,26-6,90 (m, 3H], 6,88 (bd, 1H], 4,80 (m, 1H), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s,12 H).
Etapa D: N-[ 1(R]-[( 1,2-dihidro-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil[-2-(indol3-H]etH]-2-[(1,1-dimetiletoxi]carbonil]amino-2-metilpropanamidă
RO 115804 Bl
2695
La o soluție din 0,122 g (0,542 mmoli) amestec 1:1 de intermediar din etapa A și T-metil-spiro[3H-indol-3,4-piperidină) în 5 ml cloroform anhidru la temperatura camerei, se adaugă 0,105 g (0,271 mmoli) intermediar din etapa C, 41 mg (0,271 mmoli) HOBT și 80 mg (0,41 mmoli) EDC și se agită la temperatura camerei timp de 2h. Amestecul de reacție se diluează cu 10 ml cloroform, se spală cu 10 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și 10 ml de saramură, se usucă pe carbonat de potasiu anhidru, se filtrează și se concentrează. Cromatografia rapidă (10 g Si02; MeOH 2%-CHCI3)a reziduului dă 94 mg produs dorit ca o spumă galbenă. Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD30D):0 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 ( d, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,22-7,08 (m, 3H), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, 1H), 6,60(d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3 H], 6,50 (d, 2/3H), 5,3O-5,15(m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 4H), 2,90(dt, 1 H), 2,40 (dt. 1/3H), 1.70-1.55 (m, 12/3 H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,20-1,11 (m, 1 H), 0,32 (dt, 1/3H).
Etapa E: Diclorhidrat de N-[1[R)-[(1,2-dihidro-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-Til]carbonil]-2-[indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La 27,5 mg intermediar din etapa D se adaugă 1,0 ml metanol și 1,0 ml acid clorhidric concentrat și se agită timp de 1h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează, se alcalinizează cu 5 ml soluție apoasă 10% de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 3x5 ml cloroform. Straturile organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează pentru a da un ulei consistent. TLC preparativ (plăcuță de 0,50 mm; cloroform-metanol 96:5+1% NH40H) dă 12 mg de produs dorit ca un solid galben.
Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD30D):6 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 ( d, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,22-7,08 (m, 3H), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, 1H), 6,60(d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3 H), 6,50 (d, 2/3H), 5,305,15 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50(m, 1H), 3,303,11 (m, 4H), 2,90 (dt, 1H), 2,40 (dt, 1 /3 H), 1,701,55 (m, 12/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,201,11 (m, 1H], 0,32 (dt, 1/3H).
Exemplul 22. Clorhidrat de N-[1 [R]-[(1,2-dihidro-1-metilcarbonil-spiro[3H-indol-
3,4-piperidin]-T-il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La 26 ml intermediar din exemplul 21, etapa □, în 1,0 ml 1,2-dicloretan și 55 μ\ (0,14 mmoli) N-metil-morfolină la 0°C, se adaugă 6,6 μΙ (0,093 mmoli) clorură de acetil și se agită timp de 1h. Amestecul de reacție se diluează cu 5 ml eter, se spală cu 5 ml acid citric apos 10%, 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da o spumă galben-pal, care se utilizează fără purificare.
La materialul de mai sus,în 1,0 ml diclormetan, se adaugă 1,0 ml acid trifluoracetic și se agită timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentrează, se alcalinizează cu 5 ml de soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage de 3 ori cu câte 5 ml cloroform. Straturile organice se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează pentru a da un ulei consistent. La o soluție din acest material în 1,0 ml metanol se adaugă 1,0 ml acid clorhidric 4M în dioxan și se concentrează la sec pentru a da 16 mg compus din titlu,ca un solid galben-pal.
Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri.
2700
2705
2710
2715
2720
2725
2730
2735
2740
RO 115804 Bl
Ή RMN (400 MHz, CD30D]:0 8,43 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H], 7,61 (d, 1/3H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,2O-7,O8(m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2 2/3H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25-5,10(m, 1 H), 5,004,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,60-2,48 (m, 1 1/3 H), 2,30 (dt, 1/3 H], 2-00 (s, 1H), 1,98 (s, 2 H], 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H). 1,25-1,15 (m, 1H], 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
Exemplul 23. N-[1 [R)-[[ 1,2-dihidro-1 -benzensulfonilspiro-[3H-indol-3,4 -piperidin] -1' -îl]carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La 26 mg (0,050 mmoli) intermediar din exemplul 21, etapa D, în 1,0 ml 1,2dicloretanși 5 μ\ N-metil morfolină se adaugă la 0°C, 7,5 pl clorură de benzensulfonil și se agită timp de 1h. Ametecul de reacție se diluează cu 10 ml eter, se spală cu 5 ml acid citric apos 10 %, 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da 29,8 mg produs brut ca o spumă galben deschis. La o soluție din acest material în-2 ml metanol se adaugă 1,0 ml acid clorhidric concentrat și se agită timp de 1h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă pentru a da compusul din titlu ca un solid brun. Acest compus există ca un amestec 3:2 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD3CI3): δ 8,30 (bs, 1/3H), 8,20 (bs, 2/3 H), 8,05 (bs, 2/3H), 7,88 (d, 1/3H), 7,72-7,45 (m, 5H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,2O7,05(m, 2H), 7,006,90 (m, 2 2/3H), 6,35 (d, 1/3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H); 4,30(dt, 1 H); 4,15(dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H], 3,25-3,20 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 2,73 (dt, 2 2/3H), 2,35 (m, 1 1/3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 3 H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,00 (bd, 1/3H), 0,900,70 (m, 2H), 0,55 (bs, 1/3H), 0,48 (dd, 2/3H), -0,90 (dt, 1/3H).
Exemplul 24. Clorhidrat de N-[1 (RH(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol3,4 -piperidin ]-1 -HJcarbonil]-2-(indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,258 g (0,50 mmoli) intermediar din exemplul 21, etapa D, în 10 ml diclormetan anhidru, la 0°C, se adaugă 0,39 ml (1,00 mmoli) N-metil morfolină și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se diluează cu 10 ml de eter și se spală cu 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 5 ml saramură, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da produsul ca o spumă galben-pal, care se utilizează fără purificare. La o soluție din acest produs în 3,0 ml diclormetan se adaugă 1,0 ml acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 1h. Amestecul de reacție se concentrează, se alcalinizează cu 5 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage cu 3x5 ml cloroform. Straturile organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează pentru a da un ulei consistent. La o soluție din acest material în 3,0 ml metanol se adaugă 200 μ\ acid clorhidric 4M în dioxan și se concentrează la sec pentru a da 90 mg de produs dorit, ca un solid galben-deschis. Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD30D):0 8,43 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08(m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2 2/3 H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25-5,10(m, 1 H), 5,004,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20(m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1 H), 0,20 (dt, 1/3H).
Exemplul 25. Clorhidrat de N-[1 (R)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol3,4 -piperidin]-1 -il)carbonil]-[3-fenilpropil]-2-amino-2-metilpropanamidă
RO 115804 Bl
Etapa A: N-[1 (R)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4 -piperidin]-T- 2790 il]carbonil]-3-fenilpropil]-2-[( 1,1-dimetiletoxijcarbonil]-amino-2-metilpropanamidă
Compusul din titlu se prepară din acid(2R)-2-[1,1-dimetiletoxi(carbonil]amino-4fenil-1-butanoic și clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină], utilizând metoda de cuplare descrisă în exemplul 18, etapa B. Produsul brut se purifică pe silicagel, utilizând acetonă 5% în CH2CI2. 2795 1H RMN (400 MHz, CDCI3):0 7,2 (m, 9H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 2H], 2,3 (s, 2H], 2,0 (m, 2H], 1,7 (m, 4H], 1,5 (s, 6H], 1,4 (s, 9H).
Etapa B. Clorhidrat de [N-1[R)-[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4·piperidin]-T-il]carbonil]-3-fenilpropil]-2-amino-2-metilpropanamidă 2800
Preparat din intermediarul obținut în etapa A, utilizând metoda deprotejării descrisă în exemplul 18, etapa C.
1H RMN (400 MHz, CD30D):0 7,3 (m, 9H) 4,5 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,5 (m, 2H], 3,2 (m, 2H], 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).
Exemplul 26. Trifluoracetat de N-[1(R)-[[1,2-dihidro-1-trifluormetansulfonil-5- 2805 fluor-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-1 -il]carbonil]-2-(indol-3-il]etil]2-amino-2metilpropanamidă
Etapa A: 1,2-dihidro-1 -benziloxicarbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3-4--piperidina] La 7,82 g hidrură de sodiu 60% se adaugă hexan și lichidele se decantează.
La aceasta se adaugă o soluție din 11,10 ml(89 mmoli) 2,5-difluorfenilacetonitril în 2810 150 ml DMSO și se agită timp de 30 min. în picături, se adaugă 15,10 g clorhidrat de 1-clor-metiletilamină în 150 ml DMSO și se încălzește la 75°C timp de 4h. Amestecul de reacție se toarnă peste 600 g gheață și se extrage cu 5x200 ml eter. Straturile organice combinate se spală cu 3x100 ml acid clorhidric 2N. Extractele apoase combinate se alcalinizează la pH 9 cu soluție apoasă 50% de hidroxid de sodiu 2815 și apoi se face extracția cu 3x200 ml eter. Straturile organice combinate se spală cu 100 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează pentru a da 15,54 g ulei consistent.
Sub formă de picături se adaugă 24 ml de etanol la 9,90 g hidrură de litiu și aluminiu în 250 ml DME la 0°C și apoi se încălzește la reflux. Se adaugă o soluție a 2820 compusului în 250 ml DMF și se refluxează timp de 72 ore. Amestecul de reacție se răcește la 0°C și se stinge cu 10 ml apă, 10 ml NaOH 15% și 30 ml apă. Suspensia se usucă pe K2C03, se filtrează și se concentrează pentru a da 13,6 g ulei consistent. Acest produs brut se triturează cu hexan, solidul se filtrează și se spală din nou cu hexan. 2825
RMN la 200 NHz (CDCI3) a celor 2,6 g de solid indică că circa 75% este spiro-indolina dorită.
La o soluție de 1,02 g din acest amestec în 50 ml CH2CI2 la 0°C se adaugă 1,0 ml trietilamină și 0,80 ml CBZ-CI și se agită timp de 1h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă peste 50 ml HCI 5% și stratul apos se separă. Stratul 2830 apos se alcalinizează cu NaOH 50% la pH 10 și se extrage cu CH2CI2 (3x 25 ml). Straturile organice combinate se spală cu 50 ml saramură, se usucă pe K2C03 și se concentrează pentru a da 1,26 g de compus ca un ulei consistent.
1H RMN (200 MHz, CDCI3):0 7,7-7,9 (m, 1H), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2 H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 2835
1,65 (bd, 2H).
Etapa B: N-[ 1(R]-[( 1,2-dihidro-1-benziloxicarbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4piperidin ]-1 -il]carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-[[{ 1,1 -dimetiletoxi]carbonil]amino ]-2metilpropanamidă
RO 115804 Bl
La 1,62 g (4,62 mmoli] intermediar de mai sus din etapa A, în 10 ml 1,2dicloretan la 0°C se adaugă 0,65 ml ACE-CI și se refluzează timp de 1h. Amestecul de reacție se concentrează la o treime din volum și se diluează cu 10 ml metanol și se încălzește la reflux timp de 1 h. Amestecul de reacție se concentrează la sec și se triturează cu eter pentru a da un solid brun. Acest produs se dizolvă în 25 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 2x 25 ml diclormetan. Straturile organice combinate se usucă pe K2CO2 și se concentrează pentru a da 0,384 g bază liberă.
La 0,384 g din acest material în 15 ml CH2CI2 se adaugă 0,483 g acid intermediar obținut în etapa C din exemplul 21,0,189 g HOBT și 0,34 g EDC și se agită timp de 18h. Amestecul de reacție se toarnă peste 10 ml apă și se extrage cu 2x10 ml CH2CI2. Straturile organice combinate se spală cu 20 ml acid citric 10%, 20 ml NaHC03 saturat, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 25 g silicagel cu hexan: acetonă (1:1] ca eluent dă 0,389 g de material dorit.
1H RMN (200 MHz, CDCI3):0 7,7-7,9 (m, 1H], 7,50-7,15 (m, 6H], 6,95-6,60 (m, 2H], 5,28 (bs, 2H], 3,90 (bs, 2H], 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H], 2,20-1,80 (m, 4H),
1.65 (bd, 2H).
Etapa C: N-[ 1[R)-[( 1l2-dihidro-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]2-(indol-3-il)etil]-[[( 1, 7 -dimetiletoxi]carbonil]amino]-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,363 g intermediar obținut din etapa B, în 5 ml etanol se adaugă 0,10 g hidroxid de paladiu 20 % pe cărbune și se hidrogenează sub H2 timp de 1 h, catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și se mai spală cu metanol. Filtratul se concentrează pentru a da 0,262 g material dorit.
Compusul există ca un amestec 2:1 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD30D]:0 8,85-8,60 (2bs, 1H), 7,70 (d, 2/3 H), 7,55 (d, 1/3H], 7,38 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H], 7,28-7,15 (m, 4H), 7,13-7,02 (m, 2H],
6.65 (dt, 2H], 6,50 (dd, 1/3H], 6,45 (dd, 2/3H], 6,14 (dd, 2/3H], 5,30-5,13 (m, 1 H), 5,10 (bs, 1H], 4,30(bd, 2/3H], 4,22 (bd, 1/3H), 3,50-3,30 (m, 1H], 3,303,00 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 1H], 2,73 (t, 1H), 2,53- 2,40 (m, 11 /3H), 2,20 (t, 1 /3H], 1,49 (s, 3 H], 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H], 1,20(dt, 1 /3H], 0,95 (bd, 2/3H], 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Etapa D: N-[ 1(R]-[[7,2-dihidro-1 -trifluormetansulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4piperidin]- T-il)carbonil]-2-[indol-3-il)etil]-[[[ 7, 7-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2metilpropanamidă
La o soluție din 30 mg intermediar obținut din etapa C, în 1 ml diclormetan, la 0°C, se adaugă 0,500 ml trietilamină și 0,020 ml anhidridă triflică și se agită timp de 5 min. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și se mai spală cu metanol. Amestecul de reacție se toarnă peste 5 ml soluție apoasă 5% de carbonat de sodiu și se agită timp de 5 min. Stratul apos se extrage cu 2x5 ml CH2CI2 și fazele organice combinate se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 3 g silicagel cu CH2CI2-acetonă (4:1) ca eluent dă 21 mg produs. Acest material este un amestec 2:1 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CDCI3):0 8,4 (bs, 2/3H] 8,25 (bs, 1/3H], 7,70 (d, 2/3H),
7,60 (d, 1/3H], 7,40 (d, 2/3H), 7,35-7,10 (m, 5H], 6,90-6,80 (m, 2H), 6,18 (dd, 1H), 5,30-5,13 (m, 1 H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 3,85-3,70 (m, 2H], 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H], 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H], 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H], 1,20 (dt, 1/3 H), 0,95(bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
RO 115804 Bl
Etapa E: Trifluoracetat de N-[1 [R)-[(1,2-dihidro-1-trifluormetansulfonil-5-fluorspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-metilpropanamidă 2890 □ soluție din 21 mg intermediar obținut din etapa D în 1 ml diclormetan și 1 ml acid trifluoracetic se menține la temperatura camerei timp de 30 min. Volatilele se evaporă la sec și se triturează cu eter pentru a da un solid galben.
Acest material este un amestec 2:1 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD3OD]:0 7,65 [d, 2/3H], 7,60 (d, 1/3H), 7,42 (d, 2/3H), 2895 7,35-7,10 (m, 5H), 6,93-6,80 (m, 2 H), 6,24 (dd, 1 H), 5,35-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3 H, 4,45 (bd, 2/3H], 4,35 (bd, 1/3H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,93 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H). 2900
Exemplul 27. Trifluoracetat de N-[1 [R)-[(1,2-dihidro-1-[metoxicarbonil]metilsulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2metilpropanamidă
Etapa A: Trifluoracetat de N-[ 1 (R)-[( 1 2-dihidro-1-[metoxicarbonil]metilsulfonil-5fluor-spirof3H-indol-3,4 -piperidin]-1 -il]carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-metilpropanamidă 2905
La o soluție din 77 mg intermediar obținut din etapa Cîn exemplul 26, în 1 ml diclormetan la 0°C, se adaugă 0,30 ml N-metil-morfolină și 0,024 ml clorură de 2carbometoximetansulfonil și se agită timp de 1h. Amestecul de reacție se toarnă peste 5 ml soluție apoasă 5% de carbonat de sodiu și se agită timp de 5 min. Stratul apos se extrage cu 2x5 ml CH2CI2 și fazele organice combinate se spală cu 5 ml 2910 saramură, se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 5 mg de silicagel cu CH2CI2-acetonă (4:1 ] ca eluent dă 64 mg produs.
Acest material este un amestec 2:1 de rotameri 1H RMN (400 MHz, CDCI3):0 8,48 (bs, 2/3H), 8,35 (bs, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H],
7,60 (d, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,32(d, 1./3H], 7,25-7,00 (m, 4H], 6,90-6,78 (m, 2915 2H], 6,18 (dd, 1 H], 5,30-5,20 (m, 1H), 4,97 (bs, 2/3H), 4,91 (s, 1/3H), 4,50 4,35 (2bd, 1H), 4,02 (s, 2/3H], 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H], 2,72 (t, 1 H), 2,50-2,30 (2t, 1H), 1,65 (t, 1/3H), 1,50 (s, 2H), 1,46 (s, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (m, 1/3H), 1,10 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H], -0,13 (dt, 1/3H). 2920
Etapa B: Trifluoracetat de N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-[metoxicarbonil]metil-sulfonil5-fluor-splro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-[indol-3-il]etil]-2-metilpropanamidă
La o soluție din 24 mg intermediar obținut din etapa A în 1 ml diclormetan și 1 ml acid trifluoracetic se menține la temperatura camerei timp de 30 min. Volatilele se evaporă la sec și se triturează cu eter pentru a da 23 mg solid incolor. Acest 2925 material este un amestec 2:1 de rotameri.
1H RMN (400 MHz, CD30D):6 8,70 (bs, 1/3H), 8,60 (bs, 2/3H), 7,60 (m, 2/3H),
7,50 (d, 2/3H], 7,48 (m, 1/3H], 7,40 (d, 2/3H), 7,31 (d, 1/3H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 1H], 6,70 (dd, 1/3H), 6,15 (dd, 2/3H), 5,20-5,10(m, 1H), 4,38(bd, 1/3H), 4,28 (bd, 2/3H), 4,02 (s, 2/3H], 3,99 (s, 1/3 H], 3,76 (q, 2H), 2930 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2 H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1 H], 2,50-2,30 (2t, 1H),
1,65 (t, 1/3 HJ, 1,65 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,30 (m, 1/3H), 1,00 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), -0,10 (dt, 1/3H).
Exemplul 28. Clorhidrat de N-(1(R]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonil-5-fluorspiro[3H-indol-3,4 -piperidin]-1 -il]carbonil]-2-fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2- 2935 metilpropanamidă
RO 115804 Bl
Etapa A: N-[1(R}-[(1, 2-dihidro-1 -benziloxicarbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4piperidin]-T-H]carbonil]-2-fenilmetiloxi]etil]-[[[ 1,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2metilpropanamidă
La 0,330 g de 1,2-dihidro-1-benziloxicarbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4-piperidină] obținută din etapa A din exemplul 26, în 10 ml de 1,2-diclormetan, la temperatura camerei, se adaugă 0,35 g N-tBOC-O-benzil-D-serină, 0,195 g HOBT și 0,30 g EDC și se agită timp de 18 h. Amestecul de reacție se toarnă peste 10 ml apă și se extrage cu 2x10 ml CH2CI2. Fazele organice combinate se spală cu 20 ml acid citric 10%, 20 ml NaHC03, saturat, se usucă pe MgS04 și se concentrează.
La o soluție din intermediarul obținut în etapa A în 5 ml CH2CI2, se adaugă 5 ml acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacție se concentrează, se diluează cu 5,0 ml diclormetan și se alcalinizează, cu grijă, cu 10 ml soluție apoasă 10% carbonat de sodiu. Stratul organic se separă și stratul apos se mai extrage cu 2x15 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu 5 ml apă, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează pentru a da 0,39 g amină sub forma unui ulei consistent.
La 0,39 g intermediar de mai sus în 10 ml 1,2-diclormetan, la temperatura camerei, se adaugă 0,24 g N-tBOC-a-metilalanină, 0,195 g HOBT și 0,30 g EDC și se agită timp de 18 h. Amestecul de reacție se toarnă peste 10 ml de apă și se extrage cu 2x10 ml CH2CI2. Fazele organice combinate se spală cu 20 ml acid citric 10%, 20 ml NaHC03 saturat, se usucă pe MgS04și se concentreză. Cromatografia rapidă a reziduului pe 30 g silicagel cu hexan-acetat de etil (2:1) ca eluent dă 0,33 g produs.
1H RMN (200 MHz, CDCI3):0 7,80 (bs, 1H), 7,50-7,15 (m, 5 H), 7,10 (bd, 1H), 6,90-6,70 (m, 1H), 6,27 (bd, 1 H), 7,35-7,10 [m, 5H), 5,35-5,10 (m, 3H), 4,99(s, 1H), 4,7O4,40(m, 3H), 3,90-3,50 (m, 4H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,80-2,50 (m, 2H), 1,80-1,40 (m, 2H), 1,50 (3H), 1,42 (s, 6H).
Etapa B: N-[ 1(R)-[( 1,2-dihidro-5-fluor-spira[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il)carbonil]2-fenilmetiloxi]etil]-[[[ 1,1 -dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,33 g intermediar obținut din etapa A în 5 ml etanol se adaugă 1 picătură de trietilamină și se hidrogenează cu balon de hidrogen timp de 3h. Catalizatorul se filtrează printr-un strat de celită și se spală cu acetat de etil. Filtratul se concentrează pentru a da 0,269 g produs ca o spumă incoloră.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,20 (m, 4H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,80-6,65 (m, 2/2/3H), 6,27 (dt, 1/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 [s, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,00 (bt, 1H), 3,75-3,60(m, 1H), 3,55-3,40 (m, 3H], 3,18-3,30 (m, 2H), 2,90-
2,65 (m, 1H), 1,83-1,50 (m, 4H), 1,48(s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa C: N-[ 1 (R)-[[ 1,2-dihidro-1-metansulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-fenilmetiloxi)etil]-[[( 1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amino]-2metilpropanamidâ
La o soluție din 0,134 g intermediar din etapa B, în 5 ml diclormetan se adaugă 0,080 ml N-metilmorfolină și 0,022 ml clorură de metansulfonil și se agită la 0°C timp de 30 min. Amestecul de reacție se diluează cu încă 5 ml diclormetan și se spală cu 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 5 ml saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 20 g silicagei dă 0,101 g produs dorit.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1 H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H), 6,23(dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1 H), 4,90 (bs, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), (bt, 1 H), 3,75-3,60(m, 1H), 3,55RO 115804 Bl
3.40 (m, 3 H), 4,104,00 (m, 1 H], 3,388-3,7O(m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H),
3.603.50 (m, 1H), 3,10 2,95 (t, 2/3H), 2,86(s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1 /3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,902,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44(s, 2H), 1,42 (s, 3H),
1.40 (s, 6H).
Etapa D: Clorhidrat de N-[1(R)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonil-5-fluor-spiro[3H- 2990 indol-3,4 -piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,101 g intermediar din etapa C, în 1 ml diclormetan se adaugă 1,0 ml acid trifluoracetic și se menține timp de 30 min la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă la sec, se alcalinizează cu 10 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage cu 3 x 5 ml diclormetan. Fazele organice 2995 combinate se spală cu 5 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează. Acest produs se dizolvă în 2 ml acetat de etil și se adaugă 0,10 ml HCI 4 M în AcOEt la 0°C. Precipitatul se filtrează sub azot, se spală cu AcOEt/eter (1:1) și se usucă pentru a da 62 mg produs ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D):6 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 3000 2/1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,205,10 (m,1 H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40(m, 3/1/3 H), 4,104,00 (m, 1H), 3,388-3,7(m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H),3,6O
3.50 (m, 1H), 3,10- 2,95 (m, 1H], 2,86 (s, 1H), 2,84(s, 2H), 2,80(t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44(s, 2H).
Exemplul 29. 3005
Etapa A: Trifluoracetat de N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-benzensulfonil-5-fluor-spiro [3H-indol-3,4 -piperidin ]-1 -iljcarbonil]-2-fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,026 g intermediar din etapa B a exemplului 27, în 2 ml dicloretan se adaugă 0,020 ml de N-metilmorfolină și 0,012 ml clorură de benzensulfonil și se agită la 0°C timp de 1h. Amestecul de reacție se toarnă peste 10 ml 3010 eter și se spală cu 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu CH2CI2-eter (2:1) ca eluent dă 0,019 g produs.
Acest produs se tratează cu 1 ml diclormetan și 1 ml acid trifluoracetic timp de 1h. Amestecul de reacție se triturează cu eter pentru a da 18 mg produs dorit 3015 sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,80 (d, 2H), 7,70-7,55 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 42/3H), 7,03-6,92 (m, 1H), 6,82 (dt, 2/3H), 6,47 (dt, 2/3H), 5,08 (dt, 1H), 4,604,48(m, 2 H], 4,33 (bt, 1H), 3,94-3,85 (m, 3H], 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,80 (dt, 1H), 1,73 (dt, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,50 3020 (dt, 1H), 1,38 (dt, 1H) 1,10 (dt, 2H).
Exemplul 30. Clorhidrat de N-[1 [RJ-[(1,2-dihidro-1-etansulfonil-spiro[3H-indol-
3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-(fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: N-[IfRJ-dl.C-dihidro-l-benziloxicarbonilJ-spirotSH-indol-SA-piperidin]1-il]carbonil-2-[fenilmetiloxi]etil]-[[(1,1-dimetiletiloxiJcarbonil]amină]-2-metilpropanamidă 3025
La 5 g de clorhidrat 1 ^-dihidro-l-benziloxicarbonil-spirofSH-indol-S^-piperidină] în 100 ml diclormetan, la temperatura camerei, se adaugă 3,64 g N-tBOC-O-benzil-Dserin, 1,83 g HOBT, 2,60 ml N.metilmorfolină și 3,70 g EDCși se agită timp de 18h. Amestecul de reacție se toarnă peste 100 ml apă și se extrage cu 1x100 ml CH2CI2. Fazele organice combinate se spală cu 100 ml acid citric 10%, 100 ml NaHC03 3030 saturat, se usucă pe MgS04 și se concentrează.
La o soluție de intermediar obținut în etapa A în 20 ml CH2CI2 se adaugă 20 ml acid trifluoracetic și se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacție se concentrează, se diluează cu 50 ml diclormatan și se alcalinizează, cu
RO 115804 Bl atenție, cu 100 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu. Stratul organic se separă și stratul apos se extrage din nou cu 2x50 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu 50 ml apă, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează pentru a da amina ca un ulei consistent.
La intermediarul de mai sus în 50 ml diclormetan, la temperatura camerei, se adaugă 2,50 g N-tBOC-metilalanină, 1,83 g HOBTși 3,70 g EDCși se agită timp de 18h. Amestecul de reacție se toarnă peste 10 ml de apă și se extrage cu 2x10 ml CH2CI2. Fazele organice combinate se spală cu 20 ml acid citric 10%, 20 ml NaHC03 saturat, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 300 g silicagel cu hexan-acetat de etil (2:1) ca eluent dă 8,1 g produs.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,85 (bs, 1H). 7,45-7,20 (m, 10 H), 7,207,05 (m, 22/3H), 6,35 (t, 1/3H), 6,88 (t, 1/3H), 6,53 (dd, 2/3H], 5,35-5,20 (m, 2H), 5,20-5,10 (m,1 H), 4,32 (bs, 1H], 4,654,20 (m, 4H), 4,05 (bd, 2/3H], 4,00-3,80 (m, 1,1/3 H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,10 (t, 2/3HJ. 3,002,85 (m, 1/3H], 2,82-
2,60 (2t, 1H), 1,301,55 (m, 5H), 1,49 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa B: N-[1[R]-[(1,2-dihidro-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il)carbonil]-2-[fenilmetiloxi]etil]-[[( 1,1 -dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-metilpropanamidă
La o soluție din 8,10 g intermediar obținut din etapa A în 80 ml etanol se adaugă 1 g hidroxid de paladiu 20%/C și se hidrogenează cu balon de hidrogen timp de 1h. Catalizatorul se filtrează printr-un strat de celită și se spală cu acetat de etil. Filtratul se concentrează pentru a da 4,69 g produs ca o spumă incoloră.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,20 (m, 5H], 7,18 (d, 1/2H), 7,10 (d, 1/2H], 7,04-6,98 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 2 H), 5,205,10 (m, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,55-
4,40 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,603,50 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 3H), 3,10 (dt, 1H), 2,83[dt, 1H), 1,85-1,55 (m, 5 H), 1,47(s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa C: N-[ ,2-dihidro-1-etansulfonil-spiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il] carbonil[-2-fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,158 g intermediar din etapa B în 5 ml diclormetan se adaugă 0,053 ml N-metilmorfolină și 0,034 ml clorură de etansulfonil și se agită la 0°C timp de 30 min și la temperatura camerei timp de 1h. Amestecul de reacție se diluează cu încă 5 ml diclormetan și se spală cu 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 5 ml saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează.Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu CH2CI2-eter (3:1) ca eluent dă 0,057 g produs dorit.
La o soluție din 0,057 g intermediar de mai sus în 1 ml diclormetan se adaugă 1,0 ml acid trifluoracetic și se menține timp de 30 min la temperatura camerei. Amestecul de reacție se concentreză la sec și se triturează cu eter pentru a da 0,034 g produs ca un solid galben.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,40-7,25 (m, 5H), 7,25-7,13 (m, 21/2H), 7,03 (t, 1/2H), 6,95 (t, 1/2H), 6,80 (d, 1/2H), 5,18 (dt, 1H), 4,604,42 (m, 3H), 4,08 (t, 1H), 3,96 (s, 2 H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,29-3,15 (m, 3H), 2,84 (dt, 1H), 1,90 (dt, 1H), 1,74-1,62 (m, 4H), 1,62 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,33 (dt, 3H).
Exemplul 31.
Etapa A: N-[ 1(R)-[[( 1,2-dihidro-1-]2-metil-2-propansulfonil-spiro[3H-indol-3s4piperidin]-T-il)carbonil[-2-fenilmetiloxi)etil]-[[( 7,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2metilpropanamidă
La o soluție din 0,212 g intermediar din etapa B a exemplului 29 în 2 ml 1,2dicloretan se adaugă 0,083 ml trietilamină și 0,054 ml clorură de izopropilsulfonil și se agită la 0°C timp de 30 min și la temperatura camerei timp de 3h.
RO 115804 Bl
Amestecul de reacție se diluează cu 5 ml diclormetan și se spală cu 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 5 ml saramură, se usucă pe MgSO4 și se concen- 3085 trează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g de silicagel cu CH2Cla -eter (3:1) ca eluent dă 0,113 g de produs dorit.
La o soluție din 0,101 g intermediar de mai sus în 1 ml diclormetan se adaugă
1,0 ml acid trifluoracetic și se menține timp de 30 min la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă la sec, se alcalinizează cu 10 ml soluție apoasă 10% 3090 de carbonat de sodiu și se extrage cu 3x5 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu 5 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează. Acest produs se dizolvă în 2 ml acetat de etil și se adaugă 0,10 ml HCI 4 M în AcOEt la 0°C. Precipitatul se filtrează sub azot, se spală cu AcOEt/eter (1:1) și se usucă pentru a da un solid alb. 3095
Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1 H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m,1 H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,104,00 (bt, 1 H), 3,75-3,60(m, 1H), 3,55-3,40 (m, 3 H], 4,104,00 (m, 1 H), 3,388-3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,603,50 (m, 1H), 3,10
2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H], 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90 3100
2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4 H), 1,44(s, 2H).
Exemplul 32.
Faza A: Clorhidrat de N-[1(R)-[[1,2-dihidro-1-[2-carbometoximetansulfonilspiro]3H-indol-3,4-piperidi]]-1 -il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi]etil]-[[(7, 7dimetiletiloxijcarboniljamino]-2-metilpropanamidă 3105
La o soluție din 0,50 g intermediar din etapa A a exemplului 29 în 10 ml diclormetan se adaugă 0,21 ml N-metilmorfolină și 0,10 ml clorură de 2-carbometoximetansulfonil și se agită la 0°C timp de 30 min. Amestecul de reacție se diluează cu 10 ml diclormetan și se spală cu 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 5 ml saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului 3110 pe 20 g silicagel cu CH2CI2-eter (3:1) ca eluent dă 0,529 g produs dorit.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,39-7,20 (m, 5H), 7,20-7,10(m, 21/2H), 7,08 (dt, 1H), 6,92(t, 1/2H), 6,55 (6, 1/2H), 5,205,10 (m, 1H), 4,94 (bs, 1H], 4,60 (bd, 1H), 4,53-4,40 (m, 2 H), 4,10 (2bs, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,70 (dt, 1H), 3,63 (s, 11/2 H), 3,61 (s, 11/2 H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,05(dt, 1 H], 2,70 (dt, 1H), 3115 1,90-1,50 (m, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,44 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa B: Clorhidrat de N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-[2-carbometoximetansulfonilspiro]3H-indol-3,4-piperidin]]-1 -il]carbonil]-2-fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2metilpropanamidă
La o soluție din 0,113 g intermediar de mai sus în 1 ml diclormetan se adaugă 3120 1,0 ml acid trifluoracetic și se menține timp de 30 min la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă la sec, se alcalinizează cu 10 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage cu 3x 5 ml diclormetan. Fazele organice combinate se apală cu 10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează.
Acest produs se dizolvă în 2 ml acetat de etil și se adaugă 0,20 ml HCI 4 M în AcOEt 3125 la 0°C. Se adaugă eter și precipitatul se filtrează sub azot, se spală cu eter și se usucă pentru a da 0,108 g produs sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D):0 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1 H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3 H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m,1 H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,388-3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3130 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84(s, 2H), 2,80 (t, 1/3H),
2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4 H), 1,44(s, 2H).
RO 115804 Bl
Exemplul 33.
Etapa A: Trifluoracetat de N-[ 1,2-dihidro-1 -[2-carboximetansulfonil-spiro]
3H-indol-3,4-piperidin[[-T-il]carbonil]-2-fenilmetiloxi)etil]-[[[ 1,1-dimetiletiloxi) carbonil] amino]-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,126 g intermediar din etapa A a exemplului 32 în 3 ml de metanol și 1 ml apă la 0°C se adaugă 2 picături de hidroxid de sodiu apos 5N și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se acidulează la pH 2 cu acid clorhidric apos 0,50 N, se diluează cu 5 ml saramură și se extrage cu 2x5 ml CH2CI2. Fazele organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează pentru a da 0,098 g spumă albă.
nH RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,80 (bs, 1H], 7,45 (d, 1/2H), 7,40-7,13 (m, 7H), 7,02 (t, 1/2H], 6,90 (t, 1/2H), 6,50(d, 1/2H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,60—4,40 (m, 3H), 4,20-4,00(m, 3 H), 3,92(d, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H], 3,04 (dt, 1H], 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (s, 9H).
Etapa B: N-[1[R)-[[1,2- dihidro-1 -[2-carboximetansulfonil-spiro]3H-indol-3,4 -piperidin]]-T-il)carbonil]-2-fenilmetiloxi)etil]-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,098 g intermediar din etapa A în 1 ml acid trifluoracetic și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se evaporă la sec și se triturează cu eter pentru a da 0,096 g produs sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,40-7,28 (m, 6H), 7,24-7,15 (m, 21/2H), 7,00 (dt, 1H], 6,80 (d, 1/2H), 5,17 (dt,1H), 4,604,45 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,144,00 (m, 3H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H], 2,83 (dt, 1 H], 1,96 (dt, 1/2H], 1,80 1,64 (m, 41 /2H). 1,62 (s, 1H], 1,60 (s, 5H).
Exemplul 34.
Etapa A: Trifluoracetat de N-[ 1(R)-[{ 1t2-dihidro-1-[2-hidroxietansulfonll-spiro]3Hindol-3,4-piperidi]}-T-il)carbonil]-2-[fenilmetiloxi]etil]-[[(1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amino]2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,222 g intermediar din etapa A a exemplului 22 în 2 ml tetrahidrofuran anhidru la temperatura camerei se adaugă 0,48 ml soluție 2 M de borohidrură de litiu în tetrahidrofuran și se agită timp de 3h. Amestecul de reacție se stinge cu 0,50 ml acetonă, se diluează cu 15 ml apă și se extrage cu 2x15 ml CH2CI2. Fazele organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe MgSO4 și se concentrează pentru a da 0,77 g spumă albă. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu CH2CI2-acetonă (2:1) ca eluant dă 0,129 g material dorit sub forma unui ulei consistent.
1H RMN (400 MHz, CDCI3):â 7,32-7,20 (m, 6H), 7,207,10 (m, 2H), 7,09 (d, 1/2H), 6,98 (t, 1/2H), 6,90 (t, 1/2H), 6,54(d, 1/2H), 5,17-5,10 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,61-4,39 (m, 3H], 4,103,95 (m, 5H], 3,93-3,74 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H), 3,53(dt, 1H], 3,27(dt, 2H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H], 1,901,50 (m, 4H), 1,43 (s, 4H), 1,41 (s, 2H], 1,36 (s, 9 H).
Eta pa B: Trifluoracetat de N-[ 1 (R]-[( 1,2-dihidro-1 -[2-hidroxietansulfonil-spiro]3Hindol-3,4-piperidin]]-T-il)carbonil]-2-fenilmetoxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,129 g intermediar din etapa A în 1 ml diclormetan se adaugă 1 ml acid trifluoracetic și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se evaporă la sec și se triturează cu eter pentru a da 0,113 g produs ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,407,25 (m, 6H), 7,25-7,13 (m, 21/2H), 6,98 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H], 5,205,10 (m, 1H), 4,604,43 (m, 3H], 4,103,98 (m, 5H], 3,81-3,70(m, 2H), 3,403,33 (dt, 2H], 3,20 (dt, 1H], 2,82(dt, 1H), 2,001,63 (m, 4H), 1,61 (s, 1H), 1,58 (s, 5H).
RO 115804 Bl
Exemplul 35.
Etapa A: Clorhidrat de N-[1 [RM(1,2-dihidro-1-trifluormetansulfonil-spiro[3Hindol-3,4-piperidin]-1-il)carbonil]-2-fenilmetiloxi)etil]-[[[1,1-dimetiletiloxi)carbonil]aminoJ2-metilpropanamidă 3185
La o soluție din Q,15O g intermediar din etapa B a exemplului 29, în 5 ml diclormetan se adaugă 0,10 ml N-metilmorfolină și 0,057 ml anhidridă a acidului trifluormetansulfonic și se agită la 0°C timp de 15 min. Amestecul de reacție se diluează cu 5 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 2x5 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu 5 ml saramură, se usucă pe 3190 MgS04și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu hexan-acetonă (3:1) ca eluent dă 0,136 g produs dorit.
Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,40-7,15 (m, 6H), 7,15-6,93 (m, 21/2H), 6,53 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,704,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H], 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,55 (m, 4 3195 H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa B: Clorhidrat de N-[1 (R)-[[(1,2-dihidro-1-trifluormetansulfonil-spiro]3Hindol-3,4 -piperidin ]]-T -il(carbon il]-2-fenilmetiloxi)etil]-2-amino-metilpropanamidă
La o soluție din 0,136 g intermediar de mai sus în 1 ml diclormetan se adaugă 1,0 ml acid trifluoracetic și se menține timp de 30 min la temperatura camerei. 3200 Amestecul de reacție se evaporă la sec, se alcalinizează cu 5 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage cu 2x5 ml acetat de etil. Fazele organice combinate se spală cu 5 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează. Acest produs se dizolvă în 2 ml acetat de etil și se adaugă 0,20 ml HCI 4 M în ACOEt la 0°C. 3205
Se adaugă eter și precipitatul se filtrează sub azot, se spală cu eter și se usucă pentru a da 0,94 g produs ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,40-7,15 (m, 6H), 7,15-6,93 (m, 21/2H), 6,53(d, 1/2H], 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,704,60 (m, 3H], 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3,6O-3,5O(m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,55 (m, 4 3210 H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H).
Exemplul 36. Clorhidratde N-[ 1(R}-[(7,2-dihidro-1 -benzensulfonil-spiro[3H-indol-
3,4-piperidin]}-1-il]carbonil]-2-fenilmetHoxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,148 g intermediar din etapa B a exemplului 29, în 3 ml diclormetan se adaugă 0,30 ml N-metilmorfolină și 0,022 ml clorură de benzensulfonil 3215 și se agită la temparatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu 10 ml diclormetan și se spală cu 10 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g de silicagel cu hexan-acetonă (3:1) ca eluent dă 0,190 g produs dorit.
La o soluție din 0,190 g produs de sus în 3 ml de diclormetan se adaugă 3 ml 3220 acid trifluoracetic și se menține la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacție se evaporă la sec, se alcalinizează cu 5 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage cu 2x5 ml acetat de etil. Fazele organice combinate se spală cu 5 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează. Acest produs se dizolvă în 2 ml acetat de etil și se adaugă 0,40 ml HCI 4 M în AcOEt la 0°C. Se 3225 adaugă eter și precipitatul se filtrează sub azot, se spală cu eter și se usucă pentru a obține 0,136 g produs sub forma unui solid alb.
Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 (d, 2H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,407,20 (m, 6H), 7,10-6,90(m, 1 1/2H), 6,68 (d, 1/2H), 5,10 (dt, 1H), 4,53 (Abq2H), 4,35 (t, 1H), 4,00-3,80 (m, 3H). 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,73 (dt, 3230 1H), 1,75 (dt, 1 /2H), 1,48 (m, 11 /2H), 1,20-1,05 (m, 2 H).
RO 115804 Bl
Exemplul 37. Trifluoracetat de N-[1(R]-[[(1, 2-dihidro] 1-ureidometil-spiro[3Hindol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 0,148 g intermediar din etapa B a exemplului 29, în 5 ml 1,2dicloretan se adaugă 0,10 ml izocianat de metil și se agită la temperatura camerei timp de 1h. Amestecul de reacție se evaporă la sec. Cromatografia rapidă a reziduului pe 15 g de silicagel cu CH2CI2-acetonă (2:1) ca eluent dă 0,137 g produs dorit.
Acest produs se tratează cu 3 ml diclormetan și 3 ml acid trifluoracetic timp de 30 min la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă la sec și se triturează cu eter pentru a da 0,126 g solid galben-pal.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,82 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5 H), 7,30-7,20 (m, 21/2H), 6,75(d, 1/2H), 5,19 (dt, 1H), 4,60-4,50 (m, 3H), 4,13 (bd, 1H), 3,903,68 (m, 4H), 3,25 (t, 1H), 2,90- 2,70 (2s, 4H), 1,98 (dt, 1/2H), 1,85-1,65 (m, 31/2H), 1,62 (s, 2H), 1,59(s, 4H).
Exemplul 38. Trifluoracetat de N-[1(R]-[(1,2-dihidro-1-[1-metoxicarbonil- 1metil-etansulfonil-spiro]3H-indol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-[2-[indol-3-il]etil]-2-amino-2metilpropanamidă
Etapa A: 1,2-dihidro-1-[1 -metoxicarbonil-1 -metil-etansulfonil-spiro]3H-indol-3,4 piperidină
La 5,06 g clorhidrat de 1,2-dihidro-1-benziloxicarbonil-spiro[3H-indol-3,4piperidină] în 50 ml diclormetan se adaugă 3,0 ml trietilamină și 3,40 g d+t-butilcarbonat și se agită la tamperatura camerei timp de 3h. Amestecul de reacție se evaporă la sec și se diluează cu 100 ml eter, se spală cu 50 ml acid clorhidric apos 0,50 N, 50 ml saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează. La acest produs brut în 50 ml etanol se adaugă 1 g de hidroxid de potasiu 20% pe cărbune și se hidrogenează cu balon de H2 peste noapte. La 0,506 g din acest compus în 15 ml diclormetan la OPC se adaugă 0,74 ml trietilamină și se agită timp de 1 h. Amestecul de reacție se diluează cu 25 ml eter și se spală cu 20 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe MgS04și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 25 g silicagel cu hexan-acetat de stil (4:1) ca eluent dă 1,79 g produs dorit ca un ulei consistent.
0,102 g hidrură de sodiu 60% în ulei mineral se spală cu hexan și se suspendă apoi în 5 ml DMF anhidru. □ soluție din 0,158 g intermediar de mai sus în 1 ml DMF se adaugă la aceasta și se agită timp de 30 min. Se adaugă 1,85 mmoli iodură de metil și se agită timp de 3h. Amestecul de reacție se toarnă peste 15 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și se extrage cu 2x15 ml eter. Fazele organice combinate se spală cu 15 ml apă, 15 ml saramură, se usucă pe MgS04și se concentrează pentru a da 0,179 g produs dorit.
1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,32 (d, 1H), 7,20-6,90 (m, 3H), 4,13 (bd, 2H), 2,83 (bt, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 6 H), 1,48 (s, 9H).
Etapa B: N-[1[R]-[(1,2-dihidro-1-[1 -metoxicarbonil- 1-metil-etansulfonil-spiro[3Hindol-3,4-piperidin]-T-il)carbonil]-[2-(indol-3-il)etil]-[[(1,1-dimetiletiloxi]carbonil]amino]-2metilpropanamidă
La o soluție din 0,179 g intermediar din etapa A se adaugă 1 ml diclormetan și 1 ml acid trifluoracetic și se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se evaporă la sec, se alcalinizează cu 10 ml soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și se extrage cu 2x10 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează obținându-se 0,120 g piperidină ca un ulei consistent. La o soluție din acest compus în 5 ml diclormetan se adaugă 0,132 g acid intermediar preparat în exemplul 21, etapa B, 0,055 g HOBT, 0,102 g EDCși se agită timp de 18h.
RO 115804 Bl
Amestecul de reacție se diluează cu 25 ml eter și se spală cu 15 ml HCI 0,05 N, 15 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 20 g silicagel cu CH2CI2-acetonă (5:1) ca eluent dă 0,094 g produs dorit. 3285 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,60 (s, 2/3H), 8,50 (s, 1/3H], 7,70 (d, 2/3H], 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H], 7,26-7,00 (m, 5H], 6,90 (t, 11/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 (m, 1H), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H], 4,32 (bd, 1 /3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H], 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt,
1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,42 (m, 1H], 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 3290 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,30-1,18 (m, 1H], 1,100,90(m, 11/3 H), 0,03 (dt, 2/3H).
Etapa C: Trifluoracetat de N-[1[R]-[{1,2-dihidro-1-[1-metoxicarbonil- 1-metiletansulfonil-spiro]3H-indol-3,4-piperidin]-i-il)carbonil]-[2-[indol-3-il)etil]-2-amino-2metilpropanamidă 3295
O soluție din 0,094 g intermediar din etapa C se tratează cu 1 ml diclormetan și 1 ml acid trifluoracetic timp de 30 min, se evaporă la sec și se triturează cu eter pentru a da 0,082 g produs dorit.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H],
7,30 (d, 1/3H), 7,26-7,00 (m, 5H], 6,90 (t, 11/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 3300 (m, 1H). 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H], 3,78-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H], 3,15(ddd, 1H), 2,75 (t,
1H), 2,42 (m, 1H], 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H], 1,301,18 (m, 1 H], 1,100,90 (m, 11 /3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Exemplul 39. Clorhidrat de N-[1(R]-[(1,2-dihidro-1-[1-metansulfonil-spiro]3H- 3305 indol-3,4-piperidin[-T-il)carbonil]-[2-[indol-3-il]etil]-3-amino-3-metilbutanamidă
EtapaA N-[1(RH( 1,2-dihidro-1-[ 1-metansulfonil-spiro]3H-indol-3,4-piperidin[-Til]carbonil]-[2-[indol-3-il)etil]-3-amino-3-metilbutanmidă
La o suspensie din 1,14 g clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro(3Hindol-3,4-piperidină] (preparată așa cum se descrie în etapa A a exemplului 18 3310 (metoda 1), în 50 ml diclormetan se adaugă 0,80 g HOBTși 1,20 g EDCși se agită la temperatura camerei timp de 18h. Amestecul de reacție se diluează cu 100 ml eter și se spală cu 50 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe MgS04 și se concentrează.
O soluție din intermediarul de mai sus în 50 ml acetat de etil la 0°C se tratează 3315 cu HCI gazos timp de 2 min și apoi se agită timp de 1 h. Se adaugă 50 ml eter anhidru și precipitatul solid se colectează prin filtrare. Se obțin 1,44 g.
La 0,86 g clorhidrat de amină în 30 ml diclormetan se adaugă 0,24 ml Nmetilmorfolină, 0,36 g HOBT, 0,36 g EDC și se agită peste noapte. Amestecul de reacție se diluează cu 100 ml eter și se spală cu 50 ml HCI 0,05 N, 50 ml NaHC03 3 3 20 saturat, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 20 g silicagel cu CH2CI2- acetonă (5:1) ca eluent dă 0,74 g produs dorit.
La o soluție din 0,74 g intermediar de sus în 5 ml acetat de etil la 0°C se barbotează HCI gazos anhidru timp de 2 min și se agită timp de 30 min. Se adaugă eter până la precipitarea completă a produsului. Solidul se filtrezăși se spală cu eter 3325 sub azot, se usucă pentru a da 0,57 g produs dorit.
1H RMN (400 MHz, C030D): δ 7,69 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37-6,90 (m, 5H), 6,82 (bt, 11/3H), 6,43 (d, 2/3H), 5,31-5,18 (m, 1H), 4,40 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,63-3,38 (m, 4H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,20(bd, 1H), 1,70- 1,53 (m, 1H), 3330
1,38 (2H), 1,36 (s, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,18 (bd, 1H), 1,200,94 (m, 11 /3 H), 0,03 (dt, 2/3H).
RO 115804 Bl
Exemplul 40. Clorhidrat de N-[ 1[R]-[[ 1,2-dihidro-1-metansulfonil-spiro[3H-indol3,4 -piperidin ]-1 -il)carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-[3-[ 2[R)-3-dihidroxilpropil]amino ]-33335 metilbutanamidă
Etapa A: Clorhidrat de N-[ 1 [R]-[[ Ί ,2-dihidro-1-metansulfonil-spiro[3H-indol-3,4piperidin ]-1 -il)carbonil[-2-(indol-3-il)etil]-[ 3-[[2R]-3-dihidroxilpropil]amino]-3metilbutanamidă
La o soluție din 0,30 g compus obținut în etapa B a exemplului 39, în 5 ml 3340 metanol anhidru se adaugă 1,5 g acetat de sodiu anhidru, 0,30 g (RJ-1,2izopropiliden-gliceraldehidă (Tetrahedron 1985, 41,3117) și se agită timp de o oră. Se adaugă 8,7 ml soluție 1 M de cianoborohidrură de sodiu în THF și se agită timp de 18h. Amestecul de reacție se diluează cu 20 ml apă, se extrage cu 3x10 ml dicloretan. Fazele organice combinate se spală cu 10 ml soluție saturată de bicar3345 bonat de sodiu, se usucă pe K2C03 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu CH2CI2-metanol (98:2) dă 0,146 g compus amânat reductiv.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,708,40 (m, 2H), 7,63 (d, 2/3 H), 7,55 (d, 1/3H],
7.37 (t, 1H), 7,32 (d, 1/3H), 7,28 (d, 2/3H), 7,20-6,95 (m, 41/3 H], 6,52 (d,
3350 2/3H), 5,20-5,08 (m, 1H), 4,55-4,24 (m, 3H), 4,10 (t, 2/3H), 4,05 (t, 1/3H),
3,80-3,70 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,68-2,45(m, 1H), 2,37 (s, 2H), 1,70 (t, 2/3H), 1,70 (t, 2/3H), 1,52 (bd, 1/3H), 1,44 (s, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,33 (s, 6H], 1,20-1,05 (m, 2H), 0,900,65 (m, 1/3H),O,3O (dt, 3355 2/3H).
Etapa B: O soluție din 0,146 g intermediar de mai sus se agită în 3 ml metanol și 0,100 ml acid clorhidric concentrat timp de 30 min. Amestecul de reacție se evaporă la sec și solidul se spală cu eter și se usucă pentru a da 0,109 g material dorit.
3360 1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H),
7.38 (d, 1/3H), 7,32(d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,08-7,00(m, 21/3H), 6,63(d, 2/3 H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H],
4,30 (bd, 1/3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,803,50 (m, 6H), 3,28-3,10(m, 3H), 3,052,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 1H),
3365 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1 H), 0,040,18 (m, 22/3H), -0,08(dt, 2/3H).
Exemplul 41. Clorhidrat de N-[ 1(R)-[[ 1,2-dihidro-1 -metansulfonil-spiro[3H-indol-
3,4-piperidin]-1 -il]carbonil]-2-(indol-3-il]etil]-[3-[2-[ R)-hidroxipropil]amino]-3metilbutamidă
3370 Etapa A: Clorhidrat de N-[ 1 (RH(1,2-dihidro-1-metansulfonil-spiro[3H-indol-3,4piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-[indol-3-il)etil]-[3-[2R-hidroxipropil]amino]-3-metilbutamidă
La 0,26 g intermediar din etapa B a exemplului 39 se adaugă 5 ml metanol anhidru, 1,5 g acetat de sodiu anhidru, 0,10 g 2(R )-(tetrahidropiranil)oxi-propionaldehidă proaspăt preparată și se agită la temperatura camerei timp de 1h. Se 3375 adaugă 8,5 ml soluție 1 M de cianoborohidrură de sodiu în THF și se agită timp de 18 h. Amestecul de reacție se diluează cu 10 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 2x15 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe K2C03 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu CH2CI2-metanol (98:2) ca eluent dă 0,219 g produs 3380 dorit.
RO 115804 Bl
Produsul de mai sus se agită în 3 ml metanol anhidru cu 0,10 ml acid clorhidric concentrat, se evaporă la sec și reziduul se triturează cu eter pentru a da
0,174 g compus din titlu ca o spumă galben-pal.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H),
7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,08-7,00 3385 (m, 21/3H), 6,63(d, 2/3 H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H),
4,30 (bd, 1/3H], 3,92-3,83 (m, 1H), 3,803,50 (m, 6H], 3,28-3,10(m, 3H), 3,052,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H], 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55(m, 4H), 1,83-1,65(m, 1H), 1,43[s, 2H], 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m,1 H], 0,04-
0,18 (m, 22/3H), -0,08(dt, 2/3H). 3390
Exemplul 42. Trifluoracetat de N-[1 (R]-[[3-oxospiro[izobenzofuran-1 (3H),4piperidin]-1 -il]]carbonil[-2-[ fenilmetoxijetil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: La 0,165 g intermediar acid preparat, așa cum se descrie în etapa B a exemplului 19, în 10 ml CH2CI2 se adaugă 0,095 g 3-oxo-spiro[izobenzofuran1 (3H],4-piperidină], 0,067 g HOBTși 0,110 g EDC, se agită la temperatura camerei 3395 timp de 4h. Amestecul de reacție se toarnă peste 10 ml CH2CI2 și se spală cu 5 ml acid citric apos 20%, 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 10 g silicagel cu hexan-acetonă (3:1] ca eluent dă 0,234 g produs cuplat.
La o soluție din 0,024 g intermediar de mai sus în 1 ml CH2CI2 se adaugă 1,0 3400 ml acid trifluoracetic și se menține la temperatura camerei timp de 30 min. Volatilele se evaporă și reziduul se triturează cu eter pentru a da 21 mg compus din titlu ca un solid.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,85 (d, 1/2H), 7,80 (d, 1/2H), 7,63 (t, 1/2H], 7,54-7,40 (m, 21/2H), 7,35-7,20,(m, 51/2H), 7,06 (d, 1H), 5,28 (d, 1/2H), 3405 5,25-5,15(m, 1H), 4,93(s, 1H), 4,69(bd, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H], 4,14 (bd, 1H], 3,703,40 (m, 2H], 3,38-3,1 (m, 1H], 2,13 (dt, 1H), 2,902,75 (m, 2H), 2,702,50 (m, 2H), 1,47 (s, 1,5H), 1,46 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H).
Exemplul 43. Clorhidrat de N-[ 1[R}-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3H-indol3,4 -piperidin]-1 -ilJcarbonil]-4-fenilbutil]-2-amino-2-metilpropanamidă 3410
Acest compus se prepară din acid 2(R)-N-t-butoxicarbonil-5-fenilpentanoic și clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină], utilizând reacția chimică descrisă pentru prepararea compusului din exemplul 18.
FAB MS Calculat pentru C28H38N404S: MW=526,2; găsit m/e=(m+1) 527,9.
Exemplul 44. Trifluoracetat de N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3H- 3415 indol-3,4 -piperidinff- T-il)carbonil]-2-fenilmetiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: Trifluoracetat de N-[ 1[R]-[( 1,2-dihidro-1- metansulfonilspiro-[3Hindol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-fenilmetiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Acest compus se prepară din N-tBOC-S-benzil-D-cisteină accesibilă comercial și 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină] clorhidrat, utilizând reacția 3420 chimică decrisă pentru prepararea cpmpusului din exemplul 18.
FAB MS Calculat pentru C27H38N404S2: GM=544,7; găsit m/e=(m+1) 548,5.
Exemplul 45. Trifluoracetat de l\l-[ 1[R,S)-[[ 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3Hindol-3,4 -piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-(2 -piridometiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: Ester 1, T-dimetilic al acidului N-[ 1(R,S}-[[ 1,2-dihidro-1-metansulfonii- 3425 spiro-[3H-indol-3,4-piperidin]-T-il)carbonil]-2-hidroxi-carbamic
La o soluție din 54 mg (0,274 mmoli) N-t-BOO(D)-serină în 2,5 ml THF la temperatura camerei se adaugă 83 mg (0,274 mmoli) clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină] (preparată în exemplul 18, etapa A), 45 ml (0,33 mmoli) trietilamină, 44 mg (0,33 mmoli) HOBTși 63 mg (0,33 mmoli] EDC. 3430
RO 115804 Bl
După 3h, amestecul se diluează cu acetat de etil și apoi se spală consecutiv cu apă și saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin MPLC [silicagel, 100% acetat de etil) pentru a da 112 mg (90% compus din titlu).
Etapa B: Ester 1,1-dimetiletilic al acidului N-[1(R,S]-[1,2-dihidro-1 -metansulfonilspiro[3H-indol-3,4 -piperidin]-1 -il)carbonil]-2-(2 -piridometiloxi)etil]carbamic
La 9 mg (0,21 mmoli) hidrură de sodiu fără petrol (preparată din dispersie de hidrură de sodiu 60% în petrol prin spălare de 3 ori cu hexan) în 0,3 ml THF se adaugă 16 mg (0,1 mmoli) clorură de 2-picolil în 0,3 ml DMF. După 5 min, la amestecul de reacție se adaugă 45 mg (0,1 mmoli) intermediar obținut în etapa A. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2h și apoi se diluează cu eter. Stratul de clor se spală de 5 ori cu apă, cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. După purificare (TLC-preparatriv pe silicagel, 100% acetat de etil) se izolează 16 mg compus din titlu.(29%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3, amestec de rotameri):0 8,53 (m, 1H), 7,77-6,83 (m, 7H), 5,75 (m, 1/2H), 4,98 (m, 2H), 4,67 (m, 2 1/2H], 4,25 (m, 1/2H), 4,10 (m, 1/2H), 3,91-3,67 (m, 4H), 3,17 (m, 1 H), 2,91 (s, 3/2H), 2,89 (s, 3/2H], 2,79 (m, 1H), 1,95-1,69 (m, 4H), 1,42 (s, 9/2H), 1,41 (s, 9/2H).
Etapa C: Trifluoracetatde N-[1(R,S)-[('l,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3H-indol-
3,4-piperidin]-T-il)carbonil-2-(2-piridometiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă □ soluție din 16 mg (0,029 mmoli) intermediar obținut în etapa B, în 0,5 ml acid trifluoracetic se agită la temperatura camerei timp de 1/2h și apoi se concentrează. La o soluție din acest reziduu în 1 ml clorofotm se adaugă 6,5 mg (0,032 mmoli) t-butiloxicarbonil-a-metilalanină, 4,3 mg (0,032 mmoli) HOBT, 10 ml (0,064 mmoli) trietilamină și 6 mg (0,032 mmoli) EDC. După 12h la temperatura camerei, amestecul se diluează cu clorură de metilen și se spală cu apă și saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purufică prin TLC-preparativ (silicagel, 100% acetat de etil). Compusul purificat se concentrează. La reziduu se adaugă acid trifluoracetic la temperatura camerei. După 1h, amestecul se concentrează pentru a da 5,3 g compus din titlu.
1H RMN (400 MHz, CD30D, amestec de rotameri): 8,70 (br, s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 1 1/2H), 7,06 (m, 1 1/2H), 5,24 (t, 6Hz, 1H), 4,86 (m, 2H ), 4,56 (d, 13Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95(m, 4H), 3,36 (m, 1 H), 2,97 (s, 3/2 H), 2,96 (s, 3/2H), 2,01-1,78 (m, 4H), 1,63 (m, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H).
Exemplul 46. Trifluoracetatde N-[ 1 (R,S)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3Hindol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-[2-piridotiojetil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: Ester 1,1-dimetiletilic al acidului N-[1 (R,S)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3H-indol-3,4-piperidin]- T-il]carbonil]-2-(2 -piridotio]etil]carbamic
La 600 mg (7,5 mmoli) hidrură de sodiu fără petrol, suspensie în 20 ml DMF, se adaugă 1,2 g (5,4 mmoli) N-t-BOC-D-cisteină în 20 ml DMF la -10°C. Amestecul se încălzește la temperatura camerei și se agită încă o oră. La amestecul de reacție se adaugă o soluție din 0,514 ml (5,4 mmoli] 2-brompiridină, în 10 ml DMF. După încălzire timp de 20h la 80°C, la acest amestec de reacție se adaugă 1,03 g (5,4 mmoli) Cu și se agită la aceeași temperatură încă 20h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se toarnă peste acid clorhidric 0,5 M și se extrage cu eter. Stratul eteric se filtrează prin celită, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Reziduul se purifică prin MPLC (silicagel, clorură de metilen/metanol=1O/1). La cele 172 mg (0,57 mmoli) compus purificat în clorură de metilen se adaugă 172 mg
RO 115804 Bl (0,57 mmoli] clorhidrat de 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidină] preparată în exemplul 18, etapa A, 95 ml(0,68 mmoli) trietilamină, 92 mg (0,68 mmoli) HOBT și 130 mg (0,68 mmoli) EDC și se conduce reacția conform procedeului descris în exemplul 45, etapa A pentru a da 310 mg (99%) compus din titlu.
Etapa B: Trifluoracetat de N-[ 1(R,S}-[( 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3H-indol3,4-piperidin ]- T-ll]carbonil]-2-(2-piridotio]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Preparată din 290 mg (0,53 mmoli) intermediar din etapa A prin procedeul de deprotejare cu ATF. Acesta dă 102 mg compus din titlu.
1H RMN (400 MHz, CD3DD,amestec de rotameri).· 8,45 [dd, 5, 1Hz, 1H), 7,61 [m, 1H), 7,39-7,05 (m, 6H], 5,27(m, 1H), 4,52 (t, 12Hz, 2H), 4,01 (m, 3 H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (m, 1H], 2,98 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,10-1,79 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H), FAB-MS:532,7 (M+1).
Exemplul 47. Trifluoracetat de N-[ 1(R,S)-[[ 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[-3Hindol-3,4 -piperidin ]- T-il]carbonil]-2-[ciclohexiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: N-t-BOC-ciclohexilcisteină
La o soluție din 1 ml (8,18 mmoli) ciclohexilmercaptan și 1,29 g (9 mmoli) 2acetamidoacrilat de metil în THF se adaugă o cantitate catalitică de hidrură de sodiu la temperatura camerei. După 7 zile amestecul de reacție se concentrează. O soluție a reziduului în 20 ml acid clorhidric 6 N se refluxează 6 ore și se răcește la temperatura camerei. Soluția rezultată este lăsată să stea 12 ore și se filtrează. Solidul se usucă la vid. La un amestec al acestui clorhidrat în 15 ml soluție de hidroxid de sodiu 1 N se adaugă 1,68 g (7,7 mmoli) d/-t-butil dicarbonatîn 15 ml 1,4-dioxan. După 12 h amestecul se toarnă peste acid clorhidric 0,5 N și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. După filtrare și concentrare se izolează 2,23 g (92%) compus din titlu.
Etapa B: Ester 1,1-dimetiletilic al acidului N-[1(R,S)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4 -piperidin ]-1 -il)carbonil]-2-[ciclohexiltio)etil-etilcarbamic
Preparat din 303 mg (1,0 mmoli) intermediar obținut în exemplul A prin procedeul descris în exemplul 45, etapa A, pentru a da 420 mg compus din titlu cu randament 76%.
Etapa C: N-[ 1(R,S)-[(7,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol·3,4-piperidin]-Til]carbonil[-2-(ciclohexiltio]etil]-2-[[(1,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2-metilpropanamidă
O soluție din 420 mg (0,76 mmoli] intermediar obținut în etapa B în 5 ml acid trifluoracetic se agită la temperatura camerei timp de 1 /2h și apoi se concentrează și se usucă. La o soluție din acest reziduu în 10 ml cloroform se adaugă 170 mg (0,84 mmoli) t-butil-oxicarbonil-a-metilalanină, 113 mg [0,84 mmoli) HOBT, 116 ml (0,84 mmoli) trietilamină și 160 mg (0,84 mmoli) EDC. După 12h la temperatura camerei, amestecul se diluează cu clorură de metilen și se spală cu apă și saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin MPLC (silicagel, hexan/acetat de etil 1/1) pentru a da 430 mg (89%) compus din titlu.
Etapa D: Trifluoracetatde N-[7(R,S)-[[1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3H-indol3,4 -piperidin]- 7 -ilJcarbonil]-2-[ciclohexiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamidâ
O soluție din 35 mg (0,055 mmoli) intermediar obținut în etapa C, în 0,5 ml acid trifluoracetic se agită la temperatura camerei timp de 1/2h și apoi se concentrează pentru a da 33 mg compus din titlu.
1H RMN (400 MHz, CD3OD,amestec de rotameri): 7,38(d, 8Hz, 1H), 7,25-7,17 (m,
2H), 7,06 (m, 1H), 5,02 (m, 1H], 4,52 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,05-1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,32 (m, 5H), FABMS:537,9 (M+1).
3480
3485
3490
3495
3500
3505
3510
3515
3520
3525
3530
RO 115804 Bl
Exemplul 48. Clorhidrat de N-[1(R,S)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3Hindol-3,4 -piperidin ]-1 -il]carbonil]-2-(ciclohexilsulfinil)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 35 mg (0,055 mmoli) intermediar obținut în etapa C a exemplului 47, în 1 ml metanol se adaugă periodat de sodiu în 1 ml apă la temperatura camerei. După 2 h, amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu soluție apoasă de sulfit de sodiu. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Deprotejarea reziduului prin procedeul cu acid trifluoracetic (exemplul 47, etapa D), dă produsul brut, care se purifică prin TLC-preparativă (silicagel, clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu= 10/1/0,1). Produsul purificat se reacidulează cu HCI în eter pentru a da 21 mg compus din titlu.
1H RMN (400 MHz, CD30D,amestec de diastereomeri și rotameri): 7,38-7,04 (m, 4H), 5,43 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,38 (m, 1 H), 3,13 (m, 1H), 2,90-2,71 [m, 3H), 2,05-1,74 (m, 9H), 1,62 (m, 6H), 1,51-1,32 (m, 5H), FAB-MS:553,9 (M+1).
Exemplul 49. Clorhidrat de N-[1(R,S]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-[3Hindol-3,4-piperidin]-T-il]carbonil]-2-[ciclohexilcarbonil)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție din 35 mg (0,055 mmoli) intermediar obținut în exemplul 47, etapa C, în 1 ml metanol se adaugă OXONE în 1 ml de apă la temperatura camerei. După două ore amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu soluție apoasă de sulfit de sodiu. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. La reziduu se adaugă acid trifluoracetic prin procedeul descris în exemplul 47, etapa D, pentru a da produsul brut, care se purifică prin TLC preparativă [silicagel, (clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu 10/1/0,1). Produsul purificat se reacidulează cu HCI în eter pentru a da 12 mg de compus din titlu. 1H RMN (400 MHz, CD3CD,amestec de rotameri): 7,36 (d, 7,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (m, 2H], 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,98 [s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2H), 2,91 [m, 1H), 2,20-1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,51-1,32(m, 5H), FAB-MS:569,9 (M+1).
Exemplul 50. Clorhidrat de l\l-[1(R,S)-[spiro[benzo]b[tiofen-3-(2H),4-piperidin]1 -il)carbonil[-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Etapa A: 1-(1,1 -dimetiletoxijcarbonil]-3-hidroxi-4-metilen-1,2,5, B-tetrahidropiridină
La o suspensie (soluție din 30 g (74 mmoli) iodură de metrifenilfosfoniu în 150 ml THF se adaugă treptat 25,5 ml butillitiu 2,5 N (63,7 mmoli) la 0°C. După agitare timp de o oră la temperatura camerei, la amestecul de reacție se adaugă treptat la temperatura camerei 4-piperidonă protejată N-t-BOC preparată din clorhidrat monohidrat de 4-piperidină prin procedeul descris în Grupări protectoare în sinteza organică”, T. W. Greene, John Wilez and Sons, NY, 1981] în 50 ml THF. Amestecul de reacție se agită timp de 2h și se filtrează. Filtratul se concentreză și se purifică (MPLC, silicagel, hexan/acetat de etil(10/1) pentru a da 7,9 g (82% randament) produs Wittig.
La o suspensie de bioxid de seleniu/silicagel (preparată conform procedeului descris în Chem. Lett. 1981, 1703) în 30 ml clorură de metilen se adugă 1,23 ml hidroperoxid de t-butil. După 15 min se adaugă 0,72 g (3,69 mmoli) produs Wittig în 5 ml clorură de metilen. Soluția tulbure se agită timp de 3h și se filtrează prin celită. Filtratul se spală cu apă, saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Stratul organic se concentrează și se purifică prin cromatografie rapidă (hexan/acetat de etil= 4/1) pentru a da 0,41 g (randament 52%) compus din titlu.
RO 115804 Bl
Etapa B: 1-[1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-clormetil-1,2,5,6-tetrahidropiridină 3580
400 mg (1,88 mmoli) intermediar obtinutîn etapa A se dizolvă în 10 ml benzen și se adaugă 165 ml (2,26 mmoli) clorură de tionil și se încălzește la 60°C timp de 15 min. Amestecul rezultat se toarnă peste NaHC03 apos și se extrage cu eter. Stratul eteric se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează pentru a da 333 mg (77%) compus. 3585
Etapa C: 1-[1,1-dirnetiletoxi)carbonil]-4-[[(2-bromfenil)tio]metil-1,2,5,6-tetrahidropiridină
330 mg (1,43 mmoli) intermediar obținut în etapa B se dizolvă în 10 ml acetonă și se adaugă 172 ml (1,43 mmoli) 2-brom-tiofenol și 390 mg (2,86 mmoli) carbonat de potasiu. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C timp de 1h și apoi 3590 se filtrează prin silicagel (100% eter). Stratul organic se concentrează și se purifică prin cromatografie rapidă (silicagel, hexan-acetat de etil 10/1) pentru a da compusul din titlu 460 mg (randament 84%).
Etapa D: 1-dimetiletoxi)carbonil]-spiro[benzo[b]tiofen-3-[2H],y-piperidină
450 mg (1,17 mmoli) de intermediar obținut în etapa C se dizolvă în 60 ml 3595 benzen și se adaugă 10 mg AIBN și 644 ml (2,39 mmoli) hidrură de tributil staniu. Acest amestec se agită timp de 2h și se concentrează. Reziduul se dizolvă în eter și se adaugă brom până ce reacția trece la culoarea maronie. La această soluție maronie la temperatura camerei se adaugă 650 ml DBU sub formă de picături. Soluția tulbure rezultată se filtrează prin silicagel și se spală cu eter. Soluția eterică 3600 se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie radială( silicagel, hexan/acetat de etil=10:1) pentru a da 157 mg compus din titlu cu randament 43%.
Etapa E: Clorhidrat de N-[1[1R/]spiro[benzo[b]tiofen-3-(2H],y-piperidin]-Til)carbonil[-2-[indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
O soluție din 50 mg (0,164 mmoli) intermediar din etapa D în 0,5 ml TFA se 3605 agită la temperatura camerei timp de 1/2h și apoi se concentrează. Reziduul se diluează cu cloroform și se spală cu NaHC03 apos. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează pentru a da 32 mg amină liberă cu randament 95%. La o soluție din 5,1 mg (0,025 mmoli) amină liberă în 1 ml cloroform se adaugă 9,2 mg (0,0246 mmoli) intermediar obținut în exemplul 21, etapa C, 4,0 mg 3610 (0,0295 mmoli) HOBT și 5,6 mg (0,0295 mmoliJEDC la temperatura camerei. După 12 h amestecul de reacție se toarnă peste apă și se extrage cu cloroform. Stratul de cloroform se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin TLC-preparativ (silicagel, hexan /acetat de etil=1 /1) pentru a da 13 mg (94%) spumă incoloră. Compusul din titlu se obține din această spumă incoloră 3615 conform procedeului descris în exemplu 18, etapa C.
1H RMN (400 MHz, CD30D,amestec de rotameri): δ 7,62 (d, 8Hz, 2/3H), 7,54 (d, 8HZ, 1/3H), 7,39 (d, 8Hz, 2/3H), 7,35 (d, 8Hz, 1/3H), 7,19-7,00 (m, 6 1/3H), 2,62 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 2 1/3H), 1 61 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,10 (m, 2/3H), FAB-MS:477 (m+1). 3620
Exemplul 51.
Etapa A: T 2-dimetilspiro[izoindolin-1 -on-3,4 -piperidină]
La o soluție agitată din 1,47 g (10 mmoli) de 2-metilizoindolin-1-onă accesibilă de la Aldrich Chemical Company și 2,9g (15 mmoli) clorhidrat de meclormetamină în ml DMF la 0°C sub Ha se adaugă treptat 4,5 g/40 mmoli hidrură de potasiu 35% 3625 în ulei mineral. Amestecul de reacție se încălzește apoi la temperatura camerei și se agită timp de 3h. TLC-ul (60% acetat de etil în hexan) arată că reacția este completă.
Amestecul se toarnă treptat peste gheață și se extrage cu acetat de etil de șase ori.
RO 115804 Bl
Extractele organice combinate se usucă (Na2S04)și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie eluând cu un gradient de solvent de 5...10% metanol în diclormetan pentru a da 1,17 g produs.
1H RMN (400 MHz, CDCI3:6 7,85 (dd, J=1,5Hz, 6,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3HJ, 2,95-2,30 (m, 2H), 2,71 (dt, J=2,6 Hz, 11,4Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (dt, J=4,7 Hz, 13 Hz, 2H), 1,44 (dd, J=1,6 Hz, 13Hz, 2H), FAB-MS calculat pentru C14H18N20 2 30; găsit 231 (M+H).
Etapa B: 2-metilspiro[izoindolin-1-on-3,4-piperidină]
Procedeul de demetilare conform lui Tidwell și Buchwald, J.Org. Chem. 1992, 57, 6380-6382.
La o soluție agitată din 1,0 g (4,35 mmoli) produs din etapa A în 10 ml 1,2diclormetan la 0°C se adaugă 0,56 ml (5,2 mmoli) cloroformiat de 1-cloretil și amestecul se agită timp de 20 min. Se adaugă 10 ml metanol și amestecul rezultat se refluxează timp de o oră. Evaporarea și purificarea prin trecere rapidă pe coloană eluând cu NH40H 10-20% Me0H(1:10) în cloroform dă 0,63 g produs.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 8,02 (d, J=8Hz, 1H], 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,70 (t, J=8Hz, 1H), 7,60 (t, J=8Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 2H), 1,72 (br, d, J=14 Hz, 2H).
El MS calculat pentru C13H16N20, 216; găsit 301 (M+, 5%), 216 (M+) 185, 160.
Etapa C: 1,1-dimetiletil esterul acidului 2-metilspiro[izoindolin-1-on-3,4piperidin]-1 -carboxilic
La o soluție agitată din 100 mg 2-metilizoindolin-1 -onă în 2 ml DMF se adaugă exces de KH în ulei mineral la 0°C sub Ar. După 5 min se adaugă 300 mg carbamat de b/s(2-brommetil)t-butil și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h și se încălzește la 80°C peste noapte. Amestecul se toarnă peste gheață și se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se usucă pe Na2S04 și se evaporă. Reziduul se purifică prin TLC-preparativ eluând cu acetat de etil 60% în hexan pentru a da 16 mg produs.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,89 (dd, J=1,3Hz, 5,8Hz, 1H), 7,75 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 4,35-4,10 (br, m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (dt, J=5,3 Hz, 13 Hz, 2H], 1,49 (s, 9H], 1,46- 1,40 (m, 2 H), FAB-MS calculat pentru C18H24N303 316; găsit 317 (M+H, 100%).
Etapa D: 2-metilspiro[izoindolin-1-on-3,4-piperidină] mg de intermediar din etapa C se tratează cu HCI concentrat și MeOH la temperatura camerei timp de 2h și se evaporă pentru a da produsul dorit. Toate datele spectrale pentru acest produs sunt aceleași ca în etapa B.
Etapa E: N-[ 1[1R)-[2-metilspiro[izoindolin-1-on-3,4-piperidin]-1-il)carbonil]-2(indol-3-il)etil]-2-[[(1,1 -dimetiletiloxijcarbonilJamino]-2-metilpropanamidă
Compusul se prepară conform tehnologiei standard de cuplare a peptidei din 25 mg acid a(R)-([2-]]1,1-dimetiletoxi)carbonil[amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil[amino]-1 Hindol-3-propanoic și produsul din etapa B.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,58, 8,44 (2br, s, 1H), 7,80-7,15, 6,44 (m, d, J=7,6 Hz, total 10H], 5,43-5,36, 5,22-5,15 (2m, 1H], 4,98 (br, s, 1H), 4,604,50 (br, m, 1H), 3,64-3,50 (br, m, 1H), 3,403,05, 2,72-2,64 (2m, 4H), 2,88, 2,51 (2s, 3H], 2,00-1,90 (m, 2H), 1,52, 1,51 (2s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45, 1,44 (2s, 9H],1,40-0,4O-(several m, 2H).
FAB-MS calculat pentru C33H41N505 587; găsit 588 (M+H), 532, 488.
Etapa F: Clorhidrat de N-[1 (1 R)-[2-metilspiro[izoindolin-1-on-3,4 -piperidin]-Til)carbonil]-2-(indol-3-il}etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
RO 115804 Bl
Compusul din titlu se prepară utilizând HCI în acetat de etil din produsul din etapa E.
1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 7,84-6,89 (m, 9H), 5,30, 5,15 (2dd, 1H), 4,504,40 3680 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,65-3,50 (m), 3,40-3,15 (m), 2,95, 2,58 (2s, 3H), 2,95-2,85 (m), 2,55-2,47 (m), 2,22-2,15 (m), 2,09-2,00 (m), 1,65, 1,64, 1,60 (3s, 6H), 1,50-1,20 (m), 1,15-1,05 (m), 0,9-0,8 (m), 0,61-0,52(m).
FAB-MS calculat pentru C2aH35N503, 471; găsit 472 (M+H).
Exemplul 52. Clorhidrat de N-[1(1R-[[1-[[[[[6-[[[4-azido-2-hidroxi-5-iodfenil] 3685 carbonil]amino]hexil]arnino]carbonil]rnetilJsulfonil]-2,3-dihidrospiro(3H-indol-3,4piperidin]-T-il]carbonil]-2-(fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
La o soluție de N-hidroxi-succinimidil-4-azido-2-hidroxi-benzoat accesibil comercial, în 5 ml CH2CI2 se adaugă clorhidrat de 6-N-t-butoxicarbonil-n-hexilamină și 0,10 ml bază a lui Huning și se agită timp de 4h. Amestecul de reacție se evaporă la sec 3690 și se cromatografiază pe 15 g silicagel. Eluarea cu hexan-acetat de etil (2:1) dă 0,229 g produs acilat. La 21 mg din produsul de mai sus se adaugă 2 ml THFși 2 ml NaOH apos 0,01 M, 25 mg iodură de potasiu. Se adaugă 15 mg cloramină -T-și se agită timp de 30 min. Reacția se stopează cu 2 ml soluție saturată de tiosulfat de sodiu, se diluează cu 5 ml HCI 0,05 H,și se extrage cu 2x5 ml acetat de etil. Fazele organice 3695 combinate se spală cu 5 ml saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Cromatografia rapidă a reziduului pe 5 g silicagel cu hexan-eter (3:1) dă 26 material iodurat. Deprotejarea grupării N-tBOC se face cu HCI 4 M în acetat de etil pentru a da 21,4 mg clorhidrat.
La o soluție din acest produs în 5 ml CH2CI2 se adaugă 49 mg intermediar acid 3700 din etapa A a exemplului 33, 0,016 ml NMM, 19,8 mg HOBT 29 mg EDCși se agită timp de 18 h. Amestecul de reacție se prelucrează și se purifică Tn manieră obișnuită.
Din nou se realizează deprotejarea grupării N-tBOC cu HCI 4 M în acetat de etil. Aceasta dă compusul din titlu ca un solid galben-brun. Acest produs se alcalinizează prin dizolvare în 2 ml NaHC03 saturatși se extrage cu 2x3 ml CH2CI2. Fazele 3705 organice combinate se usucă pe Na2S04și se concentrează obținându-se compusul din titlu.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) Compusul există ca un amestec 3:2 de rotameri:6 8,408,20 (m, 1H), 7,95 (s, 2/3H), 7,90 (s, 1/3H), 7,40-6,90 (m, 9 1/3H), 6,70 (s, 2/3H), 6,55 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,704,40 ( m, 4H), 4,10-3,80 (m, 5H), 3710 3,8O-3,5O(m, 4H), 3,40-3,10 (m, 4H), 3,1O-3,OO(m, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90-1,20 (m, 14H), 1,30 (s, 6H).
Exemplul 53. Clorhidrat de N-[1(S)-[( 1,2-dihidro-1 -metilsulfonil-spiro[3H-indol3,4-piperidin]-T-ilJcarbonil]-2-(fenilmetilsulfonil)etil]-2-amino-2-metilpropanamidâ
Etapa A: N-[1(S]-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T- 3715 il)carbonH]-2-[fenilmetilsulfonH]etH]-2-amino-2-metilpropanamidă □ probă din 72 mg N-[1(S)-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonil-spiro[3H-indol-3,4piperid in]-1 -il)carbonil]-2-(f enilmetiltio)-etil]-2-[[ 1,1 -dimetiletiloxi)carbonil]amino]-2metilpropanamidă (exemplul 44, etapa C), se dizolvă în 0,5 ml metanol și se răcește pe o baia de gheață. în aceasta se adaugă în picături, cu agitare, o soluție din 101 3720 mg OXONE (TM) în 0,5 ml apă. Reacția se monitorizează de-a lungul a mai multe ore prin TLC pe plăcuțe TLC. cu silicagel CF, developând cu AcOEt: hexan 2:1; se mai observă încă 2 spoturi polare care cresc de-a lungul timpului în detrimentul materiei prime. Când materia primă a dispărut practic, amestecul de reacție se aduce aproape de sec sub un cement de azot și reziduul se extrage cu cloroform. Extractul uscat pe 3725 MgS04 se supune TLC-ului preparativ pe o plăcuță de silicagel GF de 0,2032 m x 0,203 m x 1000 μ eluat cu AcOEt:hexan, când se izolează două bande.
RO 115804 Bl
Componenta mai puțin polară se dizolvă în 0,5 ml anisol răcind pe o baie de gheață si se tratează cu 0,5 ml TFA.
Reacția se stopează și se îndepărtează prin aspirație sub vid, și cea mai mare parte din anisolul rămas se evaporă sub curent de azot. Reziduul se reia în cloroform și se agită cu K2HP04 1 M la care se adaugă NaOH pentru a dapH 9. Apoi cloroformul se îndepărtează și faza apoasă se extrage de mai multe ori cu cloroform, fazele organice combinate se usucă pe MgS04 și se concentrează la presiune redusă pentru a da un clei. TLC-preparativ pe o plăcuță de silicagel GF cu NH40H conc. MeOH: CHCI3 dă baza liberă a compusului din titlu.
Calculat pentru C27H36N406S2: GM=576,7; găsit m/e=(m+1) 577,5.
Etapa B: Clorhidrat de N-[1[SJ-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonil-spiro[3H-indol-3,4piperidin]-1 -iljcarbonil]-2-[fenilmetilsulfoniljetil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Clorhidratul sării compusului din etapa D de ami sus se obține utilizând procedeele standard descrise mai sus dând compusul din titlu.
Exemplul 54. Prepararea celor doi clorhidrați de N-[1[S)-[{ 1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4-piperidin]-T-ll[carbonil]-2-(fenilmetilsulfinil]etil]-2-amino-2metilpropanamidă
Etapa A: N-[ 1[S]-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonilspiro][3H-indol-3l4-piperidin]-'1il[carbonil]-2-[fenilmetilsulfinil]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Supunând cea mai polară bandă din etapa A, exemplul 53, procedeului de deblocare, cu TFA/anisol descris, urmat de aceeași prelucrare TLC preparativ, sunt izolate două benzi, corespunzând celor doi sulfoxizi diastereomerici așteptați. Pentru diastereomerul mai puțin polar: Calculat pentru C27H3BN406S2: GM=560,7; găsit m/e=(m+1) 561,7.
Etapa B: Clorhidrat de N-[1 [S]-[(1,2-dihidro-1-metilsulfonil-spiro][3H-indol-3,4piperidin ]-1 -il)carbonil]-2-(fenilmetilsulfonil[etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Compusul din titlu se obține substituind fiecare din compușii izolați din etapa A de mai sus, în exemplul 53, etapa A, pentru etapa B, exemplul 53.
Exemplul 55. Mesilat de N-[1 [S]-[(1,2-dihidro-1-metan-sulfonilspiro[3H-indol3,4 -piperidin ]-1 -il[carbonil]-2-(fenilmetiloxi[etil]-2-amino-2-metilpropanamidă
Acest compus se prepară tratând baza liberă obținută în exemplul 18, etapa C, cu acid metansulfonic. Compusul din titlu se obține recristalizând din acetat de etiletanol-apă, p.t.= 166°C-168°C.
Exemplul 5G. Acid 2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-2-oxo-1H-tieno-[3,4-d]-imidazol4(S)-pentanoic 6-[[[[[ 1-[[[29P[-[[2-amino-2-metil-1 -oxopropil]amin]-3-[fenilmetiloxi[-1 oxopropil]2,3-dihidrospiro]3H-indol-3,4-[-piperidin]-T-il]sulfonil]metil]carbonil]amino]hexil ester trifluoracetat
La o soluție din 1,108 g intermediar preparat în exemplul 33, etapa A, în 5 ml CH2CI2se adauga 20 mg 6-amino-hexanol, 28 mg HOBT si 42 mg EDC si se agită timp de 4h, amestecul de reacție se diluează cu 10 ml CH2CI2 și se spală cu 5 ml HCI 0,5 N, 5 ml NaHC03 saturat apos, se usucă pe MgS04 si se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă (10 g silicagel] cu CH2CI2 - acetonă (1:1]ca eluant.
La 56,2 mg intermediar de mai sus în 2 ml CH2CI2și 2 ml DMF se adaugă 23 mg biotină, 14 mg DMAP, 28 mg EDC și se agită timp de 18 h. Amestecul de reacție se prelucrează în maniera uzuală. Purificarea reziduului prin cromatografie pe 5 g silicagel cu CH2Cl2 acetonă (1:1] ca eluant da 22 mg din conjugatul de biotină. Deprotectia grupării N-tBOC se realizează în CH2CI2-TFA pentru a da 18,9 mg compus din titlu ca un solid alb.
RO 115804 Bl
3780
1H RMN (CDCI3, 400MHz). Compusul este un amestec 3:2 de rotameri.
d 8,45-8,23 (m, 1H), 7,9 [s, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,00 (dt, 2/3 H), 6,80 (d, 1/3 H], 5,21-5,14 (m, 1H), 4,60-4,42 (m, 4H), 4,28 (bt, 1H), 4,15-4,00 (m, 6H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,70 (d, 1H], 2,40-2,25 (m, 2H), 2,000,60 (m, 18H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).

Claims (16)

  1. Revendicări
    1. Derivați de spiropiperidine, caracterizați prin aceea că au formula generală (I):
    φ2 R4
    R.-C-N-C—A—N.
    1 « D
    3785
    3790
    3795
    3800
    3805 în care:
    R1 este Ο,-Ο,οalchil, arii, ariUC^alchilJ.Cg-Q cicloalchil(C,-Qalchil], C, -C, alchilK-Cq-C5alchil, aril(CQ-C5 alchil)-K-(Cq-C5alchil) sau Cg-CyCicloalchiKCo-CgalchilJ-K-tC,C5alchil), unde K este O, S(0)m, N(R2)C(0), C(0)N(R2), 0C(0), 0(0)0, -CR2=CR2, sau C=C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 1 până la 3 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe Cq-Cg alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(O)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(0))R2, C(0)0R2, C(O)N[R2)(R2), S02 N(R2)(R2), N(R2)S(0)2aril sau N(R2)SO2R2;
    R2 este hidrogen, Cq-Cg alchil, C3-C7cicloalchil, iar dacă la același atom sunt legate două grupe Cq-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu C3-C8 care opțional poate include oxigen, sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau Cq-C6 alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, Cq-C6 alchil, 0R2, cian,
    0CF3, metilendioxi, nitro, S(0)mR2, CF3, sau 0(0)0¾. iar dacă F^ și Rjb sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la
    8 atomi de carbon, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
    3810
    3815
    3820
    3825
    RO 115804 Bl
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, C -0¾ alchil sau C -C 1al^hil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe CrC6 alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, C^-Cg alcoxicarbonil sau alchil) sau Rj și 1¾ pot fi legați între ei cu formare de -(CH2)rLa(CH2)s-, unde La este C(R2)2, O, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
    R6 este hidrogen sau 0Γ06 alchil;
    A este
    R7 Ry — (CH2)—C—(CH2)y— sau — Z-(CH2)X—C — (CH2)y— R7a Rîa unde xși y sunt în mod independent numere de la O la 3;
    Z este N-R2 sau O, unde Ra este definit ca mai sus;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, Cn-C^ alchil, 0R2, trifluormetil, fenil, Ci-Οθ alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 0R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S[O)mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(0)(R2)(R2); sau R7 și R^ pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
    B, D, E și F sunt independent C(RB)(R10), O, C=0, S(0)m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot lipsi eventual, rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C[Re)[R10) sau C=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0)m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CR0=CR1O cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
    Rg și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(0)0(CH2)qaril sau (CH2)q(1 H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe CrCg alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(O)ORa;
    Rg este Ra, (CH2)q arii, C(0)R2, C(0)(CH2)q arii, S02 Ra, S02 (CH2) q arii, C(0)N (Ra) (R2), C(0)N(R2)(CH2)q arii, C(O)OR2, 1-H-tetrazol-5-il, SO3H, S02 NHC=N, S02 N[R2)aril sau S02 N (Ra) (R2), iar [CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe Cq-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a, 1 până la 2 grupe C(0)0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)N(R2a)(R2a), C(O)N(R2a)(CHa)q arii, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe CrC4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1 H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02 R2a, S(0)m R2a, C(0) NHS02 (CHgț, arii, SO^NHON, S0^NHC(O)F^a, SOL, NHCiOMCH^ arii, IXtfRJ C(O)N (R2a) (R2a), N(R2a) CiOJIXKRgJ (CH^ arii, N(R,a) (RJ. Ν[^)Ο(Ο)β,Β N(R,a) C(0) (CH2)q arii, 0C(0) N(R2a) (R2a), 0C(0) N(R2a) (CHa)q arii sau S02 (CH2)q C0NH(CHa)w NHC(O) R11f unde ι/veste un număr de la 2 la 6, Rn este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este O, 1 sau 2;n este 1 sau 2; q este □, 1, 2, 3 sau 4;
    precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali ai acestora.
    RO 115804 Bl
  2. 2. Derivați de spiropiperidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea 3875 că au formula generală (la):
    Η H R4
    FL-C-N-C—A—K * 11 D
    3880 c=o
    3885
    3830 în care:
    Rq este C^^alchil, aril(C1-C4alchil),C3-C6 cicloalchilfC^-C^alchil), (Cn-C4alchil)-K- 3895 (C-j-C^alchil], aril(C0-C5)-K-(C1-C4alchil) sau (C3-C7cicloalchil)(C0-C5alchil)-K-(C1-C4alchil), unde K este O, S(0)m, -CRa=CRa, -C^C- sau N(R2)C(0), unde Ra și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 7 atomi de halogen, S(0)m(C1-C4alchil), 0R2 sau C(0)0R2, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu (C1-C4alchil), 1 până la 2 grupe halogen, 0R2,CF3, 0CF3, metilendioxi, S(O)mRP, S02 N(R2)(R2), N(Ra)S0aRa sau 3900 C(O=ORa;
    R2 este hidrogen, C1-C6 alchil sau Cg-C? cicloalchil, iar dacă la același atom sunt legate două grupe alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formarea unui ciclu 0,,-¾ care opțional poate include 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau NR2a; 3905
    R2a este hidrogen sau 0Γ06 alchil;
    R3a Și R3b sunt în rnod independent hidrogen, halogen, 0<04 alchil, 0Ra, metilendioxi, nitro, S(0)m (Cn-C4alchil), CF3, sau C(0)0Ra;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, Ο^Οθ alchil sau 0Γ06 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 3910 hidroxi, 1 până la 2 grupe 0Γ06 alcanoiloxi, 1 până la 2 grupe 0Γ06 alchiloxi sau SfOUC.^ alchil);
    A este ^7 ^7 3915 — (CH2)x— C—(CH2)y— sau N(R2)-(CH2)x — C—(CH2)y—
    R7a ^7a unde xși y sunt în mod independent numere O, 1 sau 2;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, alchil sau CrC4 alchil 3920 substituit, în care substituenții sunt de la 1 la 3 atomi de fluor, imidazolil, fenil, indolil.SfOh 0π-04 alchil, 0(0)092, sau F^ și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5, pentru a forma o punte alchilenică între azotul
    RO 115804 Bl terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 3 atomi de carbon;
    B, D, și F sunt independent C(R8)(R1Q), C=0, O, SfO^ sau NRg astfel încât unul dintre B, D, sau F pot eventual lipsi, rezultând un ciclu de 5 sau 6 atomi; cu condiția ca unul dintre B, D și F este C(R8)(R10) sau C=0 numai dacă restul de grupe B, D sau F rămase sunt în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
    R8 și R10 sunt independent hidrogen, R, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CH2)qC(D)0 (CH^aril, H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe alchil, 1 până la 3 grupe □R2 sau 1 până la 2 grupe C(0)0R2;
    Rg este R2, (CH2)qaril, C(O)R2, C(0)(CH2)qaril, S02R2, S02(CH2)qaril, C(0)N (R2)( R2], C(0)N (R2)(CH2)qaril, 1-H-tetrazol-5-il, SO^NHC=N, S02N(R2]aril sau SO^NfRJiRJ, iar (CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C-pCg alchil, iar R2 poate fi de asemenea substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a,C(D)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a, 1 H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02R2a, C(0)NHS02 (CH2)qaril, (R2a)C(0)N(R2a)(R2a)sau N(R2a)C(0)N (R2a)(CH2]qaril,în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 1 sau 2 atomi de halogen, 1 sau 2 grupe C^-C4 alchil, C(0]0R2a, 1H-tetrazol-5-il, S02(CH2)wC0NH(CH2)wNHC(0)R11, unde weste un număr de la 1 la 6, și R„ este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;m este O, 1 sau 2;g este O, 1, 2 sau 3; iar arii este fenil, naftil, piridil, tienil, indolil, tiazolil sau pirimidinil;
    precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali ai acestora.
  3. 3. Derivați de spiropiperidine, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că au formula generală (Ib):
    în care:
    R1 este C1-C10alchil, aril(C1-C4alchil],C3-Ct3 cicloalchilfC^-C^alchil), (C1-C4alchil)-K(C1-C4alchil), aril(C0-C5alchil)-K-(C1-C4alchil) sau (C3-C7cicloalchil](Co-C5alchil]-K-(C1-C4 alchil), unde K este O, S(Q)m, -CR2=CR2, -OG- sau NIRJCfO), unde F^ și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 7 atomi de halogen, S[0)m(Cn-C4alchil), ORg sau C(O)OF^, și unde grupele arii pot fi în continuare substituite cu (C1-C4alchil), 1 până la 2 grupe 0R2,CF3, OCF3, metilendioxi, S(0)mR2, S02 N(R2)(R2), N(R2)S02R2 sau C(0=0R2;
    RO 115804 Bl
    R2 este hidrogen, C1-C6 alchil sau Cg-C? cicloalchil, iar dacă la același atom sunt legate două grupe C^Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formarea unui ciclu C4-Cg care opțional poate include 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, 3975 sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau C^-Cg alchil;
    R3a Fl3b sunt în moc* independent hidrogen, halogen, CrC4 alchil, 0R2, metilendioxi, nitro, S(0)m (C1-C4alchil), CF3, sau C(D)OR2;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, C^Cg alchil sau C^Cg alchil 3980 substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe hidroxi, 1 până la 2 grupe C^Cg alcanoiloxi, 1 până la 2 grupe C^Cg alchiloxi sau SiOJJCVCX alchil);
    3985
    A este
    3990 unde xși y sunt în mod independent numere O, 1 sau 2;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, C·,-^ alchil sau CrC4 alchil substituit, în care substituenții sunt de la 1 la 3 atomi de fluor, imidazolil, fenil, indolil, S(0)m Cq-C4 alchil, CfOJORg, sau Fț, și R^ pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul 3995 terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 3 atomi de carbon;
    B, D sunt independent C[RS)(R1O), C=0, 0, S(0)m sau NRg astfel încât unul dintre B, D pot eventual lipsi, rezultând un ciclu de 5 sau 6 atomi; cu condiția ca unul dintre B, D este C(R8)(R10) sau C=0 numai dacă restul de grupe B sau D rămase sunt 4000 în același timp □, S(0)m sau N(Rg);F nu este prezent;
    R8 și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(0)DR2, (CH2)qC(0)0 (CH^aril, (CF^^flH-tetrazol-B-il] în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe C1-C8 alchil, 1 până la 3 grupe □R2 sau 1 până la 2 grupe C(0)0R2; 4005
    Rg este Ra, (CH^aril, 0(0^, CfOXCH^aril, SO^, SO^CH^aril, C(O)N (R2)( R2), C(0)N (RgjfCHgjqaril, 1-H-tetrazol-5-il, SO.aNHC=N, S(^N(R2)aril sau S0^N(R2)(R2), iar (CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C^-Cg alchil, iar R2 poate fi de asemenea opțional substituit cu 1 sau 2 grupe DR2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a,C(0)N(R2a)(R2a), S(0)mR2a, 1 H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02R2a, 4010
    C(0]NHS02(CH2)qaril, (R2a)C(O)N(R2a)(R2a)sau N(R2a)C(0)N (R2a)(CH2)qaril,în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 1 sau 2 atomi de halogen, 1 sau 2 grupe alchil, C(0)0R2a, 1 H-tetrazol-5-ιΙ, StyCH^CONHtCIXkNHCfOJR,.,, unde w este un număr de la 1 la 6, și R,, este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este □, 1 sau 2; q 4015 este □, 1,2 sau 3; iar arii este fenil, naftil, piridil, tienil, indolil, tiazolil sau pirimidinil; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali ai acestora.
  4. 4. Derivați de spiropiperidine, conform revendicărilor 1, 2 și 3, caracterizați prin aceea că au formula generală (lb):
    4020
    RO 115804 Bl
    4025
    4030
    4035
    4040
    4045
    4050
    4055
    4060 în care:
    R, este Ο,-C^alchil, aril(C1-C4alchil),C5-C6cicloalchil(C1-C4alchil), (C^^lchilJ-K(C^Cgalchil), aril(C0-C2 alchil]-K-(C1-C2alchil) sau (C3-CB cicloalchilXCo-CgalchilJ-K-fC,C2alchil), unde K este O sau S(0)m, iar arilul poate fi de asemenea substituit cu 1 sau 2 grupe ^-C^lchil, 1 sau 2 atomi de halogen, 0R2, C(0)0R2, CF3, sau S(O)mRP;
    R2 este hidrogen, 0,-04 alchil sau C3-C6 cicloalchil iar dacă la un atom sunt legate două grupe 0,-¾ alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formarea unui ciclu C5-C6 care opțional poate include heteroatomi ca oxigen sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau 0,-¾ alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, 0,-¾ alchil,C(0)0R2, hidroxi, 0,-04 alcoxi, S(O]m(C5-C4alchil] sau CF3;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, 0,-04 alchil sau 0,-04 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 sau 2 grupe hidroxi sau SfO^ÎC,^ alchil);
    A este
    R7
    ------C--- unde x este O sau 1;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen sau 0,-Cg alchil, sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent la unul sau la ambii radicalii R4 și Rs, pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, pentru a forma un ciclu de 5 sau 6 atomi conținând azotul terminal;
    B și D sunt independent C(R8)(R10), C=0, □, S(0)m sau NRg astfel încât unul dintre B și D poate fi C(Ra)(R10) sau C=0 numai dacă celălalt B și D este O, S(0)m sau N(R9);
    R8 și R10 sunt independent hidrogen, Rg, ORg sau (CH^aril, în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0,-¾ alchil, 0R2 sau 1 sau 2 grupe C(0)0R2;
    4065
    RO 115804 Bl
    Rg este C(0)R2, C(O)(CH2)qaril, SO2R2, S0(CH2)qaril, C(0)N(R2)(R2) sau C(O)N(R2)(CH2)qaril, în care (CH,^ poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C,C2 alchil, iar R2 poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, O(CH2)qaril, C(0)0R2a, C(0)N(R2a)(R2a), S(0)mR2a, IH-tetrazol-5-il, C(O)NHSO2R2a, sau
    N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a),în care arilul poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2a, 1 sau 2 atomi de halogen, 1 sau 2 grupe C1-C2alchil, C(O)OR2a, 1 H-tetrazol-5-il, S(O)mR2a, S02(CH2)qC0NH(CH2)wNHC(0)R11, unde ivește un număr de la 2 la 6, Rn este opțional biotin, arii sau arii substituit cu 1 sau 2 grupe 0R2, 1 sau 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este □, 1 sau 2; q este O, 1, 2 sau 3; iar arilul este fenil, naftil, indolil, tienil sau tetrazolil;
    precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali.
  5. 5. Derivați de spiropiperidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală (Ic):
    4070
    4075
    4080
    4085
    4090
    4095 în care:
    R·! este ales dintre
    4100
    4105
    4110
    4115
    R3a este hidrogen sau fluor;
    D este □, S, S(O)m, N(R2), NS02(F/J, NSQJCI/1 arii, NC(O)(F^), NSDJCH^OH,
    NS02(CH2)qC00R2, NS02(CH2)qC(0)N(R2)(R2), NS02(CH2)qC(0)N(R2)(CH2)w0H,
    RO 115804 Bl
    4120
    4125
    4130
    N-NH
    NSO2(CH2)q---(/ |
    N“N
    4135
    4140
    4145
    4150
    4155
    4160
    4165 iar arilul este fenil sau piridil și fenilul putând fi substituiți cu 1 sau 2 atomi de halogen; R2 este hidrogen sau C.,-C4 alchil;
    m este 1 sau 2;t este O, 1 sau 2;q este 1, 2 sau 3;w este un număr de la 2 la 6; precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali ai acestora.
  6. 6. Derivați de spiropiperidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul format din:
    N-[ 1 (R]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-T-il]carbonil]-2-(1Hindol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metancarbonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-2-(1 Hindol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-benzensulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-T-il)carbonil]-2-(1 Hindol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1(R)-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-2-[ 1 H-indol-3il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1(R)-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidrospiro[izochinolin-4,4'-piperidin]-T-il)carbonil]-2-(indol3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-r-il]carbonil]-2(fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    mesilat de N-[1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-T-il) carbonil]-2-(fenilmetiloxi]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1 [R]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(2',6'difluorfenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1 (R]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro-5-fluorspiro[3H-indol-3,4'-piperidin[-1'il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[ 1 (S)-[( 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-2(fenilmetiltio]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[ 1 (R]-[( 1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-3(fenilpropil)-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1 (R]-[(1,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-3(ciclohexilpropil)-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[ 1 (R ]-[ [ 1,2-dihidro-1 -metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 ’-i I ] carbon i I ]-4(fenilbuil)-2-amino-2-metilpropanamidă;
    RO 115804 Bl
    N-[1 [R]-[(1,2-dihidr(>1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-T-il)carbonil]-2T5-fluor1H-indol-3-il]etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-(1 (R)-((1,2-dihidro-1-metansulfonil-5-fluorspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil)2- 4170 (5-fluor-1H-indol-3-il)etil]2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[(R)-[(1 ,2-dihidro-1-(2-etoxicarbonil)metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-ril)carbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă;
    N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1, 1-dioxospiro(3H-benzotiofen-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil)-2(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamidă; 4175 și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
  7. 7. Derivați de spiropiperidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală (IA):
    4180
    4185
    4190
    4195 (IA)
    4200 în care:
    Rq este Οη-C^alchil, arii, arilfC^-QalchilJ.C^-C, cicloalchilfC^-Qalchil), Cj -Q alchilK-C^galchil, aril(C0-C5alchil)-K-(C1-C5alchil) sau C3-C7 cicloalchilfCo-Cgalchili-K-fC^^ alchil), unde K este □, S(0)m, N(R2)C[0), C(0)N(R2), 0C(0), C(0)0, -CR2=CF^, sau -0=0, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 4205 1 până la 3 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substituite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe C.-C6 alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, OCF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(O])R2, C(0)0R2, C(0)N(R2)(R2), S02 N(R2)(R2), N(R2)S(0)2aril sau N(R2)S02R2; 4210
    R2 este hidrogen, CrC6 alchil, C3-C7cicloalchil, iar dacă la același atom sunt legate două grupe C-j-Οθ alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu C3-CB care opțional poate include oxigen, sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau C^Cg alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, C^Cg alchil, 0R2, cian, 4215 OCF3, metilendioxi, nitro, S(0)mR2, CF3, sau 0(0)01¾. iar dacă și Rjb sunt în poziția
    RO 115804 Bl orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, C^-Cg alchil sau CrC6 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe C.|-C10 alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe C^Cg alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, Οη-Οθ alcoxicarbonil sau (0,-Q alchil) sau Rj și pot fi legați între ei cu formare de -{CH2)rLa(CH2)s-, unde La este C(R2)2, □, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar Ra este definit anterior;
    R6 este hidrogen sau C^-Cg alchil;
    A este sau unde x și y sunt în mod independent numere de la O la 3;
    Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai sus;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, Οη-Cg alchil, 01¾. trifluormetil, fenil, C^Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 0R2, 1 până la 3 atomi de fluor,S(0)mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și Rs pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
    B, D, E și F sunt independent C(Ra)(R10), O, C=0, S(0)m sau NRg, astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(R8)(R10) sau C=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0)m sau N(Ra); B și D sau □ și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CRa=CR10, cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
    Ra și R1O sunt independent hidrogen, R2, 0R2> (CH2)qaril, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(0)0 (CH2)qaril sau (CH2)q(1 H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe CrCa alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0)0R2;
    Rg este R2, (CH^aril, C(O)R2, C(0)(CH2)qaril, SC^Rg, SCyCH^aril, C(0)N (R2)( R2), C(O]N (R2)(CH2)qaril, 0(0)0¾. 1-H-tetrazol-5-il, SQjH, SC^NHON, SO^NHC(O)F^a, S02N(R2)aril sau S02N(R2)(R2), iar (CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe Cq-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2]qaril, 1 până la 2 grupe C(O)OR2a, 1 până la 2 grupe C(0)N(R2a)(R2a), C(0)0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(O)N (R2a)(CH2]qaril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe C.,-C4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1 H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02R2a, SfO^F^g, C(0)NHS02(CH2)qaril. N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(0)(CH2)qaril.
    S02(CH2]qC0NH(CH2)wNHC(0)R11, unde weste un număr de la 2 la 6, Rn poate fi biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este □, 1 sau 2; n este 1 sau 2; q este O, 1,2,3 sau 4;
    precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și diastereoizomerii individuali ai acestora.
    S02NHON, S02NHC(0)R2a, S02NHC(0)(CH2)qaril, N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2)qaril, N(R2a)(R2a), N(R2aC(O)R2a 0C(0) N(R2a)(R2a), 00(0) N(R2a)(CH2)qaril sau
    RO 115804 Bl
    4270
  8. 8. Procedeu pentru obținerea derivaților de spiropiperidine cu formula generală (I) , caracterizat prin aceea că cuprinde reacția unui compus având formula generală (II) :
    r2 r6
    R1--N---H
    4275
    CO (II)
    4280
    4285 cu un compus având formula generală (III)
    4290 (III)
    HOOC--A--N
    4295 în care:
    R-i este C1-Cnoalchil, arii, aril(C1 -GalchilJ.Cj-Q, cicloalchilfC,-Q alchil), Q -Q alchilK-C^Cgalchil, ariltCg-CgalchilFK-fC^Cgalchil] sau Cg-CyCicloalchilfCtj-CgalchilJ-K-ÎC,C5alchil), unde K este Q, S(O)m, N(R2)C(0), C(O)N(RS), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2, sau C=C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(O)mR2a, 1 până la 3 grupe OR2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe G-C6 alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe OR2, metilendioxi, S(C)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(C))R2, C[O)OR2, C(0)N(R2)(R2), SO2 N(R2)(R2), N(R2)S(O)2aril sau N(R2)S02R2;
    R2 este hidrogen, G-C6 alchil, C3-C7 cicloalchil, iar dacă la același atom sunt legate două grupe Ο,-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu C3-C8 care opțional poate include oxigen, sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau G-C6 alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, G-Cg alchil, 0R2, cian,
    0CF3, metilendioxi, nitro, S(O)mR2, CF3, sau 0(0)01¾. iar dacă R3a și R,b sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la
    8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
    4300
    4305
    4310
    4315
    RO 115804 Bl
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, C -C} șlchil sau C -Cq qțchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe Cq-C10 alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe Cq-CB alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, C1-C6 alcoxicarbonil sau S(0]m (Cq-C^ alchil] sau R4 și Rg pot fi legați între ei cu formare de -(CH2)rLa(CH2]s-, unde La este C(R2)2, O, S(0]m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
    Rb este hidrogen sau Cq-C6 alchil;
    A este sau
    Z-(CH2)x-C—(CH2),· ^7a în care:
    x și y sunt în mod independent de la O la 3;
    Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai sus;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, Cq-Cg alchil, 01¾. trifluormetil, fenil, Cq-C6 alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, □R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0]mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
    B, D, E și F sunt independent C(R8](R10), O, C=0, S(0)m sau NRg, astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(R8)(R10] sau C=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0]m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CR8=CR10 cu condiția ca unul dintre ceilalți B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
    Rb și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2]qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CH2)qC(0)0 (CH2)qaril sau (CH2]q(1 H-tetrazol-5-il], în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe Cq-C8 alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0]0R2;
    Rg este R2, (CH2)qaril, C(0)R2, C(0)(CH2)qaril, S02R2, S02(CH2)qaril, C(0)N (R2)( R2), C(0)N (R2](CH2)qaril, 0(0)0¾. 1-H-tetrazol-5-il, SC^H, SC^NHC=N, SO,N(R>)aril sau S02N(R2)(R2), iar (CHpJq poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe Cq-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2]qaril, 1 până la 2 grupe C(O)OR2a, 1 până la 2 grupe C(0)0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)N(R2a)(R2a), C(0)N(R2a](CH2^aril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe Cq-C4alchil, 1,2,4-triazolil, 1H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02R2a, S(0)mR2a,
    C(0]NHS02(CH2)qaril, N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)(CH2)qaril, (CH2]qC0NH(CH2)wNHC(0)R unde ivește un număr de la 2 la 6, Rn poate fi biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro; m este O, 1 sau 2; n este 1 sau 2; q poate fi O, 1,2, 3 sau 4;și, reacția efectuându-se într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT), și, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
    C(0)NHS02R2a,
    SOaNHON, SOaNHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)qaril, N(R2a)C(0)N R2a)(CH2)qaril, N(R2a)(R2a), N(R2aC(0)R2a 0C(0)N(R2a)(R2a), 0C(0)N(R2a)(CH2)qaril sau S02
    11'
    RO 115804 Bl
  9. 9. Procedeu pentru prepararea derivaților de spiropiperidine cu formula (I), caracterizat prin aceea că cuprinde reacția unui compus cu formula generală (II):
    4365 R2 R6
    --N--H
    4370
    CO (II)
    4375
    4380 cu un compus având formula generală (IV):
    4385 (IV)
    HOOC--A--N
    4390 în care:
    Rq este Cq-C10alchil, arii, aril(Cq-C^alchil),Cj-Cy cicloalchil(C,-¾alchil), C, -Q alchilK-Cq-C5alchil, aril(C0-C5alchil)-K-(Cq-C5alchil) sau C3-C7cicloalchil(Co-C5alchil)-K-(CqC5alchil), unde K este O, S(O)m, N(R2)C(0), C(0)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2, sau C=C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0]mR2a, 1 până la 3 grupe 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substituite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe Cq-C6 alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, □CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(O))R, Ca(O)OR, C2(O)N(R)(R2), S20 N(R2)(R2), N(R2)S(0)2aril sau N(R2)S02R2;
    Ra este hidrogen, Cq-C6 alchil, C3-C7cicloalchil iar dacă la același atom sunt legate două grupe Cq-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu C3-C8 care opțional poate include oxigen, sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau Cq-C6 alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, Cq-C6 alchil, 0Ra, cian, □CF3, metilendioxi, nitro, S(0)mR2, CF3, sau CfOJOFt,, iar dacă R^ și sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, Cq-C6 alchil sau Cq-C6 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe Cq-C10 alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe Cq-CB alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, Cq-Cg alcoxicarbonil sau S(O)m (Cq-Q alchil) sau R, și (¾ pot fi legați între
    4395
    4400
    4405
    4410
    RO 115804 Bl ei cu formare de -{CH2]rLa(CHa)s-, unde La este C(R2)a, O, S(0]m sau N(RP], r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar Ra este definit anterior;
    R6 este hidrogen sau 0,-06 alchil;
    A este — (CH2)-C—(CH2)y— sau R7a unde xși y sunt în mod independent numere de la O la 3;
    Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai sus;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, 0,-06 alchil, 0R2, trifluormetil, fenil, Ο,-Οθ alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 0R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0)mRP, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(RP)(RP), C(O]N(Ra)(Ra); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
    B, D, E și F sunt independent C(Re)(R10), O, C=0, S(0)m sau NRg, astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(R8)(R10) sau C=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0)m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CRb=CR10, cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp O, S(0)m sau N(Rg);
    Re și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CHP)qaril, (CH2)qC(O)OR2, (CHa)qC(O)O (CHa)qaril sau (CHa)q(1H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe ϋ,-Cg alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(O)ORa;
    Rg este R2, (CHa)qaril, C(O)RP, C(0)(CH2)qaril, SO2R2, S02(CH2)qaril, C(0)N(R2](R2), C(O)N (R2)(CHP)qaril, C(0)0R2, 1-H-tetrazol-5-il, S03H, S02NHON. SOaN(Ra)aril sau S0aN(R2)(Ra), iar (CHP)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe C,-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, □(CHP)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a, 1 până la 2 grupe C(O)O(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)N(R2a)(Raa), C(O)N(Raa)(CH2)qaril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe C,-C4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1 H-tetrazol-5-il, CfOJNHSO^g, SfO^R^, C(0)NHS02(CH2)qaril, SOPNHON, SOPNHC(O]RPa, SOPNHC(O)(CHP]qaril, N(RP)C(O)N (RPa) (R2a), N(R2a)C(0)N (F^a)(C^l,aril, N(^a)(F^J, N(F^aC(O)F^a 1^)0(0)(014^ arii, 00(0) N(R2a)(R2a), 00(0) N(R2a)(CH2)qaril sau SOa (CHa)qCONH(CHa)wNHC(O)R11, unde weste un număr de la 2 la 6, R1, poate fi biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0Ra, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
    m este □, 1 sau 2;
    n este 1 sau 2;
    q este O, 1,2,3 sau 4; și, L este o grupă de protecție, reacția efectuându-se într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un reactiv de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT),în continuare grupa de protecție este îndepărtată, și, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
  10. 10. Procedeu pentfu obținerea derivaților de spiropiperidine având formula generală (I), caracterizat prin aceea că cuprinde reacția unui compus cu formula
    RO 115804 Bl generală (V):
    4465
    4470 reacționează cu un compus având formula (VI):
    COOH
    4475
    4480 în care:
    Rn este C.|-C10alchil, arii, arilfC^-Qjalchil),Cj-C? cicloalchil^-¾alchil), Cț -QalchilK-C^galchil, ariltCo-Cgalchili-K-fC^Cgalchil) sau Cg-CyCicloalchilfCQ-CgalchiO-K-ÎC^ C5alchil), unde K este □, S(O)m, N(R2)C(O), C(0)N(R2], OC(O), C(O)O, -CR2=CR2, sau C^C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 1 până la 3 grupe OR2a sau CtOJORgg, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe C-j-Og alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(RgC(O))F^, 0(0)01¾. C(O)N(F^)(F^), SO, N(F^)(F^), N(F^)S(O^ arii sau N(R2)SO2R2;
    R2 este hidrogen, C^Cg alchil, C3-C7cicloalchil iar dacă la același atom sunt legate două grupe C^-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu C3-Cg care opțional poate include oxigen, sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau C^-Cg alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, C^Cg alchil, 0R2, cian, 0CF3, metilendioxi, nitro, S(0)mR2, CF3, sau C(0)0R>, iar dacă [%a și f%b sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, CrC6 alchil sau Ο,-Cg alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe hidroxi, 1 până la 3 grupe alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe CȚ-Cg alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, C1-C6 alcoxicarbonil sau SfO^ (^-¾ alchil) sau F^ și (¾ pot fi legați între ei cu formare de -ÎCH2)rLa(CH2)s-, unde La este C(R2)2, □, S(0)m sau N(R2), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
    R6 este hidrogen sau C^Cg alchil;
    A este
    4485
    4490
    4495
    4500
    4505
    Z-(CH2)X-C—(CH2)y— Rîa
    4510 sau
    RO 115804 Bl unde xși y sunt în mod independent numere de la □ la 3;
    Z este N-R2 sau O, unde R2 este definit ca mai înainte;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, alchil, 01/, trifluormetil, fenil, Cq-Cg alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 0R2, 1 până la 3 atomi de fluor, S(0]mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2), C(0)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
    B, D, E și F sunt independent C(R8)(R1c), O, C=0, S(C]m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(Ra)(Ria) sau C=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp O, S(0]m sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CR8=CR10 cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp □, S(0)m sau N(Rg);
    R8 și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2]qC(O)OR2, (CH2)qC(0]C (CH2)qaril sau (CH2)q(1H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe Cq-Cg alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0]0R2;
    Rg este R2, (CH/aril, C(0]R2, C(0)(CH2{aril, SC/Rg, S02(CH2]qaril, C(0)N (R2)( R2), C(O)N (R2)(CH2]qaril, C(O)OF/, 1-H-tetrazol-5-il, SC/H, SI/NHC^N, SO,N(F/Jaril sau S02N(R2][R2], iar (CHgJq poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe Cq-C4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C(0)0R2a, 1 până la 2 grupeC(0)N(R2a)(R2a), C(O)O(CI//aril, 1 până la 2 grupe C(0]N (R2J(CH2]qaril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe CqC4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1H-tetrazol-5-il, C(0)NHS02R2a, 3(0^¾. ^ΟΙΝΗδΙ/^ί/^θΓίΙ, S02NHC=N, S02NHC(0)R2a, S02NHC(0)(CH2)qaril, N(R2)C(0]N(R2a](R2a], N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2)qaril, N(R2a)(R2a), N(R2aC(0)R2a. N(R2a)C(0](CH2)qaril, 0C(0) N(R2a)(R2a), 0C(0) N(R2a](CH2)qaril sau S02 [CH2]qC0NH(CH2]wNHC(C)Rqq, unde ivește un număr de la 2 la 6, Rqq este biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
    m este □, 1 sau 2; n este 1 sau 2;
    q este □, 1, 2, 3 sau 4; și, reacția efectuându-se într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT), și, dacă se dorește, se obțin sărurile corespunzătoare.
  11. 11. Procedeu pentru prepararea derivaților de spiropiperidine cu formula(l), caracterizat prin aceea că cuprinde reacția unui compus cu formula generală (V):
    RO 115804 Bl cu un compus având formula generală (VII):
    R2 r6 O
    4565
    N--C-- A --N---L
    COOH (VII)
    4570 în care:
    R-! este Cq-C10alchil, arii, aril(C1-C^alchil),C3-C7 cicloalchilfC,-¾ alchil), C, -(¾ alchilK-Cq-C5alchil, aril(C0-C5alchil)-K-(Cq-C5alchil) sau C3-C7cicloalchil(Co-C5alchil)-K-(Cq-C5 alchil), unde K este O, S(0)m, N(R2)C(0), C(0)N(R2), 00(0), 0(0)0, -0^=0¾. sau -C=C-, unde R2 și grupele alchil pot fi substituite cu 1 până la 9 atomi de halogen, S(0)mR2a, 4575 1 până la 3 0R2a sau C(0)0R2a, și unde grupele arii pot fi în continuare substiutite cu fenil, fenoxi, halofenil, 1 până la 3 grupe Cq-C6 alchil, 1 până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe 0R2, metilendioxi, S(0)mR2, 1 până la 2 grupe CF3, 0CF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2C(O))R2, C(0)0R2, C(0)N(Re)(R2), S02 N(R2)[R2), N(R2)S(0)2aril sau N(R2)SOaR2; 4580
    Ra este hidrogen, Cq-C6 alchil, C3-C7 cicloalchil, iar dacă la același atom sunt legate două grupe Cq-Cg alchil, acestea pot fi eventual legate între ele cu formare de ciclu C3-C0 care, opțional, poate include oxigen, sulf sau NR2a;
    R2a este hidrogen sau Cq-C6 alchil;
    R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, halogen, Cq-C6 alchil, 0Ra, cian, 4585 0CF3, metilendioxi, nitro, S(0)mR2, CF3, sau 0(0)0¾. iar dacă și sunt în poziția orto, ele pot fi legate între ele cu formare de ciclu alifatic sau aromatic cu 5 până la 8 atomi, incluzând opțional 1 sau 2 heteroatomi, aleși dintre oxigen, sulf sau azot;
    R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen, Cq-Οθ alchil sau Cq-C6 alchil substituit, în care substituenții pot fi 1 până la 5 atomi de halogen. 1 până la 3 grupe 4590 hidroxi, 1 până la 3 grupe Cq-C10 alcanoiloxi, 1 până la 3 grupe Cq-C6 alcoxi, fenil, fenoxi, 2-furil, Cq-Cg alcoxicarbonil sau S(0)m (Cq-Q alchil) sau ¾ și ¾ pot fi legați între ei cu formare de -(CH^^tCHgV, unde La este C(R2)2, O, S(0)m sau N(Ra), r și s sunt în mod independent numere de la 1 la 3, iar R2 este definit anterior;
    R6 este hidrogen sau Cq-C6 alchil; 4595
    A este
    F7 — (CH2)-C—(CH2)y— ^7a sau
    4600 unde x și y sunt în mod independent numere de la O la 3;
    Z este N-Ra sau O, unde R2 este definit ca mai înainte;
    R7 și R7a sunt în mod independent hidrogen, Cq-Cg alchil, 0¾. trifluormetil, fenil,
    Cq-C6 alchil substituit, în care substituenții sunt imidazolil, fenil, indolil, p-hidroxifenil, 4605
    0R2, 1 până la 3 atomi de fluor,S(0)mR2, C(0)0R2, C3-C7 cicloalchil, N(R2)(R2),
    C(O)N(R2)(R2); sau R7 și R7a pot fi legați în mod independent de unul sau de ambii dintre radicalii R4 și R5 pentru a forma o punte alchilenică între azotul terminal și restul alchil al grupelor R7 și R7a, puntea conținând de la 1 până la 5 atomi de carbon;
    RO 115804 Bl
    B, D, E și F sunt independent C(Rg)(R10], □, 0=0, S(0]m sau NRg astfel încât unul sau doi dintre B, D, E și F pot eventual lipsi rezultând un ciclu de 5, 6 sau 7 atomi; cu condiția ca B, D, E și F pot fi C(R8](R10) sau 0=0 numai dacă unul dintre B, D, E și F rămas este în același timp 0, 6(0¾ sau N(Rg); B și D sau D și E legați împreună pot fi N=CR10- sau CR10=N, sau B și D sau D și E legați între ei pot fi CRa=CR10 cu condiția ca unul dintre B și E sau F este în același timp 0, S(0)m sau N(Rg);
    R8 și R10 sunt independent hidrogen, R2, 0R2, (CH2)qaril, (CH2)qC(0)0R2, (CH2)qC(0)0(CH2)qaril sau (CH2)q(1 H-tetrazol-5-il), în care arilul poate fi eventual substituit cu unul până la 3 atomi de halogen, 1 până la 2 grupe CrC8 alchil, 1 până la 3 grupe 0R2 sau 1 până la 2 grupe C(0]0R2;
    Rg este R2, (CH2)qaril, C(O)R2, C(0)(CH2)qaril, S02R2, S02(CH2)qaril, C(0)N(R2)(R2), C(0)N (R2)(CH2]qaril, C(0)0R2, 1-H-tetrazol-5-il, S03H, S02NHCAN, SO2N(R2)aril sau S02N(R2)(R2), iar (CH2)q poate fi eventual substituit cu 1 până la 2 grupe 0^4 alchil, iar R2 și arilul pot fi de asemenea substituiți cu 1 până la 3 grupe 0R2a, 0(CH2]qaril, 1 până la 2 grupe C(0]0R2a, 1 până la 2 grupe C(0)0(CH2)qaril, 1 până la 2 grupe C[0]N(R2a](R2a], C(0)N (R2a)(CH2)qaril, 1 până la 5 atomi de halogen, 1 până la 3 grupe 0^4 alchil, 1,2,4-triazolil, 1 H-tetrazol-5-il, CfOJNHSOgRg.,, 6(0¾¾, C(0]NHS02(CH2)qaril, S02NHC=N, S02NHC(0]R2a, S02NHC(0)(CH2)qaril, N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(0)N(R2a)(CH2]qaril, N(R2a)(R2a), N(R2aC(0)R2a N(R2a]C(0)(CH2)qaril, 0C(0)N(R2a)(R2a), □C(0)N(R2a)(CH2)qaril sau S02(CH2)q CONH(CH2)WNHC(O)R11, unde weste un număr de la 2 la 6, Rr poate fi biotin, arii sau arii substituit cu 1 până la 2 grupe 0R2, 1 până la 2 atomi de halogen, azido sau nitro;
    m este O, 1 sau 2;
    n este 1 sau 2;
    q este O, 1,2,3 sau 4; și,
    L este o grupare protectoare, reacția efectuându-se într-un solvent inert, ca diclormetan, cu un agent de cuplare, în prezență de hidroxibenztriazol (HOBT), în continuare grupa de protecție L este îndepărtată, și, dacă se dorește, se obține sărurile corespunzătoare.
  12. 12. Compoziții farmaceutice, caracterizate prin aceea că cuprind ca ingredient activ compușii cu formula (I), eventual asociat cu un alt compus activ, combinați cu un diluant sau un purtător inert.
  13. 13. Compoziție conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că, drept compus activ conține un secretagog al hormonului creșterii GHRP-6, GHRP-1, GHRP2, factorul de eliberare a hormonului creșterii (GRF), un analog al acestuia sau somatomedinele incluzând IGF-1 sau IGF-2, pentru ridicarea valorilor hormonului de creștere.
  14. 14. Compoziție conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că, conține drept compus activ un derivat bifosfonat, care este alendronat pentru tratamentul osteoporozei.
  15. 15. Compoziție conform revendicărilor 12 și 13, caracterizată prin aceea că, se adminstrează pe căi convenționale pentru ridicarea valorilor hormonilor de creștere, în doze zilnice de 0,0001 până la 100 mg/kg greutate corporală.
    RO 115804 Bl
  16. 16. Compoziție conform revendicărilor 12 și 14, caracterizată prin aceea că, 4655 se administrează pentru tratamentul osteoporozei, pe căi convenționale, în doze zilnice de 0,001 până la 20 mg/kg greutate corporală, preferabil de la 0,1 mg până la 5 g/kg greutate corporală.
RO95-01106A 1992-12-11 1993-11-15 Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora RO115804B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11
US08/147,226 US5536716A (en) 1992-12-11 1993-11-03 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
PCT/US1993/011038 WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1993-11-15 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115804B1 true RO115804B1 (ro) 2000-06-30

Family

ID=26844709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01106A RO115804B1 (ro) 1992-12-11 1993-11-15 Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5652235A (ro)
EP (1) EP0615977B1 (ro)
JP (1) JP2509530B2 (ro)
CN (1) CN1034733C (ro)
AT (1) ATE220071T1 (ro)
AU (1) AU673552B2 (ro)
BG (1) BG61979B1 (ro)
CA (1) CA2110670C (ro)
CZ (1) CZ151495A3 (ro)
DE (1) DE69332075T2 (ro)
DK (1) DK0615977T3 (ro)
DZ (1) DZ1736A1 (ro)
ES (1) ES2177538T3 (ro)
FI (1) FI952863A (ro)
HR (1) HRP931486B1 (ro)
HU (2) HUT72076A (ro)
IL (1) IL107837A0 (ro)
MX (1) MX9307850A (ro)
NO (1) NO952295L (ro)
NZ (1) NZ258412A (ro)
PL (1) PL176993B1 (ro)
PT (1) PT615977E (ro)
RO (1) RO115804B1 (ro)
RU (1) RU2168512C2 (ro)
SI (1) SI9300646A (ro)
SK (1) SK282166B6 (ro)
WO (1) WO1994013696A1 (ro)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
CA2173333A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Barry J. Gertz Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
AU2695795A (en) * 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996002530A1 (en) * 1994-07-20 1996-02-01 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996033189A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of spiroindolines
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
JP3133073B2 (ja) * 1995-05-29 2001-02-05 ファイザー・インコーポレーテッド 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類
CA2235511A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
JP3204266B2 (ja) * 1995-10-27 2001-09-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモン分泌促進剤の多形形態
WO1997022004A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
AU3220097A (en) * 1996-05-22 1997-12-09 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
JP2001502319A (ja) * 1996-10-15 2001-02-20 藤沢薬品工業株式会社 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
AU4993497A (en) * 1996-10-25 1998-05-22 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
WO1998051687A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidino derivatives which promote growth hormone release
EP1001970B1 (en) 1997-06-25 2007-03-07 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
EP1100824B1 (en) * 1998-06-30 2011-03-02 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
CA2333857A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
JP2002522058A (ja) 1998-08-10 2002-07-23 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド イヌ成長ホルモン分泌促進物質受容体
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1112071A4 (en) * 1998-08-18 2003-03-19 Lilly Co Eli SECRETAGOGUES OF GROWTH HORMONES
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
WO2000048623A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6462053B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
AU7556800A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
WO2001060796A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
WO2001085695A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
CA2420535A1 (en) 2000-08-30 2002-03-07 Mary Tanya Am Ende Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
EP1368339A1 (en) 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly &amp; Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
JP2004524297A (ja) * 2001-01-23 2004-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニスト
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
DE60308996T2 (de) 2002-01-23 2007-05-10 Eli Lilly And Co., Indianapolis Melanocortinrezeptoragonisten
US7396846B2 (en) 2002-04-09 2008-07-08 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
PL374017A1 (en) 2002-06-05 2005-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
EP1605940A1 (en) * 2003-03-14 2005-12-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. METHOD FOR TREATING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND FOR PREVENTING OR DELAYING ALZHEIMER&rsquo;S DISEASE
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005046682A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN100345851C (zh) * 2004-01-02 2007-10-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
EP1789409A4 (en) * 2004-04-02 2010-09-08 Elixir Pharmaceuticals Inc SULPHONAMIDES AND ITS USES
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023608A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
MX2007002033A (es) 2004-08-19 2007-04-26 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
EP1973543A2 (en) 2005-12-22 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CA2642649A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CN101500565A (zh) 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
CN101553231A (zh) 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CA2660974A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008056687A1 (fr) * 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Nouveau dérivé de spiropipéridine
MX2009008574A (es) 2007-02-09 2009-12-09 Tranzyme Pharma Inc Moduladores del receptor de grelina macrociclicos y metodos para usar el mismo.
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
EP2598517B1 (en) * 2010-07-28 2019-06-26 The University of Queensland Modulators of protease activated receptors
AR086554A1 (es) * 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
JP6649902B2 (ja) 2014-05-30 2020-02-19 ファイザー・インク 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体
KR101980180B1 (ko) * 2014-08-05 2019-05-20 라퀄리아 파마 인코포레이티드 그렐린 수용체 작용제로서의 세린 유도체
TW201607927A (zh) * 2014-08-28 2016-03-01 愛沃特股份有限公司 異喹啉類之製造方法
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
US10751345B2 (en) 2018-02-21 2020-08-25 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
SK75995A3 (en) 1995-11-08
HU211301A9 (en) 1995-11-28
RU2168512C2 (ru) 2001-06-10
CN1034733C (zh) 1997-04-30
HRP931486B1 (en) 2003-08-31
PL176993B1 (pl) 1999-08-31
CN1092071A (zh) 1994-09-14
EP0615977A1 (en) 1994-09-21
PT615977E (pt) 2002-10-31
CZ151495A3 (en) 1995-12-13
IL107837A0 (en) 1994-04-12
CA2110670A1 (en) 1994-06-12
NO952295D0 (no) 1995-06-09
AU5232093A (en) 1994-06-23
BG61979B1 (bg) 1998-11-30
EP0615977B1 (en) 2002-07-03
JPH06263737A (ja) 1994-09-20
NZ258412A (en) 1997-01-29
MX9307850A (es) 1994-06-30
HU9501683D0 (en) 1995-08-28
HRP931486A2 (hr) 1995-02-28
ATE220071T1 (de) 2002-07-15
SK282166B6 (sk) 2001-11-06
ES2177538T3 (es) 2002-12-16
BG99710A (bg) 1996-01-31
SI9300646A (en) 1994-09-30
PL309331A1 (en) 1995-10-02
FI952863A0 (fi) 1995-06-09
HUT72076A (en) 1996-03-28
JP2509530B2 (ja) 1996-06-19
FI952863A (fi) 1995-06-09
DZ1736A1 (fr) 2002-02-17
CA2110670C (en) 2001-04-17
WO1994013696A1 (en) 1994-06-23
DE69332075D1 (de) 2002-08-08
DE69332075T2 (de) 2003-01-16
NO952295L (no) 1995-08-10
US5652235A (en) 1997-07-29
AU673552B2 (en) 1996-11-14
DK0615977T3 (da) 2002-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115804B1 (ro) Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
US5536716A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
AU2006216450C1 (en) Dimeric IAP inhibitors
WO1997034604A1 (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
CA2712604A1 (en) Iap inhibitors
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
EP0662481B1 (en) Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
US5880125A (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
AU2009293403A1 (en) IAP inhibitors
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
GB2298647A (en) Bridged piperidines promoting release of growth hormone
WO1997011697A1 (en) 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
GB2297972A (en) Camphor compounds promote release of growth hormone
AU6343200A (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone