JP2002523368A - 成長ホルモン分泌促進薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は哺乳動物の内因性の成長ホルモンレベルの調節に有用な新規な化合物に関する。本発明は更に、該化合物の合成に用いる新規な中間体、そしてまたこれらの合成に用いる新規な方法に関する。該化合物の投与を含む哺乳動物の処置方法をも含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 成長ホルモンは動物の下垂体の分泌タンパクであり、生物体で広い範囲にわた
る発育効果を有する。成長ホルモンレベルの人工的な操作が、治療として有意の
効用を有することが証明されてきた。ヒト成長ホルモンの補充がヒトにおける成
長ホルモン欠乏症、及び、それに関連する疾病状態に対する有効な処置であるこ
とが示された。この出願とは別に、成長ホルモンレベルの調整能の重要性をさら
に増す、新しくそして重要な成長ホルモンの性質が研究により明かにされた。例
えば、最近の臨床試験により成長ホルモンの補充が、ヒトの加齢による疾患と闘
うのに有用かもしれないことが示唆された。動物での成長ホルモンレベルの上昇
は除脂肪筋肉量の増加につながることが示された。後者の観察結果の応用の1つ
は脂肪の少ない製品の高生産、または、より大きい及び/若しくは強い動物の産
出につながり得る。

【０００２】 成長ホルモンは天然では下垂体から産生され、成長ホルモンの血流への分泌は
第２のタンパク質である成長ホルモン放出因子(ＧＲＦ)により調節される。この
ホルモンは一般に当分野においてソマトクリニン、成長ホルモン放出因子(ＧＨ
ＲＨ)、及び、成長放出ホルモン(ＧＲＨ)としても知られる。

【０００３】 成長ホルモンの循環レベルを増加させるという課題に取り組む方法が２つある
：(１)生物体におけるヒト成長ホルモンのレベルを直接増加させる、または(２)
生物体の成長ホルモンを産生する本来の傾向を強める。後者の戦略はＧＲＦの補
充によって達成することができる。ＧＲＦはイン・ビボで成長ホルモンの循環レ
ベルを増加させることが証明されている(Rivierら、Nature(London),300:276(19
82年))。その構造的アナログを含むＧＲＦの成長ホルモン産生に対する効果は広
範に研究されてきた。ＧＲＦを直接的な補充で使用する第１の障害は、そのイン
・ビボにおける短い寿命である（L.A.Frohmanら、Journal of Clinical Investig
ation,78:906(1986年)）。従って、効果的なヒト治療用物質、または畜産薬剤の
開発のため、より強力及び/若しくは長く持続するＧＲＦ分子が望ましい。

【０００４】 ＧＲＦの構造は多数の方法で変更されてきており、それによってより長く持続
する、及び/または、より強力であるＧＲＦアナログが得られる。完全なＧＲＦ
活性を維持するのには、Ｎ末端の最初の29アミノ酸で十分であることが明かにさ
れた（Speissら、Biochemistry,21:6037(1982年)）。1つの戦略は、新規Ｄ-アミ
ノ酸残基をＧＲＦ分子の種々の領域に挿入することであった（V.A.Lanceら、Bio
chemical and Biophysical Research Communications,119:265(1984年)；D.H.Co
yら、Peptides,8(suppl.1):49(1986年)）。別の戦略では、Ｎ末端領域へのペプ
チド結合同配体(isostere)の導入によりＧＲＦのペプチド骨格を修飾した（D.To
urwe、Janssen.Chim.Acta,3:3(1985年)；S.J.Hocartら、Journal of Medicinal
Chemistry,33:1954-58(1990年)）。ＧＨＲＨの非常に活性なアナログの系列が、
1992年10月28日に公開された欧州特許公開第511,003号に記載されている。

【０００５】 ＧＨＲＨの作用に加えて、成長ホルモンを放出するための種々の方法が知られ
ている。例えば、アルギニン、Ｌ-３,４-ジヒドロキシフェニルアラニン(Ｌ-Ｄ
ＯＰＡ)、グルカゴン、バソプレシン等の化学薬品、並びに、インシュリン誘導
性低血糖、そしてまた睡眠及び運動等の活動が、ソマトスタチンを減少させるよ
う、または、ＧＨＲＨの分泌を増加するようにある様式で海馬に働きかけること
により非直接的に下垂体から成長ホルモンを放出させる。

【０００６】 増加されたレベルの成長ホルモンが望まれる場合、一般に外因性の正常ホルモ
ンを与えること、または、ＧＨＲＨ、若しくは、成長ホルモンの産生若しくは放
出を刺激する関連ペプチジル化合物を投与することによりその課題は解決されて
きた。どちらの場合でも化合物のペプチドとしての性質が、それを注射により投
与することを必要とした。

【０００７】 ＧＨＲＨに関連する類似のペプチジル化合物等、外因生成長ホルモンの放出を
刺激する他の化合物が開発されてきた。これらのペプチドは成長ホルモンよりも
相当小さいが、依然として代謝不安定である。

【０００８】 ヘキサペプチド成長ホルモン放出ペプチド-６(ＧＨＲＰ-６)の投与は、ヒトを
含む多くの種での成長ホルモンの分泌をもたらす。このペプチドは、その構造が
ペンタペプチドＭｅｔ-エンケファリンをベースとする合成ペプチドの系列の一
つである。結合はオピオイド、ＧＨＲＨ、またはソマトスタチン受容体を介さな
いにも係らず、ＧＨＲＰは特異的に下垂体に結合することが示されている。

【０００９】 近年では、この系列の化合物の非ペプチジルアナログを開発するかなりの努力
が成されてきた。成長ホルモン分泌促進薬と名付けられたこのような化合物は、
経口で生物学的に利用可能であり、成長ホルモンの産生または放出を誘導し、そ
してＧＨＲＨと協力して若しくは共同で作用するべきである。

【００１０】 代表的な成長ホルモン分泌促進薬が米国特許第3,239,345号、米国特許第4,036
,979号、米国特許第4,411,890号、米国特許第5,206,235号、米国特許第5,248,84
1号、米国特許第5,310,737号、米国特許第5,310,017号、欧州特許公開第144,230
号、欧州特許公開第513,974号、特許協力条約特許公開WO94/07486号、特許協力
条約特許公開WO94/08583号、特許協力条約特許公開WO94/13696号、1996年8月20
日に出願された米国番号第08/704,494号、1996年8月20日に出願された米国番号
第08/700,206号、及び、Science,260:1640-1643(1993年)に開示される。

【００１１】 1993年4月27日に発行された米国特許第5,206,235号は、以下：

【化１１】 の構造により特徴付けられるベンゾラクタム化合物の系列を記載する。これらの
化合物は、ヒトでの成長ホルモンの分泌レベルを上昇させる臨床活性を示した（
B.J.Gertz、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,77:1393-1397
(1993年)）。

【００１２】 成長ホルモン分泌促進薬の別の群が、1994年6月23日に公開された特許協力条
約特許公開WO94/13696号に記載される。これらの化合物は以下：

【化１２】

【化１３】 の2つの構造によって特徴付けられる。

【００１３】 本発明は成長ホルモン分泌促進剤の活性を有する化合物の系列を提供する。こ
れらの化合物は非ペプチドであり、そのため成長ホルモン、成長ホルモン放出ホ
ルモン、またはこれらのタンパク質のどちらかのアナログよりも代謝安定性であ
る。本発明で用いられる化合物はヒト医薬としての使用、同様に特に畜牛、豚、
羊、家禽及び魚の獣医学での使用において好ましい。

【００１４】 本発明は式Ｉ：

【化１４】 [式中、 ＡはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キル(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｓ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルア
リール、インドリル、インドリニル、チエニル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)チエニル、
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルキル)インドリル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベンゾチエニル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
ナフタニル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベンゾフラニル、及び、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)シ
クロヘキシルであり； ＢはＮＨ₂、ＮＨＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＮＨＲ₁、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキルアリールＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールＮＨＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルキルシクロヘキシルＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルシクロヘキシルＮＨＲ₁、Ｒ₁-ピ
ペリジン-３-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-ピペリジン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キル)、Ｒ₁-ピペリジン-４-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-キノリン-２-イル(Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-(２,４-ジヒドロキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、
Ｒ₁-イソキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、及び、Ｒ₁-(２,４-ジヒドロイ
ソキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(ＯＨ)、または、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデニル(ＯＨ)Ｒ₂であり
；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルア
リールであり； ＸはＣ₁〜Ｃ₆アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)で
あり； Ｖは、

【化１５】 、及び、

【化１６】 からなる群より選択され；ＷはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ₂であり；ＹはＮまたは
ＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；Ｙ'はＮまたはＣＨであり；Ｚ'はＮまた
はＣＨであり；Ｒ₄及びＲ₅は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル)₂、または、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣＯＲ₇であり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリン、またはプロリンであり； Ｄは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)(ＣＯ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)(ＣＯ)Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリ
ール、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(ＯＨ)、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＲ₆、アリール、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ＮＨＳＯ₂(アリール)であり
；Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリ
ール、アセチル、ＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｏ(
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｓ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキリデニル)ＯＣＨ₃、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アリール、ＮＨ(Ｃ₃〜
Ｃ₆シクロアルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ
(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ＮＨ(Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルアリール)、ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール)、ＮＨ(Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(ナフチル)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キル)₂、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(アリール)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルキルアリール)、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｏ(アリール)、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
アリール)、ピペリジニル、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピペ
リジニル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール)、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル)₂、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(アリール)、ピロ
リジニル、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)-、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキル)-、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂-、ピロリジニ
ルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール)-、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル)アリール-、ピロリニル、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、へプタ
メチレンイミノ、キノリニル、２,４-ジヒドロキノリニル、１,２,３,４-テトラ
ヒドロキノリニル、２,４-ジヒドロイソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロ
イソキノリニル、インドリニル、プロリン、ホモプロリン、グリシン、アラニン
、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラ
ニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リ
ジン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、システイン及びメチオニンからな
る群より選択されるアミノ酸、または、

【化１７】 からなる群より選択される窒素含有複素環であり； Ｅは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、(アリー
ル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆、(アリール)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)アリール、ナフチル、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキルナフチル、Ｃ(Ｏ)ナフチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)ナフチル、
ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)へテロアリール、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)へテロアリール、インダニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルインダニ
ル、Ｃ(Ｏ)インダニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)インダニル、シクロアルキルで
あり；または、ＤとＥは一緒になってインダニル、フルオレニル、若しくはシク
ロアルキルを形成し； Ｇは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール及びＣ₁
〜Ｃ₆アルケニルであり； Ｊは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであり
； Ｌは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ(Ｏ)ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニ
ル、−Ｆ及び−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｏ−Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｒ₆である] の化合物、または、その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

【００１５】 本発明は式Ｉ：

【化１８】 [式中、 ＡはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリ
ール、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)インド-３イル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベンゾチエン-３
イル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ナフタン-２イル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベンゾフラン-
３イル、及び、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)シクロヘキシルであり； ＢはＣ₁〜Ｃ₆アルキルＮＨＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールＮＨＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキルシクロヘキシルＮＨＲ₁、Ｒ₁-ピペリジン-３-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
、Ｒ₁-ピペリジン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-ピペリジン-４-イル(Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-キノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-(２,４-ジヒド
ロキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-イソキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル)、及び、Ｒ₁-(２,４-ジヒドロイソキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル)であり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(ＯＨ)またはＣ₁
〜Ｃ₆アルキリデニル(ＯＨ)Ｒ₂であり；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
ケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
、アリールまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであり； ＸはＣ₁〜Ｃ₆アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であ
り； Ｖは

【化１９】 からなる群より選択される窒素含有複素環であり；ＷはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ ₂ であり；ＹはＮまたはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；Ｒ₄及びＲ₅が各
々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ
(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂またはＣ₁〜Ｃ₆アル
キルＣＯＲ₇であり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ホモプロリンまたはプロリンであり； ＤはＣ(Ｏ)Ｒ₆、ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル(
ＯＨ)であり；Ｒ₆はＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデ
ニル)ＯＣＨ₃、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アリール、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂、Ｎ(
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(アリール)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリー
ル)、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピペリジニル若しくは場合により置換されたピペ
リジニル、ピロリジニル若しくは場合により置換されたピロリジニル、ピロリニ
ル若しくは場合により置換されたピロリニル、モルホリノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４-ジヒドロキノリニル、イソキノ
リニル、２,４-ジヒドロイソキノリニル、プロリン、ホモプロリン、グリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン、フェ
ニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、リジン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、システイン及びメチオニ
ンからなる群より選択されるアミノ酸、または、

【化２０】 からなる群より選択される窒素含有複素環であり； Ｅは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、ナフチル
またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルナフチルである] の化合物、または、その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

【００１６】 本発明は以下：

【化２１】 [式中、Ｒ₁はＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、Ｃ₆Ｈ₅(ＣＨ₂)₃−またはインドール-３-イ
ルメチルであり；Ｙはピロリジン-１-イル、４-Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジン-１
-イルまたはＮＲ₂Ｒ₂であり；Ｒ₂は各々独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₃
はＷでパラ-置換された２-ナフチルまたはフェニルであり；ＷはＨ、Ｆ、ＣＦ₃
、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはフェニルであり；そして、Ｒ₄はＨまたはＣＨ₃であ
る] の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

【００１７】 本発明はさらに式Ｉの化合物を単独で、または他の成長ホルモン分泌促進化合
物と組み合わせて、及び／又は適当な骨の抗再吸収剤と組合せて含む医薬製剤、
並びに、少なくとも哺乳動物中での成長ホルモンの内因性レベルの増加のための
該化合物及び／または製剤の使用に関する。

【００１８】 本発明はさらに、内因性成長ホルモンの増加により調節できる生理的症状の処
置、または、予防のための方法に関し、該方法は該処置を必要とする動物に有効
量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

【００１９】 本発明はさらに式ＩＡ：

【化２２】 の化合物に関する。

【００２０】 本発明はさらにまた式ＩＢ：

【化２３】 の化合物に関する。

【００２１】 本発明はさらに式Ｉａ'：

【化２４】 （式中、Ｅは上に定義した通りである。） の化合物に関する。

【００２２】 さらに、式Ｉの化合物の製造におけるキラル中間体として有用な式ＺＺ、及び
ＺＺＺ：

【化２５】 （式中、Ｅは上に定義した通りである。） の化合物に関する。

【００２３】 本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関する。

【００２４】 以下の実施例で使用する用語、及び、略語は他に指定のない限り通常の意味で
ある。例えば「℃」は摂氏温度、「Ｎ」は規定、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｇ
」はグラム、「ｍｌ」はミリリットル、「Ｍ」はモル濃度、「ＭＳ」は質量分析
、「ＦＤＭＳ」はフィールドディソープション質量分析、「ＵＶ」は紫外線分光
法、「ＩＲ」は赤外線分光法、そして「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を指す。

【００２５】 本明細書中の「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」という用語は１〜6個の炭素原子の直鎖ま
たは分枝状の一価の飽和脂肪族鎖を指し、これらに限定されるわけではないがメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル及びヘキシルを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」という用語に
は「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」がその定義内に含まれる。

【００２６】 本明細書中の「シクロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の環状の
鎖を指し、これらに限定されるわけではないがシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。

【００２７】 「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。

【００２８】 「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」は酸素原子に結合された、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基にはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペ
ントキシ等が含まれる。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」という用語には「Ｃ₁〜Ｃ₄アル
コキシ」がその定義内に含まれる。

【００２９】 「Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル」はカルボニル部分を介して結合された、１〜５個の
炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₆アル
カノイル基にはエタノイル(アセチルとも呼ばれる)、プロパノイル、イソプロパ
ノイル、ブタノイル、ｔ-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が含まれ
る。

【００３０】 「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデニル」は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝状の二価
の飽和脂肪鎖を指し、これらに限定されるわけではないがメチレニル、エチレニ
ル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ-ブチ
レニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、へキシレニル等が含まれる。

【００３１】 「アリール」という用語はフェニル、ナフチル、ビフェニルを含む１つまたは
複数の芳香環、及び、１から４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族残基(
「ヘテロアリール」)を表し、これら全てが場合により１またはそれより多くの
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＣＦ₃、アミド、ＮＨアミド、
カルボキシアミド、スルホンアミド、ＮＨスルホンアミド、イミド、ヒドロキシ
、カルボキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリ(クロロ若しくはフルオロ)メチ
ル、シアノ等を含む置換基により置換されている。芳香環は安定な構造を可能に
するいずれかの炭素原子、または、ヘテロ原子で結合されていてもよい。３,４-
メチレンジオキシフェニルはこれに含まれる。

【００３２】 「ヘテロサイクル」という用語は、炭素原子、及び、窒素、酸素若しくは硫黄
からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、飽和若しくは不飽和
の、安定な５〜７員の単環式、または、７〜１０員の二環式複素環を表し、窒素
及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子が場合により
４級化されており、上述のいずれかの複素環がベンゼン環に融合された二環基を
含む。複素環は、安定な構造を可能にするいずれかのヘテロ原子または炭素原子
で結合されていてもよく、場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル
、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロ若しくはフルオロ)
メチル等からなる群より選択される１若しくはそれよりも多くの置換基により置
換されていてもよい。

【００３３】 本明細書中の「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反
応させている間にカルボキシ官能基をブロックまたは保護するのに通常用いるカ
ルボキシ基の置換基を指す。このような保護基の例にはメチル、エチル、ｐ-ニ
トロベンジル、ｐ-メチルベンジル、ｐ-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベ
ンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,
６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレン-ジオキシベン
ジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシ-ベンズヒドリル、２,２',４,４'-テ
トラメトキシベンズヒドリル、ｔ-ブチル、ｔ-アミル、トリチル、４-メトキシ
トリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメトキシトリチル、２
-フェニルプロパ-２-イル、トリメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、フェ
ナシル、２,２,２-トリクロロエチル、２-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル
、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル
、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１-エン-３-イル等が含ま
れる。本発明の実施において好ましいカルボキシ保護基はメチル、または、エチ
ルである。これらの群のさらなる例は、上記E.Haslamの第5章及び上記T.W.Green
eらの第5章で見つけることができる。

【００３４】 本明細書中の「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基を反応さ
せている間にアミノ官能基をブロックまたは保護するのに通常用いるアミノ基の
置換基を指す。このようなアミノ保護基の例にはホルミル、トリチル、フタルイ
ミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル
、及び、ベンジルオキシカルボニル、４-フェニルベンジルオキシカルボニル、
２-メチルベンジルオキシカルボニル、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、
４-フルオロベンジルオキシカルボニル、４-クロロベンジルオキシカルボニル、
３-クロロベンジルオキシカルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニル、２
,４-ジクロロベンジルオキシカルボニル、４-ブロモベンジルオキシカルボニル
、３-ブロモベンジルオキシカルボニル、４-ニトロベンジルオキシカルボニル、
４-シアノベンジルオキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、(ＮＢｏｃ)ｔ-
ブトキシカルボニル、１,１-ジフェニルエタ-１-イルオキシカルボニル、１,１-
ジフェニルプロパ-１-イルオキシカルボニル、２-フェニルプロパ-２-イルオキ
シカルボニル、２-(ｐ-トルイル)-プロパ-２-イルオキシカルボニル、シクロペ
ンタ二ルオキシカルボニル、１-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シ
クロヘキサニルオキシカルボニル、１-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２-(４-トルイルスルホニル
)-エトキシカルボニル、２-(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２-(トリ
フェニルホスフィノ)-エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシ-カルボニル(
ＦＭＯＣ)、２-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１-エニルオキシカルボニル、５-ベン
ズイソキサリルメトキシカルボニル、４-アセトキシベンジルオキシカルボニル
、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、２-エチニル-２-プロポキシカルボ
ニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４-(デシルオキシ)ベンジルオキシ
カルボニル、イソボロニルオキシカルボニル、１-ピペリジルオキシカルボニル
等のウレタン型保護基、ベンジルメチルスルホニル基、２-ニトロフェニルスル
フェニル、ジフェニルホスフィンオキシド等のアミノ保護基が含まれる。

【００３５】 誘導されたアミノ基が中間体の他の位置における続いての反応の条件に対して
安定である限り、用いるアミノ保護基は厳密なものではなく、いずれかの他のア
ミノ保護基を含む分子の残りの部分を崩壊することなく適当な時点で選択的に除
くことができる。本発明の実施において好ましいアミノ保護基はｔ-ブトキシカ
ルボニル(ＮＢｏｃ)である。上述の用語で表される群のさらなる例はE.Haslamの
『Protective Groups in Organic Chemistry』(J.G.W.McOmie編、1973年)の第2
章、並びに、T.W.Greene及びP.G.M.Wutsの『Protective Groups in Organic Syn
thesis』(1991年)の第7章に記載されている。

【００３６】 「脱離基」(Ｑ)という用語は、求核置換反応において求核原子による攻撃によ
り炭素原子から置換される原子群の基を指す。適当な脱離基にはブロモ、クロロ
及びヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ並びにトルエ
ンスルホニルオキシが含まれる。「脱離基」(Ｑ)という用語には活性化基が含ま
れる。

【００３７】 本明細書中の「活性化基」という用語は、それが結合しているカルボニル(−
Ｃ＝Ｏ)基と一緒になって、遊離酸におけるようにその基が存在しない場合と比
べアシル化反応しやすくする脱離基を指す。このような活性化基は当業者には周
知であり、例えばスクシンイミドキシ、フタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリロ
キシ、アジドまたは−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₄〜Ｃ₇アルキル)であり得る。

【００３８】 本発明の方法で用いることができる化合物は、１またはそれより多くの不斉中
心を有していてもよい。これらのキラル中心のため、本発明の化合物はラセミ体
、エナンチオマーの混合物及び個々のエナンチオマー、同様にジアステレオマー
及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。全ての不斉形体、個々の異性
体及びそれらの組合わせが本発明の範囲内に含まれる。

【００３９】 本明細書中の「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、一般に有機化学においてキラル
中心の特定の配置を示すのに使われる。「Ｒ」(レクタス)という用語は、最も順
位の低い基への結合に向かって眺めた場合に、基の優先順位(最も高いものから2
番目に低いものへの順位)の関係が時計回りであるキラル中心の構造を指す。「
Ｓ」(シニスター)という用語は、最も順位の低い基への結合に向かって眺めた場
合に、基の優先順位(最も高いものから2番目に低いものへの順位)の関係が反時
計回りであるキラル中心の構造を指す。基の優先順位はその原子番号に基づく(
原子番号が小さくなっていくような順番で)。優先順位の部分的な表、及び、立
体化学についての論文が、『Nomenclature of Organic Compounds: Principles
and Practice』(J.H.Fletcherら編、1974年)の第103〜120頁に含まれる。

【００４０】 (Ｒ)-(Ｓ)システムに加えてより古いＤ-Ｌシステムも、特にアミノ酸に関して
絶対配置を示すために本明細書中で使用する。このシステムでは、主鎖の第１炭
素が一番上にくるようにフィッシャー投影式が配置されている。接頭語「Ｄ」は
、キラル中心の炭素の右側に官能(決定)基がある異性体の絶対配置を表すのに使
用され、「Ｌ」はそれが左側にある異性体のそれを表す。

【００４１】 エナンチオマーよりも優先的に1つの光学異性体を製造するには、多数の経路
が利用可能である。例として、エナンチオマーの混合物を製造した後、2つのエ
ナンチオマーを分離することができる。ラセミ混合物(またはエナンチオマー混
合物)の個々のエナンチオマーへの分割に一般に使用される方法は、まずエナン
チオマーを光学活性の酸または塩基と塩を形成させることによりまずジアステレ
オマーに変換するものである。その後、これらのジアステレオマーを異なる溶解
性、分別結晶化、クロマトグラフィー等を利用して分離することができる。エナ
ンチオマー混合物の分割に関するさらなる詳細は、J.Jacquesらの『Enantiomers
, Racemates, and Resolutions』(1991年)に見られる。

【００４２】 本発明において好ましい化合物は式Ｉの化合物においてＡが、

【化２６】 であり；Ｂが、

【化２７】 であり；ＪがＨであり；ＧがＨであり；ＸがＮＨであり；Ｖが、

【化２８】 であり；Ｅが、

【化２９】 であり；Ｄが−Ｃ(Ｏ)Ｒ₆（式中、Ｒ₆は１-ピロリジニル、１-ピペリジニル、４
-メチル-１-ピペリジニル、Ｎ,Ｎ-ジメチル、

【化３０】 ）であり；ＬはＨ若しくはＣＨ₃である式Ｉの化合物、または、その医薬的に許
容される塩若しくは溶媒和物である。

【００４３】 好ましい化合物には以下：

【化３１】 の式Ｉｄの化合物が含まれる。

【００４４】 また、好ましいのは上述の式ＩＡ及びＩＢに示される化合物である。

【００４５】 以下のいずれかの合成順序の間、関係するいずれかの分子上の不安定であるか
または反応性の基を保護することが必要であったり、若しくは、望ましかったり
するかも知れない。これは前述のような慣用の保護基を用いることにより達成す
ることができる。

【００４６】 本発明の化合物は多数の経路により製造することができるが、その多くは当業
者に公知である。式Ｉの化合物の合成で用いる工程の特定の順番は、合成する化
合物、用いる出発材料、及び、種々の置換部分の相対的な不安定性に依存する。
このような合成経路の例を以下の反応式Ｉ〜IV、同様に実施例中に示す。

【００４７】 本発明の化合物の1つの合成経路を以下の反応式Ｉに示す。式IV'及びIVの化合
物は市販されているか、または当分野において公知の技術により製造できる。式
IVの化合物は式IV'の化合物から、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いた
標準的な方法により製造される中間体の酸塩化物を介して製造することができる
。得られた酸塩化物のＮ-ブロモスクシンイミド等の臭素源での処理に続いての
酸塩化物のエタノールによるクエンチにより式IVの化合物が得られる。式IVの化
合物上の臭素基が実際本明細書中で定義されるいずれかの適当な脱離基(Ｑ)であ
り得ることが理解される。この製造法を下記の反応式ＩＡに示す。 反応式 ＩＡ

【化３２】 (式中、Ｒは上述の式Ｉの化合物中で定義されるＥの代表である。)

【００４８】 出発材料にはさらに、市販されているか、当分野において周知の技術を用いて
ルーチンに合成することができる式Ｖの化合物が含まれる。式IVの化合物を式Ｖ
の化合物(４-ニトロイミダゾール)と当分野において公知の方法により結合し、
式IIｂ'の化合物を製造することができる。これらの化合物の結合に用いる適当
な薬剤には、式IVの化合物の有機または無機塩基での処理に続く、式IVの臭素化
合物との反応が含まれる。標準的な有機塩基にはトリアルキルアミン、ヘキサメ
チルジシルアジドカリウム、ヘキサメチルジシルアジドリチウム、ジイソプロピ
ルアミドリチウム、炭酸カリウム等が含まれる。本発明の実施に好ましいのはジ
メチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、または、炭酸カリウムである。その
後、式IIｂ'の化合物を式IIｂの化合物を得るため、この反応では他の試薬を用
いることもできるが水酸化リチウムを用いて脱保護する。このような脱保護剤に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウム等の標準的な加水分
解試薬が含まれる。

【００４９】 式IIｂの化合物の実質的に純粋な(Ｒ)エナンチオマーはまた、米国特許第5,34
4,937号及び第5,380,866号に記載の方法により合成することができる。該特許に
記載の開示は本明細書の一部を構成する。

【００５０】 その後、式IIｂの化合物を適当な条件下で式VIの化合物と共に対応するアミド
に変換して式IIａの化合物を生成する。一般に、式VIの第一級または第二級アミ
ンのアミド化は、最初の工程がより良い脱離基を形成するための酸の活性化であ
る多数の当分野において公知の方法により達成することができる。このために適
当な活性化剤がまた当分野において公知であり、ジシクロヘキシカルボジイミド
(ＤＣＣ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(
ＥＤＣ)と共にヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、塩化オキサリル、塩
化チオニル、ＰｙＢＯＰ(登録商標)(ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシトリピ
ロリジンホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)等が含まれる。本発明の実
施に好ましいのはヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)である。その後、得
られた式IIａの化合物上のニトロ基を適当な還元剤を用いたいずれかの適当な手
段によりアミノ基に還元することができる。本発明の実施において好ましいのは
、水素及び5％の炭素上パラジウムを用いた触媒的還元である。式IIの化合物を
この還元反応により製造する。

【００５１】 これらの反応で用いるのに好ましい反応温度は−40〜150℃の間であり、最も
好もしい範囲は10〜40℃の間である。これらの反応は、適切にはイン・シトゥー
で行われ、製造後に目的化合物の分離は行わない。

【００５２】 これらの反応の例を以下の反応式Ｉに示す。

【化３３】 (式中、Ｒは先に定義したＥを代表し、Ｒ₂Ｒ₁Ｎは先に定義したＲ₆である。)

【００５３】 式Ｉの化合物の総括的な合成法の第2の部分を以下の反応式IIに示す。この合
成のための代表的な出発材料は、アミノ酸Ｏ-セリンの化学的保護された形体の
式IIIｂ'の化合物である。化学的に保護されたとは、アミノ官能基及びカルボキ
シ官能基の両方がこの分子のさらなる反応を容易にするように適当に保護されて
いることを意味する。このような保護反応は当業者には周知であり、他の適当な
出発材料にも適用することができる。このような合成法は当業者に周知であり、
例えば『Chemistry and Biochemistry of Amino Acids』(G.C.Chapman編、1985
年)に記載される。保護されたアミノ基は、このアミノ官能基のさらなる反応を
可能にするため、特にトリフルオロ酢酸及び塩化メチレンを用いて脱保護するこ
とができる。この脱保護反応により式IIIｂの化合物が得られる。

【００５４】 その後、式IIIｂの化合物をアミノ保護した式Ｘの化合物でＮ-アシル化し、式
IIIａ'の化合物を製造する。このＮ-アシル化に適当な活性化剤は当分野におい
て公知であり、ＤＣＣ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ及び塩化オキサリルが含まれる。本発
明の実施において好ましいのはＨＯＢＴである。式Ｘの化合物は市販されている
か、入手可能の適当な出発材料から容易に製造できる。その後、式IIIａ'の化合
物上の保護されたカルボキシ基を典型的には水酸化リチウムを用いて選択的に脱
保護し、式IIIの化合物を生成する。出発材料IIIｂ'が２-Ｎｂｏｃ-アミノ-吉草
酸メチルエステルである式IIIの化合物はまた、反応式IIに記載の経路により製
造することができる。

【００５５】 その後、IIｂ'の水素及びパラジウム触媒での還元により製造した化合物と式I
IIの化合物を、式Ｉａの化合物を産生するための結合反応により結合する。また
、このＮ-アシル化のための典型的な試薬は当分野において公知であり、ＤＣＣ
及びＨＯＢＴが含まれ、これは本発明の実施で用いるのが好ましい結合方法であ
る。その後、式Ｉａの化合物を選択的にカルボキシ基部分で脱保護し、この部位
で式VIの化合物と結合した後、さらにアミノ基を脱保護して式Ｉａの化合物を生
成する。これらの脱保護、及、び結合反応のための適当な薬剤については以下で
論じ、また当分野において公知である。式Ｉａの化合物は式Ｉに包含され、医薬
的に活性である。

【００５６】 これらの反応で用いるのが好ましい温度範囲は−40〜150℃の間であり、最も
好ましい範囲は10〜40℃である。これらの反応は適切にはイン・シトゥーで行わ
れ、製造後、目的の化合物の分離は行わない。

【００５７】 代りに、式IIａの化合物を式IIIの化合物と結合させて中間体を得、それを脱
保護することにより式Ｉａの化合物を得ることができる。

【００５８】 以下、反応式IIに代表的な反応を示す。 反応式II

【化３４】 反応式II（続き）

【化３５】 （式中、Ｒは先に定義したＥであり、Ｒ₂Ｒ₁Ｎは先に定義したＲ₆である。)

【００５９】 代りの合成反応式を以下の反応式IIIに示す。式VIIの化合物(５-ニトロベンズ
イミダゾール)は市販されており、また当分野において公知の反応により都合良
く製造することができる。式VIIの化合物を式IVの化合物と、以下で検討するカ
ップリング剤を用いてアルキル化反応により結合する。カルボキシ官能基が保護
された式VIII'の化合物を製造する。その後、この保護基を先に検討したように
典型的には水酸化リチウムを用いて除去し、続いて式XIIの化合物と結合する。
その後、得られた式VIIIの化合物上のニトロ基を還元し、式IIIの化合物と結合
する。その後、得られた式Ｉｂ'の化合物を脱保護し、式Ｉｂの化合物を得る。
式Ｉｂの化合物は式Ｉ中に包含され、医薬的に活性である。これらの反応を以下
の反応式IIIに示す。 反応式III

【化３６】

【００６０】 さらに別の式Ｉの化合物の典型的な合成法を以下の反応式IVに示す。式IXの出
発材料(３-アミノ-ニトロベンゼン)は市販されている。最初に、式IXの化合物を
式IVの化合物と先に検討した手段により結合する。その後、得られた式XI'の化
合物を脱保護し、続いて式XIIの化合物と結合して式XIの化合物を得る。その後
、式XIの化合物を還元し、さらにＮ-アシル化反応により式IIIの化合物と結合す
る。その後、得られた式Ｉｃ'の化合物を脱保護し、式Ｉｃの化合物を得る。こ
れらの反応のための条件は先に検討した通りである。式Ｉｃの化合物は式Ｉに包
含され、医薬的に活性である。 反応式IV

【化３７】

【００６１】 上述の反応式に加えて、式Ｉの化合物の製造のためエナンチオマー特異的なプ
ロトコルを用いてもよい。典型的には、出発材料中に存在する所望の向きを維持
する合成反応計画を選択する。好ましい反応スキームは一般に、生成物の95％よ
りも多くが所望のエナンチオマーである化合物を製造するものである。以下の反
応式Ｖでは、上記式Ｉの化合物中で示されるようにＲ置換フェニルがＥ置換基の
代表である。 反応式V

【化３８】

【化３９】

【００６２】 以下の検討は反応式Ｖに示す反応に向けられる。特に、式Ｉ、II及びIIIの化
合物は上述の反応式Ｉで検討された通りである。

【００６３】 式IVの化合物をは水素化ナトリウム等の塩基を用いた標準的な方法による式II
Iの化合物のアルキル化、続いてのヨウ化メチル等の親電子物質での処理により
製造することができる。この反応のための好ましい塩基にはヘキサメチルジシル
アジド-ナトリウム、-リチウムまたは-カリウム、ジイソプロピルアミドリチウ
ム、及び、水素化ナトリウムが含まれる。好ましいメチル化剤にはハロゲン化メ
チル、または、トシラート、メシラート等の適当な脱離基で置換されたいずれか
のメチル基が含まれる。

【００６４】 式Ｖの化合物は、当分野において公知の標準的なけん化条件を用いて式IVの化
合物を加水分解することにより製造することができる。この変換のための適当な
試薬には水酸化ナトリウム、または、水酸化リチウムが含まれる。得られたカル
ボン酸は塩化チオニル、または好ましくは塩化オキサリルを用いた標準的な方法
により酸塩化物に変換することができる。その後、酸塩化物を(４Ｒ,５Ｓ)-(＋)
-４-メチル-５-フェニル-２-オキサゾリジノン等のキラル助剤のリチウム塩と反
応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより容易に分離できる式Ｖ及び式VIの
化合物を得る。

【００６５】 式VIIの化合物は、水酸化リチウム等の塩基性条件下でのキラル助剤の除去に
より製造することができる。当分野において公知のオキサゾリジノン型の助剤を
除去するための他の試薬をこの変換に用いてもよい。これらには水酸化リチウム
／過酸化水素条件、還元／酸化プロトコル、アルキル硫黄置換、及び、アミノ基
転移が含まれる。

【００６６】 式VIIIの化合物を当分野において公知の標準的な方法により式VIIの化合物か
ら製造することができる。塩化オキサリルまたは塩化チオニルに続いて適当な置
換アミンでの反応を用いた酸塩化物の形成により式VIIIの化合物が得られる。

【００６７】 式IXの化合物は、水素を炭素上のパラジウムと一緒に用いて式VIIIの化合物を
還元することにより製造することができる。ニトロ基の還元に用いることができ
る当分野において公知の他の方法には、塩化スズ(II)、酸溶液中の鉄、硫酸第一
鉄及びアルカリ水溶液、活性化アルミナ、並びに、亜硫酸ナトリウムの使用が含
まれる。その後、得られた式VIIａの４-アミノイミダゾール化合物を、適当なジ
ペプチド酸(式IIXの化合物)と、ジペプチドの活性エステルの形成に続くアミンV
IIａとの反応を含む標準的なペプチド結合条件下で直接反応させる。アミド形成
に適当な条件はＤＣＣ、ＥＤＣをＨＯＢＴと共に含む。Ｄ-ベンジルオキシセリ
ン、Ｄ-トリプトファン及びＤ-２-アミノ-５-ペンチル-吉草酸等、当分野におい
て公知の天然でないＤ-アミノ酸のメチルエステルから式IIXの化合物を製造する
ことができる。ＤＣＣ／ＨＢＯＴを用いたアミノ酸の活性エステルの形成に続い
て、Ｎ-Ｂｏｃ-アミノイソブチル酸との反応を含む標準的な結合プロトコルによ
り式IIXのジペプチド酸が得られる。

【００６８】 式IXの化合物のＢｏｃ保護基は、酢酸または酢酸エチル中の塩酸、トリフルオ
ロ酢酸、テトラメチルヨードシラン、塩化アルミニウム、ジオキサン中の硫酸、
及び、メタンスルホン酸等の標準的な酸性条件下で除去することができる。

【００６９】 式Ｉのジアステレオマー化合物を製造するためのさらなる方法には、キラル層
を用いたクロマトグラフィーカラムの使用を含む。このような製造法の例を以下
の実施例パート６に示す。

【００７０】 本発明の実施で好ましいのは、2つのキラル中心の示す立体化学が(Ｒ,Ｒ)であ
る式Ｉの化合物である。この好ましい立体化学の例は、上述の式ＩＡ及びＩＢの
化合物で示される。

【００７１】 キラル中間体を得るための2つの追加の反応式を以下に、反応式ＶＡ及びＶＢ
として示す。反応式ＶＡに示すように、光学的に純粋なアリールグリシンアミノ
酸をアミノ部分でＢｏｃ等の適当な保護基との反応により保護することができる
。Ｂｏｃ保護中間体のヨウ化メチル等の標準的なメチル化剤との反応により、対
応するフェノール性メチルエチルが得られる。カルボキシアミドは標準的な技術
によりジメチルアミン、ピロリジンまたは４-メチルピペリジン等のアミンと結
合することにより製造することができる。発明のための好ましいカップリング剤
はジエチルシアノホスホラン(ＤＥＣＰ)、トリエチルアミン及び0℃のアミンで
ある。Ｂｏｃ保護基は、好ましくはトリフルオロ酢酸である標準的な酸性条件下
で除去することができる。所望の４-ニトロイミダゾール化合物は、遊離アミン
の１,４-ジニトロイミダゾールとの反応により製造することができ、キラルＨＰ
ＬＣにより決定されるように光学的に純粋な化合物が得られる。このようなキラ
ル中間体は反応式Ｉ及びIIに記載されるように処理することができ、ジアステレ
オマーとして純粋な生成物を得ることができる。例えば、反応式ＶＡまたはＶＢ
に記載のキラルニトロイミダゾールは、パラジウム触媒による水素下等の標準的
な条件下で還元することができ、対応するキラルアミノ中間体IIを得ることがで
きる。このような中間体は続いて先に記載のようにIII型の化合物と結合して、
キラル中間体を得、式Ｉａのジアステレオマーとして純粋な化合物を得ることが
できる。 反応式VA D-フェニルグリシンイミダゾールのキラル合成

【化４０】 反応式VB L-フェニルグリシンイミダゾールのキラル合成

【化４１】

【００７２】 本発明の化合物の製造のためのさらなる手段と、対応する合成スキームを以下
の反応式VIに示す： 反応式VI

【化４２】

【００７３】 式Iの医薬的に活性な化合物には少なくとも、明細書中の式ＩＡ、ＩＢ、Ｉｄ
及びＩａ'の化合物が含まれる。

【００７４】 式Ｉの化合物を成長ホルモン分泌促進活性について都合良くスクリーニングす
ることができる。典型的な分析では培養組織として確立された下垂体細胞を用い
、続いて種々の式Ｉの化合物での攻撃、その結果の成長ホルモンレベルを決定す
る。成長ホルモンレベルは、当業者に公知の種々の放射免疫分析技術を用いて計
算し得る。成長ホルモン分泌促進活性についての化合物のスクリーニングは都合
良くは、ハイスループットスクリーニングのためにスケールアップし得る。

【００７５】 本発明はさらに、式Ｉで定義される化合物の医薬的に許容される塩を用いる方
法を包含する。一般的には中性であるが、本発明の化合物は十分に酸性、十分に
塩基性、または、両方の官能基を有することができ、それにより多数のいずれか
の無機塩基、並びに、無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を形成す
ることができる。

【００７６】 本明細書中の「医薬的に許容される塩」という用語は、実質的に生きた生物体
に対して非毒性の式Ｉの化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容される塩には
本発明の化合物を医薬的に許容される無機物、または、有機酸、または、無機塩
と反応させることによって製造することができる。このような塩は酸付加塩、及
び、塩基付加塩として知られている。

【００７７】 酸付加塩を形成するのに通常用いられる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸、リン酸等の無機酸、及び、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸等の有機酸である。このような医薬的に許容される塩の例は硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩
、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪
酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸
塩、マンデル酸塩、メシラート等である。好ましい医薬的に許容される酸付加塩
は、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸と形成されるもの、並びに、マレイン酸及び
メタンスルホン酸等の有機酸と形成されるものである。

【００７８】 アミン基の塩もまたアミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはア
ラルキル部分等の適当な有機の基を有する第四級アンモニウム塩を含み得る。

【００７９】 塩基付加塩にはアンモニウム、または、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基由来のものが含まれる。従って、本発明
の塩を製造するのに有用なこのような塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム及
びナトリウム塩形体が特に好ましい。

【００８０】 本発明のいずれかの塩の部分を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬
理学的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因と
ならない限り厳密な性質のものではない。

【００８１】 本発明はさらに式Ｉの化合物の医薬的に許容される溶媒和物を用いた方法を包
含する。式Ｉの化合物の多くが水、メタノール、エタノール及びアセトニトリル
等の溶媒と結合することができ、対応する水和物、メタノレート、エタノレート
及びアセトニトリレート等の医薬的に許容される溶媒和物を形成する。

【００８２】 本発明はさらに式Ｉの化合物の医薬的に許容されるプロドラッグを用いた方法
を包含する。プロドラッグは化学的に修飾された薬物であって、その活性部位が
生物学的に不活性であってもよいが、1若しくはそれより多くの酵素的または他
のイン・ビボでの工程により元の生物学的に活性な形体に分解、または、変更さ
れる薬物である。このプロドラッグは粘膜上皮からのより容易な吸収を可能にす
るような、より良い塩形成若しくは溶解性、または、より改善された組織安定性
(例えば、血漿半減期の増加)等、親とは異なる薬物動力学的プロフィールを有す
る。

【００８３】 典型的にはこのような化学的修飾には： １）エステラーゼ若しくはリパーゼにより開裂し得るエステルまたはアミド誘導
体； ２）特異的または非特異的プロテアーゼにより認識され得るペプチド；または、
３）プロドラッグ形体または変更したプロドラッグ形体の膜選択による活性部位
に蓄積する誘導体； または上述の１〜３のいずれかの組合せ； が含まれる。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の慣用の方法が例えば、
H,Bundgaard『Design of Prodrugs』(1985年)に記載されている。

【００８４】 本明細書中の「有効量」という用語は、内因性の成長ホルモンのレベルの減少
によって、ヒトを含む哺乳動物でのさらなる症状を阻害、緩和、改善、処置また
は予防する本発明の化合物の量を意味する。

【００８５】 「医薬的に許容される製剤」とは、担体、希釈剤、賦形剤及び塩が製剤の活性
成分(式Ｉの化合物)と融和性であり、その受容者に対して有害でないことを意味
する。医薬製剤は当分野において公知の方法により製造することができる。例え
ば、本発明の化合物は一般の賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤することが
でき、錠剤、カプセル等に製剤することができる。このような製剤に適当な賦形
剤、希釈剤及び担体には次のものが含まれる：澱粉、糖、マンニトール、及びシ
リカ誘導体等の充填剤及び増量剤；カルボキシメチルセルロース及び他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン並びにポリビニルピロリドン等の結合剤；
グリセロール等の加湿剤；寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム等の崩壊
剤；パラフィン等の溶解を遅らせる薬剤；第四級アンモニウム化合物等の再吸収
促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等の界面活性剤；カ
オリン及びベントナイト等の吸収性担体；並びに、タルク、ステアリン酸カルシ
ウム及びマグネシウム、及び、固体のポリエチレングリコール等の潤滑剤。最終
的な医薬形体は用いる賦形剤の型により丸薬、錠剤、粉剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、エアロゾル、サッシェ(saches)、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤
、軟膏、坐剤、無菌注射溶液、または、無菌包装された粉剤等であり得る。

【００８６】 さらに、本発明の化合物は徐放性投薬形体として製剤するのによく適している
。製剤は可能であればある期間にわたって、腸管の特定の部分でのみ、または、
望ましくは特定の部分で活性成分を放出するように設計される。このような製剤
はポリマー物質またはワックスから作られた被覆、エンベロープ、または、保護
的基質を含む。

【００８７】 ヒトを含む哺乳動物の鬱血性心不全の症状及び／若しくは疾患を本発明に従っ
て処置、阻止、または、予防するのに必要とされる化合物を個々の投薬量は、個
々の疾病、症状及び重篤さに依存するであろう。投薬量、投与経路、及び、投薬
頻度は担当の医師により最もうまく決定される。一般に、許容され有効な用量は
15ｍｇ〜1000ｍｇであり、より典型的には15ｍｇ〜80ｍｇである。このような投
薬量が日に1〜3回、または、効力に必要とされるだけの回数で処置を必要とする
患者に投与される。

【００８８】 さらに、本明細書中に開示する成長ホルモン分泌促進化合物を、当分野におい
て公知の他の成長ホルモン分泌促進剤、並びに／または、適当な骨の抗再吸収剤
、または、骨粗鬆症及び／若しくは筋強度の喪失の予防、若しくは、処置のため
の薬剤と共に処置を必要とする患者に投与することができる。該適当な骨-抗再
吸収剤には、選択的エストロゲン受容体調節物、ビスホスホン酸塩、カルシトニ
ン、及び、ホルモン置換治療剤が含まれる。さらに、ＰＴＨを該成長ホルモン分
泌促進薬と組合せて投与することができる。該組合せ治療は同時または連続的に
行ってもよい。

【００８９】 式Ｉの化合物の適当な用量範囲は0.01μｇ/ｋｇ/日〜60μｇ/ｋｇ/日である。

【００９０】 本発明はさらに心臓機能の調節方法に関し、式Ｉの化合物の投与が含まれる。

【００９１】 本発明はさらに、処置を必要とする動物に有効量の式Ｉの化合物を投与する鬱
血性心不全の処置方法または予防方法に関する。

【００９２】 本発明はさらに、成長ホルモン分泌促進薬を単独で、若しくは、追加の治療薬
剤と組合せて含む、鬱血性心不全の処置または予防に有用な医薬製剤に関する。

【００９３】 心臓機能の調節、及び、鬱血性心不全の処置若しくは予防のための成長ホルモ
ン分泌促進薬の使用については、題名が「Treatment of Congestive Heart Fail
ure With Growth Hormone Secretagogues」である1998年8月19日に出願した継続
中の米国特許出願番号第09／137,255号に記載される。該特許の教示の全てが本
明細書中の一部を構成する。

【００９４】 本発明において、ヒトを含む動物における鬱血性心不全の症状及び／若しくは
疾病を処置、阻止、または予防するのに必要とされる化合物の個々の投薬量は、
個々の疾病、症状及び重篤さに依存する。投薬量、投与経路、及び投薬頻度は担
当の医師により最もよく決定される。一般に、受容され有効な用量は15ｍｇ〜10
00ｍｇであり、より典型的には15ｍｇ〜80ｍｇである。このような投薬量は、日
に1〜3回または効力を示すのに必要なだけの回数、処置を必要とする患者に投与
されるであろう。

【００９５】 式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤を以下に示す。以下の製剤は例示するこ
とを目的として示され、いかなる意味でも限定を加えることを目的としたもので
はない。このような製剤中の総活性成分は、製剤中0.1重量％〜99.9重量％含ま
れる。「活性成分」という用語は式Ｉの化合物を意味する。

【００９６】製剤例１ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに340 mg 充填した。

【００９７】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ セルロース、微結晶 ２００．０ コロイド状二酸化珪素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 上記成分を混合し、圧縮し、240 mg の重さの錠剤を形成した。

【００９８】製剤例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入器製剤を製造する。 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。

【００９９】製剤例４ 活性成分３０ｍｇを含む錠剤を次の様に製造する。 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ 微結晶セルロース ３５．０ ポリビニルピロリドン （水中の１０％溶液として） ４．０ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプン及びセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュのＵＳ篩を通し、
十分混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、それを次に
１６メッシュのＵＳ篩を通す。そのように製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥し
、１６メッシュのＵＳ篩を通す。前もってＮｏ．２０メッシュのＵＳ篩を通した
カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを
その顆粒に加え、混合後、錠剤製造装置で圧縮し、120 mg の重さの錠剤を得る
。

【０１００】製剤例５ ４０ｍｇの薬物を含むカプセルを次の様に製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ デンプン １０９．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 計 １５０．０ｍｇ 活性成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メ
ッシュのＵＳ篩を通し、硬ゼラチンカプセルに150 mg 充填する。

【０１０１】製剤例６ ２５ｍｇの活性成分を含む座薬を次の様に製造する。 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ 活性成分を、、Ｎｏ．６０メッシュのＵＳ篩に通し、必要な最小限の熱を用い
て前もって溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その混合物を公称２
．０ｇ容量の座薬型に流し込み、冷却させる。

【０１０２】製剤例７ ５．０ｍｌ用量当たり５０ｍｇの薬物を含む座薬を次の様に製造する。 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ シュクロース １．７５ｍｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 芳香剤及び着色剤 ｑ．ｖ 精製水 ５．０ｍｌとなるまで 薬物、シュクロース及びキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵＳ
篩に通し、水中の微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム
の前もって作った溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤及び着色剤を幾
分かの水で希釈し、攪拌しながら加える。充分な水を次に加えて所望の容量にす
る。

【０１０３】製剤例８ １５ｍｇの薬物を含むカプセルを次の様に製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ デンプン ４０７．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 計 ４２５．０ 活性成分、デンプン、セルロース及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ
ｏ．２０メッシュのＵＳ篩を通し、硬ゼラチンカプセルに４２５ mg 充填する。

【０１０４】製剤例９ 静脈製剤を次の様に製造し得る。 成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張生理的食塩水 １０００ｍｌ

【０１０５】製剤例１０ 局所製剤を次の様に製造し得る。 成分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化用ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン １００ｇとなるまで 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィン及び乳化用ワック
スを加え溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。
混合物を固体になるまで冷却する。

【０１０６】製剤例１１ １０ｍｇの活性成分を含む舌下又は頬側錠剤を次の様に製造する。 成分 量（錠剤あたり） 活性成分 １０．０ｍｇ グリセロール ２１０．５ｍｇ 水 １４３．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４．５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６．５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．５ｍｇ 計 ４１０．０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、及びポリビ
ニルピロリドンを連続攪拌によって混合し、温度を約９０℃にする。ポリマ−が
溶解したなら溶液を約５０−５５℃まで冷却し、薬物をゆっくり添加する。均一
な混合物を不活性な材料で作った型に注ぎ込み、約２−４ｍｍの厚みを有する薬
剤を含む拡散マトリックスを製造する。この拡散マトリックス次に切断し、適当
な大きさを有する錠剤を形成する。

【０１０７】 本発明の方法に用いる他の製剤は経皮運搬装置又はパッチを用いる。そのよう
な経皮パッチを用いて、調節された量での本発明の化合物の連続的又は非連続的
注入を提供しうる。医薬の運搬のための経皮パッチの構築と使用は当業者によく
知られている。例えば、米国特許第5,023,252号を参照。その開示は本明細書の
一部を構成する。そのようなパッチは、連続的な、拍動性の、又は必要に応じた
薬剤の運搬のため構築し得る。

【０１０８】 しばしば、医薬組成物を脳に直接的にか、又は間接的に導入することが望まし
く、或いは必要であろう。直接技術は、血液−脳関門を迂回するため脳室系中へ
の薬剤運搬カテーテルを置くことを含む。身体の特殊な解剖学的領域への生物学
的因子の運搬に用いる一つの移植可能な運搬システムが米国特許第5,011,472号
に記載されている。その開示は本明細書の一部を構成する。

【０１０９】 一般的には好ましい間接的方法は、親水性の薬剤を脂溶性の薬剤又はプロドラ
ッグに変換することによって薬剤潜在化を与えるため組成物を製剤化することを
含む。潜在化は、薬剤に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸基、一級アミン
をブロックして薬剤をより脂質可溶性にし、血液−脳関門を横切っての輸送をし
やすくすることにより、一般的に達成される。或いは、親水性の薬剤の運搬は一
時的に血液−脳関門を開けることができる高張溶液の動脈内注入により高め得る
。

【０１１０】 以下の実施例及び製造例は本発明の化合物の合成に用いる方法を説明する。当
業者により理解されるであろうように、他の合成スキームを用いて、本発明の化
合物を製造し得る。

【０１１１】 実施例パート１ 製造例１

【化４３】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中、室温で撹拌したｂｏｃ
−(ＯＢｚ)−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２５.０ｇ、８５.７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸水
素ナトリウム（１４.２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（２６.４ｍ
Ｌ、４２４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を約１００ｍＬまで濃
縮した。酢酸エチルを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン
で洗浄した。その有機抽出液を乾燥し、濃縮して薄黄色油状物の目的化合物（２
５ｇ、９６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.45 (s, 9H), 3.70 (m,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m, 5H)。ＭＳ（ＦＤ
）ｍ／ｅ ３１０。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_５として計算）、理論値：Ｃ、
６２.１２；Ｈ、７.４９；Ｎ、４.５３。実測値：Ｃ、６２.３１、Ｈ、７.４９
；Ｎ、４.４３。

【０１１２】 製造例２

【化４４】 ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）中、０℃で撹拌した
製造例１の化合物（５.０ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸を加え
た。室温で４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濃縮した。粗生成物を更に生成せずに次の工程に使用した。

【０１１３】 製造例３

【化４５】 ジクロロメタン（５００ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例２の化合物（６５.
４ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（１３.２ｇ、６５.４ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８.８ｇ、６５.４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（２２.８ｍＬ、１３０.７ｍｍｏｌ）溶液に、１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１２.３ｇ、７
１.９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウ
ムを加え、混合物を塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽
出した。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィー精製（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、白色固体の目的化
合物（２１.６ｇ、８３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.39 (s, 9H)
, 1.48 (s, 6H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd,
J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.
92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ
３９５。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６０.９
０；Ｈ、７.６７；Ｎ、７.１０。実測値：Ｃ、６１.０２、Ｈ、７.７８；Ｎ、７
.１０。

【０１１４】 製造例４

【化４６】 ジオキサン（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例３の化
合物（５.３０ｇ、１３.４）溶液に、水酸化リチウム（２.８０ｇ、６７.３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１８時間後、水を加えて溶液を濃縮した。得られた混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。その水相に塩化ナトリウムを加え、１Ｎ ＨＣｌを
用いてｐＨを３.５に調節した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽
出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して白色発泡体の標題化合
物（４.４０ｇ、８６％）を得た。¹NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.39 (s, 9H), 1.
45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70
(m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (b
s, 1H)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ３８１。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として
計算）、理論値：Ｃ、５９.９９；Ｈ、７.４２；Ｎ、７.３６。実測値：Ｃ、５
９.７４、Ｈ、７.２６；Ｎ、７.３０。

【０１１５】 製造例５

【化４７】 無水エタノール（５００ｍＬ）中、室温で撹拌したα−ブロモフェニル酢酸（
１００ｇ、４６６ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０
ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流するまで加熱し、８時間後、乾固
するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙色
油状物の目的物（７７ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）２４１.９、２４３.９。

【０１１６】 製造例６

【化４８】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中で撹拌した水素化ナトリウム
（鉱油中に６０％分散、１３.６ｇ、３４１ｍｍｏｌ）スラリーに、添加の間の
温度が４０℃より低く保たれるように、４−ニトロイミダゾール（３８.６ｇ、
３４１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この得られたスラリーを１時間撹拌し、次
いで５℃まで冷却した。この混合物に、反応温度が２０℃より低く保たれるよう
な速度で、ＢＸ８−ＭＥＺ−１４８（７６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加
えた。４時間後、反応液を濃縮し、引き続いて酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を合わせてろ過し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
て濃縮した。得られた残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロ
ロホルム勾配）によって精製して、白色固体の目的物（６０.１ｇ、７０％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２７５（Ｍ＋）。元素分析
、理論値：Ｃ、５６.７３；Ｈ、４.７３；Ｎ、１５.２７。実測値：Ｃ、５６.４
８、Ｈ、４.７８；Ｎ、１５.０８。

【０１１７】 製造例７

【化４９】 ジオキサン（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した５％Ｐｄ／Ｃ（０.８５ｇ）およ
び製造例６の化合物（２.１３ｇ、７.２１ｍｍｏｌ）懸濁液に、パール装置上で
水素（ガス）（３５ｐｓｉ）を加えた。４時間後、混合物を窒素でパージし、セ
ライトを加え、溶液をセライトパッドを通してろ過した。得られたろ液に、窒素
下で製造例４の化合物（２.７４ｇ、７.２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.９７ｇ、７.２１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（２.５ｍＬ、１４.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（１.３６ｇ、７.９３ｍｍｏｌ）を加えた。１
８時間後、酢酸エチルを加え、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロ
ロメタン）精製より、黄色発泡体の標題化合物（１.２５ｇ、２９％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.42
(s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 5.1, 9.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.2
8 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 14.08, 26.3 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H
), 5.82 (s, 1H), 7.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 12H), 9.75 (bs, 1H)
。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ６０７。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７として計算）
、理論値：Ｃ、６３.２９；Ｈ、６.８０；Ｎ、１１.５２。実測値：Ｃ、６３.０
７、Ｈ、６.８１；Ｎ、１１.７４。

【０１１８】 製造例８

【化５０】 ジオキサン（５０ｍＬ）／水（２５ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例７の化合
物（５.３ｇ、８.７５）溶液に、水酸化リチウム（０.７３ｇ、１７.５０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。２０分後、水を加え、反応液を約３０ｍＬまで濃縮した。得られ
た混合物をジエチルエーテルで抽出して、水相を塩化ナトリウムで飽和とし、次
いで１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３.５に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出
し、その有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して薄橙色発泡体
の標題化合物（４.９０ｇ、９７％）を得た。^１Ｎ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）ｄ；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ；元素分析、理論値：Ｃ、；Ｈ、；Ｎ、。実
測値Ｃ、；Ｈ、；Ｎ、。

【０１１９】 製造例９

【化５１】 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例８の化合物（２.０９ｇ、
３.６１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０.３０ｍＬ、３.６１ｍｍｏｌ）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５４ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）溶液に、１,３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８２ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で１８時間後、反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ろ過して濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）による
精製により、薄橙色固体の標題化合物（１.７４ｇ、７６％）を得た。¹H NMR (3
00 MHz, CDC1₃) δ 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.88 (m, 4H)
, 3.42 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 4.08 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 14.9, 27.4 Hz,
2H), 4.70 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.15 (d, J =
6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 12H), 9.28 (bs, 1H)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ６３２。
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６４.５４；Ｈ、
７.０１；Ｎ、１３.２８。実測値：Ｃ、６３.４８、Ｈ、６.９５；Ｎ、１２.１
９。

【０１２０】 実施例１

【化５２】 無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例９の化合物（１.
００ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）およびアニソール（０.３ｍＬ）溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温まで昇温させた。４時間後、ジク
ロロメタンを真空下で除去して、過剰量のジエチルエーテルを加えた。２０分後
、反応混合物をろ過して、白色固体の標題化合物（１.０２ｇ、８５％）を得た
。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.60 (s, 6H), 1.90 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3
.58 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.2
5 (m, 6H), 7.46 (m, 5H), 7.70 (m 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 11.15
(m, 1H)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ５３２（Ｍ−２ＴＦＡ）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ
_３８Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、５２.１０；Ｈ、５.０３；Ｎ、１
１.０５。実測値：Ｃ、５１.５４、Ｈ、５.２５；Ｎ、１１.２１。

【０１２１】 製造例１０

【化５３】 ３Ｎ硫酸（２００ｍＬ）中、０℃で撹拌した、ｄ,ｌ−α−アミノ−４−フェ
ニル酪酸（２０.０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）スラリーに、よく粉砕した臭化カリウ
ム（４８ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを−１０℃まで冷却し、
次いで亜硝酸ナトリウム（水（７５ｍＬ）中、１１.０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）溶
液を滴下した。得られた溶液を４時間撹拌し、その間、周囲温度までゆっくりと
昇温させた。得られた沈殿物をろ過して、黄色固体（２０.０ｇ）を得た。黄色
固体（１８.８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍＬ）溶液に、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物（４.６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶
液をを４時間還流し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、透明油状物の目的物
（７.２ｇ、２４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２
６９、２７。

【０１２２】 製造例１１

【化５４】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、周囲温度で撹拌した水素化
ナトリウム（鉱油中に６０％分散、１.０ｇ、２４ｍｍｏｌ）スラリーに、４−
ニトロイミダゾール（５.７ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を注意深く加えた。この混
合物を０℃まで冷却し、製造例１０の化合物（１５.２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後、混合物を周
囲温度までゆっくりと昇温させ、濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出し
た。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム）によって精製して、透明油状物の目的物（５.０ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３０３（Ｍ＋）。元素分析、理論値：
Ｃ、５９.４０；Ｈ、５.６５；Ｎ、１３.８５。実測値：Ｃ、５９.７３、Ｈ、５
.７１；Ｎ、１３.４０。

【０１２３】 製造例１２

【化５５】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中、室温で撹
拌した製造例１１の化合物（４.２４ｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｎ ＮａＯ
Ｈ（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この混合物をｐＨ＝２.５
となるまで、５Ｎ ＨＣｌを用いて処理した。酢酸エチル（３０ｍＬ）および水
（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わ
せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物
の目的物（３.８ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）２７６（Ｍ＋）。

【０１２４】 製造例１３

【化５６】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、室温で撹拌した、製造例１
２の化合物（３.８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、l−プロリンメチルエステル（１.８ｇ
、１４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２.１ｇ
、１５ｍｍｏｌ）溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.２ｇ、
１５.４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチルおよび水で分配した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄して
、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた橙色油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（メタノール／クロロホルム勾配）によって精製して、黄色油状物
の目的物（３.８ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）３８６.２（Ｍ＋）。

【０１２５】 製造例１４

【化５７】 １０％Ｐｄ／Ｃのジオキサン（１０ｍＬ）スラリーに、製造例１３の化合物（
２.４ｇ、６.２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）を加えた。次いで、この
混合物をパール装置上で、水素ガス（４０ｐｓｉ）を用いて処理した。５時間後
、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を４
時間水素添加して、次いで注意深くセライトろ過した。得られたろ液に、製造例
４の化合物（２.４ｇ、６.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・
水和物（０.９２ｇ、６.８ｍｍｏｌ）、続いて１,３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１.４ｇ、６.８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応液を濃縮して
、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム勾配）によ
り、黄褐色発泡体の目的物（２.２ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。ＭＳ（ＦＤ）７１８.７（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６３.４９
；Ｈ、７.０１；Ｎ、１１.６９。実測値：Ｃ、６３.３０、Ｈ、６.９１；Ｎ、１
１.８４。

【０１２６】 実施例２

【化５８】 ジクロロメタン（２５ｍＬ）に撹拌した製造例１４の化合物（２.１ｇ、３.０
ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。１
時間後、水（２５ｍＬ）を加え、その溶液を炭酸ナトリウムを用いて注意深くク
エンチし、次いでクロロホルムで抽出した。有機抽出液を合わせて、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣のジエチル
エーテル（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル飽和溶液（４０ｍＬ）
を加えた。得られたスラリーを乾固するまで濃縮して、黄褐色発泡体の目的物（
１.６ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１
８.３（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５７.３１；Ｈ、６.４１；Ｎ、１２.１
５。実測値：Ｃ、５７.５２、Ｈ、６.１９；Ｎ、１２.０４。ＩＲ（ＫＢｒ）２
９５４、１７４３、１６５６、１５５９、１４９６、１４５３ｃｍ^−１。

【０１２７】 製造例１５

【化５９】 製造例１０の記載に従って、ｄ,ｌ−α−フェニルアラニン（２０.０ｇ、１２
０ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（４８ｇ、４００ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（
１１.０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、水（７５ｍＬ）、３Ｎ硫酸（２００ｍＬ）、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物（５.７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および無水エタノ
ール（５００ｍＬ）を反応させることにより、無色油状物の目的物（１８.０ｇ
、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２５６、２５
８。

【０１２８】 製造例１６

【化６０】 実施例１１の記載に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中
で製造例１５の化合物（１５.２２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱
油中に６０％分散、２.８４ｇ、７２ｍｍｏｌ）、４−ニトロイミダゾール（８.
１ｇ、７２ｍｍｏｌ）を反応させることにより、黄色発泡体の目的物（９.５ｇ
、５５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２８９.１（
Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５８.１３；Ｈ、５.２３；Ｎ、１４.５３。実
測値：Ｃ、５８.４０、Ｈ、５.１７；Ｎ、１４.２４。

【０１２９】 製造例１７

【化６１】 製造例１２の記載に従って、製造例１６の化合物（３.３ｇ、１２.０ｍｍｏｌ
）、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）／エ
タノール（３０ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体の目的物（２.８５
ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２６２（Ｍ
＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５５.１７；Ｈ、４.２４；Ｎ、１６.０９。実測
値：Ｃ、５５.１４、Ｈ、４.２４；Ｎ、１５.９４。

【０１３０】 製造例１８

【化６２】 製造例１３に従って、製造例１７の化合物（２.８ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、ｌ
−プロリンメチルエステル（１.４ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール・水和物（１.６３ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）および１,３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２.５ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１５０ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体の目的物（３.
２ｇ、７０.４％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３７２
（Ｍ＋）。

【０１３１】 製造例１９

【化６３】 製造例１４に従って、製造例１８の化合物（０.６ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、酢酸
エチル（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）
中の５％Ｐｄ／Ｃ（０.６６ｇ）、製造例４の化合物（０.４６ｇ、１.２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１８ｇ、１.３ｍｍｏｌ
）並びに１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ
）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、
黄褐色発泡体の目的物（０.２９ｇ、３４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。ＭＳ（ＦＤ）７０４.５（Ｍ＋）。

【０１３２】 実施例３

【化６４】 実施例２に従って、製造例１９の化合物（０.２３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、ト
リフルオロ酢酸（４.０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中
で反応させ、続いてＨＣｌ／酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を用いて処理すること
により、白色発泡体の目的物（０.１７ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６０４（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５６.７
２；Ｈ、６.２５；Ｎ、１２.４０。実測値：Ｃ、５６.５３、Ｈ、６.３１；Ｎ、
１２.１９。ＩＲ（ＫＢｒ）２９３１.０９、１７４３.６４、１６５３.４８、１
５３３.６７、１４５３.７３（ｃｍ^−１）。

【０１３３】 製造例２０

【化６５】 実施例部２Ａ由来の製造例３に従って、ブロモ酢酸エチル（４.９ｍＬ、４４
ｍｍｏｌ）、４−ニトロイミダゾール（５.００ｇ、４４ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（１２.２ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）中、周囲温度で反応させることにより、橙色固体の目的物（７.７７ｇ、８
８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）１９９（Ｍ＋）。
元素分析、理論値：Ｃ、４２.２１；Ｈ、４.５５；Ｎ、２１.１０。実測値：Ｃ
、４２.５１、Ｈ、４.６６；Ｎ、２１.２４。

【０１３４】 製造例２１

【化６６】 製造例１２に従って、製造例２０の化合物（２.００ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）お
よび２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ
）およびエタノール（５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色固体の目的物
（１.３ｇ、７６％）を得て、このものを更に精製せずに続けた。

【０１３５】 製造例２２

【化６７】 製造例１３に従って、製造例２１の化合物（１.２０ｇ、７.０ｍｍｏｌ）、ｌ
−プロリンメチルエステル・塩酸塩（１.２７ｇ、８.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール・水和物（１.０４ｇ、８.４ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（１.９５ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１.６ｇ、８.４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応
させることにより、黄褐色半固体の目的化合物（０.６ｇ、３０％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２８２（Ｍ＋）。

【０１３６】 製造例２３

【化６８】 製造例１４に従って、製造例２２の化合物（０.４７ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）お
よび５％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）／エタノール（２０
ｍＬ）中で水素添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２
２５ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３４０
ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）および３６８９７９（６３３ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を用
いて処理することにより、目的物（０.４５ｇ、３９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１４（Ｍ＋）。

【０１３７】 実施例４

【化６９】 実施例２に従って、製造例２３の化合物（０.４０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中
で反応させることにより、オフホワイト色固体の目的物（０.２２ｇ、６７％）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５１４（Ｍ＋）。元素分
析、理論値：Ｃ、５８.３５；Ｈ、６.６６；Ｎ、１６.３３。実測値：Ｃ、５８.
２５、Ｈ、６.４０；Ｎ、１６.１６。

【０１３８】 製造例２４

【化７０】 製造例１に従って、５−ニトロインドール（３.０ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）、α
−ブロモフェニル酢酸エチルエステル（４.５ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）および水素
化ナトリウム（０.８ｇ、２０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％分散）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７５ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（３.９ｇ、６
５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３２４（Ｍ＋）。
元素分析；理論値：Ｃ、６６.６６；Ｈ、４.９７；Ｎ、８.６４。実測値：Ｃ、
６６.８０、Ｈ、５.１１；Ｎ、８.８１。

【０１３９】 製造例２５

【化７１】 実施例１２に従って、製造例２４の化合物（２.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）および
２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）／エタノール（８ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体の目的物（１.
４ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２９６（
Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６４.８６；Ｈ、４.０８；Ｎ、９.４５。実測
値：Ｃ、６４.６０、Ｈ、４.１４；Ｎ、９.２９。

【０１４０】 製造例２６

【化７２】 製造例１３に従って、製例２５の化合物（１.０ｇ、５.７ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.８５ｇ、６.３ｍｍｏｌ）、ｌ−プロ
リンメチルエステル・塩酸塩（１.０３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１.６ｍｌ、１１.４ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（１.３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中
で反応させることにより、黄色固体の目的物（１.３５ｇ、５８％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）４０７（Ｍ＋）。元素分析、理論値
：Ｃ、６４.８６；Ｈ、５.２０；Ｎ、１０.３１。実測値：Ｃ、６５.２０、Ｈ、
５.５０；Ｎ、１０.１０。

【０１４１】 製造例２７

【化７３】 製造例１４に従って、エタノール(２５ｍｌ）／酢酸エチル（２５ｍＬ）中で
製造例２６の化合物（０.４１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ−Ｃ（０.０８ｇ
）を用いて水素添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０
.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.２３
ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および３６８９７９（０.４２ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を用い
て処理することにより、目的物（０３８ｇ、５１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７３９.７（Ｍ＋）。

【０１４２】 実施例５

【化７４】 実施例２に従って、製造例２７の化合物（０.３８ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中
で反応させることにより、目的物（０.１２５ｇ、３８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６３９（Ｍ＋）。元素分析（１Ｈ_２Ｏとして
計算）、理論値：Ｃ、６５.７４；Ｈ、６.５９；Ｎ、１０.６５。実測値：Ｃ、
６５.７５、Ｈ、６.４２；Ｎ、１０.９８。

【０１４３】 製造例２８

【化７５】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および無水エタノール（６０ｍＬ）中、周囲
温度で撹拌した製造例６の化合物（２７ｇ、９８ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｎ Ｎａ
ＯＨ（２５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。３.５時間後、混合物をジエチ
ルエーテルで洗浄して、引き続いてその有機抽出液を水洗した。その水性抽出液
を合わせて酸性とし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合
わせてブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐
色固体の目的物（２４.２ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（ＦＤ）２４６.９（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５３.４４；Ｈ、３
.６７；Ｎ、１７.００。実測値：Ｃ、５３.７１、Ｈ、３.６７；Ｎ、１６.８３
。ｍｐ＝２１８−２２１℃。

【０１４４】 製造例２９

【化７６】 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中で撹拌した製造例２８の化合物（８.１５ｇ
、３３ｍｍｏｌ）スラリーに、塩化オキサリル（１１.５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ
）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。周囲温度で９０分後
、混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。得られた
溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.５ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）お
よび１−ピロリンメチルエステル（３.９ｇ、２０ｍｍｏｌのジクロロメタン（
４ｍＬ）を加えた。周囲温度で２時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、その有
機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
て濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン）によって精製することによって、黄褐色発泡体の目的物（１０.７ｇ、７
１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析、理論値：Ｃ、５６.
９８；Ｈ、５.０６；Ｎ、１５.６３。実測値：Ｃ、５６.７５、Ｈ、５.１４；Ｎ
、１５.４４。ｍｐ＝１０３−１１１℃。

【０１４５】 製造例３０

【化７７】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.２８ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）スラリーに、製造例２
９の化合物（１.０ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を加え
た。その混合物をパール装置上で水素添加（４０ｐｓｉ）を行った。２５分後、
５％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）を更に加え、引き続いてその混合物を４５分間水素添
加し、次いでセライトろ過して濃縮した。得られた残渣のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１００ｍＬ）スラリーに、ｂｏｃ−ｄ−ベンジルオキシセリン（０.
６２ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.３
１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０.４８ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、混合物をろ過し、濃縮し
て残渣を円形クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／クロロホルム勾配
）によって精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して黄褐色発泡体の目的物（０.５ｇ、３０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６０５（Ｍ＋）。

【０１４６】 製造例３１

【化７８】 メタノール（２００ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例３０の化合物（３.１ｇ
、５.１ｍｍｏｌ）溶液に、５Ｎ ＨＣｌ（５１.０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時
間後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽
出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄褐色発
泡体の目的物（２.１ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）５０６（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６４.１４；Ｈ、６.１８；
Ｎ、１３.８５。実測値：Ｃ、６３.９２、Ｈ、６.１８；Ｎ、１３.５６。

【０１４７】 製造例３２

【化７９】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中で撹拌した製造例３１の化合
物（２.１ｇ、４.２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（０.８５
ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.６２ｇ
、４.６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を乾固するまで濃縮して、得
られた残渣を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて水、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム）精製により、黄褐色発泡体の目的物（２.
３ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６９０（
Ｍ＋）。

【０１４８】 実施例６

【化８０】 ジクロロメタン（１９０ｍＬ）中で撹拌した製造例３２の化合物（１.７５ｇ
、２.５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６３ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を
加えた。１時間後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解
し、引き続いてＨＣｌの酢酸エチル（１００ｍＬ）飽和溶液を用いて処理した。
得られた混合物を乾固するまで濃縮して、ジエチルエーテルでトリチュレートし
、ろ過して黄褐色固体の目的物（０.６ｇ、３８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９０（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５４.６
０；Ｈ、５.９２；Ｎ、１２.３３。実測値：Ｃ、５４.４７、Ｈ、５.７２；Ｎ、
１２.１６。ＩＲ（ＫＢｒ）３１６４、３０３０、２９７８、２９５２、２８７
８、１７４３、１６６４、１５３１、１４５６、１４３６、１４９８、１１９７
、１１７９ｃｍ^−１。

【０１４９】 製造例３３

【化８１】 製造例２９の化合物の分別結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって、光学的
に優先するＳ−異性体を単離して、目的の異性体（１.３ｇ）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３５８（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、
５６.９８；Ｈ、５.０６；Ｎ、１５.６３。実測値：Ｃ、５７.２２、Ｈ、４.８
７；Ｎ、１５.３４。ｍｐ＝１１４−１１８℃。

【０１５０】 実施例３４

【化８２】 製造例１に従って、無水エタノール（２０ｍＬ）／酢酸エチル（２０ｍＬ）中
で製造例２９の化合物（１.０ｇ、２.８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０.７
５６ｇ）を水素添加し、続いて得られた混合物をｂｏｃ−ｄ−ベンジルオキシセ
リン（０.８３ｇ、２.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和
物（０.４２ｇ、３.４ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（０.６４ｇ、３.１ｍｍｏｌ）を用いて処理して、結晶性固体の目的物（０.
６９ｇ、４１％）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロ
ホルム）によって精製し、続いて酢酸エチルから再結晶を行った。^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６０５（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６３
.４６；Ｈ、６.４９；Ｎ、１１.５６。実測値：Ｃ、６３.６１、Ｈ、６.３１；
Ｎ、１１.３８。ｍｐ＝１８４−１８６℃。

【０１５１】 製造例３５

【化８３】 製造例１に従って、製造例３４の化合物（０.６１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）および
トリフルオロ酢酸（１.７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）
中で反応させることにより、発泡体の目的物（０.５ｇ、１００％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５０６（Ｍ＋）。ｍｐ＝５５−６０
℃。

【０１５２】 製造例３６

【化８４】 製造例３２に従って、製造例３５の化合物（０.５ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で反応させることにより、発泡体の目的物
（０.６９ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）６９０.２（Ｍ＋）。ｍｐ＝８１−８４℃。

【０１５３】 実施例７

【化８５】 製造例１に従って、製造例３６の化合物（０.５９５ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（０.７ｍＬ、９.０ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ
）中で反応させることにより、固体の目的物（０.３７ｇ、７５％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９０（Ｍ＋）。元素分析、理論値
：Ｃ、６３.０４；Ｈ、６.４８；Ｎ、１４.２３。実測値：Ｃ、６２.９８、Ｈ、
６.５９；Ｎ、１４.０１。ｍｐ＝１５６−１５９℃。

【０１５４】 製造例３７

【化８６】 製造例２９の化合物（２.６３ｇ、８.０ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−ｌ−ベンジルオ
キシセリン（２.４ｇ、８.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・
水和物（１.２ｇ、８.０ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１.８ｇ、８.８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中
で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.４ｇ、５０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６０５（Ｍ＋）。

【０１５５】 製造例３８

【化８７】 製造例３７の化合物（２.３ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３５ｍ
Ｌ、４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）中で反応させることにより、
黄褐色発泡体の目的物（１.４ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ＭＳ（ＦＤ）５０６（Ｍ＋）。

【０１５６】 製造例３９

【化８８】 製造例３８の化合物（１.１ｇ、２.２ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−α−アミノイソ酪
酸（０.４５ｇ、２.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
（０.３３ｇ、２.４ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０.５ｇ、２.４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中
で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.８４ｇ、５５％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６９０（Ｍ＋）。

【０１５７】 実施例８

【化８９】 製造例３９の化合物（０.７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２５ｍ
Ｌ、３２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で反応させ、続いて酢酸エチル（１０
０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌで飽和とした酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて処理
することにより、白色固体の目的化合物（０.２９ｇ、４４％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９０（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ
、５６.１１；Ｈ、６.０８；Ｎ、１２.６６。実測値：Ｃ、５６.１６、Ｈ、５.
９２；Ｎ、１２.５６。IR (KBr) 3163.75, 3031.15, 2952.46, 2876.38, 1745.0
7, 1664.94, 1530.69, 1497.79, 1453.37, 1435.81, 1197.21, 1177.62, 1094.9
3, 747.95, 701.04 cm^-1。

【０１５８】 製造例４０

【化９０】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例２８の
化合物（１.０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.３５ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.６ｇ、４.４ｍｍｏｌ）溶
液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.９ｇ、４.４ｍｍｏｌ）を
加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。その有機
抽出液を合わせてろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）によって精製して、白色発泡体
の目的物（０.７５ｇ、６０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）３１６（Ｍ＋）。

【０１５９】 製造例４１

【化９１】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.１８ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）スラリーに、製造例４０
の化合物（０.６７ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）／エタノール
（２５ｍＬ）溶液を注意深く加えた。得られたスラリーをパール装置上で水素ガ
ス（４０ｐｓｉ）を用いて処理した。１時間後、５％Ｐｄ／Ｃ（０.１８ｇ）の
酢酸エチル（１０ｍＬ）スラリーをこの混合物に加え、続いて水素添加（４０ｐ
ｓｉ）を行った。１時間後、その混合物をセライトろ過して濃縮した。Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で撹拌した残渣に、製造例４の化合物（
０.５３ｇ、１.４）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.２
１ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）、続いて１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０
.３２ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、溶液を濃縮して、酢
酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて水、ブラインで洗浄して、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（メタノール／クロロホルム）によって精製して、黄褐色発泡体の目的
物（０.２７ｇ、３０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）４４８（Ｍ＋）。

【０１６０】 実施例９

【化９２】 ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４１の化合物（０.２
７ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）
を加えた。１.５時間後、水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を固体の炭酸水素
ナトリウムを用いて注意深くクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出
し、その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過して濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、引き続いてＨＣ
ｌの酢酸エチル飽和溶液（４０ｍＬ）を用いて処理した。１５分後、混合物を濃
縮して、白色固体の目的物（０.１４ｇ、５４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５４８（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５６.０４
；Ｈ、６.１６；Ｎ、１３.５２。実測値：Ｃ、５５.７８、Ｈ、６.１１；Ｎ、１
３.２７。ＩＲ（ＫＢｒ）２９２７、２８５８.９、１６５９.３、１５４２.２、
１１１.４ｃｍ^−１。

【０１６１】 製造例４２

【化９３】 製造例２８の化合物（１.０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.４ｍＬ、４.
０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.６ｇ、４.４ｍ
ｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.９ｇ、４.４ｍｍ
ｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で反応させることにより
、黄褐色発泡体の目的物（０.９５ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。ＭＳ（ＦＤ）３１４（Ｍ＋）。

【０１６２】 製造例４３

【化９４】 製造例４２の化合物（０.９１ｇ、２.９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）
／エタノール（５０ｍＬ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０.３６ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ
）を水素添加し、続いて製造例４の化合物（０.９５ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.３７ｇ、２.７５ｍｍｏｌ）および
１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.５７ｇ、２.７５ｍｍｏｌ）を用
いて反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.４３ｇ、２５％）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６４６（Ｍ＋）。

【０１６３】 実施例１０

【化９５】 製造例４３の化合物（０.３８ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸
（４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反応させ、続いて
ＨＣｌで酸性化することにより、黄褐色固体の目的物（０.０３ｇ、８.３％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５４６（Ｍ＋）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３１４１、２９３７、２８５９、１６４２、１５３４、１４５３、１４４
４ｃｍ^−１。

【０１６４】 製造例４４

【化９６】 ５％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）スラリーに、製造例６の
化合物（８.２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）／無水エタノー
ル（２５ｍＬ）溶液を加えた。そのスラリーをパール装置上で水素添加（４０ｐ
ｓｉ）を行った。７５分後、５％Ｐｄ／Ｃ（０.７ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ
）スラリーをその反応混合物に加えた。１.５時間水素添加（４０ｐｓｉ）した
後、その混合物をセライトろ過して濃縮した。その濃縮物をＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５００ｍＬ）に溶解し、ｂｏｃ−ｄ−ベンジルオキシセリン（９.
０ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４.５
ｇ、３３ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６.８ｇ、
３３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間後、混合物を濃縮して、残渣を酢
酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノ
ール／クロロホルム）精製により、黄褐色固体の目的物（８.３３ｇ、５３％）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５２２（Ｍ＋）。元素分
析、理論値：Ｃ、６４.３５；Ｈ、６.５６；Ｎ、１０.７２。実測値：Ｃ、６４.
５９、Ｈ、６.８３；Ｎ、１０.７７。

【０１６５】 製造例４５

【化９７】 ジクロロメタン（７５ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４４の化合物（８.１
ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ
）を加えた。５０分後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐色固体の目的物（６.５ｇ、９９％）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）４２２（Ｍ＋）。

【０１６６】 製造例４６

【化９８】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４５
の化合物（６.５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（３.０
５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２.２
３ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３
.４ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮して、得られた
残渣を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて水、ブラインで洗浄し
て、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（メタノール／クロロホルム）精製により、黄褐色発泡体の目的物（６.３９
ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６０７（Ｍ
＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６３.２５；Ｈ、６.８０；Ｎ、１１.５２。実測
値：Ｃ、６３.３６、Ｈ、６.９２；Ｎ、１１.５９。

【０１６７】 製造例４７

【化９９】 無水エタノール（５０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、室温で撹
拌した製造例４６の化合物（６.０４ｇ、９.９ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（５０ｍＬ、４９.５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ
で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐色発泡体の目的物（５.４
ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５８０（Ｍ
＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６２.１６；Ｈ、６.４３；Ｎ、１２.０８。実測
値：Ｃ、６１.８６、Ｈ、６.２９；Ｎ、１２.０６。

【０１６８】 製造例４８

【化１００】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４７の
化合物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアミン・塩酸塩（０.０８ｇ、
１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.５ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）溶液に
、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を
加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。
その有機抽出液を合わせて水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム
）による精製により、白色固体の目的物（０.２５ｇ、３５％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９２.４（Ｍ＋）。元素分析（０.３２
ｍｏｌ水和物として計算）、理論値：Ｃ、６２.２１；Ｈ、６.７６；Ｎ、１４.
０４。実測値：Ｃ、６２.１７、Ｈ、６.７４；Ｎ、１４.１９。

【０１６９】 実施例１１

【化１０１】 ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４８の化合物（０.２
ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）スラリーに、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ
）を加えた。２時間後、更にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え
、反応液を還流するまで加熱した。７時間後、混合物を室温まで冷却し、水（４
０ｍＬ）を加え、続いて過剰量の固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を
酢酸エチルで抽出して、その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ
）に溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル飽和溶液（４０ｍＬ）を加えた。１５分
後、このスラリーを濃縮して、白色固体の目的物（０.１３ｇ、６８％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）４９２（Ｍ＋）。元素分析、理
論値：Ｃ、５５.２２；Ｈ、６.０６；Ｎ、１４.８６。実測値：Ｃ、５５.３３、
Ｈ、６.２８；Ｎ、１３.２４。ＩＲ（ＫＢｒ）３２２４、３０６１、３０３２、
２９６２、２９３６、２８７３、１６７８、１６３６、１５３８、１４９８、１
４５４、１１０１ｃｍ^−１。

【０１７０】 製造例４９

【化１０２】 製造例４に記載の通り、製造例４７の化合物（１.００ｇ、５８０ｍｍｏｌ）
、ヘキサメチレンイミン（０.２ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール・水和物（０.２５ｇ、１.９ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.７６
ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６６０.２
（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、６５.４３；Ｈ、７.３２；Ｎ、１２.０２。
実測値：Ｃ、６５.９２、Ｈ、７.８６；Ｎ、１１.７１。

【０１７１】 実施例１２

【化１０３】 製造例４に記載の通り、製造例４９の化合物（０.６７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）
中、周囲温度で１時間反応させ、続いてＨＣｌの酢酸エチルを用いて酸性化する
ことにより、白色固体の目的物（０.３ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５６０.４（Ｍ＋）。元素分析、理論値：Ｃ、５８.
７７；Ｈ、６.５６；Ｎ、１２.０１。実測値：Ｃ、５６.４８、Ｈ、６.４１；Ｎ
、１２.０６。

【０１７２】 製造例５０

【化１０４】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、室温で撹拌したｍ−ニト
ロアニリン（１.０ｇ、７.２４ｍｍｏｌ）溶液に、製造例５の化合物（２.１１
ｇ、８.６９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を
加えた。２.５時間後、反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し
、濃縮して黄色油状物を得た。円形クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％〜
７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、橙色固体の生成物（ジアステ
レオマーの１：１混合物）（１.６５ｇ、７６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CD
C1₃) δ 7.47-7.53 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.20-7.25 (app. t, 1H, J =
8.lHz), 6.81-6.85 (dd, 1H, J = 8.0Hz; 2.1Hz), 5.10 (s, 1H), 4.12-4.26 (
m, 2H), 1.20-1.25 (t, 3H, J = 7.1Hz); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDC1₃) δ 171.0
, 149.2, 146.5, 136.4, 129.6, 128.9, 128.5, 127.0, 119.1, 112.5, 107.2,
62.1, 60.3, 13.9。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４として）３００。元
素分析（Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、６３.９９；Ｈ、５.
３７；Ｎ、９.３３。実測値：Ｃ、６４.７７、Ｈ、５.２６；Ｎ、９.１７。

【０１７３】 製造例５１

【化１０５】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した水素化ナトリ
ウム（鉱油中に６０％分散、０.１５ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）スラリーに、６−ニ
トロベンゾイミダゾール（０.６０ｇ、３.６８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、α−ブロモフェニル酢酸エチ
ルエステルのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、その溶液
を室温で４時間撹拌し、水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を
合わせて水、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー精製（２５％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により、
黄色油状物の生成物（ジアステレオマー混合物）（０.５８０ｇ、５０％）を得
た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.72-8.73 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.22-8.27 (
dd, 1H, J = 9.2Hz ; 2.lHz), 8.15 (s, 1H), 7.44-7.50 (app. t, 3H, J = 6.9
Hz), 7.34-7.41 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 1.27-1.33 (t, 3
H, J = 6.9Hz)。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４として）３２５。元素
分析（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、６２.７６；Ｈ、４.６
５；Ｎ、１２.９２。実測値：Ｃ、６２.８９、Ｈ、４.９２；Ｎ、１２.９２。

【０１７４】 製造例５２

【化１０６】 ジオキサン（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例５０の化合物（０.８１ｇ
、２.７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０.５７ｇ、１３.６ｍｍｏｌ
）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。４５分後、混合物を約２０ｍＬの容量ま
で濃縮した。得られた水溶液をＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル
で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その有機
抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して黄色固
体の生成物（ジアステレオマーの１：１混合物）（０.７１ｇ、９５％）を得た
。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.48-7.55 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.21-
7.27 (app. t, 1H, J = 8.1Hz), 6.81-6.85 (dd, 1H, J = 8.2Hz; 2.0Hz), 5.16
(s, 1H)。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４として）２７２。元素分析（
Ｃ_１４Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、６１.７６；Ｈ、４.４４；Ｎ
、１０.２９。実測値：Ｃ、６２.１５、Ｈ、４.５２；Ｎ、９.６３。

【０１７５】 製造例５３

【化１０７】 ジオキサン（２０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例５１の化合物（０.４８ｇ
、１.４８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０.３１ｇ、７.３８ｍｍｏｌ
）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。４５分後、反応混合物を約１５ｍＬの容
量まで濃縮した。得られた水溶液をＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈してジエチルエー
テルで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その
有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、
薄黄色固体の生成物（ジアステレオマーの１：１混合物）（０.４５０ｇ、＞９
５％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.56-8.57 (d, 1H,
J = 2.lHz), 8.14-8.20 (dd, 1H, J = 9.2Hz; 2.1Hz), 7.82-7.86 (d, 1H, J =
9.2Hz), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 3H), 6.88 (s, 1H)。ＭＳ（ＦＤ＋
）（Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４として）２９７２。元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４ として計算）、理論値：Ｃ、６０.６１；Ｈ、３.７３；Ｎ、１４.１４。実測値
：Ｃ、５９.５９、Ｈ、４.１６；Ｎ、１２.７８。

【０１７６】 製造例５４

【化１０８】 無水１,２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例５２の化
合物（０.７５ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩（
０.４６ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（
０.３８ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.
２６ｇ、９.７２ｍｍｏｌ）溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（０.５８５ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後
、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その有
機抽出液を合わせて１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラ
インで洗浄して、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。円形クロマトグラフィー
精製（シリカゲル、４０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により、黄色固体の
生成物（ジアステレオマーの１：１混合物）（０.５６ｇ、５３％）を得た。¹H
NMR (300MHz, CDC1₃) δ 7.43-7.50 (m, 3H), 7.27-7.43 (m, 4H), 7.13-7.20 (
app. t, 1H, J = 7.5Hz), 6.83-6.91 (t, 1H, J = 5.8Hz), 5.14 (s, 1H), 4.52
-4.58 (m, 0.5H), 4.41-4.47 (m, 0.5H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 1.5H),
3.62 (s, 1.5H), 3.23-3.36 (m, 1H), 1.82-2,24 (m, 5H); ¹³C NMR (75. 5 MH
z, CDC1₃) δ 172.2, 171.7, 168.7, 168.5, 149.0, 146.9, 146.5, 136.4, 135
.9, 129.5, 129.4, 129.0, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 119.9, 119.6
, 112.2, 112.0, 106.5, 106.5, 59.5, 59.4, 59.3, 59.3, 52.2, 52.0, 46.7,
46.7, 28.7, 28.6, 24.9, 24.5。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５として
）３８３。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、６２.
６５；Ｈ、５.５２；Ｎ、１０.９６。実測値：Ｃ、６１.９３、Ｈ、５.６２；Ｎ
、１０.４６。

【０１７７】 製造例５５

【化１０９】 無水１,２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例５３の化
合物（０.４３ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩（
０.２４ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（
０.２０ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.
６６ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（０.３１ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、
反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルで抽出した。その有
機抽出液を合わせて１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ_２Ｏ、
ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。円形クロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル勾配
）により、白色発泡体固体の単一ジアステレオマー（０.２５ｇ、４２％）を得
た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.75-8.76 (5,1H, J = 2.1Hz), 8.28-8.32 (d
d, 1H, J = 8.9Hz ; 2.lHz), 7. 91 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 6H), 6.26 (s, 1H
), 4.65-4.70 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H)
, 1.95-2.30 (m, 5H)。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５として）４０８
。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、６１.７６；Ｈ
、４.９４；Ｎ、１３.７２。実測値：Ｃ、６１.２４、Ｈ、５.１６；Ｎ、１３.
１０。

【０１７８】 製造例５６

【化１１０】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.０７ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）スラリーに、製造例５
４の化合物（０.１５ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を加
えた。混合物をパール装置上で、室温で４時間、水素ガス（３２ｐｓｉ）を用い
て処理し、次いで注意深くセライトろ過した。得られたろ液を蒸発させてオフホ
ワイト色固体の発泡体を得て、このものをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０
ｍＬ）に溶解した。この溶液に、製造例４の化合物（０.１６ｇ、０.４１ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.０６ｇ、０.４１ｍｍｏ
ｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.０９ｇ、０.４５ｍｏ
ｌ）を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌し、引き続いて水（５０ｍＬ）で希釈
し、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて水、ブラインで洗
浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて黄褐色発泡体を得た。円形クロマト
グラフィー精製（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチ
ル勾配）により、オフホワイト色固体の発泡体の生成物（ジアステレオマーの１
：１混合物）（０.２３ｇ、８２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.83
-8.91 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 8H), 6.88-7.06 (m, 3H),
6.32-6.38 (app. t, 1H, J = 6.9Hz), 5.28 (s, 1H), 5.12-5.19 (m, 1H), 4.88
-4.91 (br. s, 1H), 4.48-4.60 (m, 3H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.64-3.72 (app.
q, 2H, J = 8.0Hz), 3.62 (s, 3H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H),
1.81-2.15 (m, 5H), 1.53-1.57 (app. d, 3H, J = 7.9Hz), 1.38 (s, 3H), 1.39
(s, 9H)。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_８として）７１６。元素分析（
Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６５.４４；Ｈ、６.９０；Ｎ
、９.７８。実測値：Ｃ、６５.２３、Ｈ、７.４３；Ｎ、１０.３４。

【０１７９】 製造例５７

【化１１１】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.０４２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）スラリーに、製造例
５５の化合物（０.０８ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を
加えた。その混合物を水素ガス（３２ｐｓｉ）を用いて室温で４時間（パール装
置）処理し、次いで注意深くセライトろ過した。得られたろ液を蒸発させて、白
色固体の発泡体を得て、このものをＮ,Ｎ−ジメチチルホルムアミド（２０ｍＬ
）に溶解した。この溶液に、製造例４の化合物（０.０８ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.０３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）
および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.０５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ
）を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌し、引き続いて水（５０ｍＬ）で希釈し
、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて水およびブラインで
洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。円形クロマトグラフィー精製（シ
リカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル勾配）により、オ
フホワイト色固体の発泡体の生成物（０.１０ｇ、６６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_４０Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_８として）７４０。

【０１８０】 実施例１３

【化１１２】 無水ジクロロエタン（５ｍＬ）中に、０℃で撹拌した製造例５６の化合物（０
.１７ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびアニソール（０.０３ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有
機抽出液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、
乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させてオフホワイト色発泡体の目的物（ジアステ
レオマーの１：１混合物）（０.１００ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ＋）（Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６として）６１５。元素分
析（Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ６６.３２；Ｈ、６.７１；
Ｎ、１１.３７。実測値：Ｃ、６５.８３、Ｈ、６.５０；Ｎ、６.５０。

【０１８１】 実施例１４

【化１１３】 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例５７の化合物（０.
０８０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびアニソール（０.０１２３ｇ、０.１１４ｍ
ｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。４時間後、その混合物
を飽和炭酸水素ナトリウムで注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その
有機抽出液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し
、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してオフホワイト色固体の目的物（１ジアステ
レオマー）（０.０９ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ＋）（Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_６・２ＣＦ_３ＣＯＯＨとして）６４０（Ｍ−
２ＣＦ_３ＣＯＯＨ）。元素分析（Ｃ_３９Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_１０Ｆ_６として計算）、理
論値：Ｃ５３.９２；Ｈ、４.８７；Ｎ、９.６７。実測値：Ｃ、５１.８６、Ｈ、
４.７４；Ｎ、９.５４。

【０１８２】 実施例パート２Ａ 製造例１ａ

【化１１４】 ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中、室温で撹拌したｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（２５.０ｇ、８４.７ｍｍｏｌ）溶液に、
炭酸水素ナトリウム（１４.２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチ
ル（２６.４ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を約１
００ｍＬまで濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液およびブラインで洗浄した。その有機抽出液を乾燥し、濃縮して薄黄色油状
物の目的化合物（２５ｇ、９６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.45
(s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m
, 5H)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ３１０。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_５として計
算）、理論値：Ｃ、６２.１２；Ｈ、７.４９；Ｎ、４.５３。実測値：Ｃ、６２.
３１、Ｈ、７.４９；Ｎ、４.４３。

【０１８３】 製造例１ｂ

【化１１５】 Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）中、０℃で撹拌した
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル
（ＢＦ８−ＥＺＯ−２７５）（５.０ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ
酢酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物を更に精製するこ
となく、次の工程に使用した。

【０１８４】 製造例１ｃ

【化１１６】 ジクロロメタン（５００ｍＬ）中、０℃で撹拌したＯ−ベンジル−Ｄ−セリン
メチルエステル（製造例１ｂの生成物）（６５.４ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−α−ア
ミノイソ酪酸（１３.２ｇ、６５.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（８.８ｇ、６５.４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（２２.８ｍＬ、１３０.７ｍｍｏｌ）溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（１２.３ｇ、７１.９ｍｍｏｌ）を加えた。１
８時間後、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム（飽和水溶液）を加え、得られた
混合物を塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを
用いて抽出した。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー精製（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、白色固体
の目的化合物（２１.６ｇ、８３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.39
(s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.
85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m,
1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H)。ＭＳ（ＦＤ）
ｍ／ｅ ３９５。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、
６０.９０；Ｈ、７.６７；Ｎ、７.１０。実測値：Ｃ、６１.０２、Ｈ、７.７８
；Ｎ、７.１０。

【０１８５】 製造例１ｄ

【化１１７】 ジオキサン（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例１ｃの
生成物（５.３０ｇ、１３.４）溶液に、水酸化リチウム（２.８０ｇ、６７.３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１８時間後、水を加え、溶液を濃縮した。得たれた混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。ブラインを水相に加え、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐ
Ｈを３.５に調節した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液
を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して白色発泡体の標題化合物（
４.４０ｇ、８６％）を得た。¹NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.39 (s, 9H), 1 45 (
s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70 (m,
1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (bs, 1
H)。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ３８１。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として計算
）、理論値：Ｃ、５９.９９；Ｈ、７.４２；Ｎ、７.３６。実測値：Ｃ、５９.７
４、Ｈ、７.２６；Ｎ、７.３０。

【０１８６】 製造例１ｅ

【化１１８】 金属ナトリウム（５２.８９ｇ、２.３００７ｍｏｌ）をエタノール（１５００
ｍＬ）に３時間かけて加えることによって、ナトリウムエトキシド溶液を生成し
た。このナトリウムエトキシド溶液に、周囲温度で、エタノール（２２５ｍＬ）
に溶解したマロン酸ジエチルアセトアミド（４９９.７５ｇ、２.３００７ｍｏｌ
）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。１−ブロモ−３
−フェニルプロパン（４５８.０７ｇ、２.３００７ｍｏｌ）を１５分間かけて加
え、ｈｐｌｃによって完結が測定されるまで（１６時間）、その反応混合物を還
流した。その反応混合物を乾固するまで濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１×１
５００ｍＬおよび２×５００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）で分配した。酢酸
エチル相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して薄黄色固体の目的化合物（７５２.１ｇ、９８
％）を得た。試料（１.０ｇ）をヘキサン：酢酸エチル（容量比１９：１）から
再結晶を行って、ｍｐが８４〜８６℃のものを得た。¹H nmr (CDCl₃): δ 1.18-
1.23 (t, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.58-2
.62 (t, 2H), 4. 16-4.24 (q, 4H), 6.76 (s, 幅広い, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H)
。 ¹³C nmr (CDC1₃) : δ 13.95, 23.03, 25.67, 31.85, 35.45, 62.46, 66.49,
125.40, 125.90, 128.27, 128.35, 141.77, 168.11, 168.94。 MS (FIA) m/z 3
36.3 ([M+H]⁺)。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）１６４５.９８（アミド）。１７４４
.７６（Ｃ＝Ｏ）。元素分析（Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯ_６として計算）、理論値：Ｃ、６
４.４６；Ｈ、７.５１；Ｎ、４.１７。実測値：Ｃ、６４.６０、Ｈ、７.３７；
Ｎ、４.３９。

【０１８７】 製造例１ｆ

【化１１９】 (Ｄ,Ｌ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 製造例１ｅの生成物（２４９.１５ｇ、０.７２４８ｍｍｏｌ）および２.５Ｎ
炭酸ナトリウム溶液を１００℃で３時間還流した。その反応混合物を３０℃まで
冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを５.０に調節した。その溶液を１００℃まで加熱
し、ｈｐｌｃによって決定される通り、必要ならば反応が完結するまで、濃塩酸
を用いてｐＨを５.０に保った。溶液を珪藻土を通して熱ろ過した。ろ液を５〜
１０℃まで冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを１.０に調節した。得られたスラリー
を５℃で１時間撹拌し、ろ過し、真空下、５０℃で乾燥して白色粉末の(ＤＬ)−
Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（９２％）を得た。¹H nmr
(DMSO-d₆) : δ 1.60-1.71 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 4.19
-4.23 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.14 (d, 1H)。 ¹³C nmr (DMSO-d₆): δ 2
3.17, 28.25, 31.55, 35.51, 52.55, 126.60, 129.14, 142.64, 170.25, 174.65
。 MS (FIA) m/z 236.2 (M+)。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）１６０９.１７（アミ
ド）、１７４１.１２（Ｃ＝Ｏ）。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３として計算）
、理論値：Ｃ、６６.３６；Ｈ、７.２８；Ｎ、５.９５。実測値：Ｃ、６６.４１
、Ｈ、７.１５；Ｎ、５.９６。

【０１８８】 製造例１ｇ

【化１２０】 (Ｄ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 (ＤＬ)−Ｎ−アセチル−Ｎ−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（４３８.
０ｇ、１.８６２ｍｏｌ）、塩化コバルト（１.１０ｇ）、２Ｎ水酸化カリウム溶
液（９３１ｍＬ、１.８６２ｍｏｌ）および水（８０００ｍＬ）を含む溶液を、
２Ｎ炭酸カリウム溶液を加えることによってｐＨを８.０まで調節した。その反
応混合物に、アシラーゼＩ（アスペルギウス、３９.４２ｇ）を加え、２Ｎ炭酸
カリウムを加えてｐＨを８.０に保ちながら、４０℃で２４時間激しく撹拌した
。得られたスラリーをろ過した。ろ液をｐＨ２.０に調節することにより、濃厚
スラリーを得た。生成物をろ過して単離し、ヘキサン（２０００ｍＬ）で洗浄し
、５０℃で真空乾燥して(Ｄ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタ
ン酸（１８８.５２ｇ、４３％）を得た。¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 1.59-1.74 (m,
4H), 1.86 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 7.16-7.30 (m,
5H), 8.02 (d, 1H), 12.39 (s, 幅広い, 1H)。¹³C nmr (DMSO-d₆): δ 6 23.18,
28.13, 31.66, 35.54, 52.58, 126.56, 129.10, 142.67, 170.12, 174.48。 MS
(FIA) m/z 236.1 (M+)。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）１６２５.０８（アミド）、
１７００.２４（Ｃ＝Ｏ）。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３として計算）、理論
値：Ｃ、６６.３６；Ｈ、７.２８；Ｎ、５.９５。実測値：Ｃ、６６.４９、Ｈ、
７.００；Ｎ、６.０３。

【０１８９】 製造例１ｈ

【化１２１】 (Ｄ)−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸エチルエステル・塩酸塩 (Ｄ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（１８８.８ｇ、０.
８０２４ｍｏｌ）、エタノール（５３５ｍＬ）および濃塩酸（２６８ｍＬ、３.
２１ｍｏｌ）溶液を８５℃まで加熱し、ｈｐｌｃによって追跡した。反応は、ｈ
ｐｌｃによって１４.５時間で未完結であると測定され、更に濃塩酸（５０ｍＬ
）を加えた。反応は、ｈｐｌｃによって２２.５時間に完結したことが測定され
た。エタノール（８０００ｍＬ）を連続して加え、蒸留することによって、反応
液から水を共沸させた。酢酸エチル（２０００ｍＬ）を連続して加え、蒸留する
ことによって、反応液からエタノールを共沸させた。溶液を０℃まで冷却すると
、生成物は結晶化した。生成物を含有する溶液を０℃で１時間撹拌し、ろ過し、
そのケーキを４０℃で真空乾燥して、２−アミノー５−フェニルペンタン酸エチ
ルエステル・塩酸塩（ｍｐ １１７−１２１℃）（１９９.０ｇ、９６％）を得
た。¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 1.15-1.21 (t, 3H), 1.50-1.89 (m, 4H), 2.48-2.6
7 (m, 2H), 3.92-3.98 (t, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 5H), 8.76
(s, 幅広い, 3H)。¹³C nmr (DMSO-d₆): δ 13.90, 25.97, 29.52, 34.41, 51.7
1, 61.56, 124.91, 125.81, 128.24, 141.27, 169.35。MS (FIA) m/z 222.3 (M+
)。IR (KBr, cm^−l) 1741.14 (C=O)。[α]²⁰ _D = -11.17(c = 30.62 mg / 3mL, M
eOH)。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_２０ＮＯ_２Ｃｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.５
８；Ｈ、７.８２；Ｎ、５.４３。実測値：Ｃ、６０.４５、Ｈ、７.６７；Ｎ、５
.５５。

【０１９０】 製造例１１

【化１２２】 Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−α−アミノイソ酪酸（９０.６４ｇ、０.４４６ｍｏｌ）、２
−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（７５.９０ｇ、０.４２
５ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８８.１３ｇ、０.８７１ｍｏｌ）およびジ
エチルエーテル（１０００ｍＬ）からなるスラリーを、ｈｐｌｃによって完結が
測定されるまで（３時間）、周囲温度で撹拌した。Ｄ−２−アミノ−５−フェニ
ルペンタン酸エチルエステル・塩酸塩（１０９.５５ｇ、０.４２５ｍｏｌ）を加
え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶
液（１０００ｍｌ）および酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で分配した。有機相を
１０％クエン酸溶液（３×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５
００ｍＬ）および水（１×５００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン（３０００ｍＬ）から再結晶させて
、目的化合物（１５５.１１ｇ）を得た。ｍｐ ９７−９９℃。¹H nmr (CDC1₃)
: δ 1.25-1.28 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70-1
.73 (m, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.
57-4.62 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.96 (s, 幅広い, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H),
7.26-7. 33 (m, 2H)。¹³C nmr (CDC1₃) : δ 14.53, 26.32, 27.17, 28.67, 32.
47, 35.73, 52.54, 57.17, 61.62, 126.21, 128.69, 128.79, 142.12, 154.99,
172.81, 174.69。MS (FIA) m/z 407.5 ([M+H]⁺)。IR (KBr, cm^−l) 1652.75, 16
85.52 (アミド), 1741. 73 (C=O)。[α]₂₀ ^D = 7.83 (c = 10.22 mg / lmL, MeOH
)。UV (0.1% トリフルオロ酢酸の水溶液 :アセトニトリル) λ 215.6 nm。元素
分析（Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、６５.００；Ｈ、８.４
３；Ｎ、６.８９。実測値：Ｃ、６５.２３、Ｈ、８.３４；Ｎ、６.９４。

【０１９１】 製造例１ｊ

【化１２３】 製造例１ｉの生成物（１５２.５３ｇ、０.３７５２ｍｏｌ）およびテトラヒド
ロフラン（８８４ｍＬ）からなる溶液を５℃まで冷却した。水酸化リチウム（２
６.９６ｇ、１.１２６ｍｏｌ）および水（１４１９ｍＬ）からなる溶液をその溶
液に５〜１０℃の温度を保ちながら、１０分間かけて滴下した。エタノール（１
８３ｍＬ）を加え、ｈｐｌｃにより完結が測定されるまで（２時間）、反応液を
５〜１０℃で撹拌した。５〜１０℃に保ちながら、反応混合物のｐＨを６Ｎ塩酸
を用いて２.０に調節した。生成物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて反
応液から抽出した。その酢酸エチル抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し
、乾固するまで濃縮し、目的化合物（１４１.５１ｇ、１００％）を得た。¹H nm
r (DMSO-d₆) : δ 1.32-1.37 (m, 15H), 1.57-1.75 (m, 4H), 2.51-2.58 (m, 2H
), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.85 (s, 幅広い, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.42 (d,
1H), 12.5 (s, 幅広い, 1H)。¹³C nmr (DMSO-d₆) : δ 26.31, 27.85, 29.00, 3
1.86, 35.60, 52.53, 56.60, 78.95, 126.52, 129.05, 129.10, 142.69, 155.06
, 174.40, 175.17。MS (FIA) m/z 379. 5 ([M+H]⁺)。IR (KBr, cm⁻¹) 1641.98,
1692.22 (アミド), 1719.72 (C=O)。[α]²⁰ _D = -5.73 (c = 10. 48 mg / lmL,
MeOH)。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、６３.４７
；Ｈ、７.９９；Ｎ、７.４０。実測値：Ｃ、６３.２５、Ｈ、７.８４；Ｎ、７.
４６。

【０１９２】 製造例１Ｌ

【化１２４】 Ｎ−メチルモルホリン（４.７９ｍＬ、２当量、４７.３ｍｍ）をＮ−Ｂｏｃ−
α−アミノイソ酪酸（４.４３ｇ、２１.７ｍｍ、１当量）および２−クロロ−４
,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（２１.７ｇ、１.０当量
）を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌後、Ｄ−トリプトファンエ
ステル・塩酸塩を加えた。終夜撹拌後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１
５０ｍＬ）を加えてクエンチした。相分離し、エーテル相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水酸化リチウム
（２.４３ｇ、５当量）を水（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液をジエチルエー
テル溶液に加え、室温で４時間激しく撹拌した。相分離し、１Ｍ ＨＣｌで水相
のｐＨを５.６に調節した。次いで、ｐＨを１０％クエン酸溶液を用いて３.９５
に調節し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。酢酸エチル相を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。揮発物を真空下で除
去して、白色発泡体の目的物（８２％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。

【０１９３】 製造例２Ａ

【化１２５】 ４−メトキシフェニル酢酸（９８ｇ、５９０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３
００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を還流するまで加熱し、その温度に５時間保ち、次いで室温まで
冷却し、乾固するまで濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、無色油状物
の目的物（１０２ｇ、８９％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 8.7 H
z, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, 8.7 Hz, 2H)。ＭＳ（イオンスプレー）１９５.３（
Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_３として計算）、理論値：Ｃ、６８.０２
；Ｈ、７.２７。実測値：Ｃ、６７.９５、Ｈ、７.１７。

【０１９４】 製造例２Ｂ

【化１２６】 製造例２Ａの生成物（４０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５００ｍＬ）
溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７ｇ、２０６ｍｍｏｌ）および臭化水素
酸（４８％水溶液を４滴）を加えた。得られた混合物を還流するまで加熱し、そ
の温度で５時間保ち、次いで室温まで冷却し、ろ過して濃縮した。得られた油状
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）によって精製
して、無色油状物の目的物（５１.１ｇ、９４％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1
.19 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.95
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。ＭＳ（ＦＤ）２７２、２７
４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＯ_３として計算）、理論値：Ｃ、４８
.３７；Ｈ、４.８０。実測値：Ｃ、４８.５２、Ｈ、４.７７。

【０１９５】 製造例３

【化１２７】 ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例２Ｂの生成物
（４９.５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）溶液に、４−ニトロイミダゾール（２０.５ｇ、
１８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を加えた。１
６時間後、反応液をろ過して濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルおよび水で
分配し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精
製して、橙色油状物の目的物（３３.６ｇ、６１％）を得て、このものは放置す
ると固化した。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H),
4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (
d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）３
０６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、
５５.０８；Ｈ、４.９５；Ｎ、１３.７６。実測値：Ｃ、５４.９３、Ｈ、４.８
９；Ｎ、１３.８２。

【０１９６】 製造例４

【化１２８】 １０％パラジウム／炭素（６.０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）スラ
リーに、製造例３の生成物（８.４ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍＬ）スラリーを加えた。還元反応が完結するまで、パール装置を用いた
水素雰囲気下（４０ｍｍＨｇ）に、その反応混合物を置き、次いでセライトろ過
した。室温で撹拌する得られた溶液に、製造例１ｄの生成物（１０.５ｇ、２７.
５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４.１ｇ、３０.３ｍｍｏｌ
）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（６.
３ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、その反応混合物を濃縮し、得
られた油状物を酢酸エチルにスラリーとしてろ過した。溶液を水で希釈し、次い
で酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３％メタノール／クロロホルム）によって精製して、黄褐色
発泡体の目的物（１４.４ｇ、８３％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.78 (t, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.76 (s,
3H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6
.35 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H), 7.40 (m, 1H),
7.52 (s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６３８（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ _４３ Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６２.１５；Ｈ、６.８０；Ｎ、１０.
９８。実測値：Ｃ、６２.４１、Ｈ、６.８５；Ｎ、１１.０９。

【０１９７】 製造例５

【化１２９】 ジオキサン（１５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４の生成物（１４.４ｇ
、２３ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（０.６５ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）の水
（７５ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝２.９に
酸性とした。得られた溶液に、水および酢酸エチルを加え、その混合物を酢酸エ
チルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して黄色発泡体の目的物（１３.０ｇ、９３％）を得た。 ¹H NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H),
4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 3.4
Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 10H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
ＭＳ（イオンスプレー）６１０.７（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ
_８として計算）、理論値：Ｃ、６１.０７；Ｈ、６.４５；Ｎ、１１.４９。実測
値：Ｃ、６０.９０、Ｈ、６.４３；Ｎ、１１.３２。

【０１９８】 製造例６

【化１３０】 ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例５の生成物（
８.０ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルピペリジン（１.６ｍＬ、１３.
０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.０ｇ、１４.３ｍｍｏｌ
）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（３.
０ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をろ過して濃縮し
た。得られた物質を酢酸エチルおよび水で分配し、酢酸エチルで抽出した。その
有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾
固するまで濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３％メタノール／クロロホルム）によって精製して、黄色発泡体の目的物
（７.６５ｇ、８５％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.2 (m, 1H), 0.50 (d, J =
6.0 Hz, 1.5 H), 0.80 (d, J = 6.0Hz, 1.5 H), 1.05 (m, 1H), 1.22-1.45 (m,
15H), 1.50-1.65 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.65
(m,1H), 3.75 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.
62 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.4Hz, 2H), 7.10-7.45 (m, 11H), 10.1
5 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６９１.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３
７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７・０.６Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６３.３４；Ｈ、７
.３５；Ｎ、１１.９８。実測値：Ｃ、６３.２５、Ｈ、７.０３；Ｎ、１１.８７
。

【０１９９】 実施例１および２

【化１３１】 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例６の生成物（７.２６
ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。４時
間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出
した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮して黄褐色発泡体の遊離塩基（６.１２ｇ、９９％）を得た。その
ジアステレオマー物質（３.０ｇ）をクロマトグラフィー精製（クロマシル（Kro
masil）ＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍのプロクロマ（Proch
rom）カラム、３Ａアルコール（１３容量％）、ジメチルエチルアミン（０.２容
量％）のヘプタンの溶出混合物を使用、流速２５０ｍＬ／分）によって、純粋な
形態の個々のジアステレオマーを得た。

【０２００】 実施例１．異性体１ 精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸のジエチルエー
テル飽和溶液を加えた。得られたスラリーを乾固するまで濃縮して、白色固体の
目的物（１.１ｇ、３７％）を得た。¹H NMR (δ, DMSO) 0.50 (d, J = 6.0 Hz,
1. 5 H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.16 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.50-1
.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 6H), 4.40 (m
, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 9H),
8.20-8.40 (m, 4H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝７
.９３分。ＭＳ（イオンスプレー）５９１.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_{４ ２} Ｎ_６Ｏ_５・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.９２；Ｈ、６.６９；Ｎ
、１２.６６。実測値：Ｃ、５７.７２、Ｈ、６.４７；Ｎ、１２.４２。

【０２０１】 実施例２．異性体２ 精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸のジエチルエー
テル飽和溶液を加えた。得られたスラリーを濃縮して、白色固体の目的物（０.
９８ｇ、３３％）を得た。¹H NMR (δ, DMSO) 0.50 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0
.80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.16 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 8H
), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 6H), 4.40 (m, 1H), 4.5
3 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 9H), 8.20-8.40
(m, 4H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝１１.７８分
。ＭＳ（イオンスプレー）５９１.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６
Ｏ_５・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.２９；Ｈ、６.６４；Ｎ、
１２.５３。実測値：Ｃ、５７.２３、Ｈ、６.２９；Ｎ、１２.５７。

【０２０２】 製造例７

【化１３２】 製造例６の記載の通り、製造例５の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４−
(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸（０.２４ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.１６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.５８
ｇ、７３％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.20-1.40 (m, 18H), 1.40-1.90 (m,
3H), 2.83 (m, 1H), 3.55-3.73 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.45 (
d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 10.93 Hz, 1H), 6.95-7.05
(m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 11H), 8.00-8.10 (m, 2H), 10.15
(br s, 1H)。ＭＳ（ＦＤ）７９８.７（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５１ＦＮ_６ Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６４.６５；Ｈ、６.４３；Ｎ、１０.５３。実
測値：Ｃ、６４.３８、Ｈ、６.４８；Ｎ、１０.６１。

【０２０３】 実施例３および４

【化１３３】 実施例１に記載の通り、製造例７の生成物（０.５３ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄褐色発泡体の目的のジアステレオマー混合物（０.３４ｇ、７４％
）を得た。この物質（０.１１ｇ）をＨＰＬＣ（クロマシル（登録商標）ＣＨＩ
−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍのプロクロマカラム、３Ａアルコー
ルおよびジメチルエチルアミンのヘプタン溶出混合物）によって、個々のジアス
テレオマーを得て、このものを実施例１の記載の通り、それらの個々の塩酸塩に
変換した。

【０２０４】 実施例３．異性体１．¹H-NMR (δ, DMSO) 1.15-1.20 (m, 6H), 1.20-1.60 (m, 3
H), 1.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m
, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 11 Hz
, 1H), 7.00-7.05 (m 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 13H), 8.00-8.10 (m,
2H), 10.40 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝６.４分。ＭＳ（イオンスプレー）６９９.７（
Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６５
.３１；Ｈ、６.２０；Ｎ、１２.０３。実測値：Ｃ、６５.０８、Ｈ、６.１８；
Ｎ、１１.８７。

【０２０５】 実施例４．異性体２．¹H-NMR (δ, DMSO) 1.15-1.20 (m, 6H), 1.20-1.60 (m, 3
H), 1.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m
, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 11 Hz
, 1H), 7.00-7.05 (m 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 13H), 8.00-8.10 (m,
2H), 10.40 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝８.０分。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３８Ｈ_４４Ｆ
Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：６９９.３３０６。実測値：６９９.３３１３。

【０２０６】 製造例８

【化１３４】 製造例６の記載の通り、製造例５の生成物（１.０ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、ピペ
リジン（０.１７ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
０.２５ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５
ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.７ｇ、６０％）を
得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.97 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.55 (m,
7H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (
d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 7. 13 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 10H), 10.15 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプ
レー）６７７.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７として計算）、
理論値：Ｃ、６３.８９；Ｈ、７.１５；Ｎ、１２.４２。実測値：Ｃ、６３.９７
、Ｈ、６.９９；Ｎ、１２.４４。

【０２０７】 実施例５

【化１３５】 実施例１に記載の通り、製造例８の生成物（０.６８ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させること
により、白色固体の目的物（０.６ｇ、９３％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.9
5 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 11H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.7
8 (s, 3H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9
.0 Hz, 2H), 7.25-7.35 (m, 7H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 8
.20-8.30 (m, 3H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.00 (br s, 1H)。ＭＳ（イオ
ンスプレー）５７７.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_５・２.２Ｈ
Ｃｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.６８；Ｈ、６.４８；Ｎ、１２.７９。実
測値：Ｃ、５６.７０、Ｈ、６.６４；Ｎ、１２.３７。

【０２０８】 製造例９

【化１３６】 製造例６の記載の通り、製造例５の生成物（１.４２ｇ、２.３ｍｍｏｌ）、ｄ
−プロリンメチルエステル（０.３ｇ、２.３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.３５ｇ、２.５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.５３ｇ、２.５ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１５ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.
９９ｇ、６０％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 1.75-1.90
(m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 7H), 4.40 (m, 1H), 4.
45-4.50 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10-7.40
(m, 11H), 10.20 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）７２１.３（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_９として計算）、理論値：Ｃ、６１.６５；Ｈ、
６.７１；Ｎ、１１.６６。実測値：Ｃ、６１.４２、Ｈ、６.４３；Ｎ、１１.６
５。

【０２０９】 実施例６

【化１３７】 実施例１に記載の通り、製造例９の生成物（０.８７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させることにより、目的物（０.５８ｇ、
７０％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.40-1.60 (m, 6H), 1.75-1.95 (m, 3H),
2.20 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 9H), 4.40 (m, 1H), 4.50-4.55 (
m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.45
(m, 9H), 8.05 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.55 (m, 1H), 10.95 (m, 1H)。
ＭＳ（イオンスプレー）６２１.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ
_７・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.５５；Ｈ、６.０５；Ｎ、１
１.９３。実測値：Ｃ、５４.４６、Ｈ、５.８１；Ｎ、１１.７９。

【０２１０】 製造例１０

【化１３８】 ５％パラジウム／炭素（１.７５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ
）懸濁液に、製造例３の生成物（３.５１ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物をパール装置上で水素雰囲気下（４０ｍｍＨｇ）に２時間置き、次いでセ
ライトろ過した。引き続いて、ろ液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、０
℃で撹拌した製造例１ｊの生成物（４.３３ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（２.６０ｇ、１２.６ｍ
ｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.７２ｇ、１２.６ｍｍｏ
ｌ）溶液に加えた。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を
酢酸エチルに溶解し、ろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、９０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノー
ル／酢酸エチル勾配）によって精製して、薄橙色発泡体の目的物（４.５ｇ、６
２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ ６３６（
Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７として計算）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２１１】 製造例１１

【化１３９】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、室温で撹拌した製
造例１０の生成物（１.０１ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（０
２６ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、反応混合物を濃縮して、得ら
れた残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。その水性抽出液を１Ｎ塩
酸でｐＨ２〜３にまで酸性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合
わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して薄黄褐色発泡体の
目的化合物（０.９６ｇ、９９％）を得て、このものを更に精製せずに使用した
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ ６０８（Ｍ＋１）。元
素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７として計算）、計算値：Ｃ、６３.２５。実測値
：Ｃ、６２.６８。Ｈ、Ｎ。

【０２１２】 製造例１２

【化１４０】 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例１１の生成物（０.９
３ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.２０ｍＬ、１.８
３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−(４,６)−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン
（０.３５ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、４−メチルピペリジン（
０.２０ｍＬ、１.６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し
、その後、２−クロロ−(４,６)−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（０.１０
ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮して、得られた
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール勾
配）によって精製して、薄黄色固体の目的化合物（０.８７５ｇ、８３％）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ ６８９（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６として計算）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２１３】 実施例７

【化１４１】 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例１２の生成物（０.７
７ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびアニソール（０.１３ｍＬ、１.１３ｍｍｏｌ）
溶液に、トリフルオロ酢酸を加えた。３〜４時間後、反応混合物を室温まで昇温
させ、次いで冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いでクエンチした。有機相を
集めて、水相をジクロロメタンで２回抽出した。その有機抽出液を合わせて炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄して、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮した。得れた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％
メタノール／９５％酢酸エチル〜５％トリエチルアミン／１０％メタノール／８
５％酢酸エチル勾配）によって精製して、オフホワイト色固体の発泡体の目的の
ジアステレオマー混合物（０.６３ｇ、９５％）を得た。混合物（１９０ｍｇ）
をキラルＨＰＬＣ（クロマシルパックした物質、１５％の３Ａアルコール／８５
％のヘプタン（０.２容量％のジメチルアミン））によって分離して、２つの目
的ジアステレオマーを得た。酢酸エチル（５ｍＬ）中で撹拌したジアステレオマ
ー２（６５ｍｇ）（保持時間＝９.００分）溶液に、塩酸のジエチルエーテル飽
和溶液を加えた。得られた白色沈殿物を真空ろ過して集め、ジエチルエーテルで
すすいで白色アモルファス状固体の目的化合物（６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ ５８９（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_{３ ３} Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

【０２１４】 製造例１３

【化１４２】 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中で撹拌した製
造例３（３.００ｇ、９.８４ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液
の２０ｍＬ）を加えた。加水分解反応が完結するまで、得られた混合物を周囲温
度で撹拌し、引き続いて塩酸を用いてｐＨ２.０まで酸性とした。反応混合物を
酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られたカルボン酸
を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、室温で撹拌したピロリジン（０.７
１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.３
５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.０６
ｇ、１０ｍｍｏｌ）と混合した。１８時間後、混合物を濃縮して、残渣を酢酸エ
チル中にスラリーとし、次いでろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）により、目的物（２.７４ｇ
、８４％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (d, 1H, J = 1.51 Hz)
, 7.80 (d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.02 (d, 2H, J =
8.67 Hz), 6.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 1H) 3.45-3.30 (m, 2
H), 2.90-2.75 (m, 1H) 1.95-1.60 (m, 4H)。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_４
として計算）、理論値：Ｃ、５８.１８；Ｈ、５.４９；Ｎ、１６.９６。実測値
：Ｃ、５８.４４、Ｈ、５.４５；Ｎ、１６.８７。

【０２１５】 製造例１４

【化１４３】 製造例１３の生成物（１.１３ｇ、３.４２ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム／炭
素（０.６５ｇ）およびパラジウム／黒（０.１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４
０ｍＬ）混合物に加え、その混合物をパール装置中、水素下で（３８ｐｓｉ）で
振り混ぜた。還元反応が完結した後、反応混合物をセライトろ過して、ろ液を直
ちに１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.７１ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.４６ｇ、３.４０ｍｍｏｌ）、製造例
１ｊの生成物（１.３０ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）および更なるテトラヒドロフラン
（６０ｍＬ）と混合した。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸
エチル中にスラリーとし、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し
て、目的物（１.５０ｇ、６６％）を得て、このものを更に精製せずに使用した
。

【０２１６】 実施例８

【化１４４】 製造例１４の生成物（１.４５ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０
ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。２時間後、混合物を濃
縮して、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して、抽出した。その
有機抽出液を合わせて濃縮して、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製して、黄色固体の目的
物（０.６８ｇ）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５６１.３。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４・０.２ＣＨＣｌ_３として計算）
、理論値：Ｃ、６４.１１；Ｈ、６.９３；Ｎ、１４.３８。実測値：Ｃ、６４.１
９、Ｈ、７.１９；Ｎ、１４.５０。異性体混合物（１.７２ｇ）を、先の実施例
７に記載の通り分離して、異性体１（ｔ_Ｒ＝７.５０分）（０.６４ｇ）および異
性体２（ｔ_Ｒ＝１０.１５分）（０.４９ｇ）を得た。異性体２（４８６ｍｇ、０
.８７ｍｍｏｌ）を最少量の酢酸エチルに溶解し、過剰量の塩酸の酢酸エチル飽
和溶液を用いて処理した。濃縮し、引き続いてジエチルエーテルから蒸発させる
ことにより、オフホワイト色固体（５８０ｍｇ）を回収した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ５６１.３、５６２.４。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析（Ｃ_３１ Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４・３.０ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.５７；Ｈ、６.
４７；Ｎ、１２.５４。実測値：Ｃ、５６.４０、Ｈ、６.４３；Ｎ、１２.２０。

【０２１７】 製造例１５

【化１４５】 製造例１３の生成物（０.８５ｇ、２.５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン
（４０ｍＬ）中で、１０％パラジウム／炭素（０.５０ｇ）およびパラジウム／
黒（０.１５ｇ）と混合し、その混合物をパール装置中、水素雰囲気下で（３８
ｐｓｉ）振り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過によって除去し、
そのアミン／テトラヒドロフラン溶液を直ちに、１,３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（０.５３ｇ、２.５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.３５ｇ、２.５７ｍｍｏｌ）、製造例１Ｌの生成物（１.００ｇ、２.５７
ｍｍｏｌ）および更なるテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と混合した。周囲温度
で終夜撹拌後、混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル中にスラリーとし、ろ過し
た。ろ液を濃縮して、残渣をフラシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）によって精製して、目的物（１.６２ｇ）を得て、このも
のを更に精製せずに使用した。

【０２１８】 実施例９

【化１４６】 製造例１５の化合物（１.５７ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５
ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周
囲温度で２.５時間撹拌し、濃縮し、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液
で処理した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を合わせて、濃
縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール）精製を行って、目的物（０.７１ｇ、５３％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）
^＋ ５７２.５。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_７
Ｏ_４・０.３５ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、６１.３８；Ｈ、６.１４
；Ｎ、１５.９８。実測値：Ｃ、６１.３６、Ｈ、６.１１；Ｎ、１６.０８。異性
体混合物（２.１６ｇ）を先の実施例７に記載の通り分離して、異性体１（ｔ_Ｒ
＝１０.３４分）（１.１０ｇ）および異性体２（ｔ_Ｒ＝１３.７０分）（０.８０
ｇ）を得た。異性体２（０.８０ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）由来の生成物を最少量の
酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を過剰量の塩酸の酢酸エチル液を用いて処理
した。次いで、溶液を濃縮して、オフホワイト色固体の目的物（０.８８ｇ、８
２％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５７２.３、５７３.４。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４・３.０ＨＣｌとして計算）、
理論値：Ｃ、５４.６７；Ｈ、５.９２；Ｎ、１４.４０。実測値：Ｃ、５４.２５
、Ｈ、５.８９；Ｎ、１３.３５。

【０２１９】 製造例１６

【化１４７】 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例３−４１１１５９
−の生成物（５.７５ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水
溶液の２５ｍＬ）並びに水（１５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加えた
。加水分解反応が完結後、塩酸を用いて混合物をｐＨ２.０にまで酸性とし、抽
出した。その有機抽出液を合わせて乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐色固体の目的
物（定量）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14.05-13.60 (bs, 1H) 8.34
(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.67
Hz), 6.42 (s, 1H), 3.77 (s, 3H)。ＦＤＭＳ：２７７（Ｍ）^＋。元素分析（Ｃ _１２ Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_５・０.６７Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、４９.８２；Ｈ
、４.３０；Ｎ、１４.５２。実測値：Ｃ、５０.０５、Ｈ、４.０１；Ｎ、１４.
１２。

【０２２０】 製造例１７

【化１４８】 製造例１６の化合物（２.５０ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を水性ジメチルアミン（４
０％、１.１５ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水
和物（１.２２ｇ、９.０ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１.８６ｇ、９.０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で混合
し、その混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後、混合物を濃縮して、残渣を
酢酸エチル中にスラリーとしてろ過した。そのろ液を濃縮して、得られた残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によ
って精製して、目的物（１.８３ｇ、６７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.14 (s, 1H) 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.00 (d, 2H,
J = 8.67 Hz), 6.78 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (2, 3H), 2.85 (s, 3H)。E
SMS: (M+H)⁺ 305.2。

【０２２１】 製造例１８

【化１４９】 製造例１７の化合物（１.２６ｇ、４.１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン
（４０ｍＬ）中で１０％パラジウム／炭素（０.７０ｇ）およびパラジウム／黒
（０.１５ｇ）と混合し、その混合物をパール装置中、水素雰囲気下で（３８ｐ
ｓｉ）で振り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過によって除去して
、溶液を直ちに１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８２ｇ、ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０.５４ｇ、４.０ｍｍｏｌ
）、製造例１ｊの生成物（１.５０ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）および更なるテトラヒ
ドロフラン（６０ｍＬ）と混合した。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮して
、得られた残渣を酢酸エチル中にスラリーとしてろ過した。シリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製して、目的物（１.５０
ｇ、５７％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６３５.６。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６４.
３３；Ｈ、７.３０；Ｎ、１３.２４。実測値：Ｃ、６４.０９、Ｈ、７.０９；Ｎ
、１３.０１。

【０２２２】 実施例１０

【化１５０】 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例１８の化合物（１.４
５ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。３
時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て処理した。混合物を酢酸エチルで抽出して、その有機抽出液を合わせて硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール）により精製して、黄色固体の目的物（０.７３
ｇ、６０％）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５３５.４。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・０.０５ＣＨＣｌ_３として計
算）、理論値：Ｃ、６４.５４；Ｈ、７.０９；Ｎ、１５.５４。実測値：Ｃ、６
４.２８、Ｈ、６.７０；Ｎ、１５.３５。ジアステレオマー混合物（２.３５ｇ）
を、ＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍの
プロクロマ カラム、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンのヘプタン溶
出混合物を使用）によって分離して、純粋な形態の個々のジアステレオマー（異
性体１（ｔ_Ｒ＝７.８４分）、異性体２（１.０３ｇ、ｔ_Ｒ＝１０.２７分））を
得た。異性体２（１.０３ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、塩酸の酢
酸エチル飽和溶液を加えた。得られた溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで処理し
、濃縮してオフホワイト色固体の目的物（１.２３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ
＋Ｈ）^＋ ５３５.３、５３６.４。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析（
Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・３.０ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.０８；Ｈ
、６.４２；Ｎ、１３.０５。実測値：Ｃ、５４.１２、Ｈ、６.３８；Ｎ、１２.
８６。

【０２２３】 製造例１９

【化１５１】 製造例１７の化合物（０.７３ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン
（４０ｍＬ）中で、１０％パラジウム／炭素（０.５０ｇ）およびパラジウム／
黒（０.１０ｇ）と混合し、その混合物をパール装置中、水素下（３８ｐｓｉ）
で振り混ぜた。還元反応が完結した後、触媒をセライトろ過によって除去し、得
られた溶液を直ちにジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４９ｇ、２.３８ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０.３２ｇ、２.３７ｍ
ｍｏｌ）、製造例１Ｌの生成物（０.９３ｇ、２.３９ｍｍｏｌ）および更なるテ
トラヒドロフラン（６０ｍＬ）と混合した。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を濃
縮して、残渣を酢酸エチル中にスラリーとしてろ過した。ろ液を濃縮して、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し
て、オフホワイト色固体の目的物（０.７６ｇ、５０％）を得、このものを更に
精製せずに使用した。

【０２２４】 実施例１１

【化１５２】 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例１９の化合物（０.７
４ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。２
時間後、混合物を濃縮して、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を合わせて濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル）によって精製して、目的物（０.２３ｇ、３７％）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ
＋Ｈ）^＋ ５４６.６。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３
５Ｎ_７Ｏ_４・０.２５ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、６１.０５；Ｈ、６
.１７；Ｎ、１７.０４。実測値：Ｃ、６１.４１、Ｈ、６.３２；Ｎ、１６.５２
。異性体混合物（２.００ｇ）を、実施例１０に記載の通り分離して、異性体１
（ｔ_Ｒ＝９.８５分）（０.７３ｇ）および異性体２（ｔ_Ｒ＝１２.８７分）（０.
８２ｇ）を得た。酢酸エチルおよびメタノール中で撹拌した異性体２（０.８２
ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸の酢酸エチル飽和溶液を加えた。得られた
混合物を濃縮して、目的物（０.８４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５
４６.２、５４７.３。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３５ Ｎ_７Ｏ_４・３.０ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.１８；Ｈ、５.８５；
Ｎ、１４.９７。実測値：Ｃ、５３.７３、Ｈ、６.０３；Ｎ、１４.０４。

【０２２５】 製造例２０

【化１５３】 製造例１に従って、(３,４−ジメトキシフェニル)酢酸（３０.０ｇ、１５３ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６.５ｇ、３３.８ｍｍｏｌ）を無水エ
タノール（２０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色油状物の目的物（３１.
６ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー
）２２５（Ｍ＋１）；元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、
６４.２７；Ｈ、７.１９。実測値：Ｃ、６４.０８、Ｈ、７.０７。

【０２２６】 製造例２１

【化１５４】 製造例２に記載の通り、製造例２０の化合物（１.５ｇ、６.７ｍｍｏｌ）、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（１.３ｇ、７.４ｍｍｏｌ）、２,２^'−アゾビス(２−
メチルプロピオニトリル)（０.２ｇ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）中で反応させる
ことにより、透明油状物の目的物（２.０３ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＯ_４として計算）、理論値：
Ｃ、４７.５４；Ｈ、４.９９。実測値：Ｃ、４７.６４、Ｈ、５.１７。

【０２２７】 製造例２２

【化１５５】 製造例３に記載の通り、製造例２１の生成物（１３.３ｇ、４４ｍｍｏｌ）、
３−ニトロイミダゾール（５.０ｇ、４４ｍｍｏｌ)および水素化ナトリウム（２
.１ｇ、５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄褐色油状物の目的物（２２.６ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）３３４.１（Ｍ−１）。元素分析（
Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_６・０.１ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、５２.２３
；Ｈ、４.９６；Ｎ、１２.１０。実測値：Ｃ、５２.５５、Ｈ、４.８１；Ｎ、１
１.８５。

【０２２８】 製造例２３

【化１５６】 製造例４に記載の通り、製造例２２の化合物（２.１ｇ、６.３ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、１０％パラジウム／炭素（１.５ｇ）を用
いて水素添加し、続いて製造例１ｄの生成物（２.４ｇ、６.３ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.９７ｇ、６.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.４３ｇ、６.９ｍｍｏｌ
）と反応させることにより、赤色発泡体の目的物（２.０８ｇ、４９％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６６８.４（Ｍ＋１
）。

【０２２９】 製造例２４

【化１５７】 製造例５に記載の通り、製造例２３の生成物（４２６８１４）（１.９３ｇ、
２.９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０.０８ｇ、３.５ｍｍｏｌ）をジオキ
サン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡
体の目的物（１.６８ｇ、９１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）６４０.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_９
として計算）、理論値：Ｃ、６０.０８；Ｈ、６.４６；Ｎ、１０.９５。実測値
：Ｃ、６０.３１、Ｈ、６.７５；Ｎ、１０.６５。

【０２３０】 製造例２５

【化１５８】 製造例６に記載の通り、製造例２５の生成物（４２６８１５）（０.８ｇ、１.
３ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（０.１６ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.２ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３ｇ、１.４３ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発
泡体の目的物（０.５６ｇ、６０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（イオンスプレー）７２１.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ
_８として計算）、理論値：Ｃ、６３.３１；Ｈ、７.２７；Ｎ、１１.６６。実測
値：Ｃ、６３.１８、Ｈ、７.３０；Ｎ、１１.６０。

【０２３１】 実施例１２

【化１５９】 実施例１に記載の通り、製造例２５の化合物（０.５ｇ、０.７ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させること
により、白色固体の目的の異性体混合物（０.４ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６２１.６（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６・２.３塩酸として計算）、理論値：Ｃ、５６.２５；
Ｈ、６.６２；Ｎ、１１.９３。実測値：Ｃ、５６.３９、Ｈ、６.３３；Ｎ、１１
.８３。

【０２３２】 製造例２６

【化１６０】 製造例６に記載の通り、製造例２４の生成物（０.８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミン・塩酸（０.１１ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２
ｍＬ、１.４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２ｍＬ、１
.４３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド（０.３ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中
で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.３ｇ、３５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６６７.４（Ｍ＋１）
。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６１.２５；Ｈ
、６.９５；Ｎ、１２.６０。実測値：Ｃ、６０.８３、Ｈ、６.４８；Ｎ、１２.
４５。

【０２３３】 実施例１３

【化１６１】 実施例１に記載の通り、製造例２６の生成物（０.２８ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的の異性体混合物（０.２１ｇ、７８％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_６として
計算）、理論値：５６７.２９３１。実測値：５６７.２９３８。元素分析（Ｃ_{２ ９} Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_６・２塩酸として計算）、理論値：Ｃ、５４.４６；Ｈ、６.３０
；Ｎ、１３.１４。実測値：Ｃ、５４.６７、Ｈ、６.０８；Ｎ、１３.００。

【０２３４】 製造例２７

【化１６２】 製造例１に記載の通り、４−トリフルロメチルフェニル酢酸（１５.０ｇ、７
３.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.８ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）
を無水エタノール（１００ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目的
物（１６.３ｇ、９５％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H
), 3.80 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.6
9 (d, J = 7.9 Hz, 2H)。ＭＳ（ＦＤ）２３２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１
１Ｆ_３Ｏ_２として計算）、理論値：Ｃ、５６.９０；Ｈ、４.７７。実測値：Ｃ、
５６.８１、Ｈ、４.８５。

【０２３５】 製造例２８

【化１６３】 製造例２に記載の通り、製造例２７の生成物（１５.８ｇ、６８.０ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２.５ｇ、７０ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ
（３滴）を四塩化炭素（８０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目
的物（１９.８ｇ、９４％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz,
3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.78 (s, 4H)。ＭＳ（ＦＤ）３０９、
３１１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｏ_２として計算）、理論値：
Ｃ、４２.４７；Ｈ、３.２４。実測値：Ｃ、４２.３８、Ｈ、３.１３。

【０２３６】 製造例２９

【化１６４】 製造例３に記載の通り、製造例２８の生成物（５１.８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）
、４−ニトロイミダゾール（１８.８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（５１ｇ、３６８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中
で反応させることにより、粘性橙色油状物の目的物（２１.７ｇ、３８％）を得
た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H)
, 6.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01
(s, 1H), 8.51 (s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）３４４（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、４８.９９；Ｈ、３.５
２；Ｎ、１２.２４。実測値：Ｃ、４９.０３、Ｈ、３.７４；Ｎ、１１.９６。

【０２３７】 製造例３０

【化１６５】 製造例４に記載の通り、製造例２９の生成物（８.５ｇ、２４.８ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中、１０％パラジウム／炭素（６.０ｇ）を用
いて水素添加し、続いて製造例１ｄの生成物（９.５ｇ、２４.８ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３.７ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）および１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（５.６ｇ、２７.３ｍ
ｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１２.
８ｇ、７７％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1
.35 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44
(d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 7H), 7.4
5 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H)
。ＭＳ（イオンスプレー）６７６.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４０Ｆ_３
Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、５８.６６；Ｈ、５.９７；Ｎ、１０.３６
。実測値：Ｃ、５８.５８、Ｈ、６.１７；Ｎ、１０.２７。

【０２３８】 製造例３１

【化１６６】 製造例５に記載の通り、製造例３０の生成物（１２.３ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）
および水酸化リチウム（０.５２ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍ
Ｌ）および水（７５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（
１１.８ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.20-1.35 (m, 15 H), 3.60
(m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.46 (s,
1H), 7.15 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H),
7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６４８
.９（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：
Ｃ、５７.４１；Ｈ、５.６０；Ｎ、１０.８１。実測値：Ｃ、５７.３１、Ｈ、５
.５９；Ｎ、１０.５３。

【０２３９】 製造例３２

【化１６７】 製造例６に記載の通り、製造例３１の生成物（８.０ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）、
４−メチルピペリジン（１.５ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１.８３ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド（２.８ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的物（７.３３ｇ、８１％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.78 (d, J = 6.0
Hz, 1.5H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 1. 5H), 0.95 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 16H)
, 1.50-1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.80 (m,
1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.20-7.3
0 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75-7.85 (m,
2H), 10.25 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）７２９（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_３７Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６０.９８；Ｈ、６.５
０；Ｎ、１１.５３。実測値：Ｃ、６１.２４、Ｈ、６.４４；Ｎ、１１.７７。

【０２４０】 実施例１４および１５

【化１６８】 実施例１に記載の通り、製造例３２の生成物（７.０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で反応させ
ることにより、黄褐色発泡体の目的物（５.６２ｇ、９３％）を得て、このもの
をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍのプ
ロクロマカラム、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンのヘプタン溶出混
合物を使用）によって精製して、異性体１（１.５ｇ、４５％）および異性体２
（１.１ｇ、３０％）を得た。

【０２４１】 実施例１４（異性体１）：¹H-NMR (δ, DMSO) 0.25 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4
Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H),
2.65-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.51
(s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.5
8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.10
(br s, 1H), 8.20-8.35 (m, 3H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1
H)。ｔ_Ｒ＝８.２３分。ＭＳ（イオンスプレー）６２９.３（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.７８
；Ｈ、５.８９；Ｎ、１１.９８。実測値：Ｃ、５４.８５、Ｈ、５.７１；Ｎ、１
１.７０。

【０２４２】 実施例１５（異性体２）：¹H-NMR (δ, DMSO) 0.25 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4
Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H),
2.65-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.51
(s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.5
8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.10
(br s, 1H), 8.20-8.35 (m, 3H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1
H)。ｔ_Ｒ＝１０.７７分。ＭＳ（イオンスプレー）６２９.３（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.
２２；Ｈ、５.８６；Ｎ、１１.８５。実測値：Ｃ、５４.１５、Ｈ、５.８４；Ｎ
、１１.６４。

【０２４３】 製造例３３

【化１６９】 製造例６に記載の通り、製造例３１の生成物（０.６ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、
４−(４−フロオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２３ｇ、０.９３ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.１４ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２１ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の
目的物（０.３５ｇ、４５％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.35 (m, 15H),
1.40-1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.55-
3.75 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.90 (m, 1H
), 7.25-7.40 (m, 12H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.03-8.10 (m, 2H), 10.20 (br s
, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）８３７.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_４８ Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６１.７１；Ｈ、５.７８；Ｎ、１０.
０４。実測値：Ｃ、６１.５３、Ｈ、５.９８；Ｎ、９.９５。

【０２４４】 実施例１６

【化１７０】 実施例１に記載の通り、製造例３３の生成物（０.３４ｇ、０.４ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.２ｇ、６３％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1
.45-1.65 (m, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.25 (m
, 1H), 3.60-4.00 (m, 7H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.05 (d, J =
10.6 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 8H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8
.00-8.10 (m, 2H), 8.15-8.25 (m, 3H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.75 (br
s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）７３７.０（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_{４ ０} Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_５・２.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.３７；Ｈ、５.
１８；Ｎ、１０.２０。実測値：Ｃ、５５.３９、Ｈ、５.４５；Ｎ、１０.０７。

【０２４５】 製造例３４

【化１７１】 製造例４に記載の通り、製造例２９の生成物（１.７５ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を
四塩化炭素（６０ｍＬ）中で、１０％パラジウム／炭素（１.４ｇ）を用いて反
応させ、続いて製造例１Ｌの生成物（２.０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０.７６ｇ、５.６ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.１６ｇ、５.６ｍｍｏｌ）と
反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.５１ｇ、７２％）を得た。
¹H-NMR (δ, DMSO) 1.15-1.35 (m, 18H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4
.65 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.20-7.30
(m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
, 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６８５（Ｍ＋
１）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６・１Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：
Ｃ、５８.１１；Ｈ、５.８８；Ｎ、１１.９６。実測値：Ｃ、５８.１５、Ｈ、５
.５９；Ｎ、１１.９２。

【０２４６】 製造例３５

【化１７２】 製造例５に記載の通り、製造例３４の生成物（２.２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）およ
び水酸化リチウム（０.１ｇ、３.９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）および
水（２５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.１ｇ、
１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO), 1.15-1.35 (m, 15H), 3.05-3.15 (m, 2
H), 4.65 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.20
-7.30 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz
, 2H), 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 13.80 (br s, 1H)。ＭＳ（イオ
ンスプレー）６５７.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６とし
て計算）、理論値：Ｃ、５８.５３；Ｈ、５.３７；Ｎ、１２.８０。実測値：Ｃ
、５９.２８、Ｈ、５.１７；Ｎ、１２.６５。

【０２４７】 製造例３６

【化１７３】 製造例６の記載の通り、製造例３５の生成物（０.７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、４
−メチルピペリジン（０.１３ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.１７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的
物（０.４７ｇ、５８％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.78 (d, J = 6.4Hz, 1.5
H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.15-1.35 (m, 18H), 1.50-1.70 (m, 3H), 2
.60-2.70 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.65 (m
, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.40-7.6
0 (m, 4H), 7.75-7.85 (m, 2H), 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H)。ＭＳ（
イオンスプレー）７３８.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_５
・１Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６０.３９；Ｈ、６.４０；Ｎ、１２.９
７。実測値：Ｃ、６０.１８、Ｈ、６.２１；Ｎ、１２.９９。

【０２４８】 実施例１７および１８

【化１７４】 実施例１に記載の通り、製造例３６の生成物（４.８ｇ、６.５ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄褐色発泡体の目的物（２.０ｇ、４４％）を得た。ＨＰＬＣ（ク
ロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍのプロクロマカラム
、３Ａアルコール（１３容量％）、ジメチルエチルアミン（０.２容量％）のヘ
プタンの溶出混合物を使用、流速２５０ｍＬ／分）により、異性体１（０.５ｇ
、１２％）および異性体２（０.４ｇ、９％）を得た。

【０２４９】 実施例１７（異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.87
(d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50-1
.70 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05-4.33 (m
, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.40
(m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.50
(m, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)。ｔ_Ｒ＝６.０１分。ＭＳ（イオンスプ
レー）６３８.２（Ｍ＋１）。

【０２５０】 実施例１８（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.87
(d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50-1
.70 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05-4.33 (m
, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.40
(m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.50
(m, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)。ｔ_Ｒ＝７.５分。ＭＳ（イオンスプレ
ー）６３８.２（Ｍ＋１）。

【０２５１】 製造例３７

【化１７５】 製造例２９の生成物（１１.１ｇ、３２.３ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／
炭素（１.７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合物を、パール装置を
用いて室温で水素添加（６０ｐｓｉ）を行った。１.５時間後、得られた褐色溶
液をセライトろ過し、濃縮して粗油状物（８.８ｇ、８７％）を得て、このもの
を更に精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、０℃で撹拌し
たアミン混合物に、製造例１ｊの生成物（１０.６ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。この混合物に、１−ヒドロキシ−７−ア
ゾベンゾトリアゾール（４.０ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（６.１ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで
昇温させ、３日後、得られた混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、引き続いてフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３.５％メタノール／ジクロロメタ
ン）により精製して、橙色固体の目的物（１２.１ｇ、６４％）を得た。¹H-NMR
(δ, DMSO) 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 15H), 1.35-1.70 (m, 4H)
, 3.23 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.00
(br s, 1H), 7.05-7.22 (m, 6H), 7.41 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.75 (d
, J = 8 Hz, 2H), 10.19 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６７４.７（Ｍ＋
１）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６０.
６１；Ｈ、６.２８；Ｎ、１０.３９。実測値：Ｃ、６０.４４、Ｈ、６.４８；Ｎ
、１０.３６。

【０２５２】 製造例３８

【化１７６】 ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、室温で撹拌している製造例
３７の生成物（１２.０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（０.８
４ｇ、３５.６ｍｍｏｌ）を加えた。断続的に９０分間音波処理後、その反応液
を硫酸水素ナトリウム（１２ｇ／５０ｍＬのＨ_２Ｏ）およびブライン（２０ｍＬ
）溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせて硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色固体の目的物（１１.５ｇ、１０
０％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17-1.31 (m, 15H), 1.40-1.70 (m, 4H), 2
.45 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05-7.23 (m, 6H)
, 7.40 (m, 1H), 7.55-7.71 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.25 (br s,
1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６４６.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３８Ｆ _３ Ｎ_５Ｏ_６・０.７Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、５８.３９；Ｈ、６.０３
；Ｎ、１０.６４。実測値：Ｃ、５８.５２、Ｈ、６.０１；Ｎ、９.８７^★。

【０２５３】 製造例３９

【化１７７】 ジメチルホルムアミド中、０℃で撹拌した製造例３８の生成物（６.０ｇ、９.
３ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルアミン・塩酸塩（０.７６ｇ、９.３ｍｍｏｌ）、
ジエチルシアノホスフェート（１.４１ｍＬ、９.３ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（１.２９ｍＬ、９.３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２当量のジメチル
アミン・塩酸塩、ＤＥＣＰおよびトリエチルアミンを加えた。３０分後、反応混
合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブ
ラインで洗浄した。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し
た。得られた粗物質を円形クトマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／
クロロホルム）によって精製して、黄褐色発泡体の目的物（４.７ｇ、７５％）
を得た。¹H-NMR (δ, CDCl₃) 1.25 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H)
, 1.90 (br s, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 4.48 (m, 1H), 7.05-7.21 (
m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.62-7.76 (m, 5H), 8.93 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1
H)。ＭＳ（イオンスプレー）６７３.７（Ｍ＋１）。

【０２５４】 実施例１９および２０

【化１７８】 製造例３９の生成物（４.７ｇ、７.０ｍｍｏｌ）を、塩酸の氷酢酸飽和溶液（
３０ｍＬ）中、室温で撹拌した。９０分後、混合物を濃縮した。得られた物質を
酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。その有機抽出液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙色固体の目的物（３.７ｇ、９３
％）を得た。ＭＳ（イオンスプレー）５７３.４（Ｍ＋１）。ジアステレオマー
（３.４ｇ）を、キラルクロマトグラフィー（クロマシル−ＣＨＩ順相カラムを
使用）によって分離して、異性体１（１.４０ｇ、４１％）および異性体２（１.
２６ｇ、３７％）を得た。個々の異性体を塩酸の氷酢酸（４ｍＬ）飽和溶液中に
溶解し、引き続いて濃縮して黄褐色固体の目的物を得た。

【０２５５】 実施例１９．（異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.
51-1.73 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.39 (m, 1H),
6.91 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H),
7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.38 (d, J = 7
.5 Hz, 1H), 10.78 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）５７３.４（Ｍ＋１）
。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：
Ｃ、５３.０６；Ｈ、５.７３；Ｎ、１２.８０。実測値：Ｃ、５２.９０、Ｈ、５
.６６；Ｎ、１２.７０。

【０２５６】 実施例２０．（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 1.42 (s, 6H), 1.51-1.73 (m, 4H
), 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 6.91 (s, 1H),
7.10 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8
Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, lH), 10
.78 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）５７３.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ
_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.９６；Ｈ
、５.７８；Ｎ、１３.０２。実測値：Ｃ、５３.８４、Ｈ、５.７１；Ｎ、１２.
９３。

【０２５７】 製造例４０

【化１７９】 製造例１に記載の通り、(２−クロロ−４−トリフルオロメチル)フェニル酢酸
（２０.０ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５.０、２６ｍｍ
ｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物
の目的物（２２.５ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）２５０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２として計算）
、理論値：Ｃ、５２.８１；Ｈ、４.０３。実測値：Ｃ、５２.９４、Ｈ、３.９４
。

【０２５８】 製造例４１

【化１８０】 製造例２に記載の通り、製造例４０の生成物（１６.８ｇ、６７ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２.３ｇ、６９ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（
３滴）を四塩化炭素（１７０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目
的物（２２.０５ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）３２８、３３０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＦ_４Ｏ_２として計
算）、理論値：Ｃ、４０.１５；Ｈ、２.７６。実測値：Ｃ、４０.００、Ｈ、２.
７７。

【０２５９】 製造例４２

【化１８１】 製造例３に記載の通り、製造例４１の生成物（２１.４ｇ、６５ｍｍｏｌ）、
４−ニトロイミダゾール（８.８ｇ、７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６.
８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄褐色油状物の目的物（３.７５ｇ、１６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）３６２.２（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、４６.５５；Ｈ、３.０
７；Ｎ、１１.６３。実測値：Ｃ、４７.１３、Ｈ、３.４９；Ｎ、１１.３７。

【０２６０】 製造例４３

【化１８２】 製造例４に記載の通り、製造例４２の生成物（２.８８ｇ、８.０ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（１.４５ｇ）を用いて還元反応し、続いて製造例１ｄ
の生成物（３.０ｇ、８.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
.２ｇ、８.８ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド（８.８ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐
色発泡体の目的物（２.８５ｇ、５１％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（イオンスプレー）６９４.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_３９Ｆ_４
Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、５７.１４；Ｈ、５.６７；Ｎ、１０.１０
。実測値：Ｃ、５７.２８、Ｈ、５.５９；Ｎ、１０.０９。

【０２６１】 製造例４４

【化１８３】 製造例５に記載の通り、製造例４３の生成物（２.６４ｇ、３.８ｍｍｏｌ）お
よび水酸化リチウム（０.１１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）お
よび水（２５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.５
３ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレ
ー）６６４.４（Ｍ＋１）。

【０２６２】 製造例４５

【化１８４】 製造例６に記載の通り、製造例４４の生成物（０.８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、４
−メチルピペリジン（０.１４ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.１８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色発泡体の目的物（
０.６３ｇ、７０％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプ
レー）７４７.４（Ｍ＋１）。

【０２６３】 実施例２１

【化１８５】 実施例１に記載の通り、製造例４６の生成物（０.５４ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的の異性体混合物（０.４ｇ、７７％）を得た。^１−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６４７.６（Ｍ＋１）。元素
分析（Ｃ_３２Ｈ_３８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.
４１；Ｈ、５.６０；Ｎ、１１.６８。実測値：Ｃ、５３.３４、Ｈ、５.８４；Ｎ
、１１.６５。

【０２６４】 製造例４６

【化１８６】 製造例６に記載の通り、製造例４４の生成物（０.８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミン・塩酸塩（０.１ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１
９ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ、１
.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で
反応させることにより、目的物（０.４８ｇ、５８％）を得た。^１−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６９３.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３
３Ｈ_４０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、５７.２２；Ｈ、５.８２；Ｎ
、１２.１３。実測値：Ｃ、５７.４８、Ｈ、５.７４；Ｎ、１２.０２。

【０２６５】 実施例２２

【化１８７】 実施例１に記載の通り、製造例４６の生成物（０.４３ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中で反応させる
ことにより、ジアステレオマー混合物の目的物（０.２５ｇ、６０％）を得た。
１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５９３.９（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_４・２塩酸として計算）、理論値：Ｃ、５０
.５３；Ｈ、５.１５；Ｎ、１２.６２。実測値：Ｃ、５０.２５、Ｈ、５.２０；
Ｎ、１２.３５。

【０２６６】 製造例４７

【化１８８】 製造例１に記載の通り、４−フルオロフェニル酢酸（１５.０ｇ、９７.０ｍｍ
ｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２.０ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および無水エタ
ノール（１００ｍＬ）を反応させることにより、無色油状物の目的物（１５.４
ｇ、８７％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.66 (s,
2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H)。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）１８２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＯ_２として計算）、理論
値：Ｃ、６５.９２；Ｈ、６.０９。実測値：Ｃ、６５.６７、Ｈ、５.９６。

【０２６７】 製造例４８

【化１８９】 製造例２に記載の通り、製造例４７の生成物（１４.９ｇ、８２ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４.９ｇ、８４.５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ
（４滴）を四塩化炭素（８０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目
的物（１８.３ｇ、８５％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz,
3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 2
H)。ＭＳ（ＦＤ）２６０、２６２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＦＯ_２ として計算）、理論値：Ｃ、４６.００；Ｈ、３.９６。実測値：Ｃ、４６.１０
、Ｈ、３.９５。

【０２６８】 製造例４９

【化１９０】 製造例３に記載の通り、製造例４８の生成物（６８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、４
−ニトロイミダゾール（３５.０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１
０８ｇ、７８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中で反応させ
ることにより、橙色油状物の目的物（３９.８ｇ、５２％）を得た。¹H-NMR (δ,
DMSO) 1.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H),
7.25-7.35 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.95 (d, 1.13 Hz, 1H), 8.44 (d, J
= 1.5 Hz, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）２９４.２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ
_１３Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５３.２４；Ｈ、４.１２；Ｎ
、１４.３３。実測値：Ｃ、５３.５１、Ｈ、４.０７；Ｎ、１４.４２。

【０２６９】 製造例５０

【化１９１】 製造例４に記載の通り、製造例４９の生成物（８.９ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（６.０ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）
中で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１１.４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４.５ｇ、３３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（６.８ｇ、３３ｍｍｏｌ）と
カップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１０.８ｇ、５８
％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15
H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 2
.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.40-7.50 (m,
3H), 7.56 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６２６.１（
Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６１
.４３；Ｈ、６.４４；Ｎ、１１.１９。実測値：Ｃ、６１.６３、Ｈ、６.４２；
Ｎ、１１.２６。

【０２７０】 製造例５１

【化１９２】 製造例５に記載の通り、製造例５０の生成物（１０.５ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）
および水酸化リチウム（０.４８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍ
Ｌ）および水（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物
（１０.１ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.3
5 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60
(m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1
H), 10.20 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）５９８.５（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６０.２９；Ｈ、６.０
７；Ｎ、１１.７２。実測値：Ｃ、６０.３８、Ｈ、６.２９；Ｎ、１１.４９。

【０２７１】 製造例５２

【化１９３】 製造例６に記載の通り、製造例５１の生成物（９.２ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）、
４−メチルピペリジン（１.８３ｍＬ、１５.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（２.３ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド（３.５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（９.
７ｇ、９３％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 0.86
(d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.70 (m,
3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4
.40 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.73 (d, J = 11.3 H
z, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.35-7.50 (m, 4H), 10.20 (br s, 1H)。ＭＳ（イ
オンスプレー）６７９.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４７ＦＮ_６Ｏ_６とし
て計算）、理論値：Ｃ、６３.７０；Ｈ、６.９８；Ｎ、１２.３８。実測値：Ｃ
、６３.４４、Ｈ、６.８６；Ｎ、１２.２２。

【０２７２】 実施例２３および２４

【化１９４】 実施例１に記載の通り、製造例５２の生成物（９.７ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を
トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を用いてジクロロメタン（４０ｍＬ）中で反応さ
せることにより、ジアステレオマー混合物の目的物（６.８ｇ、７３％）を得た
。その混合物（３.２ｇ）を、ＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相で
パックした８×１５ｃｍのプロクロマカラム、３Ａアルコールおよびジメチルエ
チルアミンのヘプタン溶出混合物を使用）によって精製して、白色固体の異性体
１（０.８ｇ、２４％）および異性体２（０.９ｇ、２６％）を得た。

【０２７３】 実施例２３．（異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 0. 75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0
.88 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H)
, 2.60-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.52
(s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 9H), 7.
45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 1
0.95 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝６.７３分；ＭＳ（イオンスプレー）５７９.４（Ｍ＋
１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_４・２ＨＣｌ・０.２ＣＨＣｌ_３として
計算）、理論値：Ｃ、５６.２９；Ｈ、６.２４；Ｎ、１２.６７。実測値：Ｃ、
５６.４７、Ｈ、６.１７；Ｎ、１２.２４。

【０２７４】 実施例２４．（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1. 5H), 0
.88 (d, J = 6. 4 Hz, 1.5H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H
), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.5
2 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 9H), 7
.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.56 (m, 1H),
10.95 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝９.０９分；ＭＳ（イオンスプレー）５７９.４（Ｍ＋
１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ
、５７.１４；Ｈ、６.３４；Ｎ、１２.９０。実測値：Ｃ、５７.１７、Ｈ、６.
１８；Ｎ、１２.７９。

【０２７５】 製造例５３

【化１９５】 製造例６に記載の通り、製造例５１の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ピ
ロリジン（０.０８ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（
２０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.２７ｇ、４１
％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５０.５（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_６・０.６Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、
６１.７３；Ｈ、６.７３；Ｎ、１２.７０。実測値：Ｃ、６１.９８、Ｈ、６.４
３；Ｎ、１２.６６。

【０２７６】 実施例２５

【化１９６】 実施例１に記載の通り、製造例５３の生成物（０.２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させること
により、黄色固体の目的の異性体混合物（０.１６ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_２９Ｈ_３６ＦＮ_６Ｏ_４として計
算）、理論値：５５１.２７８２。実測値：５５１.２７９０。

【０２７７】 製造例５４

【化１９７】 製造例６に記載の通り、製造例５１の生成物（１.０ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミン・塩酸塩（０.１４ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.
２６ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、
１.９ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で
反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.５５ｇ、５２％）を得た。
^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６２５.４（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１ＦＮ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６１.５３；Ｈ
、６.６１；Ｎ、１３.４５。実測値：Ｃ、６１.２２、Ｈ、６.３３；Ｎ、１３.
４４。

【０２７８】 実施例２６

【化１９８】 実施例１に記載の通り、製造例５４の生成物（０.５４ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中で反応させる
ことにより、異性体混合物の目的物（０.４ｇ、７７％）を得た。^１−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５２５.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ
_２７Ｈ_３３ＦＮ_６Ｏ_６・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.２７；Ｈ、
５.９０；Ｎ、１４.０６。実測値：Ｃ、５３.１１、Ｈ、５.７０；Ｎ、１３.５
８。

【０２７９】 製造例５５

【化１９９】 製造例６に記載の通り、製造例５１の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４
−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２５ｇ、１.０ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０
.４２ｇ、５３％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレ
ー）７８７.４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４２Ｈ_４８Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７として計算）、
理論値：Ｃ、６３.８３；Ｈ、６.１７；Ｎ、１０.６３。実測値：Ｃ、６３.９５
、Ｈ、５.９０；Ｎ、１０.４４。

【０２８０】 実施例２７

【化２００】 実施例１に記載の通り、製造例５５の生成物（０.４ｇ、０.５ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いてジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄色発泡体の目的物（０.３２ｇ、８２％）を得た。^１−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３７Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５として計算）、理
論値：６８７.３１０６。実測値：Ｃ、６８７.３１０３。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_{４ ０} Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５・２.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.４０；Ｈ、５.
５２；Ｎ、１０.８５。実測値：Ｃ、５７.５６、Ｈ、５.５３；Ｎ、１０.５０。

【０２８１】 製造例５６

【化２０１】 製造例４に記載の通り、製造例４の生成物（４.８ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）を１
０％パラジウム／炭素（５.０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を
用いて還元反応し、続いて製造例１ｊの生成物（６.０ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.４ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）および１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（３.６ｇ、１７.６
ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１５
.４ｇ、７７％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-
1.45 (m, 15H), 1.45-1.57 (m, 6H), 7.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H)
, 6.45 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 8H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.54
(s, 1H), 10.20 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６２４.４（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４２ＦＮ_５Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６３.５５；Ｈ
、６.７９；Ｎ、１１.２３。実測値：Ｃ、６３.８３、Ｈ、６.７８；Ｎ、１１.
３８。

【０２８２】 製造例５７

【化２０２】 製造例５に記載の通り、製造例５６の生成物（１４.８ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）
を水酸化リチウム（０.６６ｇ、２９.０ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（２００
ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的
物（１４.３ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 1
.50-1.75 (m, 6H), 4.40 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10-7.30 (m
, 8H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 13.63 (br s, 1H
)。ＭＳ（イオンスプレー）５９６.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ _５ Ｏ_６・０.１ジオキサンとして計算）、理論値：Ｃ、６２.３９；Ｈ、６.４７
；Ｎ、１１.５９。実測値：Ｃ、６２.１６、Ｈ、６.５６；Ｎ、１１.２８。

【０２８３】 製造例５８

【化２０３】 製造例６に記載の通り、製造例５７の生成物（１３.３ｇ、２３.１ｍｍｏｌ）
、４−メチルピペリジン（３ｍＬ、２３.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（３.４ｇ、２５.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（５.２ｇ、２５.４ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物
（１４.４ｇ、９３％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.76 (d, J = 6. 4 Hz, 1.5
H), 0.86 (d, J = 4.9 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 17H), 1.45-
1.75 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.71 (
d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 9H), 7.30-7.45 (m, 3H),
10.15 (m, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６７７.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ
_３７Ｈ_４９ＦＮ_６Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、６５.６６；Ｈ、７.３０；Ｎ
、１２.４２。実測値：Ｃ、６５.７８、Ｈ、７.１９；Ｎ、１２.４４。

【０２８４】 実施例２８および２９

【化２０４】 実施例１に記載の通り、製造例５８の生成物（１３.８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）
をトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）を用いてジクロロメタン（４０ｍＬ）中で反応
させることにより、黄褐色発泡体の目的混合物（１０.５ｇ、８９％）を得た。
その混合物（４.０ｇ）をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパッ
クしたプロクロマカラム、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンのヘプタ
ンの溶出混合物を使用）によって精製して、白色固体の異性体１（１.５ｇ、３
８％）および異性体（０.７７ｇ、２０％）を得た。

【０２８５】 実施例２８．（異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0
.87 (t, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 12
H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H
), 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.45 (
m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.44 (t, J = 7.2
Hz, 1H), 10.90 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝６.６２分；ＭＳ（イオンスプレー）５７８
.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１ＦＮ_６Ｏ_３・２.３ＨＣｌとして計算）
、理論値：Ｃ、５８.８１；Ｈ、６.６１；Ｎ、１２.７２。実測値：Ｃ、５７.９
１、Ｈ、６.５５；Ｎ、１２.７２。

【０２８６】 実施例２９．（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0
.87 (t, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 12
H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H
), 6. 94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.45
(m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.44 (t, J = 7.2
Hz, 1H), 10.90 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝８.９５分；ＭＳ（イオンスプレー）５７
８.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１ＦＮ_６Ｏ_３・２.３ＨＣｌとして計算
）、理論値：Ｃ、５８.８１；Ｈ、６.６１；Ｎ、１２.７２。実測値：Ｃ、５８.
０５、Ｈ、６.６４；Ｎ、１２.４３。

【０２８７】 製造例５９

【化２０５】 製造例１に記載の通り、３,４−ジフルオロフェニル酢酸（２５.０ｇ、１４５
ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（９.５ｇ、４９.５ｍｍｏｌ）を用いて無
水エタノール（１５０ｍＬ）中で反応させることより、無色油状物の目的物（２
８.７ｇ、９９％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２０１
（Ｍ＋）。

【０２８８】 製造例６０

【化２０６】 製造例２に記載の通り、製造例５９の生成物（１０.０ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９.１７ｇ、５１.５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢ
ｒ（４滴）を四塩化炭素（４０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の
目的物（１２.０ｇ、８６％）を得て、このものをさらに精製せずに使用した。
^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）２７８、２８０（Ｍ＋１
）。

【０２８９】 製造例６１

【化２０７】 製造例３に記載の通り、製造例６０の生成物（１０.５ｇ、３８ｍｍｏｌ）、
４−ニトロイミダゾール（５.２ｇ、４５.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１
５.１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中で反応さ
せることにより、橙色油状物の目的物（４.５４ｇ、３９％）を得た。^１−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）３１２.０（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_１３Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４・０.２Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、４９.５
９；Ｈ、３.６５；Ｎ、１３.３５。実測値：Ｃ、４９.５８、Ｈ、３.６２；Ｎ、
１３.０９。

【０２９０】 製造例６２

【化２０８】 製造例４に記載の通り、製造例６１の生成物（１.３５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で１０％パラジウム／炭素（０.８ｇ）を用
いて還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.７ｇ、４.７ｍｍｏｌ）および１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ、４.７ｍｍ
ｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.９ｇ
、６９％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６４
４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ
、５９.７１；Ｈ、６.１１；Ｎ、１０.８０。実測値：Ｃ、５９.７２、Ｈ、６.
０４；Ｎ、１０.６３。

【０２９１】 製造例６３

【化２０９】 製造例５に記載の通り、製造例６２の生成物（１.９ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を水
酸化リチウム（０.０９ｇ、３.６ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（５０ｍＬ）お
よび水（２５ｍｌ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.６
ｇ、８７％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６
１６.４（Ｍ＋１）。

【０２９２】 製造例６４

【化２１０】 製造例６に記載の通り、製造例６３の生成物（０.５ｇ、０.８ｍｍｏｌ）、４
−メチルピペリジン（０.１ｍＬ、０.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１２ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０
.３ｇ、５４％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー
）６９７（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論
値：Ｃ、６２.０６；Ｈ、６.６５；Ｎ、１２.０６。実測値：Ｃ、６１.８２、Ｈ
、６.５７；Ｎ、１１.９６。

【０２９３】 製造例３０

【化２１１】 実施例１に記載の通り、製造例６４の生成物（０.２２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中で反応させるこ
とにより、黄色発泡体異性体の目的混合物（０。２ｇ、１００％）を得た。１−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５９７.５（Ｍ＋１）。元素
分析（Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５５.０１；Ｈ、
５.９９；Ｎ、１２.４２。実測値：Ｃ、５５.１６、Ｈ、５.９６；Ｎ、１２.２
０。

【０２９４】 製造例６５

【化２１２】 製造例６に記載の通り、製造例６３の生成物（０.５ｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ピ
ロリジン（０.０７ｍＬ、０.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０.１２ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.２５
ｇ、４２％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６
６９.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５・０.７Ｈ_２Ｏとして
計算）、理論値：Ｃ、５９.９４；Ｈ、６.４２；Ｎ、１２.３３。実測値：Ｃ、
５９.９６、Ｈ、６.２８；Ｎ、１１.９７。

【０２９５】 実施例３１

【化２１３】 実施例１に記載の通り、製造例６５の生成物（０.２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中で反応させること
により、黄色発泡体の目的物（０.１４ｇ、７４％）を得た。^１−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５６９.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_２９
Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.６８；Ｈ、
５.６２；Ｎ、１２.９５。実測値：Ｃ、５３.８３、Ｈ、５.５７；Ｎ、１２.３
７。

【０２９６】 製造例６６

【化２１４】 製造例５に記載の通り、製造例６３の生成物（０.５ｇ、０.８ｍｍｏｌ）、４
−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２ｇ、０.８ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.１２ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（
０.１４ｇ、２２％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプ
レー）８０５.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４２Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７として計算
）、理論値：Ｃ、６２.６８；Ｈ、５.８９；Ｎ、１０.４４。実測値：Ｃ、６２.
４５、Ｈ、５.８２；Ｎ、１０.４０。

【０２９７】 実施例３２

【化２１５】 実施例１に記載の通り、製造例６６の生成物（０.１４ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄色固体の目的の異性体混合物（０.１ｇ、７７％）を得た。^１−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）７０５.５（Ｍ＋１）。元素
分析（Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５・２.１ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５
６.８８；Ｈ、５.３０；Ｎ、１０.７６。実測値：Ｃ、５６.６４、Ｈ、５.３１
；Ｎ、１０.３０。

【０２９８】 製造例６７

【化２１６】 製造例１に記載の通り、２,４−ジフルオロフェニル酢酸（２０ｇ、１１６ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６.０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール（１５０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目的物（２２.
１ｇ、９５％）を得て、このものを放置すると固化した。^１−ＮＭＲは構造と一
致する。ＭＳ（ＦＤ）２００（Ｍ＋）。

【０２９９】 製造例６８ 製造例２に記載の通り、製造例６７の生成物（２１.４ｇ、１００ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９.６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢ
ｒ（６滴）を四塩化炭素（１００ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物
の目的物（２７.９ｇ、１００％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）２７８、２８０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＦ_２Ｏ_２として計
算）、理論値：Ｃ、４３.０４；Ｈ、３.２５。実測値：Ｃ、４２.９２、Ｈ、３.
１５。

【０３００】 製造例６９

【化２１７】 製造例３に記載の通り、製造例６８の生成物（２６.９ｇ、９６ｍｍｏｌ）、
４−ニトロイミダゾール（１３.０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（
４０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で反応させ
ることにより、橙色油状物の目的物（１４.３ｇ、４８％）を得た。^１−ＮＭＲ
は構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）３１２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_{１ ３} Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５０.１７；Ｈ、３.５６；Ｎ
、１３.５０。実測値：Ｃ、４９.９０、Ｈ、３.５６；Ｎ、１３.２６。

【０３０１】 製造例７０

【化２１８】 製造例４に記載の通り、製造例６９の生成物（１.３５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（０.８ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）
中で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.７ｇ、４.７ｍｍｏｌ）および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ、４.７ｍｍｏ
ｌとカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.５２ｇ、
５２％）を得た。^１−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６４４
.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：
Ｃ、５９.７１；Ｈ、６.１１；Ｎ、１０.８８。実測値：Ｃ、５９.４３、Ｈ、５
.９７；Ｎ、１０.９１。

【０３０２】 製造例７１

【化２１９】 製造例５に記載の通り、製造例７０の生成物（１.４２ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を
水酸化リチウム（０.０７ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（５０ｍＬ
）および水（２５ｍｌ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１
.３５ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンス
プレー）６１６.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７として計
算）、理論値：Ｃ、５８.３３；Ｈ、５.７３；Ｎ、１１.３８。実測値：Ｃ、５
７.７１、Ｈ、５.８６；Ｎ、１０.８０。

【０３０３】 製造例７２

【化２２０】 製造例６に記載の通り、製造例７１の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４
−メチルピペリジン（０.１２ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキベンゾトリ
ゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.６６
ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）
６９６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値
：Ｃ、６２.０５；Ｈ、６.６５；Ｎ、１２.０６。実測値：Ｃ、６２.２１、Ｈ、
６.４８；Ｎ、１２.１７。

【０３０４】 実施例３３

【化２２１】 実施例１に記載の通り、製造例７２の生成物（０.５１ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄褐色発泡体の目的物（０.２５ｇ、５１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５９７.５（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.０
１；Ｈ、５.９９；Ｎ、１２.４２。実測値：Ｃ、５６.９２、Ｈ、５.９８；Ｎ、
１２.３６。

【０３０５】 製造例７３

【化２２２】 製造例６に記載の通り、製造例７１の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ピ
ロリジン（０.８ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３
０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.４ｇ、５８％）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６６９.５（
Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、
６１.０７；Ｈ、６.３３；Ｎ、１２.５７。実測値：Ｃ、６０.８４、Ｈ、６.３
１；Ｎ、１２.３２。

【０３０６】 実施例３４

【化２２３】 実施例１に記載の通り、製造例７３の生成物（０.３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、白色発泡体の目的物（０.２１ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５６９.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ
_２９Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.３８；
Ｈ、５.６１；Ｎ、１２.８８。実測値：Ｃ、５３.５９、Ｈ、５.５８；Ｎ、１２
.４２。

【０３０７】 製造例７４

【化２２４】 室温で撹拌した製造例４９の化合物（１７.０ｇ、５８.０ｍｍｏｌ）溶液に、
水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液の１２５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）およびエタノール（１０ｍＬ）と共に加えた。加水分解反応が完結後、混合物
を冷浴中で冷却し、塩酸を用いてｐＨを２.７５にまで酸性とし、酢酸エチルで
抽出した。その有機抽出液を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て目的のカルボン酸（１５.０ｇ、９９％）を得た。粗物質をテトラヒドロフラ
ン（１５０ｍＬ）中で、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン（４０％、９.０ｍＬ、７１.８
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（７.６４ｇ、５６.６
ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１.７ｇ、５６.
６ｍｍｏｌ）と混合した。１８時間後、混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル中
にスラリーとし、ろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製することにより、
目的物（１０.２ｇ、６２％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２９３.１。¹H-N
MR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 1.1
3 Hz), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.92 (s, 3H),
2.86 (s, 3H)。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_３として計算）、理論値：Ｃ、
５３.４３；Ｈ、４.４８；Ｎ、１９.１７。実測値：Ｃ、５３.４３、Ｈ、４.７
１；Ｎ、１９.０７。

【０３０８】 製造例７５

【化２２５】 製造例７４の生成物（２.０ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム／炭素
（１.８０ｇ）およびパラジウム／黒（０.２０ｇ）とテトラヒドロフラン（７５
ｍＬ）中で混合し、その混合物をパール装置中、水素雰囲気下（３８ｐｓｉ）で
振り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過によって除去し、得られた
溶液を１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.５１ｇ、７.３ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.０ｇ、７.３ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（５０ｍＬ）溶液に、室温で直ちに加えた。１６時間後、混合物を濃縮
して、残渣を酢酸エチル中にスラリーとし、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、
得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール）によって精製して、目的物（３.４７ｇ、８１％）を得た。ＥＳ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６２３.５、６２４.６。^１−ＮＭＲは構造と一致する。元素
分析（Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_４Ｆ・０.０２ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ
、６３.４４；Ｈ、６.９４；Ｎ、１３.４４。実測値：Ｃ、６３.０４、Ｈ、７.
４１；Ｎ、１１.９３。

【０３０９】 実施例３５

【化２２６】 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例７５の生成物（１.４
５ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。３
時間後、混合物を濃縮して、物質を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し
た。その水性混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を合わせて濃縮した
。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール）によって精製して、目的物（１.５５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）^＋ ５２３.３。異性体混合物（３.４４ｇ）を上記実施例７に記載の通り分
離して、純粋な異性体１（ｔ_Ｒ＝７.９４分）（０.９８ｇ）および異性体２（ｔ _Ｒ ＝１０.５７分）（０.９８ｇ）を得た。異性体２について、０.８０ｇ（１.５
３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノールに溶解し、塩酸のジエチルエーテル飽和
溶液を用いて処理した。得られた混合物を濃縮して、薄黄褐色固体の目的物（０
.９０ｇ、９２％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２３.４、５２４.５。^１
Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致する。元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_３Ｆ・３.２５
ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５２.４６；Ｈ、６.０１；Ｎ、１３.１１。
実測値：Ｃ、５２.４９、Ｈ、６.２３；Ｎ、１１.８０。

【０３１０】 製造例７５

【化２２７】 製造例７４の生成物（２.００ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム／
炭素（１.８０ｇ）およびパラジウム／黒（０.２０ｇ）とテトラヒドロフラン（
７５ｍＬ）中で混合し、その混合物をパール装置中、水素雰囲気下（３９ｐｓｉ
）で振り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過によって除去し、その
アミン／テトラヒドロフラン溶液を、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１.４１ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキベンゾトリアゾール・１水和物
（０.９３ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）、製造例１ｊの生成物（２.６０ｇ、６.８４ｍ
ｍｏｌ）および更なるテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）と直ちに混合した。周囲
温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル中にスラリーとした。
そのろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）によって精製して、黄褐色固体の目的物（３.６５ｇ、８
５％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６２５.４。^１Ｈ−ＮＭＲは生成物と一
致する。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_６・０.０３クロロホルムとして計算）
、理論値：Ｃ、６１.１７；Ｈ、６.６０；Ｎ、１３.３４。実測値：Ｃ、６１.２
５、Ｈ、６.９０；Ｎ、１２.６９。

【０３１１】 実施例３６

【化２２８】 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例７５の生成物（３.３
０ｇ、５.３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。３時
間後、混合物を濃縮して、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて処
理した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を合わせて１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によ
って精製して、薄黄褐色固体の目的物（１.４０ｇ、５１％）を得た。ＥＳＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２５.３。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。元素分析（Ｃ_２７
Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_４Ｆ・１.３メタノールとして計算）、理論値：Ｃ、６０.０３；Ｈ
、６.８０；Ｎ、１４.８４。実測値：Ｃ、６０.１９、Ｈ、６.８１；Ｎ、１４.
５６。異性体混合物（３.２０ｇ）を上記実施例７に記載の通り分離して、異性
体１（ｔ_Ｒ＝７.５７分）（１.５７ｇ）および異性体２（ｔ_Ｒ＝１０.４３ｇ）
（０.８８ｇ）を得た。異性体２について、０.８８ｇ（１.６８ｍｍｏｌ）を酢
酸エチルに溶解し、塩酸のジエチルエーテル飽和溶液を用いて処理した。得られ
た混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物（０.９７ｇ）を得た
。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２５.４、５２６.７。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。元素分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_４Ｆ・２.７５ＨＣｌとして計算）、理論値
：Ｃ、５１.７３；Ｈ、６.０７；Ｎ、１３.４１。実測値：Ｃ、５１.６２、Ｈ、
５.７４；Ｎ、１３.３４。

【０３１２】 製造例７６

【化２２９】 製造例１に記載の通り、４−エトキシフェニル酢酸（２３.５ｇ、１３０ｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４.０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を無水エタノー
ル（１５０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の生成物（２３.２ｇ
、８６％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J
= 7.2 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2
Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。ＭＳ（イオ
ンスプレー） ２０９（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_３として計算）、
理論値：Ｃ、６９.２１；Ｈ、７.７４。実測値：Ｃ、６８.９１、Ｈ、７.５５。

【０３１３】 製造例７７

【化２３０】 四塩化炭素（６００ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例７６の生成物（５３ｇ、
２５５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６.６ｇ、２６２ｍｍ
ｏｌ）および２,２^'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル）（３.０ｇ、１８
.３ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流するまで加熱した。３.５時間
後、溶液を室温まで冷却し、ろ過して濃縮した。得られた油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液としてクロロホルムを使用）精製することにより、無
色の油状物（７０.９ｇ、９７％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.
2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 5.86
(s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。ＭＳ（ＦＤ
） ２８７、２８９（Ｍ＋）。

【０３１４】 製造例７８

【化２３１】 製造例３に記載の通り、製造例７７の生成物（１１.４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、
４−ニトロイミダゾール（４.５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６.
６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄色油状物の目的物（５.４７ｇ、４３％）を得た。¹H-NMR (δ, D
MSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.03 (q, J = 7.
2 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)。ＭＳ（イオン
スプレー） ３２０.２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５として計
算）、理論値：Ｃ、５６.４２；Ｈ、５.３７；Ｎ、１３.１６。実測値：Ｃ、５
６.２９、Ｈ、５.１７；Ｎ、１３.１５。

【０３１５】 製造例７９

【化２３２】 製造例４に記載の通り、製造例７８の生成物（９.６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１
０％パラジウム／炭素（７.０ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）
中で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１１.５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４.５ｇ、３３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（６.８ｇ、３３ｍｍｏｌ）と
カップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（９.９ｇ、５０％
）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 18H)
, 3.58 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2
Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.95 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 10.2 (b
r s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー） ６５２.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３４
Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６２.６６；Ｈ、６.９６；Ｎ、１０
.７４。実測値：Ｃ、６２.９２、Ｈ、７.００；Ｎ、１０.９８。

【０３１６】 製造例８０

【化２３３】 製造例５に記載の通り、製造例８０の生成物（９.７ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）お
よび水酸化リチウム（０.４２ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ
）および水（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（
９.４ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 3.60 (m
, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 2H),
4.60 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 9H)
, 7.40 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H)。ＭＳ（イ
オンスプレー） ６２４.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_８とし
て計算）、理論値：Ｃ、６１.６２；Ｈ、６.６３；Ｎ、１１.２３。実測値：Ｃ
、６１.５８、Ｈ、６.９２；Ｎ、１０.９９。

【０３１７】 製造例８１

【化２３４】 製造例６に記載の通り、製造例８０の生成物（７.４３ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）
、４−メチルピペリジン（１.４２ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１.７８ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（２.７２ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的物（６.４ｇ、７６％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz
, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.05 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 18H), 1
.50-1.70 (m, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.65-3.
85 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4
.60 (m, 1H), 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.15-7.20 (m,
2H), 7.20-7.45 (m, 9H), 10.15 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー） ７０
５.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ
、６４.７５；Ｈ、７.４４；Ｎ、１１.９２。実測値：Ｃ、６４.５９、Ｈ、７.
２１；Ｎ、１１.８７。

【０３１８】 実施例３７および３８

【化２３５】 実施例１に記載の通り、製造例８１の生成物（６.４、９.１ｍｍｏｌ）および
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄褐色発泡体の目的のジアステレオマー混合物（４.７１ｇ、７７％
）を得た。そのジアステレオマー（２.４ｇ）をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−
ＤＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン）によ
って分離することにより、異性体１（２００ｍｇ、８％）および異性体２（０.
８ｇ、３１％）を得て、この両方を実施例７に記載の通り塩酸を用いて酸性とし
た後、白色固体として単離した。

【０３１９】 実施例３７．（異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1. 5H), 0
.88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.20 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-
1.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00-4
.20 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 13.
2 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 7.92 (br s, 1H), 8.20-8
.30 (m, 3H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝９.１７分
。ＭＳ（イオンスプレー） ６０５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ _５ ・２ＨＣｌ・０.１ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、５８.４５；Ｈ、６
.７４；Ｎ、１２.７４。実測値：Ｃ、５８.６４、Ｈ、６.７７；Ｎ、１２.３６
。

【０３２０】 実施例３８．（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.
88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.20 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1
.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00-4.
20 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 7.92 (br s, 1H), 8.20-8.3
0 (m, 3H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝１２.６８分
。ＭＳ（イオンスプレー） ６０５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ _５ ・ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.３５；Ｈ、６.８５；Ｎ、１２.９
８。実測値：Ｃ、５９.６２、Ｈ、７.０１；Ｎ、１２.７１。

【０３２１】 製造例８２

【化２３６】 製造例６に記載の通り、製造例８０の生成物（０.９ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミン・塩酸塩（０.１３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.
２３ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２３ｇ
、１.６５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド（０.３４ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍ
Ｌ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.４６ｇ、４７％）
を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.35 (m, 18H), 2.90 (m, 6H), 3.57 (m, 1H)
, 3.67 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43-4.47 (m, 2H), 4.57 (m, 1H
), 6.55 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.45 (m, 11H), 10.16 (br
s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー） ６５１.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ _４６ Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６２.７５；Ｈ、７.１３；Ｎ、１２.
９１。実測値：Ｃ、６２.５５、Ｈ、６.８４；Ｎ、１２.８４。

【０３２２】 実施例３９および４０

【化２３７】 実施例１に記載の通り、製造例８２の生成物（０.４４ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄褐色発泡体の目的物（０.１９ｇ、４５％）を得た。そのジアス
テレオマー（９０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−Ｄ
ＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン）によっ
て精製して、異性体１（５０ｍｇ、５０％）および異性体２（２７ｍｇ、２７％
）を得て、これら両方を実施例７に記載の通り塩酸を用いて酸性とした後、白色
固体として単離した。

【０３２３】 実施例３９．（異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50
(s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.
2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz
, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 8.06 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.52-8.60 (m,
1H), 11.00 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝７.７０分。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_２９Ｈ_３９
Ｎ_６Ｏ_５として計算）理論値：５５１.２９８２。実測値：５５１.２９８７。元
素分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５・２.３ＨＣｌ・０.３酢酸エチルとして計算）、
理論値：Ｃ、５４.８８；Ｈ、６.５１；Ｎ、１２.７２。実測値：Ｃ、５４.７０
、Ｈ、６.４９；Ｎ、１２.４３。

【０３２４】 実施例４０．（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50
(s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.
2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz
, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 8.06 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.52-8.60 (m,
1H), 11.00 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝９.０９分。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_２９Ｈ_３９
Ｎ_６Ｏ_５として計算）理論値：５５１.２９８２。実測値：５５１.２９７６。元
素分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５・２.ＨＣｌ・０.３酢酸エチルとして計算）、理
論値：Ｃ、５５.１８；Ｈ、６.５３；Ｎ、１２.７９。実測値：Ｃ、５５.０１、
Ｈ、６.３３；Ｎ、１２.５４。

【０３２５】 製造例８３

【化２３８】 製造例６の記載の通り、製造例８０の生成物（０.９ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、ピ
ロリジン（０.１３ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０.２３ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド（０.３４ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.７ｇ、
７４％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 1.70-1.90 (m, 4H),
2.95 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz
, 2H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.97 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.40-7.45 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H)。
ＭＳ（イオンスプレー）６７７.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ
_７・０.２Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６３.５５；Ｈ、７.１７；Ｎ、１
２.３５。実測値：Ｃ、６３.３２、Ｈ、６.９６；Ｎ、１２.２４。

【０３２６】 実施例４１

【化２３９】 実施例１に記載の通り、製造例８３の生成物（０.５９ｇ、０.９ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、目的の異性体混合物（０.３６ｇ、６４％）を得た。¹H-NMR (δ, DMS
O) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 6H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.90
(m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H),
4.45-4.55 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6. 54 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.05 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.54 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H)。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_５と
して計算）理論値：５７７.３１３８。実測値：５５７.３１３２。元素分析（Ｃ _３１ Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_５・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.３２；Ｈ、６.
５２；Ｎ、１２.９４。実測値：Ｃ、５７.４６、Ｈ、６.５９；Ｎ、１２.９１。

【０３２７】 製造例８４

【化２４０】 製造例１に記載の通り、４−ブチルオキシフェニル酢酸（１０.０ｇ、４８ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール（１００ｍｌ）中で反応させることにより、無色油状物の目的物（１１.
０４ｇ、９８％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.18
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.57 (s, 2H)
, 3.93 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7. 3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。ＭＳ（イオンスプレー）２３７（Ｍ＋１
）。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_２０Ｏ_３として計算）、理論値：Ｃ、７１.１６；Ｈ、
８.５３。実測値：Ｃ、７１.３３、Ｈ、８.５５。

【０３２８】 製造例８５

【化２４１】 製造例８４の生成物（６.０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）
溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４.７ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）および２,２^' −アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)（０.６ｇ）を加えた。反応混合物を
還流するまで加熱した。３.５時間後、混合物を室温まで冷却し、ろ過して濃縮
した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタ
ノール／クロロホルム）によって精製して、無色油状物の目的物（６.９ｇ、８
８％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.93 (t, J = 7.35 H, 3H), 1.20 (t, J = 7
.2 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.1
0-4.15 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7
Hz, 2H)。ＭＳ（ＦＤ）３２４、３１６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｂｒ
Ｏ_３・０.５ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、５２.５４；Ｈ、５.９８。
実測値：Ｃ、５２.３５、Ｈ、５.８４。

【０３２９】 製造例８６

【化２４２】 製造例３に記載の通り、製造例８５の生成物（５.８２ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）
、４−ニトロイミダゾール（２.１ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（
８.０ｇ、５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で反応させ
ることにより、黄色油状物の目的物（３.５ｇ、５３％）を得た。¹H-NMR (δ, D
MSO) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 2
H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.56 (s, 1H
), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8. 6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.
37 (s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）３４８.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１７
Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、５８.７８；Ｈ、６.０９；Ｎ、１２
.１０。実測値：Ｃ、５９.０８、Ｈ、６.２１；Ｎ、１２.１９。

【０３３０】 製造例８７

【化２４３】 製造例４に記載の通り、製造例８６の生成物（１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）を１
０％パラジウム／炭素（０.８ｇ)を用いてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で
反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.７ｇ、４.７ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.７ｇ、４.３ｍｍｏｌ）と
カップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.１ｇ、３８％
）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.92 (t, J = 7. 5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2
Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 3.60
(m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.45-4.48 (
m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15-7.35
(m, 9H), 7.40 (m, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６８０.５（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３６Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６３.６１；Ｈ、７.２７
；Ｎ、１０.３０。実測値：Ｃ、６３.５３、Ｈ、６.９９；Ｎ、１０.５４。

【０３３１】 製造例８８

【化２４４】 製造例５に記載の通り、製造例８７の生成物（１.１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）およ
び水酸化リチウム（０.５ｇ、１.９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）およ
び水（２５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.０４
ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1
.35 (m, 15H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.65 (
m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 2H)
, 6.20 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.35 (m, 9H), 7.40 (m, 1H
), 7.50 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 13.45 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレ
ー）６５２.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理
論値：Ｃ、６２.６６；Ｈ、６.９６；Ｎ、１０.７５。実測値：Ｃ、６２.４５、
Ｈ、７.０７；Ｎ、１０.７２。

【０３３２】 製造例８９

【化２４５】 製造例６に記載の通り、製造例８８の生成物（１.０ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、４
−メチルピペリジン（０.１９ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.２４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（６０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０
.５７ｇ、４８）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.85-
0.95 (m, 6H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.75 (m, 7H), 2.55-2.75 (m, 2H),
3.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.60-3.85 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.60 (
m, 1H), 4. 85-4.98 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H)
, 7.15 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 10.15 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレ
ー）７３３.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４０Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理
論値：Ｃ、６５.５５；Ｈ、７.７０；Ｎ、１１.４７。実測値：Ｃ、６５.４４、
Ｈ、７.４９；Ｎ、１１.５９。

【０３３３】 実施例４２および４３

【化２４６】 実施例１に記載の通り、製造例８９の生成物（０.５５ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、目的のジアステレオマー混合物（０.４ｇ、７５％）を得た。この
物質をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジ
メチルエチルアミン／ヘプタン）によって精製して、目的のジアステレオマーを
得て、これらの両方を実施例７に記載の通り、塩酸を用いて酸性とした後、白色
固体として単離した。

【０３３４】 実施例４２．(異性体１）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.85-
1.00 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H), 1
.60-1.75 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.
95-4.00 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (d, J =
14 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.3
0 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 11.02 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝５.９０分。ＭＳ（高分解
能）（Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_５として計算）理論値：６３３.３７６４。実測値：
６３３.３７６８。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５・２.３ＨＣｌとして計算）
、理論値：Ｃ、５８.６６；Ｈ、７.０７；Ｎ、１１.７３。実測値：Ｃ、５８.５
９、Ｈ、６.９９；Ｎ、１１.４６。

【０３３５】 実施例４３．（異性体２）¹H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.85
-1.00 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H),
1.60-1.75 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3
.95-4.00 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (d, J =
14 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.
30 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 11.02 (br s, 1H)。ｔ_Ｒ＝７.４７分。ＭＳ（高分
解能）（Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_５として計算）理論値：６３３.３７６４。実測値
：６３３.３７６２。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_５・ＨＣｌとして計算）、
理論値：Ｃ、５９.５７；Ｈ、７.１４；Ｎ、１１.９１。実測値：Ｃ、５９.７４
、Ｈ、７.３０；Ｎ、１１.７２。

【０３３６】 製造例９０

【化２４７】 製造例１に記載の通り、４−フェノキシフェニル酢酸（２５.０ｇ、１１０ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５.０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール（１５０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色油状物の目的物（２７.
６ｇ、９８％）を得た。¹H NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.64 (
s, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz
, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。ＭＳ（イオン
スプレー）２５７.２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_３として計算）、
理論値：Ｃ、７４.９８；Ｈ、６.２９。実測値：Ｃ、７４.８８、Ｈ、６.３１。

【０３３７】 製造例９１

【化２４８】 製造例２に記載の通り、製造例９０の生成物（１０.０ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７.２ｇ、４０.２ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ
（４滴）を四塩化炭素（４０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目
的物（１１.９ｇ、９２％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.21 (t, J = 7.3 Hz,
3H), 4.15-4.30 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7
.40-7.50 (m, 2H), 7.52-7.70 (m, 2H)。ＭＳ（ＦＤ）３３４、３３６（Ｍ＋）
。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＯ_３・０.０５ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値
：Ｃ、５６.５１；Ｈ、４.４５。実測値：Ｃ、５６.８５、Ｈ、４.２７。

【０３３８】 製造例９２

【化２４９】 製造例３に記載の通り、製造例９１の生成物（１０.９ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）
、４−ニトロイミダゾール（４.５ｇ、３９.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（
１３.４ｇ、９９.０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で反応
させることにより、黄色油状物の目的物（５.９２ｇ、４９％）を得た。¹H-NMR
(δ, DMSO) 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (s,
1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 2
H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。ＭＳ（イオンス
プレー）３６８.２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５・０.１５ＣＨ
Ｃｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、５９.３０；Ｈ、４.４９；Ｎ、１０.９１。
実測値：Ｃ、５９.５５、Ｈ、４.７３；Ｎ、１０.９７。

【０３３９】 製造例９３

【化２５０】 製造例４に記載の通り、製造例９２の生成物（１.５８、４.３ｍｍｏｌ）を１
０％パラジウム／炭素（０.８ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中
で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.７ｇ、４.７ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ、４.７ｍｍｏｌ
）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.９２ｇ、
６２％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m
, 15H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45-4.47
(m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.
25-7.35 (m, 6H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H)。ＭＳ
（イオンスプレー）７００.７（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８と
して計算）、理論値：Ｃ、６５.２２；Ｈ、６.４８；Ｎ、１０.０１。実測値：
Ｃ、６５.１２、Ｈ、６.４３；Ｎ、９.８７。

【０３４０】 製造例９４

【化２５１】 製造例５に記載の通り、製造例３９の生成物（１.７２ｇ、２.５ｍｍｏｌ）お
よび水酸化リチウム（０.０７ｇ、３.０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）お
よび水（２５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.６
８ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.60 (m, 1
H), 3.70 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.00-7.
07 (m, 4H), 7.15-7.35 (m, 8H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 10.20 (b
r s, 1H), 13.55 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）６７２.６（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６４.３７；Ｈ、
６.１５；Ｎ、１０.４３。実測値：Ｃ、６４.５６、Ｈ、６.３７；Ｎ、１０.２
３。

【０３４１】 製造例９５

【化２５２】 製造例６に記載の通り、製造例９４の生成物（０.４５ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）
、ピロリジン（０.０７ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.１ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド（０.１５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.２２
ｇ、４５％）を得た。¹H-NMR (δ, DMSO) 1.20-1.40 (m, 15H), 1.65-1.90 (m,
4H), 3.05 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 2
H), 4.60 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.20 (m, 1H),
7.25-7.30 (m, 7H), 7.35-7.50 (m, 7H), 10.20 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプ
レー）７２５.７（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４０Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７として計算）、
理論値：Ｃ、６６.２８；Ｈ、６.６８；Ｎ、１１.５９。実測値：Ｃ、６６.４２
、Ｈ、６.６８；Ｎ、１１.５９。

【０３４２】 実施例４４

【化２５３】 実施例１に記載の通り、製造例９５の生成物（０.２２ｇ、０.３ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、目的の異性体混合物（０.２ｇ、１００％）を得た。¹H-NMR (δ, DMS
O) 1.45-1.55 (m, 6H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H)
, 3.50-3.90 (m, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.00
- (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 12H), 7.98 (m, 1H), 8.15-8.30 (m,
3H), 8.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 10.88 (br s, 1H)。ＭＳ（イオンスプレー）
６２５.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_５・２ＨＣｌとして計算
）、理論値：Ｃ、６０.２６；Ｈ、６.０７；Ｎ、１２.０５。実測値：Ｃ、６０.
０２、Ｈ、６.０１；Ｎ、１１.８１。

【０３４３】 製造例９６

【化２５４】 製造例６に記載の通り、製造例９４の生成物（０.６ｇ、０.９ｍｍｏｌ）、４
−メチルピペリジン（０.１ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１４ｇ、１.０ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（０.２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.４ｇ
、５９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）７
５３.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：
Ｃ、６７.００；Ｈ、６.９６；Ｎ、１１.１６。実測値：Ｃ、６６.７３、Ｈ、６
.９１；Ｎ、１１.０４。

【０３４４】 実施例４５

【化２５５】 実施例１に記載の通り、製造例９６の生成物（０.３４ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的の異性体混合物（０.２７ｇ、８３％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_６Ｏ_６として
計算）理論値：６５３.３４５１。実測値：６５３.３４４６。

【０３４５】 製造例９７

【化２５６】 製造例１に記載の通り、ビフェニル酢酸（２５.２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（３.３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５
０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色油状物の目的物（２５.４ｇ、８９％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２４０.１（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１６Ｏ_２として計算）、理論値：Ｃ、７９.９７；Ｈ、６.７
１。実測値：Ｃ、７９.７５、Ｈ、６.５９。

【０３４６】 製造例９８

【化２５７】 製造例２に記載の通り、製造例９７の生成物（１８.０ｇ、７５.０ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３.７ｇ、７７.２５ｍｍｏｌ）および４８％Ｈ
Ｂｒ（４滴）を四塩化炭素（８０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色油状物
の目的物（２２.５６ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）３１８、３２０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＯ_２・０.０
５塩酸として計算）、理論値：Ｃ、６０.２１；Ｈ、４.７４。実測値：Ｃ、５９
.５０、Ｈ、４.７５。

【０３４７】 製造例９９

【化２５８】 ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、室温で撹拌した水素化ナトリウム（
２.４２ｇ、６０.５ｍｍｏｌ）スラリーに、４−ニトロイミダゾール（６.９ｇ
、６０.５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、製造例９８の生成物（１７.６２ｇ、
５５.０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸
エチル中にスラリーとし、次いでろ過した。得られた油状物を酢酸エチルおよび
水で分配して、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた油状物をシ
リカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％〜
５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄色粘性油状物の目的物（１
２.０ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３５
１（Ｍ＋）。

【０３４８】 製造例１００

【化２５９】 製造例４に記載の通り、製造例９９の生成物（２.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を１
０％パラジウム／炭素（０.８ｇ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を用
いて水素雰囲気下で還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ、５.８ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ、６.４ｍｍｏｌ）お
よび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ
、６.４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的
物（０.７ｇ、１８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）
６８３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、
６６.７５；Ｈ、６.６３；Ｎ、１０.３４。実測値：Ｃ、６６.７９、Ｈ、６.４
８；Ｎ、１０.３２。

【０３４９】 製造例１０１

【化２６０】 製造例５に記載の通り、製造例１００の生成物（０.７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）お
よび水酸化リチウム（０.０３ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）お
よび水（１０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.６
６ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５６
（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４１Ｎ₅Ｏ₇として計算）、理論値：Ｃ、６５.９
４；Ｈ、６.３０；Ｎ、１０.６８。実測値：Ｃ、６５.９０、Ｈ、６.３７；Ｎ、
１０.４２。

【０３５０】 製造例１０２

【化２６１】 製造例６に記載の通り、製造例１０１の生成物（０.７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を
４−メチルピペリジン（０.１３ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を用いてジ
メチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目
的物（０.５２ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）７２８.４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６として計算）、
理論値：Ｃ、６０.９８；Ｈ、６.５０；Ｎ、１１.５３。実測値：Ｃ、６１.１８
、Ｈ、６.３５；Ｎ、１１.４４。

【０３５１】 実施例４６および４７

【化２６２】 実施例１に記載の通り、製造例１０２の生成物（０.３６ｇ、０.４９ｍｍｏｌ
）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反応さ
せることにより、目的の異性体混合物（０.３ｇ、８８％）を得た。そのジアス
テレオマー（４ｇ、３.６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキ
ラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン溶出液）によっ
て分離することにより、異性体１（０.６、１６％）および異性体２（０.５ｍｇ
、１２％）を得て、これら両方を実施例７に記載の通り、それぞれの塩酸塩を形
成させた後、白色固体として単離した。

【０３５２】 実施例４６．（異性体１）^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝６.９分。Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）６３７.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４
・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６１.０５；Ｈ、６.４４；Ｎ、１１.
５４。実測値：Ｃ、６０.８９、Ｈ、６.５３；Ｎ、１１.２５。

【０３５３】 実施例４７．（異性体２）^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝９.２分。Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）６３７.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４
・２.６ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.７５；Ｈ、６.４２；Ｎ、１１.
４９。実測値：Ｃ、６０.６７、Ｈ、６.６３；Ｎ、１１.１８。

【０３５４】 製造例１０３

【化２６３】 製造例１に記載の通り、３−フルオロフェニル酢酸（１５.０ｇ、９７.０ｍｍ
ｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３.０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール中で反応させることにより、無色油状物の目的物（１６.５ｇ、９４％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）１８２（Ｍ＋）。元素分析
（Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＯ_２として計算）、理論値：Ｃ、６５.９２；Ｈ、６.０９。実
測値：Ｃ、６４.９４、Ｈ、５.９９。

【０３５５】 製造例１０４

【化２６４】 製造例２に記載の通り、製造例１０３の生成物（１５.０ｇ、８２ｍｍｏｌ)、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５.０ｇ、８４.５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ
（４滴）を四塩化炭素（８０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目
的物（１９.２ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）２５９、２６１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＦＯ_２として計算）
、理論値：Ｃ、４６.００；Ｈ、３.８６。実測値：Ｃ、４５.７１、Ｈ、３.９０
。

【０３５６】 製造例１０５

【化２６５】 製造例３に記載の通り、製造例１０４の生成物（１５.０ｇ、５８.０ｍｍｏｌ
）、４−ニトロイミダゾール（７.８ｇ、６３.８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリ
ウム（２.８ｇ、６３.８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中で
反応させることにより、黄色油状物（１１.１３ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２９３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１３Ｈ₁₂Ｆ
Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５３.２４；Ｈ、４.１２；Ｎ、１４.３３
。実測値：Ｃ、５３.１２、Ｈ、４.２２；Ｎ、１４.４７。

【０３５７】 製造例１０６

【化２６６】 製造例４に記載の通り、製造例１０５の生成物（１.７ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（０.７ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、水
素雰囲気下で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ、６.４ｍｍｏｌ）および１−
（３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ、６０％
）とカップリング反応させることにより、黄色発泡体の目的物（２.０５ｇ、６
０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２５（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６１.４３；Ｈ
、６.４４；Ｎ、１１.１９。実測値：Ｃ、６１.２８、Ｈ、６.６４；Ｎ、１１.
３２。

【０３５８】 製造例１０６

【化２６７】 製造例５に記載の通り、製造例１０４の生成物（０.１２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）
および水酸化リチウム（０.０９ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ
）および水（２０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色発泡体の目的物（１.
９１ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプ
レー）５９８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_７として計算）、理論
値：Ｃ、６０.２９；Ｈ、６.０７；Ｎ、１１.７２。実測値：Ｃ、６０.２１、Ｈ
、６.４１；Ｎ、１１.０６。

【０３５９】 製造例１０７

【化２６８】 製造例６に記載の通り、製造例１０６の生成物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、
４−メチルピペリジン（０.１４ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体の目的物（０
.５２ｇ、６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６７
８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４７ＦＮ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６
３.７０；Ｈ、６.９８；Ｎ、１２.３８。実測値：Ｃ、６３.６２、Ｈ、７.１０
；Ｎ、１２.３１。

【０３６０】 実施例４８

【化２６９】 実施例１に記載の通り、製造例１０７の生成物（０.５１ｇ、０.７５ｍｍｏｌ
）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させ
ることにより、黄色固体の目的の異性体混合物（０.２４ｇ、４９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５７８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_{３ １} Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_４・２.７ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.９９；Ｈ、
６.２１；Ｎ、１２.４１。実測値：Ｃ、５４.９７、Ｈ、６.２３；Ｎ、１２.４
０。

【０３６１】 製造例１０８

【化２７０】 製造例６に記載の通り、製造例１０６の生成物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、
ピロリジン（０.１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキベンゾトリアゾール（
０.１８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４
０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色発泡体の目的物（０.５４ｇ、６９％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５０（Ｍ＋）。元素
分析（Ｃ_３４Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_６・０.２ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、
６０.８９；Ｈ、６.４５；Ｎ、１２.４６。実測値：Ｃ、６０.９１、Ｈ、６.３
９；Ｎ、１２.３６。

【０３６２】 実施例４９

【化２７１】 実施例１に記載の通り、製造例１０８の生成物（０.４ｇ、０.６ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄色固体の目的の異性体混合物（０.３ｇ、７９％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５５０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_{３ ５} ＦＮ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.２１；Ｈ、５.９
４；Ｎ、１３.３２。実測値：Ｃ、５５.０７、Ｈ、５.９１；Ｎ、１２.５３。

【０３６３】 製造例１０９

【化２７２】 製造例１に記載の通り、２−フルオロフェニル酢酸（１５.０ｇ、９７.０ｍｍ
ｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.８ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール（１００ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目的物（１７.
０ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）１８２（
Ｍ＋）。

【０３６４】 製造例１１０

【化２７３】 製造例２に記載の通り、製造例１０９の生成物（１５.０ｇ、８２ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５.０ｇ、８４.５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢ
ｒ（３滴）を四塩化炭素（８０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の
目的物（２１ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）２６０（Ｍ＋）。

【０３６５】 製造例１１１

【化２７４】 製造例３に記載の通り、製造例１１０の生成物（１５.０ｇ、５８ｍｍｏｌ）
、４−ニトロイミダゾール（７.８ｇ、６３.８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウ
ム（２.８ｇ、６３.８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中で反
応させることにより、白色固体の目的物（１１.３６ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２９３.１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１
３Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５３.２４；Ｈ、４.１２；Ｎ、
１４.３３。実測値：Ｃ、５３.５４、Ｈ、４.１８；Ｎ、１４.１１。

【０３６６】 製造例１１２

【化２７５】 製造例４に記載の通り、製造例１１１の生成物（１.７ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（０.７ｇ）と水素雰囲気下で反応させ、続いて製造例
１ｄの生成物（２.２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０.８６ｇ、６.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（１.３ｇ、６.４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させるこ
とにより、黄褐色発泡体の目的物（２.４ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_５ Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６１.４３；Ｈ、６.４４；Ｎ、１１.１９。実
測値：Ｃ、６１.５１、Ｈ、６.５０；Ｎ、１１.３４。

【０３６７】 製造例１１３

【化２７６】 製造例５に記載の通り、製造例１１２の生成物（２.３５ｇ、３.８ｍｍｏｌ）
および水酸化リチウム（０.１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）お
よび水（２０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.２
７ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９８
（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６０
.２９；Ｈ、６.０７；Ｎ、１１.７２。実測値：Ｃ、６０.０８、Ｈ、６.２８；
Ｎ、１１.４２。

【０３６８】 製造例１１４

【化２７７】 製造例６に記載の通り、製造例１１３の生成物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、
４−メチルピペリジン（０.１４ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物
（０.５６ｇ、６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イＦＤ
）６７８.２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４７ＦＮ_６Ｏ_６として計算）、理論
値：Ｃ、６３.７０；Ｈ、６.９８；Ｎ、１２.３８。実測値：Ｃ、６３.４４、Ｈ
、７.０５；Ｎ、１２.１０。

【０３６９】 実施例５０

【化２７８】 実施例１に記載の通り、製造例１１４の生成物（０.５３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ
）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反応さ
せることにより、黄色固体の目的の異性体混合物（０.３８ｇ、７５％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５７８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ _３１ Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.５１；Ｈ
、６.３０；Ｎ、１２.７５。実測値：Ｃ、５６.４５、Ｈ、６.１０；Ｎ、１２.
４３。

【０３７０】 製造例１１５

【化２７９】 製造例６に記載の通り、製造例１１３の生成物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、
ピロリジン（０.１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０.１８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（
１００ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.６ｇ、７
７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５０（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６２.７５；Ｈ
、６.６６；Ｎ、１２.９１。実測値：Ｃ、６２.５３、Ｈ、６.５８；Ｎ、１２.
７１。

【０３７１】 実施例５１

【化２８０】 実施例１に記載の通り、製造例１１５の生成物（０.４６ｇ、０.７ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中で反応させ
ることにより、白色発泡体の目的の異性体混合物（０.４４ｇ、１００％）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（高分解能）６３７.４（Ｃ_２９Ｈ_３
６ＦＮ_６Ｏ_４として計算）理論値：５５１.２７８２。実測値：５５１.２７７９
。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３５ＦＮ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５
５.８６；Ｈ、５.９８；Ｎ、１３.４８。実測値：Ｃ、５６.０９、Ｈ、５.９１
；Ｎ、１３.４４。

【０３７２】 製造例１１６

【化２８１】 製造例１に記載の通り、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１５.０ｇ、
７３.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）を
無水エタノール（２００ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目的物
（１５.６ｇ、９３％）を得た。。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）２３２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_３Ｏ_２として計算）、理論値：Ｃ
、５６.９０；Ｈ、４.７７。実測値：Ｃ、５６.９３、Ｈ、４.６５。

【０３７３】 製造例１１７

【化２８２】 製造例２に記載の通り、製造例１１６の生成物（１０.０ｇ、４４.０ｍｍｏｌ
）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８.０ｇ、４５.３ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢ
ｒ（４滴）を四塩化炭素（７０ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の
目的物（１１.２ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）２６４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｏ_２として計算）、理
論値：Ｃ、４２.４７；Ｈ、３.２４。実測値：Ｃ、４２.３７、Ｈ、３.２６。

【０３７４】 製造例１１８

【化２８３】 製造例３に記載の通り、製造例１１７の生成物（１１.２ｇ、３６.０ｍｍｏｌ
）、４−ニトロイミダゾール（４.９ｇ、４３.２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリ
ウム（１.７ｇ、４３.２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中で
反応させることにより、黄色油状物の目的物（６.２２ｇ、５０％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３４３.１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ
_１４Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、４８.９９；Ｈ、３.５２；
Ｎ、１２.２４。実測値：Ｃ、４８.７４、Ｈ、３.６３；Ｎ、１２.０６。

【０３７５】 製造例１１９

【化２８４】 製造例４に記載の通り、製造例１１８の生成物（２.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（０.６ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）
中で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ、６.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ、６.４ｍｍｏｌ
）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.８２ｇ、
４７％）を得た。。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６７５.４（
Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、５８
.６６；Ｈ、５.９７；Ｎ、１０.３６。実測値：Ｃ、５８.６７、Ｈ、５.８７；
Ｎ、１０.５１。

【０３７６】 製造例１２０

【化２８５】 製造例５に記載の通り、製造例１２０の生成物（１.６７ｇ、２.５ｍｍｏｌ）
および水酸化リチウム（０.０７ｇ、２.８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）
および水（２０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色発泡体の目的物（１.６
０ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６４８（
Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、５７
.４９；Ｈ、５.６０；Ｎ、１０.８１。実測値：Ｃ、５７.５２、Ｈ、５.６２；
Ｎ、１０.７５。

【０３７７】 製造例１２１

【化２８６】 製造例６に記載の通り、製造例１２０の生成物（０.６ｇ、０.９３）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.１３ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）および１−(３−ｍｍ
ｏｌ）、４−メチルピペリジン（０.１１ｍＬ、０.９３ｍｍｏｌ）、１−(ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１２ｇ、１.０２ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発
泡体の目的物（０.５５ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（ＦＤ）７２８.９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６として
計算）、理論値：Ｃ、６０.９８；Ｈ、６.５０；Ｎ、１１.５３。実測値：Ｃ、
６０.８１、Ｈ、６.５７；Ｎ、１１.６９。

【０３７８】 実施例５２

【化２８７】 実施例１に記載の通り、製造例１２１の生成物（０.５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、黄色固体の目的の異性体混合物（０.３３ｇ、６９％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２８.８（Ｍ＋１）。元素分析（
Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.９４
；Ｈ、５.８４；Ｎ、１１.７９。実測値：Ｃ、５３.８９、Ｈ、５.９２；Ｎ、１
１.６５。

【０３７９】 製造例１２２

【化２８８】 製造例１に記載の通り、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１５.０ｇ、
７３.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.８ｇ、１４.５ｍｍｏｌ
）を無水エタノール（２００ｍＬ）中で反応させることにより、無色油状物の目
的物（１６.１１ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）２３２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_３Ｏ_２として計算）、理論値
：Ｃ、５６.９０；Ｈ、４.７７。実測値：Ｃ、５６.６４、Ｈ、４.９０。

【０３８０】 製造例１２３

【化２８９】 製造例２に記載の通り、製造例１２２の生成物（１５.０ｇ、６５ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１.９ｇ、６７.０ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢ
ｒ（４滴）を四塩化炭素（８０ｍｌ）中で反応させることにより、無色油状物の
目的物（１７.１ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）３１１、３１３（Ｍ＋）。

【０３８１】 製造例１２４

【化２９０】 製造例３に記載の通り、製造例１２３の生成物（１５.０ｇ、４８.０ｍｍｏｌ
）、４−ニトロイミダゾール（６.０ｇ、５２.８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリ
ウム（２.１ｇ、５２.８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中で
反応させることにより、黄色油状物の目的物（１２.２５ｇ、７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）３４３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_{１ ４} Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、４８.９９；Ｈ、３.５２；Ｎ
、１２.２４。実測値：Ｃ、４９.１０、Ｈ、３.５８；Ｎ、１２.２２。

【０３８２】 製造例１２５

【化２９１】 製造例４に記載の通り、製造例１２４の生成物（２.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（１.０ｇ）を用いて水素雰囲気下、テトラヒドロフラ
ン（６０ｍＬ）中で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ、５.８ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ、６.４ｍｍｏｌ）およ
び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ、
６.４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄色発泡体の目的物（
３.１６ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６
７５.４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値
：Ｃ、５８.６６；Ｈ、５.９７；Ｎ、１０.３６。実測値：Ｃ、５８.８１、Ｈ、
６.０４；Ｎ、１０.１２。

【０３８３】 製造例１２６

【化２９２】 製造例５に記載の通り、製造例１２５の生成物（２.７８ｇ、４.１ｍｍｏｌ）
を水酸化リチウム（０.１２ｇ、４.９ｍｍｏｌ）とジオキサン（４０ｍＬ）およ
び水（２０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色発泡体の目的物（２.６ｇ、
９８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６４８.２（Ｍ
＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、５７.
４９；Ｈ、５.６０；Ｎ、１０.８１。実測値：Ｃ、５８.０６、Ｈ、６.１４；Ｎ
、１０.２７。

【０３８４】 製造例１２７

【化２９３】 製造例６に記載の通り、製造例１２６の生成物（０.７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、
４−メチルピペリジン（０.１３ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（
０.３２ｇ、４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７
２８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ
、６０.９８；Ｈ、６.５０；Ｎ、１１.５３。実測値：Ｃ、６０.７６、Ｈ、６.
５９；Ｎ、１１.３６。

【０３８５】 実施例５３

【化２９４】 実施例１に記載の通り、製造例１２７の生成物（０.３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的の異性体混合物（０.２８ｇ、９７％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３２ Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.２２；Ｈ、
５.８６；Ｎ、１１.８５。実測値：Ｃ、５４.３３、Ｈ、５.８４；Ｎ、１１.５
６。

【０３８６】 製造例１２８

【化２９５】 製造例６に記載の通り、製造例１２６の生成物（０.５ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）
、ピロリジン（０.０７ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.１２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色固体の目的物（０.
２ｇ、３７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７００（
Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６・０.４Ｈ_２Ｏとして計算）、理
論値：Ｃ、５９.３８；Ｈ、６.２４；Ｎ、１１.８７。実測値：Ｃ、５９.１７、
Ｈ、６.２４；Ｎ、１１.８７。

【０３８７】 実施例５４

【化２９６】 実施例１に記載の通り、製造例１２８の生成物（０.２ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的の異性体混合物（０.１８ｇ、１００％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６００（Ｍ＋）。

【０３８８】 製造例１２９

【化２９７】 製造例６に記載の通り、製造例１２６の生成物（０.７５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）
、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０
.１９ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ、
１.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド（０.２７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）をジエチルホルムアミド（４０ｍＬ）中
で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.４９ｇ、６０％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６７５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ _３３ Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、５８.７５；Ｈ、６.１３；
Ｎ、１２.４６。実測値：Ｃ、５８.６９、Ｈ、６.１２；Ｎ、１２.２８。

【０３８９】 実施例５５

【化２９８】 実施例１に記載の通り、製造例１２９の生成物（０.４２ｇ、０.６２ｍｍｏｌ
）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させ
ることにより、黄色固体の目的の異性体混合物（０.３ｇ、７５％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５７４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２８ Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４・２.８ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、４８.７０；Ｈ、
５.３３；Ｎ、１２.４２。実測値：Ｃ、４９.８４、Ｈ、５.２７；Ｎ、１２.０
９。

【０３９０】 製造例１３０

【化２９９】 製造例６に記載の通り、製造例１２６の生成物（０.５ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）
、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.１９ｇ、０.７７ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（０.１２ｍＬ、０.８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色発泡体の
目的物（０.４５ｇ、６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）８３６.８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_４８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_７・０.４Ｈ_２Ｏ
として計算）、理論値：Ｃ、６１.１９；Ｈ、５.８３；Ｎ、９.９６。実測値：
Ｃ、６０.９２、Ｈ、５.５６；Ｎ、１０.０９。

【０３９１】 実施例４６

【化３００】 実施例１に記載の通り、製造例１３０の生成物（０.４ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的の異性体混合物（０.２６ｇ、６７％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７３６.７（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ
_３８Ｈ_４０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_５・２.１ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.１２；
Ｈ、５.２２；Ｎ、１０.３３。実測値：Ｃ、５６.０８、Ｈ、５.４６；Ｎ、１０
.３８。

【０３９２】 製造例１３１

【化３０１】 製造例３に記載の通り、α−ブロモシクロヘキシル酢酸（５.０ｇ、２１.０ｍ
ｍｏｌ）、４−ニトロイミダゾール（２.６ｇ、２３.１ｍｍｏｌ）および水素化
ナトリウム（０.９３ｇ、２３.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４５ｍＬ
）中で反応させることにより、透明油状物の目的物（１.９ｇ、３４％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）２６８（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５３.９２；Ｈ、
６.４１；Ｎ、１５.７２。実測値：Ｃ、５３.６３、Ｈ、６.３３；Ｎ、１５.７
７。

【０３９３】 製造例１３２

【化３０２】 製造例４に記載の通り、製造例１３１の生成物（１.４ｇ、５.２ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（０.８ｇ）とテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、水
素雰囲気下で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.０ｇ、５.２ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８ｇ、５.７ｍｍｏｌ）および１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.２ｇ、５.７ｍ
ｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.０
９ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー
）６００.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論
値：Ｃ、６２.０８；Ｈ、７.５６；Ｎ、１１.６８。実測値：Ｃ、６２.０４、Ｈ
、７.５３；Ｎ、１１.７４。

【０３９４】 製造例１３３

【化３０３】 製造例５に記載の通り、製造例１３２の生成物（２.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ）を
水酸化リチウム（０.１ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（５０ｍＬ）お
よび水（２５ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（１.９
ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）
５８６.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値
：Ｃ、６１.５２；Ｈ、７.４０；Ｎ、１１.９６。実測値：Ｃ、６１.４１、Ｈ、
７.４２；Ｎ、１１.８２。

【０３９５】 製造例１３４

【化３０４】 製造例６に記載の通り、製造例１３３の生成物（０.８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、
４−メチルピペリジン（０.１７ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.２１ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３２ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的
物（０.９２ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオ
ンスプレー）６６７.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_６として計
算）、理論値：Ｃ、６４.８４；Ｈ、８.１６；Ｎ、１２.６０。実測値：Ｃ、６
４.５５、Ｈ、７.７３；Ｎ、１２.２６。

【０３９６】 実施例５７

【化３０５】 実施例１に記載の通り、製造例１３４の生成物（０.７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中で反応させるこ
とにより、黄褐色固体の目的の異性体混合物（０.４３ｇ、６４％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５６７.６（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３１Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.
２１；Ｈ、７.５６；Ｎ、１３.１４。実測値：Ｃ、５８.３６、Ｈ、７.３３；Ｎ
、１３.１９。

【０３９７】 製造例１３５

【化３０６】 製造例６に記載の通り、製造例１３３の生成物（０.８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、
ジメチルアミン・塩酸塩（０.１２ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０
.２２ｍＬ、１.５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２１
ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド（０.３２ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０
ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.８６ｇ、１００
％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６１３.
４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６
２.７２；Ｈ、７.９０；Ｎ、１３.７２。実測値：Ｃ、６２.４４、Ｈ、７.６４
；Ｎ、１３.５７。

【０３９８】 実施例５８

【化３０７】 実施例１に記載の通り、製造例１３５の生成物（０.７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させるこ
とにより、黄褐色固体の目的の異性体混合物（０.４３ｇ、６４％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５６７.６（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３１Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.
２１；Ｈ、７.５６；Ｎ、１３.１４。実測値：Ｃ、５８.３６、Ｈ、７.３３；Ｎ
、１３.１９。

【０３９９】 製造例１３６

【化３０８】 ２−ナフチル酢酸（４９.３７ｇ、２６５.０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５５ｍ
Ｌ）懸濁液に、塩化チオニル（８０ｍＬ）を加えた。混合物を還流するまで２０
分間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。四塩化炭素（１２５ｍＬ）、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（５６.６０ｇ、３１８.０ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（４
８％水溶液、０.５ｍＬ）を加えた。混合物を還流するまで３０分間加熱し、周
囲温度まで冷却し、ろ過して濃縮した。得られた物質をジクロロメタン（２００
ｍＬ）に溶解し、過剰量のエタノール（１００ｍｌ）を滴下した。１時間後、反
応液を濃縮して、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄褐色固体を得た。この粗
物質をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、４−ニトロイミダゾール
（２９.７８ｇ、２６３.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２.７０ｇ、５２
６.８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応液を１００ｍＬまで濃縮した。酢
酸エチルおよび水を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗物質をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、褐
色発泡体の目的物（４０.２ｇ、４７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ_３）−構造と一致する。元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４として計算
）、理論値：Ｃ、６２.７６；Ｈ、４.６５；Ｎ、１２.９２。実測値：Ｃ、６０.
５４、Ｈ、４.３５；Ｎ、１２.０４。ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３２６。

【０４００】 製造例１３７

【化３０９】 製造例４に記載の通り、製造例１３６の生成物（４.８０ｇ、１４.７７ｍｍｏ
ｌ）を５％パラジウム／炭素（２.５ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（１００
ｍＬ）中、水素雰囲気下で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（５.６１ｇ、
１４.７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２.７９ｇ、１６.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２.００ｇ、１４.７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル
モルホリン（１.６ｍＬ、１４.７ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることによ
り、薄橙色発泡体の目的物（６.０４ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造と一致する。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７と
して計算）、理論値：Ｃ、６５.７４；Ｈ、６.５９；Ｎ、１０.６５。実測値：
Ｃ、６４.０２、Ｈ、６.０９；Ｎ、１０.１３。ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６５８。

【０４０１】 製造例１３８

【化３１０】 水酸化リチウム（０.３８ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、製
造例１３７の生成物（６.０４ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１
００ｍＬ）溶液に加えた。３０分間後、水を加え、混合物をジエルエーテルで洗
浄した。硫酸水素ナトリウムを用いて水相をｐＨ＝３.０に調節し、塩化ナトリ
ウムで飽和として酢酸エチルで洗浄した。その有機抽出液を合わせて硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濃縮した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、室温で撹拌し
た得られた粗物質に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド（２.０８ｇ、１０.０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１.２４ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１.１ｍＬ、９.
１６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエ
ンチして、酢酸エチルで洗浄した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗物質をフラシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、淡黄色発泡
体の目的物（４.９ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）−構造と一致する。元素分析（Ｃ_４０Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論
値：Ｃ、６７.５８；Ｈ、７.０９；Ｎ、１１.８２。実測値：Ｃ、６５.６０、Ｈ
、７.０９；Ｎ、１１.５０。ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７１１。

【０４０２】 実施例５９および６０

【化３１１】 ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびアニソール（１０ｍＬ）中、室温で撹拌し
た製造例１３８の生成物（４.９０ｇ、６.８９ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ
酢酸（１０ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエ
ンチして、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、
目的のジアステレオマー混合物を得た。この物質をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ
−ＤＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン溶出
液）によって分離して、目的物の遊離アミンを得た。個々のジアステレオマーを
酢酸エチルに溶解し、塩酸のジエチルエーテル飽和溶液を用いて処理した。得ら
れた沈殿物をろ過して、黄褐色固体の目的物（４２６７７９−０.６４ｇ、１４
％）（４２６７８０−０.４３ｇ、９％）を得た。

【０４０３】 実施例５９．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造と一致する。元
素分析（Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２として計算）、理論値：Ｃ、６１.４９；
Ｈ、６.４９；Ｎ、１２.２９。実測値：Ｃ、６０.２８、Ｈ、６.３８；Ｎ、１１
.７４。ＩＳＭＳ（Ｍ＋） ６１１。

【０４０４】 実施例６０．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造と一致する。元
素分析（Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２として計算）、理論値：Ｃ、６１.４９；
Ｈ、６.４９；Ｎ、１２.２９。実測値：Ｃ、４７.８１；Ｈ、５.２９；Ｎ、９.
８３。ＩＳＭＳ（Ｍ＋） ６１１。

【０４０５】 製造例１３９

【化３１２】 製造例４に記載の通り、製造例１３６の生成物（１.３１ｇ、４.０２ｍｍｏｌ
）を１０％パラジウム／炭素（０.５ｇ）を用いてテトラヒドロフラン（５０ｍ
Ｌ）中、水素雰囲気下で反応させ、続いて製造例１ｊの生成物（１.５２ｇ、４.
０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６８ｇ、４.４２ｍｍ
ｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（
０.９１ｇ、４.４２ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、黄褐色固
体の標題化合物（１.０６ｇ、３８％）を得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): 1.22 (m
, 18H), 1.50 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 4.26 (q, J = 9.0Hz, 2H), 4.37 (bs, 1
H), 5.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.22 (m, 3H
), 7.43 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.3Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.97 (m, 3H), 10
.21 (m, 1H)。イオンスプレーＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５６。

【０４０６】 製造例１４０

【化３１３】 製造例５に記載の通り、製造例１３９の生成物（１.０６ｇ、１.６２ｍｍｏｌ
）を水酸化リチウム（７５ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（３０
ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中で反応させることにより、黄金色固体の標題化合
物（１.０１ｇ、１００％）を得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): 1.20 (m, 15H), 1.
50 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 4.38 (bs, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 7.
17 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.98
(m, 3H), 8.09 (m, 1H), 10.36 (bs, 1H)。イオンスプレーＭＳ（Ｍ^＋＋１）：
６２８。

【０４０７】 製造例１４１

【化３１４】 製造例６に記載の通り、製造例１４０の生成物（５００ｍｇ、０.８０ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルアミン・塩酸塩（７２ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（０.１２ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
１３４ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド（１８ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（２０ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体の標題化合物（３４２ｍｇ
、６６％）を得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): 1.27 (m, 15H), 1.57 (m, 4H), 2.5
5 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.38 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.02
(bs, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.57
(m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 10.15 (bs, 1H)。イオンスプレーＭＳ
（Ｍ^＋＋１）：６５５。 元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_５として計算）、Ｈ；Ｎ；Ｃ；理論値：６７.８
７。実測値：６６.１９。

【０４０８】 実施例６１

【化３１５】 実施例１に記載の通り、製造例１４１の生成物（３３３ｍｇ、０.５１ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いてジクロロメタン（１７ｍＬ）中で反
応させることにより、黄褐色固体を得て、このものをＨＰＬＣ（クロマシルＣＨ
Ｉ−ＤＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン溶
出液）によって精製して遊離アミンを得て、このものを塩酸で酸として目的物を
得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): 1.21 (m, 6H), 1.57 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.
90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.41 (bs, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 7.
14 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.97
(m, 3H), 8.12 (bs, 1H), 10.40 (s, 1H)。ＦＡＢ＋ ＭＳ（Ｍ^＋＋１）；計算
値：５５５.３０８４。実測値：５５５.３０７９。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_６ Ｏ_３Ｃｌ_３として計算）：Ｃ；Ｈ；Ｎ。

【０４０９】 製造例１４２

【化３１６】 製造例４に記載の通り、製造例１３６の生成物（８.７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／炭素（４.０ｇ）を用いて水素雰囲気下で反応させ、続いて
製造例１ｄの生成物（１０.１４ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（４.４９ｇ、２９.３ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド（６.０５ｇ、２９.３ｍｍｏｌ）とカッ
プリング反応させることにより、黄褐色固体の標題化合物（５.４ｇ、３１％）
を得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ) : 1.26 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.
55 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 10.0
Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.22 (m, 8
H), 7.33 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 9.22 (bs, 1H
)。イオンスプレーＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５８。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ
_７として計算）：Ｃ；Ｈ；Ｎ。

【０４１０】 製造例１４３

【化３１７】 製造例５に記載の通り、製造例１４２の生成物（５.３９ｇ、８.１９ｍｍｏｌ
）を水酸化リチウム（３６１ｍｇ、８.６０ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（１
２０ｍＬ）および水（７５ｍｌ）中で反応させることにより、黄金色固体の標題
化合物（４.９２ｇ、９５％）を得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ): 1.28 (m, 15H),
3.57 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.56
(bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.31 (d, J = 6.0Hz
, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 10.10 (bs
, 1H)。イオンスプレーＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３０。

【０４１１】 製造例１４４

【化３１８】 製造例６に記載の通り、製造例１４３の生成物（４.８８ｇ、７.７５ｍｍｏｌ
）、ジメチルアミン（４.２ｍＬ、８.５３ｍｍｏｌ、２.０Ｍテトラヒドロフラ
ン液）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１.１６ｇ、８.５３ｍ
ｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
（１.７６ｇ、８.５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中で反応さ
せることにより、黄色発泡体の目的物（２.０６ｇ、４０％）を得た。¹H NMR (d ⁶ -DMSO, δ) : 1.28 (m, 15H), 2.92 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 4
.43 (d, J = 4.5Hz), 4.57 (bs, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.24 (m, 8H), 7.39 (m,
1H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (m, 3H)。イオンスプ
レーＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５７。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４として計算）
：Ｈ；Ｎ；Ｃ、理論値：６５.８４。実測値：６３.７０。

【０４１２】 実施例６２

【化３１９】 室温で撹拌した、乾燥塩酸（５０ｍＬ、〜３Ｎ塩酸）で飽和とした氷酢酸溶液
に、製造例１４４の生成物（１.８７ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後
、溶液を濃縮して、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（カラム）によって精製して、目的
の異性体（０.５ｇ）を得て、このものを酢酸エチルに溶解し、塩酸で飽和とし
た無水ジエチルエーテル撹拌溶液に滴下した。得られた白色沈殿物をろ過して集
め、乾燥して、白色固体（４７４ｍｇ、７９％）を得た。¹H NMR (d⁶-DMSO, δ)
: 1.47 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9Hz, 2H), 4.49
(d, J = 7.9Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m,
6H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.84 (d, J = 10.5Hz, 1H), 7.
98 (m, 3H), 8.14 (d, J = 9.4Hz, 2H), 8.45 (d, J = 6.8Hz, 1H), 10.74 (bs,
1H)。ＦＡＢ＋精密マス（Ｍ^＋＋１）、計算値：５５７.２８７６。実測値：５
５７.２８７３。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_３として計算）、Ｈ；Ｎ
；Ｃ、理論値：５６.０１。実測値：５６.７２。

【０４１３】 実施例パート２Ｂ 製造例１４５

【化３２０】 クロロホルム（３２ｍＬ）中、５６℃で撹拌したｍ−アニスアルデヒド（２７
.２ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２.
４６ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）溶液に、５４℃〜５８℃の温度を保ちながら、水酸
化ナトリウム（５０ｍＬ、５０％水溶液）を２時間かけて滴下した。１時間後、
溶液を冷却し、次いで氷／水混合物に注いだ。得られた混合物をエーテルで洗浄
した。６Ｎ硫酸を用いて水相を酸性とし、次いでエーテルで抽出した。その有機
抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物
（３６.４ｇ）を得て、このものを更に精製せずに使用した。

【０４１４】 製造例１４６

【化３２１】 無水エタノール（２００ｍＬ）中で撹拌した製造例１４５の化合物（３６.４
ｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液に、濃硫酸（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得
られた混合物を還流するまで５時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、氷／水
混合物に注ぎ、エーテルで抽出した。その有機抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナ
トリウムおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製して、油状物の目的物（１３.６ｇ、２工程で３３％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。

【０４１５】 製造例１４７

【化３２２】 クロロホルム（５０ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例１４６の生成物（４.０
ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液に、三臭化リン（２.１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、５時間撹拌し、次いで氷／水混合物中に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム）によって精製して、油状物の目的物（３.９
ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２７２、２
７４（Ｍ＋）。

【０４１６】 製造例１４８

【化３２３】 ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した水素化ナトリウム（０
.８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）スラリーに、４−ニトロイミダゾール（２.２６ｇ、２
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃まで冷却し、製造例１４７の生成物（３.
９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物をゆっくりと周囲温度まで
昇温させた。反応液を氷／水混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機
抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）によって精製して、目的物（０.８７ｇ、１５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）３０６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_{１ ４} Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５として計算）、理論値：Ｃ、５５.０８；Ｈ、４.９５；Ｎ、１
３.７６。実測値：Ｃ、５５.６３、Ｈ、４.９９；Ｎ、１２.９８。

【０４１７】 製造例１４９

【化３２４】 １０％パラジウム／炭素（２.２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
スラリーに、製造例１４８の生成物（１.２１ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をパール装置上、水素雰囲気下（
４０ｐｓｉ）で３時間反応させ、引き続いてセライトろ過を行った。この溶液に
、製造例１ｄの生成物（１.５ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.５９ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.９ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）を加えた。
１６時間後、反応混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロホルム〜１％メタノール／クロロホルム勾配
）によって精製して、目的物（２.２４ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６３８.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３
３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ、６２.１５；Ｈ、６.８０；Ｎ、１
０.９８。実測値：Ｃ、６１.４７、Ｈ、６.４１；Ｎ、１１.０９。

【０４１８】 製造例１５０

【化３２５】 ジオキサン（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例１４９の生成物（２.１９
ｇ、３.４ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（０.１ｇ、４.０８ｍｍｏｌ）の
水（３５ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、１Ｎ塩酸を用いて反応液をｐＨ＝３.
０にまで酸性とし、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出液を合わせてブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐色発泡体の目
的物（２.０ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオ
ンスプレー）６１０（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_８・１.２ジオ
キサンとして計算）、理論値：Ｃ、６０.１０；Ｈ、６.８５；Ｎ、９.７９。実
測値：Ｃ、５９.７８、Ｈ、６.５８；Ｎ、１０.１４。

【０４１９】 製造例１５１

【化３２６】 製造例１５０の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルピペリ
ジン（０.１２ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ
ルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混
合物を濃縮して、酢酸エチル中にスラリーとしてろ過した。水を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４％メタノール／クロロホルム）によって精製して、白色発泡体
の目的物（０.４６ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（イオンスプレー）６９１.３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７と
して計算）、理論値：Ｃ、６４.３３；Ｈ、７.２９；Ｎ、１２.１６。実測値：
Ｃ、６４.０７、Ｈ、７.２９；Ｎ、１２.３４。

【０４２０】 実施例６３および６４

【化３２７】 ジクロロエタン（６ｍｌ）中、室温で撹拌した製造例１５１の生成物（０.３
７ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。１時
間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物をクロロホル
ムで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を塩酸のエー
テル飽和溶液を用いて酸性とした。得られたスラリーを濃縮して目的物（０.３
ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）
５９１.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５・２.２ＨＣｌとして計
算）、理論値：Ｃ、５７.２９；Ｈ、６.６４；Ｎ、１２.５３。実測値：Ｃ、５
７.１８、Ｈ、６.５４；Ｎ、１２.２３。遊離塩基（０.１４ｇ、０.２ｍｍｏｌ
）についてキラル分離を行った。ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離により
、２つの生成物を得た。

【０４２１】 実施例６３（異性体１）．精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸のエーテル
飽和溶液を加えた。得られたスラリーを濃縮して、白色固体の目的異性体（０.
０４ｇ、２８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝６.９２分。
ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５として計算）計算値：５９１.３２９
５。実測値：５９１.３２９９。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５・２.２ＨＣｌ
として計算）、理論値：Ｃ、５７.２９；Ｈ、６.６４；Ｎ、１２.５３。実測値
：Ｃ、５７.２９、Ｈ、６.２５；Ｎ、１２.３７。

【０４２２】 実施例６４（異性体２）．精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸のエーテル
飽和溶液を加えた。得られたスラリーを濃縮して、黄褐色発泡体の目的異性体（
０.０３ｇ、２１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝９.６４分
。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５として計算）計算値：５９１.３２
９５。実測値：５９１.３２８８。

【０４２３】 製造例１５２

【化３２８】 製造例１５０に記載の通り、製造例１５０の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ
）、ピロリジン（０.８ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（２０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.４２ｇ、
６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６６
３.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ
、６３.４３；Ｈ、７.００；Ｎ、１２.６８。実測値：Ｃ、６３.３９、Ｈ、６.
９７；Ｎ、１２.５８。

【０４２４】 実施例６５

【化３２９】 実施例６３に記載の通り、製造例１５２の生成物（０.３５ｇ、０.５３ｍｍｏ
ｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応さ
せることにより、白色固体の目的物（０.２３ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５６３.５（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.７３；
Ｈ、６.２８；Ｎ、１３.００。実測値：Ｃ、５５.９７、Ｈ、６.１８；Ｎ、１２
.８７。

【０４２５】 製造例１５３

【化３３０】 製造例１４５に記載の通り、２−アニスアルデヒド（１３.５ｇ、１００ｍｍ
ｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１.２３ｇ、５ｍｍｏｌ）
およびクロロホルム（１６ｍＬ）溶液に、５０％水素化ナトリウム（２５ｍＬ）
を加えて反応させることにより、油状物の目的物（１５.０ｇ）を得て、このも
のを更に精製せずに続けた。

【０４２６】 製造例１５４

【化３３１】 製造例１４６に記載の通り、製造例の生成物（１５.０４ｇ、８３ｍｍｏｌ）
および無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を加えて反応
させることにより、油状物の目的物（８.１ｇ、２工程で３８％）（８.１ｇ）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２１０（Ｍ＋）。

【０４２７】 製造例１５５

【化３３２】 製造例１４７に記載の通り、製造例の生成物（４.０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およ
びクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（２.０５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ
）を加えることにより、目的物（４.９ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２７２、２７４（Ｍ＋）。

【０４２８】 製造例１５６

【化３３３】 製造例１４８に記載の通り、製造例１５５の生成物（５.１８ｇ、１９.０ｍｍ
ｏｌ）、４−ニトロイミダゾール（２.３７ｇ、２０.９ｍｍｏｌ）および水素化
ナトリウム（０.８４ｇ、２０.９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ
）中で反応させることにより、無色油状物の目的物（５.８ｇ、１００％）を得
て、このものを放置すると固化した。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）３０５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５として計算）、理論値：
Ｃ、５５.０８；Ｈ、４.９５；Ｎ、１３.７６。実測値：Ｃ、５４.８７、Ｈ、４
.９６；Ｎ、１３.４７。

【０４２９】 製造例１５７

【化３３４】 製造例１４９に記載の通り、製造例１５６の生成物（１.８ｇ、５.８ｍｍｏｌ
）、１０％パラジウム／炭素（０.９ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中
で還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ、６.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ、６.４ｍｍｏｌ
）とカップリング反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（２.０ｇ、５
４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６３７（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_８・０.２Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６
１.８０；Ｈ、６.８２；Ｎ、１０.９２。実測値：Ｃ、６１.６５、Ｈ、６.９３
；Ｎ、１１.１２。

【０４３０】 製造例１５８

【化３３５】 製造例１５０に記載の通り、製造例１５７の生成物（１.９５ｇ、３.０ｍｍｏ
ｌ）および水酸化リチウム（０.０９ｇ、３.６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍ
Ｌ）および水（２０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（１
.７２ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１
０（Ｍ＋）。

【０４３１】 製造例１５９

【化３３６】 製造例１５１に記載の通り、製造例１５８の生成物（０.５ｇ、０.８２ｍｍｏ
ｌ）、４−メチルピペリジン（０.１ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１２ｇ、０.９ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１９ｇ、０.９ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目
的物（０.４５ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）６９０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：
Ｃ、６４.３３；Ｈ、７.３０；Ｎ、１２.１６。実測値：Ｃ、６４.３２、Ｈ、７
.２１；Ｎ、１１.９７。

【０４３２】 実施例６６

【化３３７】 実施例６３に記載の通り、製造例１５９の生成物（０.４ｇ、０.５８ｍｍｏｌ
）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロエタン（６ｍｌ）中で反応させ
ることにより、白色固体の目的物（０.３ｇ、７９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５として計算）計算値
：５９１.３２９５。実測値：５９１.３２９８。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ _５ ・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.９２；Ｈ、６.６８；Ｎ、１２.
６６。実測値：Ｃ、５７.２７、Ｈ、６.２４；Ｎ、１１.８２。

【０４３３】 製造例１６０

【化３３８】 製造例１５１に記載の通り、製造例１５８の生成物（０.５ｇ、０.８２ｍｍｏ
ｌ）、ピロリジン（０.０７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１
２ｇ、０.９ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド（０.１９ｇ、０.９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍ
Ｌ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.３５ｇ、６５％）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６６２（Ｍ＋）。元素分
析（Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６３.４３；Ｈ、７.００
；Ｎ、１２.６８。実測値：Ｃ、６３.２６、Ｈ、６.９４；Ｎ、１２.４３。

【０４３４】 実施例６７

【化３３９】 実施例６３に記載の通り、製造例１６０の生成物（０.３ｇ、０.４ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応させる
ことにより、白色固体の目的物（０.２４ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_５として計算）計算値
：５６３.２９８２。実測値：５６３.２９８９。元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ _５ ・２.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.４２；Ｈ、６.２６；Ｎ、１
２.９３。実測値：Ｃ、５５.５１、Ｈ、６.１０；Ｎ、１２.３０。

【０４３５】 製造例１６１

【化３４０】 製造例１５１に記載の通り、製造例１５８の生成物（０.５ｇ、０.８２ｍｍｏ
ｌ）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸（０.２ｇ、０.８２ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.１２ｇ、０.９ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１９ｇ、０.９ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物
（０.４１ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）
７９９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５１ＦＮ_６Ｏ_８として計算）、理論値：Ｃ
、６４.６５；Ｈ、６.４３；Ｎ、１０.５２。実測値：Ｃ、６４.４４、Ｈ、６.
５６；Ｎ、１０.５３。

【０４３６】 実施例６８

【化３４１】 実施例６３に記載の通り、製造例１６１の生成物（０.３６ｇ、０.４５ｍｍｏ
ｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で反応さ
せることにより、白色固体の目的物（０.２６ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６９９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４３Ｆ
Ｎ_６Ｏ_６・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.１４；Ｈ、５.８８；Ｎ、
１０.８９。実測値：Ｃ、５９.３６、Ｈ、５.９９；Ｎ、１０.８０。

【０４３７】 製造例１６２

【化３４２】 製造例１４５に記載の通り、３−トリルベンズアルデヒド（１２ｇ、１００ｍ
ｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１.２３ｇ、５ｍｍｏｌ
）、クロロホルム（１６ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を反
応させることにより、油状物（１６.２ｇ）を得て、このものを更に精製せずに
使用した。

【０４３８】 製造例１６３

【化３４３】 製造例１４６に記載の通り、製造例１６２の生成物（１６.２ｇ、９８ｍｍｏ
ｌ）、濃硫酸（１０ｍＬ）および無水エタノール（１００ｍＬ）を反応させるこ
とにより、油状物の目的物（１０.８ｇ、２工程で５２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）１９４（Ｍ＋）。

【０４３９】 製造例１６４

【化３４４】 製造例１４７に記載の通り、製造例１６３の生成物（４.８５ｇ、２５ｍｍｏ
ｌ）、三臭化リン（２.５６ｍＬ、２７.５ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５０
ｍＬ）を反応させることにより、油状物の目的物（３.７１ｇ、５８％）を得た
。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２５６（Ｍ＋）。

【０４４０】 製造例１６４

【化３４５】 製造例１４８に記載の通り、製造例１６４の生成物（３.７ｇ、１４.４ｍｍｏ
ｌ）、４−ニトロイミダゾール（１.８ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）および水素化ナト
リウム（０.６４ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中
で反応させることにより、油状物の目的物（３.２ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２８９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_{１ ５} Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５８.１３；Ｈ、５.２３；Ｎ、１４.５
２。実測値：Ｃ、５８.１８、Ｈ、５.５３；Ｎ、１４.８９。

【０４４１】 製造例１６５

【化３４６】 製造例１４９に記載の通り、製造例１６４の生成物（１.１５ｇ、４.０ｍｍｏ
ｌ）、５％パラジウム／炭素（０.５７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）
中で反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１.５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.６ｇ、４.４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.９ｇ、４.４ｍｍｏｌ）
とカップリング反応させることにより、目的物（２.２４ｇ、９０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_{３ ３} Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６３.７５；Ｈ、６.９７；Ｎ、１
１.２６。実測値：Ｃ、６３.６９、Ｈ、７.０６；Ｎ、１１.２７。

【０４４２】 製造例１６６

【化３４７】 製造例１５０に記載の通り、製造例１６５の生成物（２.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ
）を水酸化リチウム（０.０８８ｇ、３.６４ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（２
０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（１.９５ｇ
、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９４（Ｍ
＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_７・１Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、
６１.５９；Ｈ、６.９３；Ｎ、１０.３８。実測値：Ｃ、６１.２６、Ｈ、６.８
６；Ｎ、１０.７７。

【０４４３】 製造例１６７

【化３４８】 製造例１５１に記載の通り、製造例１６６の生成物（０.６ｇ、１.０ｍｍｏｌ
）、（０.７ｇ）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２４
ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（
０.７ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７８
２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５１ＦＮ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６
５.９７；Ｈ、６.５７；Ｎ、１０.７３。実測値：Ｃ、６６.０１、Ｈ、６.５４
；Ｎ、１０.５２。

【０４４４】 実施例６９および７０

【化３４９】 実施例６３に記載の通り、製造例１６７の生成物（０.４７ｇ、０.６ｍｍｏｌ
）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反応
させることにより、発泡体の目的物（０.４４ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６８２.２（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_３８Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_５・２.５５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.２
２；Ｈ、５.９４；Ｎ、１０.９０。実測値：Ｃ、５８.８４、Ｈ、５.９４；Ｎ、
１０.７３。キラルＨＰＬＣによって、ジアステレオマー（０.２５ｇ、０.３７
ｍｍｏｌ）を分離して、個々の異性体を得た。

【０４４５】 実施例６９．（異性体１）遊離塩基の目的の異性体（０.０６９ｇ、２７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝５.２分。ＭＳ（イオンスプレー）６８
３.４（Ｍ＋１）。

【０４４６】 実施例７０．（異性体２）遊離塩基の目的の異性体（０.０６５ｇ、２６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝６.５分。ＭＳ（イオンスプレー）６８
３.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_５・０.１Ｈ_２Ｏとして計算
）、理論値：Ｃ、６３.４８；Ｈ、６.１７；Ｎ、１１.６８。実測値：Ｃ、６３.
０７、Ｈ、６.０７；Ｎ、１１.３９。

【０４４７】 製造例１６８

【化３５０】 製造例１５１に記載の通り、製造例１６６の生成物（０.５９ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、４−メチルピペリジン（０.０９９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（１３ｍＬ）中で反応させることにより、発泡体の目的物（
０.６７ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオン
スプレー）６７５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_２７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６として計算）、
理論値：Ｃ、６５.８５；Ｈ、７.４７；Ｎ、１２.４５。実測値：Ｃ、６６.０９
、Ｈ、７.２３；Ｎ、１２.５３。

【０４４８】 実施例７１および７２

【化３５１】 実施例６３に記載の通り、製造例１６８の生成物（０.５１ｇ、０.７６ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反
応させることにより、目的物（０.４２ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５７４.１（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３
２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４・２.２５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.５２；Ｈ、
６.７９；Ｎ、１２.８０。実測値：Ｃ、５８.５４、Ｈ、６.６８；Ｎ、１２.８
０。ジアステレオマー（０.１７３ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによ
って分離することにより、個々の異性体を得て、このものを塩酸のジエチルエー
テル飽和溶液を用いて処理して、目的物を得た。

【０４４９】 実施例７１．（異性体１）^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝６.２２分。
ＭＳ（イオンスプレー）５７５.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ
_４・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.３６；Ｈ、６.７８；Ｎ、１
２.７６。実測値：Ｃ、５８.２３、Ｈ、６.５７；Ｎ、１２.５３。

【０４５０】 実施例７２．（異性体２）^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔ_Ｒ＝８.５３分。
ＭＳ（イオンスプレー）５７５.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ
_４・２.５５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.５６；Ｈ、６.７３；Ｎ、
１２.５９。実測値：Ｃ、５７.９５、Ｈ、６.９１；Ｎ、１２.２９。

【０４５１】 製造例１６９

【化３５２】 製造例１５１に記載の通り、製造例１６６の生成物（０.５９ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、ピロリジン（０.０７１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド（１３ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（０.５７ｇ、８８％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６４６（Ｍ
＋１）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６５.０
０；Ｈ、７.１７；Ｎ、１２.９９。実測値：Ｃ、６４.９５、Ｈ、６.９８；Ｎ、
１３.１９。

【０４５２】 実施例７３

【化３５３】 実施例６３に記載の通り、製造例１７０の生成物（０.５５ｇ、０.８５ｍｍｏ
ｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反応
させることにより、目的物（０.３７ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ｔＲ＝６.２２分。ＭＳ（イオンスプレー）５４６.１（Ｍ＋１）。
元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５
６.７９；Ｈ、６.４２；Ｎ、１３.２４。実測値：Ｃ、５６.８１、Ｈ、６.３５
；Ｎ、１３.１０。

【０４５３】 製造例１７０

【化３５４】 製造例１４５に記載の通り、２−メチルベンズアルデヒド（１２.０ｇ、１０
０ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１.２３ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）、クロロホルム（１６ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）
を反応させることにより、油状物（１６.０ｇ）を得て、このものを更に精製せ
ずに使用した。

【０４５４】 製造例１７１

【化３５５】 製造例１４６に記載の通り、製造例１７０の生成物（１６.０ｇ、９６ｍｍｏ
ｌ）、濃硫酸（１０ｍＬ）および無水エタノール（１００ｍＬ）を反応させるこ
とにより、目的物（１５.３ｇ、２工程で７８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）１９４（Ｍ＋１）。

【０４５５】 製造例１７２

【化３５６】 製造例１４７に記載の通り、製造例１７１の生成物（３.８８ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）、三臭化リン（２.２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５０ｍＬ）を
反応させることにより、油状物の目的物（２.８７ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）２５６、２５８（Ｍ＋）。

【０４５６】 製造例１７３

【化３５７】 製造例１４８に記載の通り、製造例１７２の生成物（３.３ｇ、１２.８ｍｍｏ
ｌ）、４−ニトロイミダゾール（１.５３ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）および水素化ナ
トリウム（０.３２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）
中で反応させることにより、油状物の目的物（３.１ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）２８９（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５８.１３；Ｈ、５.２３
；Ｎ、１４.５２。実測値：Ｃ、５８.４１、Ｈ、５.２６；Ｎ、１４.４７。

【０４５７】 製造例１７４

【化３５８】 製造例１４９に記載の通り、製造例１７３の生成物（１.１５ｇ、３.９６ｍｍ
ｏｌ）を水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で５％パラジウム／
炭素（０.５９ｇ）を用いて反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（１.５ｇ、３
.９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５９ｇ、４.３５ｍ
ｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
（０.９ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、発泡体の
目的物（２.４３ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
イオンスプレー）６２１.２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７とし
て計算）、理論値：Ｃ、６３.７５；Ｈ、６.９７；Ｎ、１１.２６。実測値：Ｃ
、６３.５９、Ｈ、７.１２；Ｎ、１１.３８。

【０４５８】 製造例１７５

【化３５９】 製造例１５０に記載の通り、製造例１７４の生成物（２２ｇ、３.６ｍｍｏｌ
）を水酸化リチウム（０.０９６ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（２０
ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（２.１ｇ、１
００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５９
４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_７・０.４Ｈ_２Ｏとして計算）、
理論値：Ｃ、６１.２７；Ｈ、６.９１；Ｎ、１０.５７。実測値：Ｃ、６０.９３
、Ｈ、６.５７；Ｎ、１０.９２。

【０４５９】 製造例１７６

【化３６０】 製造例１５１に記載の通り、製造例１７５の生成物（０.５９ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、４−メチルピペリジン（０.０９９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で反応させることにより、油状物の目的物を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６７４.３（Ｍ
＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６５.８
５；Ｈ、７.４７；Ｎ、１２.４５。実測値：Ｃ、６５.５６、Ｈ、７.５３；Ｎ、
１２.６９。

【０４６０】 実施例７４

【化３６１】 実施例６３に記載の通り、製造例１７６の生成物（０.４９ｇ、０.７２ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反
応させることにより、目的物（０.３１ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５７４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ _４２ Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.３５；Ｈ、６.８５；
Ｎ、１２.９８。実測値：Ｃ、５９.２７、Ｈ、６.７６；Ｎ、１３.０２。

【０４６１】 製造例１７７

【化３６２】 製造例１５１に記載の通り、製造例１７５の生成物（０.５９ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、ピロリジン（０.０７１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド（１３ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（０.５１ｇ、７９％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６４６.２
（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６５
.００；Ｈ、７.１７；Ｎ、１２.００。実測値：Ｃ、６４.８９、Ｈ、７.１５；
Ｎ、１２.７７。

【０４６２】 実施例７５および７６

【化３６３】 実施例６３に記載の通り、製造例１７７の生成物（０.４０ｇ、０.６２ｍｍｏ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で
反応させることにより、目的物（０.３６ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５４６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３０ Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.１６；Ｈ、６.５１
；Ｎ、１３.５６。実測値：Ｃ、５８.０９３、Ｈ、６.４３；Ｎ、１３.６０。キ
ラルＨＰＬＣによって、ジアステレオマー（０.１７ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を分
離することにより、個々の異性体を得て、このものをそれぞれ塩酸のジエチルエ
ーテル飽和溶液を用いて処理して、目的物を得た。

【０４６３】 実施例７５．（異性体１）０.０３９ｇ（２０％）。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ｔ_Ｒ＝６.５０分。ＭＳ（イオンスプレー）５４７.２（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.１５
；Ｈ、６.４４；Ｎ、１３.３３。実測値：Ｃ、５７.１５、Ｈ、６.１７；Ｎ、１
２.９４。

【０４６４】 実施例７６．（異性体２）０.０５４ｇ（２８％）。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ｔ_Ｒ＝７.５２分。ＭＳ（イオンスプレー）５４７.２（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２.７５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.７
０；Ｈ、６.３５；Ｎ、１２.９９。実測値：Ｃ、５５.６８、Ｈ、６.３５；Ｎ、
１２.６６。

【０４６５】 製造例１７８

【化３６４】 製造例１５１に記載の通り、製造例１７５の生成物（０.５９ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２４ｇ、１.０ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（１３ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（０.５８ｇ
、８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）７
８３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５１ＦＮ_５Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ
、６５.９７；Ｈ、６.５７；Ｎ、１０.７３。実測値：Ｃ、６５.７０、Ｈ、６.
６９；Ｎ、１０.４７。

【０４６６】 実施例７７

【化３６５】 実施例６３に記載の通り、製造例１７８の生成物（０.５８ｇ、０.７４ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反
応させることにより、目的物（０.５２ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６８２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ _４３ ＦＮ_６Ｏ_５・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.４０；Ｈ、６.００
；Ｎ、１１.１２；Ｃｌ、９.３８。実測値：Ｃ、６０.３５、Ｈ、５.９６；Ｎ、
１１.１７；Ｃｌ、９.２３。

【０４６７】 製造例１７９

【化３６６】 ４−メチルフェニル酢酸（７.５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ
）溶液に、塩化チオニル（１４.４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
還流するまで加熱した。３０分後、混合物を２０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（８.９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（４８％水溶液を８滴）の
四塩化炭素（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を還流するまで加熱し、３０分後
周囲温度まで冷却し、ろ過して濃縮した。得られた油状物を無水エタノールに０
℃で加え、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、油状物の目的物（５.１ｇ、
４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２５８（Ｍ＋）
。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＯ_２・１.３ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：
Ｃ、４４.４４；Ｈ、４.３４。実測値：Ｃ、４４.５８、Ｈ、４.５１。

【０４６８】 製造例１８０

【化３６７】 製造例１４８に記載の通り、製造例１７９の生成物（５.０ｇ、１９.５ｍｍｏ
ｌ）、４−ニトロイミダゾール（２.２ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）および水酸化ナト
リウム（０.４７ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中
で反応させることにより、黄色油状物の目的物（１.９ｇ、３３％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２８９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１４ Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、５８.１３；Ｈ、５.２３；Ｎ、１４
.５２。実測値：Ｃ、５８.３３、Ｈ、５.１７；Ｎ、１４.７０。

【０４６９】 製造例１８１

【化３６８】 製造例１４９に記載の通り、製造例１８０の生成物（４.９ｇ、１７.０ｍｍｏ
ｌ）を水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中で１０％パラジウム
／炭素（３.５ｇ）を用いて反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（６.４３ｇ、
１７.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.６ｇ、１８.７ｍ
ｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
（３.９ｇ、１８.７ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより、橙色発泡
体の目的物（６.５４ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）６２２.５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７
として計算）、理論値：Ｃ、６３.７５；Ｈ、６.９７；Ｎ、１１.２６。実測値
：Ｃ、６３.８０、Ｈ、７.０９；Ｎ、１１.３６。

【０４７０】 製造例１８２

【化３６９】 製造例１５０に記載の通り、製造例１８１の生成物（６.４９ｇ、１０.０ｍｍ
ｏｌ）を水酸化リチウム（０.３ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を用いてジオキサン（９
０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（５.９３ｇ
、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）
５９４.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_７・０.４ジオキサンとし
て計算）、理論値：Ｃ、６２.２６；Ｈ、６.７６；Ｎ、１１.１４。実測値：Ｃ
、６２.３３、Ｈ、６.４１；Ｎ、１１.１９。

【０４７１】 製造例１８３

【化３７０】 製造例１５１に記載の通り、製造例１８２の生成物（５.０ｇ、８.４ｍｍｏｌ
）、４−メチルピペリジン（１.０ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（１.３ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.９ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（８０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物
（４.４４ｇ、７８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオン
スプレー）６７５.７（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６・０.３Ｈ_２ Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６５.３３；Ｈ、７.５０；Ｎ、１２.３５。実測
値：Ｃ、６５.２８、Ｈ、７.３７；Ｎ、１２.３０。

【０４７２】 実施例７８および７９

【化３７１】 実施例６３に記載の通り、製造例１８３の生成物（４.１７ｇ、６.４ｍｍｏｌ
）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で反応
させることにより、目的物（２.５９ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５７５.５（Ｍ＋１）。キラルＨＰＬＣに
よって、ジアステレオマー（０.２２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を分離することによ
り、個々の異性体を得て、このものをそれぞれ塩酸のジエチルエーテル飽和溶液
を用いて処理することによって目的物を得た。

【０４７３】 実施例７８．（異性体１）０.０９１ｇ（３６％)。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。ＭＳ（イオンスプレー）５７５.３（Ｍ＋１）。ｔ_Ｒ＝４.４０分。元素分析
（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、６６.８８；Ｈ、７.３７；
Ｎ、１４.６２。実測値：Ｃ、６６.３０、Ｈ、７.２０；Ｎ、１４.４０。

【０４７４】 実施例７９．（異性体２）０.０５９ｇ（２４％)。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。ｔ_Ｒ＝５.３分。ＭＳ（イオンスプレー）５７５.３（Ｍ＋１）。元素分析（
Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４として計算）、理論値：Ｃ、６６.８８；Ｈ、７.３７；Ｎ
、１４.６２。実測値：Ｃ、６７.０２、Ｈ、７.３４；Ｎ、１４.４０。

【０４７５】 製造例１８４

【化３７２】 製造例１５１に記載の通り、製造例１８２の生成物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ
）、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
０.２ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８
ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド（０.２７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０
ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.５５ｇ、７５％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６２１.７
（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６３
.８５；Ｈ、７.１５；Ｎ、１３.５４。実測値：Ｃ、６３.５６、Ｈ、７.３７；
Ｎ、１３.３５。

【０４７６】 実施例８０

【化３７３】 実施例６３の記載の通り、製造例１８４の生成物（０.４６ｇ、０.７４ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いてジクロロエタン（６ｍＬ）中で反応
させることにより、黄色固体の目的物（０.２２ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５２１.４（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.９７
；Ｈ、６.３４；Ｎ、１３.７４。実測値：Ｃ、５４.８５、Ｈ、６.２３；Ｎ、１
３.５８。

【０４７７】 製造例１８５

【化３７４】 製造例１５１に記載の通り、製造例１８２の生成物（０.５９ｇ、１ｍｍｏｌ
）、ピロリジン（０.０７８ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（１２ｍＬ）中で反応させることにより、目的物（０.５２ｇ、８０％）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６４６（Ｍ＋１）
。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６５.００；Ｈ
、７.１７；Ｎ、１２.９９。実測値：Ｃ、６５.００、Ｈ、７.０５；Ｎ、１２.
８２。

【０４７８】 実施例８１

【化３７５】 実施例６３に記載の通り、製造例１８５の生成物（０.３９ｇ、０.６１ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（３.５ｍｌ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中
で反応させることにより、白色固体の目的物（０.３ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５４６（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４・１.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.９９
；Ｈ、６.６９；Ｎ、１４.２２。実測値：Ｃ、６１.０８、Ｈ、６.５１；Ｎ、１
３.８９。

【０４７９】 製造例１８６

【化３７６】 製造例１５１に記載の通り、製造例１８２の生成物（０.７ｇ、１.３２ｍｍｏ
ｌ）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.３ｇ、１.２ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（０.２ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.１８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄褐色発泡体の
目的物（０.６８ｇ、７２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
イオンスプレー）７８３.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５１ＦＮ_６Ｏ_７と
して計算）、理論値：Ｃ、６５.９７；Ｈ、６.５７；Ｎ、１０.７３。実測値：
Ｃ、６５.８６、Ｈ、６.６２；Ｎ、１０.６２。

【０４８０】 実施例８２および８３

【化３７７】 実施例部２Ａ由来の実施例６３に記載の通り、製造例１８６の生成物（０.７
ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いてジクロロメタン
（６ｍＬ）中で反応させることにより、黄色固体の目的物（０.４５ｇ、６６％
）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６８３.４
（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５・２.４ＨＣｌとして計算）、理
論値：Ｃ、５９.２５；Ｈ、５.９４；Ｎ、１０.９１。実測値：Ｃ、５９.２４、
Ｈ、５.６６；Ｎ、１１.０９。キラルＨＰＬＣによって、ジアステレオマー（０
.２１ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を分離することにより、個々の異性体を得て、この
ものをそれぞれ塩酸のジエチルエーテル飽和溶液を用いて処理することによって
目的物を得た。

【０４８１】 実施例８２．（異性体１）０.０９２ｇ（３８％）；^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ｔ_Ｒ＝５.８３分。ＭＳ（イオンスプレー）６８３.４（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３８Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_５・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.４０
；Ｈ、６.００；Ｎ、１１.１２。実測値：Ｃ、６０.１１、Ｈ、６.１２；Ｎ、１
０.９８。

【０４８２】 実施例８３．（異性体２）白色固体の目的異性体（０.０６５ｇ、２７％）；^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ｔＲ＝７.６２分。ＭＳ（イオンスプレー）６８
３.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４３ＦＮ_６Ｏ_５・２ＨＣｌとして計算）
、理論値：Ｃ、６０.４０；Ｈ、６.００；Ｎ、１１.１２。実測値：Ｃ、６０.１
５、Ｈ、５.８２；Ｎ、１０.９６。

【０４８３】 製造例１８７

【化３７８】 製造例１７９に記載の通り、１−ナフチル酢酸（９.３ｇ、５０ｍｍｏｌ)、塩
化チオニル（１４.４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（３５ｍＬ）、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（８.９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（８滴）を反
応させることにより、油状物の目的物（１２.６ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。

【０４８４】 製造例１８８

【化３７９】 製造例１４８に記載の通り、製造例１８７の生成物（１１.８ｇ、４０ｍｍｏ
ｌ）、４−ニトロイミダゾール（４.５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリ
ウム（１.６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で反応
させることにより、油状物の目的物（６.０３ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）３２５.１（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４・０.３７Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６１.５０
；Ｈ、４.７８；Ｎ、１２.６６。実測値：Ｃ、６１.４６、Ｈ、４.６０；Ｎ、１
２.７３。

【０４８５】 製造例１８９

【化３８０】 製造例１４９に記載の通り、製造例１８８の生成物（１.２８ｇ、４.０ｍｍｏ
ｌ）を水素雰囲気下、５％パラジウム／炭素（０.６ｇ）を用いて反応させ、続
いて製造例１ｄの生成物（１.５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.５９ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.９ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）とテトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）中でカップリング反応させることにより、橙色発泡体の
目的物（１.９９ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
イオンスプレー）６５７（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７として計
算）、理論値：Ｃ、６５.７４；Ｈ、６.５９；Ｎ、１０.６５。実測値：Ｃ、６
５.６７、Ｈ、６.５３；Ｎ、１０.８７。

【０４８６】 製造例１９０

【化３８１】 製造例１５０に記載の通り、製造例１８９の生成物（１.９７ｇ、３.０ｍｍｏ
ｌ）、水酸化リチウム（０.０８ｇ、３.３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）
および水（１０ｍＬ）を反応させることにより、目的物（１.８ｇ、９５％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６３０（Ｍ＋１
）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_７・１.０５Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：
Ｃ、６２.９６；Ｈ、６.３９；Ｎ、１０.８０。実測値：Ｃ、６３.０９、Ｈ、６
.３９；Ｎ、１０.４０。

【０４８７】 製造例１９１

【化３８２】 製造例１５１に記載の通り、製造例１９０の生成物（０.６３ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、４−メチルピペリジン（０.０９９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（１２ｍＬ）中で反応させることにより、白色固体の目的物
質（０.６０ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオ
ンスプレー）７１０（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４０Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６として計算）
、理論値：Ｃ、６７.５８；Ｈ、７.０９；Ｎ、１１.８２。実測値：Ｃ、６７.３
３、Ｈ、６.９４；Ｎ、１１.５８。

【０４８８】 実施例８４

【化３８３】 実施例６３に記載の通り、製造例１９１の生成物（０.６０ｇ、０.８４ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反
応させることにより、白色固体の目的物（０.４７ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６１０（Ｍ＋１）。元素分析
（Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４・２.７ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.２８；
Ｈ、６.３５；Ｎ、１１.８５。実測値：Ｃ、５９.３４、Ｈ、６.５７；Ｎ、１１
.７５。

【０４８９】 製造例１９２

【化３８４】 製造例１５１に記載の通り、製造例１９０の生成物（０.６３ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、ピロリジン（０.０７１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド（１２ｍＬ）中で反応させることにより、固体の目的物（０.５４ｇ、
７８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６８
２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６
６.８４；Ｈ、６.７９；Ｎ、１２.３１。実測値：Ｃ、６６.５９、Ｈ、６.７８
；Ｎ、１２.２９。

【０４９０】 実施例８５

【化３８５】 実施例６３に記載の通り、製造例１９２の生成物（０.４４３ｇ、０.６５ｍｍ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を用いてジクロロメタン（１２ｍＬ）中で
反応させることにより、白色固体の目的物（０.２７ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５８２（Ｍ＋１）。元素分
析（Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２.８ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.８８
；Ｈ、６.０１；Ｎ、１２.２７。実測値：Ｃ、５７.８３、Ｈ、６.４７；Ｎ、１
２.１１。

【０４９１】 製造例１９３

【化３８６】 実施例部１由来の製造例８（１.０ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミン・塩酸塩（０.１４ｇ、０.７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２６ｍＬ
、１.９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.
９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に、１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル中にス
ラリーとし、ろ過して水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽
出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール／クロロホル
ム）精製を行って、白色発泡体の目的化合物（０.５８ｇ、５６％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６０６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３２ Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６３.３５；Ｈ、６.９８；Ｎ、１３
.８５。実測値：Ｃ、６３.１８、Ｈ、７.０３；Ｎ、１３.８４。

【０４９２】 実施例８６

【化３８７】 製造例１９３の生成物（０.５ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２
ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、水を加え
た。反応液を炭酸水素ナトリウムの固体を用いてクエンチし、クロロホルムで抽
出した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸のエーテル飽和溶液を加
えた。得られたスラリーを濃縮して、黄色固体の目的物（０.４ｇ、８５％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５０６.４（Ｍ＋）。元素
分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４・２.９ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.８
５；Ｈ、４.５０；Ｎ、１３.９５。実測値：Ｃ、５３.９１、Ｈ、６.１４；Ｎ、
１３.７６。

【０４９３】 製造例１９４

【化３８８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０.１８ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）および１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）
、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄色発泡体の目
的物（０.５３ｇ、４９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）６３４.３（Ｍ＋）。

【０４９４】 実施例８７

【化３８９】 実施例８６の記載に従って、白色固体の目的物（０.４７ｇ、１００％）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５３４.１（Ｍ＋）。元素分
析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.９９
；Ｈ、６.５４；Ｎ、１３.５１。実測値：Ｃ、５５.８８、Ｈ、６.９１；Ｎ、１
３.３２。

【０４９５】 製造例１９５

【化３９０】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−メチルエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍ
ｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発
泡体の目的物（０.５６ｇ、５６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（ＦＤ）６２０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６として計算）、
理論値：Ｃ、６３.８５；Ｈ、７.１５；Ｎ、１３.５４。実測値：Ｃ、６３.４５
、Ｈ、７.１９；Ｎ、１３.１５。

【０４９６】 実施例８８

【化３９１】 実施例８６に記載の通り、（０.４ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）を反応させることにより、黄色固体の目
的物（０.３２ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）５２０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計
算）、理論値：Ｃ、５５.９７；Ｈ、６.４１；Ｎ、１３.９９。実測値：Ｃ、５
６.１１、Ｈ、６.２３；Ｎ、１３.６０。

【０４９７】 製造例１９６

【化３９２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０.０７ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体
の目的物（０.３１ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（イオンスプレー）６１９.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６・
１.１Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６２.０７；Ｈ、６.９８；Ｎ、１３.１
５。実測値：Ｃ、６２.１９、Ｈ、６.４３；Ｎ、１２.８２。

【０４９８】 実施例８９

【化３９３】 実施例８６に記載の通り、製造例１９６の生成物（０.３１ｇ、０.５ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.２７ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５１８（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_２８Ｈ_{３ ４} Ｎ_６Ｏ_４・２.４ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.４９；Ｈ、６.０５
；Ｎ、１３.８７。実測値：Ｃ、５５.６３、Ｈ、５.２７；Ｎ、１３.２９。

【０４９９】 製造例１９７

【化３９４】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０.２ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、ジメ
チルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体の目的物（
０.８６ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６
６９（Ｍ＋）。

【０５００】 実施例９０

【化３９５】 実施例８６に記載の通り、製造例１９７の生成物（０.７６ｇ、１.１ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.５２ｇ、７９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５６８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_４ ・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.２５；Ｈ、５.８８；Ｎ、１２.
７４。実測値：Ｃ、５７.９５、Ｈ、６.０２；Ｎ、１３.１８。

【０５０１】 製造例１９８

【化３９６】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ベンジルメチルアミン（０.２２ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、白色発
泡体の目的物（０.６５ｇ、５６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（ＦＤ）６８２.５（Ｍ＋）。

【０５０２】 実施例９１

【化３９７】 実施例８６に記載の通り、製造例１９８の生成物（０.６ｇ、０.８８ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.５３ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５８２.２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_６
Ｏ_４・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.８２；Ｈ、６.０８；Ｎ、
１２.４７。実測値：Ｃ、５８.８５、Ｈ、６.２７；Ｎ、１２.３９。

【０５０３】 製造例１９９

【化３９８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、メトキシプロピルアミン（０.１８ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体
の目的物（０.８ｇ、７３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）６５０（Ｍ＋）。

【０５０４】 実施例９２

【化３９９】 実施例８６に記載の通り、製造例１９９の生成物（０.７５ｇ、１.１６ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、黄色固体の目的物（０.５２ｇ、７２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５５０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ _５ ・２.７ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.６６；Ｈ、６.３２；Ｎ、１
２.９５。実測値：Ｃ、５３.９３、Ｈ、６.２７；Ｎ、１３.１４。

【０５０５】 製造例２００

【化４００】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、２−(エチルチオ)エチルアミン・塩酸塩（０.１５ｇ、１.０
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体の目的物（０
.４２ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６６
３.３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６Ｓとして計算）、理論値：Ｃ
、６１.２４；Ｈ、６.９５；Ｎ、１２.６０。実測値：Ｃ、６１.００、Ｈ、６.
８３；Ｎ、１２.４８。

【０５０６】 実施例９３

【化４０１】 実施例８６に記載の通り、製造例２００の生成物（０.３６ｇ、０.５４ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.２８ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５６６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４ Ｓ・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５３.８４；Ｈ、６.２６；Ｎ、１
２.９９。実測値：Ｃ、５３.９９、Ｈ、６.０３；Ｎ、１２.７９。

【０５０７】 製造例２０１

【化４０２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、フェノキシエチルアミン（０.１４ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡
体の目的物（０.５３ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）６９８（Ｍ＋）。

【０５０８】 実施例９４

【化４０３】 実施例８６に記載の通り、製造例２０１の生成物（０.４６ｇ、０.６７ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.２８ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５ ・２.０ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.０１；Ｈ、６.００；Ｎ、１２.
５１。実測値：Ｃ、５８.９７、Ｈ、６.０９；Ｎ、１２.４０。

【０５０９】 製造例２０２

【化４０４】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェネチルアミン（０.１３ｍＬ、１.０ｍｍｏ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.
１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、黄色
発泡体の目的物（０.５ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（ＦＤ）７００.５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４５ＦＮ_６Ｏ_６・０.５Ｈ _２ Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６４.３０；Ｈ、６.５３；Ｎ、１１.８４。実
測値：Ｃ、６４.１２、Ｈ、６.３８；Ｎ、１１.７３。

【０５１０】 実施例９５

【化４０５】 実施例８６に記載の通り、製造例２０２の生成物（０.５ｇ、０.７１ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.２８ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６００（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_３７ＦＮ_６Ｏ_４ ・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.２１；Ｈ、５.８０；Ｎ、１２.
３４。実測値：Ｃ、５８.３２、Ｈ、５.９２；Ｎ、１２.０７。

【０５１１】 製造例２０３

【化４０６】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、３−ピロリン（０.１３ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.２５ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、ジメ
チルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体の目的物（
０.７５ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６
３０.２（Ｍ＋）。

【０５１２】 実施例９６

【化４０７】 実施例８６に記載の通り、製造例２０３の生成物（０.７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）
、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させること
により、黄色固体の目的物（０.５２ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５３０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_４・
２.７ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.３７；Ｈ、５.８８；Ｎ、１３.３
６。実測値：Ｃ、５５.４９、Ｈ、５.９５；Ｎ、１３.５６。

【０５１３】 製造例２０４

【化４０８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メトキシメチルピロリジン（０.２ｍＬ、１.７ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９
ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、白色
発泡体の目的化合物（０.８２ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ＭＳ（ＦＤ）６７６.４（Ｍ＋）。

【０５１４】 実施例９７

【化４０９】 実施例８６に記載の通り、製造例２０４の生成物（０.７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）
、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.５６ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５７６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_５・
２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.７５；Ｈ、６.４１；Ｎ、１２.５
８。実測値：Ｃ、５５.４５、Ｈ、６.３６；Ｎ、１３.１７。

【０５１５】 製造例２０５

【化４１０】 実施例８６に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、１.
７ｍｍｏｌ）、Ｄ−プロリンメチルエステル（０.２２ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２３ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ
）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を反応させることにより、黄色発泡体の目的化
合物（０.２ｇ、１７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）６９０（Ｍ＋）。

【０５１６】 実施例９８

【化４１１】 実施例８６に記載の通り、製造例２０５の生成物（０.１８ｇ、０.２６ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（３.３ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応さ
せることにより、白色発泡体の目的物（０.１６ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５９０（Ｍ＋）。

【０５１７】 製造例２０６

【化４１２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−２−メトキシメチルピロリジン（０.２ｍＬ、１.７ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.
９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄
褐色発泡体の目的物（０.８７ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ＭＳ（ＦＤ）６７６（Ｍ＋）。

【０５１８】 実施例９９

【化４１３】 実施例８６に記載の通り、製造例２０６の生成物（０.７７ｇ、１.１ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄褐色固体の目的物（０.５４ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５７６.１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ
_６Ｏ_５・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.３７；Ｈ、６.４５；Ｎ
、１２.７２。実測値：Ｃ、５６.２８、Ｈ、６.０４；Ｎ、１３.３６。

【０５１９】 製造例２０８

【化４１４】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、３,５−ジメチピロリジン（０.２ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ
）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的物（０.９５ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）６６１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論
値：Ｃ、６５.４３；Ｈ、７.３２；Ｎ、１２.７２。実測値：Ｃ、６５.２２、Ｈ
、７.１９；Ｎ、１２.８７。

【０５２０】 実施例１００

【化４１５】 実施例８６に記載の通り、製造例２０８の生成物（０.９ｇ、１.４ｍｍｏｌ）
、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させること
により、黄色固体の目的物（０.６９ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５６１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_４・
２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.１０；Ｈ、６.６４；Ｎ、１３.１
１。実測値：Ｃ、５８.０４、Ｈ、６.７５；Ｎ、１３.５３。

【０５２１】 製造例２０９

【化４１６】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０.１１ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、ジメチル
ホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０
.６４ｇ、６１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１
８（Ｍ＋）。

【０５２２】 実施例１０１

【化４１７】 実施例８６に記載の通り、製造例２０９の生成物（０.５ｇ、０.８１ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.４２ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５１８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_４ ・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.１５；Ｈ、６.０３；Ｎ、１３.
７８。実測値：Ｃ、５５.３６、Ｈ、５.８７；Ｎ、１４.０１。

【０５２３】 製造例２１０

【化４１８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、ヘプタメチレンイミン（０.２２ｍＬ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、ジメチルホル
ムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.８
９ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６７４（
Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６・０.６Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値
：Ｃ、６４.８２；Ｈ、７.５３；Ｎ、１２.２６。実測値：Ｃ、６４.５９、Ｈ、
７.３９；Ｎ、１２.８３。

【０５２４】 実施例１０２

【化４１９】 実施例８６に記載の通り、製造例２１０の生成物（０.８３ｇ、１.２ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄褐色固体の目的物（０.６７ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_４として計算）計算値
：５７５.３３４６。実測値：５７５.３３５２。

【０５２５】 製造例２１１

【化４２０】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、３−アザビシクロ(３.２.２)ノナン（０.２１ｇ、１.７ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９
ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄色
発泡体の目的物（１.０ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（ＦＤ）６８６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６として計算）、
理論値：Ｃ、６６.４５；Ｈ、７.３４；Ｎ、１２.２４。実測値：Ｃ、６６.６５
、Ｈ、７.４２；Ｎ、１２.３４。

【０５２６】 実施例１０３

【化４２１】 実施例８６に記載の通り、製造例２１１の生成物（０.９５ｇ、１.４ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.７５ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５８６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_４ ・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.４３；Ｈ、６.６８；Ｎ、１２.
６０。実測値：Ｃ、５９.５４、Ｈ、６.８６；Ｎ、１２.７３。

【０５２７】 製造例２１２

【化４２２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（０.１３４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、ジ
メチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体の目的物
（０.３３ｇ、３０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）
６５０（Ｍ＋）。

【０５２８】 実施例１０４

【化４２３】 実施例８６に記載の通り、製造例２１２の生成物（０.３１ｇ、０.４８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、白色固体の目的物（０.２８ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５５０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ _４ Ｓ・２.６ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５２.１０；Ｈ、５.７２；Ｎ、
１３.０１。実測値：Ｃ、５２.０１、Ｈ、５.７８；Ｎ、１３.２３。

【０５２９】 製造例２１３

【化４２４】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（０.１ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジ
メチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的
物（０.３４ｇ、５５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）６６４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ・０.１Ｈ_２Ｏとして計
算）、理論値：Ｃ、６１.４３；Ｈ、６.６７；Ｎ、１２.６４。実測値：Ｃ、５
９.８１、Ｈ、６.７９；Ｎ、１２.３１。

【０５３０】 実施例１０５

【化４２５】 実施例８６に記載の通り、製造例２１３の生成物（０.３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.２６ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５６４.１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ
_６Ｏ_５・３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５１.６７；Ｈ、５.８３；Ｎ、１
２.４７。実測値：Ｃ、５２.０８、Ｈ、６.２４；Ｎ、１２.４８。

【０５３１】 製造例２１４

【化４２６】 製造例２１３の生成物（０.５２ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
０ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水素（０.３６ｍＬ、３.１２ｍｍｏｌ）を加えた
。その溶液を還流するまで４時間加熱し、次いで硫酸水素ナトリウムでクエンチ
して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として１０％メタ
ノール／クロロホルムを使用）精製することにより、白色発泡体の目的物（０.
１６ｇ、３０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６８１
（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_７Ｓ・１.５Ｈ_２Ｏとして計算）、理
論値：Ｃ、５６.４２；Ｈ、６.５４；Ｎ、１１.６１。実測値：Ｃ、５６.３９、
Ｈ、６.１５；Ｎ、１１.６７。

【０５３２】 実施例１０６

【化４２７】 実施例８６に記載の通り、製造例２１４の生成物（０.１５ｇ、０.２１ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、白色固体の目的物（０.１３ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５８０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_６ Ｏ_５Ｓ・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５１.８４；Ｈ、５.７８；Ｎ
、１２.５１。実測値：Ｃ、５１.８１、Ｈ、５.７９；Ｎ、１１.８４。

【０５３３】 製造例２１５

【化４２８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.５ｇ、
０.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０.１ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）
、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、透明油状物の目
的物（０.１２ｇ、２０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）６６２（Ｍ＋）。

【０５３４】 実施例１０７

【化４２９】 実施例８６に記載の通り、製造例２１５の生成物（０.１ｇ、０.１５ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.０８５ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５６１（Ｍ＋）。

【０５３５】 製造例２１６

【化４３０】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０.１３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡
体の目的化合物（０.５２ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（ＦＤ）６８９.４（Ｍ＋）。

【０５３６】 実施例１０８

【化４３１】 実施例８６に記載の通り、製造例２１６の生成物（０.４７ｇ、０.６８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、黄褐色固体の目的物（０.２ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５８９.３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ
_７Ｏ_５・４.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、４９.４０；Ｈ、５.８２；Ｎ
、１３.０１。実測値：Ｃ、４９.８４、Ｈ、５.９９；Ｎ、１２.５７。

【０５３７】 製造例２１７

【化４３２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.５ｇ、
０.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルピペラジン（０.１４ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２ｇ、１.０ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡
体の目的物（０.４２ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）７２３.７（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６として計算）
、理論値：Ｃ、６６.３７；Ｈ、６.８２；Ｎ、１３.５５。実測値：Ｃ、６２.９
２、Ｈ、６.８７；Ｎ、１３.２４。

【０５３８】 実施例１０９

【化４３３】 実施例８６に記載の通り、製造例２１７の生成物（０.３８ｇ、０.５ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄褐色発泡体の目的物（０.２ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２３（Ｍ＋）。

【０５３９】 製造例２１８

【化４３４】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン（０.１８ｇ、１.０
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）
、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１２ｇ
、１.１ｍｍｏｌ）、ジエチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることによ
り、黄褐色発泡体の目的物（０.４２ｇ、５７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７４２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４０Ｈ_４８Ｎ_７Ｏ_６Ｆ
・０.４Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６４.１４；Ｈ、６.５７；Ｎ、１３.
０９。実測値：Ｃ、６４.０６、Ｈ、６.３５；Ｎ、１２.７５。

【０５４０】 実施例１１０

【化４３５】 実施例８６に記載の通り、製造例２１８の生成物（０.３７ｇ、０.５ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.３６ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６４１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_７Ｏ_４ Ｆ・２.８ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.５２；Ｈ、５.８０；Ｎ、１
３.１８。実測値：Ｃ、５６.９２、Ｈ、５.７９；Ｎ、１２.８６。

【０５４１】 製造例２１９

【化４３６】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−ピペラジノアセトフェノン（０.２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色
発泡体の目的物（０.４２ｇ、５５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（イオンスプレー）７６６.２（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_２
Ｏ_７Ｆ・０.８Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６４.５６；Ｈ、６.９１；Ｎ
、１２.５５。実測値：Ｃ、６４.５９、Ｈ、６.５９；Ｎ、１２.３１。

【０５４２】 実施例１１１

【化４３７】 実施例８６に記載の通り、製造例２１９の生成物（０.３６ｇ、０.４７ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.３３ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６６６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ _４３ Ｎ_７Ｏ_５Ｆ・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.７１；Ｈ、６.
０６；Ｎ、１２.９５。実測値：Ｃ、５８.５６、Ｈ、６.４４；Ｎ、１２.６０。

【０５４３】 製造例２２０

【化４３８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、１−(２−ピリジル)ピペラジン（０.１６ｇ、１.０ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１
ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、白色
発泡体の目的物（０.４８ｇ、６６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（イオンスプレー）７２５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_７ ・０.５Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６３.８３；Ｈ、６.７３；Ｎ、１５.
２７。実測値：Ｃ、６３.８５、Ｈ、６.７６；Ｎ、１５.０９。

【０５４４】 実施例１１２

【化４３９】 実施例８６に記載の通り、製造例２２０の生成物（０.４２ｇ、０.５８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色発泡体の目的物（０.３５ｇ、８８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として計算）、理論
値：６２５.３２５１。実測値：６２５.３２５６。

【０５４５】 製造例２２１

【化４４０】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（０.１８ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡
体の目的物（０.３ｇ、４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）７３７.６（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_６Ｆとして計算）
、理論値：Ｃ、６６.７４；Ｈ、６.９７；Ｎ、１３.２９。実測値：Ｃ、６６.６
７、Ｈ、７.０８；Ｎ、１３.０９。

【０５４６】 実施例１１３

【化４４１】 実施例８６に記載の通り、製造例２２１の生成物（０.２８ｇ、０.３８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.１９ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６３７（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_４ ・３.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.４９；Ｈ、６.１２；Ｎ、１２.
８１。実測値：Ｃ、５６.７７、Ｈ、６.４４；Ｎ、１２.３１。

【０５４７】 製造例２２２

【化４４２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、１−((３−トリフルオロメチル)−２−ピリジル)ピペラジン
（０.２３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５
ｇ、１.１ｍｍｏｌ），１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を
反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.５ｇ、６３％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）７３９（Ｍ＋１）。

【０５４８】 実施例１１４

【化４４３】 実施例８６に記載の通り、製造例２２２の生成物（０.４２ｇ、０.５３ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.３４ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６９３（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３５Ｈ _３９ Ｎ_６Ｏ_４Ｆ_３・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５４.１３；Ｈ、５
.３６；Ｎ、１４.４３。実測値：Ｃ、５４.００、Ｈ、５.５５；Ｎ、１４.０７
。

【０５４９】 製造例２２３

【化４４４】 ０℃のｄ−ピペコリン酸（２.０ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）の４Ｎ水酸化ナトリウ
ム（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（２.９ｍＬ）を滴下した。混合物
を周囲温度までゆっくりと昇温させながら終夜撹拌し、次いで５Ｎ塩酸中にクエ
ンチした。混合物をクロロホルムで抽出した。その有機抽出液を合わせてブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して無色油状物の目的物（
４.１ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２
６４（Ｍ＋）。

【０５５０】 製造例２２４

【化４４５】 製造例２２３の生成物（４.１ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスル
ホン酸（０.６ｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液を７時間還流した。混
合物を炭酸水素ナトリウムの固体でクエンチして濃縮した。残渣を酢酸エチルお
よび水で分配し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液としてクロロホルムを使用）精製を行って、無色油状物の
目的物（０.９１ｇ、２０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）２９１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４として計算）、理論値：
Ｃ、６５.９６；Ｈ、７.２７；Ｎ、４.８１。実測値：Ｃ、６６.２１、Ｈ、７.
２３；Ｎ、４.９３。

【０５５１】 製造例２２５

【化４４６】 製造例２２４の生成物（０.９ｇ、３.０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）
および無水エタノール（４０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（０.５ｇ
）の酢酸エチル（２０ｍＬ）スラリーに加えた。そのスラリーを４０分間水素添
加（４０ｐｓｉ）し、次いでセライトろ過し、濃縮して、無色油状物の目的物（
０.３ｇ、６４％）を得た。この物質は更に精製せずに続けた。

【０５５２】 製造例２２６

【化４４７】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.１ｇ、
１.９ｍｍｏｌ）、製造例２２５の生成物（０.３ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.２８ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）
、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の
目的物（０.８１ｇ、５９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）７１９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_８として計算）、理論値
：Ｃ、６３.４９；Ｈ、７.０１；Ｎ、１１.６９。実測値：Ｃ、６２.９８、Ｈ、
７.３３；Ｎ、１１.５１。

【０５５３】 実施例１１５

【化４４８】 実施例８６に記載の通り、製造例２２６の生成物（０.７５ｇ、１.０ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.６ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６・２
ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.３１；Ｈ、６.４１；Ｎ、１２.１５。
実測値：Ｃ、５７.０９、Ｈ、６.５０；Ｎ、１２.０４。

【０５５４】 製造例２２７

【化４４９】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、ニペコチン酸エチル（０.２７ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２５ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）
、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の
目的物（０.９７ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）７１８（Ｍ＋）。

【０５５５】 実施例１１６

【化４５０】 実施例８６に記載の通り、製造例２２７の生成物（０.９１ｇ、１.２６ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、白色固体の目的物（０.７ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６ ・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.７１；Ｈ、６.３７；Ｎ、１２.
０２。実測値：Ｃ、５６.７１、Ｈ、６.４４；Ｎ、１２.４５。

【０５５６】 製造例２２８

【化４５１】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.７ｇ、
１.２ｍｍｏｌ）、３,５−ジメチルピペリジン（０.１６ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）、１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３
２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄
褐色固体の目的物（０.８ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。ＭＳ（ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。

【０５５７】 実施例１１７

【化４５２】 実施例８６に記載の通り、製造例２２８の生成物（０.４７ｇ、０.７ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.４ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_４として計算）、理論値：
５７５.３３４６。実測値：５７５.３３４１。

【０５５８】 製造例２２９

【化４５３】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン（０.２８ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ
）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的化合物（０.９２ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
ＭＳ（ＦＤ）７２２（Ｍ＋）。

【０５５９】 実施例１１８

【化４５４】 実施例８６に記載の通り、製造例２２９の生成物（０.８８ｇ、１.２ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.７７ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６２２.２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４２Ｎ_６
Ｏ_４・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６１.１９；Ｈ、６.３３；Ｎ、
１１.８９。実測値：Ｃ、６１.０２、Ｈ、６.３５；Ｎ、１１.９７。

【０５６０】 製造例２２９Ａ

【化４５５】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩
（ＤＥ３５００８９８、ＤＥ２０４８５８９）（０.２７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミ
ド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.４ｇ、５
０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７９１（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_４２Ｈ_４９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理論値：Ｃ、６３.７９；
Ｈ、６.３５；Ｎ、１０.６３。実測値：Ｃ、６３.５６、Ｈ、６.５３；Ｎ、１０
.５７。

【０５６１】 実施例１１９

【化４５６】 実施例８６に記載の通り、製造例２２９Ａの生成物（０.３６ｇ、０.４５ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させる
ことにより、目的物（０.３４ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。ＭＳ（ＦＤ）６９０（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_４Ｆ_３・
２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５６.８６；Ｈ、５.６１；Ｎ、１０.７
５。実測値：Ｃ、５６.７２、Ｈ、５.８８；Ｎ、１０.４８。

【０５６２】 製造例２３０

【化４５７】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−(４−メトキシフェニル)ピペリジン・塩酸塩（ＷＯ９５
１８１１８、ＥＰ６３０８８７）（０.２７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ
）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.４５ｇ、６０％）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７５４（Ｍ＋）。元素分析（
Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６７.００；Ｈ、６.９６；Ｎ
、１１.１６。実測値：Ｃ、６６.６６、Ｈ、７.４０；Ｎ、１０.９５。

【０５６３】 実施例１２０

【化４５８】 実施例８６に記載の通り、製造例２３０の生成物（０.４ｇ、０.５３ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.３２ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５・
２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６１.２４；Ｈ、６.３９；Ｎ、１１.５８
。実測値：Ｃ、６０.９７、Ｈ、６.３８；Ｎ、１１.３３。

【０５６４】 製造例２３１

【化４５９】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン（０.１９ｇ、１.０
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）
、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ
、１.１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることによ
り、白色発泡体の目的物（０.６３ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。ＭＳ（ＦＤ）７５２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７・０
.１Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６５.４４；Ｈ、７.０６；Ｎ、１０.９０
。実測値：Ｃ、６５.５６、Ｈ、７.１３；Ｎ、１０.８９。

【０５６５】 実施例１２１

【化４６０】 実施例８６に記載の通り、製造例２３１の生成物（０.５９ｇ、０.７８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.４２ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５ ・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６１.２４；Ｈ、６.３９；Ｎ、１１.５
８。実測値：Ｃ、６０.９４、Ｈ、６.３５；Ｎ、１１.３３。

【０５６６】 製造例２３２

【化４６１】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル（０.２７ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を反応させることにより、黄色発泡体
の目的物（０.８７ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）７１８（Ｍ＋）。

【０５６７】 実施例１２２

【化４６２】 実施例８６に記載の通り、製造例２３２の生成物（０.８５ｇ、１.２ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.７２ｇ、９１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６１８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６ Ｆ・２.６ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.５６；Ｈ、６.３０；Ｎ、１
１.７８。実測値：Ｃ、５５.８９、Ｈ、６.３４；Ｎ、１２.２７。

【０５６８】 製造例２３３

【化４６３】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の生成物（０.８４ｇ、１.４５ｍ
ｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン・塩酸塩（ベーカー(Baker)らによる、J. Me
d. Chem. 1992, 35(10), 1722-34）（０.２２ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（０.２２ｍＬ、１.４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.２１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド（０.３２ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４
０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.７４ｇ、７６％）
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６７６.６（Ｍ＋）。元
素分析（Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６３.８９；Ｈ、７.
１５；Ｎ、１２.４２。実測値：Ｃ、６３.８４、Ｈ、７.１７；Ｎ、１２.１２。

【０５６９】 実施例１２３

【化４６４】 実施例８６に記載の通り、製造例２３３の生成物（０.６６ｇ、１.０ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.５４ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５７６.３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６
Ｏ_５・２.５ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５５.７５；Ｈ、６.４１；Ｎ、
１２.５８。実測値：Ｃ、５５.８６、Ｈ、６.５２；Ｎ、１２.２７。

【０５７０】 製造例２３４

【化４６５】 ４−エチルピリジン（１０ｇ、９３.３ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／炭素（５
ｇ）の無水エタノール（１３５ｍＬ）スラリーを５０℃で終夜、水素添加（６０
ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトろ過し、常圧で蒸留して無色油状物の目的
物（３.６ｇ、３４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）
１１４（Ｍ＋）。ｂ.ｐ.＝１５３−１５５℃。

【０５７１】 製造例２３５

【化４６６】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−エチルピペリジン（０.１３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ
）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的物（０.５７ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（イオンスプレー）６７５.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６・
０.１ＣＨＣｌ_３として計算）、理論値：Ｃ、６４.８８；Ｈ、７.３５；Ｎ、１
２.２４。実測値：Ｃ、６５.０１、Ｈ、６.９５；Ｎ、１２.１６。

【０５７２】 実施例１２４

【化４６７】 実施例８６に記載の通り、製造例２３５の生成物（０.５７ｇ、０.８４ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.３４ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５７５（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３２Ｈ _４２ Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.３５；Ｈ、６.８５；
Ｎ、１２.９８。実測値：Ｃ、５９.１９、Ｈ、６.６５；Ｎ、１２.８０。

【０５７３】 製造例２３６

【化４６８】 ４−イソプロピルピリジン（１５.８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／
炭素（１６ｇ）の無水エタノール（１２５ｍｌ）スラリーを、５０℃で１８時間
水素添加（６０ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトろ過し、常圧で蒸留して、
無色油状物の目的物（２.４ｇ、１４.４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。ＭＳ（ＦＤ）１２７（Ｍ＋）。ｂ.ｐ.＝１７８−１８０℃。元素分析（Ｃ _８ Ｈ_１７Ｎとして計算）、理論値：Ｃ、７５.５２；Ｈ、１３.４７；Ｎ、１１.
０１。実測値：Ｃ、７５.３６、Ｈ、１３.４０；Ｎ、１１.０９。

【０５７４】 製造例２３７

【化４６９】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルピペリジン（０.１３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色
発泡体の目的物（０.５５ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（イオンスプレー）６８９.５６６.２６；Ｈ、７.６１；Ｎ、１２.２０。
実測値：Ｃ、６６.１６、Ｈ、７.４６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６ Ｏ_６・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、；Ｎ、１２.０３。

【０５７５】 実施例１２５

【化４７０】 実施例８６に記載の通り、製造例２３７の生成物（０.４５ｇ、０.６５ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色固体の目的物（０.３７ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（高分解能）（Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_４として計算）、理論値
：５８９.３５０２。実測値：５８９.３５０９。

【０５７６】 製造例２３８ ４−ブチルピリジン（１７.４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／Ａｌ_２
Ｏ_３（６.８ｇ）の無水エタノール（１３０ｍＬ）スラリーを５０℃で終夜、水
素添加（６０ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトろ過し、常圧で蒸留して、無
色油状物の目的物（７.０ｇ、３９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（ＦＤ）１４２（Ｍ＋）。ｂ.ｐ.＝１５５℃。

【０５７７】 製造例２３９

【化４７１】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルピペリジン（０.１４ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍ
ｏｌ）、ジメチホルムアミド（２０ｍＬ）を反応させることにより、白色発泡体
の目的物（０.５９ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（イオンスプレー）７０３.６（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６・
０.５Ｈ_２Ｏとして計算）、理論値：Ｃ、６５.８０；Ｈ、７.７９；Ｎ、１１.８
０。実測値：Ｃ、６５.６３、Ｈ、７.５５；Ｎ、１１.８８。

【０５７８】 実施例１２６

【化４７２】 実施例８６に記載の通り、製造例２３９の生成物（０.４８ｇ、０.６８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させるこ
とにより、白色発泡体の目的物（０.３３ｇ、７２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６０３.４（Ｍ＋１）。元素分析（Ｃ
_３４Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.８０；Ｈ、
７.１１；Ｎ、１２.３０。実測値：Ｃ、５９.６３、Ｈ、７.０３；Ｎ、１２.３
７。

【０５７９】 製造例２４０

【化４７３】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、４−プロピルピペリジン（０.２２ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ
）、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を反応させることにより、黄色発泡体の
目的物（０.９３ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（
ＦＤ）６８８.５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６として計算）、理
論値：Ｃ、６６.２０；Ｈ、７.６１；Ｎ、１２.２０。実測値：Ｃ、６６.１９、
Ｈ、７.６４；Ｎ、１２.４７。

【０５８０】 実施例１２７

【化４７４】 実施例８６に記載の通り、製造例２４０の生成物（０.９３ｇ、１.４ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.８ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）５８８.２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ
_４・２.２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５９.５８；Ｈ、６.９８；Ｎ、１
２.６３。実測値：Ｃ、５９.２６、Ｈ、７.１９；Ｎ、１２.８２。

【０５８１】 製造例２４１

【化４７５】 ０℃の４−ヒドロキシピペリジン（５.０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の４Ｎ水酸化ナ
トリウム（８０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（９.３ｍＬ、６５ｍｍｏｌ
）を滴下した。その反応混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させながら、終夜
撹拌し、次いで５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出
した。その有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過して濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、
クロロホルム〜５％メタノール／クロロホルム勾配を使用）精製を行って、無色
油状物の目的物（１１.５ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（ＦＤ）２３５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３として計算）、
理論値：Ｃ、６６.３６；Ｈ、７.２８；Ｎ、５.９５。実測値：Ｃ、６６.３９、
Ｈ、７.１９；Ｎ、５.９５。

【０５８２】 製造例２４２

【化４７６】 ０℃の製造例２４１の生成物（１０.６ｇ、４５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０
０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム
（２.１６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、クロロメチル
メチルエーテル（４.１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温
度までゆっくりと昇温させながら、終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エ
チルおよび水で分配し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を合わせてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液として、３〜５％メタノール／クロロホルムを使用
）精製を行って、無色油状物の目的物（６.６４ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）２７９.１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_１５Ｈ
_２１ＮＯ_４として計算）、理論値：Ｃ、６４.５０；Ｈ、７.５８；Ｎ、５.０１
。実測値：Ｃ、６５.００、Ｈ、７.２０；Ｎ、５.３０。

【０５８３】 製造例２４３

【化４７７】 製造例２４２の生成物（２.０ｇ、７.１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）
および無水エタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（１.０ｇ
）の酢酸エチル（２０ｍＬ）スラリーを加えた。その混合物を４時間水素添加（
４０ｐｓｉ）して、次いでセライトろ過し、濃縮して無色油状物の目的物（０.
７１ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致しており、更にキャラクタ
リゼーションを行わずに続けた。

【０５８４】 製造例２４４

【化４７８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、製造例２４３の生成物（０.２５ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、１−
ドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジミド（０.４ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジ
メチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的
物（０.６３ｇ、５３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ
）７０６.５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_８・０.５Ｈ_２Ｏとして計
算）、理論値：Ｃ、６２.０８；Ｈ、７.１８；Ｎ、１１.７４。実測値：Ｃ、６
２.１２、Ｈ、７.３２；Ｎ、１１.５６。

【０５８５】 実施例１２８

【化４７９】 製造例２４４の生成物（０.５３ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹
拌し、次いで濃縮した。残渣をエーテル中にスラリーとし、ろ過して白色固体の
目的物（０.５ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）５６１.９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５・２トリフルオロ酢
酸として計算）、理論値：Ｃ、５１.６５；Ｈ、５.１０；Ｎ、１０.６３。実測
値：Ｃ、５１.８８、Ｈ、５.３６；Ｎ、１０.６１。

【０５８６】 製造例２４５

【化４８０】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−フェノキシピペリジン・塩酸塩（ボスウェル(Boswell)ら
によるJ. Med. Chem. 1974, 17(9), 1000-8）（０.２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド
（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.５５ｇ、７
４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７３８（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ_４１Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７として計算）、理論値：Ｃ、６６.６５；Ｈ、
６.８２；Ｎ、１１.３７。実測値：Ｃ、６６.３５、Ｈ、６.６４；Ｎ、１１.２
８。

【０５８７】 実施例１２９

【化４８１】 実施例８６に記載の通り、製造例２４５の生成物（０.４６ｇ、０.６ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.３ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。ＭＳ（ＦＤ）６３８.３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３６Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５
・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.７６；Ｈ、６.２３；Ｎ、１１.８
１。実測値：Ｃ、６０.６２、Ｈ、６.３２；Ｎ、１１.６３。

【０５８８】 製造例２４６

【化４８２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造離例８の生成物（１.０ｇ
、１.７ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン（０.３ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄色発泡体
の目的物（０.８２ｇ、６６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）７３６.３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６・１.１Ｈ_２Ｏと
して計算）、理論値：Ｃ、６６.６６；Ｈ、７.２２；Ｎ、１１.１１。実測値：
Ｃ、６６.４７、Ｈ、６.９２；Ｎ、１１.６７。

【０５８９】 実施例１３０

【化４８３】 実施例８６に記載の通り、製造例２４６の生成物（０.８ｇ、１.１ｍｍｏｌ）
、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.６５ｇ、８８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６３７（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４・
２.１ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６２.３０；Ｈ、６.５１；Ｎ、１１.７
８。実測値：Ｃ、６２.２１、Ｈ、６.５９；Ｎ、１２.１２。

【０５９０】 製造例２４７

【化４８４】 製造例１９３に記載の通り、（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、４−ベンゾイルピ
ペリジン・塩酸塩（０.２７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１８
ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ、１
.３２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド（０.２７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反
応させることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.６５ｇ、７２％）を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７５１（Ｍ＋）。

【０５９１】 実施例１３１

【化４８５】 実施例８６に記載の通り、製造例２４７の生成物（０.５１ｇ、０.６８ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、黄色固体の目的物（０.４７ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５１（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ _５ ・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.４９；Ｈ、６.０８；Ｎ、１１.
４４。実測値：Ｃ、６０.４４、Ｈ、６.００；Ｎ、１１.４１。

【０５９２】 製造例２４８

【化４８６】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（１.０ｇ、
１.７ｍｍｏｌ）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.４２
ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２６ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ
）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的物（０.９７ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）７６８.９（Ｍ＋）。

【０５９３】 実施例１３２

【化４８７】 実施例８６に記載の通り、製造例２４８の生成物（０.９２ｇ、１.２ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させるこ
とにより、黄色固体の目的物（０.７５ｇ、８８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６６９（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４２ＦＮ_６Ｏ _５ ・２.７ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５７.９３；Ｈ、５.７４；Ｎ、１
０.９５。実測値：Ｃ、５７.８３、Ｈ、５.８１；Ｎ、１１.２０。

【０５９４】 製造例２４９

【化４８８】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.７ｇ、
１.２ｍｍｏｌ）、４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.３２ｇ
、１.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１８ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ、１.３２ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を反応させることにより、黄褐色
発泡体の目的物（０.８３ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。ＭＳ（ＦＤ）７８５（Ｍ＋）。

【０５９５】 実施例１３３

【化４８９】 実施例８６に記載の通り、製造例２４９の生成物（０.６４ｇ、０.８２ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応させる
ことにより、黄色固体の目的物（０.５１ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６８５（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３７Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ _５ Ｃｌ・２ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、５８.６１；Ｈ、５.７２；Ｎ、１
１.０８。実測値：Ｃ、５８.３４、Ｈ、５.９３；Ｎ、１１.００。

【０５９６】 製造例２５０

【化４９０】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２４ｇ
、１.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ
）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体
の目的物（０.５４ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）７６５.４（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７として計算）、
理論値：Ｃ、６７.５２；Ｈ、６.８５；Ｎ、１０.９９。実測値：Ｃ、６７.３２
、Ｈ、６.６５；Ｎ、１０.７６。

【０５９７】 実施例１３４

【化４９１】 実施例８６に記載の通り、製造例２５０の生成物（０.５ｇ、０.６５ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、白色固体の目的物（０.３３ｇ、６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５５.２（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ
_５Ｃｌ・２.３ＨＣｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.９６；Ｈ、６.２３；Ｎ
、１１.２３。実測値：Ｃ、６０.９２、Ｈ、６.５５；Ｎ、１１.１０。

【０５９８】 製造例２５１

【化４９２】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−(４−メトキシベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２６
ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡
体の目的物（０.２３ｇ、２９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）７８０.８（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８として計算）
、理論値：Ｃ、６６.１４；Ｈ、６.７１；Ｎ、１０.７６。実測値：Ｃ、６６.１
４、Ｈ、６.６０；Ｎ、１０.６５。

【０５９９】 実施例１３５

【化４９３】 実施例８６に記載の通り、製造例２５１の生成物（０.２ｇ、０.２６ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させること
により、目的物（０.１９ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。ＭＳ（ＦＤ）６８１.３（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_３８Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６・２Ｈ
Ｃｌとして計算）、理論値：Ｃ、６０.５６；Ｈ、６.１５；Ｎ、１１.１５。実
測値：Ｃ、６０.４３、Ｈ、６.２９；Ｎ、１０.８９。

【０６００】 製造例２５２

【化４９４】 製造例１９３に記載の通り、実施例部１由来の製造例８の生成物（０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、４−(α−シアノベンジル)ピペリジン・塩酸塩（０.２４ｇ、
１.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）
、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、黄褐色発泡体の
目的物（０.４ｇ、５３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）７６１.７（Ｍ＋）。元素分析（Ｃ_４３Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_６として計算）、理論
値：Ｃ、６７.７９；Ｈ、６.７５；Ｎ、１２.８７。実測値：Ｃ、６７.５４、Ｈ
、６.４５；Ｎ、１２.６７。

【０６０１】 実施例１３６

【化４９５】 実施例８６に記載されるように、製造例２５２の生成物(０.３１ｇ、０.４ｍ
ｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ)、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させる
ことにより、０．２２ｇ（７６％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６６１．１（Ｍ＋）；Ｃ_３８ Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_４・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，６．１７；
Ｎ，１３．３５．実測値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，８．３８；Ｈ，１３．１９。

【０６０２】 製造例２５３

【化４９６】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ)、４−（２−エチル−２−ナフチル）ピペリジン塩酸塩（Ｅｆａ
ｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９３ ３６（９）、１２７８〜８３）（
０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２３ｇ、
１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより
、０．５８ｇ（７４％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）８０１（Ｍ＋）；Ｃ_４７Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_６ についての計算値：Ｃ，７０．４８；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．４９．実測値：
Ｃ，７０．５２；Ｈ，６．８７；Ｈ，１０．５０。

【０６０３】 実施例１３７

【化４９７】 実施例８６に記載されるように、製造例２５３の生成物（０.５ｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させ
ることにより、０．２２ｇ（４６％）の所望の生成物を黄色の固体として得た： ^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７０１（Ｍ＋）。

【０６０４】 製造例２５４

【化４９８】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０.６ｇ、
１.０ｍｍｏｌ)、４−（フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ））ピペリジン
（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２３ｇ、
１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより
、０．５８ｇ（７６％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７６５．４（Ｍ＋）；Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ_６ Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６９．０９；Ｈ，７．３８；Ｎ，１０．９９．実測
値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，７．２９；Ｈ，１１．０４。

【０６０５】 実施例１３８

【化４９９】 実施例８６に記載されるように、製造例２５４の生成物（０.４１ｇ、０．５
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応さ
せることにより、０．３２ｇ（８７％）の所望の生成物を白色の固体として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６６４（Ｍ＋）；Ｃ_３９Ｈ_{４ ８} Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．８３；Ｎ，
１１．３９．実測値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，６．７７；Ｈ，１１．２９。

【０６０６】 製造例２５５

【化５００】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１.７ｍｍｏｌ)、４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩（０．２６ｇ、１．７ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジメ
チルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、０．８４ｇ（７３％）
の所望の生成物を黄褐色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；
ＭＳ（ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。

【０６０７】 実施例１３９

【化５０１】 実施例８６に記載されるように、製造例２５５の生成物（０.８２ｇ、１．２
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応
させることにより、０．６５ｇ（８９％）の所望の生成物を黄色の固体として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５７４．２（Ｍ＋）。

【０６０８】 製造例２５７

【化５０２】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０．６ｇ
、１.０ｍｍｏｌ)、３−アザスピロ（５．５）ウンデカン塩酸塩（Ｋｎｏｅｌｋ
ｅｒら；Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９２、Ｉｓｓｕｅ５、３７１〜８７）（０．１９
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２３ｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、０．４
２ｇ（６０％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構
造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７１５（Ｍ＋）；Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_６について
の計算値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，７．６１；Ｎ，１１．７６．実測値：Ｃ，６７
．１３；Ｈ，７．３８；Ｈ，１１．７１。

【０６０９】 実施例１４０

【化５０３】 実施例８６に記載されるように、製造例２５７の生成物（０.３７ｇ、０．５
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応さ
せることにより、０．３２ｇ（９４％）の所望の生成物を白色固体として得た： ^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６１４（Ｍ＋）；Ｃ_３５Ｈ_４６ Ｎ_６Ｏ_４・２．３ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，６．９７；Ｎ
，１２．０３．実測値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，７．１３；Ｈ，１１．８２。

【０６１０】 製造例２５８

【化５０４】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０．６ｇ
、１.０ｍｍｏｌ)、４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（Ａ，Ｄ）シ
クロへプテン−５−イル）ピペリジン（米国特許第４，６２６，５４２号）（０
．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ
、１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）
を反応させることにより、０．６９ｇ（８２％）の所望の化合物を黄褐色の泡状
物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）８３９（Ｍ＋）
。

【０６１１】 実施例１４１

【化５０５】 実施例８６に記載されるように、製造例２５８の生成物（０.６３ｇ、０．７
５ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応
させることにより、０．４４ｇ（７２％）の所望の生成物を白色固体として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７３９（Ｍ＋）；Ｃ_４５Ｈ_{５ ０} Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，６．４６；Ｎ，
１０．３５．実測値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，６．６２；Ｈ，１０．２５。

【０６１２】 製造例２５９

【化５０６】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１.０ｍｍｏｌ)、４−シアノ，４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．３８ｇ、
１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４ｇ、１．９ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、１．０ｇ（
７９％）の所望の生成物を白色泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致
する；ＭＳ（ＦＤ）７４７．８（Ｍ＋）。

【０６１３】 実施例１４２

【化５０７】 実施例８６に記載されるように、製造例２５９の生成物（１．０ｇ、１．３ｍ
ｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応さ
せることにより、０．７１ｇ（７６％）の所望の生成物を白色固体として得た： ^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６４７．２（Ｍ＋）；Ｃ_３７Ｈ _４１ Ｎ_７Ｏ_４・２．６ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，５．９２
；Ｎ，１３．２０．実測値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，５．８８；Ｈ，１３．１０。

【０６１４】 製造例２６０

【化５０８】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１.０ｍｍｏｌ)、４−アセチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．４ｇ、
１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４ｇ、１．９ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、０．５２ｇ
（４０％）の所望の生成物を白色泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ＭＳ（ＦＤ）７６５（Ｍ＋）；Ｃ_４３Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７・０．１Ｈ_２Ｏに
ついての計算値：Ｃ，６５．９７；Ｈ，６．９５；Ｎ，１０．７３．実測値：Ｃ
，６５．６８；Ｈ，６．９３；Ｈ，１１．１７。

【０６１５】 実施例１４３

【化５０９】 実施例８６に記載されるように、製造例２６０の生成物（０．５ｇ、０．６５
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応
させることにより、０．４４ｇ（９６％）の所望の生成物を黄色固体として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６６４．４（Ｍ＋）；Ｃ_３８ Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５・２．７ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，６．１
７；Ｎ，１１．０１．実測値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，６．１８；Ｈ，１１．２４
。

【０６１６】 製造例２６１

【化５１０】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０．７ｇ
、１.２ｍｍｏｌ)、４−フェニル−４−プロピオニルピペリジン塩酸塩（０．３
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２７ｇ、１
．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより
、０．７１ｇ（７６％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７７９（Ｍ＋）；Ｃ_４４Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_７ についての計算値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，６．９９；Ｎ，１０．７９．実測値：
Ｃ，６７．５６；Ｈ，７．１０；Ｈ，１０．９５。

【０６１７】 実施例１４４

【化５１１】 実施例８６に記載されるように、製造例２６１の生成物（０．５８ｇ、０．７
４ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反
応させることにより、０．５４ｇ（１００％）の所望の生成物を得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６７８（Ｍ＋）；Ｃ_３９Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_５ ・２．６ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６０．５５；Ｈ，６．３３；Ｎ，１０．
８６．実測値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，６．２７；Ｈ，１０．７９。

【０６１８】 製造例２６２

【化５１２】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０．７ｇ
、１.２ｍｍｏｌ)、４−ブチリル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．３ｇ、
１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２７ｇ、１．３
２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応させることにより、０
．７６ｇ（８０％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７９３（Ｍ＋）。

【０６１９】 実施例１４５

【化５１３】 実施例８６に記載されるように、製造例２６２の生成物（０．６５ｇ、０．８
２ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反
応させることにより、０．５ｇ（８０％）の所望の生成物を白色固体として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６９２（Ｍ＋）；Ｃ_４０Ｈ_{４ ８} Ｎ_６Ｏ_５・２．３ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６１．８６；Ｈ，６．５３；
Ｎ，１０．８２．実測値：Ｃ，６１．９６；Ｈ，６．６３；Ｈ，１０．６０。

【０６２０】 製造例２６３

【化５１４】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１.７ｍｍｏｌ)、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１６ｍＬ、１
．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０
．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させるこ
とにより、０．６３ｇ（５７％）の所望の生成物を黄褐色の固体として得た：^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６４４（Ｍ＋）；Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ _６ Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，６．８８；Ｎ，１３．０３．実
測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．０４；Ｈ，１３．１４。

【０６２１】 実施例１４６

【化５１５】 実施例８６に記載されるように、製造例２６３の生成物（０．６２ｇ、０．９
６ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反
応させることにより、０．５３ｇ（９５％）の所望の生成物を白色固体として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（高分解能）Ｃ_５０Ｈ_３７Ｎ_６Ｏ_４ についての計算値：５４５．２８７６．実測値：５４５．２８８３。

【０６２２】 製造例２６４

【化５１６】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(０．７ｇ
、１.２ｍｍｏｌ)、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０
．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ
、１．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（０．２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍ
Ｌ）を反応させることにより、０．３６ｇ（５０％）の所望の生成物を黄褐色の
泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）７２１．２
（Ｍ＋）；Ｃ_４１Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．
４７；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．５１．実測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．８１
；Ｈ，１１．２０。

【０６２３】 実施例１４７

【化５１７】 実施例８６に記載されるように、製造例２６４の生成物（０．３４ｇ、０．４
７ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応
させることにより、０．２８ｇ（８５％）の所望の生成物を白色固体として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６２１．４（Ｍ＋
１）。

【０６２４】 製造例２６５

【化５１８】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１.７ｍｍｏｌ)、３，５−ジメチルピペリジン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４ｇ、１
．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、
０．９３ｇ（８１％）の所望の生成物を黄褐色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。

【０６２５】 実施例１４８

【化５１９】 実施例８６に記載されるように、製造例２６５の生成物（０．７８ｇ、１．１
６ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反
応させることにより、０．６３ｇ（８９％）の所望の生成物を黄色固体として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５７４（Ｍ＋１）；Ｃ_３２ Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_４・２．８ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，６．６
７；Ｎ，１２．４２．実測値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，６．７０；Ｈ，１２．１２
。

【０６２６】 製造例２６６

【化５２０】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１.７ｍｍｏｌ)、デカヒドロキノリン（０．２６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を反応させることにより、１．０ｇ
（８３％）の所望の生成物を黄褐色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と
一致する；ＭＳ（ＦＤ）７００．５（Ｍ＋）；Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６についての
計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，７．４８；Ｎ，１１．９９．実測値：Ｃ，６６．
６９；Ｈ，７．４８；Ｈ，１２．１５。

【０６２７】 実施例１４９

【化５２１】 実施例８６に記載されるように、製造例２６６の生成物（０．９３ｇ、１．３
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応
させることにより、０．７７ｇ（９３％）の所望の生成物を黄色固体として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６００（Ｍ＋）；Ｃ_３４Ｈ_{４ ３} Ｎ_６Ｏ_４・２．６ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５８．７１；Ｈ，６．７５；
Ｎ，１２．０８．実測値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，６．９８；Ｈ，１１．９３。

【０６２８】 製造例２６７

【化５２２】 製造例１９３に記載されるように、実施例部１の製造例８の生成物(１．０ｇ
、１．７ｍｍｏｌ)、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２２ｍ
Ｌ、１．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ、１．
９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を反応さ
せることにより、０．９１ｇ（７７％）の所望の生成物を白色の泡状物として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６９４．８（Ｍ＋）。

【０６２９】 実施例１５０

【化５２３】 実施例８６に記載されるように、製造例２６７の生成物（０．８８ｇ、１．３
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を反応
させることにより、０．８７ｇ（１００％）の所望の生成物を白色固体として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５９４．３（Ｍ＋）；Ｃ_{３ ４} Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２．５ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．
９５；Ｎ，１２．２５．実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，６．０２；Ｈ，１２．０
６。

【０６３０】 製造例２６８

【化５２４】 ０℃のｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−α−アミノイソブチル酸（ａｍｉｎｏｉ
ｓｏｂｕｔｉｃ ａｃｉｄ）（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル
（３．６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、４
．４ｇ（５５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを攪拌しながら添加した。１時間後
、この混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌した。反応混合物を水でクエン
チし、濃縮し、そして水に溶解した。この水溶液を、固体のクエン酸を用いてｐ
Ｈ＝３．４まで酸性化した。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、そして濃縮して１０．８ｇ（１００％）の所望の生成物を白色の固
体として得た。：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２
１８（Ｍ^＋＋１）。

【０６３１】 製造例２６９

【化５２５】 製造例２６８の生成物(９．７５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（１１．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）
、Ｈｕｎｉｇ塩基（２８ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベン
ゾトリアール（６．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００
ｍＬ）溶液（０℃）に、９．５ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）の１−（３−（ジメチル
アミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。この反応混
合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸
エチルと水との間に分配し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
を０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物を、３％メタノール／クロロホ
ルムを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１３．
８ｇ（７５％）の所望の生成物を黄褐色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構
造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）４０９．４（Ｍ＋１）；Ｃ_２１Ｈ_３２ Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，８．１２；Ｎ，６．８４．実
測値：Ｃ，６１．４５；Ｈ，８．１０；Ｈ，６．８７。

【０６３２】 製造例２７０

【化５２６】 製造例２６９の生成物(０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．０９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍ
Ｌ）溶液を添加した。この反応混合物を２時間攪拌し、そしてｐＨ＝２．４まで
１Ｎ塩酸を用いて酸性化した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
、濃縮して、０．４８ｇ（１００％）の所望の生成物を透明な油状物として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）３９５．２（Ｍ＋
１）；Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，７．６７
；Ｎ，７．１０．実測値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，７．７０；Ｈ，７．３４。

【０６３３】 製造例２７１

【化５２７】 実施例６３に記載されるように、製造例１６５の生成物(４．５ｇ、１４．７
ｍｍｏｌ)、１０％炭素担持パラジウム（５．８ｇ）、テトラヒドロフラン（１
２０ｍＬ）、製造例２７０の生成物（５．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（３．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を反応させることにより、６．
５５ｇ（６８％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは
構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６５２．４（Ｍ＋１）。

【０６３４】 製造例２７２

【化５２８】 実施例６３に記載されるように、製造例２７１の生成物(６．５ｇ、１０．０
ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム（０．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１
００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を反応させることにより、６．２４ｇ（１００％）
の所望の化合物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する
；ＭＳ（イオンスプレー）６２４．４（Ｍ＋１）；Ｃ_４３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_８につい
ての計算値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，１１．２３．実測値：Ｃ，６
１．３４；Ｈ，６．６８；Ｈ，１１．３３。

【０６３５】 製造例２７３

【化５２９】 実施例６３に記載されるように、製造例２７２の生成物(６．１ｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ)、４−メチルピペリジン（１．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（２．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）
を反応させることにより、６．１８ｇ（８８％）の所望の生成物を黄褐色の泡状
物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）７０
５．６（Ｍ＋１）；Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７についての計算値：Ｃ，６４．７５；
Ｈ，７．４４；Ｎ，１１．９２．実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，７．３９；Ｈ，
１１．９９。

【０６３６】 実施例１５１および１５２

【化５３０】 実施例６３に記載されるように、製造例２７３の生成物(５．６５ｇ、８．０
ｍｍｏｌ)、トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を反
応させることにより、４．０８ｇ（８５％）の所望の生成物を遊離塩基として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６０５．４（Ｍ
＋１）；Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５についての計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，７．３
３；Ｎ，１３．９０．実測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．５４；Ｈ，１３．９３
。キラルＨＰＬＣを用いるジアステレオマー（３．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の分
割により個々の異性体を得、そしてそれぞれ塩酸の飽和ジエチルエーテル溶液で
処理して所望の生成物を得た： 実施例１５１（異性体１）：１．４ｇ（３６％）；^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致
する；ｔ_Ｒ＝６．５０分；ＭＳ（イオンスプレー）６０５．１（Ｍ＋１）；Ｃ_{３ ３} Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５・２．４ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，６．
７６；Ｎ，１２．１４．実測値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，６．６７；Ｎ，１２．０
０。 実施例１５２（異性体２）：１．４３ｇ（３６％）；^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ｔ_Ｒ＝７．９１分；ＭＳ（イオンスプレー）６０５．１（Ｍ＋１）；Ｃ _３３ Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５・２．２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，６
．８０；Ｎ，１２．２７．実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，６．８４；Ｈ，１２．
０９。

【０６３７】 製造例２７４

【化５３１】 ５−フェニル吉草酸（１９．５５ｇ、１１０ｍｍｏｌ)の無水エタノール（１
００ｍＬ）溶液に、２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を
添加した。この混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を
、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけて２１．３ｇ（９４％）の所望の生成物を無色の油状物として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２０６（Ｍ＋）；Ｃ_１２Ｈ_{１ ８} Ｏ_２についての計算値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，８．８１．実測値：Ｃ，７５．
６９；Ｈ，８．９１。

【０６３８】 製造例２７５

【化５３２】 ジイソプロピルアミン（１１．５ｍＬ、８０ｍＬ)のテトラヒドロフラン（２
５０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、５０．０ｍＬの１．０Ｍ ｎ−ブチルリチウム
を滴加した。−７８℃で２０分間攪拌した後、１５．０ｍＬ（１１６ｍｍｏｌ）
のトリメチルシリルクロリドを添加し、続いて製造例２７４の生成物（１５．０
ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を添加した。こ
の反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、濃縮した。５００ｍＬのエチレング
リコールジメチルエーテル中の得られた白色固体のスラリー（−７８℃）に、１
３．５ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反
応混合物を３時間、−７８℃で攪拌し、次いで水を用いてクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物を、２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけて１４．８ｇ（７２％）の所望の生成物を黄
色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２８４
、２８６（Ｍ＋）。

【０６３９】 製造例２７６

【化５３３】 ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０
ｍｍｏｌ）のスラリー（０℃）に、６．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）の４−ニトロイミ
ダゾールを添加した。０℃で２０分間攪拌した後に、１４．１ｇ（５０ｍｍｏｌ
）の製造例２７５の生成物のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を添加した
。この反応混合物を一晩攪拌し、ゆっくりと室温まで加温し、そして濃縮した。
残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得ら
れた残留物を、クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて１２．７ｇ（７１％）の所望の生成物を橙色の油状物として得た： ^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）３１７（Ｍ＋）；Ｃ_１６Ｈ_１９ Ｎ_３Ｏ_４についての計算値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，６．０４；Ｎ，１３．２４．
実測値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．９８。

【０６４０】 製造例２７７

【化５３４】 製造例２７６の生成物(１２．２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラ
ン（６０ｍＬ）溶液に、４０ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。この混合
物を室温で１時間攪拌し、次いでｐＨ＝３まで５Ｎの塩酸を用いて酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して９．３ｇ（８４％）の所望の生成物を橙色の
油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２９０（Ｍ
＋）。

【０６４１】 製造例２７８

【化５３５】 製造例２７７の生成物(９．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)、ピロリジン（２．６ｍＬ
、３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．６ｇ、３４．
１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、７．０ｇ（３４．
１ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。この反応混合物を
室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に
分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を、５％メタノール／クロロホ
ルムを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて１０．３ｇ
（９７％）の所望の生成物を黄褐色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式
と一致する；ＭＳ（ＦＤ）３１２（Ｍ＋）。

【０６４２】 製造例２７８Ａ

【化５３６】 ジオキサン（２０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．８ｇ）のスラリ
ーに、ジオキサン（２０ｍＬ）中の製造例２７８の生成物（０．８ｇ、３．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０ｐｓｉの水素で３時間水素化し、そして
セライトでろ過した。この溶液に、１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の製造例１ｄの
生成物、０．５２ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
および０．８ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加
した。この反応物を一晩室温で攪拌し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル
と水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を、２．
５％メタノール／クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけて０．６５ｇ（１６％）の所望の生成物を赤色の泡状物として得た
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。

【０６４３】 実施例１５３

【化５３７】 製造例２７８Ａの生成物(０．５５ｇ、０．８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（２
４ｍＬ）溶液に、８ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を２時
間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し
た。残留物の酢酸エチル溶液に、エーテル／塩酸を添加した。得られたスラリー
を濃縮して、０．４７ｇ（９４％）の所望の生成物を黄褐色の固体として得た： ^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５７３．９（Ｍ＋１）；Ｃ_３２ Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４・０．２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，６．８
５；Ｎ，１２．９８．実測値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．５２
。

【０６４４】 製造例２７９

【化５３８】 ヒドロケイ皮酸（１２．３５ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０
０ｍＬ）溶液に、４．２ｍＬ（８２．２ｍｍｏｌ）の臭素を滴加した。反応混合
物を１５分間照射し、次いでさらに１５分間攪拌し、濃縮した。残留物をエーテ
ル／ヘキサンで粉末化して１４．７ｇ（７８％）の所望の生成物を白色の固体と
して得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２２８，２３０（Ｍ
＋）；Ｃ_９Ｈ_９Ｏ_２Ｂｒについての計算値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，３．９６．実
測値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，４．０２。

【０６４５】 製造例２８０

【化５３９】 ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．
３ｍｍｏｌ）のスラリー（０℃）に、３．１ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の４−ニト
ロイミダゾールを添加した。得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで３．０ｇ
（１３．０ｍｍｏｌ）の製造例２７９の生成物を添加した。この反応混合物をゆ
っくりと室温まで加温しながら一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルと１Ｎ塩酸との間に分配し、１Ｎ 水酸化ナトリウムでｐＨ＝３．０まで塩基
性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカパッドに吸着
させ、そして１０〜４０％メタノール／クロロホルムのグラジェントを用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて０．５５ｇ（１４．４％）の所望の生成
物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２
６１（Ｍ＋）。

【０６４６】 製造例２８１

【化５４０】 製造例２８０の生成物(２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ)、ピロリジン（０．７７ｍ
Ｌ、９．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６ｇ、１
０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、２．１ｇ（１
０．２ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。この反応混合
物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との
間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を、２．５％メタノール／
クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて０
．８４ｇ（２９％）の所望の生成物を白色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは
構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）３１４（Ｍ＋）。

【０６４７】 製造例２８２

【化５４１】 酢酸エチル（３０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．７ｇ）のスラリ
ーに、製造例２８１の生成物（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０
ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）中の溶
液を添加した。この混合物を４０ｐｓｉの水素で１時間水素化し、セライトでろ
過し、濃縮した。残留物を６０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。この溶
液に、０．９５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の製造例１ｄの生成物、０．３７ｇ（２．
７５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．５７ｇ（２．７
５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。この反応物を一晩
室温で攪拌し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を、２．５％メタノール／クロロ
ホルムを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて０．３２
ｇ（２０％）の所望の生成物を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造
式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６４６．３（Ｍ＋）。

【０６４８】 実施例１５４

【化５４２】 製造例２８２の生成物(０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（１
２ｍＬ）溶液に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を２時
間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し
た。残留物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、エーテル／塩酸（４０ｍＬ）を添
加した。得られたスラリーを濃縮して、０．２２ｇ（９６％）の所望の生成物を
黄褐色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（高分解能）
；Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_４についての計算値：５４７．３０３３．実測値：５４７
．３０３７。

【０６４９】 製造例２８３

【化５４３】 ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６．７２ｇ、１
６８ｍｍｏｌ）のスラリー（０℃）に、１９．０ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の４−ニ
トロイミダゾールを添加した。得られたスラリーを２０分間攪拌し、次いで２５
ｇ（１４０ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピオン酸エチルのジメチルホルムアミド
（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温しながら一
晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
て濃縮した。残留物をシリカパッドに吸着させ、そして２０〜７０％酢酸エチル
／ヘキサンのグラジェントを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて２
２．７１ｇ（７６％）の所望の生成物を黄色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２１３（Ｍ＋）；Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４につい
ての計算値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，５．２０；Ｎ，１９．７１．実測値：Ｃ，４
５．０８；Ｈ，５．１８；Ｎ，１９．４２。

【０６５０】 製造例２８４

【化５４４】 テトラヒドロフラン１００ｍLおよび エタノール１００ｍL中の、製造例２８
３の生成物２２.４６ｇ（１００mmol）の溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム１００
ｍLを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５Ｎ塩酸でｐＨ＝２.５に酸性
化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物７.８ｇ（４２％）を橙色の
油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）１８５（Ｍ
＋）。

【０６５１】 製造例２８５

【化５４５】 ジメチルホルムアミド５０ｍL中の、製造例２８４の生成物５.３ｇ（２９mmol
）、ピロリジン２.４ｍL（２９mmol）および １−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル４.３ｇ（３２mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド６.６ｇ（３
２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残留物
を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシ
リカパッドに吸着させ、溶離液として２.５〜５％メタノール／クロロホルムの
グラジェントを用いるクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.６９ｇ（１
０％）を黄色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（Ｆ
Ｄ）２３８（Ｍ＋）； Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，５０.４１；Ｈ，５.９２；Ｎ，２３.５２ 実測値：Ｃ，５０.５９；Ｈ，５.７５；Ｎ，２３.４７。

【０６５２】 製造例２８６

【化５４６】 酢酸エチル１５ｍL中の１０％炭素担持パラジウム０.６６ｇのスラリーに、ジ
クロロメタン６ｍLおよびエタノール１５ｍL中の製造例２８５の生成物０.６６
ｇ（２.８mmol）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で４０分間水素化し、
セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド３０ｍLに溶解し
た。この溶液に、製造例１ｄの生成物１.１ｇ（２.８mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール０.４２ｇ（３.１mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド０.６３ｇ（３.１mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮
した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した
。得られた残留物を溶離液としてクロロホルム〜３％メタノール／クロロホルム
のグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０
.６７ｇ（４２％）を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致
する；ＭＳ（ＦＤ）５７０.２（Ｍ＋）； Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６の分析： 計算値：Ｃ，６１.０３；Ｈ，７.４２；Ｎ，１４.７３ 実測値：Ｃ，６０.９４；Ｈ，７.２６；Ｎ，１４.５５。

【０６５３】 実施例１５５

【化５４７】 ジクロロメタン１２ｍL中の製造例２８６の生成物０.６ｇ（１.１mmol）の溶
液に、トリフルオロ酢酸４ｍLを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、固体の炭
酸ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル１０
ｍL中の残留物の溶液にエーテル・塩酸１０ｍLを加えた。得られたスラリーを濃
縮して所望の生成物０.５２ｇ（９４％）を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−
ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）４７１（Ｍ＋１）； Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４・２.２５ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５２.１６；Ｈ，６.６１；Ｎ，１５.２１ 実測値：Ｃ，５２.４８；Ｈ，６.８７；Ｎ，１４.８１。

【０６５４】 製造例２８７

【化５４８】 エチル−４−ブロモブチレート（１８.４ｍL，１５６mmol）、４−ニトロイミ
ダゾール（１７.６ｇ，１３０mmol）、水素化ナトリウム（６.２４ｇ，１５６mm
ol）、 ジメチルホルムアミド（４００ｍL）を製造例２８３に記載のとおり反応
させ、所望の生成物２３.４ｇ（８０％）を黄色の油状物として得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２２７（Ｍ＋）； Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，４７.５８；Ｈ，５.７７；Ｎ，１８.４９ 実測値：Ｃ，４７.４８；Ｈ，５.５０；Ｎ，１８.３０。

【０６５５】 製造例２８８

【化５４９】 製造例２８７の生成物（２２.８４ｇ，１００mmol）、５Ｎ 水酸化ナトリウム
（１００ｍL）、テトラヒドロフラン（１００ｍL）、エタノール（１００ｍL）
を製造例２８４に記載のとおり反応させ、所望の生成物９.８ｇ（５０％）を橙
色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２００
.１（Ｍ＋）； Ｃ_７Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，４２.２２；Ｈ，４.５６；Ｎ，２１.１０ 実測値：Ｃ，４１.９７；Ｈ，４.６３；Ｎ，２１.０４。

【０６５６】 製造例２８９

【化５５０】 製造例２８８の生成物（４.８７ｇ，２５mmol）、ピロリジン（２.４ｍL，２
５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３.７ｇ，２７.５mmol）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（５.６ｇ，２７.５mmol）、ジメチルホルムアミド
（５０ｍL）を製造例２８５に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.６５ｇ（
１１％）を黄褐色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ
（ＦＤ）２５２（Ｍ＋）； Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，５２.３７；Ｈ，６.３９；Ｎ，２２.２１ 実測値：Ｃ，５２.５９；Ｈ，６.５０；Ｎ，２２.４４。

【０６５７】 製造例２９０

【化５５１】 製造例２８９の生成物（０.６ｇ，２.４mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
０.３ｇ）、ジクロロメタン（６ｍL）、酢酸エチル（２０ｍL）、無水エタノー
ル（２０ｍL）、３８６９７９（０.９１ｇ，２.４mmol）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０.３６ｇ，２.６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０.５４ｇ，２.６４mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を製造例２８
６に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.６９ｇ（５０％）を黄褐色の油状
物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５８５.４（Ｍ
＋）； Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６の分析： 計算値：Ｃ，６１.６３；Ｈ，７.５８；Ｎ，１４.３７ 実測値：Ｃ，６１.３５；Ｈ，７.５０；Ｎ，１４.３０。

【０６５８】 実施例１５６

【化５５２】 製造例２９０の生成物（０.６５ｇ，１.１mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL
）、ジクロロメタン（１２ｍL）を実施例１５５に記載のとおり反応させ、所望
の塩酸塩０.５８ｇ（９８％）を油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ＭＳ（ＦＤ）４８４（Ｍ＋）； Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４・２.３ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５２.８２；Ｈ，６.７９；Ｎ，１４.７８ 実測値：Ｃ，５３.０１；Ｈ，６.８８；Ｎ，１４.４０。

【０６５９】 製造例２９１

【化５５３】 ５−ブロモ吉草酸エチル（２５ｇ，１２０mmol）、４−ニトロイミダゾール（
１６.３ｇ，１４４mmol）、水素化ナトリウム（５.８ｇ，１４４mol）、ジメチ
ルホルムアミド（４００ｍL）を製造例２８３に記載のとおり反応させ、所望の
生成物２１.９ｇ（７５％）を無色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式
と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２４１.１（Ｍ＋）； Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，４９.７９；Ｈ，６.２７；Ｎ，１７.４２ 実測値：Ｃ，４９.６３；Ｈ，６.１６；Ｎ，１７.２２。

【０６６０】 製造例２９２

【化５５４】 製造例２９１の生成物（２１.０８ｇ，８７mmol）、５Ｎ水酸化ナトリウム（
１００ｍL）、テトラヒドロフラン（１００ｍL）、エタノール（１００ｍL）を
製造例２８４に記載のとおり反応させ、所望の生成物１１.９ｇ（６４％）を黄
褐色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２１
４（Ｍ＋）； Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，４５.０７；Ｈ，５.２０；Ｎ，１９.７１ 実測値：Ｃ，４４.８９；Ｈ，４.９２；Ｎ，１９.４４。

【０６６１】 製造例２９３

【化５５５】 製造例２９２の生成物（９.９ｇ，４６.４mmol）、ピロリジン（４ｍL，４６.
４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７.０ｇ，５１.０mmol）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１０.６ｇ，５１.０mmol））、トリエチルアミン
（３.２３ｍL，４６.４mmol）を製造例２８５に記載のとおり反応させ、所望の
生成物８.４ｇ（６９％）を無色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と
一致する；ＭＳ（ＦＤ）２６６（Ｍ＋）； Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，６.８１；Ｎ，２１.０４ 実測値：Ｃ，５４.３５；Ｈ，６.９１；Ｎ，２０.９１。

【０６６２】 製造例２９４

【化５５６】 製造例２９３の生成物（１.０ｇ，３.８mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
０.５ｇ）、ジクロロメタン（５ｍL）、酢酸エチル（１０ｍL）、エタノール（
２０ｍL）、製造例１ｄの生成物（１.４５ｇ，３.８mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.５６ｇ，４.２mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０.８６ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を製造例２８６
に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.８ｇ（３５％）を黄色の油状物とし
て得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５９８.２（Ｍ＋）。

【０６６３】 実施例１５７

【化５５７】 製造例２９４の生成物（０.７５ｇ，１.２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL
）、ジクロロメタン（１２ｍL）を実施例１５５に記載のとおり反応させ、塩酸
塩の所望の生成物０.５７ｇ（１００％）を白色の固形物として得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）４９９（Ｍ＋）。

【０６６４】 製造例２９５

【化５５８】 Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６.９ｇ，３７.０mmol）、４−
ニトロイミダゾール（５.０ｇ，４４.０mmol）、水素化ナトリウム（３.２７ｇ
，８０.７mmol）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍL）を製造例２８３に記載の
とおり反応させ、所望の生成物１.１ｇ（１３％）を黄色の固形物として得た：
^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２２６.１（Ｍ＋１）； Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，４７.７８；Ｈ，６.２４；Ｎ，２４.７７ 実測値：Ｃ，４８.０１；Ｈ，６.１３；Ｎ，２４.５６。

【０６６５】 製造例２９６

【化５５９】 製造例２９５の生成物（０.６ｇ，２.６mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
０.６ｇ）、酢酸エチル（２０ｍL）、エタノール（１０ｍL）、製造例１ｄの生
成物（１.０ｇ，２.６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.４ｇ，
２.９mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.６ｇ，２.９mmol）、ジメ
チルホルムアミド（４０ｍL）を製造例２８６に記載のとおり反応させ、所望の
生成物０.３４ｇ（２４％）を黄色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式
と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５５８（Ｍ＋１）。

【０６６６】 実施例１５８

【化５６０】 製造例２９６の生成物（０.１４ｇ，０.２５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
L）、ジクロロメタン（６ｍL）を実施例１５５に記載のとおり反応させ、塩酸塩
の所望の精製物０.１３ｇ（１００％）を白色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）４５８.２（Ｍ＋）。

【０６６７】 製造例２９７

【化５６１】 ジメチルホルムアミド１５０ｍL中の４−ニトロイミダゾール４.６ｇ（４０mm
ol）およびブロモジフェニルメタン１０.０ｇ（４０mmol）の溶液に、炭酸カリ
ウム１６.６ｇ（１２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過
して濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して
濃縮した。得られた粗製物をシリカパッドに吸着させ、溶離液として２５〜６０
％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物３.２ｇ（２７％）を透明な油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と
一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２８０（Ｍ＋１）.。

【０６６８】 製造例２９８

【化５６２】 テトラヒドロフラン３０ｍL中の１０％炭素担持パラジウム０.８ｇのスラリー
に、テトラヒドロフラン４０ｍL中の製造例２９７の生成物１.２ｇ（４.３mmol
）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で１時間水素化し、セライトで濾過
した。この溶液に実施例部１の製造例４の化合物１.６４ｇ（４.３mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール０.７ｇ（４.７mmol）およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１.０４ｇ（４.７mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、
濾過して濃縮した。得られた残留物を、溶離液として４％メタノール／クロロホ
ルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１.５７ｇ（
６０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６
１２.４（Ｍ＋１）； Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６８.７２；Ｈ，６.７６；Ｎ，１１.４５ 実測値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，６.７２；Ｎ，１１.１５。

【０６６９】 実施例１５９

【化５６３】 ジクロロメタン６ｍL中の製造例２９８の生成物０.５６ｇ（０.９１mmol）の
溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍLを加えた。反応混合物を２.５時間撹拌したのち
、飽和炭酸ナトリウムの溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。所望の
生成物を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化して所望の生成物０.４５ｇ（９６％）
を黄褐色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオン
スプレー）５１２.６（Ｍ＋１）； Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３・０.２Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６９.９４；Ｈ，６.５３；Ｎ，１３.５９ 実測値：Ｃ，６９.８８；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.２５。

【０６７０】 製造例２９９

【化５６４】 テトラヒドロフラン２００ｍL中の、４,４'−ジメトキシベンズヒドロール５.
０ｇ（２０mmol）、４−ニトロイミダゾール２.３１ｇ（２０mmol）およびトリ
フェニルホスフィン５.３ｇ（２０mmol）の０℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジ
エチル５.０ｍL（３２mmol）を滴加した。得られた混合物を室温へゆっくりと温
め、一晩撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して濃縮した。残留物をシリカパッドに吸着させ、溶離液として２０〜
４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
得られた残留物を、溶離液として３％メタノール／クロロホルムを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物４.９２ｇ（７２％）を黄色の油
状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）３
４０（Ｍ＋１）； Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６２.７１；Ｈ，５.１５；Ｎ，１２.１９ 実測値：Ｃ，６２.４８；Ｈ，４.８３；Ｎ，１１.８４。

【０６７１】 製造例３００

【化５６５】 製造例２９９の生成物（１.８ｇ，５.３mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
１.０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍL）、３８６９７９（２.０ｇ，５.３mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８ｇ，５.８３mmol）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１.２ｇ，５.８３mmol）を製造例１５９に記載のとお
り反応させ、所望の生成物１.３ｇ（３６％）を黄褐色の泡状物として得た：^１
Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６７２.７（Ｍ＋１）
； Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，６.７５；Ｎ，１０.４３ 実測値：Ｃ，６６.２９；Ｈ，６.８２；Ｎ，１０.６３。

【０６７２】 実施例１６０

【化５６６】 製造例３００の生成物（１.２４ｇ，１.８mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL
）、ジクロロメタン（６ｍL）を実施例１５９に記載のとおり反応させ、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に付し、所望の生成
物０.７３ｇ（６９％）を白色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ＭＳ（イオンスプレー）５７２.４（Ｍ＋１）； Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６７.２３；Ｈ，６.５２；Ｎ，１２.２５ 実測値：Ｃ，６７.０５；Ｈ，６.５９；Ｎ，１１.９７。

【０６７３】 製造例３０１

【化５６７】 ジメチルホルムアミド３００ｍL中の水素化ナトリウム２.６４ｇ（６６.０mmo
l）の０℃のスラリーに、４−ニトロイミダゾール７.４ｇ（６６.０mmol）を加
えた。０℃で２０分間撹拌したのち、臭化デシル１５.０ｇ（５５.０mmol）を加
えた。反応混合物を室温に温めながら６５時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸
エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を
、溶離液としてクロロホルム〜５％メタノール／クロロホルムのグラジェントを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、静置すると固化する所望の生成物
１０.１ｇ（６０％）を黄色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致
する；ＭＳ（イオンスプレー）３０７.１（Ｍ＋１）； Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，４.２６；Ｎ，１３.６７ 実測値：Ｃ，６６.３１；Ｈ，４.２２；Ｎ，１３.３９。

【０６７４】 製造例３０２

【化５６８】 テトラヒドロフラン２０ｍL中の１０％炭素担持パラジウム０.３ｇのスラリー
に、テトラヒドロフラン２０ｍL中の製造例３０１の生成物０.８ｇ（２.６mmol
）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で１時間水素化し、セライトで濾過
した。この溶液に製造例１ｄの生成物１.０ｇ（２.６mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール０.４ｇ（２.９mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
０.６ｇ（２.９mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮した
。得られた残留物を、溶離液としてクロロホルム〜５％メタノール／クロロホル
ムのグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物
１.３ｇ（７６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６
３９.４（Ｍ＋）； Ｃ_３６Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６の分析： 計算値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，６.５９；Ｎ，１０.６５ 実測値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，６.２１；Ｎ，１０.６７。

【０６７５】 実施例１６１

【化５６９】 ジクロロメタン１２ｍL中の、製造例３０２の生成物１.０ｇ（１.５６mmol）
の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍLを加えた。反応混合物を１.５時間撹拌した後
、固体の炭酸ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留
物を酢酸エチルに溶解し、エーテル・塩酸を加えた。混合物を濃縮して所望の生
成物０.６８ｇ（７１％）を黄褐色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式
と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５３９（Ｍ＋）； Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，６０.７８；Ｈ，５.７６；Ｎ，１１.４３ 実測値：Ｃ，６０.５１；Ｈ，５.８４；Ｎ，１１.１２。

【０６７６】 製造例３０３

【化５７０】 四塩化炭素２００ｍL中のデソキシアニソイン２０ｇ（７８mmol）の０℃のス
ラリーに、臭素４ｍL（７８mmol）を３０分間かけて滴加した。反応混合物を室
温にゆっくりと加温しながら一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をシリカパッド
に吸着させ、溶離液として１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１８ｇ（６９％）を
白色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプ
レー）３３５，３３７（Ｍ＋１）。

【０６７７】 製造例３０４

【化５７１】 製造例３０３の生成物（７.０ｇ，２０.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（
２.３４ｇ，２０.０mmol）、水素化ナトリウム（１.０ｇ，２４.０mmol）、ジメ
チルホルムアミド（１００ｍL）を製造例３０１に記載のとおり反応させた。粗
製物をシリカパッドに吸着させ、３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェ
ントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物２.８ｇ（３
８％）を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（
イオンスプレー）３６６.１（Ｍ＋１）； Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６２.１２；Ｈ，４.６６；Ｎ，１１.４４ 実測値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，４.５５；Ｎ，１１.５７。

【０６７８】 製造例３０５

【化５７２】 製造例３０４の生成物（１.５ｇ，４.１mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
１.０ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍL）、製造例１ｄの生成物（１.５６ｇ
，４.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６１ｇ，４.５１mmol
）、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.９３ｇ，４.５１mmol）を製造例３
０２に記載のとおり反応させた。残留物を、溶離液として３％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１.９５
ｇ（６８％）を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；
ＭＳ（イオンスプレー）７００.８（Ｍ＋１）； Ｃ_３８Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８の分析： 計算値：Ｃ，６５.２２；Ｈ，６.４８；Ｎ，１０.０１ 実測値：Ｃ，６５.０５；Ｈ，６.２０；Ｎ，１０.２５。

【０６７９】 実施例１６２および１６３

【化５７３】 製造例３０５の生成物（１.８５ｇ，２.６mmol）、トリフルオロ酢酸（１０ｍ
L）、ジクロロメタン（２４ｍL）を実施例１６１に記載のとおり反応させ、所望
の生成物１.５６ｇ（８８％）を塩酸塩として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ＭＳ（イオンスプレー）５９９.２（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_６・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５８.９３；Ｈ，５.８４；Ｎ，１０.４１ 実測値：Ｃ，５９.０５；Ｈ，５.８７；Ｎ，１０.４３ キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（０.２１ｇ，０.３８mmol）の分割によ
って各異性体を得、これをそれぞれジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液で処理
し、所望の生成物を得た。 実施例１６２（異性体１）０.１０４ｇ（４０％）；^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ｔ_R＝９.４５分；ＭＳ（イオンスプレー）６００.３（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_６・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５８.９３；Ｈ，５.８４；Ｎ，１０.４１ 実測値：Ｃ，５８.６６；Ｈ，５.８０；Ｎ，１０.２０ 実施例１６３（異性体２）０.０６６ｇ（２５％）；^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ｔ_R＝１２.９３分；ＭＳ（イオンスプレー）６００.３（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_６・２．３ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５７.９９；Ｈ，５.８０；Ｎ，１０.２５ 実測値：Ｃ，５７.９４；Ｈ，５.８０；Ｎ，１０.１２。

【０６８０】 製造例３０６

【化５７４】 氷酢酸３０ｍL中の４−ニトロイミダゾール１０.０ｇ（８９mmol）のスラリー
に、発煙硝酸１０ｍLをゆっくりと加えた。この混合物に無水酢酸２０ｍLを、温
度を５０℃以下に維持する速度で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、氷／
水３００ｇに注いだ。３０分間で白色の固形物の沈殿が析出した。固形物を濾過
し、乾燥して所望の生成物６.８ｇを得た。濾液をジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の白色の固形物５.１ｇをさらに得、合
計１１.９ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致す
る；ＭＳ（ＦＤ）１５９（Ｍ＋）； Ｃ_３Ｈ_２Ｎ_４Ｏ_４・０.３Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，２２.０４；Ｈ，１.６０；Ｎ，３４.２７ 実測値：Ｃ，２２.３５；Ｈ，１.５２；Ｎ，３３.８７。

【０６８１】 製造例３０７

【化５７５】 メタノール２０ｍLおよび水２０ｍL中の９−アミノフルオレン塩酸塩２.１ｇ
（１０.０mmol）の０℃のスラリーに、炭酸水素ナトリウム０.８ｇ（１０.０mmo
l）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、製造例３０６の生成物１.５ｇ（１
０.０mmol）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した
後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した
。残留物をシリカパッドに吸着させ、溶離液として２５〜８０％酢酸エチル／ヘ
キサンのグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生
成物２.３９ｇ（８８％）を黄褐色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式
と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２７６.２（Ｍ＋１）； Ｃ_１６Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２の分析： 計算値：Ｃ，６９.３１；Ｈ，４.００；Ｎ，１５.１５ 実測値：Ｃ，６９.５３；Ｈ，４.０８；Ｎ，１４.９３。

【０６８２】 製造例３０８

【化５７６】 テトラヒドロフラン３０ｍL中の１０％炭素担持パラジウム０.９５ｇのスラリ
ーに、テトラヒドロフラン３０ｍL中の製造例３０７の生成物１.１ｇ（４.０mmo
l）の溶液を加えた。混合物を４０ psiの水素で１時間水素化し、セライトで濾
過した。この溶液に製造例１ｄの生成物１.５ｇ（４.０mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０.６ｇ（４.４mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド０.９ｇ（４.４mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮し
た。残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、水を加えた。.混合物を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物を、溶離液として５％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１
.１６ｇ（４８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンス
プレー）６１０（Ｍ＋１）； Ｃ_３５Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６８.９５；Ｈ，６.５９；Ｎ，１１.４９ 実測値：Ｃ，６８.８３；Ｈ，６.４６；Ｎ，１１.２７。

【０６８３】 実施例１６４

【化５７７】 ジクロロメタン６ｍL中の製造例３０８の生成物１.１ｇ（１.８mmol）の溶液
にトリフルオロ酢酸２ｍLを加えた。反応混合物を３時間撹拌した後、飽和炭酸
ナトリウムの溶液に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物
を酢酸エチルに溶解し、エーテル／塩酸を加えた。混合物を濃縮して所望の生成
物０.９ｇ（９０％）を桃色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致
する；ＭＳ（イオンスプレー）５１０.４（Ｍ＋１）； Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，６１.８６；Ｈ，５.７１；Ｎ，１２.０２ 実測値：Ｃ，６１.７０；Ｈ，５.７８；Ｎ，１１.８６。

【０６８４】 製造例３０９

【化５７８】 ２,２−ジフェニルエチルアミン（２.５ｇ，１２.７mmol）、炭酸水素ナトリ
ウム（１.０７ｇ，１２.７mmol）、製造例３０６の生成物（２.０ｇ，１２.７mm
ol）、メタノール（２０ｍL）、水（１０ｍL）を製造例３０７に記載のとおり反
応させ、所望の生成物２.７５ｇ（７４％）を黄褐色の固形物として得た：^１Ｈ
−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２９４.２（Ｍ＋１）。

【０６８５】 製造例３１０

【化５７９】 製造例３０９の生成物（１.０ｇ，３.４mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
１.２ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍL）、製造例１ｄの生成物（１.３ｇ，
３.４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５１ｇ，３.７４mmol）
、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８ｇ，３.７４mmol）を実施例製造例
３０８に記載のとおり反応させ、所望の生成物１.４２ｇ（６７％）を黄褐色の
泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）
６２６.３（Ｍ＋１）； Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，６.９３；Ｎ，１１.１９ 実測値：Ｃ，６８.９２；Ｈ，６.７０；Ｎ，１１.２１。

【０６８６】 実施例１６５

【化５８０】 製造例３１０の生成物（１.３７ｇ，２.２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL
）、ジクロロメタン（１２ｍL）を実施例１６４−４２６７３７に記載のとおり
反応させ、所望の生成物１.１４ｇ（８７％）を黄褐色の固形物として得た：^１
Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）５２６（Ｍ＋１）； Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３・２.２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，６１.４６；Ｈ，６.１９；Ｎ，１１.５６ 実測値：Ｃ，６１.７２；Ｈ，５.９５；Ｎ，１１.１１。

【０６８７】 製造例３１１

【化５８１】 メタノール２０ｍLおよび水１０ｍL中の、２−アミノインダン塩酸塩２.０ｇ
（１２.７mmol）の０℃のスラリーに、炭酸水素ナトリウム１.４ｇ（１６.４mmo
l）を加えた。０℃で１０分間で撹拌したのち、製造例３０６の生成物２.０ｇ（
１２.７mmol）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌し
た後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残留物をシリカパッドに吸着させ、溶離液として５０〜８０％酢酸エチル／
ヘキサンのグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物１.９１ｇ（６６％）を黄褐色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造
式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２３０.２（Ｍ＋１）； Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２の分析： 計算値：Ｃ，６２.８８；Ｈ，４.８４；Ｎ，１８.３３ 実測値：Ｃ，６３.２８；Ｈ，４.９０；Ｎ，１７.８９。

【０６８８】 製造例３１２

【化５８２】 テトラヒドロフラン３０ｍL中の１０％炭素担持パラジウム１.３ｇのスラリー
に、テトラヒドロフラン３０ｍL中の製造例３１１の生成物１.２ｇ（５.３mmol
）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で４０分間水素化し、セライトで濾
過した。この溶液に製造例１ｄの生成物２.０ｇ（５.３mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０.８ｇ（５.８mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１.２ｇ（５.８mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮し
た。残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、水を加えた。混合物を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物を、溶離液として３％メタノール／
クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１.
３８ｇ（４８６）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプ
レー）５６２.４（Ｍ＋１）； Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５・０．１ＣＨＣl_３の分析： 計算値：Ｃ，６５.１２；Ｈ，６.８７；Ｎ，１２.２１ 実測値：Ｃ，６５.３９；Ｈ，７.１８；Ｎ，１１.９７。

【０６８９】 実施例１６６

【化５８３】 ジクロロメタン１２ｍL中の、製造例３１２の生成物１.４ｇ（２.５mmol）の
溶液にトリフルオロ酢酸４ｍLを加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、濃縮
した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムとの間に分配し、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、エーテル・塩酸を加えた。混
合物を濃縮して所望の生成物１.２ｇ（９０％）を黄色の固形として得た：^１Ｈ
−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）４６２.４（Ｍ＋１）；
Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５７.９９；Ｈ，６.９３；Ｎ，１２.０１ 実測値：Ｃ，５７.８７；Ｈ，６.８２；Ｎ，１２.７３。

【０６９０】 製造例３１３

【化５８４】 メタノール２０ｍLおよび水２０ｍL中の、１−アミノインダン１.２５ｍL（１
０.０mmol）の０℃のスラリーに、製造例３０６の生成物１.５ｇ（１０.０mmol
）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌し、濃縮した。
残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留
物をシリカパッドに吸着させ、溶離液として３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１.１３ｇ（４９
％）を黄褐色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イ
オンスプレー）２３０.２（Ｍ＋１）。

【０６９１】 製造例３１４

【化５８５】 テトラヒドロフラン２０ｍL中の１０％炭素担持パラジウム１.０ｇのスラリー
に、テトラヒドロフラン２０ｍL中の製造例３１３の生成物１.０７ｇ（４.７mmo
l）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で３０分間水素化し、セライトで濾
過した。この溶液に製造例１ｄの生成物１.８ｇ（４.７mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０.７ｇ（５.２mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１.０６ｇ（５.２mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮
した。残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過したのち、水を加えた。混合物を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物を、溶離液として３％メタノール／
クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.
９９ｇ（３８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプ
レー）５６２（Ｍ＋１）； Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５の分析： 計算値：Ｃ，６６.２９；Ｈ，７.００；Ｎ，１２.４７ 実測値：Ｃ，６６.０５；Ｈ，７.１２；Ｎ，１２.５８。

【０６９２】 実施例１６７

【化５８６】 ジクロロメタン６ｍL中の、製造例３１４の生成物０.９７ｇ（１.７mmol）の
溶液にトリフルオロ酢酸２ｍLを加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和
炭酸ナトリウムの溶液に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有
機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残
留物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を加えた。得
られた混合物を濃縮し、所望の異性体の混合物０.７３ｇ（７６％）を白色の固
形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）４
６２.４（Ｍ＋１）； Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５・２.３ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，６.１５；Ｎ，１２.８４ 実測値：Ｃ，５７.５３；Ｈ，６.０４；Ｎ，１２.５７。

【０６９３】 製造例３１５

【化５８７】 メタノール（１０ｍL）および水（５ｍL）中、（１S,２R）−（−）−シス−
１−アミノ−２−インダノール（０.９ｇ，６.３mmol）、炭酸水素ナトリウム（
０.５３ｇ，６.３mmol）、製造例３０６の生成物、（１.０ｇ，６.３mmol）を製
造例３１１に記載のとおり反応させ、所望の生成物１.０２ｇ（６６％）を黄褐
色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレ
ー）２４６.３（Ｍ＋１）.。

【０６９４】 製造例３１６

【化５８８】 ジメチルホルムアミド１００ｍL中の、製造例３１５の生成物２.３３ｇ（９.
５mmol）および イミダゾール２.０ｇ（３６.９mmol）の溶液に、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド１.８６ｇ（１２.３mmol）を加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して濃縮した。残留物を、溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物３.０７ｇ（９０％
）を黄褐色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオ
ンスプレー）３６０.２（Ｍ＋１）； Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓiの分析： 計算値：Ｃ，６０.１４；Ｈ，７.０１；Ｎ，１１.６９ 実測値：Ｃ，６０.３７；Ｈ，６.９２；Ｎ，１１.４３。

【０６９５】 製造例３１７

【化５８９】 製造例３１６の生成物（１.５ｇ，４.２mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
１.０ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍL）、製造例１ｄの生成物（１.６ｇ，
４.２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６３ｇ，４.６mmol）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.９５ｇ，４.６mmol）を製造例３１４に記
載のとおり反応させ、所望の生成物０.７２ｇ（２５％）を赤みがかった泡状物
として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６９２
.１（Ｍ＋１）； Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６Ｓiの分析： 計算値：Ｃ，６４.３４；Ｈ，７.７２；Ｎ，１０.１２ 実測値：Ｃ，６４.１４；Ｈ，７.６５；Ｎ，１０.０５。

【０６９６】 実施例１６８

【化５９０】 酢酸中の飽和塩酸溶液１０ｍL中の、製造例３１７の生成物０.６５ｇ（０.９
４mmol）の溶液を室温で撹拌した。１.５時間後、溶液を濃縮した。残留物を酢
酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残
留物を、溶離液として５〜１０％メタノール／クロロホルム／アンモニアのグラ
ジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を遊離塩
基として得た。得られた泡状物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩
酸の飽和溶液を加えた。得られたスラリーを濃縮して、所望の生成物０.１８ｇ
（３５％）を白色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ
（イオンスプレー）４７８.３（Ｍ＋１）； Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４・２.５ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，４７.８５；Ｈ，５.５３；Ｎ，１０.７３ 実測値：Ｃ，４８.０８；Ｈ，５.１７；Ｎ，１０.４０。

【０６９７】 製造例３１８

【化５９１】 ジクロロメタン８０ｍL中の、製造例３１５の生成物１.７１ｇ（７.０mmol）
およびトリエチルアミン２.２ｍL（１５.６mmol）の０℃の溶液に、塩化アセチ
ル０.９ｍL（１２.６ｍL）を加えた。反応混合物を０℃で２.５時間撹拌した後
、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮
した。残留物をシリカパッドに吸着させ、溶離液として３０〜８０％酢酸エチル
／ヘキサンのグラジェントを用いるクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１
.０６ｇ（５３％）を黄色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致す
る；ＭＳ（イオンスプレー）２８８.０（Ｍ＋１）； Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，５８.５３；Ｈ，４.５６；Ｎ，１４.６３ 実測値：Ｃ，５８.７８；Ｈ，４.５８；Ｎ，１４.３６。

【０６９８】 製造例３１９

【化５９２】 製造例３１８の生成物（１.０ｇ，３.５mmol）、１０％炭素担持パラジウム（
２.０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍL）、製造例１ｄの生成物（１.３３ｇ
，３.５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５２ｇ，３.９mmol）
、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８ｇ，３.９mmol）を製造例３１４に
記載のとおり反応させ、所望の生成物０.５３ｇ（２５％）を黄褐色の泡状物と
して得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６２０.
４（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７・０.１５ＣＨＣl_３の分析： 計算値：Ｃ，６２.４４；Ｈ，６.５０；Ｎ，１０.９８ 実測値：Ｃ，６２.４２；Ｈ，６.５１；Ｎ，１１.１６。

【０６９９】 実施例１６９

【化５９３】 氷酢酸中の塩酸の飽和溶液８ｍL中の、製造例３１９の生成物０.４３ｇ（０.
７mmol）の溶液を室温で１.５時間撹拌した後、濃縮した。残留物をトルエンに
溶解し、濃縮して、所望の生成物０.２６ｇ（６１％）を黄褐色の固形物として
得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）５２０.３（
Ｍ＋１）； Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５６.７６；Ｈ，５.９５；Ｎ，１１.８２ 実測値：Ｃ，５６.８７；Ｈ，６.０７；Ｎ，１１.５２。

【０７００】 製造例３２０

【化５９４】 ジクロロメタン５０ｍL中の製造例３１５の生成物１.３６ｇ（５.６mmol）の
溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール１.０９ｇ（６.７２mmol）を加えた
。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、４−メチルピペリジン３.３ｍL（２８mm
ol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、０.１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を、溶離液としてクロ
ロホルム〜１％メタノール／クロロホルムのグラジェントを用いるクロマトグラ
フィーに付し、所望の生成物１.４ｇ（６７％）を黄褐色の泡状物として得た：
^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）３７１.１（Ｍ＋１
）； Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，６１.６１；Ｈ，５.９９；Ｎ，１５.１３ 実測値：Ｃ，６１.９５；Ｈ，６.０１；Ｎ，１４.９５。

【０７０１】 製造例３２１

【化５９５】 製造例３２０の生成物（０.８７ｇ，２.３mmol）、１０％炭素担持パラジウム
（２.０ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍL）、製造例１ｄの生成物（０.９ｇ
，２.３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.３５ｇ，２.５３mmol
）、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.５２ｇ，２.５３mmol）を製造例３
１４に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.２３ｇ（１４％）を黄褐色の泡
状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）７
０３.６（Ｍ＋１）； Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７・０.１５ＣＨＣl_３の分析： 計算値：Ｃ，６３.５７；Ｈ，７.０１；Ｎ，１１.６６ 実測値：Ｃ，６３.６０；Ｈ，７.３２；Ｎ，１１.３１。

【０７０２】 実施例１７０

【化５９６】 ジクロロメタン中の、製造例３２１の生成物０.２１ｇ（０.３mmol）の溶液に
、トリフルオロ酢酸２ｍLを加えた。混合物を４０分間室温で撹拌したのち、濃
縮した。得られた残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物を、溶離液として１０％メタノール／
クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。クロロホルム中
のこの生成物の溶液にジエチルエーテル中の飽和の塩酸溶液を加えた。スラリー
を濃縮して所望の生成物を白色の固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一
致する；ＭＳ（イオンスプレー）６０３.４（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５・２.３ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５７.７３；Ｈ，６.５０；Ｎ，１２.２４ 実測値：Ｃ，５７.８０；Ｈ，６.３４；Ｎ，１２.１５。

【０７０３】 製造例３２２

【化５９７】 （１R,２S）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（３.８ｇ，２６.０mmo
l）、炭酸水素ナトリウム（２.２ｇ，２６.０mmol）、製造例３０６の生成物（
４.０ｇ，２６.０mmol）、メタノール（２８ｍL）、水（１２ｍL）を製造例３１
３に記載のとおり反応させ、所望の生成物４.０ｇ（６３％）を黄褐色の泡状物
として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２４６
.３（Ｍ＋１）； Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３の分析： 計算値：Ｃ，５８.７７；Ｈ，４.５２；Ｎ，１７.１３ 実測値：Ｃ，５８.６８；Ｈ，４.４８；Ｈ，１７.００。

【０７０４】 製造例３２３

【化５９８】 製造例３２２の生成物（２.２ｇ，９.０mmol）、１,１'−カルボニルジイミダ
ゾール（１.７３ｇ，１０.８mmol）、４−メチルピペリジン（５.３ｍL，４５.
０mmol）、ジクロロメタン（８０ｍL）を製造例３２０に記載のとおり反応させ
、所望の生成物２.３ｇ（７０％）を橙色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは
構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）３７１.１（Ｍ＋１）； Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４・０.１５ＣＨＣl_３の分析： 計算値：Ｃ，５９.２３；Ｈ，５.７５；Ｎ，１４.４３ 実測値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，５.８７；Ｎ，１４.５５。

【０７０５】 製造例３２４

【化５９９】 製造例３２３の生成物（２.２２ｇ，６.０mmol）、１０％炭素担持パラジウム
（３.０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍL）、製造例１ｄの生成物（２.３ｇ
，６.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.９ｇ，６.６mmol）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.４ｇ，６.６mmol）を製造例３１４に記載
のとおり反応させ、所望の生成物１.０ｇ（２４％）を黄褐色の泡状物として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）７０３.６（Ｍ
＋１）； Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，６４.９４；Ｈ，７.１７；Ｎ，１１.９６ 実測値：Ｃ，６４.８１；Ｈ，７.０９；Ｎ，１１.８３。

【０７０６】 実施例１７１

【化６００】 製造例３２４の生成物（０.９７ｇ，１.４mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL
）、ジクロロメタン（１２ｍL）を実施例１７０に記載のとおり反応させ、所望
の生成物０.９５ｇ（１００％）を白色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構
造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６０３.３（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５・２.３ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５７.７３；Ｈ，６.５０；Ｎ，１２.２４ 実測値：Ｃ，５７.４６；Ｈ，６.５３；Ｎ，１１.９０。

【０７０７】 製造例３２５

【化６０１】 実施例部４の製造例１に示したとおり製造した。^１ Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する。

【０７０８】 製造例３２６

【化６０２】 実施例部４の製造例４で得た生成物（０.４ｇ，１.４mmol）、１０％炭素担持
パラジウム（０.８ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍL）、製造例１ｄの生成物
（０.５３ｇ，１.４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２１ｇ，
１.５４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.３２ｇ，１.５４mmol）
を製造例３１４に記載のとおり反応させて、所望の生成物０.２５ｇ（２９％）
を黄褐色の泡状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオン
スプレー）６２０.７（Ｍ＋１）； Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，６３.９６；Ｈ，６.６７；Ｎ，１１.３０ 実測値：Ｃ，６３.９１；Ｈ，６.７２；Ｎ，１１.０４。

【０７０９】 実施例１７２

【化６０３】 氷酢酸中の塩酸の飽和溶液１０ｍL中の、製造例３２６の生成物０.２２ｇ（０
.３５mmol）の溶液を室温で２時間撹拌したのち、濃縮した。残留物をトルエン
に溶解し、濃縮したのち、ヘキサンで粉末化し、所望の生成物０.１８７ｇ（８
９％）を黄褐色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（
イオンスプレー）５２０.３（Ｍ＋１）； Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５・２ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５６.７６；Ｈ，５.９５；Ｎ，１１.８２ 実測値：Ｃ，５６.９６；Ｈ，６.０６；Ｎ，１１.８３。

【０７１０】 製造例３２７

【化６０４】 メタノール２０ｍLおよび水１０ｍL 中の、R−（−）−２−フェニルグリシノ
ール２.７５ｇ（２０mmol）の０℃の溶液に、炭酸水素ナトリウム１.７ｇ（２０
mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、製造例３０６の生成
物３.１６ｇ（２０mmol）を加えた。残留物をシリカに吸着させ、溶離液として
８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物３.５ｇ（７４％）を無色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造
式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）２３４（Ｍ＋１）。

【０７１１】 製造例３２８

【化６０５】 ジクロロメタン１５０ｍL中の製造例３２７の生成物３.０８ｇ（１３.０mmol
）、トリエチルアミン２.４ｍL（１６.９mmol）および４−ジメチルアミノピリ
ジン０.３ｇ（２.６mmol）の０℃の溶液に、無水酢酸１.５ｍL（１５.６mmol）
を滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した後、濃縮し
た。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し、酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。残留物を、溶離液として８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物３.４ｇ（９５％）を黄褐色の
油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）
２７６.２（９５％）； Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４の分析： 計算値：Ｃ，５６.７３；Ｈ，４.７６；Ｎ，１５.２７ 実測値：Ｃ，５６.４６；Ｈ，４.８９；Ｎ，１５.１７。

【０７１２】 製造例３２９

【化６０６】 テトラヒドロフラン６０ｍL中の、１０％炭素担持パラジウム４.０ｇのスラリ
ーに、テトラヒドロフラン６０ｍL中の製造例３２８の生成物３.１ｇ（１１.３m
mol）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で１.５時間水素化し、セライト
で濾過した。この溶液に製造例１ｄの生成物４.３ｇ（１１.３mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１.７ｇ（１２.４mmol）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド２.６ｇ（１２.４mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、 濾
過して濃縮した。反応混合物を室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した後、濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過したのち、水を加えた。混合物を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物を、溶離液として３％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物２
.４１ｇ（３５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンス
プレー）６０８.３（Ｍ＋１）； Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，６.８０；Ｎ，１１.５２ 実測値：Ｃ，６３.５１；Ｈ，６.７９；Ｎ，１１.７４。

【０７１３】 実施例１７３

【化６０７】 ジクロロメタン２５ｍL中の、製造例３２９の生成物２.２ｇ（３.６mmol）の
溶液に、トリフルオロ酢酸８ｍLを加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、濃
縮した。残留物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウムとの間に分配し、クロロホ
ルムで抽出した。.合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中
の塩酸の飽和溶液を加えた。混合物を濃縮し、所望の異性体１.７ｇ（８１％）
を白色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンス
プレー）５０８.３（Ｍ＋１）； Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５・２.３ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５５.００；Ｈ，５.６９；Ｎ，１１.８９ 実測値：Ｃ，５５.０６；Ｈ，６.０１；Ｎ，１１.４１。

【０７１４】 製造例３３０

【化６０８】 ジクロロメタン１００ｍL中の製造例３２７の生成物３.４５ｇ（１５.０mmol
）の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール３.０ｇ（１８.０mmol）を加え
た。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、４−メチルピペリジン８.９ｍL（７５
mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸
エチルと０.１Ｎ塩酸水溶液との間に分配し、０.１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。集
めた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を、溶離液として８０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物
４.４ｇ（８５％）を黄色の油状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致す
る；ＭＳ（イオンスプレー）３５９.２（Ｍ＋１）； Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４・０.３ＣＨＣl_３の分析： 計算値：Ｃ，５６.４６；Ｈ，５.７８；Ｎ，１４.４３ 実測値：Ｃ，５６.８１；Ｈ，５.９８；Ｎ，１４.４２。

【０７１５】 製造例３３１

【化６０９】 製造例３３０の生成物（４.２ｇ,mmol）、１０％炭素担持パラジウム（５.２
ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍL）、 製造例１ｄの生成物（４.５ｇ，１１.
７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.８ｇ，１２.９mmol）、 ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（２.７ｇ，１２.９mmol）を製造例３２９に記載
のとおり反応させ、所望の生成物２.２ｇ（２７％）を黄褐色の泡状物として得
た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６９１.３（Ｍ
＋１）； Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７の分析： 計算値：Ｃ，６４.３３；Ｈ，７.３０；Ｎ，１２.１７ 実測値：Ｃ，６４.０４；Ｈ，７.４１；Ｎ，１１.８８。

【０７１６】 実施例１７４

【化６１０】 製造例３３１の生成物（１.９５ｇ，２.８mmol）、トリフルオロ酢酸（８ｍL
）、ジクロロメタン（２５ｍL）を実施例１７３に記載のとおり反応させ、所望
の生成物１.７ｇ（９０％）を白色の固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式
と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）５９１.６（Ｍ＋１）； Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５・２.４ＨＣlの分析： 計算値：Ｃ，５６.６７；Ｈ，６.６０；Ｎ，１２.３９ 実測値：Ｃ，５６.９４；Ｈ，６.６３；Ｎ，１２.０４。

【０７１７】 実施例１７５

【化６１１】 ジクロロメタン１２ｍL中の実施例部１の製造例８の生成物２.５ｇ（４.１mmo
l）の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍLを加えた。この溶液を２時間撹拌したのち
濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配した後、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物１.８８ｇ（９０％）を白色の泡
状物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）５
０８.３（Ｍ＋１）； Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５・１Ｈ_２Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６１.７０；Ｈ，６.７１；Ｎ，１３.３２ 実測値：Ｃ，６１.７９；Ｈ，６.２５；Ｎ，１３.０７

【０７１８】 実施例１７６

【化６１２】 メタノール５０ｍＬ中の実施例１７５−４３８３７７の生成物１．６６ｇ（３
．３mmol）の溶液に、ホウ水素化リチウム０．６ｇを加えた。反応混合物を１０
分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで
抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。所望の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色固
形物０．９ｇ（５８％）を得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオン
スプレー）４６６．３（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４・０
．３Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ、６３．７６；Ｈ、６．７６；Ｎ、１４．８７。実測値
：Ｃ、６３．８７；Ｈ、６．９０；Ｎ、１４．７７。

【０７１９】 製造例３３２

【化６１３】 ０℃のジクロロメタン３０ｍＬ中の実施例部１、製造例８の生成物、３．０ｇ
（５．２mmol）、Ｎ−メチルモルホリン、０．６３ｍＬ（５．７mmol）および４
−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの溶液に、クロロギ酸エチル０．５５ｍＬ（
５．７mmol）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。
残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
まとめ、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮乾固した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ メタノール
／クロロホルムを溶離液として用いる）に付し、所望の生成物２．７ｇ（８５％
）を白色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオンスプレ
ー）６０８．１（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７として）
：Ｃ、６３。

【０７２０】 製造例３３３

【化６１４】 製造例３３２に記載のように、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の製造例８の生成
物（０．４ｇ、０．６９mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．６
９mmol）、クロロギ酸イソブチル（０．１ｍＬ、０．７６mmol）を反応させ、所
望の生成物０．３７ｇ（８４％）を黄褐色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致した；ＭＳ（ＦＤ）６３５（Ｍ＋）；元素分析 計算値（Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ
_５Ｏ_７として）：Ｃ、６４．２３；Ｈ、７．１３；Ｎ、１１．０２。実測値：Ｃ
、６４．１５；Ｈ、７．０２；Ｎ、１０．９４。

【０７２１】 実施例１７７

【化６１５】 製造例１７５に記載のように、製造例３３３の生成物（０．３１ｇ、０．５mm
ol）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させ、所
望の生成物０．２５ｇ（８３％）を黄褐色固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致した；ＭＳ（ＦＤ）５３５（Ｍ＋）。

【０７２２】 製造例３３４

【化６１６】 実施例部１、製造例８の生成物（０．６ｇ、１．０mmol）、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．１ｍＬ、１．０mmol）、クロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．１
mmol）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を、製造例３３２に記載のように反応させ、
所望の異性体の混合物０．４ｇ（６１％）を黄褐色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致した；ＭＳ（ＦＤ）６５５．３（Ｍ＋）；元素分析 計算値（Ｃ
_３６Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７として）：Ｃ、６５．９４；Ｈ、６．３０；Ｎ、１０．６８
。実測値：Ｃ、６５．６４；Ｈ、６．４２；Ｎ、１０．４３。

【０７２３】 実施例１７８

【化６１７】 製造例３３４の生成物（０．３７ｇ、０．５６mmol）、トリフルオロ酢酸（２
ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を、実施例１７５に記載のように反応させ、
所望の生成物０．３２ｇ（９１％）を白色固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致した；ＭＳ（ＦＤ）５５５（Ｍ＋）；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３３
Ｎ_５Ｏ_５・２ＨＣｌとして）：Ｃ、５９．２４；Ｈ、５．６１；Ｎ、１１．１４
。実測値：Ｃ、５９．３０；Ｈ、５．８８；Ｎ、１０．９７。

【０７２４】 製造例３３５

【化６１８】 実施例部１、製造例８の生成物（０．４ｇ、０．６９mmol）、Ｎ−メチルモル
ホリン（０．０８ｍＬ、０．６９mmol）、クロロギ酸ベンジル（０．１１ｍＬ、
０．７６mmol）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を、製造例３３２に記載のように反
応させ、所望の生成物０．３２ｇ（７０％）を白色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致した；ＭＳ（ＦＤ）６６９（Ｍ＋）。

【０７２５】 実施例１７９

【化６１９】 製造例３３５の生成物（０．２７ｇ、０．４mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を製造例１７５に記載のように反応させ、所望
の生成物０．２４ｇ（９２％）を黄褐色固形物として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致した；ＭＳ（ＦＤ）５６９（Ｍ＋）；元素分析 計算値（Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ
_５Ｏ_５・２ＨＣｌとして）：Ｃ、５９．８１；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．９０。
実測値：Ｃ、６０．０５；Ｈ、６．０７；Ｎ、１０．６６。

【０７２６】 製造例３３６

【化６２０】 −５℃のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中で攪拌された、鉱油中の６０
％水素化ナトリウム（２６．０ｇ、０．６mol）の懸濁液に、４−ニトロイミダ
ゾール（７３．５ｇ、０．６５０mol）をゆっくり加えた。３０分後、添加漏斗
を介し、ブロモ酢酸エチル（１００ｇ、０．５９９mol）を１５分かけてニート
で加えた。２４時間後、この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した
。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いでエーテル中でトリチュ
レートし、所望の生成物６７．１ｇ（５６％）を淡黄色針状物として集めた：^１ Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ １９９；元素分析 計算値（Ｃ_７
Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_４として）：Ｃ、４２．２１；Ｈ、４．５５；Ｎ、２１．２０。（実
測値）Ｃ、４３．９０；Ｈ、４．５８；Ｎ、２２．０２。

【０７２７】 製造例３３７

【化６２１】 製造例３３６の生成物を還元し、カップリングさせてエステル化合物を得、
次いでこれを室温のメタノール（４００ｍＬ）に溶解した。１Ｍ 水酸化リチウ
ム（４５．２ｍＬ、４５．３mol）を１０分間かけて滴加した。２０分後、混合
物を濃縮し、次いで１０％ 酢酸／酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、濃縮し、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
、所望の物質９．２６ｇ（８１％）を白色非晶粉末として得た：^１Ｈ ＮＭＲは
構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ５０４；元素分析 計算値（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５ Ｏ_７として）：Ｃ、５７．２５；Ｈ、６．６１；Ｎ、１３．９１。（実測値）Ｃ
、５７．０４；Ｈ、６．８３；Ｎ、１４．０７。

【０７２８】 製造例３３８

【化６２２】 乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中で攪拌された、製造例３３７の生成物（２５０ｍ
ｇｓ、０．４９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇｓ、
０．５mmol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ、０．５２
１）を加えた。１５分後、ピペリジン（４９ｍｇ、０．５mmol）をニートで加え
た。１８時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。放射状クロマトグラフィー（
４ｍｍ シリカゲルプレート、６％ メタノール／メチレンクロライド）によって
精製し、白色非晶泡沫１０５ｍｇ（３６％）を得た：これをさらに精製すること
なく次の反応において用いた。

【０７２９】 実施例１８０

【化６２３】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３３８の生成物（１０
５ｍｇ、０．１８mmol）の溶液に、アニソール（０．２ｍＬ）、次いでトリフル
オロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、所望の生成物８６ｍｇ（６７％）を白色非晶固形物とし
て得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ４８４；元素分析 計
算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として）：Ｃ、４８．８７；
Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実測値）Ｃ、４８．７１；Ｈ、５．３０；Ｎ
、１１．５９。

【０７３０】 実施例１８１

【化６２４】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および３−メチルピペリジ
ン（４９ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
４８５；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．８７；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実測値）Ｃ、４８．６
１；Ｈ、５．２５；Ｎ、１１．６１。

【０７３１】 実施例１８２

【化６２５】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および２−メチルピペリジ
ン（４９ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
４８５；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．８７；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実測値）Ｃ、４８．６
５；Ｈ、５．３９；Ｎ、１１．６４。

【０７３２】 実施例１８３

【化６２６】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および２−メチルピロリジ
ン（４２ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
４７０；元素分析 計算値（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．１９；Ｎ、１２．０３。（実測値）：Ｃ、４７．
２１；Ｈ、５．３７；Ｎ、１１．７３。

【０７３３】 実施例１８４

【化６２７】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および３−メチルピロリジ
ン（４２ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝
４７１；元素分析 計算値（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．１９；Ｎ、１２．０３。（実測値）Ｃ、４８．０
２；Ｈ、５．１１；Ｎ、１１．８３。

【０７３４】 実施例１８５

【化６２８】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および４−プロピルピペリ
ジン（６３ｍｇ、０．５mmol）を製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを、実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成
物をオフホワイト色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ Ｉ
Ｓ＋ ＝ ５１３；元素分析 計算値（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢
酸として）：Ｃ、５０．２７；Ｈ、５．７２；Ｎ、１１．３５。（実測値）Ｃ、
５２．３０；Ｈ、６．３７；Ｎ、１２．２９。

【０７３５】 実施例１８６

【化６２９】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）およびピペリジン（４９ｍ
ｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化
合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物をオフホワ
イト色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
５４６；元素分析 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．１９；Ｎ、１２．０３。（実測値）Ｃ、４８．０
２；Ｈ、５．１１；Ｎ、１１．８３。

【０７３６】 実施例１８７

【化６３０】 製造例３３７の生成物（１．７５ｇ、３．４８mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（７１７ｍｇ、３．４８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４７０ｍｇ、３．４８mmol）およびピロリジン（０．２９ｍＬ、３．４８mmol
）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物８７０ｍｇ
（４５％）を得、アニソール（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を
用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物５８０ｍｇ（５４
％）を黄褐色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ
＋ ＝ ４５７；元素分析 計算値（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸
として）：Ｃ、４７．３７；Ｈ、５．０１；Ｎ、１２．２８。（実測値）Ｃ、５
１．４０；Ｈ、５．８１；Ｎ、１４．３４。

【０７３７】 実施例１８８

【化６３１】 製造例３３７の生成物（１．７ｇ、３．３８mmol）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（６９７ｍｇ、３．３８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
４５６ｍｇ、３．３８mmol）、４−(ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩（８２３ｍｇ、３．３８mmol）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．
３８mmol）を製造例３３８に記載されるように反応させ、対応するアミド化合物
１．９６ｇ（８４％）を得、アニソール（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１
０ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物１．２
８ｇ（５５％）をオフホワイト色粉末として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
た；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５９３；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３７ＦＮ_６Ｏ_５×２ト
リフルオロ酢酸として）：Ｃ、５１．２２；Ｈ、４．７９；Ｎ、１０．２４。（
実測値）Ｃ、５２．７１；Ｈ、５．０７；Ｎ、１０．９２。

【０７３８】 実施例１８９

【化６３２】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、およびシクロヘキシルアミン（７８ｍｇ、０．
７９mmol）を製造例３３８に記載されるように反応させ、対応するアミド化合物
２３４ｍｇ（５０％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢
酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物２
２０ｍｇ（７７％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
た；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ４８５；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリ
フルオロ酢酸として）：Ｃ、４８．８８；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実
測値）Ｃ、４８．７０；Ｈ、５．５２；Ｎ、１１．８１。

【０７３９】 実施例１９０

【化６３３】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−ベンジルピペリジン（１３９ｍｇ、０
．７９mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物
１９６ｍｇ（６８％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢
酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物１
９６ｍｇ（６８％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
た；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５６１；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２トリ
フルオロ酢酸として）：Ｃ、５２．３７；Ｈ、５．０２；Ｎ、１０．４７。（実
測値）Ｃ、５２．５５；Ｈ、５．３３；Ｎ、１０．５６。

【０７４０】 実施例１９１

【化６３４】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−エチルピペリジン（８９ｍｇ、０．７
９mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物２３
６ｍｇ（５０％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（
４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物２０４
ｍｇ（７１％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；
ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ４９８；元素分析 計算値（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４×２トリフル
オロ酢酸として）：Ｃ、４９．５９；Ｈ、５．５５；Ｎ、１１．５７。（実測値
）Ｃ、４８．７７；Ｈ、５．２９；Ｎ、１１．３７。

【０７４１】 実施例１９２

【化６３５】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（１７９ｍｇ
、０．７９mmol）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９mmol）を製
造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物１７５ｍｇ（３３％
）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用い
、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物１７０ｍｇ（８２％）
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝
５７５；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、５２．３７；Ｈ、４．９９；Ｎ、１０．４７。（実測値）Ｃ、５２．１
３；Ｈ、５．０３；Ｎ、１０．６２。

【０７４２】 実施例１９３

【化６３６】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−ｔ−ブチルピペリジン（１１２ｍｇ、
０．７９mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合
物３４２ｍｇ（６９％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ
酢酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物
２８７ｍｇ（７０％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ は構造と一致
した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５２７；元素分析 計算値（Ｃ_２８Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４×２ト
リフルオロ酢酸として）：Ｃ、５０．９３；Ｈ、５．８４；Ｎ、１１．１４。（
実測値）Ｃ、５０．６５；Ｈ、５．９９；Ｎ、１１．２８。

【０７４３】 実施例１９４

【化６３７】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−イソプロピルピペリジン（１０１ｍｇ
、０．７９mmol）を製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合
物２０８ｍｇ（４３％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ
酢酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物
１９７ｍｇ（７８％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致
した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５１３；元素分析 計算値（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２ト
リフルオロ酢酸として）：Ｃ、５０．２７；Ｈ、５．６８；Ｎ、１１．３５。（
実測値）Ｃ、５０．２１；Ｈ、５．７８；Ｎ、１１．６４。

【０７４４】 製造例３３９

【化６３８】 ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中で攪拌された製造例３３７の生成物（４
００ｍｇ、０．７９mmol）およびＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）の溶液に
、クロロギ酸イソブチル（０．１３ｍＬ、１mmol）を加えた。１５分後、ベンジ
ルアミン（０．１１ｍＬ、１mmol）を滴加し、３０分後に反応混合物を水でクエ
ンチし、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。次いで
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望
の生成物１９９（４２％）ｍｇを黄色泡沫として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一
致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ５９２；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_６とし
て）：Ｃ、６２．８２；Ｈ、６．８０；Ｎ、１４．１８。（実測値）Ｃ、６１．
８２；Ｈ、６．７２；Ｎ、１３．７５。

【０７４５】 実施例１９５

【化６３９】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３３９の生成物（１８
３ｍｇ、０．３１）の溶液に、アニソール（０．２ｍＬ）次いでトリフルオロ酢
酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、次いでジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、所望の生成物９３ｍｇ（４２％）を白色非晶固形物とし
て得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ４９２；元素分析 計
算値（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として）：Ｃ、５０．００；
Ｈ、４．７６；Ｎ、１１．６６。（実測値）Ｃ、５０．２８；Ｈ、４．９３；Ｎ
、１１．５９。

【０７４６】 製造例３３８

【化６４０】 乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中で攪拌された、製造例３３７の生成物（２５０ｍ
ｇｓ、０．４９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇｓ、
０．５mmol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ、０．５２
１）を加えた。１５分後、ピペリジン（４９ｍｇ、０．５mmol）をニートで加え
た。１８時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。放射状クロマトグラフィー（
４ｍｍ シリカゲルプレート、６％ メタノール／メチレンクロライド）によって
精製し、白色非晶泡沫１０５ｍｇ（３６％）を得た：これをさらに精製すること
なく次の反応において用いた。

【０７４７】 実施例１８０

【化６４１】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３３８の生成物（１０
５ｍｇ、０．１８mmol）の溶液に、アニソール（０．２ｍＬ）、次いでトリフル
オロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、所望の生成物８６ｍｇ（６７％）を白色非晶固形物とし
て得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ４８４；元素分析 計
算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として）：Ｃ、４８．８７；
Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実測値）Ｃ、４８．７１；Ｈ、５．３０；Ｎ
、１１．５９。

【０７４８】 実施例１８１

【化６４２】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および３−メチルピペリジ
ン（４９ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
４８５；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．８７；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実測値）Ｃ、４８．６
１；Ｈ、５．２５；Ｎ、１１．６１。

【０７４９】 実施例１８２

【化６４３】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および２−メチルピペリジ
ン（４９ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
４８５；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．８７；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実測値）Ｃ、４８．６
５；Ｈ、５．３９；Ｎ、１１．６４。

【０７５０】 実施例１８３

【化６４４】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および２−メチルピロリジ
ン（４２ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
４７０；元素分析 計算値（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．１９；Ｎ、１２．０３。（実測値）：Ｃ、４７．
２１；Ｈ、５．３７；Ｎ、１１．７３。

【０７５１】 実施例１８４

【化６４５】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および３−メチルピロリジ
ン（４２ｍｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝
４７１；元素分析 計算値（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．１９；Ｎ、１２．０３。（実測値）Ｃ、４８．０
２；Ｈ、５．１１；Ｎ、１１．８３。

【０７５２】 実施例１８５

【化６４６】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）および４−プロピルピペリ
ジン（６３ｍｇ、０．５mmol）を製造例３３８に記載のように反応させ、対応す
るアミド化合物を得、これを、実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成
物をオフホワイト色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ Ｉ
Ｓ＋ ＝ ５１３；元素分析 計算値（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢
酸として）：Ｃ、５０．２７；Ｈ、５．７２；Ｎ、１１．３５。（実測値）Ｃ、
５２．３０；Ｈ、６．３７；Ｎ、１２．２９。

【０７５３】 実施例１８６

【化６４７】 製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ、０．５mmol）およびピペリジン（４９ｍ
ｇ、０．５mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化
合物を得、これを実施例１８０にしたがって脱保護し、所望の生成物をオフホワ
イト色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝
５４６；元素分析 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．１９；Ｎ、１２．０３。（実測値）Ｃ、４８．０
２；Ｈ、５．１１；Ｎ、１１．８３。

【０７５４】 実施例１８７

【化６４８】 製造例３３７の生成物（１．７５ｇ、３．４８mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（７１７ｍｇ、３．４８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４７０ｍｇ、３．４８mmol）およびピロリジン（０．２９ｍＬ、３．４８mmol
）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物８７０ｍｇ
（４５％）を得、アニソール（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を
用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物５８０ｍｇ（５４
％）を黄褐色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ
＋ ＝ ４５７；元素分析 計算値（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸
として）：Ｃ、４７．３７；Ｈ、５．０１；Ｎ、１２．２８。（実測値）Ｃ、５
１．４０；Ｈ、５．８１；Ｎ、１４．３４。

【０７５５】 実施例１８８

【化６４９】 製造例３３７の生成物（１．７ｇ、３．３８mmol）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（６９７ｍｇ、３．３８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
４５６ｍｇ、３．３８mmol）、４−(ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩（８２３ｍｇ、３．３８mmol）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．
３８mmol）を製造例３３８に記載されるように反応させ、対応するアミド化合物
１．９６ｇ（８４％）を得、アニソール（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１
０ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物１．２
８ｇ（５５％）をオフホワイト色粉末として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
た；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５９３；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３７ＦＮ_６Ｏ_５×２ト
リフルオロ酢酸として）：Ｃ、５１．２２；Ｈ、４．７９；Ｎ、１０．２４。（
実測値）Ｃ、５２．７１；Ｈ、５．０７；Ｎ、１０．９２。

【０７５６】 実施例１８９

【化６５０】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、およびシクロヘキシルアミン（７８ｍｇ、０．
７９mmol）を製造例３３８に記載されるように反応させ、対応するアミド化合物
２３４ｍｇ（５０％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢
酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物２
２０ｍｇ（７７％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
た；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ４８５；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４×２トリ
フルオロ酢酸として）：Ｃ、４８．８８；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．７９。（実
測値）Ｃ、４８．７０；Ｈ、５．５２；Ｎ、１１．８１。

【０７５７】 実施例１９０

【化６５１】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−ベンジルピペリジン（１３９ｍｇ、０
．７９mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物
１９６ｍｇ（６８％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢
酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物１
９６ｍｇ（６８％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
た；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５６１；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２トリ
フルオロ酢酸として）：Ｃ、５２．３７；Ｈ、５．０２；Ｎ、１０．４７。（実
測値）Ｃ、５２．５５；Ｈ、５．３３；Ｎ、１０．５６。

【０７５８】 実施例１９１

【化６５２】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−エチルピペリジン（８９ｍｇ、０．７
９mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物２３
６ｍｇ（５０％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（
４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物２０４
ｍｇ（７１％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；
ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ４９８；元素分析 計算値（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４×２トリフル
オロ酢酸として）：Ｃ、４９．５９；Ｈ、５．５５；Ｎ、１１．５７。（実測値
）Ｃ、４８．７７；Ｈ、５．２９；Ｎ、１１．３７。

【０７５９】 実施例１９２

【化６５３】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（１７９ｍｇ
、０．７９mmol）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９mmol）を製
造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合物１７５ｍｇ（３３％
）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用い
、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物１７０ｍｇ（８２％）
を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝
５７５；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５×２トリフルオロ酢酸として
）：Ｃ、５２．３７；Ｈ、４．９９；Ｎ、１０．４７。（実測値）Ｃ、５２．１
３；Ｈ、５．０３；Ｎ、１０．６２。

【０７６０】 実施例１９３

【化６５４】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−ｔ−ブチルピペリジン（１１２ｍｇ、
０．７９mmol）を、製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合
物３４２ｍｇ（６９％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ
酢酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物
２８７ｍｇ（７０％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ は構造と一致
した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５２７；元素分析 計算値（Ｃ_２８Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４×２ト
リフルオロ酢酸として）：Ｃ、５０．９３；Ｈ、５．８４；Ｎ、１１．１４。（
実測値）Ｃ、５０．６５；Ｈ、５．９９；Ｎ、１１．２８。

【０７６１】 実施例１９４

【化６５５】 製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０７ｍｇ、０．７９mmol）および４−イソプロピルピペリジン（１０１ｍｇ
、０．７９mmol）を製造例３３８に記載のように反応させ、対応するアミド化合
物２０８ｍｇ（４３％）を得、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ
酢酸（４ｍＬ）を用い、実施例１８０にしたがってこれを脱保護し、最終生成物
１９７ｍｇ（７８％）を白色非晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致
した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５１３；元素分析 計算値（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２ト
リフルオロ酢酸として）：Ｃ、５０．２７；Ｈ、５．６８；Ｎ、１１．３５。（
実測値）Ｃ、５０．２１；Ｈ、５．７８；Ｎ、１１．６４。

【０７６２】 製造例３３９

【化６５６】 ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中で攪拌された製造例３３７の生成物（４
００ｍｇ、０．７９mmol）およびＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）の溶液に
、クロロギ酸イソブチル（０．１３ｍＬ、１mmol）を加えた。１５分後、ベンジ
ルアミン（０．１１ｍＬ、１mmol）を滴加し、３０分後に反応混合物を水でクエ
ンチし、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。次いで
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望
の生成物１９９（４２％）ｍｇを黄色泡沫として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一
致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ５９２；元素分析 計算値（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_６とし
て）：Ｃ、６２．８２；Ｈ、６．８０；Ｎ、１４．１８。（実測値）Ｃ、６１．
８２；Ｈ、６．７２；Ｎ、１３．７５。

【０７６３】 実施例１９５

【化６５７】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３３９の生成物（１８
３ｍｇ、０．３１）の溶液に、アニソール（０．２ｍＬ）次いでトリフルオロ酢
酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、次いでジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、所望の生成物９３ｍｇ（４２％）を白色非晶固形物とし
て得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋ ＝ ４９２；元素分析 計
算値（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として）：Ｃ、５０．００；
Ｈ、４．７６；Ｎ、１１．６６。（実測値）Ｃ、５０．２８；Ｈ、４．９３；Ｎ
、１１．５９。

【０７６４】 製造例３４０

【化６５８】 ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で攪拌されたカリウムｔ−ブトキシド
（１６．２ｇ、１４５mmol）の混合物に、４−ニトロイミダゾール（１３．６ｇ
、１２０．７mmol）を少しずつ３０分かけて加えた。１時間後、エチル−１−ブ
ロモシクロブタンカルボキシラート（２５ｇ、１２０．７mmol）をゆっくり加え
た。この混合物を１００ ０℃にまで加熱し、３６時間後、混合物を室温にまで
冷却し、濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、
ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；６０％
酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物３．８６ｇ（１３％）
を透明の黄色油状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＦＤ＋
＝ ２３９；元素分析 計算値（Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４として）：Ｃ、５０．２１
；Ｈ、５．４８；Ｎ、１７．５６；（実測値）Ｃ、５０．３６；Ｈ、５．６０；
Ｎ、１７．５４。

【０７６５】 製造例３４１

【化６５９】 ジオキサン（５０ｍＬ）中の製造例３４０の生成物（３．６ｇ、mmol）の溶液
に、５％ パラジウム−炭素（０．９ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｐａｒ
ｒ装置中、室温で３０分間、４０ｐ.ｓ.ｉで水素化した。次いでセライトを通し
てこの混合物をろ過し、ジオキサン（７５ｍＬ）中の製造例１ｄの生成物（５．
７３ｇ、１５．０５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０３ｇ、
１５．０５mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１１ｇ、１５．
０５mmol）の溶液に加えた。１８時間後、この反応物をろ過し、ろ液を濃縮した
。得られたオレンジ色泡沫をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；メタ
ノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望の生成物２．６３ｇを黄色泡沫
として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５７２。

【０７６６】 製造例３４２

【化６６０】 室温のメタノール（８０ｍＬ）中で攪拌された製造例３４１の生成物（２．６
ｇ、４．５５mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（９．１ｍＬ、９．１mmol）をゆ
っくり滴加した。９０分後、反応混合物を濃縮し、次いで１０％ 酢酸／酢酸エ
チル３０ｍＬで希釈し、濃縮した。得られた濃縮物を１０％ 酢酸／酢酸エチル
５０ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で濃縮した。この固形物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、所望の生成
物６２０ｍｇ（２５％）を白色非晶粉末として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致
した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５４４。

【０７６７】 製造例３４３

【化６６１】 室温のジオキサン（１０ｍＬ）中で攪拌された製造例３４２の生成物（６００
ｍｇ、１．１０mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ、
１．１０mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２８ｍｇ、１．
１０mmol）を加えた。１５分後、４−メチルピペリジン（１０９ｍｇ、１．１０
mmol）を加えた。１８時間後、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた
物質を放射状クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物２００ｍｇ（２
９％）を白色非晶泡沫として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋
＝ ６２５。

【０７６８】 実施例１９６

【化６６２】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３４３の生成物（２０
０ｍｇ、０．３２mmol）の溶液に、アニソール（０．０５ｍＬ）、次いでトリフ
ルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、次いでジエチ
ルエーテル中でトリチュレートし、所望の生成物１１８ｍｇ（４９％）を白色非
晶固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ ＩＳ＋ ＝ ５２５；
元素分析 計算値（Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４×２トリフルオロ酢酸として）：Ｃ、
５１．０６；Ｈ、５．６２；Ｎ、１１．１６。（実測値）Ｃ、５３．４０；Ｈ、
６．０６；Ｎ、１１．９９。

【０７６９】 製造例３４４

【化６６３】 室温のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中で攪拌された製造例５の生成物（
１０．０ｇ、１６．４mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２
．２２ｇ、１６．４mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３
．３８ｇ、１６．４mmol）を加えた。１５分後、ピロリジン（１．３７ｍＬ、１
６．４mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた
粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／
ジクロロメタン）によって精製し、所望の生成物７．０５ｇ（６５％）を黄色泡
沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致した；ＭＳ（イオンスプレー）６６
３（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７として）：Ｃ、６３．
４３；Ｈ、７．００；Ｎ、１２．６８。（実測値）Ｃ、６２．６９；Ｈ、６．８
７；Ｎ、１２．９１。

【０７７０】 実施例１９７および１９８

【化６６４】 製造例３４４の生成物（７．０ｇ、１０．６mmol）に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸（
１００ｍＬ）の飽和溶液を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、次いで酢酸
エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して、遊離の塩基５．５９ｇ（９４％）を明黄色泡沫として得た
。ジアステレオマー物質（３．４５ｇ）をクロマトグラフィー（Kromsil CHI-DI
METHYLFORMAMIDE キラル相を充填した８×１５ｃｍ Prochrom カラム、ヘプタン
中の３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンの溶離混液を用いる）に付し、
個々のジアステレオマーを純粋な形態で得た：^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した
；ＭＳ（イオンスプレー）５６３（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３８
Ｎ_６Ｏ_５として）：Ｃ、６４．０４；Ｈ、６．８１；Ｎ、１４．９４。（実測値
）Ｃ、６３．９８；Ｈ、６．８２；Ｎ、１４．８７。

【０７７１】 実施例１９７（異性体１） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物１．５０ｇ（３９％）を
オフホワイト色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した；ＭＳ（イ
オンスプレー）５６３（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５×
２ＨＣｌとして）：Ｃ、５６．６９；Ｈ、６．３４；Ｎ、１３．２２。（実測値
）Ｃ、５５．８１；Ｈ、６．４０；Ｎ、１２．６８。

【０７７２】 実施例１９８（異性体２） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物１．４３ｇ（３８％）を
オフホワイト色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオ
ンスプレー）５６３（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５×２
ＨＣｌとして）：Ｃ、５６．６９；Ｈ、６．３４；Ｎ、１３．２２。（実測値）
Ｃ、５５．７１；Ｈ、６．３８；Ｎ、１２．７４。

【０７７３】 製造例３４５

【化６６５】 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の製造例９９の生成物（６．０ｇ、１７
．１mmol）および１０％パラジウム−炭素（６．０ｇ）の混合物に。Ｐａｒｒ装
置を用いて３０分間、反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に置き、次いで
セライトを通してろ過した。次いで、前もって調製された、テトラヒドロフラン
（７５ｍＬ）中の製造例１Ｌの生成物（６．６６ｇ、１７．１mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２．３１ｇ、１７．１mmol）および１,３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（３．５３ｇ、１７．１mmol）の混合物に、得られた
溶液を加えた。室温で１６時間後、この反応混合物を濃縮し、粗製の物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ メタノール／ジクロロメタン）
によって精製し、所望の生成物６．１７ｇ（５２％）を茶色泡沫として得た：^１ Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオンスプレー）６９３（Ｍ＋１）。

【０７７４】 製造例３４６

【化６６６】 室温のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で攪拌された製造例３４５の生成
物（４．６ｇ、６．６４mmol）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、４０ｍ
Ｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（８．５ｍＬ）で酸性化し
た。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物４．４ｇ（９９％）を黄色
泡沫として得た。

【０７７５】 製造例３４７

【化６６７】 室温のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で攪拌された製造例３４６の生成物
（４．０ｇ、６．０２mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８
１３ｍｇ、６．０２mmol）および１,３ ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
２４ｇ、６．０２mmol）を加えた。１５分後、ジメチルアミン（テトラヒドロフ
ラン中の２Ｍ溶液３．０ｍＬ、６．０２mmol）を加えた。密封されたフラスコ中
で１６時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた粗製の物質を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタ
ン）によって精製し、所望の生成物２．７９ｇ（６８％）を黄色泡沫として得た
。

【０７７６】 実施例１９９および２００

【化６６８】 製造例３４７の生成物（３．４ｇ、５．０mmol）に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸の飽
和溶液（５０ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、次いで酢酸
エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して、遊離の塩基２．４５ｇ（８４％）を明黄色泡沫として得た
。ジアステレオマー物質（２．４５ｇ）をクロマトグラフィー（Kromsil CHI キ
ラル相を充填した８×１５ｃｍ Prochrom カラム、ヘプタン中の３Ａアルコール
およびジメチルエチルアミンの溶離混液を用いる）に付し、個々のジアステレオ
マーを純粋な形態で得た：^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した；ＭＳ（イオンスプ
レー）５９２（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_３として）：
Ｃ、６９．０２；Ｈ、６．３０；Ｎ、１６．５７。（実測値）Ｃ、６７．９３；
Ｈ、６．２９；Ｎ、１５．８０。

【０７７７】 実施例１９９（異性体１） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物９９２ｍｇ（３７％）を
オフホワイト色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した；ＭＳ（イ
オンスプレー）５９２（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_３×
２ＨＣｌとして）：Ｃ、６１．４４；Ｈ、５．９１；Ｎ、１４．７５。（実測値
）Ｃ、５９．５４；Ｈ、５．９２；Ｎ、１３．７６。

【０７７８】 実施例２００（異性体２） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物１．１７ｇ（４０％）を
オフホワイト色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオ
ンスプレー）５９２（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_３×２
ＨＣｌとして）：Ｃ、６１．４４；Ｈ、５．９１；Ｎ、１４．７５。（実測値）
Ｃ、５９．０３；Ｈ、６．０４；Ｎ、１３．８４。

【０７７９】 製造例３４８

【化６６９】 ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、０℃で攪拌された水素化ナトリウム（
鉱油中の６０％分散、１．８ｇ、４５mmol）の懸濁液に、４−ニトロイミダゾー
ル（５．０ｇ、４４．２mmol）をゆっくり加えた。１時間後、ジメチルホルムア
ミド（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンジルブロミド（５．５ｍＬ、４４．２mm
ol）の溶液を１０分かけて滴加した。１６時間後、反応混合物を室温にまであた
ため、濃縮した。次いで得られた粗製の物質を高温のメタノールで希釈し、ろ過
し、冷却した後、ろ過し、淡黄色結晶５．０ｇ（５１％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ
は構造と一致した；ＭＳ（イオンスプレー）２２２（Ｍ＋１）；元素分析 計算
値（Ｃ_１０Ｈ_８ＦＮ_３Ｏ_２として）：Ｃ、５４．３１；Ｈ、３．６５；Ｎ、１９
．００。実測値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、３．９２；Ｎ、１７．４８。

【０７８０】 製造例３４９

【化６７０】 ジオキサン（１５ｍＬ）中のラネーニッケル（１１６ｍｇ）のスラリーに、ジ
オキサン（２０ｍＬ）中の製造例３４８の生成物（５８２ｍｇ、２．６３mmol）
のスラリーを加えた。Ｐａｒｒ装置を用いて、反応混合物を水素雰囲気（６０ｐ
ｓｉ）下に置いた。３０分後、セライトを通して溶液をろ過し、ろ液をすぐに、
あらかじめ調製された、ジオキサン（２５ｍＬ）中の製造例１ｄの生成物（１．
０ｇ、２．６３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５５ｍｇ、２．
６３mmol）および１,３ ジシクロヘキシルカルボジイミド（５４３ｍｇ、２．６
３mmol）の混合物に加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、粗製の物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン
）によって精製し、所望の生成物を得た。次いでこの物質をジエチルエーテルか
ら結晶化し、所望の生成物１５０ｍｇ（１０％）を白色粉末として得た：^１Ｈ
ＮＭＲは構造と一致した。

【０７８１】 実施例２０１

【化６７１】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３４９の生成物（１５
０ｍｇ、０．２７mmol）にアニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）を加えた。３時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中で激しく
トリチュレートし、ろ過によって生成物を集め、所望の生成物１０１ｍｇ（５５
％）を白色粉末として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオンスプ
レー）４５４（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_２４Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_３×２ＴＦ
Ａとして）：Ｃ、４９．３４；Ｈ、４．４４；Ｎ、１０．２８。実測値：Ｃ、４
９．６４；Ｈ、４．５８；Ｎ、１０．３６。

【０７８２】 製造例３５０

【化６７２】 ０℃のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で攪拌された水素化ナトリウム（
鉱油中の６０％分散１．５６ｇ、３９mmol）の懸濁液に、４−ニトロイミダゾー
ル（４．０ｇ、３５．４mmol）をゆっくり加えた。１時間後、ジメチルホルムア
ミド（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロ−メトキシベンジルブロミド（９．０３
ｇ、３５．４mmol）の溶液を１０分かけて滴加した。１６時間後、この反応混合
物を室温にまであたためた後、濃縮した。次いで得られた粗製の物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ ジクロロメタン）によって精製
した後、生成物をジエチルエーテルから結晶化し、所望の生成物３．９５ｇ（３
９％）を白色針状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオン
スプレー）２８８（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３とし
て）：Ｃ、４５．９９；Ｈ、２．７９；Ｎ、１４．６３；Ｆ、１９．８６。（実
測値）Ｃ、４６．２７；Ｈ、２．８６；Ｎ、１４．８６；Ｆ、１９．７４。

【０７８３】 製造例３５１

【化６７３】 ジオキサン（１５ｍＬ）中のラネーニッケル（１５０ｍｇ）のスラリーに、ジ
オキサン（２０ｍＬ）中の製造例３５０の生成物（７５５ｍｇ、２．６３mmol）
のスラリーを加えた。Ｐａｒｒ装置を用いて、この反応混合物を水素雰囲気（６
０ｐｓｉ）下に置いた。３０分後、セライトを通してこの溶液をろ過し、ろ液を
すぐに、あらかじめ調製された、ジオキサン（２５ｍＬ）中の製造例１ｄの生成
物（１．０ｇ、２．６３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５５ｍ
ｇ、２．６３mmol）および１,３ ジシクロヘキシルカルボジイミド（５４３ｍｇ
、２．６３mmol）の混合物に加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、粗製の
物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロ
ロメタン）によって精製し、所望の生成物１７１ｍｇ（１０％）を白色泡沫とし
て得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；これをさらに特徴付けすることなしに
用いた。

【０７８４】 実施例２０２

【化６７４】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌された製造例３５１の生成物（１７
１ｍｇ、０．２８mmol）にアニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）を加えた。３時間後、この混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中で激
しくトリチュレートし、生成物をろ過によって集め、所望の生成物８４ｍｇ（４
０％）を白色粉末として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオンス
プレー）５２０（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４×２
ＴＦＡとして）：Ｃ、４６．５９；Ｈ、４．０４；Ｎ、９．３７。実測値：Ｃ、
４８．４８；Ｈ、４．４８；Ｎ、１０．０４。

【０７８５】 製造例３５２

【化６７５】 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中のＢｏｃ−Ｄ−セリン５．０ｇ
（２４．３７mmol）の冷却（０〜５℃）溶液を、窒素下、０〜５℃で５分かけて
、乾燥ジメチルホルムアミド６０ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散
、２．２ｇ、５５mmol）の攪拌懸濁液に加えた。ガス放出（gas evaluation）が
ほとんど止まるまで（約１５分間）、得られた明黄茶色懸濁液を０〜５℃で攪拌
した。次いで、この攪拌混合物に、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ
中の４−フルオロベンジルブロミド（３．１２ｍＬ、２５mmol）の冷却（０〜５
℃）溶液（さらに１０ｍＬのジメチルホルムアミドを洗浄液として用いた）を５
分かけて加えた。得られたオフホワイト色懸濁液を０〜５℃で２時間攪拌すると
、その間に混合物は濃厚な懸濁液に変わり、磁気スターラーは有効でなくなった
。反応フラスコを手で数回振とうした。冷却浴を除去し、時々、手で反応フラス
コを振とうしながら、混合物を室温にまであたためた。混合物が室温に達した時
点までに、懸濁液は薄くなり、磁気スターラーは有効になった。この混合物を室
温でさらに１時間（トータルで５時間）攪拌した。混合物を濃縮し、油状残留物
を水１５０ｍＬに溶解し、エーテルで抽出した。水層を０〜５℃にまで冷却し、
冷却（０〜５℃）０．５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約３にまで酸性化し、酢酸エチ
ルですばやく抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の生成物６．８６ｇ（８９．９％）を明黄色
粘性油状物として得、これをさらに精製することなしに次の工程で用いた：^１Ｈ
−ＮＭＲ (δ, DMSO)1.38 (s, 9H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4
.45 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.16 (t, J = 8.7 Hz および 9.0 H
z, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 12.65 (br s, 1H)；ＭＳ（イオンスプレー）３１
４（Ｍ＋１）。

【０７８６】 製造例３５３

【化６７６】 トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を、ジクロロメタン４０ｍＬ中の製造例３５２
の生成物６．５ｇ（２０．７５mmol）の攪拌溶液に加え、混合物を室温で１時間
攪拌した後、濃縮乾固した。得られた油状残留物を脱イオン水３０ｍＬに溶解し
、氷−水浴中で冷却し、中和してｐＨ約７にし、分離した白色沈殿をろ過した。
この沈殿をエーテル（５×１０ｍＬ）で洗浄して黄茶色の不純物を除去し、得ら
れた白色沈殿を一定重量にまで乾燥し、所望の生成物２．４５ｇ（５５．４％）
を白色粉末として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ(δ, DMSO)3.37 (dd, J = 3.4, 7.9 Hz, 1
H), 3.60 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 3.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H),
7.15-7.25 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.65 (br s, 1H); MS (イオンスプレ
ー) 214 (M+1);元素分析 計算値（C₁₀H₁₂FNO₃として）: C, 56.33; H, 5.67; N,
6.57。実測値: C, 56.32; H, 5.66; N, 6.39。

【０７８７】 製造例３５４

【化６７７】 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
６．１８ｇ、３０mmol）の溶液を、窒素下、室温のテトラヒドロフラン６０ｍＬ
中のＢｏｃ−ａ−メチルアラニン６．１ｇ（３０mmol）およびＮ−ヒドロキシス
クシンイミド４．１４ｇ（３６mmol）の攪拌溶液に加え、混合物を窒素下、室温
で一晩攪拌した。この混合物を約０℃にまで冷却し、セライトを通してろ過した
。沈殿を冷却（０〜５℃）テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、
フラッシュクロマトグラフィー（５％ アセトン／ジクロロメタン）によって精
製し、所望の生成物７．２５ｇ（８０．６％）を白色粉末として得た：^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ (δ, DMSO) 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 2.78 (s, 4H), 7.57 (br s, 〜
0.5H); MS (イオンスプレー) 301 (M+1); 元素分析 計算値（C₁₃H₂₀FN₂O₆として
）: C, 51.99; H, 6.71; N, 9.33。実測値: C, 52.70; H, 6.67; N, 9.30。

【０７８８】 製造例３５５

【化６７８】 １Ｎ重炭酸ナトリウム１００ｍＬ中の製造例３５３の生成物４．２６ｇ（２０
mmol）の攪拌懸濁液にテトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、混合物を１５分間攪
拌し、細かい懸濁物を得た。反応混合物に水４０ｍＬを加え、懸濁物を溶解し、
透明な溶液にした。窒素雰囲気下、室温の、この攪拌溶液に、テトラヒドロフラ
ン６０ｍＬ中の製造例３５４の生成物５．７１ｇ（１９mmol）の溶液を３時間か
けて加え、得られた混合物を、窒素下、室温で４時間攪拌した。得られた濁った
溶液を水１５０ｍＬで希釈し、透明な溶液を得、これを石油エーテル（２×２０
０ｍＬ）で抽出した。水層を０〜５℃にまで冷却し、冷却（０〜５℃）１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（約１００ｍＬ）、次いで０．５Ｎ ＨＣｌ（約１５ｍＬ）＋でｐＨ約３．
０にまで酸性化し、分離した白色沈殿を酢酸エチル（１×２００ｍＬ）ですばや
く抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ｐＨ約１にまでさらに酸性化し
、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）ですばやく抽出した。酢酸エチル抽出物をまと
め、ブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して
、所望の生成物７．０３ｇ（９２．９％）を白色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ
(δ, DMSO) 1.29 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 3.66 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 3.75
(dd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H)
, 7.28-7.42 (m, 3H), 12.8 (br s, 〜0.5H); MS (イオンスプレー) 399 (M+1);
元素分析 計算値（C₁₉H₂₇FN₂O₆として）: C, 57.28; H, 6.83; N, 7.03。実測
値: C, 57.05; H, 6.84; N, 6.87。

【０７８９】 製造例３５６

【化６７９】 テトラヒドロフラン３５ｍＬ中の実施例部１、製造例３の生成物６．７ｇ（２
２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、５％ パラジウム−炭素（乾燥）７．０ｇを
加え、得られたスラリーを約５０ｐｓｉの水素で２時間水素化した。セライトを
通して混合物をろ過し、触媒をテトラヒドロフラン（１５×２５ｍＬ）で洗浄し
た。得られた黄茶色のろ液（約３００ｍＬ）を、製造例３５５の生成物６．６ｇ
（１６．５７mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．９７ｇ（２２
mmol）の混合物に加えた。この茶色の攪拌溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド３．７ｇ（１８mmol）を固形物として１ロットで加え、混合物を室
温で２０時間攪拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、
セライトを通してろ過した。茶色のろ液を１Ｎ 重炭酸ナトリウム、ブラインで
洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、粗製の生成物
１２．３ｇを黄褐色泡沫として得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、所望の生成物
７．７５ｇ（７１．３％）を黄褐色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ (δ, DMSO)
1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.66-3.
72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (q, J = 7.2, 2H), 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H
), 4.53-4.62 (m, 1H), 6.35 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 7.05-7.30 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz), 7.51 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H
); MS (イオンスプレー) 656 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₃H₄₂FN₅O₈として）:
C, 60.45; H, 6.46; N, 10.68。実測値: C, 61.35; H, 6.57; N, 10.98。

【０７９０】 製造例３５７

【化６８０】 ジオキサン５１ｍＬおよび脱イオン水３０ｍＬ中の製造例３５６の生成物（７
．２ｇ、１１mmol）の攪拌溶液に、水酸化リチウムの１Ｍ溶液１４ｍＬ（１４mm
ol）を１ロットで加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、これをエーテル（３
×４０ｍＬ）で抽出した。明黄色エーテル抽出物を廃棄した。茶色の水層（ｐＨ
約１２）を氷−水浴で冷却し、冷却０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４にまで酸性化し
、分離した明茶色沈殿を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）ですばやく抽出した。明
黄色の水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ｐＨ約３にまでさらに酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、
無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の生成物６．９ｇ
（１００％）を黄褐色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ(δ, DMSO) 1.20-1.45 (m.
15H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.425 (d, J =
3 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.205 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.05-7.32 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 1.9 Hz
, 1H), 10.20 (br s, 1H), 13.48 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 628 (M+1)
, 629 (M+2); 元素分析 計算値（C₃₁H₃₈FN₅O₈ 0.5 H₂Oとして）: C, 58.31; H,
6.33; N, 10.99。実測値: C, 58.75; H, 6.26; N, 10.56。

【０７９１】 製造例３５８

【化６８１】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｍＬ中の製造例３５７の生成物７．０ｇ
（１１mmol）の溶液に、４−メチルピペリジン１．４２ｍＬ（１２mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．６２ｇ（１２mmol）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド２．３７ｇ（１１．５mmol）を加えた。反応混合物を室温
で３８時間攪拌し、次いでろ過し、沈殿を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し
、ろ液をロータリーエバポレーター（rotavap）で濃縮した。得られた茶色シロ
ップを酢酸エチル（２００ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に分配し、
層をすばやく分離した。有機抽出物を各１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムおよ
びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮して、粗製の生成物７ｇを黄褐色泡沫として得た。これをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、３％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製
し、所望の生成物５．７ｇ（７３％）を明茶色泡沫として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ (
δ, DMSO) 0.12-0.30 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.88 (d, J
= 6.0 Hz, 1.5 H), 0.80-1.15 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 15 H), 1.45-1.67 (m,
2.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.93-3.07 (m, 0.5 H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3
.60-3.70 (m, 1H), 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.60-3.85 (m, 1H), 4.30-4.45
(m, 1H), 4.425 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.62 (d, J = 12
Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.05-7.45 (m, 10H), 10.13 (br s, 1H);
MS (イオンスプレー) 709 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₇H₄₉FN₆O₇として）: C,
62.70; H, 6.97; N, 11.86。実測値: C, 62.44; H, 6.99; N, 11.89。

【０７９２】 実施例２０３および２０４

【化６８２】 ジクロロメタン１５ｍＬ中の製造例３５８の生成物（３．８８ｇ、５．４７mm
ol）の溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、得られた茶色の溶液を室温で
４時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム３００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル
（１×１５０ｍＬ）で抽出した。黄茶色の有機層を分離し、水層を塩化ナトリウ
ムで飽和させ、新たな酢酸エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機層をまとめ
、ブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望
の生成物のジアステレオマー混合物３．２ｇ（９６％）を明茶色泡沫として得た
：^１Ｈ-ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（イオンスプレー）６０９（Ｍ＋１）；
元素分析 計算値（C₃₂H₄₁FN₆O₅ 0.5 H₂Oとして）: C, 62.22; H, 6.85; N, 13.6
0。実測値: C, 62.14; H, 6.62; N, 13.62。この物質（３．０ｇ）をＨＰＬＣ（
Kromsil CHI-DMP キラル相を充填した８×１５ｃｍ Prochrom カラム、ヘプタン
中の３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンの混液で溶出）によって精製し
、個々のジアステレオマーを得、以下に記載されるように、これをそれぞれの塩
酸塩に変換した：

【０７９３】 実施例２０３（異性体１） 異性体１（ロット番号 CJ4-LFK-53B）の純粋な遊離のアミン１．２８ｇ（２．
１mmol）を１Ｎ ＨＣｌ ２１ｍＬに溶解し、脱イオン水２１ｍＬで希釈し、得ら
れた溶液を凍結乾燥し、所望の生成物１．３ｇ（９６％）を明茶色粉末として得
た：^１Ｈ-ＮＭＲ (δ, DMSO) 0.1-0.25 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5
H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.8-1.22 (m, 1.5 H), 1.22-1.40 (m, 0.5
H), 1.40-1.75 (m, 8.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.95-3.10 (m, 0.5 H), 3
.60-3.75 (m, 3H), 3.76 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.50 (s,
2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 7.
80-7.95 (m, 1H), 8.19 (br s, 3H, 重水素で交換可能), 8.52 (d, J = 6.8 Hz,
1H, 重水素で交換可能), 10.86 (br s, 1H, 重水素で交換可能); t_R = 7.40 分
; MS (イオンスプレー) 610 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₂H₄₁FN₆O₅ 2 HCl 0.5
H₂Oとして）: C, 55.73; H, 6.43; N, 12.19。実測値: C, 55.50; H, 6.33; N,
12.12。

【０７９４】 実施例２０４（異性体２） 異性体２（ロット番号 CJ4-LFK-53A）の純粋な遊離のアミン１．１ｇ（１．８
mmol）を１Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬに溶解し、脱イオン水２０ｍＬで希釈し、得られ
た溶液を凍結乾燥し、所望の生成物１．１ｇ（９５％）を明茶色粉末として得た
：^１Ｈ-ＮＭＲ (δ, DMSO) 0.05-0.25 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5
H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.8-1.40 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 8.5 H),
2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.95-3.10 (m, 0.5 H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.77 (d,
J = 3.0 Hz, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.
87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 7.25-7.45 (m, 5H), 8.05-8.20
(m, 1H), 8.27 (br s, 3H, 重水素で交換可能), 8.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H, 重
水素で交換可能), 11.04 (br s, 1H, 重水素で交換可能); t_R = 9.43 分; MS (
イオンスプレー) 610 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₂H₄₁FN₆O₅ 2 HCl 0.5 H₂Oと
して）: C, 55.73; H, 6.43; N, 12.19。実測値: C, 55.33; H, 6.40; N, 12.02
。

【０７９５】 製造例３５９ これは実施例部２Ｃの製造例４５７である。

【０７９６】 製造例３６０

【化６８３】 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の４−ニトロピラゾール４．４９ｇ（１８mmol
）の溶液に、窒素雰囲気下、５％パラジウム−炭素５．５ｇを加え、得られたス
ラリーを約５０ｐｓｉの水素で２時間水素化した。セライトを通して混合物をろ
過し、触媒をテトラヒドロフラン（１０×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた黄茶
色のろ液（約３００ｍＬ）を、製造例１ｊの生成物６．０５ｇ（１６mmol）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．４３ｇ（１８mmol）の混合物に加えた
。この茶色の攪拌溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５ｇ（
１７mmol）を加え、混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を
酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、セライトを通してろ過した。茶色のろ液を各１
００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ重炭酸ナトリウム、ブラインで連続洗浄し、
無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、粗製の生成物１１．６
ｇを黄褐色泡沫として得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、所望の生成物９．８ｇ
（９６％）を黄褐色泡沫として得た：^１Ｈ-ＮＭＲ (δ, DMSO) 1.15 (t, J = 7.
1, 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.90 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 2H)
, 3.77 (s, 3H), 4.10-4.28 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H
), 7.10-7.30 (m, 6H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H)
, 7.69 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.82 (be s, 1H), 9.70 (br s, 1H); MS (イオ
ンスプレー) 636 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₄H₄₅N₅O₇として）: C, 64.23; H,
7.13; N, 11.02。実測値: C, 64.50; H, 7.25; N, 11.06。

【０７９７】 製造例３６１

【化６８４】 ジオキサン６０ｍＬおよび脱イオン水３５ｍＬ中の製造例３６０の生成物（８
．３ｇ、１３mmol）の攪拌溶液に、水酸化リチウムの１Ｍ溶液１６．５ｍＬ（１
６．５mmol）を１ロットで加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌し、エーテ
ル（３×４０ｍＬ）で抽出した。明黄色のエーテル抽出物を廃棄した。茶色の水
層（ｐＨ約１２）を氷−水浴で冷却し、冷却０．５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約４
に酸性化し、分離した明茶色沈殿を酢酸エチル（１×２００ｍＬ）ですばやく抽
出した。明黄色の水層を塩基ナトリウムで飽和させ、ｐＨ約１〜２にまでさらに
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機抽出物をまとめ、ブラ
インで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の
生成物７．９ｇ（１００％）を黄褐色泡沫として得た：^１Ｈ-ＮＭＲ (δ, DMSO/
D₂O) 1.25-1.35 (m, 15H), 1.40-1.85 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.75 (s,
3H), 4.12-4.27 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.1
8 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.4
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H, 重水素で交換可能), 9
.70 (br s, 1H, 重水素で交換可能), 13.30 (br s, 1H, 重水素で交換可能); MS
(イオンスプレー) 608 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₂H₄₁N₅O₇として）: C, 63.
25; H, 6.80; N, 11.52。実測値: C, 63.18; H, 6.98; N, 10,64。

【０７９８】 製造例３６２

【化６８５】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の製造例３６１の生成物６．０８
ｇ（１０mmol）の溶液に、ピロリジン１．２５ｍＬ（１５mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物１．６２ｇ（１２mmol）およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２．２７ｇ（１１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４６時間攪
拌した後、濃縮した。得られた茶色のシロップを酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶
解し、ろ過した。ろ液を０．５Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリ
ウム（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で連続洗浄した。有機層
を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、粗製の生成物５．９
６ｇをオフホワイト色泡沫として得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、３％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望の生成
物５．７ｇ（８０．６％）を白色泡沫として得た：^１Ｈ-ＮＭＲ (δ, DMSO) 1.2
0-1.40 (m, 15H), 1.45-1.95 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H)
, 3.25-3.43 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H),
6.36 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H, 1H 重水素で交
換可能), 7.34 ( dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.6
3 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70-7.90 (m, 1H, 重水素で交換可能), 9.66 (m, 1H,
重水素で交換可能); MS (イオンスプレー) 662 (M+1); 元素分析 計算値（C₃₆H ₄₈ N₆O₆として）: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72。実測値: C, 65.14; H, 7.09;
N, 12.91。

【０７９９】 実施例２０５

【化６８６】 ジクロロメタン１８ｍＬ中の製造例３６３の生成物（４．０５ｇ、６．１３mm
ol）の溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、得られた透明の茶色溶液を室
温で４時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム３００ｍＬに注ぎ、酢酸エ
チル（１×１５０ｍＬ）で抽出した。黄茶色の有機層を分離し、水層を塩化ナト
リウムで飽和させ、新たな酢酸エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機抽出物
をまとめ、ブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
て、所望の生成物（遊離塩基形態）のジアステレオマー混合物３．４８ｇ（９９
％）を白色泡沫として得た：^１Ｈ-ＮＭＲ (δ, DMSO) 1.15-1.25 (m, 6H), 1.4
5-1.95 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H),
3.47−3.60 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.98
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H, 重水素で交換可
能), 10.10 (s, 1H, 重水素で交換可能); MS (イオンスプレー) 562 (M+1); 元
素分析 計算値（C₃₁H₄₀N₆O₄ 0.5 H₂Oとして）: C, 65.35; H, 7.25; N, 14.75。
実測値: C, 65.39; H, 7.27; N, 14.12。

【０８００】 実施例２０６

【化６８７】 実施例２０５の生成物８２ｍｇ（０．１４６mmol）を１Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬに溶
解し、脱イオン水２ｍＬで希釈し、得られたわずかに濁った溶液を凍結乾燥し、
所望の生成物８９．５ｍｇ（９７％）をオフホワイト色結晶固形物として得た： ^１ Ｈ-ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ）は構造と一致した；ＭＳ（イオンスプレー）５６
２（遊離塩基）（Ｍ＋１）；元素分析 計算値（C₃₁H₄₀N₆O₄ H₂Oとして）: C, 57
.14; H, 6.50; N, 12.90。実測値: C, 57.35; H, 6.77; N, 12.89。

【０８０１】 製造例３６３

【化６８８】 エタノール（１５０ｍＬ）中のフタリド（phthalide、６．０ｇ、４４．８mmo
l）の溶液に、ピロリジン（１５．０ｍＬ、１８０mmol）を加え、混合物を室温
で４８時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物８．５０ｇ（
９２％）を油状物として得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ２０６．２。^１Ｈ ＮＭＲ (DMSO-d6) δ 7.53-7.45 (m,
1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.11 (t,
J = 5.65 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.78 Hz, 2H),
3.09 (t,J = 6.78 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H)。元素分析 計算値（C₁₂H₁₅NO₂.0.1Et
OAcとして）: C, 69.57; H, 7.44; N, 6.54。実測値: C, 69.67; H, 7.41; N,
6.54。

【０８０２】 製造例３６４

【化６８９】 製造例３６３で得られた化合物（２．０５ｇ、１０．０mmol）をテトラヒドロ
フラン（７５ｍＬ）中の４−ニトロイミダゾール（１．１３ｇ、１０．０mmol）
およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０mmol）と混合し、混合物
を氷浴中で冷却した。次いでジエチルアゾジカルボキシラート（２．００ｍＬ、
１３．０mmol）をシリンジで加え、混合物を一晩攪拌しながら、室温にまであた
ためた。この混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物１．１６ｇを黄色固形物とし
て得た：ＥＳＭＳ：(Ｍ＋１)^＋ ３０１．２；^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。

【０８０３】 製造例３６５

【化６９０】 製造例３６４の生成物（０．５０ｇ、１．７mmol）を、テトラヒドロフラン（
３０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．２０ｇ）およびパラジウム／黒（
０．０５ｇ）の混合物に加え、この混合物をＰａｒｒ装置中、水素（４０ｐｓｉ
）下で振とうした。還元が完了した後、セライトを通して反応混合物をろ過し、
ろ液をすぐに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３４４ｇ、１．
７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２２５ｇ、１．７
mmol）および製造例１ｄの生成物（０．６３３ｇ、１．７mmol）と混合した。室
温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリ
ー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物０．６８ｇ（６
４％）を白色固形物として得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ６３３．２、６３４．２。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致
した。元素分析 計算値（C₃₄H₄₄N₆O₆として）: C, 64.54; H, 7.01;N, 13.28。
実測値: C, 64.78; H, 7.21; N, 13.31。

【０８０４】 実施例２０７

【化６９１】 室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中で攪拌された製造例３６５で得られた化
合物（０．５８ｇ、０．９２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加
えた。１．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナト
リウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。
抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）によって精製し、生成物０．４０ｇを得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ５３３．３、５３４．０。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致
した。元素分析 計算値（C₂₉H₃₆N₆O₄・0.23CHCl₃として）: C, 62.68; H, 6.52;
N, 15.00。実測値: C, 62.84; H, 6.56; N, 14.62。

【０８０５】 製造例３６６

【化６９２】 エタノール（５０ｍＬ）中のフタリド（２．１０ｇ、１５．７mmol）の溶液に
、ジメチルアミン（４０％水溶液、５．０ｍＬ、４０mmol）を加え、混合物を室
温で７２時間攪拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物１．４
６ｇ（５２％）を油状物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ １８０．１。^１Ｈ
ＮＭＲは生成物と一致した。

【０８０６】 製造例３６７

【化６９３】 製造例３６６で得られた化合物（１．４０ｇ、９．０mmol）をジクロロメタン
（２５ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０mmol）
を加えた。次いでメタンスルホニルクロライド（０．７０ｍＬ、９．０mmol）を
シリンジで滴加し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いでこの混
合物を濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の炭酸カリウム（
１．２４ｇ、１８．０mmol）および４−ニトロイミダゾール（１．０２ｇ、９．
０mmol）と混合し、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水と混
合した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、濃縮して、粗製の生成物を
得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール）によって精製し、所望の生成物０．４０ｇ（１５％）を得た：ＥＳＭＳ：
(Ｍ＋１)^＋ ２７５．３。^１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (d, J =
1.51 Hz, 1H), 7.85(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.35-7.28 (m,
1H), 5.24 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。 元素分析 計算値（C₁₃H₁₄N₄O₃として）: C, 56.92; H, 5.14; N, 20.43。実測値
: C, 57.17; H, 5.16; N, 20.40。

【０８０７】 製造例３６８

【化６９４】 製造例３６７の生成物（１．７０ｇ、６．２mmol）を、テトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（１．２ｇ）およびパラジウム／黒（
０．５ｇ）の混合物に加え、混合物をＰａｒｒ装置中、水素（３８ｐｓｉ）下で
振とうした。還元が完了した後、セライトを通して反応混合物をろ過し、ろ液を
すぐに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２８ｇ、６．２mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．８４０ｇ、６．２mmol）お
よび製造例１ｊの生成物（２．３５ｇ、６．２mmol）と混合した。室温で一晩攪
拌した後、混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ
過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物３．３５ｇ（８８％）を白
色泡沫として得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ６０５．４、６０６．５。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致
した。

【０８０８】 実施例２０８

【化６９５】 室温のジクロロメタン（４０ｍＬ）中で攪拌された、製造例３６８で得られた
化合物（３．３０ｇ、５．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を
加えた。２．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナ
トリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物１．１０ｇをオ
フホワイト色固形物として得た：ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ５０５．２、５０６．
４。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。元素分析 計算値（C₂₈H₃₆N₆O₃・0.1CHCl₃
として）: C, 65.34;H, 7.04; N, 16.27。実測値: C, 65.67; H, 7.08; N, 15.
94。

【０８０９】 製造例３６９

【化６９６】 メチル−３−ブロモメチルベンゾエート（６．０８ｇ、２６．５mmol）を、ジ
メチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の４−ニトロイミダゾール（３．００ｇ、２
６．５mmol）および炭酸カリウム（９．０４ｇ、２６．５mmol）と混合し、混合
物を室温で一晩攪拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物を水にとり、クロ
ロホルムで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残
留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール）によって精製し、生成物５．７７ｇ（８３％）をオフホワイト色固
形物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ２６２．２；^１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz,
DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2
H) 3.87 (s, 3H)。元素分析 計算値（C₁₂H₁₁N₃O₄・0.15CHCl₃として）: C, 65.5
4; H, 7.33; N, 13.90。実測値: C, 65.41; H, 7.37; N, 13.48。

【０８１０】 製造例３７０

【化６９７】 エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の製造例３６
９（４．００ｇ、１５．３mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液５０ｍ
Ｌ）を加え、加水分解が完了するまで混合物を室温で攪拌した。塩酸水溶液を用
いて水性混合物をｐＨ２．０にまで酸性化し、有機物を酢酸エチルで抽出した。
濃縮して粗製の酸化合物を得、これをテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１５ｇ、１５．３mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０６ｇ、１５．３mmol）およびジメチ
ルアミン（４０％水溶液、１．７５ｍＬ、１４．０mmol）と混合し、混合物を室
温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラ
リー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物２．５
０ｇ（６０％）を黄褐色固形物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ２７５．３
；^１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.3 (d,
J = 1.25 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (
s, 3H)。元素分析 計算値（C₁₂H₁₁N₃O₄として）: C, 56.93; H, 5.14; N, 20.4
3。実測値: C, 57.21; H, 5.34; N, 20.36。

【０８１１】 製造例３７１

【化６９８】 製造例３７０の生成物（１．０ｇ、４．０mmol）を、テトラヒドロフラン（１
００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．８０ｇ）およびパラジウム／黒（
０．３０ｇ）の混合物に加え、混合物をＰａｒｒ装置中、水素（３９ｐｓｉ）下
で振とうした。還元が完了した後、セライトを通して反応混合物をろ過し、ろ液
をすぐに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２４ｇ、４．０mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５４０ｇ、４．０mmol
）および製造例１ｊの生成物（１．５１ｇ、４．０mmol）と混合した。室温で一
晩攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し
、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物２．０５ｇ（８
４％）を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ６０５．４、６０６．
５。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。元素分析 計算値（C₃₃H₄₄N₆O₅として）:
C, 65.54; H, 7.33; N, 13.90。実測値: C, 65.41; H, 7.37; N, 12.73。

【０８１２】 実施例２０９

【化６９９】 室温のジクロロメタン（３０ｍＬ）中で攪拌された、製造例３７１で得られた
化合物（２．００ｇ、３．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を
加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリ
ウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、純粋な遊離の塩基を得た。
この物質を最小限の酢酸エチル／メタノールに溶解し、塩酸で飽和させたジエチ
ルエーテルで処理した。濃縮して、半固形物を得、これをクロロホルムにとり、
濃縮し、乾燥して、明黄色固形物０．７６５ｇを得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋
５０５．２、５０６．４。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。元素分析 計算値（
C₂₈H₄₁N₆O₃・1CHCl₃として）: C, 49.98; H, 5.64; N, 12.06。実測値: C, 49.5
1; H, 6.14; N, 11.67。

【０８１３】 製造例３７２

【化７００】 トリエチルホスホノアセテート（１３．４４ｇ、６０mmol）をテトラヒドロフ
ラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、乾燥氷／アセトン浴中で混合物を
−５０℃にまで冷却した。次いでｎ−ブチルリチウム（３７．５ｍＬ、ヘキサン
中１．６Ｍ、６０mmol）をシリンジで加え、混合物を−４０〜−５０℃で２０分
間攪拌した後、ｏ−トルアルデヒド（６．０ｇ、５０mmol）を加えた。３時間攪
拌し、１０℃にまであたためた後、混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物を
得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって
精製し、正味９．２５ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。ＦＤＭＳ： (Ｍ＋)
１９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 7.71 (
d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.50 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 4.19
(q, J = 7.16 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H)。元素分析
計算値（C₁₂H₁₄O₂・0.1EtOAcとして）: C, 74.82; H, 7.49。実測値: C, 74.65
; H, 7.75。

【０８１４】 製造例３７３

【化７０１】 製造例３７２で得られた生成物（３．００ｇ、１５．８mmol）を四塩化炭素（
５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８２ｇ、１５．８mmol）
および２,２'−アゾビスイソブチロニトリル（cat．５０ｍｇ）を加えた。この
混合物を還流温度で７時間加熱した後、冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、ジメ
チルホルムアミド（７５ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．９mmol）
および４−ニトロイミダゾール（１．７８ｇ、１５．８mmol）とともに加えた。
７２時間攪拌した後、混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
物をまとめ、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール）によって精製し、生成物２．６０ｇ（５５％）を油状物と
して得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ３０２．３。^１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d
6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.
54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t
, J = 7.0 Hz,3H)。元素分析 計算値（C₁₅H₁₅N₃O₄として）: C, 55.31; H, 4.64
; N, 12.69。実測値: C, 55.37; H, 4.75; N, 12.80。

【０８１５】 製造例３７４

【化７０２】 エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の製造例３７
３（２．５０ｇ、８．３mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液３０ｍ
Ｌ）を加え、加水分解が完了するまで混合物を室温で攪拌した。水性混合物を塩
酸水溶液でｐＨ１．８にまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。濃縮し、酸化合
物２．２０ｇを黄褐色固形物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ２６４．２。 ^１ Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (d
, J = 15.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H),
7.17-7.10 (m, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H)。

【０８１６】 この酸化合物（２．００ｇ、７．３mmol）を、テトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）中の１,３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１．５１ｇ、７．３mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．９８ｇ、７．３mmol）およ
びジメチルアミン（４０％水溶液、１．００ｍＬ、８．０mmol）と混合し、混合
物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、
所望のアミド化合物１．７８ｇ（８１％）を得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ３０１．２、３０２．３。元素分析 計算値（C₁₅H₁₆N₄O ₃ として）: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66。実測値: C, 59.79; H, 5.34; N, 1
8.51。

【０８１７】 製造例３７５

【化７０３】 製造例３７４の生成物（１．２０ｇ、４．０mmol）を、テトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．９５ｇ）およびパラジウム／黒
（０．２５ｇ）の混合物に加え、この混合物をＰａｒｒ装置中、水素（３８ｐｓ
ｉ）下で振とうした。還元が完了した後、セライトを通して反応混合物をろ過し
、ろ液をすぐに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２４ｇ、４
．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５４０ｇ、４．
０mmol）および製造例１ｊの生成物（１．５１ｇ、４．０mmol）と混合した。室
温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリ
ー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物１．７５ｇ（６
９％）を黄色固形物として得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ６３３．５、６３４．５。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致
した。元素分析 計算値（C₃₅H₄₈N₆O₅・0.2CHCl₃として）: C, 64.38; H, 7.40; N
, 12.80。実測値: C, 64.41; H, 7.63; N, 12.14。

【０８１８】 実施例２１０

【化７０４】 室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中で攪拌された、製造例３７５で得られた
化合物（１．６ｇ、２．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え
た。１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム
水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、遊離の塩基化合物を得た。こ
の化合物を最小限の酢酸エチルに溶解し、塩酸で飽和させた過剰のエーテルを加
えた。濃縮し、乾燥して、正味０．５３ｇの塩酸塩を白色固形物として得た。Ｅ
ＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ５３３．２、５３４．３。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致し
た。元素分析 計算値（C₃₀H₃₉N₆O₃・3HClとして）: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.6
6。実測値: C, 59.79; H, 5.34; N, 18.51。

【０８１９】 製造例３７６

【化７０５】 ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の３−アミノベンジルアルコール（３．００ｇ
、２４．４mmol）にトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２２mmol）および４−ジメ
チルアミノピリジン（cat．５０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を０℃に
まで冷却した。次いでメタンスルホニルクロライド（９．４ｍＬ、１２２mmol）
をシリンジで滴加し、得られた混合物を２時間攪拌しながら、室温にまであたた
めた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）
にとり、固形の炭酸カリウム（２０ｇ、１４６mmol）を４−ニトロ−イミダゾー
ル（２．７５ｇ、２４．３mmol）とともに加えた。この混合物を室温で９０時間
攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水にとり、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出物をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、半固
形物を得、これをクロロホルム中でトリチュレートし、ろ過して、所望のビスス
ルホンアミド化合物（３．５ｇ、３８％）を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ：
(Ｍ＋１)^＋ ３７５．２。^１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J =
1.13 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 5.36 (s, 2H)
3.54 (s, 6H)。

【０８２０】 製造例３７７

【化７０６】 エタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の製造例３７６
（０．７５ｇ、２．０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液１０ｍＬ
）を加え、加水分解が完了するまで混合物を室温で攪拌した。水性混合物を、塩
酸水溶液でｐＨ３．５にまで酸性化し、有機物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し
て、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール）によって精製し、純粋な生成物０．４１ｇ（６９％）を黄色
固形物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ２９７．４；^１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz
, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.
51 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.00 (s,
3H)。元素分析 計算値（C₁₁H₁₂N₄O₄Sとして）: C, 44.59; H, 4.08; N, 18.91
。実測値: C, 44.12; H, 4.28; N, 18.90。

【０８２１】 製造例３７８

【化７０７】 製造例３７７の生成物（０．５５ｇ、１．８６mmol）を、テトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）およびパラジウム／黒
（０．１５ｇ）の混合物に加え、この混合物をＰａｒｒ装置中、水素（４０ｐｓ
ｉ）下で振とうした。還元が完了した後、セライトを通して反応混合物をろ過し
、ろ液をすぐに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８４ｇ、１
．８６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２５１ｇ、１
．８６mmol）、製造例１ｊの生成物（０．７０ｇ、１．８５mmol）およびさらに
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合した。室温で一晩攪拌した後、混合物を
濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール）によって精製し、所望の生成物０．６６ｇ（５７％）を白色固形物とし
て得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ６２７．４、６２８．５。^１Ｈ ＮＭＲは生成
物と一致した。

【０８２２】 実施例２１１

【化７０８】 室温のジクロロメタン（２５ｍＬ）中で攪拌された、製造例３７９で得られた
化合物（０．６０ｇ、０．９６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を
加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリ
ウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の純粋な生成物０．２
５ｇを白色固形物として得た。ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ５２７．２、５２８．３
。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。元素分析 計算値（C₂₆H₃₄N₆O₄Sとして）: C
, 59.30; H, 6.51; N, 15.96。実測値: C, 59.13; H, 6.65; N, 15.66。

【０８２３】 製造例３８０

【化７０９】 製造例３７７の生成物（０．６０ｇ、２．０３mmol）を、テトラヒドロフラン
（４０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）およびパラジウム／黒
（０．１０ｇ）の混合物に加え、混合物をＰａｒｒ装置中、水素（３９ｐｓｉ）
下で振とうした。還元が完了した後、セライトを通して反応混合物をろ過し、ろ
液をすぐに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４１８ｇ 、２．０３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２７４ｇ
、２．０３mmol）、製造例１ｄの生成物（０．７７ｇ、２．０３mmol）およびさ
らにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と混合した。室温で一晩攪拌した後、混合
物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を
濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール）によって精製し、所望の生成物０．２８ｇ（２２％）を明黄褐色固
形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。

【０８２４】 実施例２１２

【化７１０】 室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中で攪拌された、製造例３８０で得られた
化合物（０．２８ｇ、０．４４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ
）を加えた。２．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭
酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物４５
ｍｇをオフホワイト色固形物として得た。 ＥＳＭＳ： (Ｍ＋１)^＋ ５２９．２。^１Ｈ ＮＭＲは生成物と一致した。元素分
析 計算値（C₂₅H₃₂N₆O₅S・2H₂Oとして）: C, 53.18; H, 6.43; N, 14.88。実測
値: C, 53.40; H, 6.30; N, 13.53。

【０８２５】 製造例３８１

【化７１１】 エタノール(４０ｍＬ)中の３-イソクロマノン（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ
）(３.００ｇ、２０.０ｍｍｏｌ)の溶液にジメチルアミン(４０％水溶液、３.０
ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を７２時間、環境温度で攪拌した。次い
で、混合物を濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,クロロ
ホルム／メタノール)で精製して所望生成物３.１６ｇ(８１％)を油状物として得
た。ESMS: (M+1)⁺ 194.3 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.13
(m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.04 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.3 Hz, 2
H), 3.72 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).

【０８２６】 製造例３８２

【化７１２】 製造例３８１の化合物(２.００ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(４０
ｍＬ)に溶解し、続いてトリエチルアミン(１.７４ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ)を添
加した。その後、メタンスルホニルクロリド(０.９６ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ)を
シリンジで滴下し、得られた混合物を２.５時間、環境温度で攪拌した。その後
、混合物を濃縮し、残査をジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の炭酸カリウム(
２.８５ｇ,２０.６ｍｍｏｌ)及び４-ニトロイミダゾール(１.１７ｇ,１０.４ｍ
ｍｏｌ)と一緒にし、該混合物を一晩、環境温度で攪拌した。混合物を濃縮し、
水と一緒にした後、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物の濃縮により粗生
成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム／
メタノール)で精製し、所望の生成物０.８８ｇを淡い固体として得た。ESMS: (M
+1)⁺ 289.1 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30
-7.05 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₃・0.05ＣＨＣｌ₃についての計算値： C, 57.35; H, 5.50; N, 19
.04.実測値：C, 57.10; H, 5.53; N, 18.80.

【０８２７】 製造例３８３

【化７１３】 製造例３８２の生成物(０.７５ｇ、２.６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(４
０ｍＬ)中の１０％パラジウム／炭素(０.６０ｇ)及びパラジウム／黒（ｂｌａｃ
ｋ）(０.１５ｇ)の混合物に添加し、混合物を水素の存在下(３７ｐｓｉ)、Ｐａ
ｒｒ装置中で振盪した。還元が終了した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾
液をすぐに１,３-ジシクロへキシルカルボジイミド(０.５３７ｇ、２.６ｍｍｏ
ｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.３５１ｇ、２.６ｍｍｏｌ)
、及び製造例１ｊの生成物(０.９８３ｇ、２.６ｍｍｏｌ)と一緒にした。一晩、
環境温度で攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた残査を酢酸エチル中にスラリ
ー化し、濾過した。濾液を濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル,クロロホルム／メタノール)で精製し、生成物０.８７ｇ(８４％)を黄褐
色の泡状物として得た。ESMS: (M+1)⁺ 619.7, 620.8. ¹H NMRは生成物と一致し
た。

【０８２８】 実施例２１３

【化７１４】 ジクロロメタン(１５ｍＬ)中の製造例３８３の化合物(０.８０ｇ、１.３ｍｍ
ｏｌ)の溶液を攪拌しながら、室温でトリフルオロ酢酸(３ｍＬ)を添加した。１
時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残査を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液
で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール)で精製し、所望の生成物０.１４ｇを白色の固体とし
て得た。ESMS: (M+1)⁺ 519.3, 520.4. ¹H NMRは生成物と一致した。Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ ₆ Ｏ₃・0.2ＣＨＣｌ₃についての計算値： C, 65.48; H, 7.23; N, 15.69.実測値
：C, 65.06; H, 7.29; N, 15.62.

【０８２９】 製造例３８４

【化７１５】 メタノール(２００ｍＬ)中の５-フルオロ-２-メチル安息香酸(９.００ｇ、５
８.４ｍｍｏｌ)の溶液にトシル酸一水和物(ｃａｔ.０.５０ｇ)を添加し、混合物
を還流しながら一晩加熱した。その後、混合物を濃縮し、残査をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム／メタノール)で精製し、所望のエス
テル５.８０ｇを油状物として得た。ESMS: (M+1)⁺ 167.9 ¹H NMR (300 MHz, DMS
O-d₆) δ 7.56 (dd, J=9.4及び2.6Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.83 (s, 3H),
2.48 (s, 3H).

【０８３０】 製造例３８５

【化７１６】 製造例３８４の生成物(５.３０ｇ、３１.５ｍｍｏｌ)を四塩化炭素(７５ｍＬ)
中に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド(５.６０ｇ、３１.５ｍｍｏｌ)及び２,２
'-アザビスイソブチロニトリル(ｃａｔ.７０ｍｇ)を添加した。該混合物を還流
しながら４時間加熱した後、混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ジメチ
ルホルムアミド(５０ｍＬ)中の炭酸カリウム(５.００ｇ、３６.２ｍｍｏｌ)及び
４-ニトロイミダゾール(３.５６ｇ、３１.５ｍｍｏｌ)と一緒にした。一晩、環
境温度で攪拌した後、混合物を濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。一
緒にした抽出物を濃縮し、得られた残査をフラッシュクロマトグラフィー(クロ
ロホルム／メタノール)で精製し、生成物６.２５ｇを白色の固体として得た。ES
MS: (M+1)⁺ 280.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J=1.51Hz, 1H), 7
.90 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.42及び2.64Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 1
H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆにつ
いての計算値：C, 51.62; H, 3.61; N, 15.05.実測値：C, 52.19; H, 3.75; N,
14.87.

【０８３１】 製造例３８６

【化７１７】 エタノール(５ｍＬ)及びテトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の製造例３８５(３.２
５ｇ,１１.６ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化ナトリウム(２Ｎ水溶液２５ｍＬ)を添
加し、加水分解が完了するまで混合物を環境温度で攪拌した。水性混合物をｐＨ
２.５まで塩酸水溶液で酸性化し、有機物を酢酸エチルで抽出した。濃縮により
、粗酸を固体として得た。この酸(２.３０ｇ、８.７ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフ
ラン(６０ｍＬ)中の１,３-ジシクロ-ヘキシルカルボジイミド(１.７９ｇ、８.７
ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.１７ｇ、８.７ｍｍ
ｏｌ)及びジメチルアミン(４０％水溶液、２.００ｍＬ、４０.０ｍｍｏｌ)と一
緒にし、混合物を一晩、環境温度で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残査を
酢酸エチル中にスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮し、残査をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム／メタノール)で精製し、所望のアミ
ド１.８５ｇを回収した。ESMS: (M+1)⁺ 293.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ
8.32 (d, J=1.51Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35
-7.20 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).

【０８３２】 製造例３８６Ａ

【化７１８】 製造例３８６の生成物(０.６０ｇ,２.０ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０
０ｍＬ)中の１０％パラジウム／炭素(０.５０ｇ)及びパラジウム／黒(０.１０ｇ
)に添加し、混合物を水素下(３８ｐｓｉ)、Ｐａｒｒ装置中で振盪した。還元が
完了した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液をすぐに１,３-ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(０.４２２ｇ,２.０ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール一水和物(０.２７７ｇ,２.０ｍｍｏｌ)及び製造例１ｊの生成物(０.７７
５ｇ,２.０ｍｍｏｌ)と一緒にした。７２時間、環境温度で攪拌した後、混合物
を濃縮し、得られた残査を酢酸エチル中にスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮
し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム／メタノー
ル)で精製し、生成物０.７８ｇ(６２％)を得た。ESMS: (M+1)⁺ 623.5. ¹H NMRは
生成物と一致した。

【０８３３】 実施例２１４

【化７１９】 ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の製造例３８６Ａの化合物(０.６５ｇ、１.０ｍ
ｍｏｌ)の溶液を室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(４ｍＬ)を添加した。
２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残査を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶
液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、
ジクロロメタン／メタノール)で精製し、所望の生成物０.０５ｇを得た。ESMS:
(M+1)⁺ 523.4, 524.5. ¹H NMRは生成物と一致した。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₆Ｏ₃Ｆ・0.4ＣＨ
Ｃｌ₃についての計算値：C, 63.86; H, 6.70; N, 15.93.実測値：C, 64.28; H,
6.96; N, 15.54.

【０８３４】 製造例３８７

【化７２０】 炭酸カリウム(６.９０ｇ,５０ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)
中の４-ニトロイミダゾール(５.６５ｇ、５０ｍｍｏｌ)及び２-シアノベンジル
ブロミド(９.８０ｇ、５０ｍｍｏｌ)と一緒にし、混合物を一晩、環境温度で攪
拌した。その後、混合物を濃縮し、残査を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した
。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、黄褐色の固体を得、
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム／メタノール)で精製
し、生成物９.７６ｇ(８５％)を得た。ESMS: (M+1)⁺ 229.3. ¹H NMR (300 MHz,
DMSO-d₆) δ 8.42 (d, J=1.51Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.92 (dd, J
=7.91 Hz, 1.13Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J=
7.91 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H).Ｃ₁₁Ｈ₉Ｎ₄Ｏ₂についての計算値：C, 57.89; H, 3
.53; N, 24.55.実測値：C, 57.65; H, 3.53; N, 24.33.

【０８３５】 製造例３８８

【化７２１】 製造例３８７の化合物(２.５０ｇ、１１ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(４０
ｍＬ)中に溶解し、ボラン(テトラヒドロフラン中に１.０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍ
ｍｏｌ)を添加し、混合物を一晩、環境温度で攪拌した。その後、メタノールを
ゆっくりと添加することにより反応をクエンチした。水素放出が終わった後、混
合物を濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール)で精製した。所望のアミン０.６１ｇ(１７％)を明るい油状物と
して回収した。ESMS: (M+1)⁺ 233.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (d,
J=1.13Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.13 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.38-7.
15 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.16 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.30 (b
s, 2H).

【０８３６】 製造例３８９

【化７２２】 製造例３８８のアミン（０．９０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、メチルイソシアネート（０．５０ｍＬ、８．５ｍｍｏ
ｌ）をシリンジで滴下し、そして混合物を環境温度で一晩攪拌した。得られた析
出物をろ過および乾燥し、０．８９ｇの所望のウレア（７９％）を得た。ＥＳＭ
Ｓ：（Ｍ＋１）^＋２９０．２．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３７〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．４５〜６．３５（ｍ，１Ｈ），５．９０〜５．７８（ｍ，１Ｈ
），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．５
６（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，３Ｈ），Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_３についての計算値：
Ｃ，５３．９７；Ｈ５．２３；Ｎ．２４．２１．実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，
５．１４．；Ｎ．２４．１０。

【０８３７】 製造例３９０

【化７２３】 製造例３８９の生成物(０.５０ｇ,１.７３ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(８
０ｍＬ)中の１０％パラジウム／炭素(０.４０ｇ)及びパラジウム／黒(０.１０ｇ
)の混合物に添加し、混合物を水素下(３９ｐｓｉ)、Ｐａｒｒ装置中で振盪した
。６時間後、触媒及び溶解されなかった出発材料(０.１５ｇ,溶解性が低い)を除
去するため反応混合物をセライトで濾過した。濾液をすぐに１,３-ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(０.３５６ｇ,１.７３ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール一水和物(０.２３３ｇ,１.７３ｍｍｏｌ)及び製造例１ｄの生成物(０.
６５７ｇ,１.７３ｍｍｏｌ)と一緒にした。７２時間、環境温度で攪拌した後、
混合物を濃縮し、得られた残査を酢酸エチル中にスラリー化し、濾過した。濾液
を濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム／メ
タノール)で精製し、生成物０.２５ｇを得た。ESMS: (M+1)⁺ 622.5. ¹H NMRは生
成物と一致した。

【０８３８】 実施例２１５

【化７２４】 ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の製造例３９０の化合物(０.２４ｇ,０.３４ｍｍ
ｏｌ)の溶液を室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(１.５ｍＬ)を添加した。
２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残査を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶
液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を濃縮し、残査をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,クロロホルム／メタノール)で精製し
、生成物０.０６５ｇを白色の固体として得た。ESMS: (M+1)⁺ 522.3, 523.5. ¹H
NMRは生成物と一致した。

【０８３９】 製造例３９１

【化７２５】 ０℃の５０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬの水の中の３.０ｇの２-アミノベン
ジルアミン(２４.６ｍｍｏｌ)の溶液に、２.１ｇの炭酸水素ナトリウムを添加し
た。得られたスラリーを１０分間、攪拌した後、製造例３０６の生成物３.９ｇ
を添加した。反応混合物をゆっくりと環境温度まで温めながら一晩攪拌した後、
濃縮乾固した。得られた残査をシリカパッドに吸着させ、８０％酢酸エチル／ヘ
キサンを溶離剤として用いてクロマトグラフィーし、所望の生成物２.６６ｇ(５
０％)を橙色の固体として得た。¹H NMRは構造と一致した；MS (イオンスプレー)
219.2 (M+1)；Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₂についての計算値：C, 55.04; H, 4.62; N, 25.6
7.実測値：C, 55.31; H, 4.72; N, 25.76.

【０８４０】 製造例３９２

【化７２６】 ０℃の２００ｍＬジクロロメタン中の２.５ｇの製造例３９１の生成物(１１.
５ｍｍｏｌ)及び４ｍＬのトリエチルアミン(２８.８ｍｍｏｌ)の溶液に、２.２
５ｍＬの塩化メタンスルホニル(２８.８ｍｍｏｌ)を添加した。得られたスラリ
ーをゆっくりと環境温度まで温めながら一晩攪拌した後、濃縮乾固した残査を水
にスラリー化し、濾過した後クロロホルム中にスラリー化し、濾過し、真空下で
乾燥し、所望の生成物３.１ｇ(７２％)を白色の固体として得た。¹H NMRは構造
と一致した；MS (イオンスプレー) 375.2 (M+1)；Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂についての
計算値：C, 38.50; H, 3.77; N, 14.96.実測値：C, 38.45; H, 3.66; N, 14.74.

【０８４１】 製造例３９３

【化７２７】 ６０ｍＬの純粋エタノール及び６０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１.７ｇの
製造例３９２の生成物(４.６ｍｍｏｌ)のスラリーに２３ｍＬ(２３ｍｍｏｌ)の
１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。得られた溶液を９０分攪拌した後、濃縮乾固
した。残査を酢酸エチル及び水の間で分配し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化
した。混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残査を３〜１０％の勾配の
メタノール／クロロホルムを溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーし、所望の生成物０.７ｇ(５１％)を黄色の固体として得た。¹H NMRは構造
と一致した；MS (イオンスプレー) 297.4 (M+1)；Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓについての
計算値：C, 44.59; H, 4.08; N, 18.91.実測値：C, 44.38; H, 4.23; N, 18.65.

【０８４２】 製造例３９４

【化７２８】 ４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０.５９ｇ(２.０ｍｍｏｌ)の製造例３９３
の生成物の溶液を、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０％炭素担持パラジウ
ムのスラリーに添加した。混合物を４０ｐｓｉで４０分間水素化した後、セライ
トで濾過した。該溶液に０.７６ｇ(２.０ｍｍｏｌ)の製造例１ｄの生成物、３.
０ｇ(２.２ｍｍｏｌ)の１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び、０.４６ｇ(２
.２ｍｍｏｌ)のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。反応混合物を一晩
、環境温度で攪拌した後、濃縮乾固した。残査を酢酸エチル及び水の間で分配し
た後、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残査を３〜１０％のメタノール／ク
ロロホルムの勾配を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーし、所望の生成物０
.４５ｇ(３６％)を黄褐色の泡状物として得た。¹H NMRは構造と一致した；MS (
イオンスプレー) 629.3 (M+1).

【０８４３】 実施例２１６

【化７２９】 １２ｍＬのジクロロメタン中の０.３５ｇ(０．５６ｍｍｏｌ)の製造例３９４
の生成物の溶液に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸中を添加した。得られた混合物を
１時間、攪拌した後、濃縮乾固した。残査を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウ
ムとの間で分配した後、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残査のクロロホル
ム溶液にＨＣｌ−飽和エーテルを添加した。このスラリーを濃縮乾固して０．３
４ｇ（１００％）の所望の乾燥生成物を黄褐色の固体として得た。¹H NMRは構造
と一致した；MS (イオンスプレー) 529.2 (M+1)；Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・2.3
ＨＣｌについての計算値：C, 49.03; H, 5.64; N, 13.72.実測値：C, 48.94; H,
5.62; N, 13.39.

【０８４４】 製造例３９５

【化７３０】 無水ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の４−ニトロイミダゾール (１２
．７６ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化ナトリウム（４．９６ｇ、１
２４．１ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）を添加し、続いてブロモ酢酸エチ
ルを５分間かけて滴下し、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を
濃縮し、そして残査を２０％イソプロパノールのクロロホルム溶液に溶解し、１
Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して橙色固体として３
５．０ｇの粗生成物を得た。これらの固体を無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ
）で処理し、超音波処理し、スチームバスで加熱し、そして０℃の冷蔵庫で一晩
冷却した。この混合物をろ過し、そして固体を氷冷したジエチルエーテルで洗浄
し、次いで乾燥して１６．５６ｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率７
４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，δ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ
，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２ （ｓ，２Ｈ），
７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２００
（Ｍ^＋＋１）。

【０８４５】 製造例３９６

【化７３１】 １００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０％炭素担持パラジウム（４．０ｇ）
の混合物に、製造例３９５の生成物(９．９６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ)を添加した
。この混合物をＰａｒｒ装置中で２時間６０ｐｓｉ水素に供し、次いでセライト
を通してろ過することにより触媒を除去した。このろ液を濃縮し、そして得られ
た油状物を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、氷
／アセトン浴中で−１３℃まで冷却した、実施例２Ａ部の製造例１ｄの生成物（
２０．９２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．
４２、５５．０ｍｍｏｌ）との無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に
添加した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．３５ｇ、５５．０
ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌した溶液を、一晩、室温まで加温した。溶媒を
除去し、酢酸エチルを添加し、そして溶解していないジシクロヘキシルウレアを
ろ過により除去した。このろ液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルを用い
るフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で
精製することにより、５．３９ｇの表題化合物を黄褐色の固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，δ）：１．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１
．２５（ｍ，１５Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ
，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４
．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．
２２（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），１０．１０
（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＭＳ（イオンスプレー）５３
２（Ｍ^＋＋１）。

【０８４６】 製造例３９６Ａ

【化７３２】 製造例３９６(７．１７ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ)の生成物のジオキサン（１０
０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６２３ｍｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）の水（５
０ｍＬ）溶液を添加した。１時間後、さらに水酸化リチウム（６０ｍｇ、１．４
２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応系を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、
そして濃縮した。得られた油状物を２０％イソプロパノール／クロロホルム溶液
に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮
して６．１２ｇの表題化合物を明るい黄色の固体として得た（収率９０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，δ）：１．３２（ｍ，１５Ｈ），３．６２（ｍ
，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ）
，７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）
：ＭＳ（イオンスプレー）５０４（Ｍ^＋＋１）。

【０８４７】 製造例３９７

【化７３３】 Ｌ−プロリン（５．３８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
７５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、ベンジルアミン（２
．７３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌
した。溶媒を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して６．２９ｇの白色の固体を得た。この固体を乾燥ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させたジエチルエーテル（３５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）に溶解し、そして２
時間、室温で激しく攪拌した。揮発物を除去し、残査を２０％イソプロパノール
／クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して２．７ｇの表題化合物を黄色の油状物として得た（収
率６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，δ）：１．５５（ｍ，１Ｈ），１
．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．００
（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２
０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２０５（
Ｍ^＋＋１）。

【０８４８】 製造例３９８

【化７３４】 製造例３９６Ａの生成物（１．０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（１０ｍＬ）溶液（０℃）に、製造例３９７の生成物（４０９ｍｇ、２．
０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ、２．１ｍｍｏ
ｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（４３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を
添加した。この攪拌した反応系を、一晩の間、室温まで加温させた。溶解しなか
ったジシクロヘキシルウレアをろ過により除去し、そしてろ液を濃縮した。この
得られた泡状物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリ
カゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４〜７％メタノール／ジクロロ
メタンで溶出）での精製により、６３６ｇの表題化合物を微細な黄色の固体とし
て得た（収率４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，δ）：１．３２（ｍ，
１５Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ
），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）
，７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），１
０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＭＳ（イオンスプレー）６９０（Ｍ^＋＋１）．分析
値（Ｃ_３６Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_７）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６２．６８、実測値６２．１
３。

【０８４９】 実施例２１７

【化７３５】 製造例３９８の生成物（６２７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ_{（ ｇ）} で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの溶液
を室温で２時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そし
て酢酸の除去を促進するために混合物を濃縮した。得られた白色の固体をジエチ
ルエーテルで処理し、超音波処理し、そしてろ過することにより７００ｍｇの黄
色の固体を単離した。この固体を一晩乾燥して６２６ｍｇの表題化合物を黄色粉
末として得た（収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式
と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５９０（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_{３ １} Ｈ_４４Ｎ_７Ｏ_７Ｃｌ）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１４．８１、実測値１３．８３。

【０８５０】 製造例３９９

【化７３６】 Ｌ−プロリン（５．３８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
７５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、アニリン（２．２８
ｍＬ２５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌した。溶
媒を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃
縮して６．３０ｇの白色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）
に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で
１時間、激しく攪拌した。揮発物を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮して１．６２ｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率３９％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）１
９１（Ｍ^＋＋１）。

【０８５１】 製造例４００

【化７３７】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（２００ｍＬ）溶液に、製造例３９９の生成物（１７３ｍｇ、０．９１
ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および
ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた残査を酢
酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィー（４〜７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）
での精製により、２４４ｍｇの表題化合物を橙色の固体として得た（収率４０％
）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレ
ー）６７６（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_３５Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_７）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８５２】 実施例２１８

【化７３８】 製造例４００の生成物（２３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの溶液を室温
で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして酢酸
の除去を促進するために混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで
処理し、超音波処理し、そしてろ過により２３５ｍｇの明るい黄褐色の固体を単
離した。この固体を乾燥して２３０ｍｇの表題化合物を得た（収率１００％）。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）
５７６（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_６Ｃｌ_２）：Ｃ，
Ｈ；Ｎ：理論値１４．７１、測定値１４．１３。

【０８５３】 製造例４０１

【化７３９】 Ｌ−プロリン（５．３８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
７５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、フェネチルアミン（
３．１４ｍＬ、２５．０ｍＬ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で激しく攪拌
した。溶媒を除去し、残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濃縮して６．７７ｇの白色の固体を得た。この固体を無水ジクロロメタン（５０
ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。この溶液を
室温で１時間、激しく攪拌した。揮発物を除去し、そして残査をジクロロメタン
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして濃縮して１．０８ｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率２３％
）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレ
ー）２１９（Ｍ^＋＋１）。

【０８５４】 製造例４０２

【化７４０】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（２０ｍＬ）溶液に、製造例４０１の生成物（１９８ｍｇ、０．９１ｍ
ｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた橙色の残査
を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィー（４〜７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）
での精製により、２７２ｇの表題化合物を明るい橙色の固体として得た（収率４
２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンス
プレー）７０４（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_３７Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_７）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８５５】 実施例２１９

【化７４１】 製造例４０２の生成物（２６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そして溶液を室温で１
時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混合物を
濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理して２４３ｍｇの所望の化合
物を得た（収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致
；ＭＳ（イオンスプレー）６０３（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_３５Ｈ_{４ ５} Ｎ_７Ｏ_６Ｃｌ_２）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８５６】 製造例４０３

【化７４２】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（２０ｍＬ）に、Ｓ−α−メチルベンジルアミン（０．１４ｍＬ、０．
９１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた橙色
の残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで
溶出）での精製により、２３２ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（収率４
２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンス
プレー）６０７（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_３２Ｈ_４２９Ｎ_６Ｏ_６）：Ｃ，Ｈ；Ｎ
：理論値、６３．３５、実測値６２．６４。

【０８５７】 実施例２２０

【化７４３】 製造例４０３の生成物（２２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの溶液を室温
で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混合
物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、そして超音波処理し
て２１８ｍｇの表題化合物を黄褐色固体として得た（収率１００％）。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６０７（
Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８５８】 製造例４０４

【化７４４】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｓ−α−メチルベンジルアミン（０．１４ｍＬ、０．
９１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（４７３ｍｇ、
０．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７
３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し
、そして得られた橙色の残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て再び濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１５％メ
タノール／１：１ ジクロロエーテル：ヘキサンで溶出）での精製により、１６
８ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（収率３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６ −ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６０７（Ｍ^＋＋１）
。

【０８５９】 実施例２２１

【化７４５】 製造例４０４の生成物（１６４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ） で飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を
室温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして
酢酸の除去を促進するために混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテ
ルで処理し、超音波処理し、そしてろ過により１６１ｍｇの表題化合物を黄色固
体として単離した（収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構
造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５０７（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（
Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：理論値１４．０６、実測値１３．
１５。

【０８６０】 製造例４０５

【化７４６】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（２０ｍＬ）溶液に、１，２，３，４−トテラヒドロイソキノリン（０．１
３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４７３ｍｇ、０．９１
ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして
得られた橙色の残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃
縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／
ジクロロメタンで溶出）での精製により、５６０ｍｇの表題化合物を黄色固体と
して得た（収率９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致
；ＭＳ（イオンスプレー）６１９（Ｍ^＋＋１）。

【０８６１】 実施例２２２

【化７４７】 製造例４０５の生成物（５８３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして酢
酸の除去を促進するために混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテル
で処理し、超音波処理し、そしてろ過により５７３ｍｇの表題化合物を黄色の固
体として単離した（収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構
造式と一致；イオンスプレーＭＳ（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）：５１９；分析値（Ｃ _２７ Ｈ_３７Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_３）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値５．９４、実測値６．６８。

【０８６２】 製造例４０６

【化７４８】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（２０ｍＬ）溶液に、インドリン（０．１０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）
、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系
を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた橙色の残査をジクロ
ロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィー（４〜７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）
での精製により、５４３ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た（収率９９％）
。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー
）６０５（Ｍ^＋＋１）。

【０８６３】 実施例２２３

【化７４９】 製造例４０６の生成物（５３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして酢
酸の除去を促進するために混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテル
で処理し、超音波処理し、そしてろ過により３３６ｍｇの表題化合物を黄色固体
として単離した（収率６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式
と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５０５（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_{２ ７} Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_３）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８６４】 製造例４０７

【化７５０】 Ｄ−プロリン（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２
０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、ベンジルアミン（０．５
５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌した。
溶媒を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濃縮して１．３１ｇの白色固体を得た。この固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）
に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この反応系を室温で
１時間、激しく攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残査を２０％イソプロパ
ノール／クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して６００ｍｇの表題化合物を黄色の油状物
として得た（収率５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一
致；ＭＳ（イオンスプレー）２０５（Ｍ^＋＋１）。

【０８６５】 製造例４０８

【化７５１】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（２０ｍＬ）溶液に、製造例４０７の生成物（１８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏ
ｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた橙色の残査を２
０％イソプロパノール／クロロホルムに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃
縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％メタノ
ール／ジクロロメタンで溶出）での精製により、４５４ｍｇの表題化合物を白色
固体として得た（収率７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式
と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６９０（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_３６Ｈ_４７Ｎ _７ Ｏ_７）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６２．６８、実測値６１．７２。

【０８６６】 実施例２２４

【化７５２】 製造例４０８の生成物（４４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの溶液を室温
で２時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混合
物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、そし
てろ過により４５９ｍｇの白色固体を単離した。この固体を乾燥して４３１ｍｇ
の表題化合物を白色粉末として得た（収率９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭ
ＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５９０（Ｍ^＋＋１）；分析
値（Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_７Ｏ_５Ｃｌ_３）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８６７】 製造例４０９

【化７５３】 Ｄ−プロリン（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２
０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、アニリン（０．４６ｍＬ
、５．０ｍＬ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去
し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して１
．２０ｇの白色固体を得た。この固体を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解
し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。この反応系を室温で１時
間、激しく攪拌した。揮発物を除去し、そして残査を２０％イソプロパノール／
クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして濃縮して２８１ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た
（収率４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，δ）：１．６０（ｐ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２（
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ
＝７．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）：
ＭＳ（イオンスプレー）１９１（Ｍ^＋＋１）。

【０８６８】 製造例４１０

【化７５４】 製造例３９６Ａの生成物（６１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２５ｍＬ）溶液に、製造例４０９の生成物（２８１ｍｇ、１．４８ｍｍ
ｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（６４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた残査をジクロ
ロメタンに溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用
いるフラッシュクロマトグラフィー（３〜６％メタノール／ジクロロメタンで溶
出）での精製により、２６５ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た（収率３
２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンス
プレー）６７６（Ｍ^＋＋１）。

【０８６９】 実施例２２５

【化７５５】 製造例４１０の生成物（２６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混
合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、そ
して黄褐色の固体として２６７ｍｇの所望の生成物を得た。これを乾燥して２２
５ｍｇの表題化合物を得た（収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ
）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５７６（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分
析値（Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_６Ｃｌ_２）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８７０】 製造例４１１

【化７５６】 Ｌ−プロリン（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２
０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、フェネチルアミン（０．
６３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌した
。溶媒を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮して１．３９ｇの白色固体を得た。この固体を無水ジクロロメタン（１０
ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。この反応系
を室温で１時間、激しく攪拌した。揮発物を除去し、そして残査を２０％イソプ
ロパノール／クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して３８６ｍｇの表題化合物を黄色の油
状物として得た（収率３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式
と一致；ＭＳ（イオンスプレー）２１９（Ｍ^＋＋１）。

【０８７１】 製造例４１２

【化７５７】 製造例３９６Ａの生成物（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２５ｍＬ）溶液に、製造例４１１の生成物（１５６ｍｇ、０．７１ｍｍ
ｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（３７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた橙色の残査を
ジクロロメタンに溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４〜８％メタノール／ジクロロメタ
ンで溶出）での精製により、３０４ｍｇの表題化合物を明るい黄褐色の固体とし
て得た（収率６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；
ＭＳ（イオンスプレー）７０４（Ｍ^＋＋１）。

【０８７２】 実施例２２６

【化７５８】 製造例４１２の生成物（２６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混
合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、そ
してろ過により２８１ｍｇの表題化合物を黄色固体として単離した（収率９２％
）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレ
ー）６０４（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_７Ｏ_５Ｃｌ_３）：
Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１３．７５、実測値１２．９６。

【０８７３】 製造例４１３

【化７５９】 Ｌ−プロリン（５．３８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
７５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を室温で攪拌した。３０分後、ｐ−メトキシベンジ
ルアミン（３．２６ｍＬ、２５．０ｍＬ）を滴下し、そしてこの反応系を室温で
一晩攪拌した。溶媒を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮した。得られた固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そし
てトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理した。この反応系を室温で１時間、激し
く攪拌した。揮発物を除去し、そして残査をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して０
．９５ｇの表題化合物を黄色の油状物として得た（収率１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ
（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）２３５（Ｍ^＋ ＋１）。

【０８７４】 製造例４１４

【化７６０】 製造例３９６Ａの生成物（１．０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（１０ｍＬ）溶液に、製造例４１３の生成物（４６９ｍｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（４３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応系を室温で一晩攪拌し、次いでろ過し、そして濃縮した。得られた橙
色の残査をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロ
メタンで溶出）での精製により、３７０ｍｇの表題化合物を明るい黄色の泡状物
として得た（収率２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一
致；ＭＳ（イオンスプレー）７２０（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_３７Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ _８ ）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６１．７４、実測値６０．９６。 実施例２２７

【化７６１】 製造例４１４の生成物（３６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの溶液を室温
で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混合
物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して３４
９ｍｇの表題化合物を黄色固体として単離した（収率９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（
ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６２０（Ｍ^＋＋
１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_３２Ｈ_４６Ｎ_７Ｏ_７Ｃｌ）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１
４．１６、実測値１３．２６。

【０８７５】 製造例４１５

【化７６２】 ５−アミノ−２−ナフトール（ｎａｐｔｈｏｌ）（７．９６ｇ、５０．０ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメ
ート（７．１４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９
．６ｍＬ、５５．０ｍＬ）を添加した。この反応系を室温で一晩、攪拌した。こ
の反応系を０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、無水ジエチルエーテル（１
５０ｍＬ）で処理し、そしてろ過により１１．４９ｇの灰色の固体を単離した。
この物質を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、氷／アセトン浴中
で−１３℃まで冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物、１
．８８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間攪拌した。この溶液に
、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０
ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの反応系を室温まで一晩加温した。この反応系を
０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、そして濃縮した。得られた残査をジクロロメタ
ンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和無水炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）での精製、続いてジエ
チルエーテル中での超音波処理により、２．６６ｇの表題化合物を白色固体とし
て得た（収率１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；
ＭＳ（イオンスプレー）３０８（Ｍ^＋＋１）。

【０８７６】 製造例４１６

【化７６３】 ５％炭素担持パラジウム（１．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ
）および酢酸（４５ｍＬ）中の溶液に、製造例４１５の生成物（２．６６ｇ、８
．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＰａｒｒ装置で２時間の間、６０ｐ
ｓｉ水素処理に供した後、セライトでろ過して触媒を取り除いた。溶媒を除去し
、そして得られた黒色の油状物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル
を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）
での精製により、５３７ｍｇの表題化合物を紫色の固体として得た（収率３６％
）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレ
ー）６１９（Ｍ^＋＋１）。

【０８７７】 製造例４１７

【化７６４】 製造例３９６Ａの生成物（１．０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（２０ｍＬ）溶液に、製造例４１６の生成物（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（４３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応系を室温で一晩攪拌した。溶解していないジシクロヘキシルウレアをろ過
により取り除き、そしてろ液を濃縮した。得られた残査を酢酸エチルに溶解し、
１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマト
グラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）での精製により、３７２
ｍｇの表題化合物を泡状物として得た（収率２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−Ｄ
ＭＳＯ、ｄ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６５９（Ｍ^＋＋１）；分
析値（Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_７）：Ｈ，Ｎ；Ｃ。

【０８７８】 実施例２２８

【化７６５】 製造例４１７の生成物（３６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ_{（ ｇ）} で飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの溶液
を室温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そし
て混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、そして超音波
処理して３５１ｍｇの表題化合物をラベンダー色の固体として得た（収率１００
％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、ｄ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプ
レー）５５９（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_７Ｃｌ）：
Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１３．３２、実測値１１．６１。

【０８７９】 製造例４１８

【化７６６】 １０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）
中の混合物に、製造例３９５の生成物（１．７８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物をＰａｒｒ装置で２時間の間、６０ｐｓｉ水素中に配置し、次
いでセライトでろ過して触媒を取り除いた。溶媒の大部分を除去し（５０ｍＬの
テトラヒドロフランが残った）、そして得られた溶液に実施例２Ａ部の製造例の
生成物（３．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２
．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩、攪拌した。
ろ過により溶解していないジシクロヘキシルウレアを取り除き、そして溶媒を除
去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し
た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジク
ロロメタンで溶出）での精製により、３．１７ｇの表題化合物を黄色の固体とし
て得た（収率６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、ｄ）：構造式と一致；
ＭＳ（イオンスプレー）５３０（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_６）
：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１３．２２、実測値１２．６９。

【０８８０】 製造例４１９

【化７６７】 製造例４１８の生成物（３．１７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０
ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム（３０１ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍ
ｌ）溶液で処理し、そして激しく攪拌した。１時間後、この反応系を１Ｎ ＨＣ
ｌでクエンチし、そして濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ
ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して
２．８８ｇの表題化合物を白色の泡状物として得た（収率９６％）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５０２（Ｍ ^＋ ＋１）。

【０８８１】 製造例４２０

【化７６８】 製造例４１９の生成物（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
１５ｍＬ）溶液に、製造例３９７の生成物（４０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（４５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加
した。この反応系を一晩、室温まで加温した。ろ過により溶解していないジシク
ロヘキシルウレアを取り除き、そしてろ液を濃縮した。得られた泡状物を酢酸エ
チルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィー（４〜７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）での精製
により、７９４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（収率５８％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６８８
（Ｍ^＋＋１）。

【０８８２】 実施例２２９

【化７６９】 製造例４２０の生成物（７８５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混
合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して析
出させ、乾燥した後、６９５ｍｇの表題化合物を明るい桃色の粉末として得た（
収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イ
オンスプレー）５８８（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_５ Ｃｌ_２）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値５６．６３、実測値５７．５３。

【０８８３】 実施例２３０

【化７７０】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリ
ル（２０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（１５０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）
、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒド
ロクロリド（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を室温で一
晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた残査をジクロロメタンに溶解し
、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマ
トグラフィー（７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製して３５６
ｍｇの白色固体を得た。この固体をＨＣｌ_（ｇ）で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、
ＨＣｌ中約３Ｎ）に溶解し、そしてこの混合物を室温で１時間、激しく攪拌した
。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混合物を濃縮した。次いで、残
査をジエチルエーテルで処理し、そして超音波処理して析出させて明るい黄褐色
の固体として３０２ｍｇの表題化合物を得た（収率５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ ^６ −ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）４９３（Ｍ^＋＋１
の遊離塩基）；分析値（Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１
４．８６、実測値１４．２１。

【０８８４】 製造例４２１

【化７７１】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリ
ル（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（−）−Ｎ，α−ジメチルベンジルアミン（０
．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾー
ル（１５０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得ら
れた残査を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル
を用いるフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／１：１ ジエチルエ
ーテル：ヘキサンで溶出）により精製して２８９ｇの表題化合物を白色固体とし
て得た（収率４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；
ＭＳ（イオンスプレー）６２１（Ｍ^＋＋１）；分析値（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ６_７Ｏ_６ ）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８８５】 実施例２３１

【化７７２】 製造例４２１の生成物の溶液（２７９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ _（ｇ） で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混
合物を室温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、
そして混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、そして超
音波処理して析出させて２３５ｍｇの表題化合物を明るい赤色の固体として得た
（収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（
イオンスプレー）５２１（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ _４ Ｃｌ_２）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１４．１６、実測値１３．２４。

【０８８６】 製造例４２２

【化７７３】 製造例３９６Ａの生成物（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の無水アセトニト
リル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８７
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（１１９ｍＬ、０
．８７ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドヒドロクロリド（１６８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応系を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた残査をジクロ
ロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィー（２〜７．５％メタノール／ジクロロメタンで溶
出）により精製して１２２ｍｇの白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳ
Ｏ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６０７（Ｍ^＋＋１）；分析値
（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_６）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６３．３５、実測値６２．７７
。

【０８８７】 実施例２３２

【化７７４】 製造例４２２の生成物の溶液（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_{（ ｇ）} で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合
物を室温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そ
して混合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、そして超音
波処理して析出させて９５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率９０
％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプ
レー）５０７（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）；分析値（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２）
：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１４．５０、実測値１３．２４。

【０８８８】 製造例４２３

【化７７５】 製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．１３ｍＬ、１．
０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍＬ、１．２ｍｍｏ
ｌ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応系を室温で一晩攪拌した。ろ過によりジシクロヘキシルウ
レアを除去し、そしてこのろ液を濃縮した。得られた残査をジクロロメタンに溶
解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー（２〜７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製し
て２３６ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳ
Ｏ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）６２３（Ｍ^＋＋１）；分析値
（Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_７）：Ｃ，Ｈ；Ｎ。

【０８８９】 実施例２３３

【化７７６】 製造例４２３の生成物（２２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ_（ｇ）で
飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間、激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そして混
合物を濃縮した。次いで、残査をジエチルエーテルで処理し、そして超音波処理
して１３９ｍｇの表題化合物を白色の固体として析出させた（収率６５％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、δ）：構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）５
２３（Ｍ^＋＋１の遊離塩基）。

【０８９０】 実施例パート２Ｃ 製造例４２４

【化７７７】

【０８９１】 ０℃においてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中で撹拌している水素
化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液の６６g，１６.５mmol）のスラリーに、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に含まれる２−メチル−５−ニトロイ
ミダゾール（２.０g，１５.７mmol）溶液を加えた。０℃にて１０分間撹拌した
。この溶液にその後Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中に実施例パート
１の製造例５の生成物（４.２１g，１７.３mmol）を含む溶液を加えた。その反
応物を３時間室温で撹拌しその時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。一緒に抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し真空中で蒸
発して黄色の油状ものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１
０％−５０％の酢酸アセテート／ヘキサン）により求める生成物を淡黄色の固体
（２.５３g，６０％）として得た：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m
/e２８８（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，５
８.１３；Ｈ，５.２３；Ｎ，１４.５３。実測値：Ｃ，５８.１８；Ｈ，５.２６
；Ｎ，１４.５６。

【０８９２】 製造例４２５

【化７７８】

【０８９３】 炭素上の５％パラジウム（１.５０g）とジオキサン（１２０mL）の懸濁液に対
し、Ｐarr反応ビン中で固体としての製造例４２４の生成物（２.７０g，９.３３
mmol）を加えた。その反応ビンをＰarr振盪器上に置き、水素雰囲気下（３５psi
）で室温で２時間振盪した。その反応物をＣelite５２１のパッドを通して濾過
した後濾液を、室温で５０mLのジオキサン中に含まれる予め製造しておいた実施
例パート１の製造例１ｄの生成物（２.７９g，７.３４mmol）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（１.１０g，８.１０mmol）の混合物に加えた。
この溶液を１５分間撹拌し、その時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（１.６６g，８.１０mmol）を加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌し、
その後、その溶媒を減圧下で蒸発した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過し
て１,３−ジシクロヘキシル尿素を除いた。濾液をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める
生成物を黄褐色固体の泡状のもの（３.１０g，６８％）として得た：構造に一致
した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６２２（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_４３ Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６３.７５；Ｈ，６.９７；Ｎ，１１.２６。実測
値：Ｃ，６３.４６；Ｈ，６.９２；Ｎ，１１.５４。

【０８９４】 製造例４２６

【化７７９】

【０８９５】 ジオキサン（１００mL）および水（５０mL）中に製造例４２５の生成物（２.
８５g，４.５９mmol）を含む溶液に対して、室温で水酸化ナトリウム（０.５５g
，１３.０mmol）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌し、その時点で減
圧下でジオキサンを蒸発した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した
（そのエーテル抽出物は捨てた）。水溶液の層を１Ｎ ＨＣlで酸性にし（pＨ２
−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機
層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮してさらなる
精製を行うことなく求める生成物を淡い黄褐色固体の泡状のものとして得た（２
.６４g，９７％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e５９４（Ｍ＋
１）；元素分析 Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，
６.６２；Ｎ，１１.８０。実測値：Ｃ，６０.９４；Ｈ，６.４０；Ｎ，１１.５
０。

【０８９６】 製造例４２７

【化７８０】

【０８９７】 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に製造例４２６の生成物（
０.７０g，１.１８mmol）を含む溶液に対して、室温で１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（０.１７g，１.２２mmol）および４−メチルピペリジン（０.
１３mL，１.１１mol）を加えた。 この混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で１,３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（０.２５g，１.２２mmol）を加えた。その反応物を室温で１５時
間撹拌し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にしたその抽出
物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して淡褐色固体の泡状
のものを得た。その泡状のものを酢酸エチルに溶解し、その１,３−ジシクロヘ
キシル尿素を濾過し去り、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，７５％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、
求める生成物を淡い黄褐色固体の泡状のものとして得た（０.４７５g，６０％）
：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６７３（Ｍ−１）；元素分析
Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，７.４７；Ｎ，１２
.４５。実測値：Ｃ，６５.２０；Ｈ，７.２６；Ｎ，１２.６７。

【０８９８】 実施例２３４

【化７８１】

【０８９９】 ０℃にて無水のジクロロメタン（２５mL）中に製造例４２７の生成物（０.４
１g，０.６１mmol）およびアニソール（０.０５mL，０.４７mmol）を含む撹拌し
ている溶液に対して、トリフルオロ酢酸（３０mL）をシリンジを用いて加えた。
その反応物を室温に加温し４時間撹拌した後に、氷で冷却した飽和の重炭酸塩に
注ぎクエンチを行った。その有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出を
行った。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色固体の泡状のものを得た
。その不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エ
チル−５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノール
／８５％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものとして得
た（０.２６g，７５％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e５７４
（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６６.８８
；Ｈ，７.３７；Ｎ，１４.６２。実測値：Ｃ，６６.６４；Ｈ，７.３８；Ｎ，１
４.３４。

【０９００】 製造例４２８

【化７８２】

【０９０１】 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中に製造例４２７の生成物（
０.７０g，１.１８mmol）を含む溶液に対して、室温で１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（０.１７g，１.２２mmol）およびピロリジン（０.０９mL，１
.１１mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点で１,３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（０.２５g,１.２２mmol）を加えた。その反応物を
室温で１５時間撹拌をした時点で、ブラインにてクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発
して淡褐色固体の泡状のものを得た。その泡状のものを酢酸エチルに溶解し、そ
の１,３−ジシクロヘキシル尿素を濾過し去り、その濾液をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢
酸エチル）で精製し、求める生成物を淡黄褐色固体の泡状のものとして得た（０
.５８g，７６％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６４７（Ｍ＋
１）；元素分析 Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６５.００；Ｈ，
７.１７；Ｎ，１２.９９。実測値：Ｃ，６３.１６；Ｈ，６.８１；Ｎ，１２.９
１。

【０９０２】 実施例２３５

【化７８３】

【０９０３】 ０℃にて無水ジクロロメタン（２５mL）中に製造例４２８の生成物およびアニ
ソール（０.０５mL，０.４７mmol）を含む撹拌している溶液にトリフルオロ酢酸
（３mL）をシリンジを用いて添加した。その反応物を室温に暖めながら４時間撹
拌した後に、氷で冷却した飽和重炭酸塩に注ぎクエンチした。その有機層を集め
、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム
、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発し
て淡黄色固体の泡状のものを得た。その不純な泡状のものをフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−５％メタノール／酢酸エチル−５％トリ
エチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色
固体の泡状のものとして得た（０.２７g，６５％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭ
Ｒ；ＭＳ（ＩＳ）m/e５４７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４に対
する計算値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，７.０１；Ｎ，１５.３７。実測値：Ｃ，６５.
３７；Ｈ，６.８１；Ｎ，１４.８３。

【０９０４】 製造例４２９

【化７８４】

【０９０５】 ４−メチルイミダゾール（５.００g，６１mmol）および濃硝酸（８.２２mL，
１８３mmol）の０℃溶液に対して、撹拌しながら濃硫酸（８.２８mL，１５５mmo
l）を加えた。添加を完了した後、氷の槽を取り除き、その反応物を２時間ゆる
く加熱還流をした。反応物を冷却した後、氷水中に注ぎ入れた。輝いた黄色の沈
殿物を真空濾過で集め、水でよく洗浄して求める生成物を青味がかった黄色の固
体として得た（５.２８g，６８％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＦＤ
）m/e１２７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_４Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：Ｃ，３
７.８０；Ｈ，３.９６；Ｎ，３３.０６。実測値：Ｃ，３７.７３；Ｈ，３.７９
；Ｎ，３３.３２。

【０９０６】 製造例４３０

【化７８５】

【０９０７】 ０℃にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中の６０％分散で１.７０g，４３mmol）を含む撹拌しているスラリーに対し
て、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の製造例４２９の生成物（５.１
５g，４１mmol）溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌した後、実施例
パート１からの製造例５の生成物（１０.８４g，４５mmol）の溶液を加えた。そ
の反応物を１.５時間撹拌した時点でブラインによりクエンチし、酢酸エチルで
抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
蒸発して黄色の油状ものを得たが、これは求めているレジオ異性体と好ましくな
い５−ニトロ−４−メチル レジオ異性体の９：１の混合物を含むものであった
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２５％−５０％の酢酸エチル／
ヘキサン）により求めている生成物を淡黄色の固体として得た（７.１４g，６０
％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e２９０（Ｍ＋１）；元素分
析 Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，５８.１３；Ｈ，５.２３；Ｎ，
１４.５３。実測値：Ｃ，５８.３８；Ｈ，５.３３；Ｎ，１４.４８。

【０９０８】 製造例４３１

【化７８６】

【０９０９】 炭素上の５％パラジウム（１.１０g）とジオキサン（５５mL）の分散液に対し
、Ｐarr反応ビン中で固体としての製造例４３０の生成物（１.５５g，５.３５mm
ol）を加えた。その反応ビンをＰarr振盪器に乗せて、水素雰囲気下（４０psi）
で室温にて３時間振盪した。その反応物をＣelite５２１のパッドを通して濾過
し、その後濾液を、２５mLジオキサン中に含まれる予め製造していた実施例パー
ト２Ａからの製造例１ｄの生成物（２.０３g，５.３５mmol）と１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.８０g，５.８８mmol）の混合物に室温で加えた。この
溶液を１５分間撹拌した時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.２
１g，５.８８mmol）を加えた。その反応物を室温で１５時間撹拌した後に、その
溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１,３−ジシクロヘキ
シル尿素を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０
％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める生成物を黄褐色固体の
泡状のものとして得た（１.９１g，５７％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；Ｍ
Ｓ（ＩＳ）m/e６２２（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７に対する計
算値：Ｃ，６３.７５；Ｈ，６.９７；Ｎ，１１.２６。実測値：Ｃ，６２.７５；
Ｈ，６.８９；Ｎ，１１.７６。

【０９１０】 製造例４３２

【化７８７】

【０９１１】 ジオキサン（７５mL）および水の中の製造例４３１の生成物（１.５１g，２.
４１mmol）からなる溶液に対し、室温で水酸化リチウム（０.３１g，７.２４mmo
l）を加えた。その反応物を室温で２５分間撹拌した時点でジオキサンを減圧下
で蒸発した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（そのエーテル抽
出物は捨てた）。水溶液の層を１Ｎ ＨＣlで酸性にし（pＨ２−３）にした後、
ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、求める生成物をさらに精
製することをしないで使用する黄褐色固体の泡状のものとして得た（１.１８g，
８３％）：構造と一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e５９４（Ｍ＋１）。

【０９１２】 製造例４３３

【化７８８】

【０９１３】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に製造例４３２の生成物（０.
５０g，０.８４mmol）を含む溶液に対し、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０.１２６g，０.９３mmol）および４−メチルピペリジン（０.１０
mL，１.８４mol）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点で１,３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.１９g，０.９３mmol）を加えた。その
反応物を室温で１５時間撹拌した時点で、ブラインによりクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発して褐色固体の泡状のものを得た。その泡状のものを酢酸エチルに溶解
し、その１,３−ジシクロヘキシル尿素を濾過し、その濾液をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／
酢酸エチル）で精製して、求めて生成物を灰色がかった白色固体の泡状のものと
して得た（０.２４g，４４％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e
６７５（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６５
.８５；Ｈ，７.４７；Ｎ，１２.４５。実測値：Ｃ，６４.７０；Ｈ，６.８６；
Ｎ，１２.４９。

【０９１４】 実施例２３６

【化７８９】

【０９１５】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１０mL）中に製造例４３３の生成物（０.１８g
，０.２７mmol）およびアニソール（０.０５mL，０.４７mmol）を含む撹拌して
いる溶液に対し、トリフルオロ酢酸（２mL）をシリンジを用いて添加した。その
反応物を室温に加温しながら４時間撹拌した後に、氷で冷却した飽和の重炭酸ナ
トリウムに注ぎクエンチした。その有機層を集め、水層はジクロロメタンで２回
抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、
その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発することにより淡黄色固体の泡
状のものを得た。その不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル，酢酸エチル−５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１
０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体
の泡状のもを得た（０.１２g，７５％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（
ＩＳ）m/e５７３（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値
：Ｃ，６６.８８；Ｈ，７.３７；Ｎ，１４.６２。実測値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，
７.１８；Ｎ，１３.８２。

【０９１６】 製造例４３４

【化７９０】

【０９１７】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に製造例４３３の生成物（０.
５０g，０.８４mmol）を含む溶液に対し、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０.１３g，０.９３mmol）およびピロリジン（０.０７mL，０.８４m
mol）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点で１,３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０.１９g，０.９３mmol）を加えた。その反応物を室温
で１５時間撹拌をした時点でブラインによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。一緒にしたその抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発
して淡褐色固体の泡状のものを得た。その泡状のものを酢酸エチルに溶解し、そ
の１,３−ジシクロヘキシル尿素を濾過し去り、濾液をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エ
チル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た
（０.２８g，５０％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６４７（
Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６５.００；
Ｈ，７.１７；Ｎ，１２.９９。実測値：Ｃ，６４.０８；Ｈ，７.３１；Ｎ，１２
.８１。

【０９１８】 実施例２３７

【化７９１】

【０９１９】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１０mL）中に製造例４３４の生成物（０.２０g
，０.３０mmol）およびアニソール（０.０５mL，０.４７mmol）を含む撹拌して
いる溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２mL）をシリンジを用いて加えた。その
反応物を室温に暖めながら４時間撹拌した後に、氷で冷却した飽和重炭酸ナトリ
ウムに注ぎ入れてクエンチした。その有機層を集め、水層はジクロロメタンで２
回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し
た後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色固体の泡状のものを
得た。その不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢
酸エチル−５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノ
ール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体の泡状のも
を得た（０.１２g，７３％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＦＤ）m/e５
４６（Ｍ＋）；元素分析 Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６５.９
１；Ｈ，７.０１；Ｎ，１５.３７。実測値：Ｃ，６５.１０；Ｈ，７.１０；Ｎ，
１４.９７。

【０９２０】 製造例４３５

【化７９２】

【０９２１】 ２−エチルイミダゾール（１０.０g，１０４mmol）および濃硝酸（１５mL，３
１２mmol）の０℃溶液に対して、撹拌しながら濃硫酸（１４mL，２６５mmol）を
加えた。添加が完了した後、氷の槽を取り去り、その反応物を１.５時間ゆるく
加熱、還流を行った。反応物を冷却した後、氷水中に注入し１Ｎ ＮaＯＨで塩
基性にした（pＨ〜６）。水溶液の混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して灰色がかった白
色固体を得た。その粗製の固体をメタノール中で再結晶化して求める生成物を白
色固体として得た（６.２６g，４３％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（
ＩＳ）m/e１２７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_５Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：Ｃ
，４２.５５；Ｈ，５.００；Ｎ，２９.７７。実測値：Ｃ，４２.４３；Ｈ，４.
９９；Ｎ，２９.４８。

【０９２２】 実施例４３６

【化７９３】

【０９２３】 ０℃にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中に撹拌している水素化ナ
トリウム（鉱物油中の６０％分散液０１.４９g，３７.２mmol）のスラリーに対
し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の製造例４３５の生成物（５.０
g，３５.４mmol）を含む溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌した後、
実施例パート１からの製造例５の生成物（９.５０g，３９.０mmol）を加えた。
反応物を室温で１.５時間撹拌した時点でブラインによりクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発しオレンジ色の油状ものを得た。この粗油状のものをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル，２０％−６０％の酢酸エチル／ヘキサン）にかけ求
める生成物を淡黄色の固体として得た（８.４８g，７９％）：構造に一致した^１ Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e３０２（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ _４ に対する計算値：Ｃ，５９.４０；Ｈ，５.６５；Ｎ，１３.８５。実測値：Ｃ
，５９.４９；Ｈ，５.４３；Ｎ，１３.９３。

【０９２４】 製造例４３７

【化７９４】

【０９２５】 炭素上の５％パラジウム（０.７５g）およびジオキサン（６０mL）の懸濁液に
対して、Ｐarr反応ビン中で固体として製造例４３６の生成物（０.９３g，３.０
７mmol）を加えた。その反応ビンをＰarr振盪器に置き、室温で２時間水素雰囲
気下（３５psi）で室温で振盪した。反応物をＣelite５２１のパッドを通して濾
過し、その後濾液を室温で、３０mLのジオキサン中に含まれる予め製造した実施
例パート２Ａからの製造例１ｄの生成物（１.１６g，３.０７mmol）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.４６g，３.３７mmol）の混合物に加
えた。この溶液を１５分間撹拌した時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（０.７０g，３.３７mmol）を加えた。その反応物を室温で１５時間撹拌し
た後、その溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１,３−ジシ
クロヘキシル尿素を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，５０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める生成物を明る
いオレンジ色固体の泡状のものとして得た（１.１８g，６１％）：構造に一致し
た^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６３６（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ _５ Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６４.２３；Ｈ，７.１３；Ｎ，１１.０２。実測値
：Ｃ，６３.４５；Ｈ，６.７０；Ｎ，１０.９１。

【０９２６】 製造例４３８

【化７９５】

【０９２７】 ジオキサン（７５mL）および水（３５mL）中に製造例４３７の生成物（１.５
１g，２.３８mmol）を含む溶液に対して、室温で水酸化ナトリウム（０.３０g，
７.１３mmol）を加えた。その反応物を室温で２５分間撹拌した時点で減圧下で
ジオキサンを蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エ
ーテル抽出物は捨てた）。水層を１Ｎ ＨＣlで酸性にし（pＨ２−３）、その後
ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し精製せずに使用する求める
生成物を淡褐色固体の泡状のものとして得た（１.４０g，９７％）：構造に一致
した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６０６（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_３２Ｈ_４１ Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，６.８０；Ｎ，１１.５２。実測
値：Ｃ，６１.１３；Ｈ，６.４４；Ｎ，１１.４０。

【０９２８】 製造例４３９

【化７９６】

【０９２９】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に製造例４３８の生成物（０.
４０g，０.６６mmol）を含む溶液に対し、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０.１０g，０.７２mmol）および４−メチルピペリジン（０.０８mL
，０.６６mol）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点で１,３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.１５g，０.７２mmol）を加えた。反応物
を室温で１５時間撹拌した時点で、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し
淡褐色固体の泡状のものを得た。この泡状のものを酢酸エチルに溶解し、１,３
−ジシクロヘキシル尿素を濾過し、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）で
精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものとして得た（０.３７２g，８０％
）：構造と一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６８９（Ｍ＋１）；元素分析
Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６６.２６；Ｈ，７.６１；Ｎ，１
２.２０。実測値：Ｃ，６５.３１；Ｈ，７.１５；Ｎ，１１.８５。

【０９３０】 実施例２３８

【化７９７】

【０９３１】 ０℃にて無水ジクロロメタン中に製造例４３９の生成物（０.３０g，０.４３m
mol）を含む撹拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（３mL）をシリンジに
より加えた。反応物を室温に暖めながら４時間撹拌した後、氷で冷却した飽和の
重炭酸ナトリウムに注ぎ入れてクエンチした。有機層を集め、その水の層はジク
ロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブ
ラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発し淡黄色固体の
泡状のものを得た。その不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン
／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状の
もとして得た（０.１９g，７５％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＦＤ
）m/e５８８（Ｍ＋）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，
６７.３２；Ｈ，７.５３；Ｎ，１４.２７。実測値：Ｃ，６７.４８；Ｈ，７.３
２；Ｎ，１４.０７。

【０９３２】 製造例４４０

【化７９８】

【０９３３】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に製造例４３８の生成物（０.
６０g，１.００mmol）を含む溶液に対して、室温で１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（０.１５g，１.０９mmol）およびピロリジン（０.０８mL，１.０
０mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点で１,３−ジクロ
ロヘキシルカルボジイミド（０.２３g，１.０９mmol）を加えた。反応物を室温
で１５時間撹拌をした時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一
緒にしたその抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して
褐色固体の泡状のものを得た。この泡状のものを酢酸エチルに溶解し、その１,
３−ジシクロヘキシル尿素を濾過し、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）
で精製し求める生成物を褐色固体の泡状のものとして得た（０.５０g，７６％）
：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６６１（Ｍ＋１）；元素分析
Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６５.４３；Ｈ，７.３２；Ｎ，１２
.７２。実測値：Ｃ，６３.８５；Ｈ，７.０３；Ｎ，１２.７１。

【０９３４】 実施例２３９

【化７９９】

【０９３５】 ０℃にて無水ジクロロメタン中で製造例４４０の生成物（０.３５g，０.５４m
mol）およびアニソール（０.０７mL，０.６５mmol）を含む撹拌している溶液に
対して、トリフルオロ酢酸（３mL）をシリンジを用いて加えた。その反応物を室
温に暖めながら４時間撹拌を行った後、氷で冷却した飽和重炭酸ナトリウムに注
ぎクエンチをした。その有機層を集め、その水の層はジクロロメタンで２回抽出
を行った。一緒にした有機の層を重炭酸カルシウム、水およびブラインで洗浄し
、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で蒸発して淡黄色固体の泡状のもの
を得た。その不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
酢酸アセテート−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０
％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体の
泡状のもを得た（０.２６g，８６％）：構造と一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（Ｆ
Ｄ）m/e５６０（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値：
Ｃ，６６.４１；Ｈ，７.１９；Ｎ，１４.９９。実測値：Ｃ，６６.３６；Ｈ，７
.１６；Ｎ，１４.７８。

【０９３６】 製造例４４１

【化８００】

【０９３７】 ８５mLの無水酢酸中に濃硝酸（２.３８mL，５３mmol）を含む０℃の溶液に対
して、撹拌しながら固体の２−フェニルイミダゾール（７.５g，５２mmol）を加
えた。添加が完了した後に、氷槽を取除き、反応物９５−１００℃で０.５時間
加熱した。反応物を冷却し、その後氷水の中に流し込み、１Ｎ ＮaＯＨで中和
した。混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物をブラインで洗
浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発してベージュ色の固体を得た。粗製の固
体をメタノール中で再結晶化し、求める生成物を灰色がかった白色固体として得
た（１.５５g，１６％）：構造と一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e１９０
（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：Ｃ，５７.１４；Ｈ
，３.７３；Ｎ，２２.２１。実測値：Ｃ，５７.１７；Ｈ，３.８５；Ｎ，２１.
９５。

【０９３８】 製造例４４２

【化８０１】

【０９３９】 ０℃にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中の６０％分散液０.３０g，７.３８mmol）を含む撹拌しているスラリーに
対して、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の製造例４４１の生成物（
１.３３g，７.０３mmol）を含む溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌
した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に実施例１からの製造例６
の生成物（１.８８g，７.７３mmol）の溶液を加えた。その反応物を室温で１５
時間撹拌をした時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にし
た抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し黄色の油状も
のを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％−５０％酢酸エ
チル／ヘキサン）により求める生成物を黄色の固体として得た（１.５０g，６１
％）：構造に一致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e３５２（Ｍ＋１）；元素分
析 Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６４.９５；Ｈ，４.８８；Ｎ，
１１.９６。実測値：Ｃ，６５.２３；Ｈ，５.０４；Ｎ，１１.９８。

【０９４０】 製造例４４３

【化８０２】

【０９４１】 炭素上の５％パラジウム（０.６８g）とおよびテトラヒドロフラン（７５mL）
の分散液に対して、Ｐarr反応ビン中で製造例４４２の生成物（１.３４g，３.８
１mmol）を固体として加えた。その反応ビンをＰarr振盪器に置き、水素雰囲気
下（４０psi）で室温にて２時間振盪した。反応物をＣelite５２１のパッドを通
して濾過し、その後濾液を３０mLのテトラヒドロフラン中で、予め製造していた
実施例２Ａからの製造例１ｄの生成物（１.４５g，３.８１mmol）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.５７g，４.２０mmol）を含む混合物に室温で
添加した。この溶液を１５分間撹拌した時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０.８７g，４.２０mmol）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し
た後、その溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１,３−ジシ
クロヘキシル尿素を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，５０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める生成物をオレ
ンジがかった黄色固体の泡状のものとして得た（２.０４g，７８％）：構造と一
致した^１Ｈ ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）m/e６８４（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３８Ｈ_{４ ５} Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６６.７５；Ｈ，６.６３；Ｎ，１０.２４。実
測値：Ｃ，６５.８９；Ｈ，６.２６；Ｎ，１０.１２。

【０９４２】 製造例４４４

【化８０３】

【０９４３】 ジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に製造例４４３の生成物（１
．９４ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、室温で水酸化リチウム（０．
４８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２５分間攪拌した時点で
ジオキサンを減圧下で蒸発させた。残渣を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出
した（エーテル抽出物は捨てた）。その水の層を１ＮＨＣｌで酸性にし（ｐＨ２
−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機
層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して求める生
成物を、さらに精製することなく用いられるオレンジ色がかった黄色個体の泡状
のものとして得た（１．７１ｇ，９２％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（
ＩＳ）ｍ／ｅ６５６（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３６Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算
値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１０．６８。実測値：Ｃ，６３．０３
；Ｈ，５．８６；Ｎ，１０．６０。

【０９４４】 製造例４４５

【化８０４】

【０９４５】 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に製造例４４４の生成物（
０．６５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、室温で１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（０．１４８ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびピロリジン
（０．０８ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪
拌した時点で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ，１．０９
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１５時間攪拌した時点でブラインによ
りクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗滌し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、黄褐色固体の泡状のものを蒸発により得た。その泡
状のものを酢酸エチルに溶解し、１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−
１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色の固体として得
た（０．３１ｇ，４４％）：構造と一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ７
０９（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_４０Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６７．
７８；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．８６。実測値Ｃ，６７．１７；Ｈ，６．９２；
Ｎ，１１．６７。

【０９４６】 実施例２４０

【化８０５】

【０９４７】 ０℃で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に製造例４４５の生成物（０．２７
ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０７ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）
を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をシリンジに
より添加した。その反応物を室温まで暖めながら４時間攪拌した後、氷で冷却し
た飽和重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機層を集め、水の層をジクロロ
メタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，水およびブライ
ンで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色固体の
泡状のものを得た。不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１
０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状のもの
として得た（０．２３ｇ，９９％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）
ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３９Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_８Ｆ_６に対する計算値
：Ｃ，５５．９８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１０．０４。実測値：Ｃ，５６．２１；
Ｈ，５．１４；Ｎ，１０．１２。

【０９４８】 製造例４４６

【化８０６】

【０９４９】 ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中の６％分散液の１．１２ｇ）を含む攪拌しているスラリーに対しＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に３−ニトロピロール（３．００ｇ，２７
ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。この溶液に、０℃で１０分間攪拌した後、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に実施例パート２Ａからの製造例２の
生成物（７．３１ｇ，２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。その反応物を室温で
１５時間攪拌した時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒に
した抽出物をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発してオレンジ
色がかった黄色の油状のものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，３０％−５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ求める生成物を黄色の油状の
ものとして得た（６．２０ｇ，７５％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）ｍ／ｅ３０３（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値
：Ｃ，５９．２１；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．２１。実測値：Ｃ，５９．２０；Ｈ
，５．４０；Ｎ，９．０３。

【０９５０】 製造例４４７

【化８０７】

【０９５１】 炭素上の５％パラジウム（２．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）の懸濁液に対して、Ｐａｒｒ反応ビンの中で製造例４４６の生成物（４．１
０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応ビンをＰａｒｒ振盪器の上
に置き、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）室温で２時間振盪した。反応物をＣelite
５２１のパッドを通して濾過し、その後濾液を０℃で、５０ｍＬのテトラヒドロ
フラン中に含まれる実施例パート２Ａからの製造例１ｊの生成物（５．１０ｇ，
１３．５ｍｍｏｌ），１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０６ｇ，
１４．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０２
ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の予め製造した混合物に添加した。反応物を室温で１６
時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、
その１，３−ジシクロヘキシル尿素は濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，５０％酢酸アセテート／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し
、求める生成物を淡いオレンジ色固体の泡状のものとして得た（４．００ｇ，４
７％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３５（Ｍ＋１）；元
素分析 Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，７．３０
；Ｎ，８．８３。実測値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，７．３１；Ｎ，９．０３。

【０９５２】 製造例４４８

【化８０８】

【０９５３】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に製造例４４７の生
成物（３．８６ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、室温で水酸化リチウ
ム（０．６４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２５分間攪
拌した時点でテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残渣を水で稀釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した（そのエーテル抽出物は捨てた）。水の層を１ＮＨＣ
ｌで酸性にし（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出
した。一緒にした有機層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧
下で濃縮し、求める生成物をさらなる精製を行わずに使用する淡褐色固体の泡状
ものとして得た（３．５４ｇ，９６％）：構造と一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）ｍ／ｅ６０７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_７に対する計算値
：Ｃ，６５．３３；Ｈ，６．９８；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ
，６．７６；Ｎ，８．６５。

【０９５４】 製造例４４９

【化８０９】

【０９５５】 無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に製造例４４８の生成物（３．４６ｇ，５
．７１ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．７
６ｍＬ，６．８６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，
５−トリアジン（１．１１ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温
まで暖めながら１時間攪拌をした時点で４−メチルピペリジン（０．７５ｍＬ，
６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した後、さらに２−ク
ロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．２０ｇ，１．１４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１時間攪拌し、その溶媒を減圧下で蒸発した
。その残渣を酢酸エチルに溶解し、固体は濾過し、濾液をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し
求める生成物を灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た（０．３．２０ｇ
，８２％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６８８（Ｍ＋１）
；元素分析 Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，７．
７７；Ｎ，１０．１８。実測値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，７．７２；Ｎ，１０．２
８。

【０９５６】 実施例２４１および２４２

【化８１０】

【０９５７】 ０℃で無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に製造例４４９の生成物（３．１
０ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．５２ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ
）を含む攪拌している溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）をシリンジ
を用いて添加した。反応物を室温に加温しながら４時間攪拌し、その後氷で冷却
した飽和の重炭酸ナトリウムに注ぎ入れてクエンチをした。有機層を集めて、水
の層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，
水およびブラインで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発し
淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なその泡状のものをフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリ
エチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求めている生成物を
灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た。（２．０５ｇ，７７％）。構造
と一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８６（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_{３ ４} Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，７．７２；Ｎ，１１．
９２。実測値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，７．６９；Ｎ，１１．７０。

【０９５８】 ジアステレオマーの分離：生成物をＨＰＬＣ［Ｋromasilのパッキング材，１
５％３Ａアルコール／８５％ヘプタン（Ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］により溶解し
て２つのジアステレオマーを得た。最初のジアステレオマー（０．８０ｇ）（保
持時間＝７．１３分）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、その後ジチルエーテ
ル（３ｍＬ）中に塩酸が飽和した溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈澱を真空
濾過により集め、シエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例２４１の
ものを白色の無定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）
ｍ／ｅ５８８（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４ＨＣｌに対する計算
値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．４２；Ｎ，１１．２２。実測値：Ｃ，６４．２６
；Ｈ，７．３７；Ｎ，１０．９３。二番目のジアステレオマー（０．６５ｇ）（
保持時間＝８．２３分）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルエ
ーテル（２ｍＬ）中に塩酸が飽和した溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈澱を
真空濾過により集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例２４
２のものを白色の無定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）ｍ／ｅ５８８（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４・ＨＣｌに対す
る計算値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．４２；Ｎ，１１．２２。実測値：Ｃ，６４
．５２；Ｈ，７．３１；Ｎ，１０．７２。

【０９５９】 製造例２５０

【化８１１】

【０９６０】 ピラゾール（２０．０ｇ，２９４ｍｍｏｌ）および発煙硝酸（４０ｍｌ，８８
１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に対して攪拌をしながら濃硫酸（４０ｍｌ，７５０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。添加が完了した後、氷槽を除き、反応物を１時間ゆるく加熱還
流を行った。反応物を冷却し、その後氷水の中に注ぎ込んで炭色がかった白色沈
澱を得た。沈澱を真空濾過によって集め、粗製の固体をメタノール中で再結晶化
させ、求める生成物を白色の固体として得た（２０．４ｇ，６１％）：構造に一
致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ１１４（Ｍ＋１）。

【０９６１】 製造例４５１

【化８１２】

【０９６２】 ０℃で四塩化炭素（１００ｍＬ）中に２−ナフチル酢酸を含む攪拌しているス
ラリーに対して塩化チオニル（６４．０１ｇ，５３８ｍｍｏｌ）を加えた。その
混合物を７０℃で１時間加熱し、その後０℃に冷却した。Ｎ−琥珀酸臭化イミド
（５７．４ｇ，３２３ｍｍｏｌ），臭酸（４８％ａｑ，１．７ｍＬ）および四塩
化炭素（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を２時間加熱還流した。反応混合物
を室温に冷却した後、琥珀酸イミドを濾過し、エタノール（１５０ｍＬ）を滴下
した。この溶液を室温で１時間攪拌し、その後真空下で濃縮しオレンジ色の油状
のものを得た。この粗製の油状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し静置すると直ちに凝固する黄色の
油状のものを得た。その固体は５％酢酸エチル／ヘキサンと共に粉砕され求める
生成物を白色固体として得た（３７．５ｇ，４８％）：構造と一致した^１ＨＮＭ
Ｒ；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２９２，２９４（Ｍ＋）；元素分析 Ｃ_１４Ｈ_１３Ｂｒ
Ｏ_２に対する計算値：Ｃ，５７．３６；Ｈ，４．４７。実測値：Ｃ，５８．２７
；Ｈ，４．５１。

【０９６３】 製造例４５２

【化８１３】

【０９６４】 ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中の６０％分散液１．３０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を含む攪拌しているスラ
リーに対してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に製造例４５１の生
成物（３．５０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。この溶液を０℃で
１０分間攪拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に製造例
４５１の生成物（９．９８ｇ，３４．０４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。反応
物を室温で１２時間攪拌をした時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。一緒にした抽出物をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空
下で蒸発して黄色の油状のものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，１５％−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により求める生成物を淡黄色の油
状のものとして得た（５．４０ｇ，５４％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ
（ＩＳ）ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋１）。

【０９６５】 製造例４５３

【化８１４】

【０９６６】 炭素上の５％パラジウム（５．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）の懸濁液に対して、Ｐａｒｒ反応ビン中で５０ｍＬのテトラヒドロフラン中
に含まれる製造例４５２の生成物（５．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。
その反応ビンをＰａｒｒ振盪器に置き、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で室温で３
．５時間振盪した。反応物をＣelite５２１のパッドを通して濾過し、その後濾
液を室温で、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に含まれる予め製造した実施例パ
ート２Ａからの製造例１ｄの生成物（４．００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ），１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４４ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の混
合物に加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、その後その溶媒を減圧下で蒸発
した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、残った固体を濾過した。濾液をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル，７０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル
）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものとして得た（４．７５ｇ，６
９％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６５８（Ｍ＋１）；元
素分析 Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．５９
；Ｎ，１０．６５。実測値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．６６。

【０９６７】 製造例４５４

【化８１５】

【０９６８】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ），水（３０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍ
Ｌ）中に製造例４５３の生成物（３．９５ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）を含む溶液に
対して、室温で水酸化リチウム（１．０１ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の反応物を室温で２５分間攪拌した時点でテトラヒドロフランを減圧下で蒸発し
た。その残渣を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出した（そのエーテル抽出物
は捨てた）。水の層を１ＮＨＣｌで酸性にし（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエ
ーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗滌し、乾
燥（硫酸ナトリウム）で乾燥し、減圧下で濃縮して、求める生成物をさらに精製
することなしに使用した淡褐色固体の泡状のものとして得た（３．５５ｇ，９４
％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３０（Ｍ＋１）。

【０９６９】 製造例４５５

【化８１６】

【０９７０】 無水ジクロロメタン中に製造例４５４の生成物（０．４０ｇ，０．６４ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．０８ｍＬ，０．７
６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
（０．１２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで加温し、１
時間攪拌した時点でピロリジン（０．０６ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を室温で４時間攪拌し、その後その溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸
エチルに溶解し、固体は濾過し、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、求める生
成物を灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た（０．２１ｇ，４８％）：
構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６８３（Ｍ＋１）；元素分析
Ｃ_３６Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１
２．３１。実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，６．５３；Ｎ，１２．６４。

【０９７１】 実施例２４３

【化８１７】

【０９７２】 ０℃で無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に製造例４５５の生成物（０．１９
ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１
８ｍＬ）をシリンジにより添加した。反応物を室温に加温しながら４時間攪拌し
、その後に氷で冷却した飽和重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機層を集
め、水の層はジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリ
ウム，水およびブラインで洗滌した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸
発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。この不純な泡状のものをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５
％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、灰色がかった
白色固体の泡状のものを得た（０．１１ｇ，６５％）。遊離の塩基の物質を酢酸
エチル（５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルエーテル（１ｍＬ）中に含まれる塩
酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈澱を真空濾過により集め、ジエチ
ルエーテルですすいだ。真空乾燥により求める生成物（０．１２ｇ）を白色の無
定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８３（
Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６
０．４６；Ｈ，６．１５；Ｎ，１２．８２。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，６．
５０；Ｎ，１２．７５。

【０９７３】 製造例４５６

【化８１８】

【０９７４】 無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に製造例４５４の生成物（０．５０ｇ，０
．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．１１
ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン（０．１５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に
加温し、１時間攪拌した時点でＮ，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．８３ｍ
Ｌ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で４時間攪拌し、その後そ
の溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体を濾過し、濾液を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／
酢酸エチル）で精製して、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとして得た（
０．２７ｇ，５２％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６５７
（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６５．８４
；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．８０。実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．６５；Ｎ
，１３．０６。

【０９７５】 実施例２４４

【化８１９】

【０９７６】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に製造例４５６の生成物（０．２
６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ
）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）をシリンジ
により添加した。反応物を室温に加温しながら４時間攪拌し、その後に氷で冷却
した飽和重炭酸ナトリウムに注いでクエンチした。有機の層を集め、水の層をジ
クロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，水および
ブラインで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色
固体の泡状のものを得た。不純なその泡状のものをフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチル
アミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し灰色がかった固体の泡状のも
のを得た（０．１６ｇ，６４％）。遊離の塩基物質を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶
解し、その後ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加
えた。その白色沈澱を真空濾過により集め、残渣をジエチルエーテルですすいだ
。真空乾燥により求める生成物（０．１７ｇ）を灰色がかった白色の無定形固体
として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５５７（Ｍ＋１）
；元素分析 Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４・２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５９．１４
；Ｈ，６．０８；Ｎ，１３．３５。実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．２２；Ｎ
，１３．１６。

【０９７７】 製造例４５７

【化８２０】

【０９７８】 ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中の６０％分散液１．４９ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を含む攪拌しているスラ
リーに対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の製造例４５０の溶
液（４．００ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌
した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に実施例２Ａからの製造
例２の生成物（１０．６ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。室温でこ
の反応物を１２時間攪拌した時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした抽出物をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、黄色の
油状のものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５％−４０
％酢酸エチル／ヘキサン）により求める生成物を淡黄色の油状のものとして得た
（９．９０ｇ，９２％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ３０
４（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：Ｃ，５５．０
８；Ｈ，４．９５；Ｎ，１３．７６。実測値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，４．８９；
Ｎ，１３．６２。

【０９７９】 製造例４５８

【化８２１】

【０９８０】 炭素上の５％パラジウム（２．５０ｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ
）の懸濁液に対し、Ｐａｒｒ反応ビン中で製造例４５７の生成物（２．６０ｇ，
８．５５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランの溶液として加えた。その
反応ビンをＰａｒｒ振盪器に置き、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で室温で３．５
時間振盪した。反応物をＣelite５２１のパッドを通して濾過し、その後濾液を
、室温にて３５ｍＬのテトラヒドロフラン中にある予め製造した実施例パート２
Ａからの製造例１ｄの生成物（３．２５ｇ，８．５５ｍｍｏｌ），１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１．９４ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１．２８ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた
。反応物を室温で１６時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸
エチルに溶解し、固体を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル，７０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める生成物を
白色固体の泡状のものとして得た（４．１４ｇ，７６％）：構造に一致した^１Ｈ
ＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３８（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ _８ に対する計算値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，６．８０；Ｎ，１０．９８。実測値：
Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．８５；Ｎ，１１．０７。

【０９８１】 製造例４５９

【化８２２】

【０９８２】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ），水（３０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍ
Ｌ）中の製造例４５８の生成物（３．９５ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を含む溶液に
対し、室温で水酸化リチウム（１．０４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を室温で２５分間攪拌した時点で減圧下でテトラヒドロフランを蒸発した。残
渣を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出した（そのエーテル抽出物は捨てた）
。水の層を１ＮＨＣｌで酸性にし（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエーテルおよ
び酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機の層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、求める生成物をさらに精製することなく使用
した灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た（３．５３ｇ，９３％）：構
造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６１０（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ _３１ Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_８に対する計算値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１
．４９。実測値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．８６。

【０９８３】 製造例４６０

【化８２３】

【０９８４】 無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中に製造例４５８の生成物（０．６０ｇ，０
．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．１３
ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン（０．１９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温ま
で加温しながら１時間攪拌した時点でピロリジン（０．０９ｍＬ，１．０４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後その溶媒を減圧下で蒸発
した。残渣を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９０
％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、求め
る生成物を灰色がかった固体の泡状のものとして得た（０．３７５ｇ，５７％）
：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６６１（Ｍ−１）；元素分析
Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，７．００；Ｎ，１
２．６８。実測値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，７．００；Ｎ，１２．６２。

【０９８５】 実施例２４５

【化８２４】

【０９８６】 ０℃で無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に製造例４６０の生成物（０．２６
ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）
を含む攪拌している溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）をシリンジ
により添加した。反応物を室温まで加温しながら４時間攪拌し、その後氷で冷却
した飽和重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機の層を集め、水の層をジク
ロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機の層を重炭酸ナトリウム，水および
ブラインで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で蒸発し淡黄色固
体の泡状のものを得た。不純なこの泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルア
ミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色固体の泡状のものを得た
（０．１７ｇ，８０％）。遊離の塩基物質を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、そ
の後ジエチルエーテル（１ｍＬ）中に含まれる塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加
えた。白色の沈澱を真空濾過により集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾
燥により求める生成物（０．１８ｇ）を白色の無定形の固体として得た。構造に
一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３０ Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５・２Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，６．３４；Ｎ
，１３．２２。実測値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１３．５２。

【０９８７】 製造例４６１

【化８２５】

【０９８８】 無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中に製造例４５９の生成物（０．６０ｇ，０
．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．１３
ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン（０．１９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に
加温し１時間攪拌した時点でＮ，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．５２ｍＬ
，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を減
圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体を濾過し、濾液をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノ
ール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体の泡状のも
のとして得た（０．３５ｇ，５６％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ
）ｍ／ｅ６３５（Ｍ−１）；元素分析 Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：
Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．９７；Ｎ，１３．２０。実測値：Ｃ，６１．７８；Ｈ
，６．８９；Ｎ，１３．０５。

【０９８９】 実施例２４６

【化８２６】

【０９９０】 ０℃で無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に製造例４６１の生成物（０．２５
ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）
を含む攪拌している溶液に対し、０℃でトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）をシリ
ンジにて加えた。反応物を室温へ加温し４時間攪拌した後、氷で冷却した飽和の
重炭酸ナトリウムに注いでクエンチした。有機層を集め、水の層をジクロロメタ
ンで２回抽出した。一緒にした有機の層を重炭酸ナトリウム，水およびブライン
で洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で蒸発し淡黄色固体の泡状
のものを得た。不純なこの泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１
０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色固体の泡状のものを得た（０．１
９ｇ，８９％）。遊離の塩基物質を（５ｍＬ）酢酸エチルに溶解し、その後ジエ
チルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈澱
を真空濾過によって集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により求める
生成物（０．１９ｇ）を白色の無定形の固体として得た：構造に一致した^１ＨＮ
ＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５ ・２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．２８；Ｎ，１３．７９。
実測値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，６．１５；Ｎ，１４．０６。

【０９９１】 製造例４６２

【化８２７】

【０９９２】 炭素上の５％パラジウム（０．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ
）の懸濁液に対して、Ｐａｒｒ反応ビンの中で製造例４５７の生成物を２０ｍＬ
のテトラヒドロフラン中の溶液で加えた。反応ビンをＰａｒｒ振盪器に置き、水
素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で室温にて２．５時間振盪した。反応物をＣelite５
２１のパッドを通して濾過し、その後濾液を、室温で３０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中に含まれる予め製造した実施例パート２Ａからの製造例１ｊの生成物（０
．８１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ），１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０
．４９ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（０．３２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室温で１６時間
攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、固体
を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７０％酢酸エ
チル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し求める生成物を白色固体の泡状のものと
して得た（０．８２ｇ，６０％）：構造と一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ
／ｅ６３６（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：Ｃ，
６４．２３；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，７
．０４；Ｎ，１０．９７。

【０９９３】 製造例４６３

【化８２８】

【０９９４】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ），水（１５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ
）中に製造例４６２の生成物（０．７２ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対
し、室温で水酸化リチウム（０．１９ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物
を室温で２５分間攪拌した時点でテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残
渣を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物は捨てた）。水
の層を１ＮＨＣｌで酸性にし（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢
酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧下で濃縮し、求める生成物をさらに精製せずに使用した白色固体
として得た（０．７１ｇ，９９％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）
ｍ／ｅ６０６（Ｍ−１）。

【０９９５】 製造例４６４

【化８２９】

【０９９６】 無水ジクロロメタン中に製造例４６３の生成物（０．２０ｇ，０．３２ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に対し、室温でＮ−メチルモルフォリン（０．０５ｍＬ，０．３
９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
（０．０７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、１時
間攪拌した時点で、ピロリジン（０．０３ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、固体を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、
求める生成物を灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た（０．１８ｇ，８
５％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６６１（Ｍ＋１）；元
素分析 Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，７．３２
；Ｎ，１２．７２。実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，７．２４；Ｎ，１２．４７。

【０９９７】 実施例２４７

【化８３０】

【０９９８】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に製造例４６４の生成物（０．２
１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ
）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）をシリンジ
により加えた。反応物を室温に加温しながら４時間攪拌し、その後氷で冷却した
飽和重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機層を集め、水の層をジクロロメ
タンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，水およびブライン
で洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で、蒸発して淡黄色固体の
泡状のものを得た。この不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン
／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色固体の泡状のものを得た（０
．１５ｇ，８６％）。遊離の塩基物質を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、その後
ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の
沈澱を真空濾過により集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により求め
る生成物（０．１３ｇ）を白色の無定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮ
ＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４ ・２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，６．６８；Ｎ，１３．２６。
実測値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，６．６３；Ｎ，１３．３５。

【０９９９】 製造例４６５

【化８３１】

【１０００】 無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に製造例４６３の生成物（０．３２ｇ，０
．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．０７
ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン（０．１０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に
加温し、１時間攪拌した時点でＮ，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．２９ｍ
Ｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を
減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチネに溶解し、その固体を濾過し、濾液をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％
メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体の泡
状のものとして得た（０．１９ｇ，５８％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ
（ＩＳ）ｍ／ｅ６３５（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６に対する計
算値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，７．３０；Ｎ，１３．２４。実測値；Ｃ，６３．６
４；Ｈ，７．３５；Ｎ，１２．９５。

【１００１】 実施例２４８

【化８３２】

【１００２】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に製造例４６５の生成物（０．１
９ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ
）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）をシリンジ
により加えた。反応物を室温へ加温しながら４時間攪拌し、その後氷で冷却した
飽和の重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機層を集め、水の層をジクロロ
メタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，水およびブライ
ンで洗滌し、その後に乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発し、淡黄色固体
の泡状のものを得た。不純なこの固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１
０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色固体の泡状のものを得た（０．１
４ｇ，８８％）。遊離の塩基性物質を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、その後ジ
エチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈
殿物を真空濾過により集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により求め
る生成物（０．１２ｇ）を白色無定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭ
Ｒ；ＭＳ（ＬＳ）ｍ／ｅ５３５（Ｍ＋１）：元素分析 Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・
２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，６．６４；Ｎ，１３．８３。実
測値：Ｃ，５８．１１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１３．７８。

【１００３】 製造例４６６

【化８３３】

【１００４】 炭素上の５％パラジウム（２．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）の懸濁液に対し、Ｐａｒｒ反応ビン中で実施例パート２Ａからの製造例１３
６の生成物（５．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応ビンを
Ｐａｒｒ振盪器上に置き、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で室温にて２時間振盪し
た。反応物をCelite５２１のパッドを通して濾過し、その後濾液に、０℃で５０
ｍＬのテトラヒドロフラン中の予め製造した実施例パート２Ａからの製造例１ｊ
の生成物（５．８０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ），１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（３．４８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（２．２９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室
温で１６時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶
解し、１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，８０％酢酸エチル／ヘキサン−５％メタノール／酢酸エ
チル）で精製し、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとした得た（７．９６
ｇ，８０％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６５６（Ｍ＋１
）；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値；Ｃ，６７．７７；Ｈ，６
．９２；Ｎ，１０．６８。実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，６．８８；Ｈ，１１．
７１。

【１００５】 製造例４６７

【化８３４】

【１００６】 テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中に製造例４６６の
生成物（８．７３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、室温で水酸化リチ
ウム（２．２３ｇ，５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３５分間攪拌
をした時点で減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物は捨てた）。水の層を１ＮＨＣｌで
酸性にし（ｐＨ２−３）、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒
にした有機層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し
、求める生成物をさらなる精製を行うことなく用いられる淡黄色固体の泡状のも
のとして得た（８．１８ｇ，９８％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ
）ｍ／ｅ６２８（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値；
Ｃ，６６．９７；Ｈ，６．５８；Ｎ，１１．１６。実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ
，６．７５；Ｎ，１１．１２。

【１００７】 製造例４６８

【化８３５】

【１００８】 無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に製造例４６７の生成物（２．９０ｇ，４
．６１ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．６
１ｍＬ，５．５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，
５−トリアジン（１．０５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温
に加温しながら１時間攪拌した時点で４−メチルピペリジン（０．６０ｍＬ，５
．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後さらに２−ク
ロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．２０ｇ）を加えた。
反応物をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに
溶解し、固体を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢
酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を淡黄色固
体の泡状のものとして得た（２．９９ｇ，９２％）：構造と一致した^１ＨＮＭＲ
；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ７０９（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_４１Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_５に対
する計算値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，７．３９；Ｎ，１１．８５。実測値：Ｃ，６
９．３０；Ｈ，７．４７；Ｎ，１１．９２。

【１００９】 実施例２４９および２５０

【化８３６】

【１０１０】 ０℃で無水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中に製造例４６８の生成物（４．４
０ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．７１ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ
）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）をシリンジに
て添加した。反応物を室温に暖めながら４時間攪拌し、その後氷で冷却した飽和
重炭酸ナトリウムに注いでクエンチした。有機の層を集め、水の層はジクロロメ
タンで２回抽出を行った。一緒にした有機の層を重炭酸ナトリウム，水およびブ
ラインで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色固
体の泡状のものを得た。不純なこの泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メ
タノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとし
て得た（３．７５ｇ，９９％）。構造と一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／
ｅ６０９（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３に対する計算値；Ｃ，７
１．０３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．８０。実測値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，７．
１７；Ｎ，１３．５４。

【１０１１】 ジアステレオマーの分離：求めた生成物をＨＰＬＣ［Kromasilのパッキング材
，１５％３Ａアルコール／８５％ヘプタン（Ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］により溶
解し２つのジアステレオマーを得た。最初のジアステレオマー（１．３０ｇ）（
保持時間＝６．７７分）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルエ
ーテル（３ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈殿を真空
濾過により集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例２４９（
１．１０ｇ）を白色無定形の固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ
（ＩＳ）ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋１）；分析値Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３・ＨＣｌに対す
る計算値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．０３。実測値：Ｃ，６６
．５３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．８０。２番目のジアステレオマー（１．５０
ｇ）（保持時間＝９．１７分）を酢酸エチルに溶解し、その後ジエチルエーテル
（３ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた、真空濾過により白色沈殿
物を集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥によって実施例２５０（１．
４７ｇ）を白色無定形の固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３・ＨＣｌに対す
る計算値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．０３。実測値：Ｃ，６６
．０８；Ｈ，６．９５；Ｎ，１２．７１。

【１０１２】 製造例４６９

【化８３７】

【１０１３】 無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に製造例４６７の生成物（５．１０ｇ，８
．１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（１．０７
ｍＬ，９．７３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン（１．８５ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温
に暖め１時間攪拌した時点でピロリジン（０．７５ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）を
加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後さらに２−クロロ−４，６−ジメ
トキシ−１，３，５−トリアジン（０．２０ｇ）を加えた。反応物をさらに１時
間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体を濾過し
、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタ
ノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとして
得た（５．３０ｇ，９６％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ
６８１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値：Ｃ，６８
．８０；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．３４。実測値：Ｃ，６８．０７；Ｈ７．１０
；Ｎ，１２．８５。

【１０１４】 実施例２５１および２５２

【化８３８】

【１０１５】 ０℃で無水ジクロロメタン中に製造例４６９の生成物（５．１５ｇ，７．５５
ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をシ
リンジにて加えた。反応物を室温まで加温して４時間攪拌し、その後氷で冷却し
た飽和の重炭酸ナトリウムに注いでクエンチした。有機層を集め、水層をジクロ
ロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，水およびブラ
インで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色固体
の泡状のものを得た。不純なこの泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル，５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタ
ノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白色固体の泡状の
ものとして得た（４．１１ｇ，９４％）。構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３に対する計算値
：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１４．４７。実測値：Ｃ，７０．３４；
Ｈ，６．７９；Ｎ，１３．７０。

【１０１６】 ジアステレオマーの分離：求めた生成物をＨＰＬＣ［Kromasilのパッキング材
，１５％３Ａアルコール／８５％ヘプタン（Ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］に溶解し
２つのジアステレオマーを得た。最初のジアステレオマー（１．７０ｇ）（保持
時間＝７．７２分）を酢酸エチルに溶解し、その後ジエチルエーテル中に含まれ
る塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を真空濾過により集め、ジエ
チルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例２５１（１．２７ｇ）を灰色が
かった無定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ
５８１（Ｍ＋１）；分析値Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３・２ＨＣｌに対する計算値；Ｃ
，６６．１７；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．６２。実測値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，
６．９０；Ｎ，１３．４８。２番目のジアステレオマー（１．４０ｇ）（保持時
間＝１０．８１）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルエーテル
（３ｍＬ）中に含まれる塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈殿を真
空濾過で集めジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例２５２（１．
４７ｇ）を灰色がかった白色の無定形固体をして得た：構造に一致した^１ＨＮＭ
Ｒ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８１（ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３・
２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．６２。実
測値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．３１。

【１０１７】 製造例４７０

【化８３９】

【１０１８】 炭素上の５％パラジウム（２．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）の懸濁液をＰａｒｒの反応ビン中で、実施例パート２Ａからの製造例９９の
生成物（５．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応ビンをＰａ
ｒｒの振盪器に置き、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で２時間室温で振盪した。反
応物をCeliteのパッドを通して濾過し、その後濾液を、０℃で５０ｍＬのテトラ
ヒドロフラン中の予め製造した、実施例パート２Ａからの製造例１ｊの生成物（
５．８０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ），１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
３．４８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（２．２９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室温で１６時
間攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発した、残渣を酢酸エチルに溶解し、１，３
−ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，８０％酢酸エチル／ヘキサン−５％メタノール／酢酸エチル）で精製
し、求める生成物淡黄色固体の泡状のものとして得た（７．９６ｇ，８０％）：
構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６８２（Ｍ＋１）；元素分析
Ｃ_３９Ｈ_４７Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，６８．７０；Ｈ，６．９５；Ｎ，１
０．２７。実測値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，６．８６；Ｎ，１０．７７。

【１０１９】 製造例４７１

【化８４０】

【１０２０】 テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中に製造例４７０の
生成物（８．７３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、室温で水酸化リチ
エム（２．２３ｇ，５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３５分間攪拌
した時点でテトラヒドロフランを減圧下で蒸発した。残渣を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した（そのエーテル抽出物は捨てた）。水層を１ＮＨＣｌで酸
性にし（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃
縮し、求める生成物をさらに精製することなく使用した淡黄色固体の泡状のもの
として得た（８．１８ｇ，９８％）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）
ｍ／ｅ６５４（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：Ｃ
，６７．９８；Ｈ，６．６３；Ｎ，１０．７１。実測値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，
６．５９；Ｎ，１０．５０。

【１０２１】 製造例４７２

【化８４１】

【１０２２】 無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に製造例４７１の生成物（１．００ｇ，１
．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し、０℃でＮ−メチルモルフォリン（０．２０
ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン（０．３５ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に
暖めながら１時間攪拌した時点でＮ，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．８４
ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後さら
に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０８ｇ）を
加えた。反応物をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、固体を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、
求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとして得た（０．８３ｇ，８０％）：構
造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６８１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ _３９ Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２
．３４。実測値：Ｃ，６８．２３；Ｈ，７．０３；Ｎ，１２．６６。

【１０２３】 実施例２５３

【化８４２】

【１０２４】 ０℃で無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に製造例４７２の生成物（３．１
０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（
１０ｍＬ）をシリカゲルを用いて加えた。反応物を室温に加温しながら４時間攪
拌をし、その後氷で冷却した飽和重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機層
を集め、水の層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナ
トリウム，水およびブラインで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空
中で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なその泡状のものをフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエ
チルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色が
かった白色固体の泡状のものとして得た（２．４０ｇ，９１％）。構造に一致し
た^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４０ Ｎ_６Ｏ_３に対する計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１４．４７。実
測値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．１０。

【１０２５】 ジアステレオマーの分離：求めた生成物をＨＰＬＣ［Kromasilパッキン材，１
５％３Ａアルコール／８５％ヘプタン（Ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］に溶解し２つ
のジアステレオマーを得た。二番目のジアステレオマー（０．７６ｇ）（保持時
間＝９．９８分）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルエーテル
（２ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色の沈殿を真空濾過に
より集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例（０．７０ｇ）
を白色無定形固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ
５８１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３・ＨＣｌに対する計算値：
Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．６２。実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ
，６．６９；Ｎ，１３．１９。

【１０２６】 製造例４７３

【化８４３】

【１０２７】 無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に実施例パート２Ａからの製造例５の生成
物（３．６０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対しＮ−メチルモルフォリン
（０．７８ｍＬ，７．０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン（１，３５ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を室温に加温しながら１時間攪拌した時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ
溶液（３．３０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間
攪拌し、その後さらに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ
ン（０．３０ｇ）を加えた。その反応物をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧下で
蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体を濾過し、濾液をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル）で精
製し、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとして得た（２．９３ｇ，７８％
）：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３７（Ｍ＋１）；元素分
析 Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値；Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．９７；Ｎ
，１３．２０。実測値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，６．６７；Ｎ，１３．７２。

【１０２８】 実施例２５４

【化８４４】

【１０２９】 ０℃で無水ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中に製造例４７３の生成物（３．６
０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸（
１３ｍＬ）をシリンジにて加えた。反応物を室温に加温しながら４時間攪拌し、
その後氷で冷却した飽和した重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機の層を
集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリ
ウム，水およびブラインで洗滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空で蒸
発し淡黄色固体の泡状のものを得た。この不純な泡状のものをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル，５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミ
ン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白
色固体の泡状のものとして得た（２．２０ｇ，７３％）。構造と一致した^１ＨＮ
ＭＲ；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５ に対する計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．７６；Ｎ，１５．６６。実測値：Ｃ
，６２．５３；Ｈ，６．６２；Ｎ，１５．５７。

【１０３０】 ジアステレオマーの分離：生成物をＨＰＬＣ［Kromasilパッキング材，１５％
３Ａアルコール／８５％ヘプタン（Ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］に溶解し、２つの
ジアステレオマーを得た。２番目のジアステレオマー（０．４５ｇ）（保持時間
＝１０．７０分）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルエーテル
（２ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を真空濾過によ
り集め、ジエチルエーテルですすいだ。真空乾燥により実施例２５４（０．４０
ｇ）を白色の無定形の固体として得た：構造に一致した^１ＨＮＭＲ；ＭＳ（ＩＳ
）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５・２ＨＣｌに対す
る計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．２８；Ｎ，１３．７９。実測値：Ｃ，５６
．５６；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．２６。

【１０３１】 製造例４７４

【化８４５】

【１０３２】 ０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（
鉱物油中の６０％分散液の０．１５５ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を含む攪拌してい
るスラリーに対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に３−ニトロ
ピロール（０．６００ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。この溶液を
０℃で１０分間攪拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に
実施例パート１，製造例５の生成物を含む溶液を加えた。反応物を室温で１５時
間攪拌した時点で、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした
抽出物をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発により黄色の油状
のものを得たが、これは好ましいレジオイソマーと好ましくない５−ニトロ−４
−メチルレジオイソマーから成る９：１の混合物を含むものであった。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に
り求める生成物を淡黄色の固体として得た（２．５３ｇ，６０％）。

【１０３３】 製造例４７５

【化８４６】

【１０３４】 室温で、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に製造例４７４の生
成物（１．０１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に水酸化リチウ
ム（０．２６ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２５分間攪拌し
た時点で減圧下でジオキサンを蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテ
ルで抽出した（そのエーテル抽出物は捨てた）。水の層を１ＮＨＣｌで酸性にし
（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒に
した有機層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、
求める生成物を淡褐色固体の泡状のものとして得たが、それは、さらに精製する
ことなしに使用した（０．９６ｇ，９９％）：

【１０３５】 製造例４７６

【化８４７】 無水１，２−ジクロロメタン中に製造例４７５（０．４３３ｇ，１．４６ｍｍ
ｏｌ），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２４１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ
），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２００ｇ，１．４６ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６０ｇ，５．１０ｍｍ
ｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０．３１０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物を室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした抽出物を１０％クエン酸，飽和重炭酸ナトリウム，
水およびブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して黄色の固体を
得た。ロータリークロマトグラフィー（シリカゲル，３５％酢酸エチル／ヘキサ
ン−８５％酢酸エチル／ヘキサン）で０．２５０ｇ（４２％）の求めている生成
物を白色の泡状固体として得た。

【１０３６】 製造例４７７

【化８４８】 炭素上の５％パラジウム（１．７５ｇ），酢酸エチル（９０ｍＬ）およびエタ
ノール（１０ｍＬ）の懸濁液に対し、Ｐａｒｒ反応ビン中で製造例４７６の生成
物（３．５１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応ビンをＰａｒｒ
振盪器に置き、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で４５分間室温で振盪した。反応物
をCelite５２１のパッドを通し濾過した。濾液をオレンジ色固体の泡状になるま
で蒸発させた後、室温で５０ｍＬのジオキサン中の予め製造した製造例１ｄの生
成物（４．３３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（１．７２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この溶液を１５
分間攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６６ｇ，
１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌し、その後溶媒を減
圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１，３−ジシクロヘキシル尿素
を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エ
チル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を淡
褐色固体の泡状のものとした得た（４．５ｇ，６２％）。

【１０３７】 実施例２５５

【化８４９】

【１０３８】 ０℃で無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に製造例４７７の生成物（０．７７
ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）
の攪拌している溶液に対しトリフルオロ酢酸をシリンジにより加えた。反応物を
室温に加温しながら４時間攪拌し、その後氷ですでに冷却した飽和の重炭酸ナト
リウムに注ぎクエンチを行った。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽
出を行なった。一緒にした有機の層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗
滌し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色個体の泡状の
ものとして得た。この不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル，１００％酢酸エチル−５％メタノール／９５％酢酸エチル−５％トリエ
チルアミン／１０％メタノール／８５％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を
灰色がかった白色固体の泡状のものとして得た（０．６２５ｇ，９５％）。

【１０３９】 製造例４７８

【化８５０】

【１０４０】 室温で無水の１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に製造例４７５の生成物
（０．４３３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ），ピロリジン（０．２４１ｇ，１．４６ｍ
ｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２００ｇ，１．４６
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６０ｇ，５．１
０ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０．３１０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物を室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした抽出物を１０％クエン酸，飽和重炭酸ナトリウム，
水およびブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して黄色の固体を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン−１００％酢酸エチル）により０．２５０ｇ（４２％）の求める生成物を白色
泡状の固体として得た。

【１０４１】 製造例４７９

【化８５１】

【１０４２】 炭素上の５％パラジウム（１．７５ｇ），酢酸エチル（５０ｍＬ）およびエタ
ノール（２５ｍＬ）の懸濁液に対し、Ｐａｒｒ反応ビン中で製造例４７８（３．
５１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応ビンをＰａｒｒ振盪器の
上に置き、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で室温にて４５分間振盪した。反応物を
Celite５２１のパッドを通して濾過した。濾液をオレンジ色の固体の泡状のもの
になるまで蒸発させ、その後室温で５０ｍＬのジオキサン中の予め製造した製造
例１ｄの生成物（４．３３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（１．７２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この
溶液を１５分間攪拌した時点で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
６６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌をし、その
後溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１，３−ジシクロヘキ
シル尿素を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０
％酢酸エチル／ヘキサン−１００％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を淡褐
色固体を泡状のものとして得た（４．５ｇ，６２％）。

【１０４３】 実施例２５６

【化８５２】

【１０４４】 ０℃で無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に製造例４７９の生成物（０．７７
ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）
を含む攪拌している溶液に対し、トリフルオロ酢酸をシリンジにて加えた。反応
物を室温に加温し、４時間攪拌し、その後氷で冷却した飽和の重炭酸ナトリウム
に注ぎクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一
緒にした有機の層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗滌し、その後乾燥
（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。その
不純な泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％酢酸
エチル−５％メタノール／９５％酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メ
タノール／８５％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰がかった白色固体の
泡状のものとして得た（０．６２５ｇ，９５％）。

【１０４５】 製造例４８０

【化８５３】

【１０４６】 ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中６０％分散液の０．１５５ｇ）の攪拌しているスラリーに対し、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に３−ニトロピロール（０．６００ｇ，３
．６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、その
後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に実施例パート１、製造例５の
生成物を含む溶液を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌を行った時点でブライ
ンでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗滌し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して黄色の油状のものを得たが、これは好ま
しいレジオイソマーと好ましくない５−ニトロ−４−メチルのレジオイソマーの
９：１の混合物を含んでいた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２
０％−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により求める生成物を淡黄色の固体として
得た（２．５３ｇ，６０％）。

【１０４７】 製造例４８１

【化８５４】

【１０４８】 室温でジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に製造例４８０の生成
物（１．０１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し水酸化リチ
ウム（０．２６ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２５分間攪拌
した時点で、減圧下でジオキサンを蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジエチルエ
ーテルで抽出した（そのエーテル抽出物は捨てた）。水層を１ＮＨＣｌで酸性に
し（ｐＨ２−３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒
にした有機層をブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し
て求める生成物を淡褐色固体の泡状のものとして得た（０．９６ｇ，９９％）が
それらはさらに精製を行なわずに使用した。

【１０４９】 製造例４８２

【化８５５】

【１０５０】 無水１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に製造例４８１の生成物（０．４
３３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２４１
ｇ，１．４６ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２０
０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６
６０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を含む攪拌している溶液に対し、室温で１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３１０ｇ，１．６
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエ
ンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を１０％クエン酸，飽
和重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
蒸発して黄色の固体を得た。ロータリークロマトグラフィー（シリカゲル，３５
％酢酸エチル／ヘキサン−８５％酢酸エチル／ヘキサン）により０．２５０ｇ（
４２％）の求める生成物を白色の泡状固体として得た。

【１０５１】 製造例４８３

【化８５６】

【１０５２】 炭素上の５％パラジウム（１.７５g）、メタノール（２５mL）の懸濁液に対し
て、製造例４８２の生成物（３.５１g，１１.５mmol）を固体として加えた。反
応物を１気圧のＨ_２下で室温にて３〜４時間撹拌した。反応物をＣelite５２１
のパッドを通して濾過した。濾液を蒸発し灰色がかった白色固体の泡状のものと
し、その後、室温で５０mLのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に含まれる予め製
造した製造例１ｄの生成物（４.３３g，１１.５mol）および１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（１.７２g，１２.６mmol）の混合物に加えた。この溶液
を１５分間撹拌した時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.６６g
，１０.３mmol）を加えた。その反応物を室温で１５時間撹拌し、その後ブライ
ンでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発により褐色固体の泡状のものを得た。粗製の
この泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エチ
ル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し分離したジアステレオ
マー、製造例４８３Ａおよび４８３Ｂを灰色がかった白色固体の泡状のものとし
て得た（４.５g，６２％）。

【１０５３】 実施例２５７

【化８５７】

【１０５４】 ０℃において、無水ジクロロメタン（２０mL）中に製造例４８３Ａ（０.７７g
，１.１２mmol）およびアニソール（０.０５mL，０.４７mmol）を含む撹拌して
いる溶液に対しトリフルオロ酢酸をシリンジによってトリフルオロ酢酸をシリン
ジにより加えた。反応物を室温に加温しながら４時間撹拌をし、その後氷で冷却
した飽和の重炭酸ナトリウムでクエンチをした。有機層を集め、水層をジクロロ
メタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウムおよびブラインで
洗浄し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で蒸発し淡黄色固体の泡状の
ものを得た。不純なこの泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，１００％酢酸エチル−５％メタノール／９５％酢酸エチル−５％トリエチル
アミン／１０％メタノール／８５％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色
固体の泡状のものとして得た（０.６２５g，９５％）：

【１０５５】 実施例２５８

【化８５８】

【１０５６】 ０℃で無水ジクロロメタン（２０mL）に含まれる製造例４８３Ｂの生成物（０
.７７g，１.１２mmol）およびアニソール（０.０５mL，０.４７mmol）の撹拌し
ている溶液に対し、トリフルオロ酢酸をシリンジによって加えた。反応物を室温
に加温しながら４時間撹拌し、その後氷で冷却した飽和の重炭酸ナトリウムに注
いでクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒
にした有機の層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、その後乾燥（
硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純な
この泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％酢酸エ
チル−５％メタノール／９５％酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタ
ノール／８５％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものと
して得た（０.６２５g，９５％）。

【１０５７】 製造例４８４

【化８５９】

【１０５８】 室温で無水１,２−ジクロロメタン（３０mL）中に含まれる製造例４８１の生
成物（０.４３３g，１.４６mmol），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０.２
４１g，１.４６mmol），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.２００g
，１.４６mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６６０g，５.
１０mmol）の撹拌している溶液に対し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（０.３１０g，１.６０mmol）を加えた。反応物を室
温で１８時間撹拌し、水（５０mL）でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した
。一緒にした抽出物を１０％クエン酸，飽和の重炭酸ナトリウム，水およびブラ
インで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して黄色の固体を得た。ロータ
リークロマトグラフィー（シリカゲル，３５％酢酸エチル／ヘキサン−８５％酢
酸エチル／ヘキサン）により０.２５０g（４２％）の求める生成物を白色の泡状
の固体として得た。

【１０５９】 製造例４８５

【化８６０】

【１０６０】 炭素上の５％パラジウム（１.７５g）、メタノール（２５mL）の懸濁液に対し
、製造例４８４の生成物（３.５１g，１１.５mmol）を固体として加えた。反応
物を１気圧のＨ_２下で室温にて３〜４時間撹拌した。反応物をＣelite５２１の
パッドを通して濾過した。濾液を蒸発し灰色がかった白色固体の泡状のものを得
て、その後、それを予め製造した５０mLのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の製
造例１ｄの生成物（４.３３g，１１.５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（１.７２g，１２.６mmol）の混合物に室温で加えた。この溶液
を１５分間撹拌した時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.６６g
，１０.３mmol）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、その後ブラインで
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒に抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、蒸発して褐色固体の泡状のものを得た。粗製のこと泡状の
ものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサ
ン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白
色固体の泡状のものとして得た（４.５g，６２％）。

【１０６１】 実施例２５９

【化８６１】

【１０６２】 ０℃で無水ジクロロメタン（２０mL）に含まれる製造例４８５の生成物（０.
７７g，１.１２mmol）およびアニソール（０.０５mL，０.４７mmol）の撹拌して
いる溶液に対し、トリフルオロ酢酸をシリンジにて加えた。反応物を室温に加温
しながら４時間撹拌し、その後、氷で冷却した飽和の重炭酸ナトリウムに注ぎク
エンチした。有機の層を集め、水の層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒に
した有機の層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、その後乾燥（硫
酸ナトリウム）し、真空中で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なこ
の泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％酢酸エチ
ル−５％メタノール／９５％酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノ
ール／８５％酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものとし
て得た（０.６２５g，９５％）。

【１０６３】 実施例パート２Ｄ 製造例４８６

【化８６２】

【１０６４】 ０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中に含まれる水素化ナトリ
ウム（鉱物油中６０％分散液の０.７５０g，１８.７mmol）の撹拌しているスラ
リーに対し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中のニトロピロール（２.
００g，１７.８mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌し、その
後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中に含まれる実施例パート１から
の製造例５の生成物（４.７７g，１９.６mmol）の溶液を加えた。反応物を室温
で１５時間撹拌した時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒
にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し黄色の油
状のものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％−５０％
酢酸エチル／ヘキサン）によりも求める生成物を淡黄色の油状のものとして得た
（４.７７g，９８％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e２７５
（Ｍ＋１）。

【１０６５】 製造例４８７

【化８６３】

【１０６６】 室温でジオキサン（１００mL）および水（５０mL）中に含まれる製造例４８６
の生成物（４.７０g，１７.１mmol）の撹拌している溶液に対し、水酸化リチウ
ム（２.８８g，６８.５mmol）を加えた。反応物を室温で２５分間撹拌した時点
でジオキサンを減圧下で蒸発した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出
した（そのエーテル抽出物は捨てた）。水の層を１Ｎ ＨＣl で酸性にし（pＨ
２〜３）、その後ジエチルエーテルと酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層
をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、求める生成
物をさらに精製することなく使用した淡褐色固体の泡状のものとして得た（４.
１１g，９８％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e２４７（Ｍ
＋１）。

【１０６７】 製造例４８８

【化８６４】

【１０６８】 無水ジクロロメタン（９０mL）中に含まれる製造例４８７の生成物（２.５０g
，１０.１mmol），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２.１０g，１２.７mmol
），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.７２g，１２.７mmol）およ
びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン（４.４０mL，２５.４mmol）の撹拌し
ている溶液に対し、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（２.６３g，１３.７mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹
拌し、その後水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物
を１０％クエン酸，飽和の重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、蒸発により黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，３５％酢酸エチル／ヘキサン−８５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により２.７６gの求める生成物を白色の泡状の固体として得た：^１Ｈ ＮＭ
Ｒは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e３５８（Ｍ＋１）。

【１０６９】 製造例４８９

【化８６５】

【１０７０】 酢酸エチル（９０mL）およびエタノール（１０mL）中に含まれる炭素上の５％
パラジウム（１.３０g）の懸濁液に対して、Ｐarrの反応ビン中で製造例４８８
の生成物（１.３０g，３.６３mmol）を固体として加えた。反応ビンをＰarr振盪
器の上に置き、水素雰囲気下（３５psi）で室温にて４５分間振盪した。反応物
をオレンジ色固体の泡状のものになるまで蒸発させた後、ジオキサン（５０mL）
中に含まれる予め製造した実施例パート２Ａからの製造例１ｄの生成物（１.３
８g，３.６３mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.５４g
，４.００mmol）の混合物を室温で加えた。この溶液を１５分間撹拌した時点で
１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８３g，４.００mmol）を加えた。
反応物を室温で１５時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチルに溶解し、１,３−ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノ
ール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を褐色固体の泡状のものとして得た
（０.９１g，４０％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e６９０
（Ｍ＋１）。

【１０７１】 実施例２６０

【化８６６】

【１０７２】 ０℃にて無水ジクロロメタン（４０mL）中に含まれる製造例４８９の生成物（
０.８８g，１.２８mmol）およびアニソール（０.１５mL，１.２８mmol）の撹拌
している溶液に対しトリフロオロ酢酸（６mL）を加えた。反応物を室温に加温し
ながら４時間撹拌し、その後、氷で冷却した飽和重炭酸ナトリウムに注ぎクエン
チした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機
層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、その後乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、真空下で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なこの泡状のも
のをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−５％メタノール
／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製
し、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとして得た（０.７１０g，９４％）
：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e５９０（Ｍ＋１）。

【１０７３】 製造例４９０

【化８６７】

【１０７４】 製造例４８７の生成物（２.５０g，１０.０mmol）の溶液に対して、０℃での
無水ジクロロメタン（５０mL）中でＮ−メチルモルフォリン（１.３４g，１２.
０mmol）および２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（１.９
６g，１１.０mmol）を加えた。この混合物を室温に加温しながら１時間撹拌した
時点でピロリジン（０.９３mL，１１.０mmol）を加えた。その後、反応物を室温
でさらに２.５時間撹拌した時点で溶媒を減圧下で蒸発した。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、残った固体を濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める
生成物を淡黄色の泡状のものとして得た（２.５７g，８６％）：^１Ｈ ＮＭＲは
構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e３００（Ｍ＋１）。

【１０７５】 製造例４９１

【化８６８】

【１０７６】 酢酸エチル（５０mL）およびエタノール（２５mL）中に炭素上の５％パラジウ
ム（０.４０g）を含む懸濁液に対して、Ｐarrの反応ビン中で製造例４９０の生
成物（０.６５g，２.２０mmol）を固体として加えた。反応ビンをＰarr振盪器の
上に置き、水素雰囲気下（３５psi）で室温にて１時間振盪した。反応物をＣeli
te５２１のパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させたオレンジ色固体の泡状の
ものを得た後、予め製造したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中に含ま
れる実施例パート２Ａからの製造例１ｄの生成物（０.８１g，２.２１mmol）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.３１g，２.３０mmol）の混合物に
室温で加えた。この溶液を１５分間撹拌した時点で、１,３−ジクロロヘキシル
カルボジイミド（０.４８g，２.３０mmol）を加えた。反応物を室温で１５時間
撹拌し、その後ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒に抽出物を
ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で蒸発し褐色固体の泡状
のものを得た。不純なこの固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
５０％酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体
の泡状のものとして得た（０.４６g，４２％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した
；ＭＳ（ＩＳ）m/e６３２（Ｍ＋１）。

【１０７７】 実施例２６１

【化８６９】

【１０７８】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１３mL）中に製造例４９１の生成物（０.３７g
，０.５９mmol）およびアニソール（０.０３mL，０.３０mmol）を含む撹拌して
いる溶液に対して、トリフロオロ酢酸（２mL）を加えた。反応物を室温に加温し
ながら４時間撹拌し、その後、氷で冷却した飽和の重炭酸ナトリウムに注ぎクエ
ンチした。有機層を集め、水の層をジクロロメタンで２回洗浄した。一緒にした
有機層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、その後乾燥（硫酸ナト
リウム）し、真空中で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なこの泡状
のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−５％メタノ
ール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で
精製し、求める生成物を淡黄色固体の泡状のものとして得た（０.２７g，８６％
）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e５３２（Ｍ＋１）；元素分
析 Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６７.６８；Ｈ，７.０１；Ｎ，
１３.１７。実測値：Ｃ，６７.３０；Ｈ，７.０２；Ｎ，１２.８０。

【１０７９】 製造例４９２

【化８７０】

【１０８０】 ０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中に水素化ナトリウム（鉱
物油中の６０％分散液の０.７４g）を含む撹拌しているスラリーに対し、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（製造例４５０からの）４−ニトロピラ
ゾール（２.００g，１７.７mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間
撹拌し、その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に含まれる実施例
パート１の製造例の生成物（４.７５g，１９.５mmol）の溶液を加えた。反応物
を室温で１５時間撹拌した時点でブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発し黄
色の油状のものを得たフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％−５
０％酢酸エチル／ヘキサン）により求める生成物を無色の油状のものとして得た
（４.７６g，９７％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e２７６
（Ｍ＋１）。

【１０８１】 製造例４９３

【化８７１】

【１０８２】 室温でジオキサン（１００mL）および水（５０mL）中に製造例４９２の生成物
（４.６５g，１６.９mmol）を含む撹拌している溶液に対し、水酸化リチウム（
２.８３g，６７.５mmol）を加えた。反応物を室温で２５分間撹拌した時点で、
減圧下でジオキサンを蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出
した（そのエーテル抽出物は捨てた）。水層を１Ｎ ＨＣl で酸性にし（pＨ２
〜３）、その後ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機
層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、求める生
成物をさらに精製することなしに使用した淡いオレンジ色の固体として得た（４
.０９g，９８％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e２４８（Ｍ
＋１）。

【１０８３】 製造例４９４

【化８７２】

【１０８４】 無水ジクロロメタン中に含まれる製造例４９３の生成物（２.００g，８.０９m
mol），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１.６８g，１０.１mmol），１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.３８g，１０.１mmol）およびＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（３.５０mL，２０.２mmol）の撹拌している溶液に対
し、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
２.０９g，１０.９２mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後
水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を１０％クエ
ン酸，飽和重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、蒸発して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，３５％酢酸エチル／ヘキサン−８５％酢酸エチル／ヘキサン）により求める
生成物を白色固体の泡状のものとして得た（１.８０g，６２％）：^１Ｈ ＮＭＲ
は構造に一致した；ＭＳ（ＩＳ）m/e３５９（Ｍ＋１）。

【１０８５】 製造例４９５

【化８７３】

【１０８６】 メタノール（２５mL）中の中の炭素上の５％パラジウム（０.２０g）の懸濁液
に対し、製造例４９４の生成物（０.３６g，１.０１mmol）を固体として加えた
。反応物を水素雰囲気下（１気圧）で４時間室温にて撹拌した。反応物をＣelit
e５２１のパッドを通して濾過した。濾液を灰色がかった固体の泡状になるまで
蒸発し、その後室温で、それをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中に含
まれる予め製造した実施例パート２Ａからの製造例１ｄの生成物（０.３０g，０
.８０mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.１２g，０.８
８mmol）からなる混合物に加えた。この溶液を１５分間撹拌した時点で１,３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.１８g，０.８８mmol）を加えた。反応物
を室温で１５時間撹拌し、その後ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。一緒に抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発により褐
色固体の泡状のものを得た。粗製のその泡状のものをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチ
ル）で精製し、分離したジアステレオマーを灰色がかった白色固体の泡状のもの
として得た：４９５Ａ（０.１８g，３３％）（^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致；ＭＳ
（ＩＳ）；ＭＳ（ＩＳ）m／e６９１（Ｍ＋１））；および４９５Ｂ(０．１９ｇ
、３５％)（^１Ｈ ＮＭＲ構造に一致；ＭＳ（ＩＳ）m／e６９１（Ｍ＋１））。

【１０８７】 実施例２６２

【化８７４】

【１０８８】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１５mL）中に製造例４９５Ａの生成物を含む撹
拌している溶液に対しトリフルオロ酢酸（３mL）を加えた。反応物を室温に暖め
ながら４時間撹拌した後、氷で冷却した飽和の重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチ
した。有機の層を集め、水の層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有
機の層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、その後乾燥（硫酸ナト
リウム）し、真空中で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なこの泡状
のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−５％メタノ
ール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で
精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものとして得た（０.１０g，７７％）
：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致；ＭＳ（ＩＳ）m/e５９１（Ｍ＋１）。

【１０８９】 実施例２６３

【化８７５】

【１０９０】 ０℃にて無水ジクロロメタン（１５mL）中に製造例２９５Ｂの生成物（０.１
５g，０.２２mmol）を含む撹拌している溶液に対し、トリフロオロ酢酸（３mL）
を加えた。反応物を室温に加温し、４時間撹拌し、その後、氷で冷却した飽和の
重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで
２回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄
し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発して淡黄色固体の泡状のも
のを得た。不純なこの泡状のものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
，酢酸エチル−５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メ
タノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を白色固体の泡状のものとして
得た（０.０８g，６２％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致；ＭＳ（ＩＳ）m/e５９１
（Ｍ＋１）。

【１０９１】 製造例４９６

【化８７６】

【１０９２】 無水ジクロロメタン（５０mL）中に含まれる製造例４９３の生成物（０.７５g
，３.０３mmol），ピロリジン（０.３２mL，３.７９mmol），１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（０.５２g，３.７９mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１.１０mL，６.０７mmol）を含む撹拌している溶液に対し、室
温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.７
９g，４.１０mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、水でクエンチし
、水の層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を１０％クエン酸，飽和の
重炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸
発して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３５％
酢酸エチル／ヘキサン−８５％酢酸エチル／ヘキサン）により求める生成物を白
色の泡状固体として得た（０.８３g，９１％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造に一致；Ｍ
Ｓ（ＩＳ）m/e３０１（Ｍ＋１）。

【１０９３】 製造例４９７

【化８７７】

【１０９４】 酢酸エチル（５５mL）およびエタノール（７mL）の混合物中の炭素上の５％パ
ラジウム（０.４０g）の懸濁液に対し、製造例４９６（０.７１g，２.３５mmol
）の生成物を固体として加えた。反応物をＰarr振盪器上で水素雰囲気下（３５p
si）の室温で１.５時間振盪した。反応物をＣelite５２１のパッドを通して濾過
した。濾液を灰色がかった固体の泡状のものになるまで蒸発し、その後それを室
温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の予め製造した実施例パート２Ａからの製
造例１ｄの生成物（０.８９g，２.３５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（０.３５１g，２.５８mmol）の混合物に加えた。この溶液を１
５分間撹拌し、その時点で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.５３g
，２.５８mmol）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、その後ブラインで
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒に抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、蒸発し、褐色固体の泡状のものを得た。この粗製の泡状の
ものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサ
ン−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求める生成物を灰色がかった白
色固体の泡状のものとして得た（０.９７g，６５％）：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一
致；ＭＳ（ＩＳ）m／e６３３（Ｍ＋１）。

【１０９５】 実施例２６４

【化８７８】

【１０９６】 ０℃で無水ジクロロメタン（３０mL）中に製造例４９７の生成物（０.７５g，
１.１９mmol）およびアニソール（０.０４mL，０.３９mmol）を含む撹拌してい
る溶液に対し、トリフロオロ酢酸（４mL）を加えた。反応物を室温に加温し４時
間撹拌し、その後、氷で冷却した飽和の重炭酸ナトリウムに注ぎクエンチした。
有機層を集め、水の層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を重
炭酸ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し
、真空下で蒸発し、淡黄色固体の泡状のものを得た。不純なこの泡状のものをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−５％メタノール／酢酸
エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、求
める生成物を白色固体の泡状のものとして得た（０.６２g，９８％）：^１Ｈ Ｎ
ＭＲは構造と一致；ＭＳ（ＩＳ）m/e５３３（Ｍ＋１）。

【１０９７】 実施例パート３ １−Ｎ−アルキル化−４−ニトロイミダゾールの製造

【１０９８】 製造例１

【化８７９】

【１０９９】 室温で無水アルコール（５００mL）中で撹拌しているα−ブロモフェニル酢酸
（１００g，４６６mmol）の溶液に対し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１
０g，５３mmol）を加えた。この溶液に加熱還流し、８時間後濃縮乾燥した。得
られた残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７７g（６８％）の求め
る生成物をオレンジ色の油状のものとして得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した
；ＭＳ（ＦＤ）２４１.９，２４３.９。

【１１００】 製造例２

【化８８０】

【１１０１】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０mL）中で水素化ナトリウム（鉱物油中
の６０％分散液の１３.６g，３４１mmol）のスラリーに対し、添加中の温度を４
０℃以下に保つよう注意深く４−ニトロイミダゾール（３８.６g，３４１mmol）
を加えた。一緒にした有機抽出物を濾過し、水，ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（メタノール／クロロホルムグラジエント）で精製し、６１.１g（７０％）
の求める生成物を白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；Ｍ
Ｓ（ＦＤ）２７５（Ｍ＋）；元素分析 計算値：Ｃ，５６.７３；Ｈ，４.７３；
Ｎ，１５.２７。実測値：Ｃ，５６.４８；Ｈ，４.７８；Ｎ，１５.０８。

【１１０２】 製造例３

【化８８１】

【１１０３】 ＤＭＦ（５０mL）中に製造例２の生成物（１０.００g，３６.３６mmol）を含
む溶液を０℃の窒素下でＤＭＦ（５０mL）中に含まれる水素化ナトリウム（１.
６０g，４０.００mmol）の懸濁液に滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、そ
の後ヨウ化メチル（２.５mL，４０.００mmol）を滴下した。反応物を０℃で３０
分間、その後環境温度で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液
でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を重炭酸塩で、続いてブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた泡状
のものをフラッシュクロマトグラフィー（３００gシリカ，２：３酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、求める生成物（８.８１g，８４％）を淡黄色の泡状のもの
として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl_３）は構造と一致；元素分析
Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，５８.１３；Ｈ，５.２３；Ｎ，１
４.５３。実測値：Ｃ，５７.８８；Ｈ，５.３６；Ｎ，１４.３９；ＦＤＭＳ（Ｍ
＋）−２８９。

【１１０４】 製造例４

【化８８２】

【１１０５】 ３００mLの無水アルコール中に４−メトキシフェニル酢酸９８g（５９０mmol
）を含む溶液に対しＴsＯＨ ２０g（１０５mmol）を加えた。反応混合物を５時
間還流した後、濃縮乾燥した。得られた油状のものを溶離液として２０％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、求める生成物１
０２g（８９％）を無色の油状のものとして得た。¹H-NMR (d, DMSO) 1.17 (t, J
= 8.7 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.
87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS (イオン スプレー)
195.3 (M+1)；元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_３に対する計算値：Ｃ，６８.０２；
Ｈ，７.２７。実測値：Ｃ，６７.９５；Ｈ，７.１７。

【１１０６】 製造例５

【化８８３】

【１１０７】 ５００mLの四塩化炭素に製造例の生成物４０g（２００mmol）を含む溶液に対
し３７g（２０６mmol）のＮ−ブロモサクシンイミドおよび４滴の４８％ＨＢrを
加えた。反応混合物を５時間還流し、濾過し、濃縮乾燥を行った。得られた油状
のものを溶離液としてクロロホルムを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ５１.１g（９４％）の求める生成物を無色の油状のものとして得た。¹H-NMR
(d, DMSO) 1.19 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.88 (s
, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (FD) 272,2
74 (M+)；元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１３ＢrＯ_３に対する計算値：Ｃ，４８.３７；Ｈ
，４.８０。実測値：Ｃ，４８.５２；Ｈ，４.７７。

【１１０８】 製造例６

【化８８４】

【１１０９】 ５００mLのＤＭＦ中に製造例５の生成物４９.５g（１８１mmol）を含む溶液に
対し、２０.５g（１８１mmol）の４−ニトロイミダゾールおよび７５g（５４３m
mol）の炭酸カルシウムを加えた。反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、濾過し
乾燥するまで濃縮した。得られた油状のものを酢酸エチルおよび水の間に分配し
、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。得られた油状物のものをシリカのパ
ッドに吸収し、溶離液として３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、放置すると直ぐに固化するオレンジ色油状の
ものとして３３.６g（６１％）の求める生成物を得た。¹H-NMR (d, DMSO) 1.17
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H
), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.3
8 (s, 1H) ; ＭＳ（イオンスプレー）３０６（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_１４Ｈ
_１５Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：Ｃ，５５.０８；Ｈ，４.９５；Ｎ，１３.７６。
実測値：Ｃ，５４.９３；Ｈ，４.８９；Ｎ，１３.８２。

【１１１０】 製造例７

【化８８５】

【１１１１】 ＤＭＦ（２５mL）中に含まれる製造例６の生成物（５.００g，１６.３９mmol
）並びにＤＭＦ（２５mL）中の水素化ナトリウム（０.７２g，１８.０３mmol）
およびヨウ化メチル（１.１２mL，１８.０３mmol）を用い製造例３におけるのと
同様に製造し、求める生成物（４.８１g，９２％）を淡黄色の泡状のものとして
得た：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl_３）−構造と一致した；元素分析
Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：Ｃ，５６.４２；Ｈ，５.３７；Ｎ，１３
.１６。実測値：Ｃ，５６.１３；Ｈ，５.３５；Ｎ，１３.０１；ＩＳＭＳ（Ｍ＋
）−３２０。

【１１１２】 製造例７Ａ

【化８８６】

【１１１３】 製造例４におけるのと同様にビフェニル酢酸（２５.２g，１１９mmol），Ｔs
ＯＨ（３.３g，１７mmol），無水エタノール（２５０mL）を用い、２５.４g（８
９％）の求める生成物を黄色の油状のものとして得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一
致した；ＭＳ（ＦＤ）２４０.１（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_１６Ｈ_１６Ｏ_２に対
する計算値：Ｃ，７９.９７；Ｈ，６.７１。実測値：Ｃ，７９.７５；Ｈ，６.５
９。

【１１１４】 製造例８

【化８８７】

【１１１５】 製造例５におけるのと同様に、製造例７Ａの生成物（１８.０g，７５.０mmol
），Ｎ−ブロモサクシンイミド（１３.７g，７７.５mL），４８％ＨＢr（４滴）
，四塩化炭素（８０mL）から２２.５６g（９４％）の求める生成物を黄色の油状
のものとして得た：^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ（ＦＤ）３１８，３２
０（Ｍ＋１）；元素分析 Ｃ_１６Ｈ_１５ＢrＯ_２・０.０５ＣＨＣl_３に対する計
算値：Ｃ，６０.２１；Ｈ，４.７４。実測値：Ｃ，５９.５０；Ｈ，４.７５。

【１１１６】 製造例９

【化８８８】

【１１１７】 ＤＭＦ２００mL中に含まれる水素化ナトリウム２.４２g（６０.５mmol）のス
ラリーに対し、環境温度で６.９g（６０.５mmol）の４−ニトロイミダゾールを
加えた。１０分後に、１７.６２g（５５.０mmol）の製造例８の生成物を加えた
。得られた混合物を環境温度で一晩撹拌し、その後、濃縮乾燥を行った。残渣を
酢酸エチルでスラリーにし、濾過した。得られた油状のものを酢酸エチルと水の
間に分配し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、濃縮乾燥した。得られた油状のものをシリカパ
ッドに吸収させ、溶離液として３０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより１２.０g（６２％）の求める生成物を黄色
の粘稠な油状のものとして得た。^１Ｈ ＮＭＲは構造と一致した。ＭＳ（ＦＤ）
３５１（Ｍ＋）。

【１１１８】 製造例１０

【化８８９】

【１１１９】 ＤＭＦ（５０mL）中の製造例９の生成物（１１.０３g，３１.３９mmol）並び
にＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（１.２５g，３１.３９mmol）および
ヨウ化メチル（１.９mL，３１.３９mmol）を用い製造例２に記載したように製造
し、求める生成物（１０.２５g，８９％）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_２０Ｈ
_１９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６５.７５；Ｈ，５.２６；Ｎ，１１.５０。
実測値：Ｃ，６３.８４；Ｈ，５.１６；Ｎ，１０.９４。ＩＳＭＳ（Ｍ＋１）−
３６６。

【１１２０】 製造例１１

【化８９０】

【１１２１】 四塩化炭素（５５mL）中に含まれる２−ナフチル酢酸（４９.３７g，２６５.
０mmol）および塩化チオニル（８０mL）の懸濁液を２０分間加熱還流をし、その
時点で全物質が溶解した。反応物を環境温度に冷却した。四塩化炭素（１２５mL
），Ｎ−ブロモサクシンアミド（５６.６０g，３１８.０mmol），および臭酸（
４８％aq．触媒的に，０.５mL）を加えた。混合物を３０分間加熱還流し、環境
温度に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。その物質をジクロロメタン（２００
mL）中の再溶解し、過剰のエタノール（１００mL）を滴下した。混合物を環境温
度で１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。その粗製の物質をクロマトグラ
フィー（７００gシリカ，３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ粗製の褐色固体
を得た。この粗製の物質をジメチルホルムアミド（２００mL）に再溶解し、４−
ニトロイミダゾール（２９.７８g，２６３.５mmol）および炭酸カリウム（７２.
７０g，５２６.８mmol）を加えた。反応物を環境温度で撹拌し、その後、真空下
で１００mLまで濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、混合物を重炭酸ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃
縮した。その粗製の物質をクロマトグラフィー（１.０kgシリカ，３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）にかけ、求める生成物（４０.２g，４７％）を褐色の泡状のも
のとして得た：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl_３）−構造と一致した；元
素分析 Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：Ｃ，６２.７６；Ｈ，４.６５；
Ｎ，１２.９２。実測値：Ｃ，６０.５４；Ｈ，４.３５；Ｎ，１２.０４。ＩＳＭ
Ｓ（Ｍ＋１）−３２６。

【１１２２】 製造例１２

【化８９１】

【１１２３】 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の製造例１０の生成物（１３．９ｇ，４２．６５ｍｍｏ
ｌ）並びにＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．７１ｇ，４２．６５
ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．６４ｍｌ，４２．６５ｍｍｏｌ）を用い製
造例に記載したように製造し、求める生成物（１０．９４ｇ，７７％）を淡黄色
の油状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一
致した；元素分析 Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値；６３．７１Ｃ，５．
０５Ｈ，１２．３８Ｎ；実測値６３．８０Ｃ，４．９８Ｈ，１２．４１Ｎ；ＩＳ
ＭＳ（Ｍ＋）−３４０。

【１１２４】 製造例１３

【化８９２】

【１１２５】 製造例２の生成物（８．３５ｇ，２８．８９（１．８２ｇ，４３．３４ｍｍｏ
ｌ）および水（５０ｍＬ）の溶液。反応物は、３０分間環境温度で攪拌した水酸
化リチウムで処理したＴＨＦ（１００ｍＬ）中に入れたｍｍｏｌ）。水を加え、
混合物をジエチルエーテルで洗滌した。水の層のｐＨを１０％硫酸水素ナトリウ
ムで３．０に調整した。混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで洗滌し
た。酢酸エステル洗滌物を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下
で濃縮した。得られた粗製の固体を窒素下で無水ジクロロメタン中に溶解した。
この溶液に対し触媒のＤＭＦ（０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（２５
ｇ）を加えた。この混合物を３時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。得られた
粗製の泡状のものをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、リチウム（４Ｒ，５Ｓ）−（
＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン［窒素下の−７８℃で
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含まれる（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フ
ェニル−２−オキソリジノン（５．６４ｇ，３１．８２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−
ＢｕＬｉ−（ヘキサン中の１．６Ｍ，１９．９ｍＬ，３１．８２ｍｍｏｌ）を滴
下させて発生させた。この溶液を２０分間攪拌し、さらなる精製を行うことなく
用いた］の溶液に滴下した。得られた混合物を１−７８℃３０分間攪拌し、その
後ＯＣに加温した。混合物を飽和の重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチ
ルおよび水を加えて、混合物を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗滌した。有
機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた泡状
のものをフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇシリカ，５％ジエチルエーテ
ル／ジクロロメタン）で精製し、求める生成物ジアステレオマー１（３．７６ｇ
，３１％収率）およびジアステレオマー２（４．３２ｇ，３６％）を無色の泡状
のものとして得た：ジアステレオマー１（^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）−構造に一致した；Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５に対する計算した分析値；６２．
８５Ｃ，４．８０Ｈ，１３．３３Ｎ；実測値６０．９７Ｃ，４．６４Ｈ，１２．
４４Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４２０）：ジアステレオマー２（^１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一致した；Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５に対する計算
した分析値；６２．８５Ｃ，４．８０Ｈ，１３．３３Ｎ；実測値６２．４１Ｃ，
４．８２Ｈ，１１．９２Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４２０）。

【１１２６】 製造例１４

【化８９３】

【１１２７】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含まれる製造例７の生成物（４．８０ｇ，１５．０３
ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）中に含まれる水酸化リチウム（１．２６ｇ，３
０．０６ｍｍｏｌ）を用い製造例１３に記載したように製造し、粗製の酸を得た
。この物質を直接無水ジクロロメタン（１００ｍＬ），触媒のＤＭＦ（０．５ｍ
Ｌ）および過剰の塩化オキサリル（１２ｍＬ）と反応させ粗製の酸クロライドを
得た。この粗製の生成物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ），ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１
．６Ｍ，１４．１ｍＬ，２２．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（
４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（４
．００ｇ，２２．５４ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物ジアステレオマー１
（２．７９ｇ，４１％収率）およびジアステレオマー２（２．８０ｇ，４１％）
を無色の泡状のものとして得た：ジアステレオマー１（^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_６に対する計算した分
析値；６１．３３Ｃ，４．９２Ｈ，１２．４４Ｎ；実測値６０．９２Ｃ，４．８
２Ｈ，１２．０３Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−４５１）：ジアステレオマー２（^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一致した；Ｃ_２３Ｈ_２２Ｍ_４Ｏ_６ に対する計算した分析値；６１．３３Ｃ，４．９２Ｈ，１２．４４Ｎ；実測値６
１．５７Ｃ，４．９８Ｈ，１２．４７Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−４５１）。

【１１２８】 製造例１５

【化８９４】

【１１２９】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含まれる製造例７の生成物（１０．２０ｇ，２７．
９２ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（２．３４ｇ，５５．
８４ｍｍｏｌ）を用い製造例１３におけると同様に製造し、粗製の酸を得た。得
られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、触媒のＤＭＦ
（０．５ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（２３ｍＬ）と反応させた。得られ
た粗製の泡状のものをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中
１．６Ｍ，２５．１ｍＬ，４０．２８ｍｍｏｌ），（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４
−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（７．１４ｇ，４０．２８ｍｍ
ｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）と反応させ、求める生成物ジアステレオマー
１（６．２１ｇ，４５％収率）およびジアステレオマー２（６．２０ｇ，４５％
）を無色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−
構造と一致した；Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算した分析値；６６．９３Ｃ
，４．９９Ｈ，１１．５６Ｎ；実測値６５．３２Ｃ，５．０６Ｈ，１０．６６Ｎ
；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−４９７：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造
と一致した；Ｃ_２８Ｈ_２４Ｍ_４Ｏ_５に対する計算した分析値；６６．９３Ｃ，４
．９９Ｈ，１１．５６Ｎ；実測値６５．０５Ｃ，４．９２Ｈ，１０．６１Ｎ；Ｆ
ＤＭＳ（Ｍ＋）−４９７。

【１１３０】 製造例１６

【化８９５】

【１１３１】 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の製造例１２の生成物（１０．９ｇ，３２．２７ｍｍ
ｏｌ）および水（７５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．６３ｇ，３８．７３ｍｍ
ｏｌ）を用い製造例１３のように製造し粗製の酸を得た。得られた粗製の固体を
無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、触媒のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およ
び過剰の塩化オキサリル（２３ｍＬ）と反応させた。得られた粗製の泡状のもの
をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３０．１
ｍＬ，４８．２３ｍｍｏｌ），（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェ
ニル−２−オキサゾリジノン（８．５５ｇ，４８．２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ
（１５０ｍＬ）と反応させ、求める生成物ジアステレオマー１（６．１３ｇ，４
１％収率）およびジアステレオマー２（４．８２ｇ，３２％）を無色の泡状のも
のとして得た：ジアステレオマー１（^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
−構造と一致した；Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５に対する計算した分析値；６６．３８
Ｃ，４．７１Ｈ，１１．９１Ｎ；実測値６５．２４Ｃ，４．７２Ｈ，１１．５９
Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−４７１）：ジアステレオマー２（^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；Ｃ_２６Ｈ_２２Ｍ_４Ｏ_５に対する計算した
分析値；６６．３８Ｃ，４．７１Ｈ，１１．９１Ｎ；実測値６６．４５Ｃ，４．
７７Ｈ，１２．２０Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−４７１）。

【１１３２】 製造例１７

【化８９６】

【１１３３】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に製造例１３の生成物ジアステレオマー１（２．３０ｇ
，５．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液を水（２５ｍＬ）中に水酸化リチウム（０．２
５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。得られた混合物を環境温度で３
０分間攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗滌した。水の層のｐ
Ｈを１０％の硫酸水素ナトリウム水溶液で３．０に調整した。混合物を塩化ナト
リウムで飽和し、酢酸エチルで洗滌した。酢酸エチル洗滌物を一緒にし、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製の固体を窒素下
で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に対して、触媒のＤ
ＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、過剰の塩化オキサリル（５ｇ）を加えた。この混合
物を３時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。得られた粗製の泡状のものを無水
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した，４−ジメチルアミノピ
リジン（触媒，１０ｍｇ）およびピロリジン（１．８ｍＬ，１８．７４ｍｍｏｌ
）を加え、得られた溶液を１８時間攪拌した。その後ジクロロメタンを加え、混
合物を重炭酸ナトリウムブラインで洗滌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製の泡状のものをフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ，１００ｇ，５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、求
める生成物（１．７３ｇ，８８％収率）を無色の泡状のものとして得た：^１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_１６Ｈ_１８ Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値；６１．１４Ｃ，５．７７Ｈ，１７．８２Ｎ；実測値６
０．６７Ｃ，５．７８Ｈ，１６．０３Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３１４。

【１１３４】 製造例１８

【化８９７】

【１１３５】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の製造例１３の生成物，ジアステレオマー１（１．８８
，５．４４ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２３ｇ，
５．６３ｍｍｏｌ）を用い製造例１７の記載と同様に製造し、粗製の酸を得た。
得られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、触媒ＤＭＦ（
０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリルと反応させ粗製の酸クロライドを得た
。得られた粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、４−
ジメチルアミノピリジン（触媒，１０ｍｇ），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸
塩（０．９０ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（２．８ｍＬ，１６．３１ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（１．３９ｇ
，６９％収率）を無色の泡状のものとして産出した；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５に対する計
算値；５８．６０Ｃ，５．４１Ｈ，１５．０４Ｎ；実測値５７．９５Ｃ，５．４
０Ｈ，１３．４５Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３７２。

【１１３６】 製造例１９

【化８９８】

【１１３７】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の製造例１３の生成物，ジアステレオマー１（１．８８
ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２３ｇ
，５．６３ｍｍｏｌ）を用い製造例１７に記載の如く製造し粗製の酸を得た。得
られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、触媒ＤＭＦ（０
．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリス（５ｇ）と反応させ精製の酸クロライド
を得た。得られた粗製の泡状のものを無水ジメチルアミノピリジン（触媒，１０
ｍｇ），Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．９０ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２．８ｍＬ，１６．３１ｍｍｏｌ
）と反応させ、無色の泡状のものとして求める生成物を産出した。^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ _３ に対する計算値；６３．１４Ｃ，６．４８Ｈ，１６．３６Ｎ；実測値６３．２
９Ｃ，６．４５Ｈ，１５．２９Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３４２。

【１１３８】 製造例２０

【化８９９】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の製造例１４の生成物，ジアステレオマー（１．２５ｇ
，２．７８ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１４ｇ，
３．３３ｍｍｏｌ）を用いて製造例１７におけると同様に製造し粗製の酸を得た
。得られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、触媒のＤＭ
Ｆ（０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させ粗製の酸クロ
ライドを得た。得られた粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に
溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒，１０ｍｇ）およびピロリジン（０
．２４ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、無色の泡状のものとして、求める
生成物（０．７８ｇ，８６％収率）を得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値；５
９．５９Ｃ，５．８５Ｈ，１６．２７Ｎ；実測値５９．５９Ｃ，５．９６Ｈ，１
６．１９Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３４５。

【１１３９】 製造例２１

【化９００】

【１１４０】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の製造例１３の生成物，ジアステレオマー１（２．３１
ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２６ｇ
，６．１８ｍｍｏｌ）を用い製造例１７に記載のように製造し粗製の酸を得た。
得られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、触媒のＤＭＦ
（０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させ粗製の酸クロラ
イドを得た。得られた粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶
解し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒，１０ｍｇ）およびジメチルアミン（
ＴＨＦ中の２．０Ｍ，７．７ｍＬ，１５．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、無色の泡
状のものとして求める生成物（１．５７ｇ，９６％収率）を得た；^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一致した；元素分析 Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ _４ に対する計算値；５６．６０Ｃ，５．７０Ｈ，１７．６０Ｎ；実測値５７．０
４Ｃ，６．０９Ｈ，１６．８２Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３１９。

【１１４１】 製造例２２

【化９０１】

【１１４２】 製造例１４の生成物，ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジアステレオマー（１．００ｇ
，２．２２ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１０ｇ，
２．４４ｍｍｏｌ）を用い製造例１７に記載の如く製造し、粗製の酸を得た。得
られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、触媒のＤＭＦ
（０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させ、粗製の酸クロ
ライドを得た。得られた粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に
溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒，１０ｍｇ）および４−メチルピペ
リジン（０．３４ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）と反応させ、無色の泡状のものとし
て求める生成物（０．３８ｇ，５０％収率）を得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４に対する計
算値；６１．２８Ｃ，６．５０Ｈ，１５．０５Ｎ；実測値６０．３８Ｃ，６．４
０Ｈ，１５．１１Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３７２。

【１１４３】 製造例２３

【化９０２】

【１１４４】 製造例１５の生成物ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー１（１．００ｇ
，２．０２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１３ｇ，
３．０９ｍｍｏｌ）を用い製造例１７に記載したように製造し、粗製の酸を得た
。得られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、触媒のＤＭ
Ｆ（０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させた。得られた
粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルア
ミノピリジン（触媒とし，１０ｍｇ）およびピロリジン（０．６５ｍＬ，７．７
６ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．８０ｇ，９８％収率）を無色の泡
状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致し
た；元素分析 Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値；６７．６８Ｃ，５．６８
Ｈ，１４．３４Ｎ；実測値６５．３６Ｃ，５．５４Ｈ，１３．４３Ｎ；ＩＳＭＳ
（Ｍ＋）−３９１。

【１１４５】 製造例２４

【化９０３】

【１１４６】 製造例１５の生成物，ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー（０．５０ｇ
，１．００ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０５ｇ，
１．１０ｍｍｏｌ）を用い製造例１７に記載の如く製造し、粗製の酸を得た。得
られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、触媒のＤＭＦ（
０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させ、粗製の酸クロラ
イドを得た。得られた粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶
解し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒として、１０ｍｇ），Ｎ−メチルモル
フォリン（０．３３ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０
．１３ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と反応させて求める生成物（０．３０ｇ，８２％
収率）を無色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値；６５．
９２Ｃ，５．５３Ｈ，１５．３７Ｎ；実測値６４．１７Ｃ，５．４１Ｈ，１４．
１５Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３６５。

【１１４７】 製造例２５

【化９０４】

【１１４８】 製造例１５の生成物，ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー１（０．４０
ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０４ｇ
，０．９６ｍｍｏｌ）を用い製造例１７に記載の如く製造し、粗製の酸を得た。
得られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、触媒のＤＭ
Ｆ（０．１ｍＬ）および過剰な塩化オキサリル（５ｇ）を反応させ、粗製の酸ク
ロライドを得た。得られた粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）
に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（触媒として，１０ｍｇ）および４−
メチルピペリジン（０．２４ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成
物（０．３０ｇ，９０％収率）を無色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一致した；元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ に対する計算値；６８．８８Ｃ，６．２６Ｈ，１３．３９Ｎ；実測値６７．４０
Ｃ，６．７２Ｈ，１２．４５Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４１９。

【１１４９】 製造例２６

【化９０５】

【１１５０】 製造例１６の生成物，ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー１（１．００
ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１０ｇ
，２．３３ｍｍｏｌ）を用い、製造例１７に記載の如く製造し、粗製の酸を得た
。得られた粗製の固体を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、触媒のＤ
ＭＦ（０．１ｍＬ）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させた。得られ
た粗製の泡状のものを無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４−ジメチル
アミノピリジン（触媒として，１０ｍｇ）およびピロリジン（０．６１ｍＬ，６
．３９ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．４２ｇ，５４％収率）を無色
の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一
致した；元素分析 Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値；６５．９２Ｃ，５．
５３Ｈ，１５．３８Ｎ；実測値６１．５０Ｃ，５．４１Ｈ，１３．９１Ｎ；ＩＳ
ＭＳ（Ｍ＋）−３６５。

【１１５１】 ジペプチド酸の製造 製造例２７

【化９０６】

【１１５２】 無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中で攪拌しているｂｏｃ
−（ＯＢｚ）−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２５．０ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）の溶液に対
し、室温で重炭酸ナトリウム（１４．２ｇ，１６９ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化
メチル（２６．４ｍＬ，４２４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を
ほぼ１００ｍＬに濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を重炭酸ナトリウム
の水溶液およびブラインで洗滌した。有機の抽出物を乾燥し、濃縮して求める化
合物（２５ｇ，９６％）を淡黄色の油状のものとして得た：¹H NMR (300 MHz, C
DC1₃) d 1.45 (s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m,
3H), 7.30 (m, 5H) ; MS (FD) m/e 310 ;元素分析 Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_５に対す
る計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．５３。実測値：Ｃ，６２．
３１；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．４３。

【１１５３】 製造例２８

【化９０７】

【１１５４】 ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）中で攪拌している製
造例２７の生成物（５．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃でトリフル
オロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で４時間後、飽和の重炭酸ナトリウム溶液
を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン
で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その粗製生成物をさらに精製
することなく次の工程へ供した。

【１１５５】 製造例２９

【化９０８】

【１１５６】 ０℃にてジクロロメタン（５００ｍＬ）中で攪拌している製造例２８の生成物
（６５．４ｍｍｏｌ），ｂｏｃ−ｄ−アミノイソ酪酸（１３．２ｇ，６５．４ｍ
ｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．８ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．８ｍＬ，１３０．７ｍｍｏ
ｌ）から成る溶液に対し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（１２．３ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、酢酸エ
チルおよび飽和の塩化アンモニウムを加え、この混合物を塩化アンモニウム，重
炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン
）による精製で求める生成物（２１．６ｇ，８３％）を白色固体として得た：¹H
NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9
.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J =
12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
, 7.35 (m, 5H); MS (FD) m/e 395 ；元素分析 Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６に対する
計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，７．６７；Ｎ，７．１０。実測値：Ｃ，６１．０
２；Ｈ，７．７８；Ｎ，７．１０。

【１１５７】 製造例３０

【化９０９】

【１１５８】 室温でジオキサン（１００ｍＬ）／水（５００Ｌ）中で攪拌している製造例２
９の生成物（５．３０ｇ，１３．４）の溶液に対し、水酸化ナトリウム（２．８
０ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、水を加え、その溶液を濃縮し
た。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出た。塩化ナトリウムをその水の層
に加え、１ＮＨＣｌでｐＨを３．５に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで
抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、標題
化合物（４．４０ｇ，８６％）を白色の泡状のものとして得た：¹H NMR (300 MH
z, CDC1₃) d 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95
(m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz
, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (bs, 1H) ; MS (FD) m/e 381 ；元素分析 Ｃ_１９
Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，７．４２；Ｎ，７．３６
。実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．３０。

【１１５９】 製造例３１

【化９１０】

【１１６０】 ３時間に亘りエタノール（１５００ｍＬ）に対して金属ナトリウム（５２．８
９ｇ，２．３００７ｍｏｌ）を加えて、ナトリウムエトキシドの溶液を生成した
。このナトリウムエトキシドの溶液に対して、環境温度でエタノール（２２５ｍ
Ｌ）中に溶解しているジエチルアセトアミドマロネート（４９９．７５ｇ，２．
３００７ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を環境温度で１．５時間攪拌した
。１−ブロモ−３−フェニルプロパン（４５８．０７ｇ，２．３００７ｍｏｌ）
を１５分間に亘って加え、その反応混合物を、ｈｐｌｃで決定されるよう完了す
るまで還流した（１６時間）。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル（１
×１５００ｍＬおよび２×５００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）間に分配した
。酢酸エチルの層を一緒にし、飽和した塩化ナトリウムの溶液（４×５００ｍＬ
）で洗滌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮により７５２．１グラム（９
８％）の求める生成物を淡黄色の固体として得た。１．０グラムの試料をヘキサ
ン：酢酸エチル（１９：１，ｖ：ｖ）から再結晶化させ融点８４−８６℃を得た
。¹H nmr (CDCl₃): δ 1.18-1.23 (t, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H),
2.34-2.41 (m, 2H), 2.58-2.62 (t, 2H), 4.16-4.24 (q, 4H), 6.76 (s, broad
, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H). ¹³C nmr ( CDCl₃): δ 13.95, 23.03, 25.67, 31.8
5, 35.45, 62.46, 66.49, 125.40, 125.90, 128.27, 128.35, 141.77, 168.11,
168.94. MS (FIA) m/z 336.3 ([M+H]⁺). IR (KBr, cm^-1) 1645.98 (アミド), 17
44.76 (C=O)．元素分析 Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯ_５に対する計算値：Ｃ，６４．４６
；Ｈ，７．５１；Ｎ，４．１７。実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，７．３７；Ｎ，
４．３９。

【１１６１】 製造例３２

【化９１１】

【１１６２】 製造例３１からの生成物（２４９．１５ｇ，０．７４２８ｍｏｌ）および２．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液から成るスラリーを１００℃で３時間加熱した。反応
混合物を３０℃に冷却し、塩酸を用いｐＨを５．０に調整した。その溶液を１０
０℃に加熱し、反応の完了がｈｐｌｃで決定されるまで必要なだけ濃塩酸を用い
ｐＨを５．０に保った。その溶液を暖かい間に珪藻土を通して濾過した。濾液を
５−１０℃に冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ１．０に調整した。得られたスラリー
を５℃で１時間攪拌し、濾過し真空下の５℃で乾燥し１６０．３４グラム（９２
％）の（ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニル吉草酸を白色の粉末
として得た。融点１４５−１４８℃。¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 1.60-1.71 (m, 4H
), 1.86 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H)
, 8.14 (d, 1H). ¹³C nmr (DMSO-d₆) : δ 23.17, 28.25, 31.55, 35.51, 52.55
, 126.60, 129.14, 142.64, 170.25, 174.65. MS (FIA) m/z 236.2 (M⁺). IR (K
Br, cm^-1) 1609.17 (アミド), 1741.12 (C=O)．元素分析 Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３
に対する計算値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，７．２８；Ｎ，５．９５。実測値：Ｃ，
６６．４１；Ｈ，７．１５；Ｎ，５．９５。

【１１６３】 製造例３３

【化９１２】

【１１６４】 （ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニル吉草酸（４３８．０ｇ，
１．８６２ｍｏｌ），塩化コバルト（１．１０ｇ），２Ｎ−水酸化カリウム溶液
（９３１ｍＬ，１．８６２ｍｏｌ），および水（８０００ｍＬ）からなる溶液を
２Ｎ水酸化カリウム溶液を加えてｐＨを８．０に調整した。この反応混合物にア
シラーゼＩ（アスペルギリウスメリウス，３９．４２ｇ）を加え、２Ｎ水酸化カ
リウムを加えｐＨを８．０に保ちながら４０℃で２４時間激しく攪拌した。得ら
れたスラリーを濾過した。濾液に濃いスラリーを与えｐＨを２．０に調整した。
生成物を濾過により単離し、ヘキサン（２０００ｍＬ）で洗滌し、５０℃の真空
中で乾燥し、１８８．５２ｇ（４３％）の（Ｄ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−
５−フェニル吉草酸を得た。¹H nmr (DMSO-d₆): δ 1.59-1.74 (m, 4H), 1.86 (
s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.02 (d
, 1H), 12.39 (s, broad, 1H). ¹³C nmr (DMSO-d₆) : δ 23.18, 28.13, 31.66,
35.54, 52.58, 126.56, 129.10, 142.67, 170.12, 174.48. MS (FIA) m/z 236.
1 (M⁺). IR (KBr, cm^-1) 1625.08 (アミド), 1700.24 (C=0)．元素分析 Ｃ_１３ Ｈ_１７ＮＯ_３に対する計算値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，７．２８；Ｎ，５．９５。
実測値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，７．００；Ｎ，６．０３。

【１１６５】 製造例３４

【化９１３】 （Ｄ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（１８８．８ｇ
、０．８０２４ｍｏｌ）、エタノール（５３５ｍＬ）、及び濃塩酸（２６８ｍＬ
、３．２１ｍｏｌ）よりなる溶液を８５℃に暖め、ｈｐｌｃによりモニターした
。１４．５時間でのｈｐｌｃにより反応は完了していないと判断し、追加の濃塩
酸（５０ｍＬ）を添加した。２２．５時間後のｈｐｌｃにより反応は完了したと
判断した。８０００ｍＬのエタノールの連続的添加と蒸留により、水を反応物か
ら共沸的に留去した。２０００ｍＬの酢酸エチルの連続的添加と蒸留により、エ
タノールを反応物から共沸的に留去した。溶液を０℃に冷却すると生成物は結晶
化した。生成物を含む溶液を０℃で１時間攪拌し、濾過し、ケーキを４０℃で真
空下に乾燥し、１９９．０ｇ（９６％）の２−アミノ−５−フェニルペンタン酸
エチルエステル塩酸を得た。融点 １１７−１２１℃。¹H nmr (DMSO-d₆) : δ
1.15-1.21 (t, 3H), 1.50-1.89 (m, 4H), 2.48-2.67 (m, 2H), 3.92-3.98 (t, 1
H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 5H), 8.76 (s, broad, 3H). ¹³C nmr (
DMSO-d₆) : δ 13.90, 25.97, 29.52, 34.41, 51.71, 61.56, 124.91, 125.81,
128.24, 141.27, 169.35. MS (FIA) m/z 222.3 (M⁺). IR (KBr, cm^-1) 1741.14
(C=O). [α]²⁰ _D = - 11.17 (c = 30.62 mg/3mL, MeOH). 元素分析 C_l3H₂₀NO₂Cl
についての計算値: C, 60.58 ; H, 7.82 ; N, 5.43. 測定値 : C, 60.45 ; H, 7
.67 ; N, 5.55.

【１１６６】製造例３５

【化９１４】 Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−α−アミノイソ酪酸（９０．６４ｇ、０．４４６ｍｏｌ）、
２−クロロ−４，6−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（７５．９０ｇ、０
．４２５ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８８．１３ｇ、０．８７１ｍｏｌ）
、及びジエチルエーテル（１０００ｍＬ）よりなるスラリーを、ｈｐｌｃにより
測定して完了するまで（３時間）周囲温度で攪拌した。２−アミノ−５−フェニ
ルペンタン酸エチルエステル塩酸（１０９．５５ｇ、０．４２５ｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その反応混合物を１０％クエン
酸溶液（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）間に分配した。有機
層を１０％クエン酸溶液（３ｘ５００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（
３ｘ５００ｍＬ）、水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、絶乾まで濃縮した。その残渣をヘキサン（３０００ｍＬ）から再結晶し、
１５５．１１ｇの化合物２、融点９７−９９℃を得た。¹H nmr (CDC1₃) : δ 1.
25-1.28 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70-1.73 (m,
3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.57-4.62
(m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.96 (s, broad, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.26-7.3
3 (m, 2H). ¹³C nmr (CDC1₃) : δ 14.53, 26.32, 27.17, 28.67, 32.47, 35.73
, 52.54, 57.17, 61.62, 126.21, 128.69, 128.79, 142.12, 154.99, 172.81, 1
74.69. MS (FIA) m/z 407.5 ([M+H]⁺). IR (KBr, cm^-1) 1652.75, 1685.52 (ア
ミド), 1741.73 (C=O). [α]²⁰ _D = 7.83 (c = 10.22 mg / 1mL, MeOH). UV (水
中の0.1% トリフルオロ酢酸：アセトニトリル) λ_max 215.6 nm. 元素分析 C₂₂ H₃₄N₂O₅についての計算値: C, 65.00 ; H, 8.43 ; N, 6.89. 測定値 : C, 65.23
; H, 8.34 ; N, 6.94.

【１１６７】製造例３６

【化９１５】

【１１６８】 製造例３５の生成物（１５２．５３ｇ，０．３７５２ｍｏｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（８８４ｍＬ）から成る溶液を５℃に冷却した。水酸化リチウム（２
６．９６ｇ，１．１２６ｍｏｌ）および水（１４１９ｍＬ）から成る溶液を５−
１０℃の温度を保ちながら１０分間に亘ってその反応物に滴下した。エタノール
（１８３ｍＬ）を加え、ｈｐＬｃで決定される完了まで５−１０℃でその反応物
を攪拌した。反応混合物のｐＨを、５−１０℃に保ちながら６Ｎ塩酸溶液を用い
２．０に調整した。生成物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で溶液から抽出した
。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用い乾燥し、濃縮乾燥を行っ
て１４１．５１ｇの４２７６２３を得た。¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 1.32-1.37 (m
, 15H), 1.57-1.75 (m, 4H), 2.51-2.58 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.85 (s
, broad, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 12.5 (s, broad, 1H). ¹³C
nmr (DMSO-d₆) : δ 26.31, 27.85, 29.00, 31.86, 35.60, 52.53, 56.60, 78.9
5, 126.52, 129.05, 129.10, 142.69, 155.06, 174.40, 175.17. MS (FIA) m/z
379.5 ([M+H]⁺). IR (KBr, cm^-1) 1641.98, 1692.22 (アミド), 1719.72 (C=O).
[α]²⁰ _D = -5.73 (c = 10.48 mg/1mL, MeOH)．元素分析 Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ
_５に対する計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０。実測値：Ｃ
，６３．２５；Ｈ，７．８４；Ｎ，４．４６。

【１１６９】 製造例３７

【化９１６】

【１１７０】 Ｎ−メチルモルフォリン（４．７９ｍＬ，２０ｅｑ，４７．３ｍｍ）を１００
ｍＬのジエチルエーテル中にＮ−Ｂｏｃ−ｄ−アミノイソ酪酸（４．４３ｇ，２
１．７ｍｍ，１ｅｑ）および３．８９ｇ（２１．７ｍｍ，１．０ｅｑ）の２−ク
ロロ−（４，６）−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を含む攪
拌しているスラリーに加えた。環境温度で１．５時間反応混合物を攪拌した後、
Ｄ−トリプトファンエステル塩酸塩を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物に１
０％のクエン酸水溶液１５０ｍＬを加えることによりクエンチした。層を分離し
、エーテル層を飽和した重炭酸ナトリウムの溶液５０ｍＬおよび水５０ｍＬを洗
滌した。水酸化ナトリウム（２．４３ｇ，５ｅｑ）を１００ｍＬの水に溶解し、
溶液をジエチルエーテル溶液に加え、室温で４時間激しく攪拌した。層を分離し
、水の層のｐＨを１ＭＨＣｌで５．６に調整した。その後ｐＨを１０％のクエン
酸溶液で３．９５に調整し、水の層を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルの層をブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空
下で揮発性分を除き８２％の収率で求める生成物を白色の泡状のものとして得た
。１ＨＮＭＲは構造と一致していた。

【１１７１】 ジペプチド酸のニトロイミダゾールへのカップリング 製造例３８

【化９１７】

【１１７２】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の製造例１７の生成物（１．６６ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）
の溶液を不活性雰囲気下で炭素上の５％パラジウム（０．８０ｇ，触媒として，
２５ｍＬＴＨＦ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を水素下（４０ｐｓｉ）で
のＰａｒｒの振盪器の上に１．５時間置いた。得られた混合物を窒素下に置き、
セリットを加えた。その後混合物を濾過し、ＴＨＦですすいだ。濾液を窒素下に
置き、ＨＯＢＴ（０．７１ｇ，５．２９ｍｍｏｌ），製造例３０の生成物（２．
０１ｇ，５．２９ｍｍｏｌ），ＥＤＣ（１．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温
度で１８時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。その粗製物質を酢酸エチルに溶
解し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗滌した。有機の層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。得られたその粗製の泡状のものをフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ，１００ｇ，２％メタノール／ジクロロメタ
ン）で精製し、求める生成物（０．６６ｇ，１９％収率）を淡黄色の泡状のもの
として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造に一致した；元素
分析 Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；６５．００Ｃ，７．１７Ｈ，１２
．９９Ｎ；実測値６３．２１Ｃ，６．９２Ｈ，１２．５４Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）
−６４６。

【１１７３】 製造例３９

【化９１８】

【１１７４】 製造例１８の生成物（１．３９ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．７０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＰＢＴ（０．５０ｇ，
３．７４ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ，３．７４ｍ
ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．７１ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）と反応させ求める生
成物（０．８６ｇ，３３％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_４８Ｏ_８ Ｎ_６に対する計算値；６３．０５Ｃ，６．８６Ｈ，１１．９２Ｎ；実測値６３．
０１Ｃ，６．６４Ｈ，１１．８５Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−７０５。

【１１７５】 製造例４０

【化９１９】

【１１７６】 製造例１９の生成物（１．２１ｇ，３．５３ｍｍｌ）および炭素上の５％パラ
ジウム（０．８０ｇ，触媒として，２５ｍＬ ＴＨＦ）を用い、製造例３８に記
載の如く製造し粗製のアミンを得た。得られた溶液をＨＯＢＴ（０．４８ｇ，３
．５３ｍｍｏｌ），製造例３０の生成物（１．３４ｇ，３．５３ｍｍｏｌ），ジ
イソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．５３ｍｍｏｌ），およびＥＤＣＩ
（０．６７ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．９７ｇ，４
１％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；
６５．８５Ｃ，７．４７Ｈ，１２．４５Ｎ；実測値６４．９６Ｃ，７．４８Ｈ，
１２．０４；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−６７５。

【１１７７】 製造例４１

【化９２０】

【１１７８】 製造例２０の生成物（０．７７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．８０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
の如く製造し粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．３０ｇ，２．
４６ｍｍｏｌ），製造例３６の生成物（０．８５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および
ＤＣＣ（０．５１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）と反応させ求める生成物（０．７０ｇ
，４６％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計算
値；６５．８５Ｃ，７．４７Ｈ，１２．４５Ｎ；実測値６５．８３Ｃ，７．２７
Ｈ，１２．３８Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６７５。

【１１７９】 製造例４２

【化９２１】

【１１８０】 製造例２２の生成物（０．９２ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（１．００ｇ，触媒として，３０ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
の如く製造し粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．３５ｇ，２．
４７ｍｍｏｌ），製造例３６の生成物（０．９４ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）および
ＤＣＣ（０．５６ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．９２
ｇ，５３％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３９Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_６に対する計
算値；６６．６４Ｃ，７．７４Ｈ，１１．９６Ｎ；実測値６６．６５Ｃ，７．６
５Ｈ，１２．０２Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７０２。

【１１８１】 製造例４３

【化９２２】

【１１８２】 製造例２２の生成物（１．３２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（１．４ｇ，触媒として，５０ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載の
如く製造し粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．４８ｇ，３．５
５ｍｍｏｌ），製造例３０の生成物（１．３５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）およびＤ
ＣＣ（０．８１ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．８２ｇ
，３３％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３）−構造に一致した；元素分析 Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７に対する計算
値；６４．７５Ｃ，７．４４Ｈ，１１．９２Ｎ；実測値６６．１９Ｃ，７．１７
Ｈ，１２．１０Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７０５。

【１１８３】 製造例４４

【化９２３】

【１１８４】 製造例２１の生成物（０．２７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．３０ｇ，触媒として，２０ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
の如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．１１ｇ，０
．８５ｍｍｏｌ），製造例３６の生成物（０．３２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ），Ｎ
−メチルモルフォリン（０．１０ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ），およびＥＤＣＴ（
０．１６ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．７０ｇ，４６
％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；６
６．４３Ｃ，７．６５Ｈ，１３．２８Ｎ；実測値６３．５３Ｃ，６．８３Ｈ，１
２．３８Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６４９。

【１１８５】 製造例４５

【化９２４】

【１１８６】 製造例２１の生成物（０．７５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．８０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
の如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．３２ｇ，２
．３６ｍｍｏｌ），製造例３０の生成物（０．９０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およ
びＤＣＣ（０．５４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）と反応させ求める生成物（０．８６
ｇ，５６％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計
算値；６２．７５Ｃ，７．１２Ｈ，１２．９１Ｎ；実測値６２．６５Ｃ，６．９
５Ｈ，１２．７６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６５１。

【１１８７】 製造例４６

【化９２５】

【１１８８】 製造例２１の生成物（０．８０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．８０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
の如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．３４ｇ，２
．５２ｍｍｏｌ），製造例３７の生成物（０．９９ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およ
びＤＣＣ（０．５７ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）と反応させ求める生成物（０．７７
ｇ，４６％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計
算値；６３．７２Ｃ，６．８７Ｈ，１４．８６Ｎ；実測値６３．４５Ｃ，６．８
６Ｈ，１４．７６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６６０。

【１１８９】 製造例４７

【化９２６】

【１１９０】 製造例２３の生成物（０．８０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．８０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造し、粗製のアミンを得た。濾液をＨＯＢＴ（０．２８ｇ，２．０５
ｍｍｏｌ），製造例３０の生成物（０．７８ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣ
Ｃ（０．４６ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）と反応させ求める生成物（０．７６ｇ，５
１％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_４１Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；
６８．１２Ｃ，６．９７Ｈ，１１．６３Ｎ；実測値６６．９３Ｃ，６．７４Ｈ，
１１．２４Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７２３。

【１１９１】 製造例４８

【化９２７】

【１１９２】 製造例２３の生成物（０．６０ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．６０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．２１ｇ，
１．５４ｍｍｏｌ），製造例３６の生成物（０．５８ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）お
よびＤＣＣ（０．３５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．
５６ｇ，５％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_５に対する
計算値；６９．９８Ｃ，７．２７Ｈ，１１．６６Ｎ；実測値６８．７１Ｃ，６．
９２Ｈ，１１．３９Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７２１。

【１１９３】 製造例４９

【化９２８】

【１１９４】 製造例２３の生成物（０．２０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．２０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．０７ｇ，
０．５１ｍｍｏｌ），製造例３７の生成物（０．２０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）お
よびＤＣＣ（０．１２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて求める生成物（０．
１７ｇ，４５％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_４２Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６に対す
る計算値；６８．９３Ｃ，６．７５Ｈ，１３．４０Ｎ；実測値６７．０２Ｃ，６
．５４Ｈ，１２．７１Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７３２。

【１１９５】 製造例５０

【化９２９】

【１１９６】 製造例２４の生成物（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．３０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造し、精製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．１１ｇ，
０．８２ｍｍｏｌ），製造例３６の生成物（０．３１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）お
よびＤＣＣ（０．１９ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０．
３２ｇ，５６％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_４０Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_５に対す
る計算値；６９．１４Ｃ，７．２５Ｈ，１２．０９Ｎ；実測値６７．８２Ｃ，７
．０７Ｈ，１１．６２Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６９５。

【１１９７】 製造例５１

【化９３０】

【１１９８】 製造例２５の生成物（０．３５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．３５ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造し、粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０．１１ｇ，
０．８４ｍｍｏｌ），製造例３６の生成物（０．３２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ），
およびＤＣＣ（０．１７ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、求める生成物（０
．２２ｇ，３５％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_５に対
する計算値；７０．５６Ｃ，７．５４Ｈ，１１．２２Ｎ；実測値７０．２２Ｃ，
７．５８Ｈ，１１．２１Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７４９。

【１１９９】 製造例５２

【化９３１】

【１２００】 製造例２６の生成物（０．４２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パ
ラジウム（０．４０ｇ，触媒として，２５ｍＬＴＨＦ）を用い製造例３８に記載
した如く製造して、粗製のアミンを得た。濾液をＨＯＢＴ（０．１６ｇ，１．１
５ｍｍｏｌ），製造例３０の生成物（０．４４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＤ
ＣＣ（０．２６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）と反応させ、求めている生成物（０．４
１ｇ，５１％収率）を淡黄色の泡状のものとして得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）−構造と一致した；元素分析 Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６に対する
計算値；６７．２２Ｃ，６．９４Ｈ，１２．０６Ｎ；実測値６７．６６Ｃ，６．
９５Ｈ，１１．６６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６９７。

【１２０１】実施例１

【化９３２】 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の製造例３８（０．５２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ
）の生成物の溶液を、窒素下、アニソール（０．４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸
（４．０ｍＬ）と共に、周囲温度で３時間攪拌した。その混合物を真空下に約５
ｍＬまで濃縮し、過剰のジエチルエーテルを加えた。混合物を濾過し、ジエチル
エーテルで濯ぎ、灰色がかった白色固体として所望の生成物を得た（０．４０ｇ
、６５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致する。 元素分析 C₃₄H₄₀N₆0₈F₆についての計算値；52.71 C, 5.20 H, 10.85；測定値；
52.60 C, 5.08 H, 10.69 N ; FDMS (M+)- 546.

【１２０２】実施例２

【化９３３】 製造例３９の生成物（０．８６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例１のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
８６ｇ、８５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₆H₄₂N₆O₁₀F₆についての計算値；51.92 C, 5.08 H, 10.09 N;
測定値 51.63 C, 4.96 H, 10.22 N; FDMS (M+)- 604.

【１２０３】実施例３

【化９３４】 製造例４０の生成物（０．９５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例１のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
８２ｇ、９２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₆H₄₄N₆0₈F₆についての計算値；53.86 C, 5.53 H, 10.47 N ;
測定値 52.73 C, 5.50 H, 10.07 N; FDMS (M+)- 574.

【１２０４】実施例４

【化９３５】 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の製造例４１の生成物（０．６９ｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、アニソール（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）と共に、周囲温度で３時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウムでクエンチし、周囲温度で１０分攪拌した。ジクロロメタンを加え、そ
の混合物を炭酸水素塩及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下に濃縮し、２ｍＬの酢酸エチル中に再溶解した。ジエチルエーテル（
ＨＣｌ（ｇ）飽和、５ｍＬ）を加え、混合物を１０分攪拌した。その混合物を濾
過し、白色固体として所望の生成物を得た（０．５７ｇ、８６％）。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致する。元素分析 C₃₂H₄₂N₆0₄C1₂
についての計算値；59.35 C, 6.85 H, 12.98 N ; 測定値 58.74 C, 6.77 H, 12.
85 N ; ISMS (M+)- 575.

【１２０５】実施例５

【化９３６】 製造例４２の生成物（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
１９ｇ、７６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₄H₄₈N₆0₄Cl₂についての計算値；60.44 C, 7.16 H, 12.44 N ;
測定値 60.08 C, 7.03 H, 12.06 N; ISMS (M+)- 603.

【１２０６】実施例６

【化９３７】 製造例４４の生成物（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
１６ｇ、８４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₀H₄₂N₆O₄Cl₂についての計算値；57.97 C, 6.81 H, 13.52 N ;
測定値 57.54 C, 6.36 H, 13.04 N; FDMS (M+)- 549.

【１２０７】実施例７

【化９３８】 製造例４５の生成物（０．８４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
６９ｇ、８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₂₉H₃₈N₆O₅Cl₂についての計算値；55.86 C, 6.47 H, 13.48 N ;
測定値 55.31 C, 6.52 H, 13.01 N ; ISMS (M+)- 551.

【１２０８】実施例８

【化９３９】 製造例４６の生成物（０．７５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
６２ｇ、８７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₀H₃₇N₇0₄Cl₂についての計算値；56.96 C, 6.21 H, 15.50 N ;
測定値 55.48 C, 6.03 H, 14.63 N; ISMS (M+)- 560.

【１２０９】実施例９

【化９４０】 製造例４３の生成物（０．８２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
７１ｇ、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₃H₄₆N₆0_５Cl₂についての計算値；58.49 C, 6.84 H, 12.40 N ;
測定値 55.40 C, 6.48 H, 11.80 N ; ISMS (M+)- 605.

【１２１０】実施例１０

【化９４１】 製造例４７の生成物（０．７６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
２．０ｍＬ）、アニソール（０．２ｍＬ）、及びジクロロメタン（８．０ｍＬ）
を用いて実施例４のように製造して、灰色がかった白色固体として所望の生成物
を得た（０．７６ｇ、８５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は
構造と一致する。元素分析 C₄₀H₄₄N₆0₈F₆についての計算値；56.47 C, 5.21 H,
9.88 N ; 測定値 56.24 C, 5.32 H, 9.86 N; ISMS (M+)- 623.

【１２１１】実施例１１

【化９４２】 製造例４８の生成物（０．５２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
４７ｇ、９４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₇H₄₆N₆0₃Cl₂についての計算値；64.06 C, 6.68 H, 12.11 N ;
測定値 62.18 C, 6.59 H, 11.78 N ; ISMS (M+)- 621.

【１２１２】実施例１２

【化９４３】 製造例５０の生成物（０．３２ｇ、ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４．０ｍ
Ｌ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて実
施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．２６ｇ、
％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致する。元素分析
C₃₅H₄₄N₆O₃Cl₂についての計算値；62.96 C, 6.64 H, 12.59 N ; 測定値 60.05
C, 6.31 H, 11.98 N; FDMS (M+)- 595.

【１２１３】実施例１３

【化９４４】 製造例５１の生成物（０．２２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
１９ｇ、％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致する。
元素分析 C₃₉H₅₀N₆0₃Cl₂についての計算値；64.90 C, 6.98 H, 11.64 N; 測定
値 66.48 C, 7.24 H, 11.96 N ; FDMS (M+)- 649.

【１２１４】実施例１４

【化９４５】 製造例４９の生成物（０．９６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例４のように製造して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．
５４ｇ、５９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。元素分析 C₃₇H₄₃N₇0₃Cl₂についての計算値；63.06 C, 6.15 H, 13.91 N ;
測定値 58.22 C, 5.48 H, 12.32 N; ISMS (M+)- 632.

【１２１５】実施例１５

【化９４６】 製造例５２の生成物（０．４１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（
４．０ｍＬ）、アニソール（０．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を
用いて実施例１のように製造して、灰色がかった白色固体として所望の生成物を
得た（０．４８ｇ、９９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構
造と一致する。元素分析 C₃₈H₄₂N₆0₈F₆についての計算値；55.34 C, 5.13 H, 1
0.19 N ; 測定値 55.60 C, 4.92 H, 9.89 N ; ISMS (M+)- 597.

【１２１６】実施例パート４ 製造例１

【化９４７】 メタノール（１０ｍＬ）中の実施例パート２の製造例３０６（１．５８ｇ、１
０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インドー
ル（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（８４０ｍｇ、
１０ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した
。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル及びブライン間に分配した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下に濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、８０％酢酸エチル／ヘキサン、次に１００％酢酸
エチルで溶出し、黄褐色の泡状物として所望の生成物を得た（１．６５ｇ、６７
％）。1H NMR (CDC1₃) δ 7.70 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.2 (d, J=9 Hz, 1
H), 5.65 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.35 (dd, J= 6
.5, 16 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 4, 16 Hz, 1H).

【１２１７】製造例２

【化９４８】 乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の製造例１（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びイミダゾー
ル（１３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌し、更
に５０ｍｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを加えた。更に１６時間攪拌
後、溶媒を真空下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、５
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、白色固体として所望の生成物を得た（５４
０ｍｇ、７５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。MS (イオン スプレー) 360 (M+1). 元素分析 C₁₈H₂₅N₃0₃Siについての計
算値；C : 60.14, H : 7.01, N : 11.69. 測定値 :, C : 60.40, H : 6.91, N :
11.58. [a]_D +51.6 (c=10).

【１２１８】製造例３

【化９４９】 炭素上の１０％Ｐｄ（３５０ｍｇ）を窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）でぬ
らした。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の製造例２（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ
）の溶液を加え、その混合物を４０ｐｓｉ水素ガス圧下で２時間水素化した。触
媒をセライトを通して濾過することによって除去し、濾液を約１０ｍＬの容積ま
で真空下に濃縮した。この溶液に、実施例パート１の製造例４（５３２ｍｇ、１
．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（２１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２
８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿したＤ
ＣＵを濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を１Ｎ塩酸溶
液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、８０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、白色泡状物として所望の生成物を得た（５７
０ｍｇ、５９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致す
る。MS (イオン スプレー) 692 (M+1). IR 1709,1669 cm^-1.

【１２１９】実施例１

【化９５０】 製造例３の化合物（４４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、、塩化水素ガスをあ
らかじめ飽和させた氷酢酸（１０ｍＬ、ＨＣｌ中３Ｎ）に溶解した。その混合物
を室温で３０分攪拌し、次に水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を更に１時間
攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、トルエンを加え、溶液を真空下に除去し、
黄褐色の固体を得た。この物質をクロロホルム及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液間に分配することによって遊離塩基に変換した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、痕跡の水
酸化アンモニウムを含む５％メタノール／クロロホルムで溶出し、２つの化合物
を得た。より極性の強い生成物（８０ｍｇ、２３％）が所望の化合物であった。
ＭＳ４７８（Ｍ＋）。そのより極性の強い生成物を、クロロホルム中に溶解し、
塩化水素ガスをあらかじめ飽和させたエチルエーテルを加えることによって２塩
酸塩に再変換した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.25 (br s, 1H), 8.6 (d, J= 7 Hz,
1H), 8.4-8.1 (m, 5H), 7.4-7.15 (m, 10H), 7.02 (s, 1H), 5.75 (d, J= 5 Hz
, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.12 (dd,
J= 6.5, 16 Hz, 1H)), 2.82.(dd, J= 4, 16 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H). より極性の弱い生成物はアセチルアナログ（実施例１７２の生成物、実施例パ
ート２Ａ）と同一であった（１６０ｍｇ、４８％）。

【１２２０】製造例４

【化９５１】 ピリジン（１０ｍｌ）中の製造例１（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に
、無水酢酸（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、一晩攪拌しな
がら室温まで暖めた。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有
機溶液を１Ｎ塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄し
、次に乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、無色の
油として所望の生成物を得た（４２０ｍｇ、７３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）は構造と一致する。MS (イオン スプレー) 288 (M+1). 元
素分析 C₁₄H_l3N₃0₄についての計算値；C : 58.53, H : 4.56, N : 14.63. 測定
値 :, C : 58.30, H : 4.62, N : 14.41. ラセミのtrans−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンを、D. Boyd, N. D. Sh
arma, N. I. Bowers, P. A. Goodrich, M. R. Groocock, A. J. Blacker, D. A.
Claeke, T. Howard, H. Dalton, Tetrahedron Asymmetry 7, 1559-1562,1996
の方法に従ってラセミのインデンオキサイドから製造した。

【１２２１】製造例５

【化９５２】 メタノール（１５ｍＬ）中の実施例パート２の製造例３０６（１．８５ｇ、１
１．６７ｍｍｏｌ）及びtrans−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン（１．７
４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ、１１．
９ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩乾燥した。
溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル及びブライン間に分配した。有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下にに濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、黄褐色の泡状
物として所望の生成物を得た（１．７３ｇ、６０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）は所望の生成物と一致する。MS (イオン スプレー) 246 (M
+1).元素分析 C₁₂H_llN₃0₃についての計算値, C : 58.77, H : 4.52, N : 17.13
. 測定値 :, C : 58.87, H : 4.65, N : 17.18.

【１２２２】製造例６

【化９５３】 ピリジン（１０ｍｌ）中の製造例５（２９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液
に、無水酢酸（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩攪
拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その有機溶液を
１Ｎ塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、次に乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下に濃縮し、灰色がかった白色の泡状物として所望の
生成物を得た（２８０ｍｇ、８２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３ ）は所望の生成物と一致する。MS (イオン スプレー) 288 (M+1). IR 1744,
1549 cm^-1

【１２２３】製造例７

【化９５４】 炭素上の１０％Ｐｄ（２６０ｍｇ）を窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）でぬ
らした。乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の製造例６（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）
の溶液を加え、その混合物を４０ｐｓｉ水素ガス圧下で１．５時間水素化した。
触媒をセライトを通して濾過することによって除去し、濾液を約８ｍＬの容積ま
で真空下に濃縮した。この溶液に実施例パート１の製造例４（３８０ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２０
６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６０時間攪拌した。沈殿した
ＤＣＵを濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を１Ｎ塩酸
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、真空下に濃縮した。残渣をラジアルフラッシュクロマトグラフィーに
付し、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ
、５２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は所望の生成物と一致
する。MS (イオン スプレー) 620 (M+1). 元素分析 C₃₃H₄₁N₅0₇についての計
算値, C : 63.96, H : 6.67, N : 11.30. 測定値 :, C : 63.30, H : 6.86, N :
11.13.

【１２２４】実施例２

【化９５５】 製造例７の化合物（２９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化水素ガスで
あらかじめ飽和させた氷酢酸（１０ｍＬ、ＨＣｌ中３Ｎ）に溶解した。その混合
物を室温で２０分攪拌し、真空下に濃縮し、トルエンを加え、溶媒を真空下に除
去し、黄色の固体を得た。この物質を酢酸エチル及び０．１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム間に分配することによって遊離塩基に変換した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、５％メタ
ノール／クロロホルムで溶出し、所望の化合物を得た。その生成物を、乾燥塩化
水素ガスであらかじめ飽和させた氷酢酸（５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）に溶解する
ことによって塩酸塩を再形成し、次にトルエンを加え、溶媒を真空下に除去し、
所望の化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、５０％）。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 11.05 (br s, 1H), 8.55 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.24 (br s, 2H), 8.10 (br s
, 1H), 7.22-7.05 (m, 10H), 5.95 (d, J= 7 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.30 (br
s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.52, (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (dm, J= 16 Hz,
1H), 2.98 (dd, J= 7,16 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.50 9s, 6H). MS (イオン
スプレー) 520 (M+1). 元素分析 C₂₈H₃₅Cl₂N₅0₅+0.4 H₂0についての計算値；C
: 56.02, H : 5.96, N : 11.67. 測定値 : C : 56.33, H : 6.33, N : 11.27.

【１２２５】製造例８

【化９５６】 実施例パート２Ａの製造例３９１（９５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（２０ｍＬ）に溶解し、メチルイソシアネート（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加
えた。４時間攪拌後、ＴＬＣに明らかな変化はなかった。更に１０ｍｍｏｌのメ
チルイソシアネートをトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）と共に加え
、混合物を更に６０時間攪拌した。形成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、
所望の尿素を得た（１．０４ｇ、８７％）。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と所望の生成物
一致する。MS (イオン スプレー) 276 (M+1). 元素分析 C₁₂H_l3N₅0₃について
の計算値；, C : 52.36, H : 4.76, N : 25.44. 測定値 :, C : 52.61, H : 4.7
4, N : 25.25.

【１２２６】製造例９

【化９５７】 炭素上の１０％Ｐｄ（５５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥酢酸エチル（５ｍＬ
）でぬらした。酢酸エチル（４０ｍＬ）中の製造例８（５５０ｍｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）のスラリーを加え、その混
合物を４０ｐｓｉ水素ガス圧下で２時間水素化した。触媒をセライトを通して濾
過することによって除去し、濾液を真空下に濃縮した。トルエンを加え、その混
合物を真空下に再濃縮し、紫色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に
溶解し、この溶液に実施例パート１の製造例４（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢｔ水和物（３０６ｍｇ、２．．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４１２ｍｇ、２
．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿したＤＣＵを濾過により除去した。濾液
を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を１Ｎ塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下に濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２％メタノール／酢酸エチルの、５％
メタノール／酢酸エチルへの、５％メタノール／１％酢酸／酢酸エチルへの、１
０％メタノール／１％酢酸／酢酸エチルへのステップ傾斜により溶出し、灰色が
かった白色の固体として所望の生成物を得た（２４０ｍｇ、１９％）。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。MS (イオン スプレー) 608 (M+1).

【１２２７】実施例４

【化９５８】 製造例９の化合物（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化水素ガスを
あらかじめ飽和させた氷酢酸（５ｍＬ、ＨＣｌ中約３Ｎ）に溶解した。その混合
物を室温で１時間攪拌し、真空下に濃縮し、トルエンを加え、溶媒を真空下に除
去し、ガムを得た。その残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶液し、トルエンを加え
、溶媒を真空下に除去し、所望の化合物を白色粉末として得た（１９０ｍｇ）。 ¹ H NMR (DMSO-d₆) d 11.20 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.62 (d, J= 7.5 Hz
, 1H), 8.25 (br s, 2H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 9H), 7.04
(t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.42 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 4.73 (q,
J= 7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (m, 2H) 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). MS
(イオン スプレー) 508 (M+1).

【１２２８】製造例１０

【化９５９】 ３−アミノベンジルアルコール（６１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をメチレンクロラ
イド（１０ｍＬ）に溶解し、メチルイソシアネート（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）
を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。形成した白色沈殿を濾過により集
め、真空下に乾燥し、所望の尿素を得た（７７５ｍｇ、８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造と所望の生成物一致する。 MS (イオン スプレー) 181 (M+1). 元素分
析 C₉H₁₂N₂0₂についての計算値, C: 59.99, H : 6.71, N : 15.55. 測定値 : C
: 60.23, H : 6.68, N : 15.37.

【１２２９】製造例１１

【化９６０】 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の製造例１０（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に
、トりメチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルク
ロライド（０．２５５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で一
時間攪拌した。その時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、該アルコールは消費されて
おり、極性の小さい生成物が生成していることを示していた。溶媒を真空下に除
去し、残渣を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（９６６ｍｇ、
７ｍｍｏｌ）及び４−ニトロイミダゾール（３３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下に除去し、残渣をクロロホルム／
イソプロパノール（３／１）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、次に乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、固体となるまで濃縮した。酢酸エチル中の３％メタノールで溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た（４１０ｍｇ、５
０％）が、約２０％の望ましくないアルキル化異性体が混入していた（ＮＭＲ分
析による）。元素分析 C₁₂H_l3N₅0₃についての計算値, C : 52.36, H : 4.76, N
: 25.44. 測定値 :, C : 52.66, H : 4.64, N : 25.31.

【１２３０】製造例１２

【化９６１】 炭素上の１０％Ｐｄ（３８０ｍｇ）を窒素雰囲気下、酢酸エチル（２０ｍＬ）
でぬらした。メタノール（２０ｍＬ）中の製造例１１（３８０ｍｇ、１．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を加え、その混合物を４０ｐｓｉ水素ガス圧下で２時間水素化した
。触媒をセライトを通して濾過することによって除去し、濾液を真空下に濃縮し
た。ＴＨＦを加え、その混合物を真空下に再濃縮し、固体を得た。この固体をＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に実施例パート１の製造例４（５３２ｍｇ
、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（２１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ
（２８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿
したＤＣＵを濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、
真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２％メタノー
ル／酢酸エチルの、１０％メタノール／酢酸エチルへの、ステップ傾斜により溶
出し灰色がかった白色固体の不純な生成物（４００ｍｇ）を得た。ラヂアルクロ
マトグラフィー、５％メタノール／クロロホルムにより所望の化合物がうすく黄
色みががった泡状物（３７０ｍｇ、４４％）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲは所
望の生成物と一致する。MS (イオン スプレー) 608 (M+1). 元素分析 C₃₁H₄₁N ₇ 0₆+0.2CHC1₃についての計算値C : 59.33, H : 6.58, N : 15.52. 測定値 :, C
: 59.21, H : 6.65, N : 15.18.

【１２３１】実施例５

【化９６２】 室温で攪拌しているジクロロメタン（６ｍＬ）中の製造例１２の化合物（０．
３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、
反応混合物を絶乾まで濃縮した。残渣を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液間に分配し、次に酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、絶乾まで濃縮した。残渣を溶出液としエタノ
ール／クロロホルムを用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成
物（０．１２ｇ、４９％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (イオン スプレー) 508.3 (M+l) ; 元素分析 C₂₆H₃₃N₇O₄・0.41CHCl₃ についての計算値: C, 57.00 ; H, 6.05 ; N, 17.62. 測定値 : C, 57.17 ; H,
6.24 ; N, 17.22.

【１２３２】実施例パート５ 製造例１ ２Ｒ−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノ
イルアミノ}−２フェニル酢酸メチル １００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−[（１，２−ヂメトキシエトキシ）カルボニル]−
２−メチルアラニン（５．０４ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，
６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４．４３ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５．４５ｍＬ、４９．５８ｍｍｏｌ）を加え
た。１時間後、（Ｒ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２
４．７９ｍｍｏｌ）を１度に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応
物を真空下に濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ及び１０％（ｗ／ｗ）クエン酸各
１００ｍＬに溶解した。層分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びＮａＣ
ｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、白
色固体８．５１ｇ（９８％）を得た。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) d 8.05 (m, 1H),
7.40 (m, 5H), 6.90 (br s, 1H), 5.40 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.30 (m, 15H
) ;¹³C NMR (DMSO, 75 MHz) 174.2, 170.9, 154.3, 136.8, 128.4, 128.1, 128.
0, 127.4, 78.2, 56.0, 52.3, 28.0, 25.2, 24.7 ppm ; 元素分析 C₁₈H₂₆N₂0₅
についての計算値 : C, 61.70 ; H, 7.48 ; N, 7.99. 測定値 : C, 61.50 ; H,
7.36 ; N, 8.19.

【１２３３】製造例２ （Ｒ）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル−Ｎ−
（{Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾ
ール−４−イル]カルバモイル}フェニルメチル）プロパンジアミド ジオキサン（１９ｍＬ）及び水（９．５ｍＬ）中の実施例１のメチルエステル
（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬｉＯＨ（０．６８２ｇ、２８
．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４０分攪拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し
た。ｐＨを濃塩酸で３に調節し、層分離をした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（
２ｘ２５ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮して９５８ｇの酸を得、これを次の反応に用いた。 Ｎ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を、２３℃のＣＨ _２ Ｃｌ_２（７ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−クロロ−４，６−ジメトキ
シ−１，３，５−トリアジン（４０５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び２−｛２−
[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ｝
−２−フェニル酢酸（５７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合
物を２時間攪拌し、２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロ
リジニルエタン−１−オン２塩酸（７７９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を一度に加
えた。１６時間後、反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び１０％（ｗ／ｗ）クエン
酸水溶液で希釈した。層分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び食
塩飽和水溶液の各２０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２／９８〜６／９４ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２傾斜）により精製し、４０５ｍｇ（４０％）の標記化合物を
得た。¹H NMR (CDC1₃,300 MHz) d 10.61 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45-7.15 (m
, 12H), 5.95 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.1
5 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 3H), 1.50-1.05 (m, 15H) ; IR (CHCl₃) 3400, 3000
, 1706, 1661, 1486, 1455, 1157 cm^-1; MS (エレクトロスプレー) m/z 588 (M+
H), 589 (M-H), 587.

【１２３４】実施例１ （Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（｛Ｎ−[２−オキソ−１−フェニル−
２−ピロリジニルエチル）イミダゾール４−イル]カルバモイル}フェニルメチル
）プロパンアミドビストリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を、実施例２の化合物（
３６０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、アニソール（０．２０ｍＬ、１．８３ｍｍ
ｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）の溶液に加えた。４時間後、その溶液を油
まで濃縮し、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）に溶解した。この溶液を激しく
攪拌しながらＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）に滴加し、白色沈殿が生じた。１２時間後、
その固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その湿ったケーキを４０
℃で真空下に１２時間乾燥し、３９１ｇ（９１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆,30
0 MHz) d 10.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.02 (m, 3H)
, 7.54-7.10 (m,12H), 6.39 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m,
2H), 2.90 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.07-0.70 (m, 6H), IR(KBr) 3064, 3
035, 2980, 1672, 1575, 1539, 1497, 1201, 1133, 721, 700cm^-1; MS(エレクト
ロスプレー) m/z (遊離塩基) 488; (遊離塩基 M+H), 489 (遊離塩基 M-H), 487.

【１２３５】製造例３ （Ｒ）−２−[（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル−N-[（N-｛
１−[２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダ
ゾール−４−イル｝カルバモイル）フェニルメチル]プロパンアミド Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−
４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（２６８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）
、２−｛２−[（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイル
アミノ｝−２−フェニル酢酸（５０２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （７ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の懸濁液に２３℃で加えた。不均一な混合物を
２時間混合し、２−（４−アミノイミダゾリル）−１−（４−メチルピペリジル
）−２−フェニルエタン−１−オン２塩酸（６１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を１５．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び１０％（ｗ
／ｗ）クエン酸水溶液（１８ｍＬ）を加えた。層分離し、有機層を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液及び食塩飽和水溶液の各１５ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に５９０ｍｇの固体まで濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（１０％ｉ−ＰＡ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、４４０ｍ
ｇ（４８％）の泡状固体を得た。¹H NMR (CDC1₃,300 MHz) d 10.34 (m, 1H), 7.
67 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 12H), 6.10 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.57 (m, 1H)
, 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 1.65-0.79
(m, 23H); ¹³C NMR (CDC1₃,75 MHz) 174.0, 167.0, 165.3, 137.7, 136.7, 134
.2, 133.5, 133.4, 129.4, 129.3, 129.2, 129.2, 128.7, 128.5, 128.5, 128.3
, 128.2, 128.0, 127.2, 127.2, 108.1, 62.1, 62.0, 62.0, 61.9, 57.1, 56.6,
46.0, 46.0, 45.8, 429, 34.2, 33.6, 33.5, 30.8, 30.7, 28.2, 21.5, 21.4 p
pm ; IR (CHC1₃) 1456, 1487, 1560, 1661, 1707, 3010 cm^-1 ; MS (エレクトロ
スプレー) m/z 617 (M+H), 438 および 615 (M-H), 436.

【１２３６】実施例２ （Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−[（Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリ
ジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝カルバモ
イル）フェニルメチル]プロパンアミドビストリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、実施例４の化合物（
４１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、アニソール（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ
）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）の溶液に加えた。５時間後、その溶液を油まで
、濃縮し、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）に溶解した。この溶液を激しく攪
拌しながらＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）に滴加し、白色沈殿が生じた。３０分後、その
固体を濾過し、多量のＥｔ_２Ｏで洗浄した。その湿ったケーキを室温で真空デシ
ケーター中で一晩乾燥し、白色の吸湿性の粉末２８３ｍｇ（５８％）を得た。融
点182℃(分解)；¹H NMR (DMSO-d₆,300 MHz) d 10.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.7
2 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.54-7.20 (m, 11H), 7.19 (m, 1H), 6
.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (
m, 1H), 2.69-2.48 (m, 2H), 1.59-1.24 (m, 9H), 1.07-0.70 (m, 5H); ¹³C NMR
(DMSO-d₆,75 MHz) 171.5, 171.4, 166.4, 165.6, 165.6, 165.4, 165.4, 158.3
, 157.9, 137.2, 137.1, 137.0, 136.2, 136.1, 135.6, 135.5, 135.4, 133.2,
133.1, 129.2, 128.9, 128.7, 128.4 128.3, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127
.6, 107.2, 107.2, 97.8, 60.3, 60.3, 60.0, 57.0, 56.9, 56.6, 45.2, 42.2,
42.0, 42.0, 34.0, 33.9, 33.3, 3.2, 33.0, 30.0, 23.2, 23.2, 21.5, 21.4 pp
m ; IR (KBr) 1137, 1201, 1540, 1576, 1670, 2955 cm^-1; MS (エレクトロスプ
レー) 517 (遊離塩基 M+H), 438 及び 515 (遊離塩基 M-H).

【１２３７】実施例パート６ 実施例１ クロマトグラフィー分離 ジアステレオマー性の分泌促進剤（secretagogue）化合物をKromasil CHI-DMBキ
ラル相を充填した８ｘ１５ｃｍ Prochrom カラムで分離した。クロマトグラフィ
ーの溶出液は１２％〜１５％３Ａアルコール、ヘプタン中の０．２％ジメチルエ
チルアミンよりなる。ジアステレオマー混合物の１〜２ｇのローディングがこの
技術により分離された。活性な異性体は第二溶出成分であることが証明された。
所望の異性体の単離はロートエバポレーターを用いることによる溶媒の蒸発によ
り完了した。 これはキラル相であるので個々のジアステレオマーのエナンチオマーも分割さ
れ、エナンチオマー的に純粋な化合物を得る。 Prochrom カラムの充填、ジアステレオマー分泌促進剤ＳＡＲ候補の分離、及
び精製した化合物の分析は次の様に行なう。

【１２３８】材料 薬品： Kromasil CHI-I、10m CSP バルク 3A アルコール、QA 041N ヘプタン、QD440N ジメチルエチルアミン、 Aldrich 装置： ８ｃｍ Prochrom カラム Prochrom LC-80ポンピングシステム、フラクションコレクター、

【１２３９】クロマトグラフィー カラムの準備 ：４００ｍＬのプロパノール中に５００ｇのKromasil CHIバルクパ
ッキングをスラリーにする。８ｘ１６Prochrom カラムに充填する。２５０ｍｌ
／分の流速で１３％３Ａアルコール、ヘプタン中の０．２％ジメチルエチルアミ
ンよりなる溶出液で平衡化する。ディテクターのセッティングは一回２００ｍｇ
ローディングの場合、２６０ｎｍ〜２７０ｎｍである。１ｇローディングの場合
は２８０ｎｍに波長を変化させる。試料の準備 ：約１．０ｇの分泌促進剤混合物を室温少量の３Ａアルコールに溶液
し、約５０ｍｌの溶出液で希釈する。クロマトグラフィーの準備 ：各シリーズからの第一の異性体は６〜８分の範囲で
溶出する。第二の異性体は８〜１０分の範囲で溶出する。他の異性体不純物を除
くため、異性体１のフロント及びバックをけずる。画分の処理 ：ロータリーバップを用いて画分を絶乾までストリップする。試料分析の条件 ： ａ.操作条件 カラム：０．４６ｘ２５ｃｍ Kromasil CHI 溶出液：１５％エタノール、ヘプタン中の０．２％ジメチルエチルアミン 流速：１．０ｍｌ／分 温度：周囲温度 ｕｖ：２５０ｎｍ 注入：必要に応じて ｂ.システム適性 Ｉ）異性体１は５〜６分内に溶出し、異性体２は８〜１０分内に溶出する。 ｃ．分析方法 ＩＩ）単離された各異性体のジアステレオマー過剰を計算する。

【１２４０】 ジアステレオマー的及び光学的に純粋な分泌促進剤化合物をこの方法により製
造する。

【１２４１】実施例２ ニトロソイミダゾール（Ｌ−異性体）のキラル合成 製造例２Ａ

【化９６３】 Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ
１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．９７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）
に続いて４−メチルピペリジン（１．０８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢ
ｔ（１．２９ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌後、氷浴を除去し
、室温で一晩攪拌を続けた。反応物を濾過し、濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈し
、炭酸水素ナトリウム１０％水溶液（１ｘ５０ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ
５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して３．２ｇの
粗製の黄色の油を得た。その油をラジアルクロマトグラフィーにより精製し、３
０：７０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。適当な画分を濃縮し、２．５ｇ（
８３％）の無色の泡状物物を得た。¹H-NMR (d, CDC1₃,250 MHz, 回転異性体 存
在) 0.60 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.77 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 1.00-1.50
(m, 5H), 1.25 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.43 (m
, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H); MS (イオ
ンスプレー) 333.5 (M+1);[α]_D = +95.9 (MeOH); 元素分析 C_l9H₂₈N₂0₃につい
ての計算値 : C, 68.65 ; H, 8.49 ; N, 8.43. 測定値 : C, 69.04; H, 8.51 ;
N, 8.91.

【１２４２】製造例２Ｂ

【化９６４】 ３ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えるこ
とによってＢｏｃ基を上記化合物（１．０９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から除去し
た。室温で１時間攪拌後、反応物を真空下に濃縮した（３ｘＣＨ_２Ｃｌ_２）。化
合物を真空下に乾燥し、１．５ｇ（１００％）のジトリフルオロ酢酸塩を得た。 ¹ H-NMR (d, CDC1₃,400 MHz, 室温で存在する等強度回転異性体) 0.01 (m, 0.5H)
, 0.70 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.83 (m, 0.5H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 1.5
H), 1.00-1.60 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.35 (m
, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 8.18 (br s, 2H), 9.30 (br s, 2H)
; MS (イオン スプレー) 233.1 (M+1); [α]_D = +19.7 (1N HCl).

【１２４３】製造例２Ｃ

【化９６５】 上記アミン（１．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノール及び１０ｍ
Ｌ水に溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（０．５８ｇ、６．８５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌後、１，４−ジニトロイミダゾールを添加した。
その溶液は素早く鮮やかな黄色になり、３０分攪拌後、氷浴を除去し、攪拌を周
囲温度で一晩続けた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、０．９３ｇの粗製の白色泡状物に濃縮した。純粋な試料をＥｔＯＡｃ
からの再結晶により得た（０．６４ｇ、６０％）。¹H-NMR (d, CDC1₃,400 MHz,
回転異性体 存在) 0.05 (m, 0.5H), 0.59 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.72 (d, J
= 7.5 Hz, 1.5 H), 0.79 (m, 0.5H), 0.93 (m, 0.5H), 1.14 (m, 0.5H), 1.23-
1.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.
88 (s, 0.5H), 5.90 (s, 0.5H), 7.02 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.52 (s,
1H) ; MS (イオン スプレー) 329.3 (M+1); [α]_D = +177.6 (MeOH) ; キラルH
PLCにより98% ee; 元素分析 C₁₇H₂₀N₄O₃: C, 62.18 ; H, 6.14 ; N, 17.06. 測
定値: C, 62.25; H, 6.08; N, 17.09.

【１２４４】実施例３ ニトロソイミダゾールＤ−異性体のキラル合成 製造例３Ａ

【化９６６】 Ｂｏｃ−Ｄ−α−フェニルグリシン（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を無水Ｔ
ＨＦ１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．９７ｇ、９．５８ｍｍｏ
ｌ）に続いて４−メチルピペリジン（１．０８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）及びＨ
ＯＢｔ（１．２９ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌後、氷浴を除
去し、室温で一晩攪拌を続けた。反応物を濾過し、濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希
釈し、炭酸水素ナトリウム１０％水溶液（１ｘ５０ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（
１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して３．１
ｇの粗製の黄色の油を得た。その油をラジアルクロマトグラフィーにより精製し
、３０：７０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。適当な画分を濃縮し、２．２
ｇ（７３％）の無色の泡状物を得た。¹H-NMR (d, CDC1₃,250 MHz, 回転異性体
存在) 0.60 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.77 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 1.00-1.5
0 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.43
(m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H); MS (イ
オンスプレー) 333.5 (M+1); [α]_D = -112.9 (MeOH); 元素分析 C₁₉H₂₈N₂O₃に
ついての計算値: C, 68.65 ; H, 8.49 ; N, 8.43. 測定値 : C, 68.41 ; H, 8.1
1 ; N, 8.53.

【１２４５】製造例３Ｂ

【化９６７】 ２ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えるこ
とによってＢｏｃ基を製造例３Ａの化合物（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）から
除去した。室温で１時間攪拌後、反応物を真空下に濃縮した（３ｘＣＨ_２Ｃｌ_２ ）。その化合物を真空乾燥し、１．４ｇ（１００％）のジトリフルオロ酢酸塩を
得た。¹H-NMR (d, CDC1₃,400 MHz, 室温で存在する等強度回転異性体) 0.01 (m,
0.5H), 0.70 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.83 (m, 0.5H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz
, 1.5H), 1.00-1.60 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.
35 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 8.18 (br s, 2H), 9.30 (br s
, 2H); MS (イオン スプレー) 233.1 (M+l);[α]_D =-38.1 (MeOH).

【１２４６】製造例３Ｃ

【化９６８】 製造例３Ｂのアミン（１．４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール
及び１０ｍＬの水に溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（０．５１ｇ
、６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌後、１，４−ジニトロイミダゾール
を添加した。その溶液は直ちに鮮やかな黄色になり、３０分攪拌後、氷浴を除去
し、攪拌を周囲温度で一晩続けた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、０．９３ｇの粗製の黄色泡状物に濃縮した。純粋な試料
はＥｔＯＡｃからの再結晶により得た（０．６０ｇ、６０％）。¹H-NMR (d, CDC
l₃, 400 MHz, 回転異性体 存在) 0.05 (m, 0.5H), 0.59 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H
), 0.72 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.79 (m, 0.5H), 0.93 (m, 0.5H), 1.14 (m,
0.5H), 1.23-1.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.3
7 (m, 1H), 5.88 (s, 0.5H), 5.90 (s, 0.5H), 7.02 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 5
H), 7.52 (s, 1H); MS (イオン スプレー) 329.2 (M+1) ;[α]_D =-175.7 (MeOH
); キラルHPLCにより96% ee ; 元素分析 C_l7H₂₀N₄0₃についての計算値: C, 62.
18; H, 6.14; N, 17.06. 測定値 : C, 62.93 ; H, 6.14 ; N, 17.21.

【１２４７】実施例４ ニトロソイニトロイミダゾール（Ｄ−異性体）のキラル合成 製造例４Ａ

【化９６９】 Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンを、Salituro, JACS, 760(1990) の
方法に従って保護した。

【１２４８】製造例４Ｂ

【化９７０】 １００ｍＬのＤＭＦ中の製造例４Ａのフェノール化合物（３．０ｇ、１１．２ｍｍ ｏｌ）の０℃溶液に、１．０３ｇ（６０％分散液、２５．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ
を添加した。その混合物を室温で３０分超音波処理し、ヨウ化メチル（０．７７
ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分超音波処理後、反応物はほ
とんど均一になった。更に０．２ｍＬのヨウ化メチルを加え、反応物を室温で一
晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び数滴の水で希釈した。反応物を分離ロート
に移し、１０％重硫酸ナトリウム溶液及びブラインで酸性化した。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し３．４ｇの粗製の黄色油を得た。この油をラジアル
クロマトグラフィーにより精製し、８０／２０／５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／
ＮＨ_４ＯＨで溶出した。適当な画分をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％重硫酸ナトリ
ウム／ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１
．５ｇ（４８％）の所望のエーテルを得た。¹H-NMR (d, CDC1₃,400 MHz, 等強度
回転異性体存在) 1.22 (s, 4.5H), 1.40 (s, 4.5 H), 3.77 (s, 3H), 5.02 (d,
J = 5 Hz, 0.5 H), 5.22 (d, J = 5 Hz, 0.5H), 5.39 (d, J = 5 Hz, 0.5H), 6.
82 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.62 (m, 0.5H) ; MS (イオン スプレー) 280.2 (
M-1); [α]_D = -134.1 (MeOH); 元素分析 C₁₄H₁₉NO₅ : C, 59.78 ; H, 6.81 ;
N, 4.98. 測定値 : C, 60.07 ; H, 7.01 ; N, 4.99.

【１２４９】製造例４Ｃ

【化９７１】 ８ｍＬの無水ＤＭＦ中の製造例４Ｂの酸（５４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及
びジメチルアミン塩酸塩（１５７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジエ
チルシアノホスホネート（ＤＥＣＰ）（０．２９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分
後、第二の等量のジメチルアミン塩酸塩、ＤＥＣＰ、及びトリエチルアミンを加
えた。更に３０分後、反応をＴＬＣにより完了した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈
し、１：１ １０％重硫酸ナトリウム：ブライン、１：１ １０％炭酸水素ナト
リウム：ブライン、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮して、０．９０ｇの薄い黄色の油を得た。この物質をラジアルク
ロマトグラフィーにより精製し、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。適
当な画分を真空下に乾燥し、０．５０ｇ（８５％）の白色固体を得た。¹H-NMR (
d, CDC1₃, 400 MHz) 1.40 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H
), 5.50 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10 Hz,
2H), 7.29 (d, J = 10 Hz, 2H) ; MS (イオン スプレー) 309.3 (M+1); [α]_D = -165.5 (MeOH).

【１２５０】製造例４Ｄ

【化９７２】 ２ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えるこ
とによってＢｏｃ基を製造例４Ｃの化合物（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）か
ら除去した。室温で９０分攪拌後、反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣにより完了し、反
応物を真空下に濃縮した（３ｘＣＨ_２Ｃｌ_２）。その化合物を真空下に乾燥し、
６２０ｍｇ（７９％）のジトリフルオロ酢酸塩を得た。この物質をキャラクタリ
ゼーションすることなく使用した。

【１２５１】製造例４Ｆ

【化９７３】 製造例４Ｅのアミン（６３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノール
及び１０ｍＬ水に溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（２７０ｍｇ、
３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌後、１，４−ジニトロイミダゾールを
添加した。その溶液は直ちに鮮やかな黄色になり、３０分攪拌後、氷浴を除去し
、攪拌を６時間続けた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、４５０ｍｇの粗製の黄色油に濃縮した。この化
合物をラジアルクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃで溶出した。適当
な画分を乾燥し、４１０ｍｇ（９２％）の薄い黄色の固体を得た。¹H-NMR (d, C
DC1₃,400 MHz) 2.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.
94 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1
H) ; MS (イオン スプレー) 305.2 (M+l) ;[α]_D =-258.2 (MeOH) ; 元素分析
C₁₄H₁₆N₄O₄についての計算値: C, 55.26 ; H, 5.30 ; N, 18.41. 測定値 : C,
55.23 ; H, 5.27 ; N, 18.23.

【１２５２】実施例５ ニトロソイミダゾールＤ−異性体の別のキラル合成 製造例５Ａ

【化９７４】 Ｄ−フェニルグリシン（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのメタノ
ール及び５ｍＬの水中に懸濁し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（４００
ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌後、１，４−ニトロイミダゾール
を添加した。その溶液は素早く鮮やかな黄色になり、３０分攪拌後、氷浴を除去
し、攪拌を一晩周囲温度で続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性にした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過し、濃縮し、６２０ｍｇ（９８％）の薄い黄色の固体を得た。¹H-NMR (d, DMS
O, 400 MHz) 6.50 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.40
(s, 1H) ; MS (イオン スプレー) 248.4 (M+1); [α]_D = -146.2 (MeOH) ; 元
素分析 C₁₁H₉N₃0₄・0.3 H₂0についての計算値: C, 52.30 ; H, 3.83 ; N, 16.63
. 測定値: C, 52.17 ; H, 3.95 ; N, 16.79.

【１２５３】製造例５Ｂ

【化９７５】 製造例５Ａの酸（２１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに
溶解し、０℃に冷却した。４−メチルピペリジン（１０３μＬ，０．８７ｍｍｏ
ｌ）及びジエチルシアノホスホネート（ＤＥＣＰ）（１３２μＬ、０．８７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。４５分後、第二の等量の４−メチルピペリジン及びＤＥＣＰを
加え、０℃で更に４５分攪拌を続けた。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希
釈し、１０％重硫酸ナトリウム／ブライン、５％炭酸水素ナトリウム／ブライン
、及びブライン（各１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ラジア
ルクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃで溶出し、２３６ｍｇ（８３％
）の所望の生成物を黄色油として得た。分析試料はＥｔＯＡｃからの結晶化によ
り得た。¹H-NMR (d, DMSO, 400 MHz, 回転異性体存在) -0.05 (m, 0.5H), 0.68
(d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.80 (m, 0.5H), 0.83 (d, J = 7.5 Hz, 1.5 H), 0.9
7 (m, 0.5H), 1.18 (m, 0.5H), 1.40-1.60 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.98 (m, 1
H), 3.59 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 6.85 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 7.37-7.5
0 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 8.12 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H); MS (イオン ス
プレー) 329.2 (M+l) ; [α]_D = -204.7 (MeOH); 元素分析 C₁₇H₂₀N₄0₃につい
ての計算値: C, 62.18 ; H, 6.14 ; N, 17.06. 測定値: C, 62.47 ; H, 6.21; N
, 17.07.

【１２５４】実施例パート７ 融点をトーマス−フーバーの毛管融点装置で測定し、補正しなかった。核磁気
共鳴研究は Bruker ARX 500 スペクトロメーターにより行なった。メルクのシリ
カゲル 60 F254 プレート(0.25mm)を薄層クロマトグラフィーに用いた。メルク
のシリカゲル 60 230-400 メッシュをフラッシュクロマトグラフィーに用いた。
Biotage KP-SIL, 60A カートリッジをBiotage Flash 40 精製に用いた。ＨＰＬ
Ｃ条件：溶出液：水中の０．１％トリフルオロ酢酸：２ｍＬ/分でアセトニトリ
ル、カラム：Zorbax RX-C8、検出：２３０ｎｍ。

【１２５５】製造例１ ２−（２−ナフチル）酢酸エチル

【化９７６】 無水塩化水素の定常的な流れをエタノール（１７６０ｍＬ）に溶解した２−ナ
フチル酢酸（２５１．３８ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液中に１０分にわたって液
面下吹き込んだ。生じた溶液をｈｐｌｃで測定して完了するまで周囲温度で攪拌
した。反応混合物を絶乾まで濃縮した。生じた油を酢酸エチル（２００ｍＬ）に
溶液し、シリカゲル（３００ｇ）を通して濾過し、酢酸エチル（１４００ｍＬ）
を用いて生成物を溶出した。濾液を濃縮して２８６．３３ｇ（９９％）の２−（
２−ナフチル）酢酸エチルを無色の油として得た。MS (FIA) m/z 215.3 [(M+H)⁺ ].¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 1.15-1.24 (t, 3H), 3.81-3.86 (d, 2H), 4.07-4.15
(q, 2H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.80-7.92 (m, 4H).

【１２５６】製造例２ ２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エチル

【化９７７】 ２−（２−ナフチル）酢酸エチル（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（０．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．０
５ｇ）、及び四塩化炭素（５０ｍＬ）よりなる溶液をｈｐｌｃで測定して反応が
完了するまで還流下に加熱した（３時間）。反応物を周囲温度まで冷却し、水（
２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を絶
乾まで濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（４９：１）で溶出する Biotage
Flash 40M システムを用いて精製し、１．２０ｇ（８２％）の２−ブロモ−２
−（２−ナフチル）酢酸エチルを得た。融点 ８０−８２℃。MS (FIA) m/z 293
.0 (M+H)+. 元素分析 C₁₄H₁₃O₂Brについての計算値；: C: 57.36; H: 4.47. 測
定値 : C : 57.62 ; H : 4.54. ¹H nmr (CDC1₃) : δ 1.27-1.33 (t, 3H), 4.18
-4.36 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.82-
7.92 (m, 3H), 7.97 (s, 1H).

【１２５７】製造例３ ２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル

【化９７８】 ２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エチル（３８０．０４ｇ、１．３１ｍ
ｏｌ）、４−ニトロイミダゾール（１４８．１３ｇ、１．３１ｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（３６２．１１ｇ、２．６２ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２５０
０ｍＬ）よりなる黄色スラリーをｈｐｌｃで測定して反応が完了するまで周囲温
度で攪拌した。反応混合物を水（２０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ５
００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（２ｘ５００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（２ｘ５００ｍＬ）、塩化ナトリウム
飽和水溶液（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発
させた。粗生成物の一部（５０ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン：ヘプタン（１６：３）の、ジクロロメタン：ヘプ
タン：メタノール（１６：３：０．２）への傾斜を用いて精製し、３０．９９ｇ
の２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチルを得た。
それはｈｐｌｃで９０％純粋であった。その生成物の１ｇを、ジクロロメタン：
ヘプタン：メタノール（１６．９：３：０．１）で溶出する Biotage Flash 40
Ｓ システムを用いて再度精製し、０．９０ｇ（４６％）の２−（２−ナフチル
）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチルを黄褐色の油として得た。MS (
FIA) m/z 326.4 [(M+H)⁺]. ¹H nmr (CDC1₃): δ1.25-1.31 (t, 3H), 4.28-4.39
(m, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.36-7.44 (dd, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.84-7.90
(m, 3H), 7.90-7.95 (m, 2H).

【１２５８】製造例３ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル]−（２−ナフチル）酢酸エチル

【化９７９】 ２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル（２．０
４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び炭素上の１
０％パラジウム（２．０４ｇ）の混合物を、ｈｐｌｃで測定して反応が完了する
まで（２０時間）、周囲温度及び圧で水素化した。触媒を濾過により除去し、テ
トラヒドロフラン（１０ｍＬ）で濯いだ。濾液を、１−[３−（ジメチルアミノ
）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸（１．２０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）
、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール）
−３−イルプロパン酸（２．４４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）よりなるスラリーに加
え、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチ
ル（３ｘ５０ｍＬ）間に分配した。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生じた粗製の油を、シ
リカゲルカラムのカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール（１０：１０：１）を用い、１．７２ｇ（４１％）
の２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]
−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルア
ミノ）イミダゾリル]−（２−ナフチル）酢酸エチルを得た。０．２ｇのサンプ
ルを調製逆相ｈｐｌｃを用いて更に精製し、０．１６ｇの分析用の２−[４−（
（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ）イミダ
ゾリル]−（２−ナフチル）酢酸エチルを得た。MS (FIA) m/z 667.4 (M+H)⁺]. C ₃₇ H₄₃N₆0₆について計算した正確な質量[(M+H)⁺] = 667.3244. 質量分析により得
られた正確な質量: C₃₇H₄₃N₆0₆ [(M+H)⁺] = 667.3254. ¹H nmr (CDCl₃): 1.25-1
.42 (m, 19H), 3.24-3.33 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 5
.94 (s, 1H), 6.85-7.01 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.
49-7.58 (m, 4H), 7.78-7.84 (m, 4H), 8.69 (s, 1H), 10.65 (s, broad, 1H).

【１２５９】製造例４ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチル

【化９８０】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパン酸との
反応により得られ、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（１９：１）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後７３％の収率で黄色の泡状物
として得られる。MS (FIA) m/z 617.5 [(M+H)⁺].H nmr (CDCl₃): δ 1.19-1.32
(m, 18H), 3.10-3.12 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 4.22-4.27
(m, 2H), 4.69 (s, broad, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.00 (t,
1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 6H), 7.55-7.56
(m, 2H), 10.16 (s, broad, 1H), 10.75 (s, 1H).

【１２６０】製造例５ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）イ
ミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチル

【化９８１】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパン酸との反応に
より得られ、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（２９：１）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製の後４５％の収率で黄色の泡状物として
得られた。¹H nmr (CDC1₃) : δ 0.77-0.99 (m, 4H), 1.00-1.21 (m, 5H), 1.22
-1.27 (m, 7H), 1.33-1.45 (m, 8H), 1.48-1.74 (m, 6H), 4.19-4.30 (m, 2H),
4.70-4.75 (m, 1H), 5.10 (s, broad, 1H), 5.84-5.86 (t, 1H), 6.92 (s, broa
d, 1H), 7.25-7.41 (m, 7H), 7.51 (m, 1H), 10.5 (s, broad, 1H).

【１２６１】製造例６ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}ペンタノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェ
ニル酢酸エチル

【化９８２】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパノイルアミノ}ペンタン酸との反応により得られ、調製逆相
ｈｐｌｃによる精製の後、６１％の収率で黄色の泡状物として得られた。MS (FD
+) m/z 529 (M⁺). ¹H nmr (CDCl₃): δ0.82-0.84 (m, 3H), 1.25-1.46 (m, 20H)
, 1.60-1.75 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.76-4.78 (m,
1H), 5.25 (s, broad, 1H), 5.93-5.96 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.36-7.
39 (m, 5H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.61-7.64 (d, 1H), 11.10-11.20 (m, 1H).

【１２６２】製造例７ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}ヘキサノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェ
ニル酢酸エチル

【化９８３】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパノイルアミノ}ヘキサン酸との反応により得られ、溶出液と
してジクロロメタン：メタノール（１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製の後７４％の収率で黄色の泡状物として得られた。¹H nmr (CD
C1₃) : δ 0.87-0.88 (d, 3H), 1.28-1.32 (m, 7H), 1.44-1.46 (m, 8H), 1.51
(s, 6H), 1.66-1.68 (m, 3H), 1.95 (s, broad, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.60
-4.62 (m, 1H), 5.05 (s, broad, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.3
6-7.46 (m, 6H), 9.65 (s, broad, 1H).

【１２６３】製造例８ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（３−チエニル）プロパノイルアミノ）
イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチル

【化９８４】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（３−チエニル）プロパン酸との反応
により得られ、調製逆相ｈｐｌｃによる精製の後５３％の収率で黄色の泡状物と
して得られた。MS (FD+) m/z 583 (M⁺).元素分析 C₂₉H₃₇N₅0₆・1/2H₂0について
の計算値 : C : 58.77 ; H : 6.46 ; N : 11.82. 測定値 : C : 58.83 ; H : 6.
03 ; N : 11.83. ¹H nmr (CDC1₃) : δ 1.20-1.23 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.4
0 (s, 6H), 3.29-3.30 (d, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 5.04 (s, broad, 1H), 5.
40 (s, broad, 1H), 5.94 (s, broad, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.96-6.98 (t,
1H), 7.34 (s, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 11.38 (m, 1H).

【１２６４】製造例９ ２−[４−（（２Ｒ）−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−２−{２−[（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}プロパ
ンアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチル

【化９８５】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−２−{２−[（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ｝プ
ロパン酸との反応により、８２％の収率で黄色の泡状物として得られた。¹H nmr
(CDC1₃) : δ 1.26-1.46 (m, 18H), 3.34-3.35 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 1H),
4.26-4.33 (m, 2H), 5.15 (s, broad, 2H), 5.82-5.84 (t, 1H), 7.20-7.47 (m,
10H), 7.60-7.65 (m 0.5H), 7.72-7.73 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 0.5H), 11.10
(m, boad, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃):δ14.46, 14.60, 19.34, 21.42, 25.69, 28.
62, 36.64, 53.29, 54.39, 57.01, 60.77, 62.67, 64.05, 108.00, 122.26, 123
.23, 124.34, 124.51, 125.58, 125.60, 125.87, 126.37, 127.92, 128.18, 128
.24, 128.28, 128.35, 128.94, 129.58, 129.64, 129.68, 134.11, 134.53, 137
.61, 140.55, 168.81, 168.86, 171.51, 174.81.

【１２６５】製造例１０ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル]−２−（２−ナフチル）酢酸

【化９８６】 ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]
−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルア
ミノ）イミダゾリル]−２−（２−ナフチル）酢酸エチル（１．５２ｇ、２．２
８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．１１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン
（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）よりなる溶液をｈｐｌｃで測定して反応が完
了するまで周囲温度で攪拌した（３０分）。反応混合物を絶乾まで濃縮し、残渣
を水（２０ｍＬ）に溶解した。水溶液を１０％重硫酸ナトリウム溶液を用いてｐ
Ｈ３に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を一緒にし、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１．９３ｇ（９２％）の２−[４−
（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチ
ルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ）イミ
ダゾリル]−２−（２−ナフチル）酢酸を得た。

【１２６６】製造例１１ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）イ
ミダゾリル]−２−フェニル酢酸

【化９８７】 この化合物は、２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパ
ノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解により収率
６９％で白色粉末として得られた。¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 0.64-0.92 (m, 3H),
0.93-1.15 (m, 3H), 1.16-1.41 (m, 7H), 1.42-1.73 (m, 4H), 4.36 (s, broad
, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.49 (s,
2H), 10.0 (d, broad, 1H).

【１２６７】製造例１２ ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノ）
イミダゾリル]−２−フェニル酢酸

【化９８８】 この化合物は２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの還
元及び引き続く（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（２−ナフチル）プロパン酸との反応
、その後の加水分解により７６％の収率で白色固体として得られた。¹H nmr (DM
SO-d₆) : δ 1.02-1.13 (t, 7H), 1.27 (s, 8H), 3.24 (m, 3H), 3.50 (m, 1H),
4.58-4.78 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.00 (s, broad, 1H), 7.13-7.56 (m, 9H)
, 7.73 (d, 1.5H), 7.84 (d, 1.5H), 8.16 (m, 1H), 9.98 (s, broad, 0.5H), 1
0.11 (s, broad, 0.5H), 13.51 (s, broad, 1H).

【１２６８】製造例１３ Ｎ−[（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−{１−[２−（４−メチ
ルピペリジニル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル]イミダゾール−
４−イル}カルバモイル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルア
ミノ]−２−メチルプロパンアミド

【化９８９】 ２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル]−２−（２−ナフチル）酢酸（０．５５ｇ、０．８６１ｍｍ
ｏｌ）、４−メチルピペリジン（０．０８５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９５ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１１６ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）
及びジメチルホルムアミド（５ｍＬ）よりなる溶液を、ｈｐｌｃで測定して反応
が完了するまで周囲温度で攪拌した（７時間）。反応混合物を水(４０ｍＬ)で希
釈し、酢酸エチルで抽出した(４ｘ２５ｍＬ)。有機抽出物を一緒にし、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し(２ｘ３５ｍＬ)、硫酸ナトリウムで乾燥し、油まで濃
縮した。粗生成物を、調製逆相ｈｐｌｃにより精製し、０．３２ｇ（５２％）の
Ｎ−[（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−{１−[２−（４−メチ
ルピペリジニル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル]イミダゾール−
４−イル}カルバモイル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルア
ミノ]−２−メチルプロパンアミドを得た。¹H nmr (CDCl₃): 0.76-0.77 (d, 2H)
, 0.91-0.95 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 18H), 1.54 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.7
0-2.72 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.98
(m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.81-6.83 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.00-7.01 (m, 1
H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.37-7.55 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 4H), 8.80 (s, br
oad, 1H), 10.38 (s, broad, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃): δ14.60, 19.32, 19.47,
21.41, 21.83, 21.90, 25.39, 25.55, 26.04, 28.56, 28.63, 28.84, 31.05, 31
.16, 31.21, 33.98, 34.08, 34.29, 34.69, 43.42, 46.28, 46.52, 49.38, 54.5
5, 56.99, 60.77, 62.31, 69.97, 71.02, 108.80, 110.24, 111.79, 119.02, 11
9.36, 121.86, 124.10, 125.99, 127.12, 127.36, 127.97, 128.08, 128.10, 12
8.16, 128.33, 128.63, 128.71, 129.77, 132.26, 133.63, 133.75, 134.02, 13
6.58, 137.29, 155.16, 157.65, 166.07, 166.18, 166.22, 166.34, 169.40, 17
1.52, 175.12.

【１２６９】製造例１４ Ｎ−[（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−{１−[２−（４−メチ
ルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}カ
ルバモイル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−
メチルプロパンアミド

【化９９０】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプ
ロパノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解と、そ
れに続く４−メチルピペリジンとの反応により、溶出液としてジクロロメタン：
メタノール（２４：１）で溶出する Biotage Flash 40Ｓ 精製後８４％の収率で
得た。MS (FIA) m/z 670.5 [(M+H)⁺]. ¹H nmr (CDCl₃): δ 0.74-0.75 (d, 2H),
0.89-0.90 (d, 2H), 1.17-1.32 (m, 18H), 1.53-1.63 (m, 3H), 2.66-2.70 (m,
1H), 3.05 (t, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 4.36-4.49 (m,
1H), 4.67 (s, broad, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.11 (s,
1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 5H), 7.67 (s, broad, 1H), 8.16 (m
, broad, 1H), 10.49 (s, broad, 1H), 10.84 (s, 1H).

【１２７０】製造例１５ Ｎ−[（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−[１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイ
ル｝エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプ
ロパンアミド

【化９９１】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イルプ
ロパノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解と、そ
れに続くピロリジンとの反応により、溶出液としてジクロロメタン：メタノール
（１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる 精製後８０％の収
率で得た。¹H nmr(CDCl₃): δ1.10-1.40 (m, 15H), 1.67-1.92 (m, 3H), 2.92-3
.60 (m, 5H), 4.90 (s, broad, 1H), 5.33 (s, broad, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.8
0-7.05 (m, 3H), 7.13-7.39 (m, 10H), 7.44-7.80 (m, 2H), 8.96 (s, broad, 1
H), 10.20 (s, broad, 1H). ¹³C nmr (CDC1₃) : δ 14.25, 21.11, 24.02, 25.6
3, 26.08, 28.24, 33.87, 46.39, 46.64, 54.28, 56.67, 60.46, 63.07, 63.09,
108.33, 109.73, 110.69, 111.47, 118.36, 118.56, 119.05, 121.57, 123.77,
125.01, 126.42, 127.60, 128.51, 129.38, 133.14, 133.85, 136.23, 136.45,
136.49, 165.79, 165.85, 169.17, 174.87.

【１２７１】製造例１６ Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−｛Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フ
ェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル｝エ
チル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパン
アミド

【化９９２】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパノ
イルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸とピロリジンとの反応により、
溶出液としてジクロロメタン：メタノール（１９：１）を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによる 精製後９９％の収率で得た。¹H nmr (CDC1₃): δ 0.71-1
.00 (m, 2H), 1.00-1.16 (m, 2H), 1.17-2.18 (m, 28H), 3.07-3.20 (s, broad,
1H), 3.38-3.64 (m, 3H), 4.62-4.77 (m, 1H), 5.91 (t, 1H), 7.38 (m, 7H),
9.93 (s, broad, 1H), 10.60 (s, broad, 1H).製造例１７ １−{２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ
）イミダゾリル]−２−フェニルアセチル}（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸
メチル

【化９９３】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプロパノ
イルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸とＬ−プロリンメチルエステル
との反応により、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（１９：１）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによる 精製後８８％の収率で得た。¹H nmr (C
DC1₃) : δ 0.75-0.98 (m, 4H), 0.98-1.21 (m, 4H), 1.21-1.50 (m, 12H), 1.5
0-1.80 (m, 5H), 1.80-2.07 (m, 3H), 2.07-2.28 (m, 1H), 3.19-3.36 (m, 1H),
3.37-3.72 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.03-4.61 (m, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H),
5.11 (s, broad, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 7.00 (s, broad, 1H), 7.21-7.49 (
m, 7H), 8.00 (s, 1H), 9.60 (s, broad, 1H).

【１２７２】製造例１８ （２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−Ｎ−[１−（２−オキソ−1−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル]ペンタンアミド

【化９９４】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}ペンタノイルアミノ）イミダゾ
リル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続くピロリジンとの反応に
より、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後８７％の収率で得た。¹H nmr (CDCl₃):
δ0.72-0.75 (m, 3H), 1.18-1.41 (m, 17H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.80-1.92 (m
, 1H), 3.00 (s, broad, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 4.74 (
m, 1H), 5.45 (s, broad, 1H), 6.09-6.10 (d, 1H), 7.28-7.52 (m, 8H), 10.98
-11.07 (m, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃): δ14.14, 14.54, 18.95, 21.36, 24.35, 24
.88, 26.43, 26.49, 26.54, 28.65, 35.62, 35.68, 46.72, 46.86, 53.55, 56.8
5, 60.70, 63.31, 108.46, 128.86, 129.46, 129.59, 133.70, 134.69, 134.74,
137.31, 166.20, 166.26, 170.06, 171.46, 175.02.

【１２７３】製造例１９ （２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ
−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝ペンタンアミド

【化９９５】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}ペンタノイルアミノ）イミダゾ
リル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続く４−メチルピペリジン
との反応により、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後７２％の収率で得た。¹H nmr
(CDCl₃): δ 0.30-0.40 (m, 0.5H), 0.77-0.80 (m, 4H), 0.91-0.92 (d, 1H), 1
.05-1.20 (m, 0.5H), 1.23-1.56 (m, 23H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.76 (s, broa
d, 1H), 2.59-2.72 (m, 1.5H), 3.00 (t, 0.5H), 3.71 (m, 1H), 4.53-4.61 (dd
, 1H), 4.73 (s, broad, 1H), 5.40 (s, broad, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 7.29
-7.45 (m, 7H), 10.89-10.93 (m, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃): δ 14.15, 14.16, 14
.56, 18.97, 21.82, 21.93, 24.90, 25.39, 26.01, 26.50, 26.55, 28.69, 31.1
2, 31.20, 33.93, 34.25, 34.70, 35.53, 35.64, 43.35, 46.31, 46.42, 53.63,
53.85, 56.90, 60.74, 62.23, 62.32, 108.61, 128.65, 128.93, 129.47, 129.
60, 129.70, 134.01, 134.97, 137.16, 137.24, 165.99, 166.06, 166.12, 166.
21, 170.04, 175.05.

【１２７４】製造例２０ （２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル]ヘキサンアミド

【化９９６】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}ヘキサノイルアミノ）イミダゾ
リル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続くピロリジンとの反応に
より、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後６３％の収率で得た。¹H nmr (CDCl₃):
δ 0.68-0.71 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 5H), 1.33 (s, 11H), 1.41 (s, 3H), 1.
68 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 1H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.4
4-3.51 (m, 3H), 4.74 (s, broad, 1H), 5.50 (s, broad, 1H), 6.09-6.10 (d,
1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 3H), 11.05-11.0
6 (m, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃): δ 14.11, 19.35, 22.73, 24.35, 26.42, 26.46,
26.51, 27.65, 28.68, 31.15, 33.22, 33.30, 46.72, 46.84, 53.72, 56.84, 6
3.27, 69.71, 108.47, 128.84, 129.43, 129.57, 133.68, 133.76, 134.74, 134
.80, 137.30, 166.19, 166.26, 170.11, 175.01.

【１２７５】製造例２１ （２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ
−１−フェニルエチル）イミダゾール−４−イル]ヘキサンアミド

【化９９７】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}ヘキサノイルアミノ）イミダゾ
リル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続く４−メチルピペリジン
との反応により、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後６６％の収率で得た。¹H nmr
(CDCl₃): δ 0.73-0.74 (m, 3H), 0.89-0.91 (m, 1H), 1.21-1.66 (m, 28H), 1.
75-1.87 (m, 1H), 2.57-2.63 (q, 1H), 2.72 (t, 0.5H), 2.99 (t, 0.5H), 3.70
-3.72 (m, 1H), 4.53-4.61 (dd, 1H), 4.73 (s, broad, 1H), 5.43 (s, broad,
1H), 6.28-6.31 (d, 1H), 7.33-7.50 (m, 7H), 11.01-11.03 (m, 1H). ¹³C nmr
(CDC1₃) : δ14.15, 14.55, 19.34, 21.39, 21.83, 21.93, 22.76, 25.40, 26.4
9, 26.56, 27.63, 28.70, 28.73, 31.12, 31.21, 33.24, 33.33, 33.94, 34.24,
34.70, 43.32, 46.30, 46.41, 53.72, 56.88, 60.72, 62.10, 62.17, 62.26, 1
08.57, 128.64, 128.92, 129.42, 129.56, 129.67, 133.84, 135.00, 135.04, 1
35.07, 137.20, 137.25, 137.28, 137.32, 165.97, 166.02, 166.12, 166.18, 1
70.00, 174.95.

【１２７６】製造例２２ Ｎ−[（１Ｒ）−１−（Ｎ−{１−[２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ
−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}カルバモイル）−２−（３−チ
エニル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチ
ルプロパンアミド

【化９９８】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（３−チエニル）プロパ
ノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続
く４−メチルピペリジンとの反応により、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後７０
％の収率で得た。¹H nmr (CDCl₃): δ0.79-0.80 (d, 2H), 0.91-0.92 (m, 2H),
0.93-1.15 (m, 3H), 1.32-1.40 (m, 15H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.64 (m, 1H),
2.60-2.62 (m, 1H), 2.75 (t, 0.5H), 2.98 (t, 0.5H), 3.32-3.35 (d, 2H), 3.
70 (m, 1H), 4.50-4.67 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.50 (s, broad, 1H), 6.23-
6.24 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 6H), 7
.56 (s, broad, 1H), 10.94 (s, broad, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃): δ 14.58, 19.
45, 21.40, 21.95, 25.58, 25.62, 25.69, 28.75, 31.12, 33.15, 33.94, 33.98
, 34.26, 43.36, 46.32, 46.45, 49.28, 54.74, 56.97, 60.74, 62.17, 62.28,
69.84, 108.79, 124.54, 126.95, 127.23, 128.60, 128.93, 129.60, 129.70, 1
34.03, 135.01, 135.14, 137.05, 137.19, 138.80, 157.69, 165.97, 168.51, 1
71.49, 175.14.

【１２７７】製造例２３ Ｎ−（（１Ｒ）−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル｝−２−（３−チエニル）エ
チル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパン
アミド

【化９９９】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（３−チエニル）プロパ
ノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続
くピロリジンとの反応により、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後７１％の収率で
得た。¹H nmr (CDCl₃): δ 1.32-1.39 (m, 15H), 1.77-1.81 (m, 3H), 1.90 (m,
1H), 3.13 (m, broad, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 3H), 4.97-5.08 (m
, 1H), 5.50 (s, broad, 1H), 6.03-6.05 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 6.98-6
.99 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, 2H), 10.91 (s, broad, 1H).
¹³C nmr (CDC1₃) : δ 14.58, 19.37, 21.41, 24.39, 25.55, 25.60, 25.66, 2
6.46, 28.73, 31.19, 33.15, 46.76, 46.91, 54.73, 56.98, 60.74, 63.36, 69.
84, 108.56, 108.63, 124.56, 126.94, 127.24, 128.79, 128.82, 128.87, 129.
53, 129.65, 133.82, 134.70, 134.83, 134.87, 137.14, 137.19, 137.24, 138.
79, 166.11, 168.52, 171.50, 175.08.

【１２７８】製造例２４ Ｎ−（１Ｒ）−２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−{Ｎ−[１−（２−オ
キソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カル
バモイル｝エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メ
チルプロパンアミド

【化１０００】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−
２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイ
ルアミノ}プロパノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水
分解とそれに続くピロリジンとの反応により、調製逆相ｈｐｌｃによる 精製後
６８％の収率で得た。¹H nmr (CDC1₃) : δ 1.21-1.34 (m, 15H), 1.76-1.87 (m
, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 3H), 5.17 (s,
1H), 5.40 (s, broad, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 10H
), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 0.5H), 7.68-7.69 (m, 1H), 8.06-8.07
(d, 0.5H), 10.85 (s, broad, 1H).¹³C nmr (CDCl₃): δ 14.58, 19.38, 21.41,
24.38, 25.54, 25.64, 25.70, 26.03, 26.43, 28.58, 31.20, 34.26, 36.36, 4
6.70, 46.90, 49.27, 53.40, 54.44, 56.93, 60.75, 63.23, 69.80, 108.47, 10
8.61, 122.87, 124.29, 124.35, 124.44, 125.64, 125.84, 126.45, 127.78, 12
8.17, 128.75, 128.79, 128.83, 129.51, 129.61, 132.48, 133.42, 134.04, 13
4.78, 137.14, 139.34, 140.45, 157.71, 166.11, 168.93, 171.51, 175.01, 17
5.13.

【１２７９】製造例２５ Ｎ−[（１Ｒ）−２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−（Ｎ−｛１−[２−
（４−メチルピペリジル）−２オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４
−イル｝カルバモイル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパンアミド

【化１００１】 この化合物は２−[４−（（２Ｒ）−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−
２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイ
ルアミノ}プロパノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸エチルの加水
分解とそれに続く４−メチルピペリジンとの反応により、調製逆相ｈｐｌｃによ
る 精製後７１％の収率で得た。¹H nmr (CDCl₃): δ 0.78-0.79 (d, 1H), 0.90-
1.00 (d, 1H), 1.12-1.33 (m, 20H), 1.51 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.61-2.67
(m, 1.5H), 2.90 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 2.5H), 4.57-4.
68 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.11-6.14 (s, broad, 1H), 7.19-7.45 (m, 10H),
7.57-7.59 (m, 0.5H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.06 (s, broad, 0.5H), 11.00 (s,
broad, 1H). ¹³C nmr (CDCl₃): δ 14.59, 19.41, 21.41, 21.86, 21.88, 21.9
8, 25.45, 25.69, 25.79, 26.04, 28.71, 31.15, 32.10, 33.97, 34.26, 34.68,
36.40, 43.27, 46.27, 46.40, 49.24, 53.42, 54.44, 56.90, 60.75, 62.13, 1
08.68, 108.81, 122.87, 124.28, 124.35, 124.41, 125.64, 125.84, 126.45, 1
27.78, 128.20, 128.61, 128.85, 129.47, 129.57, 129.66, 132.50, 133.40, 1
34.03, 135.05, 135.15, 139.38, 140.44, 157.75, 165.86, 166.05, 169.02, 1
71.50, 174.98, 175.14.

【１２８０】実施例１ Ｎ−[（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−[２−（４−メチ
ルピペリジル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル]イミダゾール−４
−イル｝カルバモイル）エチル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩
酸

【化１００２】 メチレンクロライド（２０ｍＬ）に溶解したＮ−[（１Ｒ）−２−インドール
−３−イル−１−（Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジル）−１−（２−ナ
フチル）−２−オキソエチル]イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル]
−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパンアミド
（０．３２ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２５ｍＬ）よりなる
なる溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を周囲
温度でｈｐｌｃにより決定される完了まで攪拌した（２．５時間）。反応混合物
を絶乾まで濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、Varian Mega Bond
Elut SCX イオン交換カラム（５ｇ）にかけた。そのカラムをメタノール（５０
ｍＬ）で洗浄した。生成物をカラムからメタノール（３０ｍＬ）中の２Ｎアンモ
ニアで溶出させた。溶出液を絶乾まで濃縮し、遊離塩基（０．２８ｇ）を得た。
酢酸エチル中の無水ＨＣｌの１．９５Ｍ溶液（０．４５６ｍＬ、０．８９ｍｍｏ
ｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した遊離塩基に加えた。生じた沈殿を濾
過により集め、真空下に乾燥して、０．２７ｇ（８７％）のＮ−[（１Ｒ）−２
−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジル）−
１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル]イミダゾール−４−イル｝カルバモ
イル）エチル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸を得た。MS (FIA
) m/z 620.7 [(M+H)+]. 元素分析 C₃₆H₄₁N₇0₃・2HCl・1/2H₂Oについての計算値:
C: 61.62; H: 6.32; N: 13.97. 測定値 : C : 61.42 ; H : 6.18 ; N : 13.62.
C₃₆H₄₂N₇0₃ についての計算した正確な質量 [(M+H)⁺] = 620.3349. 質量分析に
より得られた正確な質量：C₃₆H₄₂N₇0₃ [(M+H)⁺] = 620.3355. ¹H nmr (DMSO-d₆)
: 0.65-0.67 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.35-1.36 (d
, 4H), 1.51-1.53 (d, 4H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1.5H), 3.08 (
t, 0.5H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.26-3.27 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.40-
4.55 (m, 1H), 4.71-4.72 (t, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7
.26-7.33 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.98-8.
09 (m, 4H), 8.31-8.32 (d, 3H), 8.49-8.61 (m, 1H), 8.66-8.68 (d, 1H), 10.
94 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).

【１２８１】実施例２ Ｎ−[（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−[２−（４−メチ
ルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝
カルバモイル）エチル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸

【化１００３】 この化合物は、Ｎ−[（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１
−[２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾ
ール−４−イル｝カルバモイル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボ
ニルアミノ]−２−メチルプロパンアミドから１００％の収率で赤色泡状物とし
て得た。MS (FIA) m/z 570.5 [(M+H)⁺]. ¹H nmr (d-MeOH) : δ 0.81-0.82 (d,
2H), 0.98-0.99 (d, 2H), 1.18-1.21 (m, 2H), 1.34-1.37 (m, 1H), 1.43 (s, 3
H), 1.61 (s, 6H), 1.71 (t, 1H), 2.73-2.76 (m, 1.5H), 3.14 (t, 0.5H), 3.2
7-3.33 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.75-3.77 (d, 1H),
4.45-4.60 (m, 1H), 4.81 (s, broad, 4H), 6.94-6.99 (m, 1.5H), 7.06-7.07
(m, 1.5H), 7.19 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 6H), 8.62-8.65
(d, 1H).

【１２８２】実施例３ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−[１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイ
ル｝エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１００４】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−[１
−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−
イル]カルバモイル｝エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
]−２−メチルプロパンアミドから５０％の収率で白色固体として得た。MS (FD+
) m/z 541 (M⁺).元素分析 C₃₀H₃₅N₇O₃・2C₂HF₃O₂についての計算値: C : 53.06;
H : 4.85 ; N : 12.74. 測定値 : C : 52.93 ; H : 4.88 ; N : 12.55. ¹H nmr
(DMSO-d₆) : δ 1.29 (s, 3H), 1.46-1.48 (d, 3H), 1.72-1.88 (m, 4H), 2.94
(m, 1H), 3.06-3.07 (m, 1H), 3.19-3.20 (m, 1H), 3.40-3.41 (d, 2H), 3.67-
3.69 (m, 1H), 4.78 (s, broad, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.06
(m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.42-7.42 (m, 4H), 7.73-7.80
(m, 2H), 8.01 (s, broad, 2H), 8.36-8.38 (d, 1H), 10.82-10.85 (d, 2H).

【１２８３】実施例４ Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−｛Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フ
ェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル｝エ
チル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１００５】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−｛Ｎ−[１−（２
−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]
カルバモイル｝エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２
−メチルプロパンアミドから８１％の収率で白色固体として得た。MS (FD+) m/z
508.2 (M⁺). 元素分析 C₂₈H₄₀N₆O₃・2C₂HF₃O₂についての計算値: C : 52.17; H
: 5.75 ; N : 11.41. 測定値 : C : 52.11 ; H : 5.81 ; N : 11.40. ¹H nmr (
DMSO-d₆) : δ0.91 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 3H), 1.31 (s, broad, 1H), 1.48-
1.79 (m, 18H), 2.91-2.93 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.53-
4.54 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 5H), 7.77-7.81 (
d, 1H), 8.13-8.14 (d, 3H), 8.30-8.31 (d, 1H), 10.68 (s, 1H).

【１２８４】実施例５ １−（２−{４−[（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ
）−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ]イミダゾリル}−２−フェニルアセ
チル）（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸メチルビストリフルオロ酢酸

【化１００６】 この化合物は、１−{２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−シクロヘキシルプ
ロパノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニルアセチル}（２Ｓ）ピロリジン
−２−カルボン酸メチルから５３％の収率で灰色がかった白色固体として得た。
MS (FD+) m/z 566.2 (M+). 元素分析 C₃₀H₄₂N₆0₅-2C₂HF₃0₂についての計算値 :
C : 51.38 ; H : 5.58 ; N : 10.57. 測定値 : C : 51.44 ; H : 5.59 ; N : 1
0.66. ¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 0.91 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 1.30 (s, br
oad, 1H), 1.47-1.67 (m, 13H), 1.81-1.87 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 2.95
-3.15 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.41-4.43
(t, 1H), 4.53-4.54 (m, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 7.17-7.19 (d, 0.5H), 7.37
-7.47 (m, 6.5H), 7.57-7.62 (d, 1H), 8.11 (s, broad, 3H), 8.25-8.28 (m, 1
H), 10.55 (s, 1H).

【１２８５】実施例６ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−[１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
]ペンタンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１００７】 この化合物は、（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル
−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]ペンタンアミドから８２
％の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (FD+) m/z 454 (M+). 元素分
析 C₂₄H₃₄N₆O₃-2C₂HF₃O₂についての計算値；: C: 49.27; H: 5.32; N: 12.31.
測定値 : C : 49.19 ; H : 5.29 ; N : 12.25. ¹H nmr (DMSO-d₆): δ 0.88-0.9
0 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 6H), 1.68
-1.85 (m, 7H), 2.89-2.90 (m, 1H), 3.40 (s, broad, 2H), 3.67 (s, broad, 1
H), 4.41-4.42 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 5H), 7.
96-8.00 (d, 1H), 8.19-8.20 (m, 3H), 8.33-8.35 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).

【１２８６】実施例７ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−｛１−[
２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾー
ル−４−イル｝ペンタンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１００８】 この化合物は、（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジ
ル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝ペンタンア
ミドから８５％の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (FD+) m/z 482 (
M⁺). 元素分析 C₂₆H₃₈N₆0₃・2C₂HF₃0₂・1/2H₂Oについての計算値: C: 50.07 ; H
: 5.74 ; N : 11.68. 測定値 : C : 49.94 ; H : 5.53 ; N : 11.51. ¹H nmr (D
MSO-d₆) : δ 0.73-0.74 (d, 2H), 0.86-0.89 (m, 7H), 0.95-1.69 (m, 12H), 2
.61-2.68 (m, 2H), 3.02 (t, 1H), 3.69-3.76 (t, 1H), 4.36-4.41 (m, 2H), 6.
82-6.87 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.1
7-8.19 (d, 3H), 8.32-8.33 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).

【１２８７】実施例８ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−｛１−[
２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）イミダゾー
ル−４−イル]ヘキサンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１００９】 この化合物は、（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジ
ル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝ヘキサンア
ミドから９０％の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (FD+) m/z 496.3
(M+). 元素分析 C₂₇H₄₀N₆O₃・2C₂HF₃O₂についての計算値: C: 51.38 ; H : 5.8
4 ; N : 11.60. 測定値 : C : 51.38 ; H : 5.83 ; N : 11.59. ¹H nmr (DMSO-d ₆ ) : 8 0.73-0.74 (d, 2H), 0.84-0.89 (m, 5H), 1.00-1.28 (m, 1H), 1.28-1.3
0 (m, 5H), 1.49-1.69 (m, 11H), 2.64-2.66 (m, 1.5H), 3.02 (t, 0.5H), 3.69
-3.72 (t, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H),
7.38-7.49 (m, 5H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.16-8.17 (d, 3H), 8.32-8.33 (d, 1
H), 10.80 (s, 1H).

【１２８８】実施例９ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−[１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
]ヘキサンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１０１０】 この化合物は、（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル
−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]ヘキサンアミドから９２
％の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (FD+) m/z 468.2 (M+). 元素
分析 C₂₅H₃₆N₆O₃・2C₂HF₃O₂についての計算値: C: 50.00; H: 5.50; N : 12.06.
測定値: C: 49.79; H: 5.55; N: 12.07. ¹H nmr (DMSO-d₆) : δ 0.84-0.88 (m
, 3H), 1.28-1.30 (m, 4H), 1.50-1.52 (d, 6H), 1.71-1.78 (m, 6H), 2.87-2.8
9 (m, 1H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 6.62
(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 5H), 8.09-8.13 (d, 1H), 8.20-8.21
(m, 3H), 8.37-8.38 (d, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.69 (s, broad, 1H).

【１２８９】実施例１０ Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジ
ニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル｝−２−（３−チエニル）
エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドビストリフルオロ酢酸

【化１０１１】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニ
ル−２−ピロリジニルエチル]イミダゾール−４−イル]カルバモイル｝−２−（
３−チエニル）エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２
−メチルプロパンアミドから９０％の収率で灰色がかった白色の固体として得た
。MS (FD+) m/z 508.2 (M⁺). 元素分析 C₂₆H₃₂N₆0₃S・2C₂HF₃0₂についての計算
値 : C: 48.91 ; H : 4.65 ; N : 10.9911.41. 測定値 : C : 48.68 ; H : 4.53
; N : 11.26. ¹H nmr (DMSO-d₆) : δ1.40 (s, 3H), 1.50-1.52 (d, 3H), 1.72
-1.85 (m, 4H), 2.92-2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.39-3.42
(m, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.70-4.74 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.93-6.98 (
d, 2H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 6H), 7.92-7.96 (d, 1H), 8.15-8.
16 (d, 3H), 8.57-8.58 (d, 1H), 8.70 (s, broad, 1H), 10.99 (s, 1H).

【１２９０】実施例１１ Ｎ−[（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジル−２−オキソ−
１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−（３−チ
エニル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドビストリフルオロ酢
酸

【化１０１２】 この化合物は、Ｎ−[（１Ｒ）−１−（Ｎ−{１−[２−（４−メチルピペリジ
ル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル｝カルバモイ
ル）−２−（３−チエニル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
アミノ]−２−メチルプロパンアミドから８４％の収率で灰色がかった白色の固
体として得た。MS (FD+) m/z 536.2 (M+). 元素分析 C₂₈H₃₆N₆O₃S・2C₂HF₃O₂に
ついての計算値: C: 50.26; H: 5.01; N: 10.99. 測定値 : C : 50.06 ; H : 4.
89 ; N : 11.00. ₁H nmr (DMSO-d₆) :δ 0.73-0.74 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H
), 0.95-1.20 (m, 1H), 1.28-1.52 (m, 8H), 1.60-1.63 (m, 1H), 2.64-2.69 (m
, 1.5H), 3.03 (t, 0.5H), 3.19-3.22 (t, 1H), 3.30-3.34 (t, 1H), 3.71-3.75
(m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.85-6.98 (m, 3H), 7.32-7.48
(m, 7H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.16-8.17 (d, 3H), 8.57-8.58 (d, 1H), 11.02
(s, 1H), 11.3 (s, broad, 1H).

【１２９１】実施例１２ Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−｛Ｎ−[１−（２
−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]
カルバモイル｝エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドビストリフル
オロ酢酸

【化１０１３】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−
｛Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾ
ール−４−イル]カルバモイル｝エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−エチル）カルボニ
ルアミノ]−２−メチルプロパンアミドから８９％の収率で灰色がかった白色固
体として得た。MS (FD+) m/z 557.9 (M⁺). 1H nmr (DMSO-d₆) :δ1.21-1.22 (d,
2H), 1.28-1.29 (d, 1H), 1.46-1.49 (m, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 2.93-2.95
(m, 1H), 3.36-3.42 (m, 3.5H), 3.68-3.69 (m, 1.5H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6
.57 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 9H), 7.79-8.05 (m, 6H), 8.15 (m, 0.5H), 8.30
(m, 0.5H), 8.55-8.56 (m, 1H), 10.95-11.05 (d, 1H).

【１２９２】実施例１３ Ｎ−[（１Ｒ）−２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−（Ｎ−｛１−[２−
（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]イミダゾール−
４−イル｝カルバモイル）エチル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドビ
ストリフルオロ酢酸

【化１０１４】 この化合物は、Ｎ−[（１Ｒ）−２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−
（Ｎ−｛１−[２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチ
ル]イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパンアミドニトリから７２％の収率
で灰色がかった白色の固体として得た。MS (FIA) m/z 586.7 [(M+H)⁺]. ¹H nmr
(DMSO-d₆) : δ0.74-0.76 (d, 2H), 0.89-0.90 (d, 2H), 1.0-1.64 (m, 10H), 2
.65-2.70 (m, 1.5H), 3.04 (t, 0.5H), 3.15-3.35 (m, 1.5H), 3.62-3.75 (m, 1
H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.84-6.89 (d, 1H), 7.39-7.57 (m, 10
H), 7.79-8.20 (m, 6H), 8.36 (t, 0.5H), 8.53-8.57 (m, 1H), 10.97-11.06 (d
, 1H).

【１２９３】実施例１４ Ｎ−[（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−[（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ナ
フチルメチル｝イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−インドール−３
−イルエチル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸

【化１０１５】 この化合物は、２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−インドール−３−イル
プロパノイルアミノ）イミダゾリル]−２−（２−ナフチル）酢酸とジメチルア
ミンの反応、その後の一般的な方法による脱保護により９０％の収率で灰色がか
った白色の固体として得た。MS (FIA) m/z 566. 6 [(M+H)⁺]. ¹H nmr (DMSO-d₆)
:δ1.36-1.37 (d, 3H), 1.51-1.53 (d, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.
19-3.22 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H)
, 6.97-7.03 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60
-7.62 (t, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.98-8.06 (m, 4H), 8.36-8.37 (d, 3H), 8.72-
8.74 (d, 2H), 10.97 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).

【１２９４】実施例１５ Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−｛Ｎ−[（１−（２−オキソ−１
−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル]
エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド

【化１０１６】 この化合物は、２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−３−（２−ナフチル）プロ
パノイルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニル酢酸とピロリジンの反応、その
後の一般的な方法による脱保護により５３％の収率で黄褐色泡状物として得た。
MS (FD⁺) m/z 552 (M⁺). 1H nmr (CDC1₃) :δ 1.06-1.25 (m, 9H), 1.81-1.92 (
m, 3H), 3.12-3.13 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 4H), 5.03-5.05 (m, 1H), 5.88 (s
, 1H), 7.26-7.44 (m, 13H), 7.6 (m, 0.5H), 7.75-7.76 (m, 1H), 8.15 (m, 0.
5H), 8.24 (m, 1H), 10.5 (m, 1H).

【１２９５】実施例１６ １−（２−{４−[（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ
）−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノ]イミダゾリル}−２−フェニルア
セチル）（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸メチルビストリフルオロ酢酸

【化１０１７】 この化合物は、２−[４−（（２Ｒ）−２−｛２−[（ｔｅｒｔブトキシ）カルボ
ニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（２−ナフチル）プロパ
ノイルアミノ]イミダゾリル]−２−フェニル酢酸及びＬ−プロリンメチルエステ
ルとの反応、及びその後の一般的な方法による脱保護により７６％の収率で白色
固体として得た。MS (FD⁺) m/z 610.0 (M⁺). IR (KBr) : 1744.15, 1669.60, 15
35.15, 1437.31, 1201.83, 1136.77, 721.83.

【１２９６】実施例パート８ 製造例１ ２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸

【化１０１８】 水酸化リチウム（１８．１ｇ、７５０ｍｍ、２等量）を、２５０ｍＬのエタノ
ール中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチル（実施例パ
ート１の製造例１１）（１０４ｇ、３７９ｍｍ）の攪拌したスラリーに加えた。
生じた混合物に脱イオン水を加え、攪拌を４時間続けた。エタノールを真空下に
除去し、生じた水溶液を１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０
０ｍＬの脱イオン水で希釈し、１２℃まで冷却後、濃塩酸でｐＨを１．８に調節
した。生じたスラリーを５℃以下で３０分攪拌し、濾過した。湿ったケーキを１
００ｍＬの脱イオン水で洗浄し、フィルター上の空気流下に一晩乾燥し、９０．
３４ｇ（９６％）の褐色の固体を得た。その生成物をイソプロピルアルコールか
ら再結晶し、７２．３１ｇ（８０％回収、７７％全体収率）の黄褐色の固体を得
た。元素分析 : 計算値 : %C 53.45, %H 3.67, %N 16.97 ; 測定値 : : %C 53.6
7, %H 3.79, %N 16.65. MS : 247 (M⁺) : IR (cm^-1)1719; H¹ nmr (d⁶ DMSO): d
6.51 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 5H), 7.95 (s, lH), 8.40 (s, 1H)

【１２９７】製造例２ １−（４−メチルピペリジニル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェ
ニルエタン−１−オン

【化１０１９】 Ｎ−メチルモルホリン（２．２２ｍＬ、１．０等量）を、２５℃の５０ｍＬの
無水テトラヒドロフラン中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢
酸（１）（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン（３．６１ｇ、２０．２ｍｍ、１．０等量）の攪拌し
たスラリーに加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌後、４−メチルピペリ
ジン（２．３９ｍＬ、２４．１４ｍｍ、１．１等量）を加え、攪拌を５０分続け
た。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加によりクエンチした。層分離し、有機層を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。生じたエマルジョンを破壊し、すべ
ての固体を脱イオン水の添加により溶解した。層分離し、有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。揮発物を真空下に除去して黄褐色の泡状
物（６．０８ｇ、収率９１％）を得た。その泡状物をヘキサン中で一晩スラリー
化し、生成物の部分的な結晶化を達成した。これを濾過し、クリーム色の固体（
１．２９ｇ、１９％）を得た。これはＨＰＬＣにより９７％であった。分析デー
タはＰＸ０２６９４８下である。そのゴム状の残渣を還流しているメチルt-ブチ
ルエーテルで処理し、結晶化を促進した。還流後、スラリーを冷却し、濾過して
、クリーム色の生成物（３．０２ｇ、４５％）を得た。元素分析 : 計算値 : %C
62.18, %H 6.14, %N 17.06 ; 測定値 : %C 62.05, %H 3.79, %N 16.65 MS : 32
8 (M⁺) IR (cm^-1)1659; H¹ nmr: d(d⁶ DMSO):0.5 (m,0.4H), 0.70 (d, J+6Hz, 1
.5 H), 0.87 (d, J=6Hz, 1.5 H), 0.75- 1.65 (m, 4.6H), 2.50-2.70 (m, 2.5H)
, 2.9-3.1 (m, 0.5H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 1H), 6.89 (s, 0.5H),
6.94 (s, 0.5H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)

【１２９８】製造例３ ２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１
−オン

【化１０２０】 N-メチルモルホリン（２２．２５mL、２等量）を、２５℃の５０ｍＬの無水テ
トラヒドロフラン中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸（１
）（２５．０３ｇ、１０１．２ｍｍ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１
，３，５−トリアジン（１８．１ｇ、１０１．２ｍｍ、１．０等量）の攪拌した
スラリーに加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌後、７．２ｍＬ（１０１
．２ｍｍ、１．０等量）のピロリジンを滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチル及び２００ｍＬの１M ＨＣｌの滴加
によりクエンチした。層分離し、有機層を１００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で洗浄した。その炭酸水素ナトリウム洗浄より生じる混合物を脱イオン水
で１：１希釈し、生じた固体を溶解し、層分離した。有機層をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下に除去し、褐色の泡状物
を得た。この泡状物をメタノール、ジエチルエーテル及びメチレンクロライドに
溶解した。溶媒を一晩蒸発させ褐色の固体を得、それを２００ｍＬのジエチルエ
ーテル中で４時間スラリーにした。生じたスラリーを濾過し、ケーキをジエチル
エーテルで洗浄した。その固体を真空下に乾燥し、クリーム色の生成物（２１．
６８ｇ、７１％）を得た。d (d⁶ DMSO) : 1.69-1.84 (m, 3H), 2.80-2.85 (m, 0
.7H), 3.32-3.41 (m, 3.6H), 3.64-3.67 (m, 0.7H), 6.65 (s, 1H), 7.42-7.50
(m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)

【１２９９】製造例４ (２Ｓ)−１−[２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニルアセチル]ピロリ
ジン−２−カルボン酸メチル

【化１０２１】 Ｎ−メチルモルホリン（１７．７９ｍＬ、２等量）を、２５℃の１７５ｍＬの
無水テトラヒドロフラン中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢
酸（１）（２０ｇ、８０．９ｍｍ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，
３，５，−トリアジン（１４．４５ｇ、１ｍｍ、１．０等量）の攪拌した溶液に
添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌後、１４．４５ｇ（８０．９
ｍｍ、１．０等量）のプロリンメチルエステル塩酸塩を添加した。反応物を室温
で一晩攪拌し、溶媒を窒素流下に蒸発させた。残渣を２００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ
及び２００ｍＬの脱イオン水間に分配した。層分離し、有機層を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄した。生じた固体を溶解するに十分な量の水を加えた。有
機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空下
にに除去し、褐色の泡状物を得た。その泡状物をメチルt-ブチルエーテル、メチ
レンクロライド及びメタノールに溶解し、結晶化を行った。生じたスラリーを濾
過し、真空下に乾燥し、１７．４５ｇ（６０％）のクリーム色の生成物を得た。
MS : 358 (M⁺) IR (cm^-1) : 1744, 1668; H¹ nmr d (d⁶ DMSO): 1.42-1.46 (m,
3H), 1.6-1.9 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, lH), 3.21 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H),
3.30-3.36 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 6.36 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5h), 7
.0-7.2 (m, 5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.83 (s,
0.5H)

【１３００】製造例５ (２Ｓ)−１−[２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニルアセチル]ピロリ
ジン−２−カルボン酸メチル２塩酸

【化１０２２】 エタノール（１２ｍＬ）を、ブラッドレーの水素化装置中で(２Ｓ)−１−[２
−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニルアセチル]ピロリジン−２−カル
ボン酸メチル（４）（１４８ｍｇ、０．４ｍｍ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（１５
ｍｇ）の混合物に添加した。攪拌した反応混合物を６０ｐｓｉ Ｈ２雰囲気に曝
し、６０℃に暖めた。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾過によ
り除去した。無水ＨＣｌガスを濾過した溶液に飽和するまで添加した。揮発物を
次に真空下に除去し、０．１５ｇ（１００％）の褐色のガムと混合した黄色固体
を得た。

【１３０１】製造例６ ２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１
−オン２塩酸塩

【化１０２３】 エタノール（２００ｍＬ）を、ブラッドレーの水素化装置中で２−（４−ニト
ロイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オン（３）（
０．７５２ｇ、２．８ｍｍ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（７５ｍｇ）の混合物に添
加した。攪拌した反応混合物を６０ｐｓｉ Ｈ_２雰囲気に曝し、６０℃に暖めた
。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾過により除去した。無水Ｈ
Ｃｌガスを濾過した溶液に飽和するまで添加した。揮発物を次に真空下に除去し
、薄い黄色の泡状物を得た。ジエチルエーテル及びメチレンクロライド（２５：
１）をその泡状物に加え、生じた混合物を一晩攪拌し、結晶化を達成した。生じ
たスラリーを濾過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。そのケーキを真空
下に乾燥し、０．６５９ｇ（９３％）の黄色固体を得た。ＬＧＤ ２０８．

【１３０２】製造例７ ２−（４−アミノイミダゾリル）−１−（４−メチルピペリジニル）−２−フェ
ニルエタン−１−オン２塩酸

【化１０２４】 メタノール（１４０ｍＬ）を、ブラッドレーの水素化装置中で１−（４−メチ
ルピペリジル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニルエタン−１−
オン（２）（２．１６ｇ、６．５ｍｍ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（０．２１４ｇ
）の混合物に添加した。攪拌した反応混合物を６０ｐｓｉ Ｈ_２雰囲気に曝し、
６０℃に暖めた。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾過により除
去した。無水ＨＣｌガスを濾過した溶液に飽和するまで添加した。揮発物を次に
真空下に除去し、残渣をメチレンクロライド:メチルｔ−ブチルエーテル１：３
から結晶化した。生じたスラリーを濾過し、湿ったケーキをメチルｔ−ブチルエ
ーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、２．２３ｇ（９３％）の黄色固体を得た。 MS: 298 (M+1⁺) ; IR (cm^-1):1648; H¹ nmr d (d⁶ DMSO) : 0.11-0.21 (m, 0.5
H), 0.725 (d, J=4.9 Hz, 1.5H), 1.11-1.21 (m, 0.5H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1
.59-1.80 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H) 3.08-3.15 (m, 0.5H) 3.32 (s, 0.5H),
3.32 (s, 0.5H). 3.32 (s. 0.5H) 3.75 (d.J=8 Hz, 1H), 4.50-4.57 (dd.J=7.3
Hz, 1H). 4.95 (s, 1H), 6.8 (s, 0.5H), 6.9 (s, 0.5H), 7.39-7.60 (m, 5H),
8.29 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H)

【１３０３】実施例１ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１
−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル}
エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパ
ンアミド

【化１０２５】 メチルモルホリン(０．２８ｍＬ、８．３２ｍｍ、１等量)を、０℃以下に冷却
した１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン（０．４６ｇ、２．５７ｍｍ、１等量）及び（２Ｒ）−
２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイ
ルアミノ}−３−インドール−３−イルプロパン酸（１ｇ、２．５７ｍｍ）の攪
拌したスラリーに加えた。１．５時間後、２−（４−アミノイミダゾリル）−２
−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オン塩酸（０．９７ｇ、２．８２ｍ
ｍ、１．１等量）を添加し、氷浴温度で攪拌を続けた。反応を４時間攪拌し、１
５ｍＬの脱イオン水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。酢酸エチル相を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を
真空下に除去し、粗生成物を薄い紫色の泡状物（１．４ｇ、８４％）として得た
。粗生成物を調製クロマトグラフィーにより精製し、０．５２ｇ（３１．５％）
の生成物を泡状物として得た。¹H nmr (CDCl₃): δ 1.10-1.40 (m, 15H), 1.67-
1.92 (m, 3H), 2.92-3.60 (m, %H), 4.90 (s, broad, 1H), 5.33 (s, broad, 1H
), 5.85 (d, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.13-7.39 (m, 10H), 7.44-7.80 (m, 2H
), 8.96 (s, broad, 1H), 10.20 (s, broad, 1H).

【１３０４】実施例２ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１
−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール-４-イル]カルバモイル}エ
チル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２，２，２-トリフルオロ酢
酸、２，２，２-トリフルオロ酢酸

【化１０２６】 トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ、７．４ｍｍ、３３等量）を、５ｍＬのメチ
レンクロライド中のＮ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−{Ｎ−[１
−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール-４-イ
ル]カルバモイル}エチル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−
２−メチルプロパンアミド（８）(０．１５２ｇ、０．２２ｍｍ)の攪拌した溶液
に加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を５０ｍＬのジエチルエーテルで希
釈した。生じた固体を遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固
体を真空下に乾燥し、クリーム色の固体（０．８４ｇ、４８％）として生成物を
得た。MS (FD+) m/z 541 (M⁺) 元素分析 C₃₀H₃₅N₇O₃・2C₂HF₃O₂についての計算
値: C: 53.06; H: 4.85 ; N : 12.74. 測定値 : C : 52.93 ; H : 4.88 ; N : 1
2.55. ¹H nmr (DMSO-d₆): δ 1.29 (s, 3H), 1.46-1.48 (d, 3H), 1.72-1.88 (m
, 4H), 2.94 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 1H), 3.19-3.20 (m, 1H), 3.40-3.41 (d,
2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.78 (s, broad, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93-6.97 (m
, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.42-7.42 (m, 4H),
7.73-7.80 (m, 2H), 8.01 (s, broad, 2H), 8.36-8.38 (d, 1H), 10.82-10.85
(d, 2H).

【１３０５】実施例３ １−{２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイ
ルアミノ）イミダゾリル]−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−カルボン
酸メチル

【化１０２７】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：６９９．９

【１３０６】実施例４ １−（２−｛４−[（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ]イミダゾリル｝−２−フ
ェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル２塩酸

【化１０２８】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５９９

【１３０７】実施例５ Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フ
ェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル}エチ
ル）−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパンア
ミド

【化１０２９】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：６５２

【１３０８】実施例６ Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フ
ェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル}エチ
ル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸

【化１０３０】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５５２

【１３０９】実施例７ Ｎ−[（１Ｒ）−１−（Ｎ−{１−[２−（４-メチルピペリジル）−２−オキソ−
１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパンアミド

【化１０３１】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：６８０

【１３１０】実施例８ Ｎ−[（１Ｒ）−１−（Ｎ−{１−[２−（４-メチルピペリジル）−２−オキソ−
１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸

【化１０３２】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５８１（Ｍ＋１^＋）

【１３１１】実施例９ Ｎ−（（１Ｒ）−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル}−２−フェニルエチル）−２
−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパンアミド

【化１０３３】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：６０２

【１３１２】実施例１０ Ｎ−（（１Ｒ）−１−{Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル]カルバモイル}−２−フェニルエチル）−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸

【化１０３４】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５０２

【１３１３】実施例１１ Ｎ−[（１Ｒ）-１-（Ｎ−{１−[２−（４−メチルピペリジル）−２-オキソ−１
−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}カルバモイル）−２−フェニルエチ
ル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチルプロパンア
ミド

【化１０３５】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：６３０

【１３１４】実施例１２ Ｎ−[（１Ｒ）-１-（Ｎ−{１−[２−（４−メチルピペリジル）−２-オキソ−１
−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}カルバモイル）−２−フェニルエチ
ル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド２塩酸

【化１０３６】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５３０

【１３１５】実施例１３ （２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−Ｎ−[１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル]−４−フェニルブタンアミド

【化１０３７】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：６１６

【１３１６】実施例１４ （２Ｒ）−２−（アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ}−Ｎ−[１−（２−オ
キソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル]−４
−フェニルブタンアミド２塩酸

【化１０３８】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５１７（ｍ＋１^＋）

【１３１７】実施例１５ （２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ]−２−メチル
プロパノイルアミノ}−Ｎ−{１−[２−（４−メチルピペリジニル）-２-オキソ
−１−フェニルエチル]イミダゾール−４−イル}−４−フェニルブタンアミド

【化１０３９】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。

【１３１８】実施例１６ （２Ｒ）−２−（アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−｛１−［２−
（４−メチルピペリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール
−４−イル｝−４−フェニルブタンアミド２塩酸

【化１０４０】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５４４

【１３１９】実施例１７ １−{２−[４−（（２Ｒ）−２−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ]−２−メチルプロパノイルアミノ}−４−フェニルブタノイルアミノ）イミダ
ゾリル]−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル

【化１０４１】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。

【１３２０】実施例１８ １−（２−{４−[（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ
）−４−フェニルブタノイルアミノ]イミダゾリル}−２−フェニルアセチル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸メチル２塩酸

【化１０４２】 ＮＭＲデータは与えられた構造を支持する。ＭＳ：５７５（ｍ＋１^＋）

【１３２１】実施例パート９ 実施例１ 成長ホルモン分泌についての下垂体細胞培養試験 ３２匹の２５０ｇの Sprague-Dawley ラットを各試験に用いた。その動物を断
頭により殺し、前方下垂体を取り除き、氷冷培地中に置いた。下垂体を８つに切
り、結合組織を弱めるために、トリプシン（Sigma Chemical）を用いて酵素的に
消化した。下垂体細胞を機械的攪拌により分散させ、集め、プールし、次に２４
−ウエルのプレートに接種した（300,000細胞／ウエル）。培養四日後、細胞は
平らな単層を形成した。次に細胞を培地で洗浄し、培地へのＧＨ分泌促進剤の添
加によりＧＨを分泌させることを試みた。３７℃で１５分後、培地を取り除き、
ラットＧＨについての放射免疫検定まで凍結保存した。分泌促進剤のの用量は４
通り加えた。代表的なデータを下の表1に示す。本明細書に開示した化合物は記
載した試験において活性である。ＥＣ₅₀及び有効性値の両方とも４パラメーター
ロジスチック式（4-parameter logistic equation）により計算した。そのよう
な値を集め、適当な場合、平均＋／−標準誤差として示した。

【表１】 表１ 実施例パート１ ＧＨ分泌 実施例 ＥＣ₅₀（ｍＭ） ６ ５．５３ ８ ２．３９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 31/4168 31/4168 31/4178 31/4178 31/427 31/427 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/497 31/497 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 31/661 31/661 38/00 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 19/10 19/10 21/00 21/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 401/06 401/06 403/06 403/06 417/06 417/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ケネス・リー・ハウザー アメリカ合衆国46135インディアナ州グリ ーンキャッスル、カークウッド・ドライブ 700番 (72)発明者 マーク・ルイス・ハイマン アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ブルックビュー・サーク ル7523番 (72)発明者 スコット・アラン・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、サウスウッド・ドライブ 922番 (72)発明者 チャールズ・アーサー・アルト アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ディアスタンド・ロード6366 番 (72)発明者 ヘンリー・アールマン・ブライアント アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、キャメルバック・ドライ ブ7840番 (72)発明者 ジェフリー・ダニエル・コーエン アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、ショーニー・ロード1411 番 (72)発明者 ジェイムズ・デンズモア・コップ アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、サウス・ランヨン・ロード 1430番 (72)発明者 ウィリアム・ハーラン・グリットン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、ドーチェスター・ドライブ 6739番 (72)発明者 ルイス・ニコラウス・ジュンガイム アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、メドーブルック・ドライ ブ8218番 (72)発明者 チャールズ・ウィリス・ルーガー・ザ・サ ード アメリカ合衆国46055インディアナ州マコ ーズビル、ハイランド・スプリングズ・コ ート13100番 (72)発明者 ブライアン・スティーブン・ミュール アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、カントリー・レイン940 番 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、キングズミル・ドライブ10737番 (72)発明者 アンドリュー・マイケル・ラッツ アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、サウスウィンド・ウェイ225 番 (72)発明者 ゲイリー・アンソニー・ローズ アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、トウィッケンハム6273番 (72)発明者 ロジャー・ルイス・ロービー アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ブレントリッジ・パークウェ イ4831番 (72)発明者 ティモシー・アラン・シェパード アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、スリッパリー・エルム・ コート8463番 (72)発明者 ケネス・ジェフ・スラッシャー アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、コート・ターフ・コート 8660番 (72)発明者 ウィリアム・ジョージ・トランクル アメリカ合衆国46227インディアナ州サウ スポート、サウス・ウォルナット・ストリ ート33番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC25 CC26 DD03 DD06 DD10 DD12 DD14 DD15 DD19 DD20 DD25 EE01 4C069 AA17 BB02 BB34 BD03 4C084 AA02 AA07 AA17 BA01 BA14 BA23 CA59 DB22 NA14 ZA361 ZA941 ZA971 ZC031 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC40 BC50 BC73 BC88 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA02 MA04 MA07 NA14 ZA36 ZA94 ZA97 ZC03

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 ＡはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
   キル(Ｏ) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｓ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   アリール、インドリル、インドリニル、チエニル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)チエニル
   、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロへキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₆
   アルキル)インドリル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベンゾチエニル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   )ナフタニル、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベンゾフラニル、及び、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
   シクロヘキシルであり； ＢはＮＨ₂、ＮＨＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＮＨＲ₁、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキルアリールＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールＮＨＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
   ルキルシクロヘキシルＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルシクロヘキシルＮＨＲ₁、Ｒ₁-ピ
   ペリジン-３-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-ピペリジン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
   キル)、Ｒ₁-ピペリジン-４-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-キノリン-２-イル(Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキル)、Ｒ₁-(２,４-ジヒドロキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、
   Ｒ₁-イソキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、及び、Ｒ₁-(２,４-ジヒドロイ
   ソキノリン-２-イル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(ＯＨ)、または、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデニル(ＯＨ)Ｒ₂であり
   ；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、または、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   アリールであり； ＸはＣ₁〜Ｃ₆アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
   であり； Ｖは、 【化２】 、及び、 【化３】 からなる群より選択され；ＷはＳ、Ｏ、ＮＨ、または、ＣＨ₂であり；ＹはＮま
   たはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；Ｙ'はＮまたはＣＨであり；Ｚ'はＮ
   またはＣＨであり；Ｒ₄及びＲ₅は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリー
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキル)₂、または、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣＯＲ₇であり；Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ ₆ アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリン、または、プロリンで
   あり； Ｄは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(アリール)₂、Ｃ₁〜Ｃ ₆ アルキル(Ｏ)(ＣＯ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)(ＣＯ)Ｎ(Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(Ｏ)
   Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル(ＯＨ)、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   Ｒ₆、アリール、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、(Ｃ₁〜Ｃ₆
   アルキル)ＮＨＳＯ₂(アリール)であり；Ｒ₆はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール
   、ナフチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、アセチル、ＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
   キル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   )Ｏ(アリール)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｓ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキリデニル)ＯＣＨ₃、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アリール、ＮＨ(Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキル)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ＮＨ(Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキルアリール)、ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール)、ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ＮＨ(アリール)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   )₂、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(アリール)、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルアリール)、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、Ｏ(アリール)、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリ
   ール)、ピペリジニル、ピペリジニル-(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ
   )ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリー
   ル)、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル)(アリール)、ピペリジニル-Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピロ
   リジニル、ピペリジニル-(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピロリジニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリ
   ール)-、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピロリジニル-Ｃ(Ｏ)Ｏ(
   Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、ピロリジニル(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、
   ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₂-、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキルアリール)-、ピロリジニルＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アリール-
   ピロリニル、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノ
   リニル、２,４-ジヒドロキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、２
   ,４-ジヒドロイソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、イン
   ドリニル、プロリン、ホモプロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
   イソロイシン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、スレオ
   ニン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、グ
   ルタミン、ヒスチジン、システイン及びメチオニンからなる群より選択されるア
   ミノ酸、または、 【化４】 【化５】 からなる群より選択される窒素含有複素環であり； Ｅは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、(アリー
   ル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆、(アリール)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)アリール、ナフチル、Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルキルナフチル、Ｃ(Ｏ)ナフチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)ナフチル、
   ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)へテロアリール、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)へテロアリール、インダニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルインダニ
   ル、Ｃ(Ｏ)インダニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ(Ｏ)インダニル、シクロアルキルで
   あるか、Ｄ及びＥが一緒になって未置換、若しくは、ヒドロキシル、Ｏ(ＣＯ)Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆若しくはＯ(ＣＯ)Ｒ₆で置換されたインダニル、フル
   オレニルまたはシクロアルキルを形成し； Ｇは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、及び、
   Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニルであり； Ｊは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、及び、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールで
   あり； Ｌは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ(Ｏ)ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニ
   ル、−Ｆ及び−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル-ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル-Ｏ-Ｃ₁〜Ｃ₆
   アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ₆である。] の化合物、または、その医薬的に許容される塩、若しくは、溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ａが、 【化６】 からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｂが、 【化７】 である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｖが、 【化８】 からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｄが−Ｃ(Ｏ)Ｒ₆であり、Ｒ₆が１-ピロリジニル、１-ピペリ
   ジニル、４-メチル-１-ピペリジニル、 【化９】 である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｅが、 【化１０】 である、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ＧがＨである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＪがＨである、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＬがＨまたはＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ヒトまたは動物において、内因性成長ホルモンのレベルを
    増加する方法であって、該ヒトまたは動物に有効量の請求項１の化合物を投与す
    ることを含む方法。
12. 【請求項１２】 さらに患者に骨の抗吸収剤を投与することを含む、請求項
    １６に記載の方法。
13. 【請求項１３】 該骨の抗吸収剤がビスホスホネートである、請求項２９に
    記載の方法。
14. 【請求項１４】 内因性成長ホルモンの増加により調節することができる生
    理学的な症状の処置、または、予防のための方法であって、該処置を必要とする
    動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する方法。
15. 【請求項１５】 1以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と
    共に、活性成分として請求項１の化合物、または、その医薬的に許容される塩若
    しくは溶媒和物を含む医薬製剤。