JPH10506091A - 成長ホルモン放出促進性のピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般構造式（Ｉ）［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは本明細書中における定義に同じ］のある種のピペリジン、ピロリジン、およびテトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物に指向される。これらの化合物はヒトおよび動物において成長ホルモンの放出を促進する。この特性は食用肉生産物の生産をより効率的とするために食用動物の成長を促進し、およびヒトにおいて成長ホルモン欠乏小児における短身のごとき成長ホルモン分泌の欠乏によって特徴付けられる生理学的または医学的疾患を治療し、また、成長ホルモンの同化効果によって改良される医学的疾患を治療するのに利用できる。かかる化合物をその有効成分として含有する成長ホルモン放出組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン放出促進性のピペリジン、ピロリジン およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン類 発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長可能な身体の全ての組織の成長を 刺激する。加えて、成長ホルモンは、身体の代謝過程において以下の基本的効果 ：（１）身体の全ての細胞における蛋白質合成速度の増大；（２）身体の細胞の 炭水化物利用の減少；（３）遊離脂肪酸の動員およびエネルギーのための脂肪酸 の使用の増大を有することが知られている。成長ホルモン分泌の欠陥は、小人症 のごとき種々の医学的疾患となり得る。 成長ホルモンを放出させるには種々の方法が知られている。例えば、アルギニ ン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン 、バソプレシンのごとき化学物質およびインスリン誘導低血糖症、ならびに睡眠 および運動のごとき活動は、間接的に、視床下部に作用して恐らくはソマトスタ チン分泌を低下させるか、あるいは公知の分泌促進物質である成長ホルモン放出 因子（ＧＲＦ）または未知の内因性 成長ホルモン放出ホルモンの分泌を増大させることによって、またはこれらの全 てによって、下垂体からの成長ホルモンの分泌を促す。 成長ホルモンレベルの増大が望まれる場合は、外因性成長ホルモンを供するこ とによって、あるいは成長ホルモンの生産および／または放出を刺激するＧＲＦ またはペプチド化合物を投与することによって、一般に問題は解決されてきた。 いずれの場合も、該化合物のペプチド性の故に注射による投与を必要とした。最 初、成長ホルモンの入手源は死体の下垂体の抽出であった。この結果、非常に高 価な製品となり、下垂体の入手源に関連する疾患が成長ホルモンの受容者に伝達 されるという危険性を伴っていた。組換え成長ホルモンが利用可能となり、これ は、病気の伝達の危険をもはや伴わないものの、注射または鼻孔スプレイによっ て投与しなければならない依然として高価な製品である。 ＧＲＦまたは米国特許第４，４４１，８９０号のペプチド類などの関連する同 種のペプチジル化合物のごとき内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物 が開発されてきた。これらのペプチドは、成長ホルモンよりはかなり小さいもの の、種々 のプロテアーゼに対して感受性である。ほとんどのペプチドに関しては、経口の 生物利用性能は低い。ベンゾラクタム構造を持つ非ペプチド成長ホルモン分泌促 進物質が米国特許第５，２０６，２３５号、第５，２８３，２４１号、第５，２ ８４，８４１号、第５，３１０，７３７号および第５，３１７，０１７号に開示 されている。本化合物は、種々の生理的環境で良好な安定性を有し、かつ非経口 、鼻孔内または経口経路によって投与できる、成長ホルモンの放出を刺激する低 分子量ペプチドアナログである。 発明の概要 本発明は、天然または内因性成長ホルモンの放出を刺激する能力を有するある 種のピペリジン、ピロリジン、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物に指 向される。かくして、該化合物は、天然成長ホルモンが欠乏したヒトにおいて、 または成長ホルモンの刺激の結果、より大きく高生産性となる動物において、成 長ホルモンの生産または分泌の刺激を要する疾患を治療するのに使用し得る。か くして、本発明の目的は、かかるピペリジン、ピロリジン、およびヘキサヒドロ −１Ｈ−アゼピン化合物を記載することにある。さらなる本発明の目的は、かか る化合物の調製の手順を記載することにある。なおさらなる本発明の目的は、ヒ トおよび動物において成長ホルモンの分泌を増大させるかかる化合物の用途を記 載することにある。なおさらなる本発明の目的は、成長ホルモン分泌のレベルを 増大させるべくヒトおよび動物を治療するのに使用する、ピペリジン、ピロリジ ン、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物を含有する組成物を記載するこ とにある。さらなる目的は以下の記載により明らかとなるであろう。 発明の記載 本発明の新規ピペリジン、ピロリジン、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン 化合物は、以下の構造式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル） （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）− 、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よ りなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ −、ここに、アリールは：フェニル、ナフチル、インドリル、アザインドール、 ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、およびベンズイミダ ゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさらに１ないし９個のハロゲン、Ｓ （Ｏ）_mＲ_2a、１ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されて いてもよく、アリールはさらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個 のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１な いし２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂ Ｒ₂で置換されてい てもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、所望 により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₃ −Ｃ₈環を形成してもよく； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：水素、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチ ルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、− （ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂） Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆） Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｓ Ｏ₂Ｒ₆、（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、− （ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ₂、− （ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_r ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂ ）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_m Ｒ₂、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ないし３個 の置換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｗは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_lアリール、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_lアリール、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ） Ｒ₂、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）₁アリール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１，２，４−オキ サジアゾール−３−イル、および５−メ チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択され、ここ に、Ｒ₈水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、ＣＯＮ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）によって 置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、およびアリールはフェニル、ピリジル、または１ Ｈ−テトラゾール−５−イル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_t アリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂ 、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂ 、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールよりなる群から選択され、 ここに、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は所望により１ないし２個のＣ₁− Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、または１ Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換されていてもよく、およびアリールは フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、または１Ｈ−テトラゾール−５− イル基であり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の −ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄ アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されて いてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ −（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを含有 するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ （Ｏ）ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｃ（ Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに、アルキル、Ｒ₂および（ＣＨ₂）_qお よび（ＣＨ₂）_t基は所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級 アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂またはカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アル キルエステルで置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、 ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インド リル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ ゾリル、チオフェンイル、キノリニル、ピラジニル、またはイソチアゾリルで、 これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ニトロ、シアノ、ベンジル、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５ −イルで置換されていて もよく；但し、Ｒ₃、Ｗ、ＸおよびＹの少なくとも１つは水素以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって−（ ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m またはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であってＲ₂は前記定義に 同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は所望により１−２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）また はＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されてい てもよく、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５− イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル 、イミダゾロン−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、トリアゾリノン− イル、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミ ノ、またはヒドロキシルで置換されていてもよく； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅ 基のうちの一方 または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の 間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個の炭素原子を含 有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形成 でき； ｌは０、１または２； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーによって最もよく 記載される。 ｎが１である場合、ピロリジン環が形成され、ｎが２である場合、ピペリジン 環が形成され、およびｎが３である場合、該環はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン として示される。 前記構造式において、および本明細書を通じて、以下の用語は示した意味を有 する： 前記特定のアルキル基は、所望により二重または三重結合を 含有してもよい、直鎖または分岐鎖の配置の、示した長さのアルキル基を含める 。かかるアルキル基の例はメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ） 、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、 第３級ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル 、アリル、プロピオニル、ブタジエニル、ヘキセニル等である。 前記特定のアルコキシ基は、所望により二重または三重結合を含有してもよい 、直鎖または分岐鎖の配置の、示した長さのアルコキシ基を含める。かかるアル コキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ 、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イ ソヘキソキシ、アリルオキシ、プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセ ニルオキシ等である。 「ハロゲン」なる語は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含 める。 本発明の範囲内で「アリール」なる語は、特に断りのない限り、フェニル、ナ フチル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル 、インドリル、ピリミジニ ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェ ンイル、キノリニル、ピラジニル、またはイソチアゾリルよりなる群から選択さ れる炭素環または複素芳香族環のごとき芳香族環を含み、これは、所望により１ ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ないし２個の−Ｏ Ｒ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−ＣＦ₃、−ＯＦ₃、 ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（ Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく、Ｒ₂ は前記定義に同じ。 前記定義の用語は、前記式または定義において２回以上出現し得、かかる出現 に際し、各用語は他とは独立して定義される。 本発明の第１の態様は、構造式ＡＩ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）− Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ Ｒ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−、ここに、アリールは：フェニル、ナフチル、 インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チ アゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさら に１ないし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１ないし ３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されていてもよく、アリールは さらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ないし２ 個のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−ＣＦ₃、−Ｏ ＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていても よく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、所望 により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₃ −Ｃ₈環を形成してもよく； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：水素、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチ ルおよびＣ₃− Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆ ）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_r ＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂ Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ Ｃ Ｈ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、 −（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r ＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆） 、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_m Ｒ₂よりなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｗは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ （Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₈）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_lアリール、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_lアリール、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、 −ＣＨ（ＯＨ）Ｒ₂、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ （Ｏ）（ＣＨ₂）_lアリール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１， ２，４−オキサジアゾール−３−イル、および５−メチル−１，２，４−オキサ ジアゾール−３−イルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、またはＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ （Ｏ）Ｒ₂、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）によって置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、およびアリールはフェニル、ピリジル、または１Ｈ−テトラゾール−５ −イル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（Ｃ Ｈ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（ Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、 −（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、− （ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t アリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m （ＣＨ₂）_tアリールよりなる群から選択され、ここに、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび （ＣＨ₂）_t基は所望により１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキ シレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルによ って置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、 チアゾリル、または１Ｈ−テトラゾール−５− イル基であり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の −ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄ アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されて いてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、 Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに、アルキル、Ｒ₂および（ＣＨ₂）_q および（ＣＨ₂）_t基は所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄ 低級アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂またはカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄ アルキルエステルで置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチ ル、ピリジル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリ ミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ オフェンイル、キノリニル、ピラジニル、またはイソチアゾリルで、これらは、 所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ニトロ、シアノ、ベンジル、１ないし３個のＣ₁ −Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換 されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって−（ ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m またはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であってＲ₂は前記定義に 同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は所望により１−２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）また はＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されてい てもよく、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５− イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル 、イミダゾロン−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、トリアゾリノン− イル、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミ ノ、またはヒドロキシルで置換されていてもよく； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅ 基のうちの一方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基の アルキル部分の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個 の炭素原子を含有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロ アルキルを形成でき； ｌは０、１または２； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々の ジアステレオマーに指向される。 この第１の態様内の好ましい化合物は、式ＡＩａ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル ）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、ＯＣ（ Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ここに、該アルキルはさらに１ないし７個のハロゲン、Ｓ（ Ｏ）_mＲ₂、１ないし３個のＯＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂によって置換されていても よく、アリールは、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ベンゾチエニ ル、またはベン ゾフラニル、これらは、さらに１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個 のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換さ れていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ここに、 ２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上にあるときには、所望により一緒になっ て、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₄−Ｃ₇環を形成して もよく； Ｒ₃は：水素、またはオルト位が所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル基、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_r（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ ）ＯＲ₂、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）で置換されてもよいフェニル； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｗは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tフェニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または−（Ｃ Ｈ₂）_rＯＲ₂； Ｘは水素、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、まゾたは−（ＣＨ₂）_qＣ （Ｏ）ＯＲ₂； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tフェニル、−（ＣＨ₂）_tピリジル 、または−（ＣＨ₂）_t、チアゾリル； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ｒ₆は水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ａは ここに、ｘは０、または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅ 基のうちの一 方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分 の間にアルキレン架橋を形成して５または６員環を形成でき；あるいはＲ₇およ びＲ_7aは相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｌは０または１； ｎは２； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０または１； ｔは０または１を意味する］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 第１の態様内のより好ましい化合物は、式ＡＩｂ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、および アリール（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選 択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、ここに、該アリールは、フェニル、 ピリジル、ナフチル、またはインドリルで、これらは所望により１ないし２個の Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ここに、 ２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、所望により一緒に なって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₅−Ｃ₇環を形成 してもよく； Ｒ₃は：水素、またはオルト位が所望によりＣ₁−Ｃ₃アルキル基、−（ＣＨ₂）_r （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、または（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換さ れていてもよいフェニル； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｗは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）； Ｘは水素またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂； Ｙは水素、ベンジル、ピコイル、またはチアゾリルメチル； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシであり得； Ａは ここに、ｘは０、または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； ｍは０、１または２； ｒは０、１または２を意味する］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 第１の態様内の最も好ましい成長ホルモン放出化合物は以下のものおよびその 医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを含む。 本発明の第２の態様は式ＢＩ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）− Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキ ル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または −Ｃ≡Ｃ−、ここに、アリールは：フェニル、ナフチル、インドリル、アザイン ドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、およびベン ズイミダゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさらに１ないし９個のハロ ゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_7a、１ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置 換されていてもよく、アリールはさらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１な いし３個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、１ないし２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂） 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（ Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それ らは、所望により一 緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₃−Ｃ₈環を 形成してもよく、ここに、Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルで置換さ れていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチルおよ びＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂、ＮＨ ＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ （Ｒ₆） Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ （Ｏ）ＯＲ₆ −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ （Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂ 、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、− （ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、− （ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）．Ｎ（Ｒ₆ ）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ （Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されていても よく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂ ）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、− （ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）、 アリールよりなる群から選択され、ここに、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t 基は所望により１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級 アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁ −Ｃ₄アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換さ れていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル 、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、これらは、所望により１ない し３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ− テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、 Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに、アルキル、Ｒ₂および（ＣＨ₂）_q および（ＣＨ₂）_t基は所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄ 低級アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂またはカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄ アルキルエステルで置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチ ル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、イ ンドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、チオフェンイル、キノリニル、ピラジニル、またはイソチアゾリル で、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、 １ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、シアノ、ベンジル、１ないし３個のＣ₁− Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フエニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって−（ ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m またはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であってＲ₂は前記定義に 同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は所望により１ないし２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換され ていてもよく、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール− ５−イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾ リル、イミダゾロン−１−イル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾール−２− イル、トリアゾリノン−イル、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置換されていてもよく； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ） ＯＲ₂、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一方また は双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間に アルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個の炭素原子を含有し ；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形成でき ； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー に指向される。 この態様の好ましい化合物は、式ＢＩａ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₃ −Ｃ₆シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アル キル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｏ Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏ、ここに、該アリール基はさらに１ないし７個のハ ロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし３個のＯＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されて いてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ベ ンズイミダゾリル、アザインドールイル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニル であり、これらは、さらに１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アル キル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、ま たは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₄−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃は、所望により、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１ないし２個のハ ロゲン、または１ないし２個の−ＯＲ₂で置換されていてもよいフェニルであり 、これらは、さらにオルト位が、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂ 、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ （Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆ ）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ （Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｓ Ｏ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂），ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）、ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ （Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ （Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂ ）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（Ｃ Ｈ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および− （ＣＨ₂）_qＳ （Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は、所望により、ヒド ロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁− Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾールによって置換されていてもよく、お よびフェニル、ナフチル、ピリジル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであ るアリールは、所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、 −ＣＯＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₆シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）^q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅ −Ｃ₆シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、およ びここに、アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮ Ｈ₂、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキ ルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく、およ びフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル 、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリルまたはチオフェンイルであるアリールは、所望により、１ない し３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、シアノ、１ないし２個の Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５ −イルで置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシル、Ｓ （Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ｒ₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該（ＣＨ₂ ）_vおよびアルキル基は、所望により、１ないし２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよ く、ここに、該アリール基はフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル 、チアジアゾリル、ベンズイミダゾール−２−イルであり得、これらは、所望に よりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシル で置換されていてもよく； Ａは、 ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一方と一 緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアルキレ ン架橋を形成して５または６員の環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互 に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｎは２； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 この第２の具体例内にあるより好ましい化合物は、式ＢＩｂ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル）−、およびアリール（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル） −よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、およびアリール は特にフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、アザインドリル、またはベ ンズイミダゾリルであり、これらは所望により１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル 、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または− Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃は、所望により、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１ないし２個のハ ロゲン、または１ないし２個の−ＯＲ₂で置換されていてもよいフェニルであり 、これらは、さらにオルト位が、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ） Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ） Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆ 、（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_tＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、− （ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳ Ｏ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｓ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される置換 基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、− （ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｃ Ｈ₂）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および− （ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は、所望 により、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カル ボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾールによって置換され ていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、またはピリジルであり、 これらは、さらに１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テ トラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ₅−Ｃ₇ シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ −（ＣＨ₂）、アリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅−Ｃ₆シク ロアルキル）から選択され、ここに、ＫはS（Ｏ）_m、およびここに、該アルキル 基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、カルボキシレー トＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されて いてもよく、およびアリールは特にフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル 、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはイミダ ゾリルであり、これらは所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし ２個の−ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ない し２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５− イルで置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のハロであり得； Ｒ₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルおよび（ＣＨ₂）_vアリール基は、所望により、１ないし２個のＯ（Ｒ₂ ）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよく、 ここに、アリールは特にフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チ アジアゾリル、ベンズイミダゾール−２−イルであり得、これらは、所望により Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置 換されていてもよく； Ａは、 ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、フェニル、置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フェニル、インドリル、 ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、S（Ｏ）_mＲ₂であり；あるいはＲ₇およびＲ_7a は独立して相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 この第２の具体例内のさらにより好ましい化合物は、式ＢＩｃ： ［式中、Ｒ₁は または特に示した場合を除き、その立体異性体よりなる群から 選択され； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃は、所望により、オルト位が、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、− （ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆ ）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ ＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨ Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂ 、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群か ら選択される置換基で置換されていてもよいフェニル； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは水素、 よりなる群から選択され； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ₅−Ｃ₇ シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ −（ＣＨ₂）_tアリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅−Ｃ₆シクロ アルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＳ（Ｏ）_m、およびここに、 該アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、カル ボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで 置換されていてもよく、およびアリールは特にフェニル、ナフチル、ピリジル、 チアゾリル、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、 チアジアゾリル、ピリミジニルまたはイミダゾリルであり、これらは所望により １ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし ２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イ ルで置換されていてもよく； Ａは よりなる群から選択され； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、 よりなる群から選択され； Ｒ₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アルキ ルおよび（ＣＨ₂）_v基は、所望により、ハロゲン、Ｏ（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよく、ここに、アリールは以下の芳香族基 およびそれらの位置 異性体： から選択され、ここに該芳香族基は所望によりＣ₁−Ｃ₂アルキル、−Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、またはヒドロキシルで置換されていてもよく； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０または１； ｔは０または１； ｖは０または１を意味する］ およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーで認識される。 この第２の具体例内の化合物のさらにより好ましい代表的化合物は以下の： およびその医薬上許容される塩、および特に示した場合を除いては、個々のジア ステレオマーを含む。 前記で示したさらなるより好ましい化合物の全ては少なくとも１個の不斉中心 を有する。さらなる不斉中心は、ピペリジン環上の置換基の性質に応じて該分子 上に存在し得る。かかる各不斉中心は２の光学異性体を生じるが、分離された、 純粋なまたは部分的に精製された、その光学異性体、ラセミ混合物またはジアス テレオマー混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。 この第２の具体例内にあるより好ましい化合物は以下の： およびその医薬上許容される塩、および特に示した場合を除いては、個々のジア ステレオマーを含む。 本発明の第３の具体例は、構造式ＣＩ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）− Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ Ｒ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−、ここに、アリールは：フェニル、ナフチル、 インドリル、アザインドー ル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、およびベンズイ ミダゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさらに１ないし９個のハロゲン 、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換さ れていてもよく、アリールはさらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし ３個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 １ないし２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂） ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく、ここにＲ_3aは水素、または所望によりヒド ロキシルによって置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換さ れていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_rアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_t アリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂ 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ） ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m Ｒ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、 Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は 所望により１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アル コキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄ アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換されて いてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ま たは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、これらは、所望により１ないし３ 個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テト ラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ（Ｏ） ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ 、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに、アル キル、Ｒ₂および（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル 、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂または カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルで置換されていてもよく、およびア リールはフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チア ゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリ ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェンイル、キノリニル、ピラジニ ル、またはイソチアゾリルであり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲ ン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 ニトロ、シアノ、ベンジル、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；但し、Ｘが水 素である場合、Ｙは水素以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シカルボニル、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅ は一緒になって−（ＣＨ₂）_bＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（ Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であ ってＲ₂は前記定義に同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、S（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ） ＯＲ₂、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₂およびＲ₅基のうちの一方また は双方と一緒にな って、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアルキレン架橋を 形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個の炭素原子を含有し：あるいはＲ₇お よびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形成でき； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｔは０、１、２または３を意味する］ およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに指向される。 この第３の具体例内にある好ましい化合物は、式ＣＩａ ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル）−、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−、アリール（Ｃ₀ −Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアル キル）（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択 され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、ＯＣ（Ｏ）、または、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ここに 、該アルキル基はさらに１ないし７個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし３個 のＯＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂によって置換されていてもよく、アリールはフェニ ル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、アザインドールイ ル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルであり、これらはさらに１ないし２個 のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、S（Ｏ ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₄−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは：水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ （Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂ ）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂ 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、およ び−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は所 望によりヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、S（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシ レートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾールによって置換されていて もよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、または１Ｈ−テトラ ゾリルであり、これらは、所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の −ＯＲ₂、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール− ５−イルで置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₆シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅ −Ｃ₆シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、およ びここに、アルキル基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５− イルで置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル 、１Ｈ−テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル 、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチオ フェンイルであり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３ 個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、シアノ、１ない し２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；但し、Ｘ が水素である場合、Ｙは水素以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ａは ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一方 と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアルキ レン架橋を形成して、５または６員の環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aは 相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｎは２； ｍは０、１または２； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 この第３の具体例内にあるより好ましい化合物は、式ＣＩｂ ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、およびアリール（Ｃ₀−Ｃ₁ア ルキル）−Ｋ− （Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ ）_m、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、アザイ ンドリル、またはベンズイミダゾリルであり、これらは所望により１ないし２個 のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、Ｓ（ Ｏ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは：水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ （Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、 −（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（Ｃ Ｈ₂）_qＣ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＯ Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qS（Ｏ）_mＲ₂、および−（ＣＨ₂）_q Ｓ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は所望によりヒドロ キシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁− Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾールによって置換されていてもよく、お よびアリールはフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、これらはさらに１な いし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個 のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで 置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ₅−Ｃ₇ シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ −（ＣＨ₂）_tアリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t （Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＳ（Ｏ）_m、およびこ こに、該アルキル基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、 カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イ ルで置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、 チアゾリル、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルま たはイミダゾリルであり、これらは、所望により１ないし２個のハロゲン、１な いし２個の−ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール− ５−イルで置換されていてもよく；但し、Ｘが水素である場合、Ｙは水素以外で あり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシルであり得； Ａは ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フェニル、インドリル、 ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂であり；あるいはＲ₇およびＲ_7a は相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｍは０、１または２； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 この第３の具体例のさらにより好ましい具体例は、式ＣＩｃ： ［式中、Ｒ₁は： または特記した場合を除き、それらの位置異性体よりなる群から選択され： Ｘは：水素、 よりなる群から選択され； Ｙは：水素、 または特記した場合を除き、その位置異性体よりなる群から選択され、但し、Ｘ が水素である場合、Ｙは水素以外であり； Ａは、 よりなる群から選択され； Ｒ₄およびＲ₅は独立して よりなる群から選択される］ で示されるものおよびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを 含む。 この第３の具体例の最も好ましい化合物は、以下の： およびその医薬上許容される塩、およびとくに示した場合を除き、個々のジアス テレオマーを含む。 本出願を通じ、以下の略称は以下の意味で使用する： ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ ト リス／ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスホフェート ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩 ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ＧＨＲＰ 成長ホルモン放出ペプチド ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ テトラメチルシラン 本発明の化合物は、全て、前記構造式Ｉ中で星印によって示した少なくとも１ 個の不斉中心を有する。当該分子上の種々の置換基の性質に応じて、さらなる不 斉中心が存在し得る。そのような各不斉中心は２の光学異性体を生じるが、分離 された、純粋なまたは部分的に精製された、その光学異性体、ラセミ混合物また はジアステレオマー混合物としての全てを含むかかる光学異性体は、本発明の範 囲内に含まれる。式Ｉにおける星印によって表される不斉中心の場合において、 より活性で、よってより好ましい異性体の絶対立体化学は式IIに示される。換言 すれば、Ｒ₁およびＮ−置換基は構造面にあり、Ｃ＝Ｏ基はその上方にある。こ の不斉中心の特定立体配置は、Ｄ−アミノ酸のものに対応する。ＲまたはＳ−立 体化学的割当はＲ₁の値に従って変化するものの、ほとんどの場合、これはＲ− 立体配置を表す。 また、Ｗ基がＲ−または−Ｓ立体配置いずれかに存在し得る。一般にはＲ−立 体配置がより活性であるが、双方とも活性な成長ホルモン分泌促進剤である。加 えて、Ｗ基は置換基Ｘ、ＹまたはＲ₃に関してシス−またはトランスであり得る 。ＸおよびＹ基を担持する不斉中心の場合において、ほとんどの場合、Ｒ−およ びＳ−立体配置の双方とも、成長ホルモン分泌促進活性の有用なレベルにある。 加えて、本発明のより好ましい化合物の多くの立体配置が示される。Ｗ、Ｘおよ びＹ基もＲ₃置換基に対してシス−またはトランス−であり得る。最も好ましい 化合物のいくつかにおいて、シス−またはトランス−の関係はＲ₃置換基に関し て特定される。全ては本発明の範囲内のものであり、最も好ましい化合物のいく つかにおいて、これらの立体化学的配置が示される。星印を持つ式Ｉにおける炭 素原子が、 定義され通常Ｄ立体配置である場合、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ₃基を持つ炭素原子に おける絶対立体配置に従ってジアステレオマーが得られる。これらのジアステレ オマーは任意にジアステレオマーｄ₁、ｄ₂、ｄ₃、ｄ₄等といい、所望ならば、標 準的方法を用い、あるいは本明細書に記載したごとくに、独立に合成したりまた はクロマトグラフィー分離が達成される。その絶対的立体化学は、要すれば、絶 対的立体化学が既知の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物ま たは結晶性中間体のＸ−線結晶解析によって決定できる。 本発明化合物は、一般に、無機および有機酸を用いて誘導された塩のごとき、 その医薬上許容される酸付加塩の形態で単離される。かかる酸の例は塩酸、硝酸 、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、 コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。加えて、カルボキシルのごと き酸官能基を含有するある種の化合物はその無機塩の形態で単離でき、そこでは 、対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等、 ならびに有機塩基から選択される。 本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的または集中的合成経 路で行うことができる。逐次的方法による式Ｉの化合物の調製の詳細な合成は以 下の反応図式に示す。 標準的なペプチドカップリング反応条件なる語句は本明細書で反復して使用さ れるが、それは、ＨＯＢＴのごとき触媒の存在下で、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯ Ｐのごとき酸活性化剤を用いて、カルボン酸をアミンとカップリングさせること を意味する。所望の反応を容易とし、望まない反応を最小化するため、アミンお よびカルボン酸のために保護基を使用することはよく知られている。Ｇｒｅｅｎ ｅ，Ｔ：Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク、ニューヨーク州１９９１に、保護基のある場合それ を除去する条件が記載されている。ＣＢＺおよびＢＯＣは合成で広範に使用され 、その除去条件は当業者に公知である。ＣＢＺ基の除去は、当該分野で公知の多 数の方法；例えば、エタノールのごときプロトン性溶媒中で、活性炭上のパラジ ウムのごとき貴金属またはその酸化物の存在下にて、水素で接触水素化すること によって達成できる。他に反応性官能基があって接触水素化ができない場合、Ｃ ＢＺ基の 除去は、酢酸中の臭化水素の溶液での処理によって、あるいはＴＦＡおよびジメ チルスルホキシドの混合物での処理によって達成される。ＢＯＣ保護基の除去は 、トリフルオロ酢酸または塩酸もしくは塩化水素ガスのごとき強酸を用い、塩化 メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルのごとき溶媒中で行われる。 保護基Ｌが例えばＢＯＣまたはＣＢＺ基である保護アミノ酸誘導体は、多くの 場合は、商業的に入手可能である。他の保護アミノ酸誘導体１は文献の方法（Ｗ ｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： オックスフォード、１９８９）によって調製できる。式２のピペリジン類、ピロ リジン類およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン類の多くは、商業的に入手可能で あるか、あるいは文献公知であり、他のものは公知化合物について記載された文 献方法に従って調製でき、このうちのいくつかを本明細書に記載する。反応およ び得られた反応生成物の精製を実施するのに必要な技術は当業者に公知である。 精製手法は結晶化、および順相および逆相クロマトグラフィーを含む。 式３の中間体は反応図式１に記載されたごとくに合成できる。（公知の化合物 でない場合その調製法は後記する）式２のアミンの、Ｌが適当な保護基である式 １の保護アミノ酸へのカップリングは、便宜には標準的なペプチドカップリング 条件下で行う。 ３から中間体４への変換は、標準的な方法を用いて、保護基Ｌ（ＣＢＺ、ＢＯ Ｃ等）の除去によって、反応図式２に示した ごとくに行う。 Ａが炭素原子によってカルボニルに結合し、従ってＡが−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｒ₇ ）（Ｒ_7a）である式５の中間体は、標準的ペプチドカップリング反応条件下、 式４の中間体を式５のアミノ酸にカップリングさせることによって、反応図式３ に示すごとく調製できる。アミノ酸１としてのアミノ酸５は商業的に入手可能で あるか、合成できる。また、もしＲ₄または Ｒ₅が水素であれば、保護アミノ酸６をカップリング反応で使用し、そこでは、 Ｌは前記定義の保護基である。Ｒ₄が水素であるＩを作るための７におけるＬの 除去は、当該分野で公知の条件下で行うことができる。 Ｒ₄および／またはＲ₅が水素である式Ｉの化合物は、反応図式４に示すごとく 、さらに、アミノ基部分が置換された新規化合物Ｉ（最も好ましい側鎖Ｒ₄＝Ｃ Ｈ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂Ｘを持つ、ここに、Ｘ＝ＨまたはＯＨ）に導かれる。 アルデヒドでのＩの還元アルキル化は当該分野で公知の条件下：例えば、白金、 パラジウムまたはニッケル触媒の存在下での水素での接触水素化、または触媒量 の酸の存在下で、メタノールまたはエタノールのごとき極性溶媒中、シアノホウ 水素化ナト リウムのごとき化学的還元剤で行われる。別法として、同様の変換がエポキシド 開環反応を介して達成できる。 ＡがＺ−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｒ₇）（Ｒ_7a）−（ＣＨ₂）_yであってＺがＮ−Ｒ₆ま たはＯである式Ｉの化合物は、４を、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはイミダゾールの ごとき良好な脱離基である試薬８と反応させることによって、反応図式５に示し たごとくに調製できる。別法として、１，２−ジクロロエタンのごとき不活性溶 媒中、Ｚを式９のイソシアネートと反応させてＺがＮＨである式Ｉの化合物を得 る。 また、本発明の一般式Ｉの化合物は、反応図式６、７および８に記載したごと くに、集中的方法で調製できる。 カルボン酸部分が保護されたアミノ酸誘導体１０は、Ｍ＝メチル、エチルまた はベンジルエステルであるときは、多くの場合、商業的に入手可能である。他の エステル保護アミノ酸は当業者によく知られている古典的方法によって調製でき る。これらの方法のうちいくつかは、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のごと き酸の存在下でアミノ酸をアルコールと反応させ、次いで水を共沸除去すること を含む。他の方法は、ＤＭＡＰのごとき触媒の存在下で、保護アミノ酸を、ジア ゾアルカン、またはアルコールおよび酸活性化剤と反応させ、次いで保護基Ｌを 除去することを含む。 式１１または１１ａの中間体は、アミノ酸エステル１０を式５または６のアミ ノ酸にカップリングさせることによって、反 応図式６に示したごとくに調製できる。尿素結合が１１または１１ａに存在する 場合、それは反応図式５に示したごとくに導入できる。 エステル１１または１１ａから中間体酸１２または１２ａへの変換は、反応図式 ７に記載した当該分野で公知の多数の方法によって達成でき；例えば、メチルお よびエチルエステルでは、水性メタノールのごときプロトン性溶媒中、水酸化リ チウムで加水分解できる。加えて、ベンジル基の除去は、メタノールのごときプ ロトン性溶媒中、パラジウムの存在下での水素化を含めた多数の還元方法によっ て達成できる。アリルエステルは、酢酸エチルおよびジクロロメタンを含めた種 々の溶媒中、２−エチルヘキサン酸の存在下で、テトラキス−トリフェニルホス フィンパラジウム触媒で切断できる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，５８７（ １９８２）参照）。 次いで、反応図式８に示すごとくに、酸１２または１２ａをＩまたは化合物７ に導ける。式２のピペリジン類、ピロリジン類またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ ピン類の、Ｌが適当な保護基である式１２または１２ａへのカップリングは、便 宜には、標準的ペプチドカップリング反応条件下で行う。７からＩへの変換は保 護基Ｌの除去によって達成される。反応図式４に記載されたごとく、Ｒ₄および ／またはＲ₅がＨである場合、置換されたアルキル基を、所望により、窒素原子 に付加させることができる。 該２−置換ピペリジン類、ピロリジン類またはヘキサヒドロ −１Ｈ−アゼピン類は商業的に入手可能であるか、あるいは文献の手法によって 調製できる。本明細書に記載するのはそれらの調製の方法のいくつかであり、決 して全てではない。 Ｓ．Ｍｕｒａｈａｓｈｉ及びＴ．Ｓｈｉｏｔａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔ． ，２８，６４６９−６４７２（１９８７））によって開発された手順に 従い、過酸化水素で のピペリジン類、ピロリジン類またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン類のごとき 環状アミン類の接触酸化、続いてのシアン化水素での処理により、式Ａ１４のα −ヒドロキシアミノニトリルが得られ、還元（Ｍｕｒａｈａｓｈｉ，Ｓ．−Ｉ． ；Ｋｏｄｅｒａ，Ｙ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６，４６ ３３−４６３６（１９８５））により式Ａ２ａのα−アミノニトリルが得られる 。ＸおよびＹが共に水素ではなく、および／またはｎが２でない場合、位置異性 体およびジアステレオマーが生じ得、それらは、クロマトグラフィー法によって 分離できる。酸性または塩基性条件下でのアミノニトリルの加水分解によりアミ ノ酸が得られる。別法として、まず、ヒドロキシルアミノニトリルを加水分解し 、次いで、パラジウム接触水素化によって還元して、式Ａ１５のアミノ酸が得ら れる。この方法に従って調製したアミノ酸およびその誘導体はラセミ体である。 別法として、文献記載のごとく（Ｇｏｔｉ及びＲｏｍａｎｉ，Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ，３５，６５６７−６５７０（１９９４））化合物Ａ １３をイミンに酸化し、続いて、シアニドと反応させることによって、ニトリル Ａ２ａを調 製することができる。また、ブチルリチウムによってＢｏｃ保護化合物Ａ１３を 直接アルキル化し、続いてビーク（Ｂｅａｋ）アルキル化として公知の（Ｂｅａ ｋ及びＬｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５７８−２５８０（１９９０ ））求電子体を添加することによって、Ｗを導入することができる。また、Ｗの 不斉導入はキラル触媒を用いることによって（Ｋｅｒｒｉｃｋ及びＢｅａｋ，Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，１１３，９７０８−９７１０（１９９１））達成 できる。 式Ａ１５の化合物の２−位におけるカルボン酸官能基は、文献記載の当業者に 公知の常法によって（Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ及びＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐｒ ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８４）、エステル、アミド、ニトリル、アシル スルホンアミド、およびＷに定義した基に変換して、一般式２の化合物を得る。 ＬはＢＯＣ、ＣＢＺ等のごとき 適当な保護基である。また、アルンスト−アイスタート（Ａｒｎｓｔ−Ｅｉｓｔ ｅｒｔ）反応によって、該カルボン酸をその次の高級同族体、または同族体酸の 誘導体（アミドまたはエステルなど）に変換できる。別法として、Ｃ．Ｊ．Ｋｏ ｗａｌｓｋｉ及びＲ．Ｅ．Ｒｅｄｄｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７１９ ４−７２０８（１９９２）によって記載されているイノラートアニオンを用いる 手順によって、該エステルを直接同族体化することができる。得られた酸および ／またはエステルは次の高級同族体に変換し、さらにこれを繰り返すことができ る。 反応図式Ａ１１に示すのは、Ｙを導入する一般的方法であり、ここに、Ｘは− ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₈のごとき電子吸引基であり、Ｒ₈はアルキル、アリール、アル キル（Ｃ₁−Ｃ₄）アリールである。これらは公知の化合物であるか、前記した方 法によっ て、あるいは公知化合物の調製で用いるのと類似の方法によって調製できる。Ｙ 置換基の導入は、まず、式Ａ１８の化合物を、カリウムビス（トリメチルシリル ）アミド、リチウムジイソプロピルアミドのごとき強塩基と反応させ、続いて、 −１００℃ないし室温の温度にて、ＴＨＦのごとき不活性溶媒中、ハロゲン化ア ルキル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アシル、ハロギ酸エステルの ごときアルキル化試薬を添加することによって達成できる。硫黄がアルキルまた はアリール基に直接結合したチオ誘導体は、ジスルフィドと反応させることによ って同様に調製できる。これらの反応で用いるハロゲン化物は商業的に入手可能 であるか、あるいは文献で公知の化合物であり、公知化合物の調製で使用される ものに類似の方法によって調製できる。式Ｂ１９の化合物における保護基Ｌは通 常の化学で除去して式２の化合物を得る。 ホモプロリン誘導体を調製するには、Ｓｈｕｍａｎらの用いた手法によること ができる（Ｓｈｕｍａｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｌ．；Ｐａｓｃｈ ａｌ，Ｊ．Ｗ；Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ，Ｐ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５ ５ ，７３８−７４１（１９９０））（反応図式Ａ１２）。式Ａ２０の置換ピリジ ン（この多くは商業的に入手可能であるか、文献の手法によって調製される）は 、過酸化水素と反応させることによってその対応するＮ−オキシドに変換される 。該ピリジンＮ−オキシドとトリメチルシリルシアニドおよび塩化ジメチルカル バミルとの反応により、式Ａ２１の２−ニトリルが得られる。３−置換基の存在 のために位置異性体が生じる場合は、それらは、便宜には、クロマトグラフィー によって分離できる。酸性または塩基性条件下でのニトリルの酸への加水分解、 続いての酸化白金によって触媒される水素化により、ピペリジンカルボン酸が得 られる。カルボン酸の官能性化は前記したところであり、その一部は反応図式Ａ １０に示した。。 これらの合成手順によって生成するアミノ酸はラセミ体である。しかしながら 、種々の方法によりＲＳ−α−アミノ酸を分割する手法は文献公知である（Ｔｏ ｏｎｅ，Ｅ．Ｊ．及び Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｂ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６５，２７２２（１９８７） ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｈｉｊｉｋａｔｏ，Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ ｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． ，１０１，４４０（１９８１）：Ｇｒｅｅｎｓｔ ｅｉｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｗｉｎｉｔｚ，Ｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａ ｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６１，Ｖｏｌ．１ ，７１５−７６０）。従って、分離したＲ−およびＳ−異性体はこの方法によっ て調製できる。別法として、ラセミ体ピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒド ロ−１Ｈ−アゼピン誘導体は、直接成長ホルモン分泌促進剤またはその中間体に 変換でき、得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーによって適当 な段階で分離して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得る。 別法として、不斉合成を行って、光学的に純粋なピペリジン、ピロリジンおよ びヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン誘導体を得ることができる。例えば、光学的に 純粋なピペリジン−２−カルボン酸誘導体Ａ１５ａ、Ａ１５ｂは、Ｂａｉｌｅｙ ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ，１３３７−１３４ ０（１９９１））によって記載されているごとくにアザ−ディールス−アレダー 反応によって調製できる。ＴＦＡ（１当量）および水（触媒量）の存在下におけ るキラルイミンＡ２４およびジエンＡ２３間の反応により、良好なジアステレ オ選択性でアダクトＡ２５およびＡ２６を得る。２のジアステレオ異性体は分離 でき、各々を水素化して二重結合を還元し、キラル修飾を除去する。可能な４異 性体は、全てこの方法で得られる。本明細書で例示するのは（反応図式Ａ１３） 、ＣＯＯＨに隣接するキラル中心においてＳ−立体配置を有する２つの異性体Ａ １５ａおよびＡ１５ｂの調製である。この中心における２つのＲ−異性体は、化 合物Ａ２６を用いて同様に調製できる。 式２の置換ピペリジン（ｎ＝２）の合成法は、多数の研究論文に詳細に記載さ れている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｎ．Ｅｆａｎｇｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３ ６ ，１２７８−１２８３（１９９３））およびＭ．Ｓ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅら（Ｊ ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ． ，３６，１２８４−１２９０（１９９３））は、反応図式Ｂ９に 詳細に記載するごとく、４−置換−ピリジン中間体Ｂ１３を用いて、式Ｂ１４（ Ｌ＝メチル）の４−置換テトラヒドロピペリジンを合成した。式Ｂ１４のピペリ ジンからのＬの除去は、Ｈ．Ｏｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，９８１ −９８６（１９８３）によって記載されている臭化シアン法およびＲ．Ｏｌｏｆ ｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２３，２７９５（１９８４）によって記載 されているＡＣＥ−Ｃｌ法を含めた、当業者によく知られた多数の方法によって 行うことができる。Ｌ＝Ｂｎである式Ｂ１４の中間体については、ベンジル基の 除去およびオレフィンの水素化を、メタノールのようなプロトン性溶媒中の白金 およびパラジウム触媒の使用により同時に達成できる。別法として、Ｂ１３は、 触媒量の酸を含むメタノールのごときプロトン性溶媒中の酸化白金での還元を行 うことによって式Ｂ１５（Ｌ＝Ｈ）のピペリジンに直接転換できる。 また、反応図式Ｂ１０に示した他の方法を用いて、式２の化合物を合成できる 。例えば、ＸおよびＹが式Ｉで定義された式Ｂ１６のエノールトリフレート（Ｌ ＝保護基）と式Ｂ１７のアリールボロン酸（Ｘ_a＝Ｂ（ＯＨ）₃）または式Ｂ１７ のアリールもしくはフェニルもしくはナフチルスズ（Ｘ_a＝ＳｎＭｅ₃）との相互 カップリングは、Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ及びＪ．Ｅ．ＭｃＭｕｒｒｙ，Ａｃｃ．Ｃ ｈｅｍ．Ｒｅｓ． ，２１，４７（１９８８）による総説に詳細に記載されたパラ ジウム（II）またはパラジウム（０）触媒で達成され、その例ではテトラヒドロ ピペリジンＢ１８（Ｌ＝保護基）を得ている。式Ｂ１６ のエノールトリフレート中間体、フェニルまたはナフチルボロン酸、および式Ｂ １７のフェニルもしくはナフチルスズ試薬（Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）₃；ＳｎＭｅ₃）の合 成には種々の方法が存在し、当業者によく知られている。保護基Ｌの除去により 、例えば、式Ｂ１９のピペリジン（Ｌ＝Ｈ）が得られる。Ｂ１８の水素化、続い ての保護基Ｌの除去によっても、飽和誘導体Ｂ２０が得られる。別法として、Ｂ １９は、メタノールのごときプロトン性溶媒中、白金またはパラジウム触媒の存 在下でオレフィンを水素化することによって式Ｂ２０の化合物に変換できる。 置換ピロリジン、ピペリジン、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンの合成方 法には、置換されたおよび／または置換されていないアルキル、シクロアルキル 、フェニルもしくはナフチルグリニャール試薬またはリチウム試薬を、式Ｂ２１ のオキソ−ピペリジン、オキソ−ピロリジン、またはオキソ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−アゼピン（Ｌ＝ベンジル、メチル等）に添加して、式Ｂ２２（Ｌ＝ベンジル 、メチル等）の化合物を得ることを含む。Ｂ１８（Ｌ＝ベンジル、メチル等）を 得るためのＢ２２（Ｌ＝ベンジル、メチル等）のヒドロキシル基の脱水は、それ を強酸中で処理するか、あるいはＢ２２（Ｌ＝ベンジル、メチル等）に由来する 対応するメシレートの脱離反応を介して行うことができる。化合物Ｂ１８は前記 したごとくにＢ１９またはＢ２０に変換できる。 Ｘがエステル、ケトン、ニトリル等の電子吸引基である式Ｂ２１の３，４−二 置換ピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンは、当業者に よく知られた方法によって、さらに、アルキル化、ヒドロキシル化、ハロゲン化 することができる。ここでも、保護基Ｌの脱保護は、当業者によく知られた方法 によって行うことができる。 特に、Ｘ、Ｙ＝Ｈである式Ｂ２２ａのオルト−置換フェニルピペリジンは、式 Ｂ２３のフェニルピペリジン中間体（Ｓ．Ｍ．Ｎ．Ｅｆａｎｇｅら，Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ ，２６，１２７８（１９９３））から調製できる。 反応図式Ｂ１３に示すごとく、当業者によく知られた種々のの方法によってベ ンジルアルコールＢ２３をアルデヒドＢ２４に酸化することができる。通常使用 される方法は、クロロホルムのような不活性溶媒中の二酸化マンガンまたはスウ ェーン（Ｓｗｅｒｎ）法である。今や、種々の官能基がＢ２４から導かれる。例 えば、塩基の存在下でのトリエチルホスホノアセテートでのエモンズ（Ｅｍｍｏ ｎｓ）反応によりα，β−不飽和エステルＢ２５が得られる。アルコール性溶媒 中における白金またはパラジウム触媒でのピリジン単位およびオレフィン基の同 時還元により、Ｘ、Ｙ＝Ｈである式Ｂ２６のピペリジンが得られる。ピペリジン Ｂ２６は、反応図式１〜８に詳細に記載された化学を用いて、ＸおよびＹ＝Ｈで ある式Ｉのエステルおよび酸担持化合物に誘導体化できる。別法として、Ｂ２４ は、コレイ（Ｃｏｒｅｙ）法（ＮａＣＮ、酢酸、ＭｎＯ₂、メタノール中）での アルデヒド基のメチルエステルＢ２７への酸化、続いてのメタノールのようなプ ロトン性溶媒中での白金またはパラジウム触媒でのピリジンのピペリジンへの還 元によって、Ｘ、Ｙ＝ＨであるメチルエステルＢ２７に直接変換できる。該ピペ リジンＢ２７は、反応図式１〜８に詳細に記載された化学を用 いて、式Ｉの化合物に導くことができる。Ｂ２７のピペリジン単位は当業者によ く知られた種々の保護基Ｌによって保護でき、エステル単位をよく記載されてい る方法によって加水分解して、Ｘ、Ｙ＝Ｈである酸Ｂ２８が得られる。酸中間体 Ｂ２８を用いて、種々の高度に官能性化されたピペリジンを担持する化合物が得 られ、これは式Ｉの化合物に変換できる。 Ｘ、Ｙ＝Ｈである式Ｂ２２の高度に官能性化されたフェニルピペリジンは、後 記にて詳細に述べる合成方法によって調製できる。 反応図式Ｂ１４に示すごとく、ピペリジンＢ２６は、Ｒ₁₀がアルキルおよびア リールアミド、アルキルおよびアリールアシルスルホンアミド、アルキルおよび アリール尿素、アルキルおよびアシルカルバメート等であり得る式Ｂ２２ａの種 々のピペリジン合成の鍵となる中間体となる。Ｂ２６のピペリジン窒素は、文献 記載の保護基Ｌ（通常使用される基はＢＯＣ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣを含む）で保護 することができ、エステル部分を、水性もしくはアルコール性媒質中にて水酸化 ナトリウムもしくはカリウムで加水分解して、Ｂ２９を得ることができる。第一 級および第二級脂肪族アミン、アリールアミン、適当に保護されたアミノ酸、ア ルキルもしくはアリールスルホンアミドとの、Ｂ２９のペプチド型カップリング により、Ｘ、Ｙ＝Ｈである式Ｂ３０のアミドが得られ、続いて保護基Ｌを除去す る。別法として、該酸Ｂ２９をカルボニルジイミダゾールで活性化し、続いて、 テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて第一 級および第二級脂肪族アミン、アリールアミン、適当に保護されたアミノ酸、ア ルキルもしくはアリールスルホンアミドと反応させて、Ｘ、Ｙ＝Ｈであり、Ｌが 窒素上にあり、かつＲ₂およびＲ₆が本発明の範囲内に記載され る基のいずれかである式Ｂ３０のアミンを得る。Ｘ、Ｙ＝Ｈであり、Ｌが窒素上 にあり、かつＲ₂およびＲ₆が本発明の範囲内に記載される基のいずれかである式 Ｂ３０ａの尿素は、クルチウス転位を行い、イソシアネート中間体を式ＨＮＲ₂ Ｒ₂またはＨＮＲ₂Ｒ₆のアミンでトラップすることによってＢ２９から合成でき る。保護基Ｌを除去し、反応図式１〜８に示した化学を用いて、式Ｉの化合物に 導くことができる。 酸中間体Ｂ２９はまた、Ｘ、Ｙ＝Ｈである式Ｂ３２の複素環担持化合物合成の 鍵となる中間体となる。反応図式Ｂ１５に示すごとく、トリエチルアミンのよう な塩基の存在下でのクロロギ酸エチルでの該酸の活性化、水性アンモニアの添加 によって第一級アミドを得、該アミドをピリジン中でのオキシ塩化リンでニトリ ルへ脱水する３−工程系列によって、Ｘ、Ｙ＝Ｈである式Ｂ３１のニトリルに変 換することができる。ニトリル中間体Ｂ３１は、トルエンまたはキシレンのよう な不活性溶媒中でそれをアジ化トリメチルスズと共に加熱することによって、Ｘ 、Ｙ＝ＨであってＲ₁₁が１Ｈ−テトラゾールである式Ｂ３２のピペリジンに変換 できる。保護基Ｌを除去し、反応図式１〜８に詳細な記載した化学によって式Ｉ の対応する化合物に導くことができる。 また、式Ｂ３２の他の複素環担持ピペリジンは、反応図式Ｂ１６に示すごとく に中間体Ｂ３１から調製できる。乾燥エタノール中の無水塩酸でニトリルＢ３１ を処理して、式Ｂ３３のイミノエーテルを得る。ホルミルヒドラジンのＢ３３へ の添加、続いてのトルエンのような不活性溶媒中での該中間体の加熱により、Ｘ 、Ｙ＝ＨであってＲ₁₁が１，２，４−トリアゾールである式Ｂ３２のピペリジン を得る。別法として、カルボメトキシヒドラジンをイミノエーテルＢ３３に添加 し、環化してＸ、Ｙ＝ＨであってＲ₁₁がトリアゾリノンであるであるＢ３２を得 る。高圧におけるメタノール性アンモニア中でのＢ３３とジヒドロキシアセトン との反応により、Ｘ、Ｙ＝ＨであってＲ₁₁がヒドロキシメチルイミダゾールであ るＢ３２を得る。保護基Ｌは、当業者によく知られた方法によって除去でき、反 応図式１〜８に詳細に記載した化学を用いて、式Ｉの化合物に導くことができる 。 さらに、酸、酸塩化物、ニトリル、およびイミノエーテルは、多数の他のアル キル、フェニル、ヒドロキシ、およびアミノ置換複素環の調製における鍵となる 中間体である。多くの方法はＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏ ｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ ｅｓｓ，１９８５，ニューヨーク、ニューヨーク州に記載されており、それを用 いて種々の複素環担持化合物を合成することができる。 式II（ｎ＝１または２）のモノ−およびジ−置換ピロリジン、ピペリジン、お よびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンの合成のための他の適用可能な経路は文献公 知である。例えば、Ｊ．Ｊ．ＰｌａｔｉおよびＷ．Ｗｅｎｎｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ，１４，５４３（１９４９））は、ケトアミン中間体Ｂ３４をアルド ール縮合条件下でＢ３５（ｎ＝１，２，３）に導くことができることを記載して いる。Ｂ３５の脱ヒドロキシ化は、メタノールのようなプロトン性溶媒中でのパ ラジウム触媒を利用する接触水素化方法を含めた多数の方法によって達成できる 。Ｂ３６からのＬの除去は、Ｒ．Ｏｌｏｆｓｏｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３ ，２７９５（１９８４））に記載されているＡＣＥ−Ｃｌ法を含めた方法に よって行うことができる。 式２（ｎ＝２）の３，４−二置換ピペリジンの合成は、便宜には、文献の手法 によって調製できる。以下に例示するのは、これらの一般的方法のうちの１つで ある。Ｇ．Ｔ．Ｂｏｒｒｅｔｔは、商業的に入手可能なニコチン酸エチルとＲ₃ が式Ｉで定義したものであるグリニャール試薬Ｒ₃ＭｇＢｒとからのＢ３９のシ ス３，４−二置換ピペリジンの合成（米国特許第４，８６１，８９３号）を示し ている。Ｂ３８のエステル官能基を常法によりさらに修飾して、本発明の範囲内 で定義された他の官能基Ｘが得られる。本明細書に例示するのは、官能基Ｘを調 製するのに使用できるいくつかの方法であるが、断じて全てではない。例えば、 Ｂ３８のエステルは、加水分解して対応 するカルボン酸Ｂ３９（Ｘ＝ＣＯ₂Ｈ）が得られ；次いで、Ｂ３９をペプチド型 カップリング反応するだけでアミド（Ｘ＝ＣＯＮＲ₂Ｒ₂）に変換でき、クルチウ ス転位（Ｓｍｉｔｈ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，３，３３７（１９４６））、続い てのアミンまたはアルコールでのイソシアネート中間体のトラッピングによって 尿素またはカルバメート（Ｘ＝ＮＣ（Ｏ）ＮＲ₂Ｒ₂、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ₂）に変換 でき、あるいはボラン還元によってヒドロキシメチル単位（Ｘ＝ＣＨ₂ＯＲ₂）に 変換できる。また、該酸Ｂ３９はニトリルに変換でき、次いで、反応図式Ｂ１５ およびＢ１６に記載した手法によって、複素環化合物（Ｘ＝テトラゾリル、トリ アゾリル、トリアゾリノリル等）に導くことができる。また、カルボン酸Ｂ３９ （Ｘ＝ＣＯ₂Ｈ）はエルント−アイスタート反応によってその高級同族体Ｂ３９ （Ｘ＝ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）に変換でき、これをさらに、既に記載した方法によって誘 導体化できる。 シス３，４−二置換ピペリジンＢ３８は、プロトン性溶媒中、Ｂ３８をナトリ ウムエトキシドのごとき触媒量の塩基で処理することによって、反応図式Ｂ１９ に示すごとくにトランス−３，４−二置換ピペリジンＢ４０に変換できる。ここ でも、反応図式Ｂ１８に記載した手法を含めた、当業者によく知られた方法によ って、Ｂ４０のエステル基をさらに修飾することができる。式Ｂ３９およびＢ４ １の化合物からの保護基Ｌは常法により除去することができ、前記した化学を用 い、式Ｉの化合物に導くことができる。 反応図式Ｂ２０に記載したごとく、Ｇ．Ｔ．Ｂｏｒｒｅｔｔの手法（米国特許 第４，８６１，８９３号）により、Ｂ４２をニコチン酸エチルに添加することに よって、式Ｂ４３のシス３，４−二置換ピペリジンを調製することができる。該 アセタール保護基は、当業者によく知られた多数の方法によって除去することが できる。得られたアルデヒドＢ４４は、高度に官能性化 された３，４−二置換ピペリジン合成の鍵となる中間体である。該アルデヒドＢ ４４は対応するカルボン酸Ｂ４５に酸化でき、次いで、さらにアミド、尿素、カ ルバメート、アシルスルホンアミド等のごとき種々の官能基に導くことができる 。これらの変換のいくつかの例は反応図式Ｂ１４に関連して議論されている。 また、化合物Ｂ４４はエモンズ（Ｅｍｍｏｎｓ）反応によってα，β−不飽和 エステルまたはニトリルに変換できる。得られた不飽和エステルまたはニトリル は、水素雰囲気下、触媒量 のパラジウムまたは白金を用いて、水素化することができる。反応図式Ｂ２１に 示したジエステルＢ４５（Ｘ＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｅ＝ＣＯ₂Ｅｔ）は対応する酸Ｂ４５ （Ｘ＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｅ＝ＣＯ₂Ｈ）まで選択的に加水分解でき、これは多数の方法 により種々の官能基に導くことができる。Ｂ３１をトルエン中のアジ化トリメチ ルと共に加熱することによって、式Ｂ３１（Ｘ＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｅ＝ＣＮ）の化合 物を式３２（Ｘ＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ₁₁＝１Ｈ−テトラゾール）の化合物に 変換することができる。別法として、ニトリル中間体Ｂ３１（例えば、Ｘ＝ＣＯ₂ Ｅｔ、Ｅ＝ＣＮを持つ）は、式Ｂ３２（Ｘ＝ＣＯ₂Ｅｔ）の複素環担持化合物合 成のための前駆体である。Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅ ｓｓ，１９８５，ニューヨーク、ニューヨーク州に記載されており、これらは反 応図式Ｂ１６に関して議論されている。 これらの合成手順によって生成した３，４−二置換化合物２はラセミ体である 。これらの合成手順によって生成したモノおよびジ置換ピロリジンおよびヘキサ ヒドロ−１Ｈ−アゼピンもラセミ体である。式２のキラル中間体は、ラセミ体の 古典的分 割を含めた多数の方法によって取得可能である。例えば、Ｄ−およびＬ−酒石酸 のごとき光学活性酸とラセミアミンとのジアステレオマー塩を形成することによ って分割を達成できる。絶対立体化学の決定は、Ｄ−またはＬ−酒石酸塩のごと き適当な結晶性誘導体のＸ−線結晶解析を含めた多数の方法で達成することがで きる。別法として、不斉合成を行って、光学的に活性な化合物を合成することが できる。 さらに、式２のラセミ中間体はキラル試薬で誘導体化でき、これらの生成物は クロマトグラフィーによって分離でき、式２の化合物を加水分解によってまたは 前記したごとくにそれらから再生でき、或いは、式２のラセミ中間体を直接成長 ホルモン分泌促進剤に変換し、得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラ フィーによって分離してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。 式Ｃ１３の３−モノ置換ピペリジンは、便宜には室温・大気圧下で、または昇 温下に加圧下で、活性炭のごとき支持体上の白金またはその酸化物のごとき貴金 属触媒の存在下、水、酢酸、アルコール、例えばエタノール、あるいはそれらの 混合液のごとき適当な有機溶媒中での水素化により、ピリジン誘導体またはその 塩を還元して調製できる。また、３−モノ置換ピペリジンは、手持ちの３−モノ 置換ピペリジンのＸまたはＹ部位の修飾によっても調製できる。 ３−モノ置換ピロリジンは商業的に入手可能であるか、あるいは便宜には文献 の手法によって調製できる。反応図式Ｃ９Ａに示したのは、ピロリジン−３−カ ルボン酸エステルを介するこれらの化合物の調製の例である。商業的に入手可能 な化合物１−ベンジル−４−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸メチルをボラン によって還元する（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４， １６１８−１６１９）。接触水素化によるベンジル基の除去、続いての酸存在下 におけるエチルアルコールなどの適当なアルコール媒質中でのエステル交換によ り、化合物Ｃ１３ｂを得る。エステル官能基は通常の化学によりさらにＸにより 定義される他の基に修飾できる。また、３−モノ置換ピロリジンは３−置換ピロ ールの接触水素化によっても調製できる。 ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンは商業的に入手可能であるか、あるいは文献の 手法によって調製できる。ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸（Ｋ ｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ら，Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ ． ，Ｂ３２，３２７（１９７８））を酸の存在下でアルコール溶媒中でエステル 化する。該エステル官能基は通常の化学によりさらにＸの定義内の他の基に修飾 することができる。 反応図式Ｃ１０に例示するのは、ジ−置換ピペリジン、ピロリジン、およびヘ キサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを調製する一般的方法である。Ｘが−ＣＮ、−ＣＯ₂ Ｒ₈のごとき電子吸引基であり、ここにＲ₈がアルキル、アリール、または（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）アリールである式Ｃ１３の化合物は、公知であるか、あるいは この種の公知の化合物の調製で用いるものに類似した方法によって調製できる。 式Ｃ１３の化合物の第二級アミンを、まず、常法によりＢＯＣおよびＣＢＺのご とき保護基Ｌによって保護する。Ｙ置換基の導入は、まず、式Ｃ１４の化合物を リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウ ムジイソプロピルアミドのごとき強塩基と反応させ、続いて、−１００℃ないし 室温の温度でＴＨＦのごとき不活性溶媒中のアルキルハライド、アリールアルキ ルハライド、アシルハライド、およびハロギ酸のごときアルキル化剤またはアシ ル化剤を添加することによって達成できる。硫黄がアルキルまたはアシル基に直 接結合したチオ誘導体は、ジスルフイドと反応させることによって同様に調製す ることができる。これらの反応で用いるハライドは商業的に入手可能であるか、 または文献で公知であるか、あるいは公知化合物の調製で用いるのと類似の方法 によって調製できる。式Ｃ１５の化合物における保護基Ｌを常法によって除去し て、式２の化合物が得られる。 式２の化合物を調製する別の方法は環それ自体の構築である（Ｊａｃｏｂｙ， Ｒ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７，４５３−４５５，（１９７４）） 。商業的に入手可能であるか、あるいは文献の手法から調製できる一般式Ｃ１６ のシアノ酢酸エステルを、１−ブロモ−２−クロロエタンまたは１−ブロモ−３ −クロロプロパンのごときアルキルジハライドでアルキル化して、クロライドＣ １７を得る。ボランによるまたはラネーニッケルを触媒として用いる水素化によ るニトリルＣ１７の還元により、対応する第一級アミンが得られ、これをエタノ ール中で還流して式２ａの化合物を得る。 別法として、一般式Ｃ１６のシアノ酢酸エステルを、臭化エトキシカルボニル アルキルでアルキル化するか、アクリル酸エチルと反応させて、式Ｃ１８の化合 物を得ることができる。ボランによるまたはラネーニッケルを触媒として用いる 水素化によるニトリルＣ１８の還元により、対応する第一級アミンが得られ、こ れをエタノール中で還流してラクタムＣ１９を得る。ボランによるラクタムＣ１ ９の還元により式Ｃ２ａの化合物を得る。 別法として、一般式Ｃ２０のマロン酸エステルを、臭化シアノアルキルでアル キル化するか、あるいはアクリロニトリルと反応させて式Ｃ２１の化合物を得る 。ボランによるまたはラネ ーニッケルを触媒として用いる水素化によるニトリルＣ２１の還元により対応す る第一級アミンが得られ、これをエタノール中で還流してラクタムＣ２２を得る 。ボランによるラクタムＣ２２の還元により式Ｃ２ａの化合物を得る。 一般構造式Ｃ１５の化合物におけるＸ、Ｙ官能基は直接アルキル化では得られ ない基に導くことができる。例えば、Ｘ＝ＣＯ₂Ｅｔである化合物Ｃ１５におい て、エステル（但し、これは当該分子における唯一のエステル基である）をケン 化してカルボン酸とし、さらにアミドまたは他のエステルへと誘導体化できる。 該カルボン酸はその次の高級同族体に変換するか、あるいはアルント−アイスタ ート反応によってアミドまたはエ ステルのごとき同族酸の誘導体に変換できる。別法として、Ｃ．Ｊ．Ｋｏｗａｌ ｓｋｉおよびＲ．Ｅ．Ｒｅｄｄｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７１９４− ７２０８（１９９２）に記載されているイノラートアニオンを用いる手順によっ て該エステルを直接同族体化できる。得られた酸および／またはエステルを次の 高級同族体に変換し、さらにこれを繰り返すこともできる。保護基Ｌは常法によ り除去できる。 Ｃ１５ａにおけるエステルは、ＤＩＢＡＬ−Ｈのごとき還元剤で、ＴＨＦまた はエーテルのごとき適当な溶媒中でアルコー ルＣ１８まで還元でき、便宜には、−１００℃ないし０℃の温度で行うことがで きる。該アルコールは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のごとき塩基の存在下で、 アシルハライドまたは酸無水物を用い、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中で 化合物Ｃ１９へとアシル化できる。また、Ｃ１８におけるヒドロキシル基はメシ レートのごとき良好な脱離基に変換し、シアニド、チオールまたはアジドのごと き求核試薬によって置換できる。式Ｃ２０の化合物におけるアジドのアミンＣ２ １への還元は、エタノールのごときプロトン性溶媒中、パラジウムもしくはその 酸化物またはラネーニッケルのごとき貴金属の存在下での水素化によって達成で きる。該ニトリルは還元してさらに同族体アミンに導くことができる。式Ｃ２１ のアミンは通常の化学によって、さらに、Ｘにより定義されるアミド、尿素、ス ルホンアミドに導くことができる。保護基Ｌは常法によって除去できる。 酸素が直接環に結合している場合には、便宜な方法は、商業的に入手可能な一 般式Ｃ２８のケトンでの、リチウム試薬、グリニャール試薬等のアルキル、アリ ール、アルキルアリール基の活性形態による付加反応を含む。得られたヒドロキ シ基のアシル化、スルホニル化、アルキル化等によるさらなる誘導体化により、 常法によってＹまたはＸで定義される化合物を得る。ベンジル保護基の除去を通 常の条件下で行って一般式Ｃ２ｂの化合物を得る。反応図式Ｃ１６に示すのはア シル化の一般的例である。 窒素置換基が環に直接結合している場合には、酸Ｃ２３上でクルチウス転位に よりイソシアネートＣ３１を得るのが便利である。アミンまたはアルコールの添 加により各々尿素またはカルバメートが得られ、これを脱保護してＬを除去し、 式Ｃの化合物の特別のものを得る。加水分解によるイソシアネートのアミンへの 変換により化合物Ｃ３２を得る。得られたアミン基のアシル化、スルホン化、ア ルキル化等によるさらなる誘導体化によりＹまたはＸで定義される化合物が得ら れるが、これは常法により行うことができる。保護基Ｌの除去は、通常の条件下 で行い、一般式Ｃ２ｃの化合物を得ることができる。反応図式Ｃ１７に示したの は、アシル化の一般的例である。 反応図式Ｃ１０に示した直接アルキル化によっては得がたい化合物については 、容易に得られる一般式Ｃ１５の化合物の修飾を行って、常法により所望の置換 を達成することができる。例えば、Ｙがヒドロキシベンジルである化合物は、Ｙ がメトキシベンジルである対応する化合物の脱メチル化によって調製できる。同 様に、Ｙがアミノベンジルである化合物は、Ｙがニトロベンジルである対応する 化合物の還元によって調製 できる。反応図式Ｃ１８に示したのは、異なる置換基を持つ化合物の調製につい て、ニトリルから出発する手法の例である。保護基Ｌの除去により、反応図式Ｃ １０に記載した一般式Ｃ２の化合物を得る。 このようにして調製された一般式Ｃ２の化合物は、ＸおよびＹが同一でない場 合はラセミ体である。２つのエナンチオマーの分割は、便宜には、アセトン、水 、アルコール、エーテルまたはその混合液のごとき適当な溶媒中、Ｌ−もしくは Ｄ−酒石酸、（＋）または（−）−１０−ショウノウスルホン酸のごときキラル 酸を用いる古典的結晶化法によって達成できる。別法として、ラセミアミンＣ２ は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−Ｏ−アセチルマンデル酸のごときキラル助剤と反応 させ、続いて、２つのジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、および加水 分解によるキラル助剤の除去を行うことができる。別法として、光学活性中間体 の合成に、Ｌの代わりにＸの部分に除去可能なキラル助剤を導入し、続いてジア ステレオマーをクロマトグラフィーで分離することによる不斉アルキル化を利用 することもできる。 スルフィドが当該分子に存在する場合は、ジクロロメタン、 アルコールまたは水またはその混合液のごとき溶媒中の、過ヨウ素酸ナトリウム 、ｍ−クロロ過安息香酸またはＯｘｏｎｅ^Rのごとき酸化剤でスルホキシドまた はスルホンまで酸化することができる。 また、本発明の化合物は、式Ｄ４６の種々の置換された天然および非天然アミ ノ酸から調製できる。これらの酸の多くの調製は米国特許第５，２０６，２３７ 号に記載されている。ラセミ形態のこれらの中間体の調製は、当業者によく知ら れた古典的方法によって達成される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．「Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉ ｄｓ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９；Ｖｏｌ．７ ）。（ＤＬ）− アミノ酸を分割するいくつかの方法が存在する。通常の方法のうちの１つは、光 学活性な酸またはアミンに由来する塩の結晶化によって、アミノもしくはカルボ キシル保護された中間体 を分割することである。別法として、前記した化学を用いることによって、カル ボキシル保護中間体のアミノ基を光学活性酸にカップリングさせることができる 。クロマトグラフィー技術または結晶化による個々のジアステレオマーの分離、 続いてのキラルアミドの加水分解により、分割されたアミノ酸を得る。同様に、 アミノ保護中間体をキラルジアステレオマーエステルおよびアミドの混合物に変 換できる。前記した方法を用いる混合物の分離および個々のジアステレオマーの 加水分解により（Ｄ）および（Ｌ）アミノ酸を得る。最後に、（ＤＬ）−アミノ 酸のＮ−アセチル誘導体を分割する酵素的方法が、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓおよび 共同研究者（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，６３５４−６３６４，１ ９８９）によって報告されている。 光学的に純粋な形態でこれらの中間体を合成するのが望ましい場合、確立され た方法は、（１）キラルエノラートの不斉求電子アミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ． ，１９８６，１０８，６３９４−６３９５，６３９５−６３９７およ び６３９７−６３９９）、（２）光学活性カルボニル誘導体の不斉求電子アミノ 化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４ ，１９０６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，３２ ）、（３）キラルグリシンエノラートシントンのジアステレオ選択的アルキル化 （Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，９２７６；Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９，５４，３９１６）、（４）キラル求電子グリシネートシン トンのジアステレオ選択的求核付加（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６ ，１０８，１１０３）、（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化 （「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈｉｒａｌ Ｃａｔａｌｙ ｓｉｓ」Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｒ ｌａｎｄｏ，ＦＬ，１９８５；Ｖｏｌ５）、および（６）酵素的合成（Ａｎｇｒ ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ ．１９７８，１７，１７６）を含む。 例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下での臭化シンナ ミルでのジフェニルオキサジノンＤ４７のエノラートのアルキル化（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９９１，１１３，９２７６）は、スムーズに進行してＤ４ ８が得られ、これは、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸で 除去し、ＰｄＣｌ₂触媒上で水素化することによって所望の（Ｄ）−２−アミノ −５−フェニルペンタン酸Ｄ４９に変換される（反応図式Ｄ１４）。 Ｏ−ベンジル−（Ｄ）−セリン誘導体Ｄ５１である式Ｄ４６の中間体は、便宜 には、適当に保護されたベンジルハライドおよびＮ−保護−（Ｄ）−セリンＤ５ ０から調製される。保護基Ｌは便宜にはＢＯＣまたはＣＢＺ基である。反応図式 Ｄ１５に示すごとく、Ｄ６４のベンジル化は、ＤＭＦのごとき不活性溶媒中での ２当量の水素化ナトリウムで脱プロトン化し、続いて１当量の種々のベンジルハ ライドで処理すること（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８９，３６）を含めた文献中の 多数の公知の方法によって達成できる。 また、Ｏ−アルキル−（Ｄ）−セリン誘導体はアルキル化手法を用いても調製 できる。式Ｄ５１の（Ｄ）−セリン誘導体を調製するのに利用できる他の方法は 、式ＡｒＣＨ₂ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃の試薬で、Ｄ５０から得られるカルボキシ ル保護中間体の酸触媒ベンジル化（Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈ ａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １９８８，３６，４２４４）。別法として、Ｘが脱離基であ るＡｒＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｘでのキラルグリシンエノラートのアルキル化（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，１９９１，１１３，９２７６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１ ９８９，５４，３９１６）によりＤ５１を得る。加えて、Ｄ，Ｌ−Ｏ−アリール （アルキル）セリンを調製し、前記した方法によって分割することができる。 いくつかの状況では、前記反応図式を実行する順序は、反応を容易とするため に、あるいは望まない反応生成物を回避するために変更することができる。 成長ホルモン分泌促進剤としての本発明の化合物の有用性は、Ｓｍｉｔｈらの アッセイ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３）（そこの 図２の説明文参照）のごとき当該分野で公知の方法によって実証することができ る。特に、後記実施例で調製された化合物の全ては、前記アッセイで成長ホルモ ン分泌促進剤としての活性を有していた。かかる結果、本発明の化合物の成長ホ ルモン分泌促進剤としての固有の活性が示される。 式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでいかに 調節されているのかを理解するための独得の道具としてｉｎ ｖｉｔｒｏで有用 である。これは、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸、なら びに絶食および非絶食状態のごとき成長ホルモン分泌に影響することが考えられ 、または知られている多くの因子の評価での使用を含む。加えて、本発明の化合 物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をいかに修飾するかを評価するのに 使用できる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモンの放出を阻害することは既 に確立されている。重要であって成長ホルモン放出に対するその効果に関する研 究が必要な他のホルモンは、生殖腺ホルモン、例えば、テストステロン、エスト ラジオール、およびプロゲステロン；副腎ホルモン、例えば、コルチゾルおよび 他のコルチコイド、エピネフリンおよびノルエピネフリン；膵臓および胃腸ホル モン、例えば、インスリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン；血管活性ペ プチド、例えば、ボンベシン、ニューロキニン；および甲状腺ホルモン、例えば 、チロキシンおよびトリヨードチロキシンを含む。また、式Ｉの化合物は、いく つかの下垂体ホルモン、例えば、成長ホルモンおよび エンドルフインペプチドが、成長ホルモン放出を修飾する下垂体に対して正また は負のフィードバック効果があるかを調べるのにも使用できる。特に科学的に重 要なもののうちには、成長ホルモンの放出を媒介するサブ細胞メカニズムを解明 するためのこれらの化合物の使用である。 式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで成長ホルモンを放出させるために、ヒトを 含めた動物に投与できる。例えば、その成長の速度および程度を加速し増大させ 、効率を改良し、および動物におけるミルク生産を増加させるために、ブタ、ウ シ、ヒツジ等のごとき商業的に重要な動物に投与することができる。加えて、こ れらの化合物は、下垂体が成長ホルモンを放出できるか否かを直接的に判断する ための診断道具としてｉｎ ｖｉｖｏでヒトに投与できる。例えば、式Ｉの化合 物は、ｉｎ ｖｉｖｏで小児に投与できる。かかる投与の前後に血清試料を採取 して、成長ホルモンにつき検定できる。これらの試料の各々における成長ホルモ ンの量の比較は、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接的に測定す る手段となろう。 従って、本発明は、医薬担体または希釈剤と共に有効成分としての式Ｉの化合 物の少なくとも１つよりなる医薬組成物をそ の範囲内に含む。所望により、該医薬組成物の有効成分は、式Ｉの化合物の少な くとも１つに加えて同化剤よりなり、あるいは異なる活性を示すもう１つの組成 物、例えば、抗生物質成長許容剤または骨粗鬆症を治療するための剤よりなり、 あるいは異化副作用を最小化するためのコルチコステロイドと組合せ、あるいは 当該組合せが効率を促進し、副作用を最小化する他の医薬上活性な物質と共に組 み合わせることができる。 成長促進および異化剤は、限定されるものではないが、ＴＲＨ、ジエチルスチ ルベステロール、エストロゲン、β−作動剤、テオフィリン、同化ステロイド、 エンケフアリン、Ｅシリーズのプロスタグランジン、米国特許第３，２３９，３ ４５号に開示されている化合物、例えば、ゼラノール、および米国特許第４，０ ３６，９７９号に開示されている化合物、例えば、スルベノックス、または米国 特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチド類を含む。 本発明の成長ホルモン分泌促進剤のなおさらなる用途は、米国特許第４，４１ １，８９０号および国際公開ＷＯ８９／０７１１０、ＷＯ８９／０７１１１に記 載されているＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１およびＢ−ＨＴ９２０、ならびにヘキ サレ リンおよび新たに開示されたＷＯ９３／０４０８１に記載のＧＨＲＰ−２の成長 ホルモン放出ペプチド、あるいは成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦ ともいわれる）およびそのアナログ、あるいは成長ホルモンおよびそのアナログ 、あるいはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含めたソマトメジン、あるいはクロニ ジンのごときα−アドレナリン作動剤、あるいはスミトリプタンのごときセロト ニン５ＨＴＩＤ作動剤、あるいはフィソスティグミンおよびピリドスティグミン のごときソマトスタチンまたはその放出を阻害する剤との組合せである。 当業者によく知られているように、成長ホルモンの公知ないし可能性のある使 用は変化に富み、多要素的である。内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で の本発明の化合物の投与は、成長ホルモンそれ自体と同一の効果または用途を有 し得る。かくして、本発明の化合物のこれらの種々の用途は以下のように要約で きる：老年のヒトにおける成長ホルモン放出の刺激；成長ホルモン欠損成人の治 療；糖質コルチコイドの異化副作用の防止；骨粗鬆症の治療；免疫系の刺激、負 傷治癒の加速；骨折の回復の加速；成長遅延の治療；急性もしくは慢性腎臓疾患 または不全の治療；成長ホルモン欠損小児を含めた生理的短身の 治療；慢性病に関連する短身の治療；肥満症および肥満症に関連する成長遅延の 治療；プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候群に関連する成長遅延の治 療；火傷患者の回復およびその入院の減少、あるいは胃腸外科手術のごとき重大 外科手術後の回復および入院の減少；子宮内成長遅延および骨格形成異常の治療 ；末梢神経障害の治療；ストレス患者における成長ホルモンの置換；骨軟化症形 成、ヌーナン症候群、精神分裂病、鬱病、アルツハイマー病、遅延負傷治癒、お よび心理的剥奪の治療；肺不全および換気依存症の治療；重大手術後の蛋白質異 化応答の減衰；吸収不良症候群の治療；癌またはエイズのごとき慢性病による悪 液質および蛋白質喪失の減少；ＴＰＮ（合計非経口栄養）の際の患者における体 重増加および蛋白質付着の加速；島細胞症を含めた高インスリン血症の治療；排 卵誘発のための、および胃および−二指腸潰瘍の予防および治療のためのアジュ バント治療；胸腺発達の刺激および胸腺機能の老齢衰弱の予防；慢性血液透析患 者のための付属的療法；免疫抑制患者の治療およびワクチン接種後の抗体応答の 促進；ヒトにおける合計リンパ球数の増大、特に、例えば、頭部内負傷のごとき 身体的外傷に由来する、または細菌もしくはウイルス感染、特 に、ヒト免疫不全ウイルス感染に由来する低下したＴ₄／Ｔ₈−細胞比を持つヒト におけるＴ₄／Ｔ₈−細胞比の増加；虚弱老人における筋肉強度、可動性、皮膚の 厚みの維持、代謝恒常性、腎臓恒常性の改良；骨芽細胞、骨再形成、および軟骨 成長の刺激；家畜動物における免疫系の刺激および家畜動物における老齢障害の 治療；家畜の成長促進；およびヒツジにおける羊毛成長の刺激。さらに、本発明 化合物は飼料効率の増加、成長の促進、ミルク生産の増加および家畜の死体の質 の改良で有用である。 特に、本発明化合物は、骨粗鬆症；異化病；Ｔ₄／Ｔ₈−細胞比が低下した個人 におけるものを含めた免疫不全；尻骨折；老人における骨格筋障害；肥満症；エ イズまたは癌のごとき慢性病による悪液質および蛋白質喪失よりなる群から選択 される疾患の予防または治療に、およびそれを必要とする患者において、重大外 科手術、負傷または火傷から回復する患者の治療に有用である。 前記列記の病気または多数の適応症を治療する目的で現在多数の化合物が用い られているのは当業者に知られているであろう。そのうちいくつかについては前 記したが、これらの治療剤 と本発明の成長ホルモン分泌促進剤との組合せは、成長促進剤を増強するさらな る、補充的、およびしばしば相乗的特性をもたらし、また、これらの種々の治療 剤の同化および望ましい特性をもたらす。これらの組合せにおいて、該治療剤お よび本発明の成長ホルモン分泌促進剤は、これらの化合物および分泌促進剤を単 独で使用した場合の効果的な用量レベルの１／１００ないし１倍の用量範囲で存 在させる。 骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を防止し、および骨折の治癒を増強するための組合 せ療法は、ビスホスホネートと本発明の成長ホルモン分泌促進剤との組合せによ って例示される。これらの利用のためのビスホスホネートの使用は、例えば、Ｈ ａｍｄｙ，Ｎ．Ａ．Ｔ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ． ，４，１９−２５（１９９３）に総括さ れている。これらの用途におけるビスホスホネートは、アレンドロネート、チル ドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、リゼドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７ ５、クロドロネート、パミドロネート、およびＢＭ−２１０９９５を含む。それ ぞれの薬効に応じ、０．１ ｍｇおよび５ｇの間のビスホスホネートの経口日投与量レベルおよび０．０１ｍ ｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の成長ホルモン分泌促進剤の日投与 量レベルを患者に投与して、骨粗鬆症の効果的治療が達成される。 本発明の化合物は経口、非経口（筋肉内、腹腔内または皮下注射、またはイン プラント）、鼻孔内、膣内、直腸内、舌下、または局所の投与経路で投与するこ とができ、投与経路に適した投与形態に処方できる。 経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を 含む。かかる固体投与形態において、有効化合物をスクロース、ラクトース、ま たはスターチのごとき少なくとも１種の不活性な医薬上許容される担体と混合す る。また、かかる投与形態は、通常の慣行により、不活性希釈剤以外のさらなる 物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤を含んでもよい。カプ セル剤、錠剤および丸剤においては、投与形態は緩衝剤を含んでもよい。錠剤お よび丸剤はさらに腸溶コーティングとして調製することができる。 経口投与用の液状投与形態は、水のごとき当該分野で常用される不活性希釈剤 を含有する、医薬上許容される乳剤、液剤、 懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤を含む。かかる不活性希釈剤以外に、組成物 は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、香味剤および着香剤のご ときアジュバントを含むことができる。 非経口投与用の本発明による製剤は、滅菌した水性または非水性溶液剤、懸濁 剤または乳剤を含む。非水性溶媒またはベヒクルの例は、プロピレングリコール 、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油のごとき植物油、 ゼラチン、およびオレイン酸エチルのごとき注射用有機エステルである。また、 かかる投与形態は防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のごときアジュバント を含有してもよい。それらは、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過によって 、滅菌剤を組成物に配合することによって、組成物に照射することによって、ま たは組成物を加熱することによって滅菌できる。また、それらは、使用直前に滅 菌水、または他の滅菌注射用媒質に溶解できる滅菌固体組成物の形態に処方する こともできる。 直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、有効物質以外に、カカオバター または坐薬用ワックスのごとき賦形剤を含有できる坐薬である。 また、鼻孔内または舌下投与用の組成物は当該分野でよく知られた標準的賦形 剤と共に調製される。 本発明の組成物における有効成分の用量は変化する；しかしながら、有効成分 の量は適当な投与形態が得られるものとすることが必要である。選択される用量 は所望の治療効果、投与経路、治療の持続性に依存する。一般に、毎日０．００ ０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量レベルを患者および動物、例えば、 哺乳動物に投与して成長ホルモンの効果的放出が達成される。 以下の実施例はさらなる説明のみを目的とするもので、開示する発明を限定す る意図ではない。明らかなごとく、「Ａ」なる表示の実施例および中間体は第１ の具体例に対応し、「Ｂ」なる表示の実施例および中間体は第２の具体例に対応 し、「Ｃ」なる表示の実施例および中間体は第３の具体例に対応する。 中間体１ 工程Ａ： ０℃にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の商業的に入手可能なＮ−ｔ−Ｂ ＯＣ−Ｄ−トリプトファン（２５．０ｇ、８２．２ミリモル）、ベンジルアルコ ール（１０．２ｍＬ、９８．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の溶液 に、ＥＤＣ（１７．４ｇ、９０．４ミリモル）を数回に分けて１時間にわたって 添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層 を分離した。有機溶液を食塩水および３Ｎ塩酸の混合液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮すると濃厚な油が得られ、これは放置すると 固化した。 ジクロロメタン３０ｍＬ中のこの油の溶液にＴＦＡ２０ｍＬを添加し、１時間 撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く中和し 、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を食塩水（１ ００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン中の５→１０％メタノールで 溶出するシリカゲルの短いカラムを通して、蒸発の後にアミン２３．２ｇを得た 。 工程Ｂ： ジクロロメタン２００ｍＬ中の前記生成物、ＨＯＢＴ（１０．６ｇ、７８．８ ミリモル）およびＮ−ＢＯＣ−α−メチルアラニン（１９ｇ、９４．５ミリモル ）の溶液に、ＥＤＣ（１９．５ｇ、０．１０２モル）を０℃で数回に分けて添加 した。５分後、清澄な反応混合物はミルク状となった。室温で一晩撹拌した後、 反応混合物を水２００ｍＬに注ぎ、有機層を分離した。有機溶液を食塩水で洗浄 し、次いで食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮すると濃厚な油が得られ、これをヘキサン中 の１０→４０％酢酸エチルで勾配溶出するフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して所望の物質（２８．７ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７． ５４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２ ３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，１Ｈ ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ ），４．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３０（２ｄｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１ ５Ｈ） 工程Ｃ： エタノール２００ｍＬ中の工程Ｂからの物質（２８．７ｇ）の溶液を、炭素上 の１０％パラジウム（２ｇ）の存在下で、室温にて水素バルーン下で２０分間撹 拌した。触媒をセライトパッドを通して濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を 濃縮して酸をわずかにピンク色の発泡体（２３．３ｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７ （ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．３ ５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として 計算値３８９：実測値３９０（Ｍ＋Ｈ） ，２９０（Ｍ＋Ｈ−１００（ＢＯＣ）） 中間体２ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンの代わりにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジ ル−Ｄ−セリンを用い、中間体１の調製の手法により中間体２を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆として 計算値３８０：実測値３８１（Ｍ＋Ｈ） ，３２５（Ｍ＋Ｈ−５６（ｔ−Ｂｕ）），２８１（Ｍ＋Ｈ−１００（ＢＯＣ）） 中間体３ 工程Ａ： （ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 室温にて窒素下、エタノール（６０ｍＬ）中のナトリウム （２．３ｇ、０．１モル）の溶液にアセトアミドマロン酸ジエチルを添加した。 混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１−ブロモ−３−フェニルプロパンを滴 下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで一晩還流した。それを室 温まで冷却し、水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を水中の炭酸水素ナ トリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させて中間体（３２．５ｇ、９ ７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ）； ６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）；２．５８（ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｓ ，３Ｈ）；１．４３−１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ ） 前記生成物を水中の２．５Ｎ ＮａＯＨ１９０ｍＬに溶解させ、２時間還流し た。混合物を０℃まで冷却し、それを６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで注意深く中和し た。焼結ガラ漏斗を用いて沈殿を収集し、少量の冷水で洗浄し、風乾した。次い で、固体を水３００ｍＬに懸濁し、４時間還流した。溶液を冷却し、ｐＨ１に酸 性化し、固体を濾過によって収集した（１５．３ｇ、 ６７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ）； ４．９０−４．３７（ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９７ （ｓ，３Ｈ）；１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．７３−１．６５（ｍ，３ Ｈ） 工程Ｂ： （Ｄ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 前記工程からのラセミ中間体（１０ｇ、４２．５ミリモル）およびＣｏＣｌ₂ ・６Ｈ₂Ｏを４０℃にて２Ｎ ＫＯＨの２１ｍｌおよび水２００ｍＬに溶解させ 、溶液のｐＨを２Ｎ ＫＯＨの数滴の添加によって８まで調整した。次いで、ア シラーゼＩ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ，０．５Ｕ／ｍｇ、Ｓｉｇｍａより ；０．９ｇ）を激しく撹拌しつつ添加した。反応混合物を４０℃で１日間撹拌し 、ｐＨをＫＯＨ数滴の添加によって８に維持した。形成された固体を濾過した。 濾液を３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４） で抽出した。有機抽出物を合し、蒸発させて白色固体（４．６４ｇ、４６％）を 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３６−７． １２（ｍ，５Ｈ）；４．９０−４．３７（ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．６０（ｍ ，２Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．７３ −１．６５（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ： （Ｄ）−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 工程Ｂからの中間体（４．２ｇ、１７．８ミリモル）を２Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）に懸濁させ、２時間還流した。反応混合物を真空中で蒸発させて水および 塩酸を除去し、白色固体を得た。水５０ｍＬ中のこの固体の溶液に３Ｎ ＮａＯ ＨをｐＨ１１まで添加し、次いで、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．６６ｇ、２１． ４ミリモル）を激しく撹拌しつつ添加した。４時間後、反応混合物を３Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ２に酸性化し、それを酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機 抽出物を合し、蒸発させると白色固体（６．５６ｇ、粗製）が得られ、これを精 製することなく用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ）； ４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．８３ −１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ） 工程Ｄ： Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンの代わりに（Ｄ）−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２ −アミノ−５−フェニルペンタン酸を用いて、中間体１の調製の手法により中間 体３を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ７．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２ −２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６ ０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ） 実施例Ａ１ 工程Ａ： ０℃にて、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のピペコリン酸エチル（ｄｌ）（１ ｇ）、ＨＯＢＴ（８６０ｍｇ）および中間体１（２．４７ｇ）の溶液に、ＥＤＣ （２．３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水、飽和炭 酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で脱水し；次いで、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をヘキ サン中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによって精製して、２つのジアス テレオマーの混合物として生成物（２．７９ｇ）を得た。ヘキサン中の５０％酢 酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる混合物５００ｍｇの分離により、２つの個々 のジアステレオマーを得た。最初にカラムから出た方のジアステレオマーをｄ₁ （１８７ｍｇ）と命名し、このピペコリン酸エステルの立体化学は後にＲである ことが示された。後に出た方はｄ₂（１１６ｍｇ）と命名し、ピペコリ ン酸エステルの立体化学はＳである。加えて、混合物の画分があり、これを合し 、蒸発させてｄ₁およびｄ₂の混合物１９０ｍｇを得た。 ｄ₁：ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆として 計算値５２８；実測値５２９（Ｍ ＋Ｈ） ｄ₂：ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆として 計算値５２８；実測値５２９（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｂ： 酢酸エチル（５ｍＬ）中の工程Ａからの化合物ｄ₁（１４０ｍｇ）の溶液を０ ℃まで冷却した。撹拌しつつ、塩化水素ガスを飽和が起こるまで混合物に通気し た。反応物を１５分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮して酢酸エチルを除去した 。次いで、残渣をジクロロメタンおよびヘキサンに再溶解させ、続いて真空中で 蒸発させて標記化合物を固体（１１０ｍｇ）として得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値４２８；実測値 ４２９（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：化合物は回転異性体の混合物として 存在する（約２：１）。７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３６＆７．３２（２ｄ，１ Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ），５．１７ −５．１３（ｍ），４．３６（ｄ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１３（ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｍｄ），３．３５−３．０４（ｍ），２．６０（ ｄｔ），３．３０（ｂｒ．ｄ），２．７０−２．５０（ｍ），１．５７（ｓ）， １．５５（ｓ），１．５２（ｓ），１．５０−１．２０（ｍ），１．３３（ｓ） ，１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５−１． １０（ｍ），０．７５−０．６５（ｍ），０．３０−０．２０（ｍ） 実施例Ａ２ ０℃にて、酢酸エチル（３ｍＬ）中の実施例Ａ１、工程Ａか らの中間体ｄ₂（４０ｍｇ）およびＨＣｌガスから、実施例Ａ１、工程Ｂに記載 した手法により調製した。生成物：２８ｍｇＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄とし て計算値４２８；実測値４２９（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：化合物は回転異性体の混合物として 存在する（約５：１）。７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５／６Ｈ），７．５０（ｄ ，１／６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５／６Ｈ），７．３１（ｄ，１／６ Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｄｄ，５／６Ｈ），５．１ ５−５．１１（ｍ，１／６Ｈ），５．１１−５．０７（ｍ，１／６Ｈ），５．０ ２−４．９８（ｍ，５／６Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ），４．１２（ｑ，Ｊ ＝７Ｈｚ），４．２５−４．００（ｍ），３．６５（ｍ），３．３０−３．０５ （ｍ），２．８０−２．７０（ｍ），２．３２−２．２５（ｍ），２．０２−１ ．９７（ｍ），１．７５−１．６５（ｍ），１．５７（ｓ），１．５２（ｓ）， １．５１（ｓ），１．４０−０．８５（ｍ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０ ．４１−０．３０（ｍ） 実施例Ａ３ 工程Ａ： ０℃にて、ジクロロメタン中のＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１５５ ｍｇ、０．６４ミリモル）、中間体１（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）、ＨＯ ＢＴ（１当量）、およびＮＭＭ（０．０７ｍＬ、０．６４ミリモル）の撹拌溶液 に、ＥＤＣ（２４６ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で 一晩撹拌し、次いで、３Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルの間に分配した。有機層を 食塩水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、蒸発させた。５０％酢 酸エチルで溶出するＭＰＬＣ精製により、中間体トリペプチドベンジルエステル （３３８ｍｇ、９１．５％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆として計算値５７６：実測値５７７（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ａ１、工程Ｂの手法により、０℃にて、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（２８０ｍｇ）およびＨＣｌガスから調製した。反応時間： ２５分。生成物：２１８ｍｇ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値４７６；実測値４７７（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．２０（ｄ），７．５４（ｄ，Ｊ ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．００（ｍ，９Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ ＝４．２Ｈｚ，１６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４． ２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３ ．１３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，１Ｈ）， １．７１−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ ），１．３７−１．３３（ｍ，１Ｈ） 実施例Ａ４ 工程Ａ： （ｄｌ）−ピペコリン酸、ベンジルエステル トルエン（２００ｍＬ）中の（ｄｌ）−ピペコリン酸（２５ｇ）、ｐ−トルエ ンスルホン酸（３８ｇ）、およびベンジルアルコール（８４ｇ）の溶液を、共沸 条件下で１日間還流した。溶液を室温まで冷却し、得られた結晶を収集して所望 の生成物（５２．４ｇ）を得た。生成物を３Ｎ ＮａＯＨで洗浄してトルエンス ルホン酸を除去し、次いで、酢酸エチル中のＨＣｌガスと反応させてそれを塩酸 塩に変換した。 工程Ｂ： 実施例Ａ３、工程Ａに記載した手法により、（ｄｌ）−ピペコリン酸ベンジル エステル塩酸塩（３．５ｇ）、中間体１（５．００ｇ）、ＨＯＢｔ（１．７４ｇ ）、ＮＭＭ（１．４２ｍＬ）およびＥＤＣ（３．９４ｇ）から調製した。生成物 ：６．３２ｇ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆として計算値５９０；実測値５９１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実測値Ａ１、工程Ｂに記載した手法により、０℃にて、酢酸エチル中の前記工 程からの中間体（２５０ｍｇ）およびＨＣｌガスから標記化合物（２１１ｍｇ） を調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄として計算値４９０；実測値４９１（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ａ５ 工程Ａ： エタノール（１００ｍＬ）中の実施例Ａ４、工程Ｂ（５．３０ｇ）および炭素 上の１０％パラジウム（２７０ｍｇ）の懸濁液を水素バルーン下で３時間撹拌し た。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて酸（４．４８ｇ）を得た 。 工程Ｂ： 実施例Ａ３、工程Ａに記載した手法によって、前記工程からの酸中間体（２０ ０ｍｇ）、エチルアミン塩酸塩（２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ）、ＮＭＭ（ ０．０７ｍＬ）、およびＥＤＣ（１５４ｍｇ）より２つのジアステレオマー混合 物が得られ、これを酢酸エチルで溶出させるＭＰＬＣによって分離した。最初に カラムから出た異性体をｄ₁（７６ｍｇ）と命名し、２番目に出た異性体をｄ₂（ １６５ｍｇ）と命名した。 ｄ₁ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₅として計算値５２７；実測値５２８（Ｍ＋ Ｈ） ｄ₂ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₅として計算値５２７；実測値５２８（Ｍ＋ Ｈ） 工程Ｃ： ０℃にて、実測値Ａ１、工程Ｂに記載した手法と同様にして、酢酸エチル（５ ｍＬ）中の前記工程からの中間体（ｄ₁）（６０ｍｇ）およびＨＣｌガスから標 記化合物（３８ ｍｇ）を調製した。反応時間：２０分 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃として計算値４２７；実測値４２８（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．６３−７．００（ｍ，５Ｈ） ，５．３３（ｔ），５．４０−５．２５（ｍ），５．１１−５．０９（ｍ），４ ．３２（ｂｒ．ｄ），４．１６−４．１２（ｍ），４．００（ｍｄ），３．３５ −３．０３（ｍ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（ｄｔ），２．１９ （ｂｒ．ｄ），１．９５−１．４０（ｍ），１．６６（ｓ），１．６４（ｓ）， １．４０−１．２０（ｍ），１．２０−１．００（ｍ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６５−０．５２（ｍ），−０．４４ −０．５３（ｍ） 実施例Ａ６ 同様に、実施例Ａ１、工程Ｂに記載した手法により、０℃に て、酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例Ａ５、工程Ｂからの中間体（ｄ₂）（１０ ０ｍｇ）およびＨＣｌガスから標記化合物（７８ｍｇ）を調製した。反応時間： ２０分 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃として計算値４２７；実測値４２８（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７ ．００（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０Ｈｚ），４．９３（ｄ ，４Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ ｍ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ， １Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６ １（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，２ Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，１Ｈ），−０．２５−−０．３０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ａ７ 工程Ａ： 実施例Ａ３、工程Ａに記載した手法により、Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸 塩（１１５ｍｇ、０．６４２ミリモル）、中間体１（２５０ｍｇ、０．６４２ミ リモル）、ＨＯＢＴ（１当量）、ＮＭＭ（０．０７ｍＬ、０．６４２ミリモル） 、およびＥＤＣ（２４６ｍｇ、１．２８ミリモル）から調製した。生成物：３３ ０ｍｇ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆として計算値５１４；実測値５１５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ａ１、工程Ｂに記載された手法により、０℃にて、酢酸エチル（１０ｍ Ｌ）中の前記工程からの中間体（２８０ｍｇ）およびＨＣｌガスから調製した。 反応時間：２５分。生成物：２２０ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値４１４；実測値４１５（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，３ Ｈ），４．９７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，３Ｈ），３ ．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７７− ２．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 実施例Ａ８ 工程Ａ： ２−シアノ−１−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン メタノール（３０ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（１０ｇ、０．０６２モ ル）の撹拌溶液に、水（７ｍＬ）中のタングステン酸ナトリウム二水和物（０． ８２ｇ、２．４８ミリモル）の溶液を添加した。０℃で撹拌しつつ、過酸化水素 （３０％、１３．９ｍＬ、０．１３６モル）を滴下した。添加完了後、反応混合 物をさらに３時間撹拌し、次いでシアン化ナトリウム（４．５６ｇ、０．０９３ ミル）、続いて４Ｎ ＨＣｌ（２２ｍＬ、０．０８８モル）を添加した。反応混 合物を一晩撹拌し、その間にそれを室温まで加温した。焼結ガラス漏斗を通す濾 過によって固体を収集し、溶液をｐＨ７に中和し、ジクロロメタンで抽出した。 有機抽出物を固体と合し、Ｍｇ ＳＯ₄上で脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するフラ ッシュカラムクロマトグラフィーによって２−シアノ−１−ヒドロキシ−４−フ ェニルピペリジン（８．６ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ） ，６．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），２ ．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７− １．８０（ｍ，２Ｈ） 工程Ｂ： ２−シアノ−４−フェニルピペリジン 室温にて、メタノール（１０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（５００ｍｇ） の撹拌溶液に、ＴｉＣｌ₃（２０−３０％塩酸中の１０％溶液、３ｍＬ）を添加 した。混合物を１５分間撹拌し、３Ｎ ＮａＯＨの添加によって中和した。残渣 をジクロロメタンで４回抽出し、有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸 発させて２−シアノ−４−フェニルピペリジン４５０ｍｇが得られ、これをさら に精製することなく使用した。 工程Ｃ： 実施例Ａ３、工程Ａの手法により、前記工程からの中間体を用いて、ヘキサン 中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ精製後に２つの化合物を得た。最初に カラムから出た方はジアステレオマー１と命名し、他方はジアステレオマー２と 命名した。 ｄ１：ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄として計算値５５７；実測値５５８（Ｍ＋ Ｈ） ｄ２：ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄として計算値５５７；実測値５５８（Ｍ＋ Ｈ） 工程Ｄ： 実測値Ａ１、工程Ｂの実験手法により、０℃にて、酢酸エチル中の前記工程か らの生成物およびＨＣｌガスを用いて所望の生成物を得た。 ｄ１：ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂として計算値４５７；実測値４５８（Ｍ＋ Ｈ） ｄ２：ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂として計算値４５７；実測値４５８（Ｍ＋ Ｈ） 実施例Ａ９ 工程Ａ： ２−シアノ−４−フェニルピリジン 室温にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−フェニルピリジンＮ−オキ シド（２５ｇ、０．１４６モル）の撹拌溶液に、シアン化トリメチルシリル（１ ７．４ｇ）を加え、続いてジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化ジメチルカルバ ミル（１６．２ｍＬ）を３０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室 温で１日間撹拌し、次いでそれに炭酸カリウム溶液（１０％、１５０ｍｌ）をゆ っくりと添加した。撹拌をさらに３０分間継続し、有機層を分離し、水性層をジ クロロメタンで抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で脱水した。真空 中での蒸発により、粗反応生成物（３５ｇ）が白色固体として得られた。これを さらに精製することなく使用した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₂Ｈ₈Ｎ₂として 計算値１８０；実測値１８１（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．１ ９（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ） ，７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ） 工程Ｂ： ４−フェニルピリジン−２−カルボン酸 ６Ｎ ＨＣｌの１００ｍｌ中の前記工程からの生成物（２５ｇ）の溶液を１日 間還流した。溶液を室温まで冷却すると、結晶化が起こり始めた。結晶を濾過し 、収集して生成物（２７．５ｇ、８７％）を得た。 工程Ｃ： ４−フェニルピリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩 ジクロロメタン中の前記工程で調製した中間体（５．０ｇ、２１．２ミリモル ）、エタノール（２ｇ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（ １当量）の溶液にＥＤＣ（１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で一晩撹 拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上 で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出する ＭＰＬＣによる精製によって、４−フェニルピリジン−２−カルボン酸エチル（ ３．７１ｇ、７７％）を得た。酢酸エチル中のＨＣＬガスでの処理、続いての蒸 発によって化合物をその塩酸塩に変換した。 工程Ｄ： ４−フェニルピペリジン−２−カルボン酸エチル エタノール中の前記工程からの生成物（２００ｍｇ）および 二酸化白金（２０ｍｇ）の懸濁液を水素バルーン下で３時間撹拌した。次いで、 反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。得られた物質をさらに精製 すすることなく使用した。 工程Ｅ： ０℃にて、ジクロロメタン中の前記工程からの中間体（２００ｍｇ）、中間体 １（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、およびＮＭＭ（１当量）の溶液に、ＥＤＣ （１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。溶液を飽和塩化 ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、次いで濃縮し た。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって、化 合物をジアステレオマー混合物として得た。 工程Ｆ： ０℃にて、酢酸エチル（２ｍＬ）中の前記工程からの中間体（３０ｍｇ）の撹 拌溶液にそれが飽和するまでＨＣｌガスを通気した。反応混合物を１５分間撹拌 し、蒸発乾固して生成物を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値５０４；実測値５０５（Ｍ＋Ｈ） 表ＡＩに示すさらなる生成物は、実施例Ａ９工程ＥおよびＦに従い、中間体２ または中間体３ならびに工程Ｄからの中間体を用いて調製した。 同様に、以下に示す化合物は、種々の容易に入手できる置換４−フェニルピリ ジンに２−シアノ置換基を導入し、要すれば異性体を分離し、続いて加水分解、 無水酸性エタノールで再エステル化し、ピリジン環を水素化して以下の中間体を 得： これを中間体１または３と反応させて各々以下の化合物を得ることによって調製 した。 実施例Ａ１０ 工程Ａ： ３−ベンジルピリジンＮ−オキシド 過酸化水素（３０％、１５．１ｍＬ）および酢酸（１００ ｍＬ）中の３−ベンジルピリジン（２５ｇ、０．１４８モル）の溶液を１日間還 流した。次いで、過酸化水素（３ｍＬ）を追加し、得られた混合物を一晩還流し た。反応混合物を次いで蒸発させ、３Ｎ ＨＣｌ、食塩水およびジクロロメタン の混合物の間に分配した。有機層を分離し、脱水し、蒸発させて所望の化合物（ ２７．６ｇ、１００％）を得た。 工程Ｂ： ３−ベンジル−２−シアノピリジン 実施例Ａ９、工程Ａの手法に従い、前記工程からの中間体（２７ｇ）から調製 した。粗反応生成物をヘキサン中の２０→４０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ₂ フラッシュクマトグラフィーによって精製して、５−ベンジル−２−シアノピリ ジン（３．０ｇ、１０％）および３−ベンジル−２−シアノピリジン（２４．２ ｇ、８５％）を得た。 工程Ｃ： ３−ベンジルピリジン−２−カルボン酸塩酸塩 濃塩酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３−ベンジル−２−シアノピリ ジン（１９．１ｇ）の溶液を２日間還流した。得られた溶液を蒸発乾固して固体 （３０．１ｇ、１００％）が得られ、これは等モル量の塩化アンモニウムを含有 する。 工程Ｄ： ３−ベンジルピリジン−２−カルボン酸エチル塩 酸塩 塩化チオニル（１５．２ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）に注意深く溶解させ 、得られた溶液を前記工程からの中間体（２０ｇ）に添加した。混合物を一晩還 流し、次いで蒸発させて粗生成物を塩酸塩として得た。粗生成物をジクロロメタ ンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液を脱水し、蒸発さ せ、短いＳｉＯ₂カラムで精製して生成物を遊離塩基（１８．２ｇ）として得た 。酢酸エチル（８０ｍＬ）中の中間体（１６．５ｇ）の溶液に飽和するまでＨＣ ｌガスを通気した。次いで、混合物を蒸発させて塩酸塩（１８．９ｇ）を得た。 工程Ｅ： ３−ベンジルピペリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩 エタノール中の前記工程からの生成物（１．０ｇ）および二酸化白金（１００ ｍｇ）の懸濁液を水素バルーン下で５日間撹拌した。次いで、反応混合物をセラ イトを通して濾過し、蒸発させて所望の化合物を得た。 工程Ｆ： ０℃にて、ジクロロメタン中の前記工程で調製した中間体（１８０ｍｇ、０． ６３４ミリモル）、および中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＮＭ Ｍ（１当量）の溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で 一晩撹拌した。溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 脱水し、次いで濾過し、濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＭ ＰＬＣで精製して、２つのエナンチオマー的に純粋な化合物を得た。最初にカラ ムから出た化合物をｄ１（１４６ｍｇ）と命名し、２番目に出た化合物をｄ２（ １４１ｇ）と命名した。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値６１８；実測値６１９（Ｍ＋ Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値６１８； 実測値６１９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｇ： ０℃にて、酢酸エチル（２ｍＬ）中の前記工程からの中間体ｄ１（１３０ｍｇ ）の撹拌溶液に、飽和するまでＨＣｌガスを通気した。反応混合物を１５分間撹 拌し、蒸発乾固して標記生成物（１１１ｍｇ、９５％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値５１８；実測値５１９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｈ： 該化合物は、前記工程の手法に従い、工程Ｆからの中間体ｄ２（１３０ｍｇ） から調製した。生成物：１１４ｍｇ、９８％ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄とし て計算値５１８；実測値５１９（Ｍ＋Ｈ） 表ＡIIに示したさらなる生成物は、実施例Ａ１０、工程ＦおよびＧに従い、中 間体２または中間体３ならびに工程Ｅからの中間体を用いて調製した。Ｂｏｃ前 駆体のＭＰＬＣ精製では、ジアステレオマーの分離は観察されなかった。 実施例Ａ１１ 工程Ａ： ピペリジン−２，３−（シス）−ジカルボン酸ジエチル 塩化水素ガスを２２ｇが吸収されるまでエタノール（４００ｍＬ）に通気した 。ピリジン−２，３−ジカルボン酸（１００ｇ）をこの溶液に溶解させ、得られ た混合物を一晩還流させた。 反応混合物を２つに分け、各々を、４０ｐｓｉの水素下、パール振とう機中、Ｐ ｔＯ₂（１．４ｇ）と共に８時間振とうした。反応混合物を合し、セライトを通 して濾過し、十分量のエタノールで洗浄した。蒸発により灰色の固体が得られ、 これを酢酸エチルで洗浄して濾過後に白色固体（７４．８ｇ）が得られた。 工程Ｂ： 該化合物は、実施例Ａ１、工程Ａの手法に従い、前記工程からの中間体（１７ ８ｍｇ）および中間体１から調製した。生成物：２３４ｍｇ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₈として計算値６００；実測値６０１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 該化合物は、実施例Ａ１、工程Ｂの手法に従い、前記工程からの中間体（２３ ０ｍｇ）から調製した。生成物：２１５ｍｇ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値５００；実測値５０１（Ｍ＋Ｈ）， ５２３（Ｍ＋Ｎａ） 表ＡIIIに示すさらなる中間体は、実施例Ａ１１工程Ａに例示した対応するピ リジン誘導体からの前記で確立された手法に従い対応するピリジン同族体から調 製し、最終生成物は工程ＢおよびＣに従って調製した。 実施例Ａ１２ 工程Ａ： Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−（シス）−２，３−ジカルボン酸ジエチ ル ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例Ａ１１工程Ａの中間体（１０ｇ、３７ ．６ミリモル）およびトリエチルアミン（６．４ｍＬ）の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ −ｔ−ブチル（１０．７ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎ ＨＣｌおよび食塩水の混合液で洗 浄した。有機層を脱水し、蒸発させ、ヘキサン中の１０→３０％酢酸エチルで勾 配溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の化合物（９．６１ｇ）を得た。 工程Ｂ： −７８℃にて、アルゴン下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（３．７９ ｇ、１９ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−（シス）−２，３ −ジカルボン酸ジエチル（５ｇ、１５．２ミリモル）の溶液を３０分間にわたっ て添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジ ル（２．７３ｇ、１５．９ミリモル）を溶液にゆっくりと添加した。反応混合物 を一晩撹拌し、室温まで加温した。該物質を濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸 エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、 濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２つのジアステレオマーを得 た。最初にカラムから出た化合物をｄ１（１．０１ｇ）と命名し、第２にカラム から出た化合物をｄ２（３．７５ｇ）と命名した。ＮＭＲにより、エステルはｄ １においてトランスでｄ２においてシスであることが確認された。 工程Ｃ： 該化合物は、実施例Ａ１工程Ｂの手法に従い、前記工程からの中間体から調製 した。中間体ｄ１（８５０ｍｇ）からｄ₁の標記化合物（７１１ｍｇ、９８％） が得られた。中間体ｄ２（３．２ｇ）からｄ₂の標記化合物（２．５８ｇ、９６ ％）が得られた。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値３１９；実測値３２０（Ｍ ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値３１９；実測値３２０（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｄ： 該化合物は、実施例Ａ１工程Ａの手法に従い、前記工程からの中間体から調製 した。中間体ｄ１（２２８ｍｇ）からトランスジアステレオマーの混合物（１２ ８ｍｇ、３０％）が得られた。中間体ｄ２（２２８ｍｇ）からシスジアステレオ マーの混 合物（１６４ｍｇ、３０％）が得られた。 工程Ｅ： 該化合物は、実施例Ａ１工程Ｂの手法に従い、前記工程からの中間体から調製 した。中間体ｄ１（１２０ｍｇ）からトランス（ｄ１）ジアステレオマーの混合 物（１０６ｍｇ、９７％）として標記化合物が得られた。 中間体ｄ２（１５５ｍｇ）からシス（ｄ２）ジアステレオマーの混合物として標 記化合物（１３５ｍｇ、９６％）が得られた。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆として 計算値５９０；実測値５９１（Ｍ ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆として 計算値５９０；実測値５９１（Ｍ ＋Ｈ） 表ＡIVに示すさらなる中間体は、実施例Ａ１２工程Ａ、ＢおよびＣに例示した ように、表ＡIIIからのＮ−Ｂｏｃ−中間体を 用い、前記確立の手法に従って調製し、最終生成物は工程ＤおよびＥに従って調 製した。 同様に、以下の示す化合物は、実施例Ａ１２に従い、塩化２−ピコリルまたは ４−ブロモメチルチアゾールでアルキル化して以下の中間体が得られ： これを、次いで、中間体１または２と反応させて、各々以下の化合物を得ること によって調製する。 実施例Ａ１３ 工程Ａ： 室温にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のｄｌ−２−ピペコルアミドエタノー ル（１００ｍｇ、１．１６ミリモル）、ＨＯＢＴ）７８．３８ｍｇ、１．１６ミ リモル）および中間体１（２２６．１２ｍｇ、１．１６ミリモル）の撹拌溶液に 、４−メチルモルホリン（６３．８μｌ，１．１６ミリモル）を添加した。混合 物を０℃まで冷却し、それにＥＤＣ（２２２．３ｍｇ、２．３２ミリモル）を添 加した。反応混合物を室温で １６時間撹拌した。蒸発の後、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸間に分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水 し、濾過し、蒸発させて油状発泡体が得られ、これを分取ＴＬＣ（アセトン／ク ロロホルム：３／７）によって精製して生成物９１ｍｇを得た（Ｒｆ＝０．４５ ）。 ＣＩ−ＭＳ： Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆として計算値５４３；実測値５４４（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７ ．５７＆７．５５（２ｓ，１Ｈ），７．３５，７．３３（２ｓ，２Ｈ），７．１ ７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０ ３（歪んだｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ， １Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．１０（ ｍ，５Ｈ），２．９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１ ．４３，１．４６および１．４１（３ｓ，合計１５Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ） ，０．８３（ｍ，１Ｈ） 工程Ｂ： ０℃にて、酢酸エチル中の前記工程からの生成物およびＨＣｌガスを用い、実 施例Ａ１工程Ｂの実験手法に従って調製した。 ＣＩ−ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄として 計算値４４３；実測値４４４（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（歪んだｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，１Ｈ），７．０３（歪んだｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９ ２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），２．８ ２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５５−０．８８（ｍ，４Ｈ） ，０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ） 表ＡＶに示すさらなる化合物は、中間体１を用いて工程ＡおよびＢに従って調 製した。ピペリジン中間体は商業的に入手可能であるか、あるいは前記確立され た手法または文献手法に従って調製した。 表ＡＶａに示すさらなる化合物は、中間体３および前記表で用いた中間体のい くつかを用い、工程ＡおよびＢに従って調製した。 実施例Ｂ１ 工程Ａ： 室温にて、ジヒドロピラン７．０ｇ中の２−ブロモベンジルアルコール７．０ ｇに濃塩酸２滴を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテル１５０ ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濃縮して濃厚な油状物質を得た。残渣を溶離剤 としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精 製してテトラヒドロピラニルエーテ ル１０ｇを得た。 −７８℃の乾燥エーテル２６０ｍＬにヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液 ２３．６ｍＬを添加した。この溶液にエーテル１００ｍＬ中のＴＨＰ７．５ｇの 溶液を添加し、−７８℃で３０分間、および−４０℃でさらに３０分間撹拌した 。この溶液を−７８℃のエーテル２００ｍＬ中のピリジン２．１６ｇおよびｔ− ブチルジメチルシリルトリフレート６．３ｍＬの混合物に滴下した。反応混合物 を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応を水７５ｍＬで停止し、酸素ガスを３時 間通気した。反応混合物をエーテルおよび３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１まで希釈し、 次いで、有機層を分離した。水性層をｐＨ８〜９まで２０％ＮａＯＨで塩基性化 し、次いで、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、食塩水 （２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し、蒸発させた。 ＣＨＣｌ₃１００ｍＬ中の前記化合物３．４２ｇに、活性二酸化マンガン３０ ｇを添加し、一晩撹拌した。固体をセライパッドを通して濾去し、濾液を蒸発さ せた。 ０℃にて、乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中のトリエチルホスホノアセテート２．４ｍＬ に、ＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシ ラジドの溶液１６．３ｍＬを添加し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ１０ｍＬ中の前 記アルデヒド中間体の溶液を添加し、３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ 溶液２５ｍＬの添加によって停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。 合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。溶離剤とし てヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィ ーにより所望の生成物１．５ｇを淡黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ８．６３（ｄ，２Ｈ），７．６８ （ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７ ．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），１．２ ３（ｔ，３Ｈ） 工程Ｂ： メタノール２５ｍＬ中の前記中間体１．５ｇにＥｔＯＡｃ中の４Ｍ ＨＣｌの ５ｍＬを添加し、蒸発乾固した。この固形物をメタノール３０ｍＬに溶解させ、 ＰｔＯ₂０．５０ｇを添加し、５０ｐｓｉで５時間水素化した。触媒をセライト パッドを通して濾去し、濾液を濃縮して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲはシクロヘキシル−ピペリジン約５％を含有することを示した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ） ，４．０８（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，３ Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ ，４Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ） 工程Ｃ： ＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬ中の前記中間体の混合物にトリエチルアミン０．８２ｍＬ 、ＮＭＭ１．２ｍＬ、ＨＯＢＴ０．９０ｇ、（２Ｒ）−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−５−フ ェニルペンタン酸（Ｈ．Ｋ．Ｃｈｅｎａｕｌｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ． ，１１１，６３５４−６３６４（１９８９））２．１３ｇ、および最後にＥＤ Ｃ１．７ｇを添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を０．１Ｎ ＨＣｌ、食塩水 で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。 前記粗物質をＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬに溶解させ、ＴＦＡ１０ｍＬを添加し、室温 で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を水性Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で中和し、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で脱水し、濃 縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬ中のこの中間体の混合物にＨＯＢＴ１．０４ｇ、Ｎ −ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニン１．５６ｇ、および最後にＥＤＣ１．８ｇを 添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を０．１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。溶離剤として ＣＨ₂Ｃｌ₂−アセトン−エーテル（６：１：１）を用いる油状残渣のフラッシュ クロマトグラフィーによって所望の物質を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−６．９８（ｍ，９Ｈ） ，５．００−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１ ３（２ｑ，２Ｈ），４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８５（ｍ ，４Ｈ），２．７−２．５０（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．５０（ｍ，５Ｈ）， １．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１．５Ｈ），１．４４（ｓ，１．５Ｈ） ，１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３（２ｔ， ３Ｈ） 工程Ｄ： ＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬ中の工程Ｃの中間体１．７０ｇにＴＦＡ１０ｍＬを添加し 、室温で１時間撹拌した。反応物を蒸 発乾固し、水性Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物 を食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で脱水し、濾過し、蒸発させて遊離塩基を濃厚な 油として得た。この物質を０℃でエーテル５ｍＬに溶解させ、ＥｔＯＡｃ中の４ Ｍ ＨＣｌ０．５０ｍＬを添加した。沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、乾燥して標 記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−６．９８（ｍ，９Ｈ） ，５．００−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１ ３（２ｑ，２Ｈ），４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８５（ｍ ，４Ｈ），２．７−２．５０（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．５０（ｍ，５Ｈ）， １．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１．５Ｈ），１．４４（ｓ，１．５Ｈ） ，１．４０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３（２ｔ，３Ｈ） 実施例Ｂ２ 工程Ａ： 無水ＴＨＦ ５ｍＬ中の実施例Ｂ１、工程Ｃからの中間体０．２０ｇの溶液に 、カリウムトリメチルシラノエート４６ｍｇを添加した。２時間後、カリウムト リメチルシラノエート４６ｍｇおよびＴＨＦ ２ｍＬを追加し、室温で一晩撹拌 した。反応物を水１０ｍｌで希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水 性層を０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５ｍＬ） で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し、 濃縮した。溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（８５：１５：１）を 用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって所望の物質５６ｍｇを得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．３２−７． ２０（ｍ，４Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ） ，５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｔ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，５Ｈ） ，１．８０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，１ Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ ，１Ｈ） 工程Ｂ： 室温にて、前記中間体にＥｔＯＡｃ中の４Ｍ ＨＣｌの２ｍＬを添加し、室温 に２時間維持した。反応物を蒸発乾固し、残渣をエーテルで磨砕して、標記化合 物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｔ， １Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，９Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ ｂｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１／２Ｈ），３．９５（ｄ，１／２Ｈ），３．２ ５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，２Ｈ），２．８０−２．５０（ｍ ，５Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０ （ｓ，４Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，２Ｈ） 実施例Ｂ３ （Ｒ）−２−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−５−フェニルペンタン酸を商業的に入手可能な Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンに代える以外は実施例Ｂ１工程Ｃお よびＤに記載したごとくに標記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｄ，１／２Ｈ），８． ２３（ｄ，１／２Ｈ），７．４０−７．２５ （ｍ，５Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．８８（ｄ，１／２Ｈ ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４． ０５（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ ，４Ｈ），２．７５（ｑ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，２Ｈ），１．８５−１．７ ０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．５５−１ ．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０（２ｔ，３Ｈ） 実施例Ｂ４ 実施例Ｂ３で調製した化合物５４ｍｇに２Ｎ塩酸２ｍＬを添加し、室温で一晩 撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｄ， １／２Ｈ），８．２３（ｄ，１／２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７ ．２０−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．８８（ｄ，１／２Ｈ），５．２０（ｍ ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ） ，３．８４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．９５（ｎ，４Ｈ），２．７ ５（ｑ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ）， １．６４（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ ） 実施例Ｂ５ ＣＨ₂Ｃｌ₂３ｍＬ中の実施例Ｂ２工程Ａで得られた中間体０．１０９ｇの溶液 に、エタノールアミン０．０１７ｍＬ、ＨＯＢＴ３４ｍｇ、およびＥＤＣ５８ｍ ｇを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬで希釈し、 ０．１０Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で脱水し、濃縮した。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−アセトン（３：２）を用 いる残渣のフラッシュクロマトグラフイーにより、カップリングした生成物を得 た。 前記したごとく、前記物質を室温でＣＨ₂Ｃｌ₂−ＴＦＡで３０分間処理し、蒸 発乾固し、エーテルで磨砕して標記化合物を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｔ，１Ｈ），７．３０ −７．００（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｄ，１Ｈ），４ ．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｂｄｄ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ， ２Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）， ２．８５−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９０ −１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１． ６０−１．２０（ｍ，２Ｈ） 実施例Ｂ６ 工程Ａ： 室温にてジヒドロピラン６．１２ｍＬ中の２−ブロモフェネチルアルコール９ ．０ｇに濃塩酸２滴を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテル１ ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濃縮して濃厚な油状物質を得た。残渣を溶 離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製してエーテル１０ｇを得た。 −７８℃の乾燥エーテル２００ｍＬに、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．６Ｍ溶 液１７．７ｍＬを添加した。この溶液にテトラヒドロピラニルエーテル１００ｍ Ｌ中のエーテル中間体８．０ｇの溶液を添加し、−７８℃で３０分間、−４０℃ でさらに３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃にてエーテル２００ｍＬ中のピ リジン２．１６ｇおよびｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート６．３ｍＬの混 合物に滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応を水７５ｍ Ｌで停止し、酸素を３時間通気した。反応混合物をエーテルおよび３Ｎ塩酸でｐ Ｈ＝１まで希釈し、次いで有機層を分離した。水性層をｐＨ＝８−９まで２０％ ＮａＯＨで塩基性化し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を 水、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し、蒸発させ た。溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いるフラッシュクロマト グラフィーにより所望の生成物を得た。 前記したごとくに調製したフェニル−ピリジン中間体約０．９０ｇをＥｔＯＡ ｃ中の４Ｍ ＨＣｌで処理することによって塩酸塩に変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ８．９０（ｄ， ２Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．３５（ｍ，４Ｈ），３．７０ （ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ） 工程Ｂ： メタノール２５ｍＬ中の前記中間体０．９０ｇにＰｔＯ₂０．１０ｇを添加し 、５０ｐｓｉの加圧水素で５時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。 残渣をジオキサン３ｍＬ、水１ｍＬおよびトリエチルアミン１ｍＬ中の炭酸ジ− ｔ−ブチル１．４ｇで１８時間処理した。保護ピペリジンを溶離剤としてＣＨ₂ Ｃｌ₂−アセトン（１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって 分離した。 前記合成の保護ピペリジン中間体０．２５ｇにＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬおよびＴＦＡ ０．５０ｍＬを添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、トルエ ンで共沸させた。 ＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬ中の前記残渣の溶液にＨＯＢＴ０．０７９ｇ、中間体２ ０ ．１４ｇ、ＮＭＭ ０．０７０ｍＬ、およびＥＤＣ０．０９０ｇを添加し、室温 で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した 。合した有機物を０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、 濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂−アセトン（９：１）を溶離剤として用いる残渣のフラッ シュクロマトグラフィーによってカップリング生成物を得た。 ＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬ中のＴＦＡ１ｍＬで前記中間体を２時間処理することによっ てＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護を行った。反応混合物の濃縮、エ ーテルでの磨砕および真空乾燥により、標記化合物を無色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．４０−６．８８（ｍ，９Ｈ）， ５．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．７７−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｂｄ， １Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，４Ｈ）， ２．９５−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０ （ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，２Ｈ） 実施例Ｂ７ 工程Ａ： 実施例Ｂ１工程Ａで調製したフェニル−ピペリジン中間体のＰｔＯ₂還元を、 濃塩酸の存在下および不存在下で、エタノールおよびメタノールのような異なる 溶媒中で試みた。該ピリジンのエステル交換ならびに非選択的還元が観察された 。これらの反応物のいくつかを合し、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびトリエチルアミン中の過 剰の炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理した。酸仕上げ 処理後にかく得られた粗物質約５．０ｇをメタノール１００ｍＬおよび水１０ｍ Ｌ中のＮａＯＨ１．６ｇで２時間処理した。反応混合物を水で希釈し、エーテル で洗浄した。水性層を酸性となるまで０．５０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ₃ で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し 、濃縮した。室温にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂１５０ｍＬ中のこのピペリジン酸約４．０ｇ に、ベンジルアルコール１．８６ｍＬ、ＨＯＢＴ １．９０ｇ、ＥＤＣ３．４５ ｇおよび触媒量のＤＭＡＰを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎ ａＨＣＯ₃、０．５０Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾 過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に所望の物質を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ）， ７．２２−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｓ，２ Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｔ ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３３ −１．２０（ｍ，１Ｈ） 工程Ｂ： ＣＨ₂Ｃｌ₂２．５ｍＬ中の前記中間体０．７０ｇの溶液にＴＦＡ１ｍＬを添加 し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、飽和ＮａＨ ＣＯ₃水溶液に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄 し、Ｋ₂ＣＯ₃上で脱水し、濃縮した。残渣を実施例Ｂ６工程Ｂに記載した中間体１ と反応させた。溶離剤としてヘキサン−アセトン−エーテル（６：１：１）を 用いるフラッシュクロマトグラフィーによって所望の物質０．４７ｇを得た。 工程Ｃ： ０℃にて、ＥｔＯＡｃ中の前記中間体０．２０ｇの溶液に約１０秒間ＨＣｌガ スを通気した。反応混合物の容器に栓をし、３０分間撹拌した。エーテルを添加 し、窒素雰囲気下で沈殿を濾過した。これにより標記化合物０．１９５ｇを白色 固体として得た。 ＮＭＲは回転異性体の２：１混合物を示した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４０ ０ＭＨｚ）δ８．３０および８．２０（２ｄ，１Ｈ），７．５３および７．４５ （２ｄ，１Ｈ），７．４０および７．３５（２ｄ，１Ｈ），７．３０−７．００ （ｍ，１１および１／３Ｈ），６．５４（ｄ，２／３Ｈ），５．３０−５．１８ （ｍ，１Ｈ），５．０９および５．０５（２ｓ，２Ｈ），４．６０および４．５ ５（２ｄ，１Ｈ），３．９０（２ ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．００−２ ．８５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ） ，１．４０（ｄ，２／３Ｈ），１．０６（ｄ，２／３Ｈ），０．７３（ｄｔ，１ ／３Ｈ），−０．０３（ｄｔ，１／３Ｈ） 実施例Ｂ８ ジオキサン３ｍＬ中の実施例Ｂ７工程Ｃからの中間体０．１９ｇの溶液に１０ ％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを添加し、水素バルーン下で３時間水素化した。反応は遅く 、そこで、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃの５０ｍｇを添加し、一晩水素化した。触 媒をセライトパッドを通して濾去し、ジオキサンで洗浄した。濾液の蒸発により 標記化合物をピンク色固体として得た。 ＮＭＲは回転異性体の２：１混合物を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３０および８．２０（２ｄ，１ Ｈ），７．５３および７．４５（２ｄ，１Ｈ），７．４０および７．３５（２ｄ ，１Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，６および１／３Ｈ），６．５４（ｄ，２／ ３Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６０および４．５５（２ｄ，１ Ｈ），３．９０（２ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１ ，Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，４Ｈ）， １．６４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，２／３Ｈ），１．０６（ｄ，２／３Ｈ） ，０．７３（ｄｔ，１／３Ｈ），−０．０３（ｄｔ，１／３Ｈ） 実施例Ｂ９ 実施例Ｂ１工程Ａで合成したベンジルアルコール−ピリジン中間体０．２０ｇ に、乾燥アセトン２ｍＬおよび臭化ベンジル ０．１０ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌した。回転蒸発器で揮発物を除去し、 残渣をトルエンで共沸した。残渣をメタノールに溶解させ、ホウ水素化ナトリウ ム０．１０ｇで１時間処理した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し た。合した有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、蒸 発させた。これによりＮ−ベンジル−テトラヒドロピリジンの混合物が得られ、 これをエタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として５時間水素化した。触媒を濾 去し、濾液を濃縮した。残渣ＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９０：１０）を溶離剤と して精製して、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロピリジンの混合物７０ｍｇを 得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬ中の前記混合物７０ｍｇの溶液に中間体３ ０．１０ｇ 、ＨＯＢＴ０．０４０ｇおよびＥＤＣ０．０７０ｇを添加し、室温で一晩撹拌し た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合し た有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。溶離剤としてヘ キサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残 渣の精製によって、カップリング生成物０．０９０ｇをジアステレオマーの混合 物として得た。 前記カップリング生成物を１０％Ｐｄ／Ｃを触媒としてエタノール中で１８時 間水素化した。セライトパッドを通して触媒を濾去し、濾液を濃縮した。溶離剤 としてＣＨ₂Ｃｌ₂−エーテル（６：１）を用いる残渣のフラッシュクロマトグラ フイーによって所望の生成物９０ｍｇを得た。 前記中間体の最終脱保護は、濃塩酸１ｍＬの存在下、メタノール（２ｍＬ）中 で５時間行った。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテルで磨砕して固体を得 た。溶離剤としてメタノールを用いるＬＨ₂₀カラム上のＭＰＬＣによるこの物質 の精製により、標記化合物３４ｍｇを白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．３５−７．０４（ｍ，９Ｈ）， ４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．９ ７（ｄｄ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ ，４Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０ （ｓ，４Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ１０（シス、ｄ１＋ｄ２） 実施例Ｂ１２、工程Ｂで調製した中間体（９３０ｍｇ）２つのジアステレオマ ーの混合物）をメタノールに溶解させ、１気圧にてＰｄ（ＯＨ）₂上で１２時間 水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して脱保護 生成物７００ｍｇを得た。塩化メチレン０．５ｍＬ中の残渣（５．５ｍｇ）にＮ −ＢＯＣ−（Ｄ）−アラニン（４．９ｍｇ）、ＥＤＣ（５．０ｍｇ）およびＨＯ ＢＴ（３．５ｍｇ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を水に注ぎ、塩化メチ レンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し 、濃縮した。残渣をＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して カップリング生成物を得た。カップリング中間体の最終の脱保護は実施例Ｂ１９ 工程Ｂに記載した 手法により行って、所望の化合物７．８ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ、ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．０１（ｍ，９Ｈ），５．３ ７（ｍ，１／２Ｈ），５．１８（ｍ，１／２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４． ３０（ｍ，１／２Ｈ），４．０２−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３５−２．３５ （ｍ，７ １／２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，７Ｈｚ，３／２ Ｈ），１．５０（ｍ，３／２Ｈ），０．９５（ｍ，３／２Ｈ），０．８８（ｍ， ２／３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：４９１．０（Ｍ＋１） 実施例Ｂ１１ ０℃にて、クロロホルム２ｍＬ中の実施例Ｂ１５工程Ａで調製した化合物０． １０ｇの溶液に、５−アミノメチルテトラゾ ール０．０１８ｇ、ＨＯＢＴ ０．０２７ｇ、トリエチルアミン０．６５ｍＬお よびＥＤＣ ０．０４８ｇを添加し、０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ１ｍＬを 懸濁液に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を溶離剤としてＣＨ Ｃｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（９０：１０：１）を用いる分取用ＴＬＣ（１ｍｍ プレート）によって分離して所望の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳｍ／ｅ Ｃ₃₄Ｈ₄₆ Ｎ₈Ｏ₅として 計算値６４６．３６；実測値６４７．２（Ｍ＋１） 酢酸エチル１ｍＬ中の前記生成物０．０２５ｇの冷却溶液に飽和するまでＨＣ ｌガスを通気し、３０分間放置した。反応物を濃縮して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）は回転異性体の混合物を示した；７． ９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３５−７．０６（ｍ）；５．１４（ｂｓ）；４． ６５−４．４８（ｍ）；３．９２（ｂｔ，Ｊ＝１３）；３．７２−３．０４（ｍ ）；２．７６−２．５８（ｍ）；１．９５−１．６８（ｍ）；１．６１（ｓ）； １．２８（ｓ）。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₆Ｎ₈Ｏ₅として：計算値５４６．３１； 実測値（Ｍ＋１）５４７．１ 実施例Ｂ１２（シス，ｄｌ） 工程Ａ−１： １Ｎ水酸化ナトリウム８２ｍＬ中の３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン 塩酸塩（１１．４ｇ、５４．９ミリモル）の溶液に、室温にてジオキサン８２ｍ Ｌ中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２．２ｇ、５６．０ミリモル）を添加した。１ ２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸および食塩水で洗浄した 。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、 濃縮した。塩化メチレン２００ｍｌ中の粗製残渣にジイソプロピルエチルアミン （１４．３ｍｌ、８２．３ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン酸 （１０．１ｍｌ、６０．４ミリモル）を−７８℃で添加した。１／２時間後、混 合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を １Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。有機層を濃縮して トリフルオロメタンスルホン酸ビニル（２１．０ｇ、９５％）を得た。塩化メチ レン１００ｍｌおよび１−メチル−２−ピロリジノン１００ｍｌ中のこの物質（ ４．６７ｇ、１１．６ミリモル）の溶液に、フェニルトリメチルスズ（２．１ｍ ｌ、１１．６ミリモル）および酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５８ミリモル ）を室温で添加した。数時間後、反応物を水に注ぎ、エーテル（３×）で抽出し た。有機層を水（３×）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濃 縮および精製（ＭＰＬＣ）ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）の後、所望の化合 物を８３％収率で単離した（３．２ｇ）。 工程Ａ： 工程Ａ−１からの中間体（３．２ｇ、９．６６ミリモル）をメタノール１００ ｍｌに溶解させ、１気圧にてＰｔＯ₂上で数時間水素化し（非常に遅い反応）、 さらに水素下でＰｄ／Ｃを追加して調製した。混合物を７２時間撹拌し、次いで セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサ ン／酢酸エチル＝１０／１）によって精製してシス化合物（１．９ｇ）を得た。 工程Ｂ： 工程Ａから調製した中間体（２００ｍｇ、０．６ミリモル）にＴＦＡ２ｍＬを 添加した。１０分後、混合物を濃縮し、トルエン（３×）で共沸させた。残渣を 酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮した。塩 化メチレン１０ｍｌ中の残渣にＮ−ＣＢＺ−Ｄ−トリプトファン（２２３ｍｇ、 ０．６６ミリモル）、ＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．７２ミリモル）およびＨＯＢｔ （８９ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を水に注ぎ、塩 化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＭ ＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によって精製して合計収率６６％にて ２つのジアステレオマーを得た（極性の低いジアステレオマーｄ１、８２ｍｇ； 極性の高いジアステレオマーｄ２、１３８ｍｇ） 工程Ｃ： 工程Ｂからの極性の低いジアステレオマー（８２ｍｇ）をメタノール５ｍｌに 溶解させ、１気圧にて、Ｐｄ／Ｃ上で２時間水素化した（ＴＬＣで進行を監視） 。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。クロロホルム５ ｍｌ中の残渣にＮ−ＣＢＺ−α−メチルアラニン（３８ｍｇ）、ＥＤＣ（３１ｍ ｇ）およびＨＯＢｔ（２１ｍｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物 を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマタロン（ヘキサン／酢酸エチル ＝１／１）によって精製して所望の化合物を収率６９％（６０ｍｇ）で得た。 工程Ｄ： 工程Ｃからの中間体をメタノール３ｍｌに溶解させ、室温に て、１気圧で、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ上で１時間水素化した（ＴＬＣで進行を監視 ）。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテ ル中のＨＣｌで酸性化して白色沈殿（ｄｌ、４０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．６４（ｄ ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５７（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３７−７．０ １（ｍ，９Ｈ），５．２８（ｄｄ，８，５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．１８（ｔ，７ Ｈｚ，１／２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１／２Ｈ），４．１ ５（ｍ，１／２Ｈ），３．８１（ｍ，５／２Ｈ），３．３５（ｍ，１／２Ｈ）， ３．１６（ｍ，５／２Ｈ），３．０２（ｍ，３／２Ｈ），２．９８（ｍ，１／２ Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１／２Ｈ），１．７４（ｍ，１／ ２Ｈ），１．６３（ｍ，１／２Ｈ），１．５７（ｓ，３／２Ｈ），１．５２（ｓ ，３／２Ｈ），１．４９（ｓ，３／２Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），０．９ ８（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），０．９０（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ）。ＦＡＢ−Ｍ Ｓ：５０５．６（Ｍ＋１） 実施例Ｂ１３（シス、ｄ２） 実施例Ｂ１２工程ＣおよびＤに記載した手法によって、実施例Ｂ１２工程Ｂの より極性のジアステレオマーから中間体を調製して所望の化合物（ｄ２、５６ｍ ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：７．５７（ｍ ，１Ｈ），７．３５−６．９４（ｍ，９Ｈ），５．３７（ｔ，７Ｈｚ，２／３Ｈ ），５．１７（ｍ，１／３Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１／３ Ｈ），４．０６（ｍ，２／３Ｈ），３．８４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８ −２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１． ５１（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ），０．９５（ ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５０５． ７ 実施例Ｂ１４（トランス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： ナトリウム小片を無水エタノール２．５ｍｌに添加した。ナトリウムが溶解し たら、実施例Ｂ１２工程Ａからの中間体（４０ｍｇ）を反応混合物に添加し、８ ０℃の油浴に２時間入れた。この混合物を０．１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、エーテルで 抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣 をＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって精製してトランス異性体（ ２６ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ７工程ＢおよびＣに記載した手法に従い、工程Ａから得られた中間体 （２４ｍｇ）から調製して生成物５．４ｍｇを塩酸塩として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．６３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４−６．７５（ｍ，８Ｈ） ，５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．６８（ｍ，７ ／３Ｈ），３．３９−２．４１（ｍ，１７／３Ｈ），１．７８−０．９６（４／ ３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ） ，０．６６（ｍ，１／３Ｈ）， −０．１０（ｍ，１／３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５０５．６（Ｍ＋１） 実施例Ｂ１５ 工程Ａ： 実施例Ｂ４４の工程Ａで調製したピペリジン中間体約０．２５０ｇをクロロホ ルム１５ｍｌ中の中間体３ ０．３９ｇ、ＨＯＢＴ０．１５２ｇ、Ｎ−メチルモ ルホリン０．１７ｍＬ、お よびＥＤＣ０．２２５ｇと１８時間反応させた。反応混合物を０．５０Ｎ ＨＣ ｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で 脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤として用 いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 メタノール−水の１：１混合液１０ｍＬ中のこの物質０．１３６ｇに水酸化リ チウム２５ｍｇを添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、水 で洗浄し、水性層を０．５０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、エーテル（３ ×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水 し、濃縮して所望の物質を白色固体として得た。 工程Ｂ： 酢酸エチル中の飽和ＨＣｌガスで工程Ａで製造した化合物を室温で３０分間処 理することによって標記化合物を調製した。エーテルを添加し、沈殿を濾過し、 乾燥した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．１０（ｔ ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．００（ｍ，８Ｈ），４．９ ０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９４および３．９０（２ｄ，１Ｈ ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，１Ｈ），２．７０−２ ．５０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ） ，１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ１６ 工程Ａ： ＴＨＦ２ｍｌ中の実施例Ｂ１２工程Ａから得られた中間体（８９ｍｇ、０．２ ６７ミリモル）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ 、８００μｌ、０．４ミリモル）を−７８℃で添加した。１／２時間後、ヨウ化 メチル（２２μｌ、０．３４ミリモル）を反応混合物に添加した。この反応物を ゆっくりと室温まで加温し、さらに１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、次い で、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し た。残渣をクロマタロン（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して所 望の化合物（９１ｍｇ、９８％）を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ１２、工程Ｂ、ＣおよびＤに記載した手法によって工程Ａから得られ た中間体（９１ｍｇ）から調製して所望の化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．００（ｍ，９Ｈ），５．４０ −５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．７３（ｍ，３ Ｈ），３．４０（ｍ，１／２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ ），２．６１−２．３０（ｍ，５／２Ｈ），１．７２（ｍ，１／２Ｈ），１．６ ３−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１３−０．８４（ｍ，６Ｈ）。ＥＩ−ＭＳ：５ １８．２（Ｍ） 実施例Ｂ１７（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： エタノール４ｍｌ中の実施例Ｂ１２、工程Ａ−１から調製した中間体（１．０ ｇ、３．０２ミリモル）の撹拌溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加し た。反応物を室温で１６時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣を水で希釈し、 ０．５Ｎ塩酸で酸性化、次いで、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム 上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノー ルに溶解させ、１気圧でＰｄ（ＯＨ）₂上で１６時間水素化した。混合物をセラ イトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。クロロホルム１０ｍｌ中の粗製 酸に、ベンジルアルコール（３４１ｍｌ）、ＥＤＣ（７５０ｍｇ）および触媒量 のＤＭＡＰを添加した。１６時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、 水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃 縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって精製して所 望の化合物（４５９ｍｇ、３８％）を得た。 工程Ｂ： 工程Ａから調製した中間体（４５９ｍｇ、１．１６ミリモル）に室温にてＴＦ Ａ２ｍｌを添加した。１０分後、反応混合物を濃縮し、トルエン（３×）で共沸 させた。クロロホルム１０ｍ ｌ中の残渣に中間体１（４３３ｍｇ）、ＥＤＣ（２６５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１７ ２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１９４ｍｌ）を添加した。反応物を室温で３ 時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上 で脱水した。濃縮および精製（ＭＰＬＣ）ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１） によりカップリング生成物（５７４ｍｇ）を７６％収率で得た。 工程Ｃ： 工程Ｂから得られた中間体（１０ｍｇ）に室温でＴＦＡを添加した。１０分後 、混合物を濃縮して所望の化合物（３ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３ ７−６．８１（ｍ，１４Ｈ），５．４２−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１／２Ｈ），４．１２（ｍ， １／２Ｈ），３．２７−２．８５（ｍ，１１／２Ｈ），２．５５−２．２７（ｍ ，３／２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．２９（ｍ，６Ｈ）。ＦＡ Ｂ−ＭＳ：５６７．０（Ｍ＋１） 実施例Ｂ１８（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： 実施例Ｂ８に記載した手法によって実施例Ｂ１７、工程Ｂから得られた中間体 （２０ｍｇ）から調製して、所望の化合物を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ１７、工程Ｃに記載した手法によって工程Ａから得られた中間体から 調製して、所望の化合物を得た（１０ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３７−６．９８（ｍ，９Ｈ），５．３６ −５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１／２Ｈ），４．５８（ｍ，１／２Ｈ ），４．２７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．２７−２．７５（ｍ，５Ｈ），２． ５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．２１（ｍ ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ： ５７６．９（Ｍ＋１） 実施例Ｂ１９（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： 塩化メチレン３ｍｌ中の実施例Ｂ１８、工程Ａから得られた中間体（１４２ｍ ｇ）に２−（メチルチオ）エタノール（２２ｍＬ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ）および 触媒量のＤＭＡＰを添加した。３時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、次い で水およ び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した 。残渣をＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して所望の生成 物（６９ｍｇ、４３％）を得た。 工程Ｂ： エーテル２ｍｌ中の工程Ａから得られた中間体（５０ｍｇ）に０℃でＨＣｌガ スを通気した。３０秒後に、混合物を濃縮して白色固体（４１ｍｇ）が得られた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７−６．９７（ｍ，９Ｈ），５．３８ −５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７−３．７ ７（ｍ，３Ｈ），３．５７−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．２ １（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１ ．６１−１．２９（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５５１．０（Ｍ＋１） 実施例Ｂ２０（シス、ｄ１＋ｄ２） 塩化メチレン３ｍｌ中の実施例Ｂ１８、工程Ａから得られた中間体（５２ｍｇ ）に、エチルアミン塩酸塩（９ｍｇ）、ＥＤＣ（２１ｍｇ）、トリエチルアミン （１５ｍｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。３時間後、混合物を塩化メチ レンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水 し、濾過し、濃縮した。残渣をＰＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝２０／１） によって精製してカップリング生成物（２５ｍｇ）を得た。実施例Ｂ１７、工程 Ｃに記載した手法によってこの中間体から所望の化合物（２５ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．６８−６．９３（ｍ，１０Ｈ），５．３４−５．１２（ｍ，１Ｈ ），４．７５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０−２．６０（ｍ，８Ｈ），１． ７２−１．１７（ｍ，８Ｈ），０．８３−０．６８（ｍ，３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ ：５０４．０（Ｍ＋１） 実施例Ｂ２１（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例Ｂ１２、工程Ａ−１から得られた中間体（９５０ｍ ｇ、２．８７ミリモル）に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（塩化 メチレン中１．０Ｎ、８ｍｌ、８．０ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１ 時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温まで加温した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリ ウムで反応停止し、エーテル（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で 脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１） によって精製して還元生成物６１７ｍｇを得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ１２、工程Ａに記載した条件下での水素化によって、工程Ａから得ら れた中間体（５７ｍｇ）から調製して所望の化合物（１３ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： 実施例Ｂ１７、工程ＢおよびＣに記載した手法によって、工程Ｂから得られた 中間体（１３ｍｇ）から調製して所望の化合物（１２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．７４−６．８０（ｍ，１０Ｈ），５．５５（ｍ，１／２Ｈ），５ ．２０（ｍ，１／２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１／２Ｈ）， ３．９３（ｍ，１／２Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．００−２．８２（ｍ， ５／２Ｈ），２．６９−２．４５（ｍ，５／２Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ， １Ｈ），１．６８（ｓ，３／２Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ ，３／２Ｈ），１．４７（ｓ，３／２Ｈ），０．９０（ｍ，１／２Ｈ）， ０．１７（ｍ，１／２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：４６３．０（Ｍ＋１） 実施例Ｂ２２（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： 塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例Ｂ２１、工程Ａから得られた中間体（３３０ ｍｇ、１．１４ミリモル）に無水酢酸（１３０ｍｌ）、トリエチルアミン（２４ ０ｍｌ）および触媒量のＤＭＡＰを０℃で添加した。１時間後、水を混合物に添 加し、そ れを室温でさらに１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、順 次１Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上 で脱水し、濾過し、濃縮した。実施例Ｂ１２、工程Ａに記載した条件下で残渣を 水素化して所望の化合物を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ１７、工程Ｂおよび実施例Ｂ１９、工程Ｂに記載した手法によって、 工程Ａから得られた中間体（２４ｍｇ）から調製して所望の化合物（２３ｍｇ） を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．７４−６．８７（ｍ，１０Ｈ），５．５５−５．１６（ｍ，１Ｈ ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１／２Ｈ） ，３． ２０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ ｍ，１／２Ｈ），２．２７（ｍ，１／２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８ （ｓ，１／２Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．８５（ ｓ，１／２Ｈ），１．７３−１．３０（ｍ，１５／２Ｈ），０．８５（ｍ，１／ ２Ｈ），０．１２（ｍ，１／２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５０５．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ２３（シス、ｄ１） 工程Ａ： 実施例Ｂ１２、工程Ａから調製した中間体（８７ｍｇ）にＴＦＡ１ｍｌを添加 した。１０分後、混合物を濃縮し、トルエン（３×）で共沸させた。残渣を酢酸 エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮した。塩化メ チレン３ｍｌ中の残渣にＮ−ＢＯＣ−（２Ｒ）−アミノ−５−フェニルペンタン 酸（７０ｍｇ）、ＥＤＣ（５５ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（３５ｍｇ）を添加した 。２時間後、反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱 水し、濾過し、濃縮した。 工程Ｂ： 工程Ａから調製した中間体にＴＦＡ１ｍｌを添加した。１０分後、混合物を濃 縮し、トルエン（３×）と共沸させた。塩化メチレン３ｍｌ中の残渣にＢＯＣ− α−メチルアラニン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびトリエチルアミンを添加した。 ２時間後、反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水 し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によ って精製して２つのジアステレオマーを７５％収率で得た（極性の低いジアステ レオマーｄ１、５４ｍｇ；極性の高いジアステレオマーｄ２、５３ｍｇ）。 工程Ｃ： 工程Ｂからの極性の低いジアステレオマー（５４ｍｇ）にＴＦＡ１ｍｌを添加 した。１０分後、混合物を濃縮し、トルエン（３×）で共沸させた。残渣を酢酸 エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上 で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに溶解させ、それにエーテル中の ＨＣｌを添加して白色固体を得た（ｄ１、４０ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．２３（ｍ ，１０Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１ Ｈ），３．８０（ｍ，５／２Ｈ），３．４７（ｍ，１／２Ｈ），３．２６−２． ９９（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，１／２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４ ０（ｍ，１／２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）， １．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），０．９ ５（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：４９ ４．１（Ｍ＋１） 実施例Ｂ２４（シス、ｄ２） 実施例Ｂ２３、工程Ｃに記載された手法によって、実施例Ｂ２３、工程Ｂから 得られたより極性のジアステレオマー（５３ｍｇ）から所望のｄ２化合物（４０ ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．２３（ｍ ，１０Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１ Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１／２Ｈ），３．２６−２．９６ （ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，５／２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０− １．６４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２ Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，７Ｈｚ， ３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：４９４．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ２５（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： エタノール４ｍｌ中の実施例Ｂ１２、工程Ａ−１から調製した中間体の撹拌溶 液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹 拌し、真空中で蒸発させた。残渣を水で希釈し、０．５Ｎ塩酸で酸性化し、次い で、エーテ ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。塩化メ チレン３ｍｌ中の残渣（１００ｍｇ）にエチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）、ＥＤ Ｃ（１１５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｌ） を添加した。２時間後、反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリ ウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝ １／１）によって精製して所望の化合物（７４ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ１２、工程Ａに記載した手法によって、工程Ａから得られた中間体（ ７４ｍｇ）から調製して所望の化合物（６０ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： 実施例Ｂ２３、工程Ａ、ＢおよびＣに記載された手法によって、工程Ｂから得 られた中間体（６０ｍｇ）から調製して所望の化合物（１５ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマーおよび回転異性体の 混合物）：７．２７（ｍ，１０Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１ Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１／２Ｈ），３．２６−２．５９ （ｍ，１９／２Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ ｍ，６Ｈ），０．７９（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），０．７７（ｔ，７Ｈｚ，３／ ２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：４９３．３（Ｍ＋１） 中間体４ エタノール２０ｍＬ中の実施例Ｂ７の工程Ｂで調製した化合物０．８０ｇの溶 液に、２０％水酸化パラジウム／Ｃの０．０８０ｇを添加し、大気圧にて３時間 水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して標記化合物 を得た。 実施例Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９ 表Ｂ１に示す以下の化合物は、中間体４から２工程で調製した。室温にて、Ｅ ＤＣおよびＤＭＡＰの存在下、塩化メチレン中の酸中間体をアルコールまたはア ミンとカップリングさせ、これらの中間体を精製し、酢酸エチル中の塩化水素（ ガス）で処理して表Ｂ１に示す化合物を得た。 実施例Ｂ３０ 工程Ａ： 室温にて、酢酸エチル５ｍＬ中の実施例Ｂ７、工程Ａで調製したピペリジン中 間体１．１ｇの溶液に、１０秒間ＨＣｌ（ガス）を通気し、３０分間撹拌した。 溶媒を除去し、油状残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で脱水し、 濾過し、濃縮してアミン０．９０ｇを濃厚油として得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬ中 の前記中間体の溶液に、（２Ｒ）−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−５−フェニルペンタン酸０ ．９７ｇ、ＨＯＢＴ０．４５ｇ、およびＥＤＣ０．８０ｇを添加し、室温で一晩 撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した 。合した有機物を０．５０Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濾 過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン−アセトン（５：１）を用いるフ ラッシュクロマトグラフイーによって精製してカップリング生成物２．０ｇを得 た。 室温にて、前記中間体をＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬ中のトリフルオロ酢酸２ｍＬで１ 時間処理した。揮発物を回転蒸発器で除去し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で塩基性化し 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物をＫ₂ＣＯ₃上で脱水し、濾過し、濃縮し た。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、ＨＯＢＴ０．４０ｇおよびＥＤＣ０．７０ｇ の存在下でＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニン０．６０ｇとカップリングさせ た。反応物を一晩撹拌し、前記したごとくに仕上げ処理した。溶離剤としてヘキ サン−アセトン（５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフ イーによって残渣を精製して標記化合物を無色発泡体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：７．４０−６ ．８５（ｍ，１４Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．８８（ｍ，２Ｈ ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１／２Ｈ），３．８５（ ｄ，１／２Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ， ５Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８お よび１．４７（２ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ ，１Ｈ） 工程Ｂ： 工程Ａからの中間体約０．０５０ｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解させ、酢酸エチ ル中の飽和ＨＣｌ（ガス）１ｍＬを添加し、 室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、エーテルを添加し、溶 媒を蒸発させて所望の生成物を発泡体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．４０−７ ．００（ｍ，１４Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５ ８（ｄ，１Ｈ），３．９５および３．９０（２ｄ，１Ｈ），３．２０−２．９５ （ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，９ Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ３１ 工程Ａ： メタノール５ｍＬ中の実施例Ｂ３０の工程Ａで調製した中間体０．９０ｇに、 ２０％水酸化パラジウム０．１０ｇを添加し、大気圧にて一晩水素化した。触媒 をセライトパッドを通して濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣 を真空中で乾燥すると該酸が無色発泡体として得られ、これを精製することなく 使用した。 工程Ｂ： 乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中の工程Ａで調製した酸中間体０．３０ｇの溶液に、トリ エチルアミン０．１４ｍＬおよびクロロギ酸エチル０．０７ｍＬを添加し、１時 間撹拌した。反応を水酸化アンモニウム水溶液２ｍＬで停止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽 出した。合した有機物を０．５０Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濃縮 した。溶離剤としてクロロホルム−メタノール（９５：５）を用いるフラッシュ クロマトグラフィーによって残渣を精製して固体が得られ、これを前記したごと くに酢酸エチル中のＨＣｌで脱保護して標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．１５（ｔ ，１Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，９Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０ （ｄ，１Ｈ），４．０５および３．９５（２ｄ、１Ｈ），３．３０−２．９５（ ｍ，４Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｂｓ，２Ｈ），１． ９０−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．６０（２ｓ、６Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ） 実施例３２−３５および４９ 表Ｂ２に記載した化合物は、実施例Ｂ５における標記化合物を調製するのに使 用した化学を利用することによって、実施例 Ｂ３１の工程Ａで合成した中間体から調製した。エタノールアミンの代わりに後 記する他のアミンを用い、最終の脱保護は酢酸エチルおよび無水塩酸で行った。 エーテルを一般に使用して塩酸塩を沈殿させた。 実施例Ｂ３５ １，２−ジクロロエタン５ｍＬ中の実施例Ｂ３１の工程Ａで調製した酸中間体 ０．５０ｇの溶液に、カルボニルジイミダゾール０．１６ｇを添加し、６０℃で ３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、その半分を２−アミノピラゾール ０．１２ｇで処理し、６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、２日間撹拌した 。反応混合物を０．５０Ｎ塩酸に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濃縮し、残渣を溶離剤としてヘキサン −アセトン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し た。精製した物質を前記したＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ法で脱保護して標記化合物を白 色固体として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₃として）計算値５５８；実測値５５９． ２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ３６ エタノールアミンの代わりにモルホリンを用いる以外は実施例Ｂ５に記載した ごとくに標記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．３０−６ ．９５（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．００ および３．９５（２ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ） ，３．２５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．５０（ｍ，５Ｈ），１．９ ０−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１ ．４７（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ３７ 工程Ａ： 実施例Ｂ１工程Ｂで調製したピペリジン中間体５．０ｇの撹拌溶液に、０℃で トリエチルアミン５ｍＬおよびＣＢＺ−Ｃｌ２．８ｍＬを添加した。反応物を室 温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を０．５０Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。この粗製残渣をメタノール−水の２５ｍＬに 溶解させ、３当量の水酸化ナトリウムを添加し、２時間撹拌した。反応混合物を ２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物を食 塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮して該酸を発泡体として得た。 工程Ｂ： ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬ中の前記酸中間体０．２２５ｇの溶液に、ベンゼンスルホ ンアミド０．１２ｇ、ＤＭＡＰ０．０９３ｇおよびＥＤＣ０．１６４ｇを添加し 、一晩撹拌した。反応混合物を０．５０Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。粗製残渣をメタノール１０ｍＬ および１０％Ｐｄ／Ｃの０．１０ｇに溶解させ、４０ｐｓｉで一晩水素化した。 セライトパッドを通して触媒を濾去し、濾液を濃縮してピペリジンが得られ、こ れを精製することなく使用した。 該ピペリジン中間体を中間体３にカップリングさせ、前記したごとくにＨＣｌ ／ＥｔＯＡｃで脱保護して標記化合物を白色固体として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓとして）計算値６３２；実測値６３３ ．１（Ｍ＋１） 実施例Ｂ３８ 工程Ａ： ＣＢＺ−Ｃｌの代わりに炭酸ジ−ｔ−ブチルを用いた以外は実施例Ｂ３７の工 程Ａに記載されたごとくにこの中間体を調製した。 工程Ｂ： 乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中の工程Ａで調製した酸２．９０ｇの撹拌溶液に、トリエ チルアミン２．５ｍＬおよびクロロギ酸エチル１．２５ｍＬを添加し、３０分間 撹拌した。反応混合物１０ｍＬを取り出した。残りの混合物を水酸化アンモニウ ム水溶液 ２０ｍＬで停止し、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物を０ ．５０Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し、蒸発させ て油状残渣を得た。この物質を０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬおよびピリジン２０ｍ Ｌに溶解させ、ＰＯＣｌ₃１．１ｍＬを添加し、３０分間撹拌した。反応混合物 を食塩水に注ぎ、０．５０Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、食塩水で洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（ ５：１）を用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって所望の生成物を 得た。 工程Ｃ： トルエン２０ｍＬ中の工程Ｂで調製したニトリル中間体 １．０ｇの溶液に、アジ化トリメチルスズ１．９６ｇを添加し、１８時間還流し た。過剰のアジ化物は室温まで冷却すると沈殿し、濾去した。濾液を濃縮し、半 分に分けた。この半分にＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび痕跡量のメタノールを添加し 、ＨＣｌ（ガス）を５分間通気し、１時間撹拌した。エーテルを添加し、濃縮し てガム状の物質が得られ、これをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して茶色がか った固体を得た。４００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）はこれが所望のテトラゾ ール中間体であることを明らかとした。 クロロホルム１０ｍＬ中の前記合成のピペリジン塩酸塩０．３０ｇに、中間体 ３の０．４７ｇ、ＨＯＢＴ０．１６ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．４５ｍＬ、お よびＥＤＣ０．２９ｇを添加し、一晩撹拌した。反応混合物を０．５０Ｎ ＨＣ ｌ溶液に注ぎ、ＣＨＣｌ₃で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で脱水し、濃縮してガム状残渣が得られ、これをＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−Ｎ Ｈ₄ＯＨ（８５：１５：１）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製した。これにより所望の生成物０．１５ｇを得た。 工程Ｄ： 前記したＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ法によって、工程Ｃで調製した中間体からこの物 質を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．１５（ｔ ，１Ｈ），７．６０−７．０５（ｍ，９Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０ （ｄ，１Ｈ），４．０５および３．９５（２ｄ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ ｍ，４Ｈ），３．１０−２．６０（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，９Ｈ ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ３９ 乾燥アセトン２ｍＬ中の実施例Ｂ３８の工程Ｃで調製した中間体０．０３０ｇ の溶液に、粉末炭酸カリウム１３ｍｇおよびヨウ化メチル０．００６ｍＬを添加 し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ、ＣＨＣｌ₃で抽出した。 合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し、蒸発させてア ルキル化生成物が得られ、これをさらに精製することなくＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ法 によって脱保護した。これにより標記化合物０．００６ｇを異性体の混合物とし て得た。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₇Ｏ₂として）計算値５３１；実測値 ５３２．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ４０ 工程Ａ： 実施例Ｂ３８の工程Ｂで調製したＢＯＣ物質と類似の方法でこの中間体を調製 した。 工程Ｂ： ０℃にて、乾燥エタノール１０ｍＬ中の工程Ａからのニトリル１．０ｇの撹拌 溶液に、ＨＣｌ（ガス）を１時間通気した。反応容器に栓をし、冷凍庫中で一晩 保存した。窒素ガスを１時間通気することによって過剰のＨＣｌ（ガス）を除去 し、エーテルを添加してイミノ−エーテル中間体の沈殿を誘導したが、油状物質 のみが形成された。従って、溶媒を回転蒸発器で除去し、ガム状残渣をＣＨ₂Ｃ ｌ₂に溶解させ、２回蒸発させた。エーテルを添加し、これによりイミノ−エー テル塩酸塩を発泡体として得た。 ジクロロエタン５ｍＬ中の前記中間体０．２０ｇに、ジイソプロピルエチルア ミン０．０７３ｍＬおよびホルミルヒドラジ ン０．０３０ｇを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃 縮した。かく得られた残渣をキシレン５ｍＬに溶解させ、数時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、キシレンを蒸発させた。残渣をメタノール２ｍＬ および２０％水酸化パラジウム触媒４０ｍｇ中で２時間水素化した。かく得られ たピペリジンを、前記した標準的ＥＤＣ／ＨＯＢＴ条件下で中間体３とカップリ ングさせた。粗生成物を溶離剤をＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（９５：５ ：１）を用いるフラッシュクロマトグラフイーによって精製した。ＥｔＯＡｃ／ ＨＣｌ条件下でＢＯＣ保護基を除去して標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：９．１５（ｓ ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，９Ｈ），４．９ ０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．１０および３．９５（２ｄ，１ Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．００−２．６０（ｍ，５Ｈ），１ ．９０−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ） ，１．４０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ４１ Ｎ−ホルミルヒドラジンの代わりにＮ−カルボメトキシヒドラジンを用いる以 外は実施例Ｂ４０と同様にして標記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．３０−７ ．０２（ｍ，９Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．０５ および３．９５（２ｄ，１Ｈ），３．３０−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．８０− ２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，９Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ４２ 工程Ａ： ベンゼン５０ｍＬ中の実施例Ｂ３７の工程Ａで調製した酸中間体３．０ｇの溶 液に、塩化オキサリル０．７０ｍＬおよびＤＭＦ３滴を添加し、室温で２時間撹 拌した。ベンゼンを留去し、残渣を０℃でアセトンに溶解させた。水５ｍＬ中の アジ化ナトリウム１．５９ｇの溶液を添加し、０℃で１時間撹拌した。反 応物をエーテルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機物を食塩水で洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮して油状残渣を得た。この物質を乾燥トルエンに 溶解させ、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、かく得られたイソシアネ ートを冷蔵庫で保存した。 トルエン中の該イソシアネート０．４０ｇにトリエチルアミン０．８０ｍＬお よびメチルアミン塩酸塩０．２０ｇを添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＮａ ＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濃縮してメチル尿素が得られ、これを精製することな く使用した。 工程Ｂ： 工程Ａで調製したピペリジン中間体をメタノール中のＰｄ（ＯＨ）₂で水素化 してＣＢＺ保護基を除去し、中間体３とカップリングさせ、精製し、前記したＥ ｔＯＡｃ／ＨＣｌ法で脱保護して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．１０（ｍ ，１Ｈ），７．４０−７．００（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６３ （ｄ，１Ｈ），４．１０および４．００（２ｄ，１Ｈ），３．４０−３．１０（ ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８ ０−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｓ， ３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ４３ 実施例Ｂ４２の工程Ａで調製したイソシアネート中間体（０．２０ｇ）を６Ｎ ＨＣｌ水溶液中で一晩還流した。反応混合物をエーテルで洗浄し、エーテル層を 捨てた。水性層を炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で 抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で脱水し、濃縮した。粗 製アミンをジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで 処理することによってメタンスルホンアミドに変換した。標準的な仕上げ処理後 、ＣＢＺ基を水素化によって除去し、前記したごとくに標記化合物に導いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．３０−７ ．００（ｍ，９Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．００ および３．９０（２ｄ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５− ２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（２ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３ Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ４４ 工程Ａ： メタノール１００ｍＬ中の実施例Ｂ１の工程Ａで調製したピリジンアルデヒド 中間体５．０ｇの溶液に、シアン化ナトリウム４．０ｇ、氷酢酸５ｍＬおよび二 酸化マンガン２０ｇを添加し、２時間撹拌した。固体をセライトパッドを通して 濾去し、濾液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ ｍＬに採り、３×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出した。合した有機物を食塩水で洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮してピリジンメチルエステルを得た。この物 質をメタノールに溶解させ、酢酸エチル中の飽和ＨＣｌ ５ｍＬを添加し、濃縮 して塩酸塩を得た。 メタノール１５ｍＬ中の前記ピリジン塩酸塩２ｇに酸化白金０．２２５ｇを添 加し、パール振盪器にて５０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒をセライトパッド を通して濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮してピペリジン塩酸塩２． １７ｇを発泡体として得た。 工程Ｂ： 前記したごとくに工程Ａで作成した化合物および中間体３か ら標記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．１０（ｔ ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．００（ｍ，８Ｈ），４．９ ０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９４および３．９０（２ｄ，１Ｈ ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，６Ｈ） ，１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ） 実施例Ｂ４５ 実施例Ｂ３８で調製したテトラゾールと同様の方法で実施例Ｂ４４工程Ａで調 製したエステル中間体から標記化合物を調製 した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．６０−７ ．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１０（ ｍ，５Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５および３．９０（２ｄ，１Ｈ）， ３．３０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．９０ −１．６３（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．５０（４ｓ，６Ｈ），１．４０（ｍ， １Ｈ） 実施例Ｂ４６ 工程Ａ： 実施例Ｂ３７の工程Ａで合成した保護ピペリジン酸化合物と類似の方法で標記 化合物を調製した。 工程Ｂ： この中間体は、アミノピラゾールの代わりにアミノ−テトラゾールを用いる以 外は実施例Ｂ３５に記載したカルボニルジイミダゾール法によって工程Ａで合成 した化合物から調製した。 工程Ｃ： この化合物は、前記した化学を用いることによって、工程Ｂで作成したピペリ ジン中間体および中間体３から合成した。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₈ Ｏ₃として）計算値５３２：実測値５３３．１（Ｍ＋１） 実施例Ｂ４７ 工程Ａ： エタノール１０ｍＬ中の実施例Ｂ４０の工程Ｂで調製したイミノ−エーテル中 間体０．３０ｇの溶液に、ジヒドロキシアセトン０．１２４ｇを添加し、ボンベ 中のアンモニア雰囲気下で６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷 却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し て所望の生成物０．１２９ｇが得られ、これは他の不純物で依然汚染されていた 。 工程Ｂ： ＣＢＺ保護を除去し、中間体３とカップリングさせ、精製し、最後に前記Ｅｔ ＯＡｃ／ＨＣｌ法で脱保護して、工程Ａで調製した中間体を標記化合物に導いた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．１２（２ ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，９Ｈ），４．９ ０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ダブレットと重複するシングレット，３ Ｈ），４．０５−３．９５（２ｄ，１Ｈ），３．３０−２．９５（ｍ，４Ｈ）， ２．９５−２．６０（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．６３ （ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ） 実施例Ｂ４８ 工程Ａ： ０℃にて、乾燥ＴＨＦ５０ｍＬ中の実施例Ｂ１の工程Ｂで調製したエステル１ ．０ｇの溶液に、水素化リチウムアルミニウム０．２０ｇを添加し、室温で一晩 撹拌した。反応を水１０ｍＬおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬで０ ℃にて停止した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。酢酸エチ ル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。粗製アルコール をＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン１．３ｍＬおよび炭酸ジ− ｔ−ブチル１．４ｇを０℃で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を飽 和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した抽出物を０．５０Ｎ Ｈ Ｃｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。この物質を溶離剤と してヘキサン−アセトン（５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ って精製した。 前記にて得られたアルコールをＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに０℃で溶解させ、トリエ チルアミン０．４５ｍＬおよび塩化メタンスルホニル０．１４ｍＬを添加し、１ 時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有機物を０ ．５０Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。粗製メ シレートを６０℃で乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の１，２，４−トリアゾールのナトリ ウム塩０．２０ｇと共に３時間加熱した。反応を室温まで冷却し、塩化アンモニ ウム水溶液で停止した。反応混合物をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合 した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で脱水し、濾過し、濃縮した。これによりトリアゾール生成物が得られ、精製 することなく使用した。 工程Ｂ： 工程Ａで合成したピペリジンから調製したＢＯＣ保護を前記したＴＦＡ法で除 去し、中間体３とカップリングさせ、精製し、最後にＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ法で脱 保護することにより標記化合物に導いた ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ（Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₂）として計算値５３０；実測値５３１． ４（Ｍ＋１） 実施例Ｂ５０ 中間体３の代わりに中間体１を用いる以外は実施例Ｂ４０工程Ｂに記載したご とくに調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．３２およ び８．２０（２ｄ，１Ｈ），７．６５および７．５８（２ｄ，１Ｈ），７．４０ および７．３５（２ｄ，１Ｈ），７．２５−７．００（ｍ，６Ｈ），６．５０（ ｄ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５８および４．５５（２ｄ ，１Ｈ），４．１０および３．９５（２ｄ，１／２Ｈ），３．９０（ｄ，１／２ Ｈ），３．４０−３．００（ｍ，７Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２ ．８０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ， １Ｈ），０．９５（ｄ，１／２Ｈ），０．７０（ｄｔ，１／２Ｈ） 実施例Ｂ５０Ａ 乾燥ＴＨＦ３．３ｍＬ中の実施例Ｂ１５の工程Ａで調製した酸中間体０．３３ ０ｇの溶液に、カルボニルジイミダゾール０．１９６ｇを添加し、２時間で６０ ℃まで加熱した。反応混合物の少量を取り出し、残りの溶液に４−アミノブタノ ール０．１０ｍＬを添加し、２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロロホル ム中に採り、水で２回、１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄で１回、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で脱水し、濾過し、濃縮して残渣が得られ、これを溶離剤としてＣＨＣｌ₃− ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（９０：１０：１）を用いる分取ＴＬＣ （１ｍｍプレート）によって分離し、所望の中間体を得た。 アニソール２ｍＬ中の前記物質０．２０ｇの溶液にＴＦＡを３−４ｍＬ添加し 、室温で３０分間放置した。減圧下で揮発物を除去し、残渣をクロロホルムおよ び１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄間に分配し、ＮａＯＨでｐＨ＞９に塩基性化した。有機相を 分離し、水性相をクロロホルムで抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄上で脱水し、濾過し、濃縮してガムが得られ、これをＣＨＣｌ₃−ＭｅＯ Ｈ−ＮＨ₄ＯＨ（９０：１０：１）を溶離剤として用いる分取ＴＬＣ（１ｍｍプ レート）によって分離して所望の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．２４（ｄ ，Ｊ＝８）；７．４２−７．０７（ｍ）；６．１６（“ｄｄ”，Ｊ＝１２，４） ；４．９７−４．８（ｍ）；４．６９（ｂｄ，Ｊ＝１３）；３．９３（“ｂｔ” ，Ｊ〜１０）；３．７５−３．６４（ｍ）；３．５４−３．４（ｍ）；３．３５ −３．１６（ｍ）；３．０７（カルテット，Ｊ＝１３）；２．７７−２．５（ｍ ）；１．９７−１．４２（ｍ）；１．３４（ｓ）。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄ Ｏ₄として；計算値５３６．３４；実測値（Ｍ＋１）５３７．１ 前記遊離塩基０．１５０ｇの溶液を酢酸０．５０ｍＬおよび濃塩酸０．０３０ ｍＬから凍結乾燥して標記化合物を得た。 実施例Ｂ５０Ｂ ４−アミノブタノールの代わりにエタノールアミンを用いる以外は実施例Ｂ５ ０Ａで調製した化合物と同様にして調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：８．２２（ｄ ，Ｊ＝８）；７．４５−７．０５（ｍ）；６．５８（ｄｔ，Ｊ＝１６，５）；４ ．８８（ｂｓ）；４．６４（ｂｄ，Ｊ＝１２）；３．９０（ｔ，Ｊ＝１１）；３ ．７９（ｂｓ）；３．６５−３．５０（ｍ）；３．２５−３．１５（ｍ）；３． ０５（カルテット，Ｊ＝１２）；２．８−２．５（ｍ）；２．３２（ｖｂｓ）； ２．０−１．７７（ｍ）； １．７７−１．４５（ｍ）；１．３５（ｓ）。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄と して：計算値５０８．３０；実測値（Ｍ＋１）５０９．２ 前記遊離塩基０．０２９ｇの溶液を酢酸０．５０ｍＬおよび濃塩酸０．０１０ ｍＬから凍結乾燥して標記化合物を得た。 実施例Ｂ５０Ｃ 工程Ａ： 乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の実施例Ｂ４４の工程Ａで調製した中間体の遊離塩基（ ＮａＯＨでｐＨ＞９に塩基性化し、ＣＨＣｌ₃で抽出することによって調製）０ ．３７９ｇの溶液に、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液５．５ ｍＬを添加し、一晩撹拌した。反応を３０％ＮａＯＨ水溶液で停止し、有機相を デカントし、ペーストを酢酸エチルで抽出した。合した有機物をＭｇＳＯ₄上で 脱水し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１ｍｍプレート）で精製して所望のアミ ノアルコールを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：７．３８−７ ．１３（ｍ）；４．７５（ｓ）；３．２２（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．１−２ ．９２（ｍ）；２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ）；２．１３（ｂｓ）；１． ８５−１．６（ｍ） 工程Ｂ： 前記した標準的なＥＤＣ／ＨＯＢＴ法により、工程Ａで調製した中間体を（２ Ｒ）−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−５−フェニルペンタン酸とカップリングさせ、分取ＴＬ Ｃ（１ｍｍプレート）で精製した。 ＣＤＣｌ₃２ｍＬ中の前記カップリング生成物０．１４５ｇの溶液に、２−ク ロロエチルイソシアネート０．５０ｍＬを添加し、６０℃で６時間加熱し、室温 で一晩放置した。溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いる分取Ｔ ＬＣでこの混合物を処理して所望のカルバメート０．１１ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：７．４５−７ ．０５（ｍ）；５．５０（ｂｄ，Ｊ＝６）； ５．１９（ｓ）；５．１４（ｂｓ）；４．８６−４．４５（ｂｄｄ？）；４．１ １（ｂｄ，Ｊ＝７）；３．９３（ｂｔ，Ｊ＝１２）；３．７２−３．４２（ｂｍ ）；３．２−２．８８（ｍ）；２．８−２．５（ｂｍ）；１．９５−１．５５（ ｍ）；１．４４（ｓ） 工程Ｃ： 工程Ｂで調製した中間体をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで脱保護し、かく得られた塩酸 塩を標準的なＥＤＣ／ＨＯＢＴ条件下でＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンと カップリングさせた。この物質を溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１） を用いる分取ＴＬＣ（１ｍｍプレート）によって精製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合 物）：７．４０−７．０４（ｍ）；５．１９（ｓ）；５．１７（ｂｓ）；４．９ ８（ｓ）；４．９２（ｂｓ）；４．７２（ｂｄ，Ｊ＝１３）；４．５４（ｂｄ， Ｊ＝１３）；４．１８−４．０４（ｍ）；３．９５（ｂｔ，Ｊ＝１３）；３．６ ８−３．４５（ｍ）；３．２−２．８５（ｍ）；２．７８−２．４７（ｍ）；２ ．０−１．６（ｍ）；１．６−１．４（ｍ）；１．４４（ｓ） 前記生成物約８５ｍｇ（０．１３ミリモル）をＤＭＳＯ−ｄ₆１．０ｍＬ中に 採り、これに、ＬｉＯＡｃ・２Ｈ₂Ｏの３８ｍｇ（０．３７ミリモル）、ＮａＩ ３０ｍｇ（０．２モル）を添加し、溶液を８０℃の油浴中で一晩加熱した。次い で、反応混合物を窒素気流下でガムとした。次いで、それをＣＨＣｌ₃および水 間に分配し、有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧濃縮後に ガムとし、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンにての８”×８”×１０００μプレー ト上の分取ＴＬＣによって精製して標記化合物８５ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：７．４０−７ ．０４（ｍ）；５．１９（ｓ）；５．１７（ｂｓ）；４．９８（ｓ）；４．９２ （ｂｓ）；４．７２ （ｂｄ，Ｊ＝１３）；４．５４（ｂｄ，Ｊ＝１３）；４．１８−４．０４（ｍ） ；３．９５（ｂｔ，Ｊ＝１３）；３．６８−３．４５（ｍ）；３．２−２．８５ （ｍ）；２．７８−２．４７（ｍ）；２．０−１．６（ｍ）；１．６−１．４（ ｍ）；１．４４（ｓ）：７．４−７．０（ｍ）；７．８８−７．６９（ｂｍ）； ５．４（ｓ）；５．１４（ｓ）；４．９５−４．７４（ｍ）；４．６７（ｂｄ， Ｊ＝１２）；４．３８（ｂｄ，Ｊ＝１３）；４．１５−４．０２（ｍ）；３．９ ３（ｂｔ，Ｊ＝１４）；３．５０−３．３０（ｍ）；３．１８−２．８（ｍ）； ２．７５−２．３５（ｂｍ）；２．０１（ｓ）；１．９−１．７（ｂｍ）；１． ５−１．３（ｍ）；１．４０（ｓ） 工程Ｄ： メタノール０．５ｍＬ中の工程Ｄからの中間体４９ｍｇに濃硫酸１〜２ｍＬを 添加した。一晩放置した後、Ｋ₂ＨＰＯ₄の１Ｍ溶液を添加し、反応混合物を窒素 気流下で乾固し、残渣をＣＨＣｌ₃および１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄間に分配し、ＮａＯ ＨでｐＨ＞９に調整した。有機相を取り出し、水性相をＣＨＣｌ₃で数回抽出し た。合した有機相を無水ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得ら れたガムを１：１０：９０（濃ＮＨ₄ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃）を用いる１の ８”×８”×１０００μシリカゲルＧＦプレート上の分取ＴＬＣに付し、２つの 主要なバンドが観察された。後者のバンドを単離して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，回転異性体の混合物）：７．４−７． ０５（ｍ）；５．４４−５．１２（ｍ）；５．１８（ｓ）；５．１２−４．８（ ｍ）；５．０５（ｓ）；４．６９（ｂｄ，Ｊ＝１２）；４．５２（ｂｄ，Ｊ＝１ ２）；４．１２（ｂｓ）；３．９３（ｂｔ，Ｊ＝１２）；３．７８−３．６３（ ｍ）；３．４４−３．２４（ｂｍ）；３．２４−２．８３（ｍ）；２．８３−２ ．５（ｍ）；２．０１−１．６（ｍ）；１．６−１．３５（ｍ）；１．４５（ｓ ）。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₇として 計算値６３８．３７；実測値 （Ｍ＋１）６３９．３ バイアル中の酢酸０．５ｍＬ中の該遊離塩基２３ｍｇ（０．０４２ミリモル） の溶液を濃塩酸０．００５ｍＬ（０．０６ミリモル）で処理し、シェル凍結し、 凍結乾燥して標記化合物を得た。 実施例Ｂ５１（シス、ｄ₁） 工程Ａ： エタノール２５ｍＬ中の実施例Ｂ１２工程Ａ−１で調製した中間体４．１ｇの 溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ２５ｍＬを添加し、１２時間撹拌した。混合物を水で希 釈し、エーテルで抽出した。有機層を捨てた。水性層を０℃まで冷却し、濃塩酸 で酸性化し、次いで、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し 、濾過し、濃縮して粗製酸２．５７ｇを得た。該粗製酸（４３８ｍｇ）をメタノ ールに溶解させ、１気圧でＰｄ（ＯＨ）₂上で１６時間水素化した。混合物をセ ライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して所望の化合物（３７０ｍｇ）を 得た。 工程Ｂ： クロロホルム中の工程Ａで調製した中間体（１００ｍｇ）に、モルホリン（０ ．３５ｍＬ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（４９ｍｇ）を添加した。反 応物を室温で１２時間撹拌し、 塩化メチレンで希釈し、次いで水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ ウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル ＝１／１）で精製して所望の生成物（７１ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： 酢酸エチル中の工程Ｂで調製した中間体（７１ｍｇ）に０℃でＨＣｌ（ｇ）を １５秒間通気した。混合物を室温で３０分間放置し、濃縮して固体（６４ｍｇ） を得た。クロロホルム２ｍＬ中のこの粗製物質（３２ｍｇ）に中間体１（４３ｍ ｇ）、ＥＤＣ（２９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２ １ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、塩化メチレンで 抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、 濃縮した。精製（分取ＴＬＣ、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により２ つのジアステレオマー（ｄ₁、極性の低いジアステレオマー、１４ｍｇ；ｄ₂、極 性の高いジアステレオマー、１６ｍｇ）を得た。 工程Ｄ： 工程Ｃで調製した極性の低いジアステレオマー（ｄ₁、１４ｍｇ）を酢酸エチ ルに溶解させ、０℃でＨＣｌ（ｇ）で１５秒間処理した。室温での３０分後、混 合物を濃縮して所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５４６．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ５２（シス、ｄ₂） 実施例Ｂ５１、工程Ｄに記載した手法によって、実施例Ｂ５１、工程Ｃで得た 極性の高いジアステレオマー（ｄ₂、１６ｍｇ）から標記化合物（１２ｍｇ）を 調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ：５４６．３（Ｍ＋１） 表Ｂ３に示す化合物１−７は、（異なるアミンをカップリング工程で用いて） 前記した手法に従って調製した。詳細は実施例Ｂ５１工程Ｂ、ＣおよびＤに見い 出される。 実施例Ｂ５３（シス、ｄ₁） 工程Ａ： 酢酸エチル中の実施例Ｂ５１、工程Ｂから調製した中間体を０℃にてＨＣｌ（ ｇ）で１５秒間処理し、室温で３０分間放置した。混合物を濃縮乾固して粗製物 質を得た。クロロホルム３ ｍｌ中のこの粗製物質（９９ｍｇ）にＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリ ン（１０７ｍｇ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ）およびトリエチ ルアミン（６７ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩 化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。ＲＰＬＣ（クロマ タトロン、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）によって残渣を精製して所望 の生成物（９７ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 酢酸エチル中の工程Ｂから調製した中間体（９７ｍｇ）を０℃でＨＣｌ（ｇ） で１５秒間処理し、室温で３０分間放置した。反応混合物を濃縮して残渣が得ら れ、これをクロロホルム２ｍＬに溶解させ、ＥＤＣ（６２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３ ６ｍｇ） およびトリエチルアミン（４０ｍｌ）の存在下でＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルア ラニン（５２ｍｇ）と反応させた。室温での６４時間後、反応混合物を水に注ぎ 、塩化メチレンで抽出した。合した抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し 、濃縮して残渣が得られ、これをＲＰＬＣ（クロマタトロン、塩化メチレン／メ タノール＝２０／１）によって精製して２つのジアステレオマー（ｄ₁、極性の 低いジアステレオマー、６５ｍｇ；ｄ₂、極性の高いジアステレオマー、２３ｍ ｇ）を得た。 工程Ｃ： 酢酸エチル中の工程Ｂで調製した極性の低いジアステレオマー（ｄ₁、６５ｍ ｇ）を０℃でＨＣｌ（ｇ）で１５秒間処理した。室温で３０分放置した後、混合 物を濃縮して所望の生成物 （５８ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５３７．４（Ｍ＋１） 実施例Ｂ５４（シス、ｄ₂） 実施例Ｂ５１、工程Ｄに記載した手法によって、実施例Ｂ５３、工程Ｃで得ら れた極性の高いジアステレオマー（ｄ₂、２３ｍｇ）から標記化合物（２０ｍｇ ）を調製した。 表Ｂ４に示す化合物１−６は（異なるアミンにて）前記したごとくに調製した 。合成の詳細は実施例Ｂ５１、工程Ｂおよび実施例Ｂ５３、工程Ａ、ＢおよびＣ に見い出される。 実施例Ｂ５５（シス、ｄ₁＋ｄ₂） 酢酸エチル中の実施例Ｂ５１、工程Ｂから調製した中間体を０℃でＨＣｌ（ｇ ）で１５秒間処理した。反応混合物を室温で３０分間放置し、濃縮して粗製生成 物を得た。クロロホルム１０ｍｌ中のこの物質（２０９ｍｇ）に中間体３（２９ ５ｍｇ）、ＥＤＣ（２０２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ）およびトリエチルア ミン（１４７μｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩 化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣ（ク ロマタトロン、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）によって精製して所望の 生成物（３８７ｍｇ）を得た。酢酸エチル中のジアステレオマーのこの混合物を ０℃でＨＣｌ（ｇ）で１５秒間処理し、室温 で３０分間放置した。反応混合物を濃縮して所望の生成物（３３０ｍｇ）を得た 。 ＦＡＢ−ＭＳ：５３５．３ 中間体３を用い、表Ｂ５に示す化合物は実施例Ｂ５１、工程Ｂおよび実施例Ｂ ５３、工程Ａ、ＢおよびＣの確立された手法に従い（モルホリンの代わりにエタ ノールアミンを使用）調製した。 実施例Ｂ５６（シス、ｄ₁＋ｄ₂） 工程Ａ： ベンゼン（８０ｍＬ）中の実施例Ｂ５１、工程Ａで調製した中間体（１．１５ ｇ）に、塩化オキサリル（３６５ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）を０℃で添加し、 ０℃で１０分間、室温で２時間撹拌し、濃縮してアシル塩化物を得た。０℃のア セトン（１０ｍｌ）中の該アシル塩化物の溶液に水（３ｍｌ）中のア ジ化ナトリウム（７４１ｍｇ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。混合物をエ ーテルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、濾過し、蒸発さ せてアジ化アシルが得られ、これをトルエン（３５ｍＬ）に溶解させ、１２時間 還流してイソシアネート（１．０２ｇ）を得た。 工程Ｂ： トルエン（５ｍｌ）中の工程Ａで調製した中間体（５５ｍｇ）および２−（メ チルチオ）エチルアミン（１４７ｍｇ）の溶液を１時間還流した。反応を１Ｎ ＨＣｌで停止し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮および 精製（クロマタトロン、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により所望の尿 素を得た。前記した条件下でのＢＯＣ保護基の脱保護により所望の生成物（４０ ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： クロロホルム２ｍｌ中の工程Ｂで調製した中間体（２０ｍｇ）に、中間体１（ ２８ｍｇ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ）およびトリエチルアミ ン（１４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水に注いだ。混合 物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮および精製（ク ロマタトロン、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により所望の生成物を得 た。混合物をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して最終生成物（６ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５６５．３（Ｍ＋１） 表Ｂ６に示す化合物は、（異なるアミンまたはアルコールにて）確立された手 法に従って調製した。 実施例Ｂ５７（シス、ｄ₁＋ｄ₂） クロロホルム１ｍｌ中の実施例Ｂ５６、工程Ｂから調製した中間体（２０ｍｇ ）の溶液に、中間体３（２８ｍｇ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ ）およびトリエチルアミン（１４ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹 拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し た。濃縮および精製（クロマタトロン、塩化メチレン／メタノール＝２０／１） により所望の生成物を得た。このジアステレオマー混合物のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ での脱保護により最終生成物（８ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：５５４．４（Ｍ ＋１） 表７Ｂに示した化合物は（エタノールおよび異なるアミンを用いて）前記手法 に従って調製した。 実施例Ｂ５８（トランス、ｄ₁＋ｄ₂） 工程Ａ： エタノール中の実施例Ｂ１４、工程Ａから調製した中間体（２．５２ｇ）の溶 液に６Ｎ ＮａＯＨを添加した。混合物を３時間還流し、次いで、濃縮した。残 渣を水で希釈し、０．５Ｎ塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸 ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮して所望の生成物（２．１２ｇ） を得た。 工程Ｂ： クロロホルム１ｍｌ中の工程Ａから調製した中間体（１５ｍｇ）の溶液に、４ −アミノ−１−ブタノール（９ｍｌ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ）、およびＨＯＢｔ（ ７．５ｍｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水に注いだ。混合物を 塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮および精製（クロマ タトロン、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により所望の生成物を得た。 工程Ｃ： 工程Ｂから調製した中間体をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ法で脱保護した。クロロホル ム１ｍｌ中のこの粗製物質に中間体１（１８ｍｇ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ）、ＨＯ Ｂｔ（７．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）を添加した。反応物を 室温で４時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリ ウム上で脱水した。濃縮および精製（ＰＬＣ、塩化メチレン／メタノール＝１０ ／１）により所望の生成物（２０ｍｇ、分離できないジアステレオマー混合物） が得られ、これをＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ）ガスで処理して所望の生成物（１ ８ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，ジアステレオマー および回転異性体の混合物）：７．７３（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６５（ ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５４−６．９８（ｍ，１５／２Ｈ），６．８７（ ｔ，７Ｈｚ，３／２），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８ ９（ｍ，１Ｈ），３．３９−２．４７（ｍ，１０Ｈ），１．７１−０．９３（ｍ ，５Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ， ３／２Ｈ），０．４１（ｍ，１／２Ｈ），０．１１（ｍ，１／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：５４８．２（Ｍ＋１） 表Ｂ８に示す化合物は（異なるアミンにて）前記手法に従い調製した。 実施例Ｂ５９（トランス、ｄ₂） 工程Ａ： クロロホルム中の実施例Ｂ５８、工程Ａから調製した中間体（９１５ｍｇ）の 溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン（５９０ｍｌ）、Ｅ ＤＣ（１．１４ｇ）、および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応物を室温で１２ 時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で 脱水した。濃縮および精製（ＭＰＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により ２つのジアステレオマー（ｄ１、極性の低いジアステレオマー、３１６ｍｇ；ｄ ２、極性の高いジアステレオマー、１３８ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： メタノール中の工程Ａで調製したより極性の中間体（１３８ｍｇ）の溶液を、 １気圧にてＰｄ（ＯＨ）₂で２時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過 し、濾液を濃縮した。残渣をエーテルに再溶解させ、１Ｎ塩酸で洗浄した。水性 層を捨てた。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮して所望の生成 物（８４ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： クロロホルム中の工程Ｂから調製した中間体（１６ｍｇ）に グリシンエチルエステル塩酸塩（２１ｍｇ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（ １３ｍｇ）およびトリエチルアミン（３５ｍｌ）を添加した。室温での３時間後 、混合物を塩化メチレンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナ トリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エ チル＝１／１）によって精製して所望の生成物（１６ｍｇ）を得た。 工程Ｄ： 工程Ｃで調製した中間体（８ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ）で処理して 粗製塩酸塩を得た。クロロホルム１ｍｌ中のこの粗製物質に中間体１（８ｍｇ） 、ＥＤＣ（８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）およびトリエチルアミン（８ｍｌ）を 添加した。 反応物を室温で１２時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、 硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮および精製（ＰＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル ＝１／２）により所望の生成物が得られ、これをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ法で脱保護 して所望の生成物（１１ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．７３（ｄ ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５４（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３８−６．９ ９（ｍ，８Ｈ），６．８４（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．０５（ｍ，２ Ｈ），４．８０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ ，３／２Ｈ），３．３４（ｍ，３／２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４８（ｍ，５／２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ， ３／２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，７ Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｍ，１／２Ｈ），０．５７（ｍ，１／２Ｈ）ＦＡＢ− ＭＳ：５６２．３（Ｍ＋１） 表Ｂ９に示す化合物は実施例Ｂ５９に示した前記手法に従って調製した。 実施例Ｂ６０（トランス、ｄ₂） 酢酸エチル中の実施例Ｂ５９、工程Ｃで調製した中間体（８ｍｇ）を、０℃で ＨＣｌ（ｇ）で１５秒間処理し、室温に３０分間維持し、濃縮乾固して粗製物質 を得た。クロロホルム１ｍｌ中のこの粗製物質に中間体３（８ｍｇ）、ＥＤＣ（ ８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）およびトリエチルアミン（８ｍｌ）を添加した。 反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出 し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮および精製（ＰＬＣ、ヘキサン／酢酸エ チル＝１／２）により所望の生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ ）で処理して標記化合物（１１ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５５１．４（Ｍ＋１） 表Ｂ１０に示した化合物は（異なるアミノ酸とカップリングさせて）前記した 手法に従って調製した。 実施例Ｂ６１（トランス、ｄ₁＋ｄ₂） 工程Ａ： メタノール中の実施例Ｂ１２、工程Ａで調製した中間体（２００ｍｇ）の溶液 に、メタノール中の触媒量のナトリウムメトキシドを添加し、数時間還流した。 混合物を０．１Ｎ塩酸に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上 で脱水し、濾過し、濃縮して所望の生成物（１９０ｍｇ）を得た。 ０工程Ｂ： トルエン２ｍｌ中の工程Ａからの中間体（１２０ｍｇ）の溶液に、−７８℃に て水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサ ン中１Ｎ、０．４９ｍｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した後、 メタノールで停止し、次いで、０．５Ｎ塩酸に注いだ。混合物をエーテルで抽出 した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＰＬＣ（ ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製して所望の生成物（６０ｍｇ）を 得た。 工程Ｃ： ０℃にて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリエチルホスホノアセテートの溶液に、カ リウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｎ、１．４５ｍｌ） を添加した。室温での１時間後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の工程Ｂからの中間体（４ ２ｍｇ）を該ホスホラン溶液に添加し、１時間還流した。この混合物を濃縮し、 残渣をＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製して所望の生成物 （５０ｍｇ）を得た。 工程Ｄ： 室温にて、工程Ｃで調製した中間体（５０ｍｇ）にＴＦＡ０．５ｍｌを添加し た。１０分後、混合物を濃縮し、トルエン（３×）と共沸させた。クロロホルム １ｍｌ中の残渣の溶液に、中間体１（６２ｍｇ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ）、ＨＯＢ ｔ（２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（５８ｍｌ）を添加した。混合物を室温 で３時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム 上で脱水した。残渣の精製（ＰＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によりカ ップリング生成物（６５ｍｇ）を得た。 工程Ｅ： メタノール中の工程Ｄから調製した中間体（５０ｍｇ）の溶液を、１気圧にて Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃで２時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾 液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ）で処理して所望の生成物（３ ６ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６２（シス、ｄ１） 工程Ａ： クロロギ酸エチル（１２．９ｍｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中の塩化第一銅（ １．３５ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。０℃にて、ニコチン酸エチルの溶液をゆ っくりと添加し、続いて、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３４９０（１９８ ６）に記載されている手法によって２−ブロモベンズアルデヒド（２５ ｇ）、１，３−プロパンジオール（２０ｍｌ）およびマグネシウム（４．９ｇ） から調製した）グリニャール試薬を添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和塩化 アンモニウム／アンモニア溶液（１／１）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機 層を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒の蒸発 により所望の生成物を得た。この物質の酢酸エチルからの結晶化により所望の物 質２５ｇを得た。 工程Ｂ： 工程Ａで調製した中間体（２５ｇ）を熱酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させ 、次いで、室温まで冷却した。この有機溶液を１気圧にてＰｔＯ₂で２時間水素 化した（ＴＬＣで進行を監視）。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空 下で濃縮した。残渣を熱エタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ、還流下で６Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍｌ）で１０分間処理した。混合物を 真空下で濃縮し、残渣に水を添加し、室温で１０分間撹拌した。淡い白色の固体 を濾過によって収集した。濾液を塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で脱水した。溶媒を蒸発させ、先の淡い白色固体と合して所望の生 成物１３．６ｇを得た。 工程Ｃ： ０℃にて、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の工程Ｂで調製した中間体（１０．１ｇ） の溶液に、触媒量の指示薬（ブロモクレゾールグリーン）およびＮａＣＮＢＨ₃ （６４ミリモル）を添加した。この反応混合物に黄色が消えなくなるまで（ｐＨ ＝４．０）１Ｎ塩酸を添加した。１時間後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ク ロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、 濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール＝１０／１を用いるシリカゲルを通 す濾過によって精製 して非常に極性の物質を除去した。濾液の濃縮後に得られた物質をクロロホルム に溶解させ、この混合物にトリエチルアミン（６ｍｌ）およびＣＢＺ−Ｃｌ（４ ．６ｍｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、反応物を水に注ぎ、塩化メ チレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濃 縮および精製（ＭＰＬＣ）ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により所望の生成物 （６．４ｇ）を得た。 工程Ｄ： メタノール（３０ｍｌ）中の工程Ｃから調製した中間体（２．１７ｇ）の溶液 に、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨに 注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱 水した。残渣の精製（クロマタトロン、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により 所望の生成物（１．５６ｇ）を得た。 工程Ｅ： ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のトリエチルホスホノアセテートの溶液に、カリウムビ ス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｎ、４．５６ｍｌ）を０℃で 添加した。室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程Ｄからの中間 体（８６０ｍｇ）を室温にて該ホスホラン溶液に添加した。混合物を室温で１時 間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸で停止した。この混合物をエーテルで抽出し、食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。残渣の精製（クロマタトロン、ヘ キサン／酢酸エチル＝５／１）により所望の生成物（８７３ｍｇ）を得た。 工程Ｆ： 工程Ｅで調製した中間体（８７０ｍｇ）をメタノールに溶解させ、１気圧にて Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃで１時間半水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、 濾液を真空下で濃縮した。クロロホルム中の残渣に中間体３（７４９ｍｇ）、Ｅ ＤＣ（７１４ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２７６ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した。 混合物を濃縮し、精製（クロマタトロン、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によ り２つのジアステレオマー（５４５ｍｇ、極性の低いジアステレオマー、ｄ１； ５００ｍｇ、極性の高いジアステレオマー、ｄ２）を得た。 工程Ｇ： 酢酸エチル中の工程Ｆで調製した極性の低いジアステレオマー（２００ｍｇ） の溶液に、０℃にてＨＣｌ（ｇ）を１５秒間通気した。室温で３０分間放置した 後、混合物を濃縮し、精製して（ＬＨ−２０、１００％メタノール）、シス、ｄ １生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．２８−７ ．０６（ｍ，９Ｈ），５．０９（ｍ，１／２Ｈ），４．８５−４．５５（ｍ，３ ／２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３／２Ｈ），３．２５（ｍ，１／２Ｈ），３．１５ −２．３９（ｍ，９Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ， ５Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ） ，１．２１（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），０．８ ５（ｔ，７Ｈｚ，２／３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６３（シス、ｄ２） 実施例Ｂ６２、工程Ｇに記載した手法によって、実施例Ｂ６２、工程ｆで得た より極性のジアステレオマーから所望のシス、ｄ２生成物（３．３ｍｇ）を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．９０−７ ．０３（ｍ，９Ｈ），４．９２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，７Ｈｚ ，２Ｈ），４．０７（ｍ， １Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３／２Ｈ），３．２５（ｍ，１ ／２Ｈ），３．０７−２．３８（ｍ，９Ｈ），１．９４−１．６９（ｍ，４Ｈ） ，１．６３（ｓ，３／２Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ，３／ ２Ｈ），１．５９（ｓ，３／２Ｈ），１．２０（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１ （ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６４（シス、ｄ１） 工程Ａ： エタノール（１ｍｌ）中の実施例Ｂ６２、工程Ｆで調製した極性の低いジアス テレオマー（３０ｍｇ）に、室温にて６ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）を添加した。１ 時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽 出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して所望の 生成物（２０ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： クロロホルム０．５ｍｌ中の工程Ａで調製した中間体（６ｍｇ）の溶液に、エ タノールアミン（０．８ｍｌ）、ＥＤＣ（３．５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１．８ ｍｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水に注いだ。混合物を塩 化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮および精製（ｐＬＣ、 塩化メチレン／メタノール＝２０／１）によりカップリング生成物を得た。この 物質をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで脱保護して所望のシス、ｄ１生成物（１．６ｍｇ ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．２８−７ ．０７（ｍ，９Ｈ），５．０９（ｍ，１／ ２Ｈ），４．８５−４．６２（ｍ，３／２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７ ５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３． ３４−２．８４（ｍ，１３／２Ｈ），２．７３−２．４５（ｍ，１１／２Ｈ）， １．８５−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，３／２Ｈ），１．６２（ｓ， ３／２Ｈ），１．５７（ｓ，３／２Ｈ），１．５６（ｓ，３／２Ｈ），０．９２ （ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），０．８５（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：６０９．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６５（シス、ｄ１） クロロホルム０．５ｍｌ中の実施例Ｂ６４、工程Ａで調製した中間体（６ｍｇ ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（１ｍｇ）、 ＥＤＣ（３．５ｍｇ）、トリエチルアミン（４ｍｌ）およびＨＯＢｔ（１．８ｍ ｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出 し、硫酸ナトリウム上で脱水した。残渣の精製（ＰＬＣ）塩化メチレン／メタノ ール＝２０／１）によりカップリング生成物を得た。この物質をＥｔＯＡｃ中の ＨＣｌで処理して所望のシス、ｄ１生成物（１．５ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．２８−７ ．０７（ｍ，９Ｈ），５．０９（ｍ，１／２Ｈ），４．８３−４．６２（ｍ，３ ／２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３／ ２Ｈ），３．２５−２．８４（ｍ，１３／２Ｈ），２．７２−２．３９（ｍ，５ Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，３／２Ｈ），１．６１ （ｓ，３／２Ｈ），１．５７（ｓ，３／２Ｈ），１．５６（ｓ，３／２Ｈ），１ ．０６（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），０．８５（ ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：５９３．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６６（シス、ｄ１） 塩化メチレン（１ｍｌ）中の実施例Ｂ６４、工程Ａから調製した中間体（８ｍ ｇ）の溶液に、クロロギ酸エチル（２．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍ ｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間、室温で１時間撹拌した。 混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。アセトン（０．５ｍｌ） 中の残渣に水（０．２ｍｌ）中のアジ化ナトリウムを０℃で添加した。室温で１ 時間撹拌した後、混合物をエーテルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で脱水した。濾過および蒸発によりアジ化アシルが得られ、これをトルエ ン（１ｍｌ）に溶解させ、３時間還流して イソシアネートを得た。トルエン溶液を室温まで冷却し、メチルアミン（水中４ ０％、９ｍｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応を１Ｎ ＨＣｌで 停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した 。残渣の精製（ＰＬＣ）塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により所望の尿 素が得られ、これをＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで脱保護して所望の生成物（３．５ｍ ｇ）得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６７（シス、ｄ１＋ｄ２） 実施例Ｂ６２、工程Ｅで調製した中間体（１７ｍｇ）をメタノールに溶解させ 、１気圧にてＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃで１時間半水素化した。混合物をセライトを通 して濾過し、濾液を真空下 で濃縮して遊離アミン（１１ｍｇ）を得た。クロロホルム中のこの遊離アミン（ ５．５ｍｇ）に中間体１（７ｍｇ）、ＥＤＣ（６ｍｇ）およびＨＯＢｔ（４ｍｇ ）を添加した。１２時間後、混合物を濃縮し、精製して（クロマタトロン、ヘキ サン／酢酸エチル＝２／１）ジアステレオマーの分離できない混合物を得た。酢 酸エチル中のこのジアステレオマー混合物を０℃でＨＣｌ（ｇ）で１５秒間処理 した。室温で３０分間放置した後、混合物を濃縮して白色固体（８ｍｇ）を得た 。 ＦＡＢ−ＭＳ：６０５．３（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６８（シス、ｄ１） 工程Ａ： ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のジエチルシアノメチルホスホネートの溶液に、カリウ ムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｎ、３．４４ｍｌ）の溶 液を０℃で添加した、室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例 Ｂ６２、工程Ｄからの中間体（６５０ｍｇ）を室温で該ホスホラン溶液に添加し た。混合物を室温で１時間撹拌しし、次いで、１Ｎ塩酸で停止した。この混合物 をエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した 。精製（クロマタトロン、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によりα，β−不飽 和ニトリル（トランス、４６６ｍｇ；シス、１２４ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 工程Ａで調製した中間体（５９０ｍｇ）をメタノールに溶解させ、１気圧でＰ ｄ（ＯＨ）₂／Ｃで１時間半水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾 液を真空下で濃縮した。クロロホルム中の残渣に中間体３（５６０ｍｇ）、ＥＤ Ｃ（５６０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２０８ｍｇ）を添加した。２時間後、混合物 を濃縮し、精製（クロマタトロン、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により２つ のジアステレオマー（２２０ｍｇ、極性の低いジアステレオマー、ｄ１；２６０ ｍｇ、極性の高いジアステレオマー、ｄ２）を得た。 工程Ｃ： トルエン（５ｍｌ）中の工程Ｂで調製した極性の低いジアステレオマー（２２ ０ｍｇ）に、アジ化トリメチルスズ（２０６ｍｇ）を添加し、６時間半還流した 。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０／１ ／０．１（２０ｍｌ）に再溶解させ、室温に１２時間放置し、溶媒を真空下で除 去した。残渣をＰＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０／１／０．１） によって精製して所望の生成物（１２０ｍｇ）を得た。 工程Ｄ： 工程Ｃにおける中間体（１２０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して所望 のシス、ｄ１生成物を白色固体（９８ｍｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：７．２８−７ ．０８（ｍ，９Ｈ），５．０８（ｍ，１／２Ｈ），４．８４−４．５３（ｍ，１ １／２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．２７−３． ０３（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．３８（ｍ ，５Ｈ），１．６５（ｓ，３／２Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．５７（ ｓ，３／２Ｈ），１．５６（ｓ，３／２Ｈ），０．９０（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ ），０．８５（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：５９０．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ６９（シス、ｄ２） 実施例Ｂ６８、工程ＣおよびＤに記載した手法によって、実施例Ｂ６８、工程 Ｂで得られたより極性のジアステレオマー（６．８ｍｇ）から所望の生成物（２ ｍｇ）を調製した。 実施例Ｂ７０（シス、ｄ１） 工程Ａ： 実施例Ｂ６８、工程Ａで調製した中間体（７８２ｍｇ）をメタノールに溶解さ せ、１気圧にてＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃで１時間半水素化した。混合物をセライトを 通して濾過し、真空下で濃縮した。クロロホルム中の残渣にＢｏｃ−Ｄ−トリプ トファン（４６８ｍｇ）、ＥＤＣ（５３４ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２０７ｍｇ） を添加した。２時間後、混合物を濃縮し、精製して（ＭＰＬＣ、ヘキサン／酢酸 エチル＝１／１）２つのジアステレオマー（３１６ｍｇ）極性の低いジアステレ オマー、ｄ１；３００ｍｇ、極性の高いジアステレオマー、ｄ２）を得た。 工程Ｂ： 酢酸エチル中の工程Ａからの極性の低いジアステレオマー（３１６ｍｇ）を０ ℃にてＨＣｌ（ｇ）で１５秒間処理した。３０分間室温で放置した後、混合物を 濃縮し、乾燥して粗製物質を得た。クロロホルム５ｍｌ中の残渣にＮ−Ｂｏｃ− α−メチルアラニン（１５８ｍｇ）、ＥＤＣ（１４９ｍｇ）、トリエチルアミン （２１７ｍｌ）およびＨＯＢｔ（７７ｍｇ）を添加し、室温で１２時間撹拌した 。混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱 水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマタトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝２／ １）で精製して所望の化合物（２８７ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： 実施例Ｂ６８、工程ＣおよびＤに記載した手法によって、実施例Ｂ７０、工程 Ｂで調製した前記中間体（２８７ｍｇ）から所望のシス、ｄ１生成物（１３５ｍ ｇ）を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．０９（ｄ ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．８０（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６４（ｄ，８ Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５７（ｄ，８Ｈ，１／２Ｈ），７．３５（ｄ，７Ｈｚ， １Ｈ），７．２２−７．００（ｍ，７Ｈ），５．３１−５．２０（ｍ，１Ｈ）， ４．７１（ｄ，１２Ｈｚ，１／２Ｈ），４．４１（ｄ，１２Ｈｚ，１／２Ｈ）， ４．１５（ｍ，１／２Ｈ），３．９２−３．６７（ｍ，５／２Ｈ），３．４３− ３．０３ （ｍ，１７／２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２５（ｍ，３／２ Ｈ），１．５９（ｓ，３／２Ｈ），１．４（ｓ，３／２Ｈ），１．５０（ｓ，３ ／２Ｈ），１．３５（３／２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，７Ｈ ｚ，３／２Ｈ），０．８４（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：６０１．１（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７１（シス、ｄ２） 実施例Ｂ７０、工程Ｂおよび実施例Ｂ６８、工程ＣおよびＤに記載した手法に よって、実施例Ｂ７０、工程Ａで調製した極性の高い前記中間体（３００ｍｇ） から標記生成物（１２５ｍｇ）を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，回転異性体の混合物）：８．２４（ｄ ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），８．０９（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５９（ｄ，８ Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５４（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３４−６．９２（ ｍ，８Ｈ），５．４０（ｍ，１／２Ｈ），５．１５（ｍ，１／２Ｈ），４．６４ （ｄ，１３Ｈｚ，１／２Ｈ），，４．５５（ｄ，１３Ｈｚ，１．２Ｈ），４．２ ２（ｍ，１／２Ｈ），４．０９（ｍ，１／２Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，５ ／２Ｈ），３．４０−２．８４（ｍ，１９／２Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ， ３／２Ｈ），１．６３（ｓ，３／２Ｈ），１．５２（ｓ，３／２Ｈ），１．４８ （ｓ，３／２Ｈ），１．２９（３／２Ｈ），１．５３（ｍ，１／２Ｈ），１．３ ２（ｍ，１／２Ｈ），０．９０（ｔ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），０．７９（ｔ，７Ｈ ｚ，３／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：６０１．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７２（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： メタノール（３ｍｌ）中の実施例Ｂ６２、工程Ｃで調製した中間体（２３５ｍ ｇ）の溶液に、１Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。得られた混 合物にＮａＣＮＢＨ₃（ＴＨＦ中１．０Ｎ、０．７ｍｌ）を添加し、５分後、反 応混 合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を精製して（クロマタトロン、ヘキサン／ 酢酸エチル＝１／１）、所望の生成物（１４２ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： メタノール中の工程Ａで調製した中間体（１４２ｍｇ）の溶液に、エーテル中 のＨＣｌおよびＰｄ（ＯＨ）₂を添加し、水素下で１２時間撹拌した。混合物を セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物（１０５ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： クロロホルム２ｍｌ中の工程Ｂで調製した中間体（１０５ｍｇ）に、中間体１ （８１ｍｇ）、ＥＤＣ（５４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ）およびトリエチルア ミン（５３ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌し、水に注いだ。混合 物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣の精製 （クロマタトロン、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により所望の生成物が得ら れ、これをＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して所望の生成物（５６ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５１９．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７３（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： ０℃にてアセトン中の実施例Ｂ７２、工程Ａで調製した中間体（１００ｍｇ） に、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（４Ｎ、０．２ｍｌ）を添加した。室温で１ ６時間撹拌した後、混合物をイソプロパノールで停止し、セライトを通して濾過 した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で脱水し、濃縮して所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： ０℃にて、エーテル中の工程Ａで調製した中間体（５０ｍｇ）に、ジアゾメタ ンを添加した（Ｂｌａｔｔ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌ． ４，ｐ２２５）。混合物をゆっくりと室温まで加温し、１２時間撹拌した。残渣 の濃縮および精製（ＰＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により所望の生成 物（５０ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： 工程Ｂで調製した中間体（５０ｍｇ）をメタノールに溶解させ、１気圧にてＰ ｄ（ＯＨ）₂／Ｃで１時間半水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾 液を真空下で濃縮した。クロロホルム中の残渣に中間体１（４８ｍｇ）、ＥＤＣ （４５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮 し、精製して（クロマタトロン、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）カップリング 生成物を得た。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ法によってこの物質を脱保護して所望の生成 物（４７ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５６３．１（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７４（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： クロロホルム中の実施例Ｂ７３、工程Ａで調製した中間体（５０ｍｇ）に、グ リシンエチルエステル塩酸塩（５１ｍｇ）、ＥＤＣ（４６ｍｇ）、トリエチルア ミン（８４ｍｌ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１２ 時間撹 拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し 、濃縮し、精製して（ＰＬＣ）ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）カップリング生 成物（４５ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ７３、工程Ｃに記載された手法によって、工程Ａで得られた中間体（ ４５ｍｇ）から標記生成物（４３ｍｇ）を調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ：６３４．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７５（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： クロロホルム中の実施例Ｂ７３、工程Ａで調製した中間体（５３ｍｇ）に、エ タノールアミン（１２ｍｌ）、ＥＤＣ（３７ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１９ｍｇ） を添加し、室温で１２時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し 、 硫酸ナトリウム上で脱水した。残渣を精製して（クロマタトロン、塩化メチレン ／メタノール＝２０／１）カップリング生成物（２９ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 実施例Ｂ６２、工程ＦおよびＧに記載された手法によって、前記中間体（２９ ｍｇ）から所望の生成物（１６．８ｍｇ）を調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ：５８１．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７６ 酢酸中の実施例Ｂ１２、工程Ａ−１で調製した中間体（１００ｍｇ）の溶液に ＰｔＯ₂を添加し、１気圧にて２４時間水素化した（ＴＬＣで進行を監視）。混 合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。 残渣をＴＦＡに溶解させ、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣 を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解させ、中間体１（１５ｍｇ）、ＥＤＣ（１ ５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１ｍｌ）と反応させ た。混合物を室温で３時間撹拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し 、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣の精製により（ＰＬＣ、ヘキサン ／酢酸エチル＝１／１）によりカッ プリング生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して所望の生成物 （８ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５１１．１（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７７（シス、ｄ１＋ｄ２） 実施例Ｂ１２、工程Ｂで調製した中間体をメタノールに溶解させ、１気圧にて Ｐｄ（ＯＨ）₂で２時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、真空下 で濃縮した。クロロホルム（１ｍｌ）中の残渣（８８ｍｇ）に、Ｎ−Ｂｏｃ−β ，β−ジメチル−β−アラニン（４８ｍｇ、Ｗ．Ｒ．Ｓｃｏｎｅｎら，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ ．，３７，８９７（１９９４））、ＥＤＣ（４８ｍｇ）およびＨＯ Ｂｔ（３０ｍｇ）を添加し、１２時間撹拌し、混合物を水に注いだ。混合物を塩 化メチレン で抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣の精製（クロマタトロン 、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によりカップリング生成物が得られ、これを ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで脱保護して所望の生成物（５８ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５１９．２（Ｍ＋１） 実施例Ｂ７８（シス、ｄ１＋ｄ２） 工程Ａ： ジヒドロピラン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−乳酸メチル（１ｍｌ） の溶液に、室温にて濃塩酸を１滴添加した。反応物を１時間撹拌し、濃縮し、ク ロマタトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製して所望の生成物 （１．４９ｇ）を得た。トルエン（１０ｍｌ）中のＴＨＰ保護ラクテート（５０ ０ｍｇ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（シクロヘキサン中１Ｎ、３．４ ５ｍｌ）を−７８℃で添加し、１時間半後、混合物を低温にてメタノールで停止 した。混合物を５％クエン酸水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して保護アルデヒドを得た。 工程Ｂ： メタノール（０．５ｍｌ）中の実施例Ｂ７７で調製した生成 物（２５ｍｇ）の溶液に、工程Ａで調製した中間体（３６ｍｇ）および酢酸ナト リウム（１８ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物にＮａＣＮＢＨ₃ （ＴＨＦ中１Ｎ、９０ｍｌ）をゆっくりと添加し、１６時間撹拌し、濃縮した。 クロマタトロン（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１０／１／ ０．１）によって残渣を精製して所望の生成物が得られ、これをメタノール（０ ．５ｍｌ）に溶解させ、９Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）で処理した。２時間撹拌した後 、混合物を濃縮し、乾燥して所望の生成物（１０．５ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５７７．４（Ｍ＋１） 実施例Ｃ１ 工程Ａ： ０℃にて、ジクロロメタン中のエチルニペコテート（１５ｇ、９５．４ミリモ ル）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブ チル（２１．８ｇ、１００ミリモル）を滴下漏斗によって滴下した。混合物を２ 〜３時間撹拌した。溶液を３Ｎ ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで、濾過し、濃縮して所望の生成物（１８ ．７ｇ、８８％）を得た。 工程Ｂ： アルゴン下、−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルＮ−ｔ−Ｂｏｃ ニペコテート（７ｇ、２６．９０ミリモル） の撹拌溶液に、ＬＨＭＤＳ（２８ｍＬ、２８ミリモル）を１０分間にわたって添 加した。溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（４． ８ｇ、２８ミリモル）をゆっくりと溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、 室温まで加温した。該物質を濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（２×２ ００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過 し、濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフイーによる精製によって標記化合物（８．３２ｇ、８８％ ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＮＯ₄として 計算値３４７：実測値３４８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 酢酸エチル（８０ｍＬ）中の工程Ｂからの中間体（８ｇ、２３．０２ミリモル ）の溶液を０℃まで冷却した。撹拌しつつ、 塩化水素ガスを飽和するまで混合物に通気した。反応物をＴＬＣ分析が反応が完 了したことを示すまで４０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、酢酸エチルを 除去して生成物（６．５３ｇ、９９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ）， ７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｖｂｓ，２Ｈ），４．２２−４． １０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｄ ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２． ７６−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１ ．７３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１＝１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂として 計算値２４７；実測値２４８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： ０℃まで冷却したジクロロメタン中の前記工程で調製した中間体（１．２ｇ、 ４．２３ミリモル）、および中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、および Ｎ−メチルモルホリン（１当量）の溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）を添加した。 反応混合物を０℃で一晩撹拌した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の４０ ％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって２つのエナンチオマー的に 純粋な化合物を得た。最初にカラムを出た化合物をｄ１（１．１４ｇ）と命名し 、これはニペコテートの３−位にＲ−絶対立体化学を有しており、２番目にカラ ムを出た化合物をｄ２（１．０８ｇ）と命名し、 ニペコテートの３−位にＳ−絶対立体化学を有する（割り当てについては実施例 Ｃ２参照） ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６１８；実測値６１９（Ｍ ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６１８；実測値６１９（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｅ： 酢酸エチル（２０ｍＬ）中の前記工程からの中間体ｄ１（１ｇ）および０℃お よび１時間のＨＣｌガスにより、工程Ｃに記載した手法によって調製した。生成 物：８６０ｍｇ、９１％ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値５１８； 実測値５１９（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１Ａ 実施例Ｃ１の工程Ｃに記載した手法により、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の実施 例Ｃ１の工程Ｄからのｄ２中間体１ｇに０℃でＨＣｌを飽和するまで通気し、次 いで、３０分後に蒸発させて標記化合物（８７８ｍｇ、９３％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値５１８；実測値５１９（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：化合物は、ＮＭＲ測定中にゆっくり と相互に変換する約５／３の比の２つの回転異性体で存在する：δ７．６０（ｄ ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５／８Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３／８Ｈ）， ７．３４−６．９３（ｍ，９Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，９．７Ｈｚ，３／８Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，８． ８Ｈｚ，５／８Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３／８Ｈ），４ ．１０−４．００（ｍ，６／８Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，３／８Ｈ），３ ．９６−３．８２（ｍ，１０／８Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ ，５／８Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，５／８Ｈ），３．２９ −３．２２，３．１７−３．１０（２ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１ ４．５Ｈｚ，３／８Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，５／８Ｈ），２．９０（ｓ ，６／８Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，５／８Ｈ），２．４１（ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ，５／８Ｈ），２．１９−２．１２，１．８２−１．７０，１ ．６８−１．６０，１．５０−１．４０，１．３４−１．２５，１．０５−０． ９５（６ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９／８Ｈ），１．５０（ｓ，１５／８Ｈ） ，１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 表ＣＩに示すさらなる中間体は実施例Ｃ１工程ＡないしＣに例示された前記確 立された手法に従って調製した。最終化合物は、中間体１を用い、実施例Ｃ１工 程ＤおよびＥ、および実施 例ＣＩａに従って調製した。 表ＣＩａに示すさらなる実施例は中間体１および商業的に入手可能な中間体を 用い、実施例Ｃ１工程ＤおよびＥに従って調製した。 表ＣＩｂに示したさらなる生成物は、中間体３およびいくつかの表ＣＩに示し た中間体を用い、実施例Ｃ１工程ＤおよびＥに従って調製した。 表ＣＩｃに示したさらなる生成物は、中間体２およびいくつかの表ＣＩに示し た中間体を用い、実施例Ｃ１工程ＤおよびＥに従って調製した。 実施例Ｃ２ 工程Ａ： 実施例Ｃ１、工程Ｃからの中間体（５０．８ｇ）をジクロロメタンに溶解させ 、それを３Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合した 溶液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて遊離アミンを油として得た。エチル３ −ベンジル ニペコテートおよびＤ−酒石酸（３１ｇ）を水／アセトン（１：４）溶液８８０ ｍＬに加熱しながら溶解させた。溶液を冷蔵庫中に一晩放置し、形成された結晶 を濾別した。室温における水／アセトン（１：４）４７０ｍＬ中での再結晶によ りエチル３−（Ｒ）−ベンジルニペコテートのＤ−酒石酸塩（２１ｇ）を得た。 この化合物の構造をＸ−線結晶解析によって決定した。Ｓ，Ｓであることが知 られているＤ−酒石酸の立体配置に関し、このエチル３−ベンジルニペコテート 塩におけるキラル部位の立体配置はＲであると決定された。 合した母液を蒸発させ、それに、３Ｎ ＮａＯＨおよびジクロロメタンを添加 し、混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで２ 回抽出し、合した有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させてＳ−異性体に 富んだ化合物を得た。それを室温にて水／アセトン（１：４）４０ｍＬ中のＬ− 酒石酸（１４．８ｇ）で結晶化してエチル３（Ｓ）−ベンジルニペコテートのＬ −酒石酸塩（２７．３ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ）， ７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）， ４．４０（ｓ，２Ｈ，酒石酸より），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４ ９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ， １３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ ，１Ｈ），１．２５（ｑ，７．１Ｈｚ，３Ｈ） 工程Ｂ： エチル３（Ｓ）−ベンジルニペコテートのＬ−酒石酸塩（３９．７４ｇ）を３ Ｎ ＮａＯＨ ７０ｍＬおよび水７０ｍ Ｌに溶解させ、続いてジクロロメタンで抽出した。抽出物を合し、脱水し、蒸発 させて濃厚な油を得た。０℃にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の該油、Ｎ −ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴｒｐＯＨ（３０．４３ｇ）およびＨＯＢｔ（１３．５ｇ） の撹拌溶液に、ＥＤＣ（２３ｇ）を数回に分けて添加した。混合物を一晩撹拌し 、それを水および３Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食 塩水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させて粗 生成物（６７．７ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅として計算値５３３；実測値５３４（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： ０℃にて、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の前記工程からの中間体（粗製物６７ ．７ｇ）の溶液に、飽和するまでＨＣｌを通気した。反応混合物を０℃で３０分 間撹拌し、蒸発させて過剰のＨＣｌおよび酢酸エチルを除去した。残渣をジクロ ロメタンに懸濁させ、３Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混 合液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて小容量とし、さら に精製することなく次の工程で用いた。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃として計 算値４３３；実測値４３４（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： ジクロロメタン中の前記工程の中間体、Ｎ−Ｂｏｃ−α−Ｍｅ−ＡｌａＯＨ（ ２０．３ｇ）、およびＤＭＡＰ（２００ｍ ｇ）を含有する溶液を室温で撹拌し、それに、ＥＤＣ（２４ｇ）を何回かに分け て添加した。反応混合物を３時間撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、３Ｎ ＨＣｌ、食塩水、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することによって 仕上げ処理した。有機層をＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させて濃厚な油が得られ た。該油を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルパッドを通し て、いくつかの非常に極性の不純物を除去し、所望の化合物（５４．２ｇ）を得 た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値６１８；実測値６１９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｆ： ０℃にて、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の前記工程からの中 間体（５４．２ｇ）の溶液に飽和するまでＨＣｌガスを通気した。反応混合物を ０℃で１５分間撹拌し、蒸発させて過剰のＨＣｌおよび酢酸エチルを除去した。 残渣をまずジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、酢酸エチル（３ ００ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、固体を濾過によって収集して標記 化合物（３４ｇ）を得た。母液をさらに蒸発して小容量とし、生成物の第２収量 （１０．１ｇ）を得た。ＭＳおよびＮＭＲは実施例Ｃ１Ａと同一である。 表ＣIIに示すさらなる生成物は、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＴｒｐＯＨの代わりに 容易に入手できるＢｏｃ保護アミノ酸を用い、実施例Ｃ２、工程ＢないしＦに従 って調製した。 実施例Ｃ３ 工程Ａ： ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−ピロリジンカルボン酸エチル塩酸塩（Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，２４，１６１８−１６１９；１０ｇ、６９．８ミリモル ）、トリエチルアミン（７．７５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（８５７ｍｇ）の撹拌溶 液に、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１８．３ｇ，８３．７ミリモル）をゆっくりと添 加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。 次いで、混合物を濃縮し、３Ｎ ＨＣｌで洗浄し、脱水し、蒸発させて中間体を 得た。 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｂに記載された手法によって、前記工程から得られた中間体 （５００ｍｇ、２．０５ミリモル）、ＫＨＭＤＳ（５１２ｍｇ、２．５７ミリモ ル）および臭化ベンジル（３７１ｍｇ、２．１６ミリモル）から調製した。ヘキ サン中の５→２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフイーによる精製によって、標記化合物を得た（３８５ｍｇ、５６％）。 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（３８５ｍｇ、１．１６ミリモル）および０℃における１５ 分にてのＨＣｌガスから調製した（３０６ｍｇ、９８％）。 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程か らの中間体（１３８ｍｇ、０．５１４ミリモル）、中間体１（２００ｍｇ、０． ５１４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、お よびＥＤＣ（２当量）から調製した。ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出する ＭＰＬＣによる精製によって標記化合物を得た（２５０ｍｇ、８０％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆として計算値６０４；実測値６０５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｅ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（２５０ｍｇ、０．０３６ミリモル）および０℃における１ ０分にてのＨＣｌガスから 調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値５０４；実測値５０５（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ４ 工程Ａ： アルゴン下、−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルＮ−ｔ−Ｂｏｃ ニペコテート（４ｇ、１５．７ミリモル）の 撹拌溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、３２ｍＬ、３２ミリモル）を１０分間にわたっ て添加した。溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、メチルジスルフ ィド（１．９２ｇ、２０．３７ミリモル）をゆっくりと溶液に添加した。反応混 合物を一晩撹拌し、室温まで加温した。該物質を濃縮し、次いで、水で希釈し、 酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ ム上で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシ リカゲルフラッシュカラクロマトグラフイーによる精製によって標記化合物を得 た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₄Ｈ₂₅ＮＯ₄Ｓとして 計算値２７１；実測値２７２（Ｍ＋Ｈ ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチ ル（２５ｍＬ）中の前記工程からの中間体（１ｇ、３．３ミリモル）および０℃ における３５分にてのＨＣｌガスから調製した（７８３ｍｇ、９９％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₂Ｓとして計算値１７１；実測値２７１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （１２３ｍｇ、０．５１４ミリモル）、中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量 ）、ＮＭＭ（１当量）、およびＥＤＣ（１９７ｍｇ、１．０２８ミリモル）から 調製した。ＭＰＬＣによる精製によってジアステレオマーを得た。最初にカラム から出た化合物をｄ１（１０９ｍｇ、３７％）と命名し、 第２にカラムから出た化合物をｄ２（８８ｍｇ、３０％）と命名した。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓとして 計算値５７４；実測値５７５（ Ｍ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓとして 計算値５７４；実測値５７５（ Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（各５ｍＬ）中の 前記工程からの中間体ｄ１（８０ｍｇ）およびｄ２（８０ｍｇ）並びに０℃にお ける２０分間でのＨＣｌガスから、別々に調製した。 ｄ１（７１ｍｇ、９９％） ｄ２（７０ｍｇ，９８％） ｄ１ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：化合物は約１：１の比率の２ つの回転異性体で存在する；δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），７ ．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ ／２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．１４−７．０１（ ｍ，３Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．３０−４ ．１０（ｍ，５／２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１／２Ｈ），３． ８１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ， １／２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１／２Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ， ７／２Ｈ），２．５５（ｄｔ，１／２Ｈ），２．２６−２．２０（ｂｒ．ｄ，１ ／２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１／２Ｈ），１． ６７，１．５９，１．５５，１．４３（４ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７． ０Ｈｚ，３／２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３／２Ｈ），０．９０− ０．８５（ｍ，１／２Ｈ） ｄ２ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：化合物は 約１：１の比率の２つの回転異性体で存在する；δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，１／２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３５−７． ３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝５ ．５Ｈｚ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．２４（見かけｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１／２Ｈ） ，４．３０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ， ２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１／２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ ｚ，１／２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１／２Ｈ），３．３５−３ ．１０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１／２Ｈ），２．１２，２．０ ４（２ｓ，３Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１／２Ｈ），１．８０−１．７０ （ｍ，３／２Ｈ），１．５４，１．５０，１．４３，１．２６（４ｓ，６Ｈ）， １．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，１／２Ｈ） ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓとして 計算値４７４：実測値４７５（ Ｍ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓとして 計算値４７４：実測値４７５（ Ｍ＋Ｈ） 表ＣIIIに示すさらなる中間体は、実施例Ｃ４、工程ＡおよびＢに例示した前 記確立された手法に従って調製した。最終化合物は、中間体１を用い、実施例Ｃ ４、工程ＣおよびＤに従って調製した。 実施例Ｃ５ 工程Ａ： 水（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中のＮａＩＯ₄（３１６．５ｍｇ、 １．４８ミリモル）の撹拌溶液に、実施例Ｃ４、工程Ａからの中間体（３００ｍ ｇ、０．９９ミリモル）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、濃 縮してエタノールを除去した。次いで、該物質を酢酸エチル（２× １０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して標記化 合物（２８６ｍｇ、９０．５％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₄Ｈ₂₅ＮＯ₅Ｓとして計算値３１９；実測値３２０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２３０ｍｇ、０．７２ミリモル）および０℃における２ ５分間でのＨＣｌガスから調製した（１９７ｍｇ、１００％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓとして計算値２１９；実測値２２０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （１４０ｍｇ、０．５４７ミリモル）、中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量 ）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．０９４ ミリモル）から調製した。ＭＰＬＣによる精製によって、化合物のジアステレオ マー混合物を得た（１７７ｍｇ、５５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₇Ｓとして計算値５９０；実測値５９１（Ｍ＋１） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（１５０ｍｇ、０．２５４ミリモル）および０℃における ２０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１１８ｍｇ、９０％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓとして計算値４９０；実測値４９１（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ６ 工程Ａ： 水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（９１ ０ｍｇ、１．４８ミリモル）の撹拌溶液に、実施例Ｃ４、工程Ａからの中間体（ ３００ｍｇ、０．９９ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次 いで、濃縮してメタノールを除去した。次いで、該物質を酢酸エチル （２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して 標記化合物（３２１ｍｇ、９７％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₄Ｈ₂₅ＮＯ₆Ｓとして計算値３３５；実測値３３６（Ｍ＋Ｈ） 、２３６（Ｍ−ｔ−Ｂｏｃ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２２１ｍｇ、０．６６ミリモル）および０℃における２ ５分間でのＨＣｌガスから調製した（１９２ｍｇ、９９％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓとして計算値２３５；実測値２３６（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （１４０ｍｇ、０．５１５ミリモル）、中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量 ）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（１９７ｍｇ、１．０３ミ リモル）から調製した。ＭＰＬＣによる精製によって、化合物のジアステレオマ ー混合物を得た（２５１ｍｇ、８０％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₈Ｓとして計算値６０６；実測値６０７（Ｍ＋１） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２１０ｍｇ、０．３１７ミリモル）および０℃における ３０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１９３ｍｇ、９８．５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓとして計算値５０６；実測値５０７（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ７ 工程Ａ： アルゴン下、−７８℃にて、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のエチルＮ−ｔ−Ｂｏｃ ニペコテート（５０ｇ、０．１９６モル）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン 中０．５Ｍ、２９８ｍＬ、０．２９８モル）を３０分間にわたって添加した。溶 液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。一方、ジクロロメタ ン中の塩化２−ピコリル塩酸塩（２５ｇ）の懸濁液を３Ｎ ＮａＯＨおよび食塩 水の混合液で洗浄して塩化水素を除去した。有機層をＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸 発させて茶色油が得られ、これを−７８℃でゆっくりと前記溶液に添加した。反 応混合物を一晩撹拌し、室温まで加温した。該物質を濃縮し、次いで、水で希釈 し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し 、濃縮した。ヘキサン中の２０→８０％酢酸エチルの溶媒で勾配溶出するシリカ ゲルカラムフラッシュクロマトグラフイーによる精製によつて標記化合物を得た （５４．８ｇ、８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ ，５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（見かけｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７． ０７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ），４．０９−４．０４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）， ３．４６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．０ ６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ） ，２．０１−１．９１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｂｒ．ｍ， ３Ｈ），１．３６（ｖｂｒ．ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄として 計算値３４８；実測値３４９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１００ｍＬ） 中の前記工程からの中間体（６．３６ｇ、１８．２ミリモル）および０℃におけ る４５分間でのＨＣｌガスから調製した（６．１０ｇ、１００％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂として計算値２４８；実測値２４９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （５００ｍｇ、１．５５６ミリモル）、中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量 ）、Ｎ−メチルモルホリン（２当量）、およびＥＤＣ（５９７ｍｇ、３．１１ミ リモル）から調製した。酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって、化 合物のジアステレオマー混合物を得た（８８３ｍｇ、９１．５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆として計算値６１９；実測値６２０（Ｍ＋１） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（２５ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２５０ｍｇ、０．４０４ミリモル）および０℃における ２５分間にてのＨＣｌガスから調製した（２０４ｍｇ、８５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄として計算値５１９；実測値５２０（Ｍ＋Ｈ） 表ＣIVに示したさらなる中間体は、実施例Ｃ７工程ＡおよびＢに例示した前記 確立された手法に従って調製した。最終化合物は、中間体１を用い、実施例Ｃ７ 工程ＣおよびＤに従って調製した。 表ＣIVａに示したさらなる中間体は、実施例Ｃ７工程ＣおよびＤに従い、表Ｃ IVに示された中間体のいくつかおよび中間体１の代わりに中間体３を用いて調製 した。 実施例Ｃ８ 工程Ａ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法に従い、（Ｒ）−（−）−Ｏ−アセチル マンデル酸（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２当量） 、およびＥＤＣ（７．１６ｇ、 ３７．３４ミリモル）を用い、実施例Ｃ７、工程Ｂで調製した中間体（６ｇ、１ ８．６７ミリモル）から調製した。ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出するＭ ＰＬＣによる精製によって、２つのエナンチオマー的に純粋な化合物を得た。カ ラムから最初に出た異性体をｄ１（３．９２ｇ、９９％）と命名し、カラムから ２番目に出た異性体をｄ２（３．６９ｇ、９３％）と命名した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅として 計算値４２４；実測値４２５（Ｍ＋１） 。中間体ｄ１の構造はＸ−線結晶解析によって決定した。（Ｒ）−Ｏ−アセチル マンデル酸の絶対立体化学からして、ピペリジン３−位における立体化学はｄ１ において（Ｓ）−が割り当てられた。 工程Ｂ： エタノール（３０ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）中の前記工程からの中間体 ｄ１（２．９１ｇ、６．８６ミリモル）を５時間還流した。反応混合物を真空中 で蒸発させ、残渣を、１：１０：９０から２：２０：８０への水酸化アンモニウ ム：メタノール：クロロホルムの溶媒で勾配溶出する、シリカゲルフラッシュカ ラムクロマトグラフィーによって精製して化合物を得た（ｄ１、１．５２ｇ、７ ０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．８４（見かけ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ，１Ｈ），８．６０（見かけ．ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），８．０ ４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４− ４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝ １３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ， Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（見かけｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１２．８Ｈｚ ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１ ．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ ｍ， １Ｈ），１．２３（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂と して 計算値２４８；実測値２４９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、本実施例の工程Ｂで調製した 中間体（ｄ１、１．５０ｇ、４．６７ミリモル）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ （１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、およびＥＤＣ（１．５３ｇ、８．００ミリモ ル）から調製した。酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって標記化合 物を得た（１．７６４ｇ、７１％）。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅として 計 算値５３４；実測値５３５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： 実測値Ｃ３、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（１．６５８ｇ、３．１１ミリモル）および０℃における ３５分にてのＨＣｌガスから調製した（１．５６ｇ、９９％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃として 計算値４３４；実測値４３５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｅ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、本実施例工程Ｄで調製された 中間体（１．５ｇ、２．９６ミリモル）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−α−メチルアラニン （１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．１５当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量） 、およびＥＤＣ（１．１３５ｇ、５．９２ミリモル）から調製した。ＭＰＬＣに よる精製によって標記化合物（１．４８８ｇ、８１％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆として計算値６１９；実測値６２０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｆ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１００ｍＬ）中 の工程Ｅからの中間体（１．４０ｇ、２．２６ミリモル）および０℃における１ 時間にてのＨＣｌガスから調製した（１．３８８ｇ、１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７９−８．７８（ｍ，１Ｈ）， ８．５６−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），７ ．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４８− ５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ，３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄として 計算値５１９；実測値５２ ０（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ９ 実施例Ｃ８、工程Ａからの中間体ｄ２から、同様にして本化合物を調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄として計算値５１９；実測値５２０（Ｍ＋Ｈ） 実測値Ｃ１０ 工程Ａ： 水中のＮａＯＨ（２当量）中のニペコチン酸（５ｇ、３８．７ミリモル）の撹 拌溶液に、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０ｇ、４６．４４ミリモル）を添加した。 混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、混合物をゆっくりとｐＨ＝３まで酸性 化し、２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、脱水し、濃縮して白色固体 を得た（６．２５ｇ、７０％）。 工程Ｂ： ０℃にて、ジクロロメタン中の前記工程からの中間体（６．２５ｇ、２７．３ ミリモル）、ベンジルアルコール（３．４ｍＬ、３２．７ミリモル）およびＤＭ ＡＰ（３３ｍｇ、０．２７３ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（６．９ｇ、３５．４ ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。これを食塩水およ び３Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した 。ヘキサン中の１０→３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュ カラムによる精製によってベンジルエステルを得た（７．４１ｇ、８５％）。 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｂに記載された手法によって、ベンジルＮ−ｔ−Ｂｏｃ−ニ ペコテート（７．１２ｇ、２２．２ミリモル）、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（３３． ３ｍＬ、３３．３ミリモル）および臭化ベンジル（４．０ｇ、３３．３ミリモル ）から調製した。ヘキサン中の５→２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物（９．１０ｇ、 １００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．００ （ｂｒ．Ａｂｑ，Ｊ_AB＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３． ５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１４（ｖ． ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ ＝１３．５Ｈｚ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．０３−１．９９（ ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（４０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（３．０８ｇ）７．５２ミリモル）および０℃における１ ５分間にてのＨＣｌガスから調製した（２．６５ｇ、１００％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₂として計算値３０９；実測値３１０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｅ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （７６８ｍｇ、２．２２ミリモル）、中間体１（７２０ｍｇ、１．８５ミリモル ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（２ 当量）から調製した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる 精製によって２つのジアストレオマーが得られた。最初で出た異性体をｄ１（５ ０４ｍｇ、４０％）と命名し、第２に溶出したものをｄ２（４７４ｍｇ、３８％ ）と命名した。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₄₀Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６８０；実測値６８１（Ｍ ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₄₀Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６８０； 実測値６８１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｆ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の工 程Ｅからの中間体ｄ１（２５ｍｇ、０．０３６ミリモル）および０℃における１ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（２０．２ｍｇ、９１％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄として計算値５８０；実測値５８１（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１１ 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の実 施例Ｃ１０、工程Ｅからの中間体ｄ２（２０．１ｍｇ、０．０３ミリモル）およ び０℃における１０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１２．８ｍｇ、７０％ ）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄として計算値５８０；実測値５８１（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１２ 工程Ａ： エタノール（２０ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（６０ｍｇ）および実 施例Ｃ１０、工程Ｅからの中間体（ｄ１）（４４２．６ｍｇ、０．６５ミリモル ）を水素雰囲気下で３０ 分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ て生成物を得た（３７６．０ｍｇ、９８％）。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆として 計算値５９０；実測値５９１（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２１１ｍｇ、０．３５７ミリモル）および０℃における １０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１７５．６ｍｇ、９３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）；化合物は約１：１の比率の２つの回 転異性体にて存在する；δ７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ， １／２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１／２Ｈ），７．２５−７．００ （ｍ，８Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ，８．５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．１８（見かけｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１／２Ｈ） ，４．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１／２Ｈ），４．００（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝ １３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１／２Ｈ），３． ２６−３．０２（ｍ，３／２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１／２Ｈ ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１３． ４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．２９ （ｄｔ，１／２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１／２Ｈ），１．９２ −１．８８（ｍ，１／２Ｈ），１．５５，１．５０，１．４４（３ｓ，６Ｈ）， １．４０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，１／２Ｈ） ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄計算値４９０；実測値４９１（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１３ 工程Ａ： 実施例Ｃ１０、工程Ｅからの中間体ｄ２（２２４．２ｍｇ、０．３３ミリモル ）から同様に調製した（１６９．３ｍｇ、８７％）。 ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆として 計算値５９０；実測値５９１（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（１３９ｍｇ、０．２３５ミリモル）および０℃における １０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１２２．７ｍｇ、９９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）；化合物は約１：１の比率の２つの回 転異性体にて存在する；δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），７．９ １（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２ Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３４− ６．９０（ｍ，９Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝ １３．７Ｈｚ，１／２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１／２Ｈ），３ ．６３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ ，１／２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，７／２Ｈ），２．９３（ＡＢｑ，１Ｈ ），２．８８（ｖ．ｂｒ．ｄ，１／２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１／ ２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１／２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ， １／２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３／ ２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，１／２Ｈ），１．５８，１．５０，１．４７ ，１．１５（４ｓ，６Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，１／２Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄として 計算値４９０；実測値４９１（Ｍ ＋Ｈ） 表ＣＶに示すさらなる実施例は、中間体３および実施例Ｃ１０工程Ｄで得られ た中間体を用い、実施例Ｃ１０ないしＣ１２に従って調製した。 実施例Ｃ１４ 工程Ａ： ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（４．９ｍＬ、１２．３６ミリモル）の溶液を、氷 浴で冷やしたＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン （ＴＭＰ、２．３ｍＬ、１．９２ｇ、１３．５ミリモル）の撹拌溶液に添加した 。別のフラスコにおいて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチルＮ−ｔ− Ｂｏｃ−３−ベンジル−ニペコテート（実施例Ｃ１、工程Ｂ、１．７３ｇ、５ミ リモル）およびＣＨ₂Ｂｒ₂（０．７８ｍＬ、２．１５ｇ、１２．４ミリモル）の 撹拌混合物を−７８℃まで冷却し、−６５℃未満の温度で、調製したばかりのＴ ＭＰ溶液のリチウム塩溶液を次いで１５分間にわたって添加した。１０分後、Ｌ ＨＭＤＳ（１１．２ｍＬ、１１．２ミリモル）の溶液を−７８℃において１０分 間にわたって添加した。添加後、冷却浴を取り除き、混合物を徐々に０℃まで加 温した。混合物を氷浴で冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１３．５ｍ Ｌ、３３．７ミリモル）を５℃未満の温度で１５分間にわたって添加した。混合 物を室温まで加温し、４５分間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、それを ０℃の酸性エタノールの撹拌溶液（３０ｍＬ）に５０分間にわたって添加するこ とによって停止した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸 濁し、それにトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ミリモル）およびジ炭酸ジ −ｔ−ブチル（１．０９ｇ、５．０ミリモル）を撹拌しつつ添加した。室温で１ 時間撹拌した後、該物質を食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。ヘキサン中の１ ０→３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによる精製によって化合物（１．４４ｇ、８０％）を得た 。 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（１．３０ｇ、３．５６ミリモル）および０℃における４ ５分間にてのＨＣｌガスから調製した（９７５ｍｇ、９１％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂として計算値２６１；実測値２６２（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製した中間体（ ５５ｍｇ、０．２１ミリモル）、中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ −メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ミリモル） から調製した。ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製に よって化合物（７７ｍｇ、６１．５％）を得た。 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（８ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（７７ｍｇ、０．１３ミリモル）および０℃における１５分 間にてのＨＣｌガスから調製した（５９ｍｇ、８５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄として計算値５３２；実測値５３３（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１５ 工程Ａ： エタノール（２０ｍＬ）中の実施例Ｃ１０、工程Ｃからの中間体（１．８５ｇ 、４．５２ミリモル）を、１気圧の水素および炭素上１０％パラジウム（１５０ ｍｇ）にて水素化した。セライトを通す濾過および蒸発によって酸（１．３６ｇ 、９４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ）， ７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．５９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３ ．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２． ９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ） ，２．０５−１．９５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，３Ｈ）， １．４２（ｓ，９Ｈ）。 ＥＩ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値３１９：実測値３１９（Ｍ＋１） 工程Ｂ： エチルアミン塩酸塩（１６３ｍｇ、２．０ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．０当量 ）、およびＮ−メチルモルホリン（２当量）を含有するジクロロメタン中の前記 工程からの中間体（３２０．４ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（２当 量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を３Ｎ ＨＣｌおよび 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで、濾過し、濃縮した 。ヘキサン中の６０→１００％酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物を得た（２６２ｍｇ、 ７６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ）， ７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｄ，１ Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．７ ０−２．４０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７ （ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ，３Ｈ）。 ＥＩ−ＭＳＣ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃として 計算値３４６；実測値３４６（Ｍ＋） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（２６２ｍｇ、０．７６ミリモル）および０℃における１時 間にてのＨＣｌガスから調製した（１９４ｍｇ、９０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７． ３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２ ０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ ＝３．３Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１． １７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製した中間体（ ６２．２ｍｇ、０．２２ミリモル）、中間体１（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量） 、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（２当量）から調製した。酢 酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって２つのジアステレオマーが得ら れ、カラムから最初に溶出したものをｄ１（３５．８ｍｇ、２６％）と命名し、 第２に溶出したものをｄ２（４３．８ｍｇ、３１％）と命名した。 ｄ２ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：化合物は約１：１の比率の２ つの回転異性体にて存在する；δ８．１６（ｂｒ．ｓ，１／２Ｈ），７．３５（ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．９６（ｍ，８Ｈ ），６．６９（ｂｒ．ｓ，１／２Ｈ），５．２８−５．１２（ｍ，１／２Ｈ）， ４．９４（ｖ．ｂｒ．ｍ，１／２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ ，１／２Ｈ），３．４９（ｖ．ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．２２ （ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１４．３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｄ ，１／２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１／２Ｈ），２．１０（ｄ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１／２Ｈ），１．９２−１．８２（ｂｒ．ｍ，３／２Ｈ）， １．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３ ２−１．２０（ｍ），１．１０−１．００（ｄｔ，１／２Ｈ），０．８５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₅して 計算値６１７；実測値６１８（Ｍ＋ Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₅して 計算値６１７；実測値６１８（Ｍ＋ Ｈ） 工程Ｅ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の前 記工程からの中間体ｄ１（３５ｍｇ、０．０５７ミリモル）および０℃における ３０分間にてのＨＣｌガスから調製した（３２．５ｍｇ、１００％）。ＦＡＢ− ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₃として 計算値５１７；実測値５１８（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１６ 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の前 記工程からの中間体ｄ２（４１ｍｇ、０．０６６ミリモル）および０℃における ３０分間にてのＨＣｌガスから調製した（３６．５ｍｇ、１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）；該化合物は約４：１の比率の２つの 回転異性体で存在する；δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４／５Ｈ），８．０ ２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１／５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１／５ Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４／５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，４／５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１／５Ｈ），７．２６−６ ．９８（ｍ，８Ｈ），５．４６− ５．４０（ｍ，１／５Ｈ），５．２５−５．２０（ｍ，４／５Ｈ），４．００（ ｂｒ．ｄ，４／５Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｄ，１／５Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｄ ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４／５Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１／５Ｈ），３． ３６（ｂｒ．ｄ，１／５Ｈ），３．３０−３．０３（ｍ），２．９９−２．９０ （ｍ），２．８２−２．６２（ｍ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，８／５ Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｄ，４／５Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１／５Ｈ） ，１．７６−１．６５（ｍ），１．５１，１．４９（２ｓ，６Ｈ），１．４０− １．２０（ｍ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３／５Ｈ），０．８８（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２／５Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₃として 計算値５１７；実測値５１８（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ１７ 工程Ａ： ３Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および水 （１００ｍＬ）中の実施例Ｃ２の工程ＡのＳ−異性体中間体（２７．３ｇ、６８ ．８ミリモル）の懸濁液に、ゆっくりとジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１８ｇ、１．２ 当量）を添加した。添加後、混合物をさらに５時間撹拌し、それ を注意深くｐＨ３に酸性化し、次いで、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出 物を合し、脱水し、濃縮して白色固体（２３．７ｇ）を得た。エタノール（２０ ０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のこの中間体（１１．５ｇ、３３．１ミリモル ）および３Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を１日間還流した。溶液を蒸発させ てエタノールを除去し、次いで、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル で抽出した。抽出物を脱水し、蒸発させ、最初ヘキサン中の２０％酢酸エチルで 溶出し、次いで酢酸エチルで溶出する短いシリカゲルカラムによって精製して生 成物（８．７６ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは実施例Ｃ１５工程Ａと 同一である。 工程Ｂ： ジクロロメタンおよびＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）中の前記工程からの中間体 （６６０ｍｇ、２．０７ミリモル）、エチル アミン塩酸塩（２５１ｍｇ、１．５当量）、ＮＭＭ（０．２３ｍＬ、１当量）お よびＨＯＢＴ（１当量）の混合物にＥＤＣを添加した。混合物を室温で２日間撹 拌し、２時間還流加熱し、希塩酸および食塩の混合液に注いだ。それを酢酸エチ ルで抽出し、有機層を希ＮａＯＨで洗浄し、脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の ２０→８０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムによる精製によって生成物 （５４０ｍｇ、７５％）を得た、ＮＭＲおよびＭＳは実施例Ｃ１５、工程Ｂに同 じである。 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（０．３３ｇ、０．９５ミリミル）および０℃における１５ 分間にてのＨＣｌガスから調製した（０．２７９ｍｇ、１００％）。ＦＡＢ−Ｍ Ｓ Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして 計算値２４６；実測値２４７（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： 実測値Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （１００ｍｇ、０．３５４ミリモル）、中間体３（１３４ｍｇ、０．３５４ミリ モル）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３９ｍ Ｌ、１当量）、およびＥＤＣ（１０２ｍｇ、１．５当量）から調製した。酢酸エ チルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって中間体（１４０ｍｇ、６５％）を得 た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₅として 計算値６０６；実測値６０７（Ｍ＋ Ｈ） 工程Ｅ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（１３２ｍｇ、０．２１７ミリミル）および０℃における１ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１１３．３ｍｇ、９６％）。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃として 計算値５０６；実測値５０７（Ｍ ＋Ｈ） 表ＣVIａに示すさらなる中間体は実施例Ｃ１５、および実施例Ｃ１７工程Ａな いしＣに例示した前記確立された手法に従って調製した。最終化合物は、中間体 １を用い、実施例Ｃ１７工程ＤおよびＥに従って調製した。 同様に、３−アミノプロパノールまたは２−（メチルチオ）エチルアミンを用 い、中間体１を用いて表ＣVIｂに示す化合物を調製することができる。 表ＣVIｃに示すさらなる化合物は、表ＣVIａに示すいくつかの中間体および中 間体３を用い、実施例１７工程ＣおよびＤに従って調製した。 同様に、３−アミノプロパノールまたは２−（メチルチオ）エチルアミンを用 い、表ＣVIｄに示す化合物を調製することができる。 表ＣVIｅに示すさらなる化合物は、表ＣＶａに示すいくつかの中間体および 中間体２を用い、実施例１７工程ＣおよびＤに従って調製した。 実施例Ｃ１８ 工程Ａ： −７８℃にて、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチルＮ−ｔ−Ｂｏｃ−３ −フエニルメチルニペコテート（１０．４ｇ、２９．９３ミリモル）の撹拌溶液 に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、４５ｍＬ）を添加した。反応物を−７８℃で４時間撹拌 し、メタノール（５ｍＬ）を添加して停止した。反応混合物を酒石酸水溶 液および食塩水で注意深く洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させた。ヘキサ ン中の４０→８０％酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィーにより生成物（６．８１ｇ、７５％）を得た。 ＥＩ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＮＯ₃として 計算値３０５：実測値３０５（Ｍ＋） 工程Ｂ： ３−フェニルメチル−３−ピペリジンメタノール塩酸塩 エタノール（２０ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）中の前記工程からの中間体（ ７７０ｍｇ、２．５２ミリモル）の溶液を３時間還流した。反応混合物を室温ま で冷却し、蒸発させて標記化合物を白色固体（６０９．０ｍｇ、１００％）とし て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．３１−７．１９（ｍ，５Ｈ）， ３．４５（ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２ Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ） ，３．０３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２ ．７２（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯとして 計算値１９１；実測値１９１（Ｍ＋） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製した中間体（ １４２ｍｇ、０．５８７ミリモル）、中間体１（０．８当量）、ＨＯＢＴ（１当 量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（２当量）から調製した 。酢酸エ チルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって２つの化合物が得られた；カラムか ら最初に出る化合物をｄ１（９８．５ｍｇ、５８％）と命名し、カラムから次に 出る化合物をｄ２（３４．５ｍｇ、１２％）と命名した。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅として 計算値５６２；実測値５６３（Ｍ ＋Ｈ） ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅として 計算値５６２；実測値５６３（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｄ： 前記工程からの中間体（ｄ１）（６０ｍｇ、０．１０４ミリモル）を酢酸エチ ル（３ｍＬ）中、０℃にて、ＨＣｌガスで５分間処理した。蒸発により標記化合 物のジアステレオマー１が得られた。 ｄ１ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃として 計算値４７６；実測値４７７（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｃからの中間体（ｄ２）（２０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中、０℃に て、ＨＣｌガスで５分間処理した。蒸発により標記化合物のジアステレオマー２ が得られた。 ｄ２ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃として 計算値４７６；実測値４７７（Ｍ ＋Ｈ） 実施例Ｃ１９ 工程Ａ： ０℃にて、ジクロロメタン中の実施例Ｃ１８工程Ａからの中間体（５．１２ｇ 、１６．８ミリモル）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ）の撹拌溶液に、塩 化メシル（１．９５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶液を食 塩水および３Ｎ ＨＣｌの混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発させてメシレ ートを得た。該メシレートをＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２． ２ｇ、３３．６ミリモル）と共に８０℃で２週間加熱した。混合物を氷水に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄 し、脱水し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフイーによる精製によ ってアジ化物（４．１４ｇ、７５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ７．２９−７．１３（ｍ，５Ｈ）， ３．６１−３．５７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ） ，３．２０−３．１０（ｖ．ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｖ．ｂｒ ．ｄ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１− １．３５（ｍ，１Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂として 計算値３３０；実測値３３１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： 前記工程からのアジ化物（１．６０ｇ、４．８４ミリミル）を、エタノール（ ２５ｍＬ）中の炭素上１０％パラジウム（１６０ｍｇ）で１気圧の水素バルーン 下２時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させてアミン （１．４２ｇ、９６％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂として 計算値 ３０４；実測値３０５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： ０℃にて、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）も含有す るジクロロメタン（２０ｍＬ）中の前記工程からのアミン（１．３０ｇ、４．２ ７ミリモル）の撹拌溶液に、ＣｂｚＣｌ（０．７３ｍＬ、５．１２ミリモル）を 添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶液を食塩水および３Ｎ ＨＣｌの混 合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し 、硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発させて残渣が得られ、これをヘキサン中の ２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生 成物（１．５２ｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄として 計算値４３８；実測値４３９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｅ： ０℃にて、酢酸エチル（５０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（１．５０ｇ、 ３．４２ミリモル）の撹拌溶液に飽和するまでＨＣｌを通気した。反応混合物を １時間撹拌し、蒸発させて塩（１．３２ｇ、１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４０−７．１８（ｍ，１０Ｈ） ，５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４３，３．４２（２ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝ １３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ， １Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８ （ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，１ Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂として 計算値３３８；実測値３３９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｆ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製した中間体（ １．００ｇ、２．６７ミリモル）、中間体１（１．０４ｇ、１当量）、ＨＯＢＴ （１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２当量）、およびＥＤＣ（８２０ｍｇ、４ ．２７ミリモル）から調製した。ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰ ＬＣによる精製によって化合物（１．５４ｇ、８１％）を得た。 工程Ｇ： 前記工程からの中間体（１．３０ｇ、１．８３ミリモル）を水素バルーン下、 エタノール（１５ｍＬ）中の炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）で水素化し た。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させてアミン（１．２０ｇ、１ ００％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄として 計算値５７５；実測値５７６（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｈ： ０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の前記工程で調製した中間体（２８ ６ｍｇ、０．４９７ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホ リン（０．１０９ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化メシル（０．０４２ｍＬ）を添加し た。反応混合物を２時間撹拌した。溶液を食塩水および３Ｎ ＨＣｌの混合液に 注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で脱水し、蒸発させて残渣が得られ、これをヘキサン中の９０％ 酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物（ ２８５．９ｍｇ、８８％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓとして 計 算値６５３；実測値６５４（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｉ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（８ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（２６５ｍｇ、０．４０５ミリモル）および０℃における３ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１８９ｍｇ、７９％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして 計算値５５３；実測値５５４（Ｍ＋Ｈ ） 実施例Ｃ２０ 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（４ｍＬ）中の実 施例Ｃ１９、工程Ｆからの中間体（１０９ｍｇ、０．１５４ミリモル）および０ ℃における３０分間にてのＨＣｌガスから調製した（９０ｍｇ、９０％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄として 計算値６０９；実測値６１０（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ２１ 工程Ａ： 実施例Ｃ１９、工程Ｇからの中間体（２０８ｍｇ、０．３６２ミリモル）なら びにピリジン（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で３０分間 加熱した。次いで、混合物 を真空下で蒸発させた。ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ精製 によって生成物を得た（２０２ｍｇ、９０％）。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₅ として 計算値６１７；実測値６１８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（４ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（１９２ｍｇ、０．３１１ミリモル）および０℃における３ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１６８．１ｍｇ、９８．５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₃として 計算値５１７；実測値５１８（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ２２ 工程Ａ： エタノール（５０ｍＬ）中の酸化白金（IV）（２００ｍｇ）、３−ピリジル酢 酸エチル（５．０ｇ、３０．３ミリモル）および濃塩酸（１０ｍＬ）の懸濁液を 、水素バルーン下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ て残渣が得られ、これを無水酸性エタノールと共に３０分間還流した。蒸発させ て生成物（６．２８ｇ、１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ） ，１．９６−１．８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）， １．３７−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （１２８ｍｇ、０．６１７ミリモル）、中間体１（２００ｍｇ、０．５１４ミリ モル）、ＨＯＢＴ（１ 当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（２００ｍｇ）から調 製した。ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって 化合物を得た（２４７ｍｇ、８９％）。 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（２２５ｍｇ、０．４１５ミリモル）および０℃における１ ５分間にてのＨＣｌガスから調製した（１８４ｍｇ、１００％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄として 計算値４４２；実測値４４３（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ２３ 工程Ａ： 実施例Ｃ８、工程Ａからの極性の低い（ｄ１）中間体（７．２５ｇ、１７．０ ８ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（８．５ｍＬ） 中で８時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝ １１までゆっくり処理した。この撹拌溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中のジ炭酸 ジ−ｔ−ブチルを添加し、２時間撹拌した。溶液をｐＨ４まで酸性化し、次いで 、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合し、脱水し、濃 縮して白色固体（６．８０ｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として 計算値３２０； 実測値３２１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の前記工程からの中間体（６．５ｇ）、ベン ジルアルコール（２当量）、およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（１ ．２当量）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、希ＮａＨＣＯ₃溶液に注 いだ。これを酢酸エチルで３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で脱水した。蒸発およびヘ キサン中の４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムによる精製によって、 所望の生成物（６．５３ｇ、７８％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄として 計算値４１０；実測値４１１（Ｍ＋Ｈ） ；３１１（Ｍ⁺−Ｂｏｃ（１００）） 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（４０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（１．０ｇ、２．４４ミリモル）および０℃における１５ 分間にてのＨＣｌガスから調製した（９３５ｍｇ、９９％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として 計算値３１０；実測値３１１（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （８００ｍｇ、２．０９ミリモル）、中間体１（８１２ｍｇ、２．０９ミリモル ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（２ 当量）から調製した。ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる 精製によって中間体（１．１０ｇ、７７％）を得た。 ｄｌ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₉Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆として 計算値６８１；実測値６８２（Ｍ ＋Ｈ） 工程Ｅ： エタノール（２０ｍＬ）中の炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）および前 記工程からの中間体（１．０５ｇ、１．５４ミリモル）の懸濁液を、水素雰囲気 下で激しく３０分 間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて生成物（８２８ ｍｇ、９１％）を得た。ｄｌ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆として 計算値５ ９１；実測値５９２（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｆ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２１１ｍｇ、０．３５７ミリモル）および０℃における １０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１７５．６ｍｇ、９３％）。 ｄｌ ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄として 計算値４９１；実測値４９２（Ｍ ＋Ｈ） 実施例Ｃ２４ 工程Ａ： ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例Ｃ２３、工程Ａからの生成物（５． ７９ｇ、１８．１ミリモル）、２−（メチルチオ）エタノール（２．４９ｇ、２ ７．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（２２０ｍｇ）の撹拌溶液にＥＤＣを添加し、混合 物を１日間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させ、 ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の化 合物を得た（６．６４ｇ、９４％） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値３９４；実測値３９５（Ｍ＋Ｈ ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（６．１２ｇ、１５．５ミリモル）および０℃における３ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（５．３８ｇ、９５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値２９４；実測値２９５（Ｍ＋Ｈ ） 工程Ｃ： 実測値Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製した中間体（ ２．０ｇ、５．４４ミリモル）、中間体１（２．１２ｇ、５．４４ミリモル）、 ＨＯＢＴ（１当量），Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（１．５ 当量）から調製した。ヘキサン中の８０→１００％酢酸エチルで溶出するＭＰＬ Ｃによる精製によって中間体（３．４４ｇ、９５％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓとして 計算値６６５；実測値６６６（Ｍ＋Ｈ ） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（２．９４ｇ、４．４２ミリモル）および０℃における２ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（２．８０ｇ、９９％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして 計算値５６５；実測値５６６（Ｍ＋Ｈ ） 表ＣVIIに示したさらなる中間体は実施例Ｃ２４、工程ＡおよびＢに例示した 前記確立された手法に従って調製した。最終化合物は、中間体１を用い、実施例 Ｃ１７、工程ＤおよびＥに従って調製した。 実施例Ｃ２４Ａ エタノール／水（３／２ｍＬ）中の実施例Ｃ２４からの最終生成物（１２０ｍ ｇ、０．１８８ミリモル）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍｇ、 ０．４６７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。次い で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメ タン（１０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を合し、蒸発させて所望の化合 物（８９ｍｇ、８１％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓとして 計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ ） 実施例Ｃ２５ 工程Ａ： ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の実施例Ｃ２３、工程Ｅからの中間体（１００ ｍｇ、０．１７ミリモル）、２−（メチルチオ）プロパノール（１８ｍｇ、０． １７ミリモル）、および ＤＭＡＰ（３ｍｇ）の撹拌溶液にＥＤＣ（１．５当量）を添加し、混合物を室温 で１日間撹拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させ、 ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣで精製して所望の化合物を得 た（８８ｍｇ）。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₆Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓとして 計算値６７９；実測 値６８０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（８５ｍｇ、０．１２５ミリモル）および０℃における２０ 分間にてのＨＣｌガスから調製した（７４ｍｇ、９５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₁Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして 計算値５７９； 実測値５８０（Ｍ＋Ｈ） 表ＣVIIIに示す化合物は、適当なアミンおよびアルコールを用い、実施例Ｃ２ ５で例示した前記確立された手法に従って調製した。 同様に、実施例Ｃ２３、工程Ｃからの中間体を用い、中間体１の代わりに中間 体３を用いる工程ＤおよびＥの手法により、表ＣVIIIａに示す化合物を、適当な アミンを用い、実施例Ｃ２５に例示した前記確立された手法に従って調製した。 同様に、実施例Ｃ２３、工程Ｅからの中間体を用い、前記した手法に従い；あ るいは、実施例Ｃ２３、工程Ａからの中間体を用い、中間体１または中間体３を 用いる実施例Ｃ２４、工程ＡないしＤに記載した手法により、表ＣVIIIｂに示す 化合物を調製することができる。 実施例Ｃ２６ 工程Ａ： ３−カルボベンジルオキシアミノピリジン ０℃にて、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノピリジン（１０ｇ、 ０．１０６モル）およびトリエチルアミン（１６．３ｍＬ、０．１１７モル）の 溶液に、クロロギ酸ベンジル（１５．２ｍＬ、０．１０７モル）をゆっくりと添 加した。反応混合物を一晩撹拌し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲカラムで精製して生成物（９．５１ｇ） を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として 計算値２２８；実測値２２９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： ３−カルボベンジルオキシアミノピペリジン エタノール（３００ｍＬ）中の前記工程からの中間体（９．５１ｇ、４１．７ ミリモル）および塩酸（３．５ｍＬ、４１．７ミリモル）の溶液を、ｐｔＯ₂（ ０．９ｇ）および水素（１気圧）にて一晩水素化した。濾過および蒸発により茶 色固体を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂として 計算値２３４；実測値２３５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の前記工程からの中間体（４．６５ｇ、１７ ．２ミリモル）、中間体１（６．６８ｇ、当量）、ＨＯＢＴ（２．３２ｇ、１当 量）およびＮＭＭ （２．１ｍＬ、１当量）の溶液に、ＥＤＣ（３．９４ｇ、１．２当量）を添加し た。反応混合物を一晩撹拌し、水、飽和ＮａＣＯ₃で洗浄することによって仕上 げ処理し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させた。ＳｉＯ₂カラムで精製して所望の 生成物２．５ｇを得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆として 計算値６０５；実測値６０６（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： メタノール（６０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（２．５ｇ）およびＰｄ（ ＯＨ）₂／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％）の懸濁液を、水素（１気圧）下に３日間撹 拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて所望の物質を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄として 計算値４７１；実測値４７２（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｅ： ０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（２３６ｍ ｇ、０．５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍ Ｌ、０．６ミリモル）の溶液に、塩化イソブチリル（０．０５３ｍＬ、０．５ミ リミル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の９０→１００％酢酸エチルで溶出す るＳｉＯ₂フラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₅として 計算値５４１； 実測値５４２（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｆ： ０℃にて、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前記工程からの中間体の溶液に飽和する までＨＣｌを通気した。混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固して生成物を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃として 計算値４４１；実測値４４２（Ｍ＋Ｈ） 同様に、異なるアシル化剤を用いる以外は、前記したのと同一の手法に従って 以下の化合物を調製した。 実施例Ｃ２７ 工程Ａ： アルゴン下、−７８℃にて、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（２７．４ ｇ、０．１３８モル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルＮ−ｔ− Ｂｏｃ−ニペコテート（２８．３ｇ、０．１１モル）を２０分間にわたって添加 した。−７８℃で溶液をさらに３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ （１００ｍＬ）中の４−ブロモメチルチアゾールまたは４−クロロメチルチアゾ ールの溶液をゆっくりと反応溶液に添加した。［４−ブロモメチルチアゾールは ＣＣｌ₄（３００ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（１０ｍＬ、０．１１モル） 、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．６ｇ、０．１１モル）およびＡＩＢＮ（０ ．２ｇ）を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過し、蒸発させることによって調 製し；４−クロロメチルチアゾールはＨｓｉａｏ，Ｃ−Ｈら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉ ｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ，２０（２２），３５０７−３４１７（１９ ９０）およびＣａｌｄｗｅｌｌ，Ｗ．およびＦｏｘ，Ｓ．Ｍ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ． ，７３，２９３５（１９９５）に記載されているごとくに調製で きる。］得られた黒色混合物を一晩撹拌し、室温まで加温した。該物質を濃縮し 、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム 上で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の３０→６５％酢酸エチルで勾配溶 出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物 （７．５８ｇ、２０％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値３５４； 実測値３５５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： ０℃にて、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の前記工程からの中間体（７．０ｇ、 １９．８ミリモル）の溶液に、飽和するまで塩化水素を通気した。反応物を３０ 分間撹拌し、次いで、濃縮して酢酸エチルを除去して生成物（５．３ｇ、９３％ ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１５（２ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２ ．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１ Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１３Ｈ ｚ，１Ｈ）， １．７８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｆ ＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして計算値２５４；実測値２５５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： ０℃にて、工程Ｂで調製した中間体（６ｇ、１８．６７ミリモル）、（Ｒ）− （−）−Ｏ−アセチルマンデル酸（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＮＭＭ （２当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（７．１６ｇ、３７．３４ミリミル）を添加し た。反応混合物を一晩撹拌し、その間にそれを室温まで加温した。溶液を食塩水 に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で脱水し、蒸発させ、ヘ キサン中の４０→８０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ₂フラッシュカラムで精製 して２つのエナンチオマー的に純粋な化合物を得た。最初にカラムか ら出た異性体をｄ１（２．１７ｇ、３０％）と命名し、２番目にカラムから出た 異性体をｄ２（０．８７ｇ、１２％）と命名し、別に混合物の画分（７００ｍｇ ）が生じた。これらの化合物を実施例Ｃ８、工程Ａで得られた中間体とＮＭＲ対 比することによってとりあえず立体化学割当を行った。これらの中間体の絶対立 体化学はＸ−線解析によって確立した。割当は後に中間体１のＸ−線解析によっ て確認した。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓとして 計算値４３０；実測値４ ３１（Ｍ＋Ｈ） ｄ１：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は化合物が２つの配座異性体の 混合物として存在することを示した。δ８．７７，８．６５（２ｓ，１Ｈ），７ ．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０７，７．０２（２ｓ，１Ｈ），６．６４ ，６．２３（２ｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１／２Ｈ ），４．１０−４．０２（ｍ，３／２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，３／２Ｈ ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１／２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈ ｚ，１／２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１／２Ｈ），３．２５−３．２１（ ｍ，１／２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ）， ２．９６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１／ ２Ｈ），２．８５−２．７５（ｂｒ．ｍ，１／２Ｈ），２．１４，２．１１（２ ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，３／２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ， １Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｂｒ．ｍ，１ ／２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，３／２Ｈ） ｄ２：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は化合物が２つの配座異性体の 混合物として存在することを示した。δ８．７１，８．６８（２ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０６，６．８３（２ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１，６．２０（２ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ．ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．２４−３．９３（ｍ，３Ｈ），３． ４１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１／２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ）， ３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１／２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ ｚ，１／２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０ （ｂｒ． ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．１５，２．０９（２ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５ （ｍ，１／２Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝４ ，１２．８Ｈｚ，１／２Ｈ），１．１７−１．１０（ｍ，３Ｈ） 工程Ｄ： 前記工程からの中間体ｄ１（２．０ｇ、４．６５ミリモル）、濃塩酸（２５ｍ Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）の溶液を３時間還流し、蒸発乾固させた。残 渣を水酸化アンモニウムによって中和し、ジクロロメタンによって抽出し、次い で、１：１０：９０ ＮＨ₄ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃で溶出するＳｉＯ₂フラ ッシュカラムによって精製して生成物（０．７２ｇ、６１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ） ，７．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄ ，Ｊ_AB＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ_BA＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２ −２．８０（ｍｄ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２． １６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），１．６６−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値２５４；実測値２５５（Ｍ＋Ｈ ） 工程Ｅ： ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（１６３ｍｇ、０．６ ４２ミリモル）、中間体１（２５０ｍｇ、０．６４２ミリモル）およびＨＯＢＴ （８７ｍｇ、０．６４２ ミリモル）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（２４７ｍｇ、１．２８ミリモル）を０℃で添 加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温まで加温した。溶液を飽和塩化ナトリウ ムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで、濾過し、濃縮した。ヘ キサン中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって所望の化合 物を得た（２８５ｍｇ、７１％）。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓとして 計 算値６２５；実測値５２６（Ｍ⁺−Ｂｏｃ（100））） 工程Ｆ： ０℃にて、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（２７０ｍｇ、 ０．４３ミリモル）の溶液に、飽和するまで塩化水素を通気した。反応物を３０ 分間撹拌し、蒸発させて酢 酸エチルを除去して生成物（２２６ｍｇ、９３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４ ／５Ｈ），９．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１／５Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７． １５Ｈｚ，４／５Ｈ），８．１５（ｄ，７．１５Ｈｚ，１／５Ｈ），７．７０（ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４／５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１／５Ｈ） ，７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈ ｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ） ，１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして 計算値５２５；実測値５２６（Ｍ＋Ｈ ） 実施例Ｃ２７Ａ 実施例Ｃ２７におけると同一の手法に従い、工程Ｃからのｄ２生成物を用いて 、標記化合物を調製した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして 計算値５２５；実測値５２６（Ｍ＋Ｈ ） 表ＣＸに示すさらなる中間体は、実施例Ｃ２７、工程ＡおよびＢに例示した前 記確立された手法に従い、対応するアルキル化剤にて調製した。最終化合物は、 中間体１を用い、実施例Ｃ１、工程ＤおよびＥに従って調製した。 実施例Ｃ２８ エタノール／水（３：１、５ｍＬ）の混合液中の実施例Ｃ２７の最終生成物（ ５０ｍｇ）、ＮａＯＨ（３Ｎ、５当量）の溶液を、６０℃で２日間撹拌した。次 いで、反応混合物を真空中で蒸発させ、エタノールを除去した。塩酸によって残 渣をｐＨ＝１に酸性化し、次いで、蒸発乾固させた。白色残渣を３／３０／７０ ＮＨ₄ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶出するシリカゲルカラムによって精製し て所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして 計算値４９７；実測値４９８（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ２９ 工程Ａ： 実施例Ｃ２７、工程Ｃからの低極性（ｄ１）中間体（１．５ｇ、３．４８ミリ モル）を、エタノール（１０ｍＬ）および５Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）中で２ 時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１１ま でゆっくりと処理した。この撹拌溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （１．５２ｇ、７ミリモル）を添加し、２時間撹拌した。溶液をｐＨ４に酸性化 し、次いで、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合し、 脱水し、濃縮して白色固体（８１０ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（８００ｍｇ）、ベン ジルアルコール（１．２７ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ）の溶液に、ＥＤ Ｃ（９３５ｍｇ、４．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、 希ＮａＨＣＯ₃溶液に注いだ。それを酢酸エチルで３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で脱 水した。蒸発およびヘキサン中の２０→４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュ カラムによる精製により所望の生成物（１４５ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の 前記工程からの中間体（１４０ｍｇ）および０℃における１５分間にてのＨＣｌ ガスから調製した。蒸発後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液をＮＨ₄Ｏ Ｈで洗浄した。有機層を脱水し、蒸発させて生成物を得た。 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （１４０ｍｇ、０．４４３ミリモル）、中間体１（１７２ｍｇ、０．４４３ミリ モル）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ）およびＥＤＣ（１７０ｍｇ）から調製した。ヘキ サン中の８０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって中間体（２１ ０ｍｇ）を得た。 工程Ｅ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（３ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（１２ｍｇ、０．０１８ミリモル）および０℃における１０ 分間にてのＨＣｌガスから調製した。 同様に、実施例Ｃ２９、工程Ａからの中間体を、工程Ｂにお けるベンジルアルコールに代えてメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミ ン、３−アミノプロパノールまたは２−（メチルチオ）エチルアミンと反応させ 、および工程Ｄにおいて中間体１または中間体３を用い、本実施例に従って、表 ＣＸａに示した化合物を調製することができる。 実施例Ｃ３０ 工程Ａ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、実施例Ｃ２７、工程Ｄで調製 した中間体（１３４ｍｇ、０．５２８ミリモル）、中間体３（２００ｍｇ、０． ５２８ミリモル）、ＨＯ ＢＴ（７１ｍｇ、１当量）およびＥＤＣ（２００ｍｇ、２当量）から調製した。 ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製によって中間体（ １６０ｍｇ、４９％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₂Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓとして 計算値６０６；実測値６０７（Ｍ＋Ｈ ） 工程Ｂ： 実施例Ｃ１、工程Ｃに記載された手法によって、酢酸エチル（５ｍＬ）中の前 記工程からの中間体（１５５ｍｇ、０．２５２ミリモル）および０℃における１ ０分間にてのＨＣｌガスから調製した（１４２ｍｇ、９６％）。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓとして 計算値５０６；実測値５０７（Ｍ＋Ｈ ） 実施例Ｃ３１ 工程Ａ： ０℃にて、ベンゼン（２０ｍＬ）中の実施例１５工程Ａからの生成物（２．０ ０ｇ、６．２６ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）の撹拌溶液に、塩化オキサリル （０．８９ｇ、６．８９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で１０ 分間撹拌し、室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸 発させて塩化アシルが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。５℃ にて、アセトン（２０ｍＬ）中の残渣の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中のアジ化ナ トリウム（１．２２ｇ、１８．８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で ３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させてアセトンを除去し、水で希釈し、エ ーテルで抽出した。エーテル抽出物を合し、ＭｇＳＯ₄上で脱水した。濾過およ び蒸発により粗製アジ化物が得られ、それをさらに精製することなく用いた。得 られた物質をトルエン（７０ｍＬ）に溶解させ、一晩還流してイソシアネートの トルエン溶液を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として 計算値３１６；実 測値２１７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ（１００）） 工程Ｂ： メタノール（５ｍＬ）および前記工程から得られた溶液（全 部で７０ｍＬのうちの１５ｍＬ、１．３ミリモル）を一晩還流した。反応混合物 を蒸発させて白色固体（３３１ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄と して 計算値３４８；実測値３４９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ： ０℃にて、酢酸エチル（１５ｍＬ）の前記工程からの中間体（２７１ｍｇ）の 溶液に、飽和するまで塩化水素ガスを通じた。ＴＬＣ分析が反応が完了したこと を示すまで反応物を３０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮して酢酸エチルを除 去し、生成物（２８４ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂として 計 算値２４８；実測値２４９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： 実施例Ｃ１、工程Ｄに記載された手法によって、前記工程で調製された中間体 （０．２８４ｇ、１ミリモル）、中間体１（０．３８８ｇ、１ミリモル）、ＨＯ ＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）、およびＥＤＣ（１．５当量 ）から調製した。ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣによる精製 によって中間体（０．３５ｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆として 計算値６１９；実測値６２０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｅ： ０℃にて、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（２００ｍｇ、 ０．３２ミリモル）の溶液に、飽和が起こるまで塩化水素ガスを通じた。反応物 を３０分間撹拌し、次いで、濃縮して酢酸エチルを除去し、生成物（１５８ｍｇ ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄として 計算値５１９；実測値５２０ （Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ３２ 工程Ａ： ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例Ｃ２、工程Ｃで得られた中間体（ＨＣ ｌ塩、２．５１ｇ、５．３４ミリモル）、 Ｎ−Ｂｏｃ−β−アミノ−β−Ｍｅ−酪酸（１．１６ｇ、1当量）、ＮＭＭ（０ ．６ｍＬ、１当量）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．０５当量）の撹拌溶液に、 ＥＤＣ（１．５５ｇ、１．５当量）を数回に分けて添加した。反応混合物は迅速 に清澄となり、それを３時間撹拌し、それをジクロロメタンで希釈し、次いで３ Ｎ ＨＣｌ、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することによって仕上 げ処理した。有機層をＭｇＳＯ₄上で脱水し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで 溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物（ ３．４０ｇ、１００％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳＣ₃₆Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６ ３２；実測値６３３（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ： ０℃にて、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の前記工程からの中間体（３．２８ｇ、 ５．１８ミリモル）の撹拌溶液に、飽和するまでＨＣｌガスを通じた。反応物を １０分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、それにエー テルを添加した。形成された沈殿を濾過によって収集し、それを風乾し、一晩高 真空下に置いて生成物（２．４４ｇ、８３％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₁Ｈ₄₀ Ｎ₄Ｏ₄として 計算値５３２；実測値５３３（Ｍ＋Ｈ） 同様に、異なるＢｏｃ保護アミノ酸を用い、これを引き続いて前記したごとく に脱保護することにより、前記と同一の方法に従って以下の化合物を調製した。 実施例Ｃ３３ ０℃にて、メタノール（１５ｍＬ）中の実施例Ｃ３２からの生成物（８０８ｍ ｇ、１．４２ミリモル）、（Ｒ）−グリセルアルデヒドアセトニド（９２３ｍｇ 、５当量）および酢酸ナトリウム（５８２ｍｇ、５当量）の撹拌溶液に、シアノ ホウ水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、１．５当量）をゆっくりと添加し、得られ た混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させてメタノールを除去し、炭酸 水素ナトリウム溶液およびジクロロメタン間に分配した。有機層を分離し、水性 層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で 脱水し、ジクロロメタン中の５→１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラム によって精製して生成物（８３５ｍｇ、９１％） を得た。ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₇Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６４６；実測値６４７（ Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ３４ メタノール（１０ｍＬ）中の実施例Ｃ３３からの生成物（３６７ｍｇ、０．５ ６６ミリモル）の溶液に、塩酸（３Ｎ、１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室 温で１日間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、トルエンを添加し、真空 中で蒸発させて残存する水を除去し、生成物（３５０ｍｇ、９９％）を得た。Ｆ ＡＢ−ＭＳ Ｃ₃₄Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆として 計算値６０６；実測値６０７（Ｍ＋Ｈ） 実施例Ｃ３５ 表ＣXIIに示したさらなるベンジル置換中間体および生成物は、アルキル化工 程で適当に置換されたベンジルハライドを用い、実施例Ｃ１工程ＡおよびＢに記 載された手法に従って調製した。標準的な文献手法に従い、中間工程Ｂにおいて 必要な官能基変換を行い、要すればシアノ基をカルボキシアミド、エステルおよ びテトラゾールに変換し、ニトロ基をアミンおよびアセチルアミンに変換し、エ ステルを酸に変換した（工程Ｄ）。 本発明のある特定の具体例を参照して本発明を記載し説明してきたが、当業者 ならば、本発明の精神を逸脱することなく、手法およびプロトコルの種々の適用 、変更、修飾、置換、欠失、または付加できることを認識するであろう。例えば 、前記した本発明の化合物でいずれかの適応症を治療すべき哺乳動物の感受性の 変化の結果、本明細書に記載した特定の用量以外の有効量を投与できる。同様に 、観察される特定の薬理的応答は、選択した個々の有効化合物、あるいは医薬担 体が存在するか否か、ならびに処方のタイプおよび投与様式に応じて変化し、か かる予測される変化または差異は目的および実験に応じて考えられる。従って、 本発明は以下の請求の範囲によって定義され、かかる請求の範囲は合理的な限り 広く解釈されるべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月１日 【補正内容】 Ｒ₃は：水素、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₃−Ｃ₇シ クロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチルおよびＣ₃−Ｃ₇シク ロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、− （ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ （Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂ Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、− （ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、− （ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ （Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ない し３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｗは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_lアリール、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_lアリール、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ） Ｒ₂、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_lアリール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１，２，４−オキ サジアゾール−３−イル、および５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ま たはＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、およ びアリールはフェニル、ピリジル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およ びＲ₅基のうちの一方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a 基のアルキル部分の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし ５個の炭素原子を含有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シ クロアルキルを形成でき； ただし、Ｒ₃，ＸまたはＹが非置換フェニル、Ｗが水素、Ｒ₄が水素、およびＲ₅ が水素のときには、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり ； １は０、１または２； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 ２．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロ アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から 選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−、ここに、 アリールは：フェニル、ナフチル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベ ンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選 択され、Ｒ₂およびアルキルはさらに１ないし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、 １ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されていてもよく、ア リールはさらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ ないし２個のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−Ｃ Ｆ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換され ていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル 基が１の原子上に存在する場合には、それらは、所望により一緒になって、所望 により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：水素、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチ ルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、− （ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、− （ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂ ）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_r ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳ Ｏ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ ＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_r ＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆ ）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ （Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されていても よく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｗは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_l アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_lアリール、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ₂Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_lアリール、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ₂ 、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_lアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_l アリール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジ アゾール−３−イル、および５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イルよりなる群から選択され、ここに、 ７．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）− Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ Ｒ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−よりなる群から選択され、ここに、アリールは ：フェニル、ナフチル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニ ル、ベンゾフラ ニル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキ ルはさらに１ないし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１ないし３個のＯＲ_2aま たはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されていてもよく、アリールはさらに１ないし ３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メ チレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ 、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂） ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく、ここに、Ｒ_3aは水素、または所望によりヒ ドロキシルで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換さ れていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロア ルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアル キル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（Ｃ Ｈ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、 ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は所望により１ないし２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換され ていてもよく、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール− ５−イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾ リル、イミダゾロン−１−イル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾール−２− イル、トリアゾリノンーイルであり、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置換されていてもよく ； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一 方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分 の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個の炭素原子を 含有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形 成でき； ただし、Ｒ₃が非置換フェニル、Ｘが水素、Ｙが水素、Ｒ₄が水素、およびＲ₅が 水素のときには、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 Ｒ₄およびＲ₅が、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキルであり、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ ル、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ｒ₆がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリールであり、ここに、該 （ＣＨ₂）_vおよびアルキル基は、所望により、１ないし２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（ Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよく、ここに、 該アリール基はフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、トリアゾ リル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾ リル、ベンズイミダゾール−２−イルであり得、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置換されて いてもよく； Ａが、 ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aが、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aが独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一 方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアル キレン架橋を形成して５または６員の環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aが 相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ただし、Ｒ₃が非置換フェニル、Ｘが水素、Ｙが水素、Ｒ₄が水素、およびＲ₅ が水素のときには、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり ； ｎが２； ｍが０、１または２； ｒが０、１、２または３； ｑが０、１、２または３； ｔが０、１、２または３； ｖが０、１または２； １ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシルであり得； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該Ｃ₁− Ｃ₆アルキルおよび（ＣＨ₂）_vアリール基は、所望により、１ないし２個のＯ（ Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよ く、ここに、アリールは特にフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル 、チアジアゾリル、ベンズイミダゾール−２−イルであり得、これらは、所望に よりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシル で置換されていてもよく； Ａは、 ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、フェニル、置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリル、フェニル、インド リル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂であり；あるいはＲ₇およ びＲ_7aは独立して相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ただし、Ｒ₃が非置換フェニル、Ｘが水素、Ｙが水素、Ｒ₄が水素、およびＲ₅ が水素のときには、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり ； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される請求項７記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジ アステレオマー。 Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェニルオキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ （Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって −（ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（ Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であってＲ₂は前記定 義に同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたは０、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 トリフルオロメチル、フェニル、または置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、 置換基はイミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂ 、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およ びＲ₅基のうちの一方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a 基のアルキル部分の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし ５個の炭素原子を含有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シ クロアルキルを形成でき； ただし、ＸまたはＹが非置換フェニル、Ｒ₄が水素、およびＲ₅が水素のときに は、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 該アルキル基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、カルボ キシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置 換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ− テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジ アゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチオフェンイ ルであり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−Ｏ Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、シアノ、１ないし２個の Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５ −イルで置換されていてもよく；但し、Ｘが水素である場合、Ｙは水素以外であ り； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ａは ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一方 と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアルキ レン架橋を形成して、５または６員の環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aは 相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ただし、ＸまたはＹが非置換フェニル、Ｒ₄が水素、およびＲ₅が水素のときに は、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり； ｎは２； ｍは０、１または２； ｑは０、１、２、３または４； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示される請求項１３記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々の ジアステレオマー。 Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅−Ｃ₆ シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＳ（Ｏ）_m、およびここに、該ア ルキル基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、カルボキシ レートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル 、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはイミダ ゾリルであり、これらは、所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の −ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし２個 のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで 置換されていてもよく；但し、Ｘが水素である場合、Ｙは水素以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシルであり得； Ａは ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミジキソリル、フェニル、イン ドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂であり；あるいはＲ₇お よびＲ_7aは相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ただし、ＸまたはＹが非置換フェニル、Ｒ₄が水素、およびＲ₅が水素のときに は、Ｒ₇およびＲ_7aは非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル以外のものであり； ｍは０、１または２； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示される請求項１３記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々の ジアステレオマー。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １７３，４４９ (32)優先日 1993年12月23日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ３２３，９８８ (32)優先日 1994年10月17日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ３２３，９９４ (32)優先日 1994年10月17日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ３２３，９９８ (32)優先日 1994年10月17日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 パチエツト，アーサー・エー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，リウ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チエン，メン・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ナーグンド，ラビイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）− Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、 Ｃ（Ｏ）Ｏ）−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−、ここに、アリールは：フェ ニル、ナフチル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベ ンゾフラニル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択され、Ｒ₂およ びアルキルはさらに１ないし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１ないし３個の ＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されていてもよく、アリールはさらに １ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ないし２個のＯ Ｒ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃ 、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ （Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在するときには、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：水素、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチ ルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、− （ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆ ）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ ＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨ Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ ＣＨ₂）_rＳ （Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されていても よく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｗは水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）₁アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）₁アリール、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₁アリール、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ） Ｒ₂、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）₁アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）₁アリール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１，２，４−オキ サジアゾール−３−イル、および５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ま たはＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、およ びアリールはフェニル、ピリジル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_t アリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂ 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ） ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m Ｒ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールよりなる群から選択され 、ここに、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は所望により１ないし２個のＣ₁ −Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁− Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレ ートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルによって 置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、チア ゾリル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、これらは、所望により １ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または １Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）、（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓ を含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（ Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、 Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに、該アルキル、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_q および（ＣＨ₂）_t基は 所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボ キシル、−ＣＯＮＨ₂またはカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルで置換 されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−テ トラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル 、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェン イル、キノリニル、ピラジニル、またはイソチアゾリルであり、これらは、所望 により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ニトロ、シアノ、ベンジル、１ないし３個のＣ₁− Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていてもよく；但し、Ｒ₃、Ｗ、ＸおよびＹの少なくとも１つは水素以外であ り； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得； あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって−（ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき 、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独 立して１ないし３であってＲ₂は前記定義に同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）、基は所望により１−２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）また はＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されてい てもよく、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５− イル、トリアゾリル、 イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾロン−１− イル、ベンズイミダゾール−２−イル、トリアゾリノン−イルであり、これらは 、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒド ロキシルで置換されていてもよく； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_1-Ｃ₆アルキル）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およ びＲ₅基のうちの一方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a 基のアルキル部分の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし ５個の炭素原子を含有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シ クロアルキルを形成でき； ｌは０、１または２； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 ２．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル） −Ｋ− （Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アル キル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ −Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ）−ＣＲ₂＝Ｃ Ｒ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−、ここに、アリールは：フェニル、ナフチル、インド リル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリ ル、およびベンズイミダゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさらに１な いし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）Ｏ Ｒ_2aによって置換されていてもよく、アリールはさらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆ アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メチレンジオキシ 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂） Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テ トラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル 、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：水素、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチ ルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、− （ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ ＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ （Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ ＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮ ＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（Ｃ Ｈ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ないし３ 個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｗは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）₁ アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）₁アリール、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＨ₂Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₁アリール、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ₂ 、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）₁アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₁ アリール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジ アゾール−３−イル、および５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イルよりなる群から選択され、ここに、 Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、ＣＯＮ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）によって置 換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、およびアリールはフェニル、ピリジル、または１Ｈ −テトラゾール−５−イル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_t アリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂ 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂） Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_q Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され 、ここに、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は所望により１ないし２個のＣ₁ −Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、ＣＯ ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、または １Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換されていてもよく、およびアリール はフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、または１Ｈ−テトラゾール−５ −イル基であり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個 の−ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁− Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および −（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）よりなる群から選択 され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに 、アルキル、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキ ル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂また はカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルで置換されていてもよく、および アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チ アゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾ リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェンイル、キノリニル、ピラジ ニル、またはイソチアゾリルであり、これらは、所望により１ないし３個のハロ ゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、ニトロ、シアノ、ベンジル、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個 のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオ キシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得； あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって−（ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき 、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独 立して１ないし３であってＲ₂は前記定義に同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は所望により１−２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール −５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよく、ここに 、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、トリアゾリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾロン− １−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、トリアゾリノン−イルであり、これ らは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、または ヒドロキシルで置換されていてもよく； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅ 基のうちの一方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基の アルキル部分の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個 の炭素原子を含有し；あるいはＲ₇および Ｒ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形成でき； ｌは０、１または２； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 ３．Ｒ₁が：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₂アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル） −、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂ アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、ＯＣ（Ｏ ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ここに、該アルキル基はさらに１ないし７個のハロゲン、Ｓ（ Ｏ）_mＲ₂、１ないし３個のＯＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂ によって置換されていてもよく、アリールは、フェニル、ナフチル、インドリル 、ピリジル、ベンゾチエニル、またはベンゾフラニルであり、これらは、さらに １ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個のＯ Ｒ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂が：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₄−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃が：水素、またはオルト位が所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル基、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_r（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ ）ＯＲ₂、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）で置換されていてもよいフェニ ル； Ｒ_3aが水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｗが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）₁フェニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または−（Ｃ Ｈ₂）_rＯＲ₂； Ｘが水素、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、または−（ＣＨ₂）_qＣ（ Ｏ）ＯＲ₂； Ｙが水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tフェニル、−（ＣＨ₂）_tピリジル 、または−（ＣＨ₂）_tチアゾリル； Ｒ₄およびＲ₅が、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキルであり、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ 、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ｒ₆が水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ａが ここに、ｘは０、または１； Ｒ₇およびＲ_7aが、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、 ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aが独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一方と一緒 になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアルキレン架 橋を形成して５または６員環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aが相互に結合 してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｌが０または１； ｎが２； ｍが０、１または２； ｒが０、１、２または３； ｑが０または１； ｔが０または１； である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩および個々のジアス テレオマー。 ４．式： ［式中、Ｒ₁が：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、および アリール（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選 択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、ここに、該アリールは、フェニル、 ピリジル、ナフチル、またはインドリルであり、これらは所望によって１ないし ２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、Ｓ （Ｏ）_mＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂が：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シク ロアルキルであり、ここに２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場 合には、それらは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3a を包含してもよいＣ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃が：水素、またはオルト位が所望によりＣ₁−Ｃ₃アルキル基、−（ＣＨ₂）_r （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、または−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換 されていてもよいフェニル； Ｒ_3aが水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｗが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）； Ｘが水素、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂； Ｙが水素、ベンジル、ピコリル、またはチアゾリルメチル； Ｒ₄およびＲ₅が、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキルであり、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシであり得； Ａが ここに、ｘは０、または１； Ｒ₇およびＲ_7aが、独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； ｍが０、１または２； ｒが０、１または２； である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩および個々のジアス テレオマー。 ５．式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびｎは請求項２で定義した のと同じ］ で示される請求項２の立体特異的に定義される化合物。 ６． およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマーよりなる群から選 択される請求項２記載の化合物。 ７．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、 （Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アル キル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀ −Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここ に、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ） 、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−よりなる群から選択され、 ここに、アリールは：フェニル、ナフチル、インドリル、アザインドール、ピリ ジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリ ルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさらに１ないし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ ）_mＲ_2n、１ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されていて もよく、アリールはさらに１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハ ロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし ２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよ く； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく、ここに、Ｒ_3aは水素、または所望によりヒ ドロキシルで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｒ₃は：−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフチル、−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、ここに、該フェニル、ナフチルおよ びＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環は：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ₂、−Ｎ ＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂ ）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（Ｃ Ｈ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆） Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、− （ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂），Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂ Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、 −（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、− （ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_r ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₂、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_r ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_r ＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆ ）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆ 、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される１ないし３個の置 換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_qＣ （Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、 −（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ ＣＨ₂）_nＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および− （ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂、（ＣＨ₂ ）_qおよび（ＣＨ₂）_t基は所望により１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロ キシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃ 、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５ −イルによって置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、 ピリジル、チアゾリル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、これら は、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、 −ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよ く； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、 Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ）、およびここに、アルキル、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qお よび（ＣＨ₂）_t基は所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級 アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂またはカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アル キルエステルで置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、 ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インド リル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チオフェンイル、キノリニル、ピラジニル、またはイソチア ゾリルであり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の −ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、シアノ、ベンジル、１ないし３ 個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル で置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって−（ ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m またはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であってＲ₂は前記定義に 同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は所望により１ないし２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換され ていてもよく、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール− ５−イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾ リル、イミダゾロン−１−イル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾール−２− イル、トリアゾリノン−イルであり、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置換されていてもよく ； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一 方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分 の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個の炭素原子を 含有し：あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形 成でき； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｒは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 ８．Ｒ₁が：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｋ−（ Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキ ル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、ＯＣ （Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏ、ここに、該アルキル基はさらに１ないし７個のハロ ゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし３個のＯＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されてい てもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ベン ズイミダゾリル、アザインドールイル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルで あり、これらは、さらに１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロ ゲン、１ないし２個のＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換さ れていてもよく； Ｒ₂が：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、ここに、 ２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それらは、所望に より一緒になって、 所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₄−Ｃ₇環を形成してもよ く； Ｒ₃が、所望により、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１ないし２個のハ ロゲン、または１ないし２個の−ＯＲ₂で置換されていてもよいフェニルであり 、これらは、さらにオルト位が、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（ Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）、Ｎ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂ Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆ ）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ） ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＨＣ （Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r Ｓ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される置 換基で置換されてい てもよく； Ｒ_3aが水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘが水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（Ｃ Ｈ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および− （ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は、所望 により、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₂、カルボキ シレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾールによって置換されてい てもよく、およびフェニル、ナフチル、ピリジル、または１Ｈ−テトラゾリルで あるアリールは、 所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−ＣＯＮＨ₂、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１ Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｙが水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₆シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅ −Ｃ₆シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、およ びここに、該アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯ ＮＨ₂、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール −５−イルで置換されていてもよく、およびフェニル、ナフチル、ピリジル、１ Ｈ−テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル 、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチオフェンイルであるア リールは、所望により、１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、１ ないし２個 の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、シア ノ、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ −テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅が、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキルであり、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ ル、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ｒ₆がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリールであり、ここに、該 （ＣＨ₂）_vおよびアルキル基は、所望により、１ないし２個のＯ（Ｒ₂）、Ｓ（ Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよく、ここに、 該アリール基はフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリ ル、ベンズイミダゾール−２−イルであり得、これらは、所望によりＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置換されてい てもよく； Ａが、 ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aが、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aが独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一 方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアル キレン架橋を形成して５または６員の環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aが 相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｎが２； ｍが０、１または２； ｒが０、１、２または３； ｑが０、１、２または３； ｔが０、１、２または３； ｖが０、１または２； である請求項７記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアス テレオマー。 ９．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、およびアリール（Ｃ₀−Ｃ₁ア ルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、Ｋは ＯまたはＳ（Ｏ）_m、およびアリールは特にフェニル、ピ リジル、ナフチル、インドリル、アザインドリル、またはベンズイミダゾリルで あり、これらは所望により１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハ ロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換 されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃は、所望により、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１ないし２個のハ ロゲン、または１ないし２個の−ＯＲ₂で置換されていてもよいフェニルであり 、これらは、さらにオルト位が、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、− （ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_r Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆） ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、 −（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、および−（ＣＨ₂ ）_rＳ（Ｏ）_m Ｒ₂よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、− （ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｃ Ｈ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）、アリール、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および −（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は、所 望により、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カ ルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたはテトラゾールによって置換され ていてもよく、およびアリールはフェニ ル、ナフチルまたはピリジルであり、これらは、さらに１ないし２個のハロゲン 、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよ く； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅−Ｃ₆ シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＳ（Ｏ）_m、およびここに、該ア ルキル基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、カルボキ シレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換 されていてもよく、およびアリールは特にフェニル、ナフチル、ピリジル、チア ゾリル、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたは イミダゾリルであり、これらは所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし２ 個の−ＯＲ₂、１ないし２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または １Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシルであり得； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該Ｃ₁− Ｃ₆アルキルおよび（ＣＨ₂）_vアリール基は、所望により、１ないし２個のＯ（ Ｒ₂）、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）またはＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよ く、ここに、アリールは特にフェニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル 、チアジアゾリル、ベンズイミダゾール−２−イルであり得、これらは、所望に よりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アミノ、またはヒドロキシル で置換されていてもよく； Ａは、 ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、フェニル、置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミダゾリル、フェニル、インド リル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂であり；あるいはＲ₇およ びＲ_7aは独立して相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３； ｖは０、１または２を意味する］ で示される請求項７記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジ アステレオマー。 １０．式： ［式中、Ｒ₁は または特に指定のない場合はその位置異性体よりなる群から選択され； Ｒ₂は ：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルであり、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に 存在する場合には、それらは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄 またはＮＲ_3aを包含してもよいＣ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ₃は、所望により、オルト位が、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₆、− （ＣＨ₂）_r（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（ Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆ ）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、 −（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₆）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂ ）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₆）、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_r ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳ Ｏ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₆、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ ＯＮＨＳＯ₂Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₆、 および−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_mＲ₂よりなる群から選択される置換基で置換されて いてもよいフェニル； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは水素、 よりなる群から選択され； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅−Ｃ₆ シクロアルキル）よりなる群から選択され、ここに、ＫはＳ（Ｏ）_m、およびこ こに、該アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂ 、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５− イルで置換されていてもよく、およびアリールは特にフェニル、ナフチル、ピリ ジル、チアゾリル、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ リル、チアジアゾリル、ピリミジニルまたはイミダゾリルであり、これらは所望 により１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール− ５−イルで置換されていてもよく； Ａは よりなる群から選択され； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、 よりなる群から選択され； Ｒ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール、ここに、該アル キルおよび（ＣＨ₂）_v基は、所望により、ハロゲン、Ｏ（Ｒ₂）、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂ ）、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） またはＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）で置換されていてもよく、ここに、 アリールは以下の芳香族基およびそれらの位置異性体： から選択され、ここに該芳香族基は所望によりＣ₁−Ｃ₂アルキル、−Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、またはヒドロキシで置換されていてもよく； ｍは０、１または２； ｒは０、１、２または３； ｑは０または１； ｔは０または１； ｖは０または１を意味する］ で示される請求項７記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジ アステレオマー。 １１．式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項７の定義に同じ］ で示される請求項７記載の立体特異的に定義された化合物。 １２． および特に指定されたものを除き、その医薬上許容される塩および個々のジアス テレオマーよりなる群から選択される請求項７記載の化合物。 １３．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） −、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル ）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ −Ｃ₅アルキル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（ Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、− ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−、ここに、アリールは：フェニル、ナフチル 、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、 チアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択され、Ｒ₂およびアルキルはさ らに１ないし９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１ないし３個のＯＲ_2aまたはＣ （Ｏ）ＯＲ_2aによって置換されていてもよく、アリールはさらに１ないし３個の Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、１ないし３個のハロゲン、１ないし２個のＯＲ₂、メチレン ジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし２個の−ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１ Ｈ−テトラゾー ル−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または −Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択さ れ、ここに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それ らは、所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含して もよいＣ₃−Ｃ₈環を形成してもよく、ここにＲ_3aは水素、または所望によりヒド ロキシルによって置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₆アルキル； Ｘは水素、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tア リール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂ ）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂ ）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＳ（ Ｏ）_mＲ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）、アリールから選択され、こ こに、Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）、基は所望により１ないし２個のＣ₁− Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、または１ Ｈ−テトラゾール−５−イルによって置換されていてもよく、およびアリールは フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、または１Ｈ−テトラゾール−５− イル基であり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の −ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３個 のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで 置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ＝Ｃ Ｈ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＯＣ（Ｏ ）、およびここに、アルキル、Ｒ₂および（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）、基は所望 によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルコキシ、カルボキシ ル、−ＣＯＮＨ₂またはカルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルで置換され ていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チ アジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェンイル 、キノリニル、ピラジニル、またはイソチアゾリ ルであり、これらは、所望により１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−Ｏ Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ニトロ、シアノ、ベンジ ル、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾ ール−５−イルで置換されていてもよく；但し、Ｘが水素である場合、Ｙは水素 以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、１な いし３個のＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、１ないし３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、フェニル、フェニルオキシ、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｓ （Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり得；あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒になって −（ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−を形成でき、ここに、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂、Ｏ、Ｓ（ Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ₂）、ｄおよびｅは独立して１ないし３であってＲ₂は前記定 義に同じ； Ａは ここに、ｘおよびｙは独立して０、１、２または３； ＺはＮ−Ｒ_6aまたはＯ、ここにＲ_6aは水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、または置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリ ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一 方または双方と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分 の間にアルキレン架橋を形成でき、ここに、該架橋は１ないし５個の炭素原子を 含有し；あるいはＲ₇およびＲ_7aは相互に結合してＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを形 成でき； ｍは０、１または２； ｎは１、２または３； ｑは０、１、２、３または４； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および個々のジアステレオマー 。 １４．Ｒ₁が：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₃ −Ｃ₆シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アル キル）−、および（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀−Ｃ₂アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｏ Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏ、ここに、該アルキル基はさらに１ないし７個のハロ ゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１ないし３個のＯＲ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ₂によって置換さ れていてもよく、アリールはフェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ベン ズイミダゾリル、アザインドールイル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルで あり、これらはさらに１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲ ン、１ないし２個の−ＯＲ₂、 Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₄−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは：水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ （Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂ ）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、 −（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、− （ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q Ｓ（Ｏ）_m、Ｒ₂、および−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択さ れ、ここに、Ｒ₂基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、Ｓ（ Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾール によって置換されていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジ ル、または１Ｈ−テトラゾリルであり、これらは、所望により１ないし２個のハ ロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３ 個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル で置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₆シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｏ、ＮＲ₂、Ｓを 含有するＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅ −Ｃ₆シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_m、およ びここに、該アルキル基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、カルボキシレートＣ₁−Ｃ₄アルキル エステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく、および アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾリル、チアゾリル、 イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、またはチオフェンイルであり、これらは、所望に より１ないし３個のハロゲン、１ないし３個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、シアノ、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよ く；但し、Ｘが水素である場合、Ｙは水素以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル、ここに置換基は１ないし５個のハロ、１ないし３個のヒドロキシ、Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり得； Ａは ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル 、フェニル、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ここに、置換基はイミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）であり；あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立してＲ₄およびＲ₅基のうちの一方 と一緒になって、末端窒素およびＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部分の間にアルキ レン架橋を形成して、５または６員の環を形成でき；あるいはＲ₇およびＲ_7aは 相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｎは２； ｍは０、１または２； ｑは０、１、２、３または４； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示される請求項１３記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々の ジアステレオマー。 １５．式： ［式中、Ｒ₁は：Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、（Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−、およびアリール（Ｃ₀−Ｃ₁ア ルキル）−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−よりなる群から選択され、ここに、Ｋは ＯまたはＳ（Ｏ）_m、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、ナフチル、イン ドリル、アザインドリル、またはベンズイミダゾリルであり、これらは所望によ り１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の −ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で置換されていてもよく； Ｒ₂は：水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、こ こに、２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基が１の原子上に存在する場合には、それらは、 所望により一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_3aを包含してもよい Ｃ₅−Ｃ₇環を形成してもよく； Ｒ_3aは水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｘは：水素、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_tアリール、−（ ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂ ）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₂、（ＣＨ₂ ）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ₂、および−（Ｃ Ｈ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_tアリールから選択され、ここに、Ｒ₂基は所望により ヒドロ キシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、カルボキシレートＣ₁ −Ｃ₄アルキルエステル、またはテトラゾールによって置換されていてもよく、 およびアリールはフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、これらはさらに１ ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし３ 個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル で置換されていてもよく； Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₅− Ｃ₇シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_q −Ｋ−（ＣＨ₂）_tアリール、および−（ＣＨ₂）_q−Ｋ−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₅−Ｃ₆ シクロアルキル）から選択され、ここに、ＫはＳ（Ｏ）_m、およびここに、該ア ルキル基は所望によりヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、カルボキシ レートＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていてもよく、およびアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル 、チオフェンイル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはイミダ ゾリルであり、こ れらは、所望により１ないし２個のハロゲン、１ないし２個の−ＯＲ₂、１ない し２個の−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄アル キル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていて もよく；但し、Ｘが水素である場合、Ｙは水素以外であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換されたＣ₁−Ｃ₃ア ルキル、ここに置換基は１ないし２個のヒドロキシルであり得； Ａは ここに、ｘは０または１； Ｒ₇およびＲ_7aは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここに、置換基はイミジキソリル、フェニル、イン ドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂であり；あるいはＲ₇お よびＲ_7aは相互に結合してＣ₃シクロアルキルを形成でき； ｍは０、１または２； ｑは０、１、２または３； ｔは０、１、２または３を意味する］ で示される請求項１３記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々の ジアステレオマー。 １６．式： ［式中、Ｒ₁は： または特記した場合を除き、それらの位置異性体よりなる群から選択され： Ｘは：水素、 よりなる群から選択され； Ｙは：水素、 または特記した場合を除き、その位置異性体よりなる群から選択され、但し、Ｘ が水素である場合、Ｙは水素以外であり； Ａは、 よりなる群から選択され； Ｒ₄およびＲ₅は独立して よりなる群から選択される］ で示される請求項１３記載の化合物およびその医薬上許容される塩および個々の ジアステレオマー。 １７．式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびｎは請求項１３の定義に同じ］ で示される請求項１３記載の立体特異的に定義された化合物。 １８． および特記した場合を除き、その医薬上許容される塩および個々のジアステレオ マーよりなる群から選択される請求項１３記載の化合物。 １９．不活性担体および有効量の請求項１記載の化合物よりなる、ヒトまたは 動物において成長ホルモンの内因性生産または放出を増加させるのに有用な組成 物。 ２０．不活性担体および有効量の請求項１記載の化合物、およびさらなる成長 ホルモン分泌促進剤よりなる、ヒトまたは動物において成長ホルモンの内因性生 産または放出を増加させるのに有用な組成物。 ２１．前記したさらなる成長ホルモン分泌促進剤が、成長ホルモン放出ペプチ ドＧＨＲＰ−６；成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−２；成長ホルモン放出ペ プチドＧＨＲＰ−１；Ｂ−ＨＴ９２０；成長ホルモン放出因子；成長ホルモン放 出因子のアナログ；ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２よりなる群から選択される請求 項２０記載の組成物。 ２２．ビスホスホネート化合物および請求項１記載の化合物の組合せを含む骨 粗製症の治療に有用な組成物。 ２３．該ビスホスホネート化合物がアレンドロネートである請求項２２記載の 組成物。 ２４．有効量の請求項１記載の化合物を動物に投与することを特徴とする、非 ヒト動物で内因性成長ホルモンのレベルを増大させる方法。 ２５．有効量の請求項１記載の化合物を家畜に投与することを特徴とする、家 畜の飼料効率を増加させ、家畜の成長を促進し、ミルクの生産を増加させ、およ び死体の質を改良する方法。 ２６．有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与すること を特徴とする、骨粗鬆症；代謝病；Ｔ₄／Ｔ₈細胞比の低下した個人におけるもの を含めた免疫不全；尻 骨折；老人における骨格筋障害；成人または小児における成長ホルモン欠乏；肥 満症；エイズまたは癌のごとき慢性病による悪液質および蛋白質喪失よりなる群 から選択される疾患を治療しまたは予防し、主要外科手術、負傷または火傷から 回復する非ヒト患者を治療する方法。 ２７．ビスホスホネート化合物および請求項１記載の化合物の組合せを骨粗鬆 症を持つ非ヒト患者に投与することを特徴とする骨粗鬆症を治療する方法。 ２８．該ビスホスホネート化合物がアレンドロネートである請求項２７記載の 方法。 ２９．式： で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させて、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１の定義に同じ 、およびＬは保護基を意味する］ で示される化合物を得、もし保護基が存在すれば、引き続いて除去し、また、所 望ならば塩を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。 ３０．式： で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させて、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１の定義に同じ 、およびＬは保護基を意味する］ で示される化合物を得、もし保護基が存在すれば、引き続いて除去し、また、所 望ならば塩を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。