SK56296A3

SK56296A3 - Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: SK56296A3
Application number: SK562-96A
Authority: SK
Inventors: Gregori J Morriello; Arthur A Patchett; Lihu Yang; Meng H Chen; Ravi Nargund
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-11-09
Filing date: 1994-11-07
Publication date: 1997-02-05
Also published as: FI961951A; HUT74733A; NO961865L; HU9601230D0; LV11525A; PL322706A1; NO961865D0; CN1174504A; FI961951A0; EP0739204A1; LV11525B; AU1172995A; BG100555A; CZ134296A3; WO1995013069A1; KR960705808A; EP0739204A4; JPH10506091A; CA2175218A1; BR9408019A

Description

Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka piperidinových, pyrolidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov, ktoré podporujú uvoľnenie rastového hormónu, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a sú zvýšenie endogénnej sekrécie rastového hormónu uvoľnenie a na liečenie osteoporózy. Okrem toho vhodné na alebo jeho je možné uvedené látky použiť na zvýšenie využitia krmiva.

Doterajší stav techniky

Rastový hormón, ktorý je vylučovaný hypofýzou, stimuluje rast všetkých telesných tkanív, ktoré sú schopné rastu. Okrem toho má rastový hormón niektoré základné účinky na metabolické pochody v organizme. Ide najmä o tieto účinky: 1) zvýšenie rýchlosti syntézy bielkovín u všetkých buniek, 2) zníženie rýchlosti využitia uhľohydrátov u všetkých buniek a 3) zvýšenie mobilizácie voľných mastných kyselín a ich využitie na energetické účely. V prípade nedostatku rastového hormónu dochádza k rôznym poruchám, napríklad k trpaslíctvu.

Na uvoľnenie rastového hormónu sú známe rôzne cesty. Na zvýšenie sekrécie tejto látky vedie podávanie rôznych látok, napríklad arginínu, L-3,4-dihydroxyfenylalanínu (L-DOPA), glukogónu, vazopresínu, okrem toho vedie hypoglykémia po podaní inzulínu, spánok a telesné cvičenie nepriamo k zvýšeniu uvoľnenia rastového hormónu z hypofýzy zrejme cez hypotalamus tak, že dochádza k zníženiu sekrécie samostatínu alebo k zvýšeniu sekrécie známeho faktora, podporujúceho uvoľnenie rastového hormónu (GRF) alebo neznámeho endogenného faktora alebo všetkých týchto látok.

V prípade, že je žiadúce zvýšiť koncentráciu rastového hormónu, rieši sa tento problém až dosiaľ obvykle tak, že sa podáva exogenný rastový hormón alebo sa podáva GRF alebo peptidové zlúčeniny, ktoré podporujú produkciu a/alebo uvoľnenie rastového hormónu. V každom prípade vyžaduje peptidová povaha uvedených látok ich podávanie vo forme injekcie. Prvotným zdrojom rastového hormónu boli hypofýzy zomretých, z ktorých bol rastový hormón extrahovaný. Išlo teda o veľmi nákladný postup, ktorý bol okrem toho spojený s rizikom prenosu rôznych ochorení z použitého zdroja na chorého, ktorému bol rastový hormón podávaný. Neskoršie už bol k dispozícii rekombinantný rastový hormón, ktorého podávanie už nie je spojené so žiadnym rizikom prenosu chorôb, ide však stále ešte o veľmi nákladný produkt, ktorý je okrem toho nutné podávať injekčným spôsobom alebo vo forme spreja nosnou sliznicou .

Bol vyvinutý celý rad ďalších zlúčenín, schopných stimulovať uvoľnenie endogénneho rastového hormónu, ide napríklad o peptidylové zlúčeniny, príbuzné GRF alebo o peptidy, uvedené v US patentovom spise č. 4 411 890. Tieto peptidy, ktorých molekula je podstatne menšia než molekula rastového hormónu sú stále ešte štiepitelné rôznymi proteázami. Tak ako tomu je v prípade väčšiny látok peptidovej povahy, je potenciálna biologická dostupnosť týchto látok pri perorálnom podaní veľmi nízka. V US patentových spisoch č. 5 206 235, 5 283 241, 5 284 841, 5 310 737 a 5 317 017. Sú opísané látky nepeptidovej povahy s benzolaktámovou štruktúrou, ktoré podporujú sekréciu rastového hormónu. Sú opísané aj peptidové analógy s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú veľmi stále v rôznych fyziologických prostrediach a je možné ich podávať parenterálne, do nosa a tiež perorálne.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria niektoré piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-ΙΗ-azepínové zlúčeniny, ktoré stimulujú uvolnenie prírodného endogénneho rastového hormónu. Tieto látky je možné použiť na liečenie stavov, pri ktorých je žiadúce stimulovať produkciu rastového hormónu alebo jeho sekréciu. Ide napríklad u človeka o nedostatok rastového hormónu alebo u živočíchov o potrebu zvýšiť využitie krmiva, v týchto prípadoch je možné zvýšenou koncentráciu rastového hormónu dosiahnuť vyššiu produktivitu pri výrobe mlieka alebo u zvierat, chovaných na výkrm. Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby uvedených látok a farmaceutické prostriedky, ktoré uvedené látky obsahujú a sú určené na podávanie človeku alebo iným živočíchom na zvýšenie sekrécie rastového hormónu.

Podstatu vynálezu teda tvoria nové piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty všeobecného vzorca I

H H O R⁴ t I II r! —J~N“C“A“N

(I) kde r! sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) a (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, N(R²)C(0), C(0)N(R²), 0C(0), C(0)0,

-CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridýl, benzotienyl, benzofuranyl, tiazolyl a benzimidazolyl, pričom R²a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami 0R^2a alebo C(0)0R^2a a aryl je prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR , metyléndioxyskupinami, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CF^,

-OCF^, nitroskupinami, -N(R²)C(O)(R²), -C(O)OR²,

-C(O)N(R²)(R²), -lH-tetrazol-5-yl, -SO2N(R²)(R²), -N(R²)SO2 fenyl alebo -N(R²)SO₂R²,

O

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^^a,

R^2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou, r3 znamená atóm vodíka, -(CH₂)_r-fenyl, -(CH₂)_r-naftyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sa volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo z niektorej z nasledujúcich skupín -OR², -NHSO^F^, -(CH2)rOR⁶, -(CH2)_rN(R²)(R⁶), -(CH₂)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR², -(CH2)rC(O)OR⁶, -(CH2)_r0C(0)0R²,

-(CH₂)_rOC(O)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)0R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶, (CH₂)_rN(R²)SO2R², -(CH2)_rN(R⁶)SO₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_rOC(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rSO₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(O)R², -(CH₂)_rS0₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(O)OR², -(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR²,

-(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR⁶, -(CH₂)_rC(O)NHC(O)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rC0NHS0₂R⁶,

-(CH₂)_rCONHSO₂R², -(CH₂)_rCONHSO₂N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)S02N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(O)_mR⁶a -(CH₂)_rS(O)_mR²,

R^8a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

V znamená atóm vodíka, kyanoskupinu alebo niektorú zo skupín -C(O)OR⁸, -C(0)0R², -C(0)0(CH₂)₁-aryl,

-C(O)N(R²) (R²) ; -C(O)N(R²)(R⁸), -C(0)N(R²) (CH2) ^aryl, -CH2N(R²)C(O)R⁸, -CH2N(R²)C(0)(CH2)1-aryl, -(CH2)r0R², -CH(OH)R², -CH(OH)(CH2)₁-aryl, -C(O)R², -C(O)(CH₂)₁aryl, lH-tetrazol-5-yl, 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl

O a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný niektorou zo skupín OR², C(0)0R², CON(R²)(R²), N(R²)C(0)R²,

N(R²)C(O)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl alebo lH-tetrazol-5-yl,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)SO2(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)S02R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), (CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(O)OR²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0R², -(CH₂)_qOC(O)R²,

-(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)R²,

-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_qN(R²)S02N(R²)(R²), -(CH2)_qS(O)_mR² a

-(CH₂) S(O)_m(CH₂)_t-aryl, o pričom skupiny R , (CH₂)_q a (CH₂)_X sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupi6 nami s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovými skupinami, CONH2, S(O)_mCH3, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 -OR², -CON(R²)(R²), -C(O)OR², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR² alebo lH-tetrazol-5-yl,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,

- (CH2) _t-aryl, - (Cl^q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -(CH2)q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR²alebo S) a - (CI^Íq-K- (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, C(0)NR², CH=CH, OC, N(R²)C(0), C(0)NR², C(0)0 alebo 0C(0), pričom alO kyl, R , (CH2)q a (CH2)_t sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, -CONH2 alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), nitroskupinami, kyanoskupinami, benzylovými skupinami, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(0)_mR² alebo lH-tetrazol-5-yl za predpokladu, že najmenej jeden zo

Q symbolov R , V, X a Y majú význam, odlišný od atómu vodíka,

R^ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxy7 skupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(O)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu a R^ spolu tvoriť skupinu -(CH2)jL^a(CH2)e-, kde L^a znamená skupinu C(R²)2· 0, S(0)m alebo N(R ), d a e nezávisle znamenajú celé

O číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená skupinu

R⁷ r⁷ — (CH₂)_x-Ó-(CH₂)— alebo — _Z-(CH₂)_X-C-(CH₂)—

R^7a _R7a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH2)_V sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)mR², lH-tetrazol-5-yl, C(0)0R², C(0)N(R²)(R²) alebo S02N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, imidazolan-1yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

R' a R^,a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(0)0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

N(r2)(r2), C(0)N(r2)(r2) _ai_eb_o môžu R? a R?^a byt spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou častou skupiny R? alebo R^^a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R? a R^^a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka,

1 m	znamená znamená	o, 0,	1 alebo 2,
1	alebo 2,
n	znamená	1,	2	alebo 3,
q	znamená	0,	1	, 2, 3 alebo
r	znamená	0,	1	, 2 alebo 3,
t	znamená	0,	1	, 2 alebo 3,
v	znamená	0,	1	alebo 2,

ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok a ich jednotlivé diastereoméry.

V prípade, že n = 1, obsahuje zlúčenina pyrolidínový kruh, v prípade, že n = 2, obsahuje zlúčenina piperidínový kruh a v prípade, že n = 3, obsahuje zlúčenina hexahydro-lHazepínový kruh.

Vo vyššie uvedenom štruktúrnom vzorci a v priebehu celej prihlášky majú uvádzané skupiny nasledujúci význam:

Alkylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený reťazec s uvedenou dĺžkou a prípadne dvojité alebo trojité väzby. Ako príklady alkylových skupín je možné uviesť metyl (Me), etyl (et), propyl (Pr), izopropyl (i-Pr), butyl (Bu), sek.-butyl (s-Bu), terc.-butyl (t-Bu), pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl, alyl, propinyl, butadienyl, hexenyl a podobne .

Alkoxyskupiny majú priamy alebo rozvetvený reťazec s uvedeným počtom uhlíkových atómov a môžu obsahovať dvojité alebo trojité väzby. Ako príklady alkoxyskupín je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, terc.-butoxy-, pentoxy-, izopentoxy-, hexoxy-, izohexoxy, alyloxy-, propinyloxy-, izobutenyloxy-, hexenyloxyskupinu a podobne.

Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Pod pojmom aryl sa v priebehu prihlášky, ak nie je uvedené inak, rozumejú aromatické kruhy, napríklad uhlíkové alebo heterocyklické aromatické kruhy zo skupiny fenyl, naftyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl. pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skúpiO o nami -OR , metyléndioxyskupinami, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CFj, -OCF^, nitroskupinami, -N(R²)C(O)(R²), -C(O)OR²,

-C(0)N(R²)(R²), -lH-tetrazol-5-yl, -S02N(R²)(R²), -N(R²)S02fenyl alebo -N(R²)SO₂R², kde R² má vyššie uvedený význam.

Niektoré z vyššie uvedených skupín sa vo vyššie uvedenom vzorci môžu vyskytnúť viac než raz, v týchto prípadoch je každý z významov nezávislý na zvyšných významoch tej istej skupiny.

V jednom uskutočnení sa vynález týka derivátov štruktúrneho vzorca Al

H H O r⁴

I. ^{1 11} ' r¹—p-N-C-A-N (Al) c=o (CHáS-W

M-x

R³ Y kde r! sa volí zo skupiny alkyl aryl, arylalkyl s 1 až 6 časti, cykloalkylalkyl s 3 s 1 až 10 atómami uhlíka, atómami uhlíka v alkylovej až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) alebo (cyk10 loalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená O, S(O)_m, N(R²)C(O), C(O)N(R²), OC(O),

C(0)0, -CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, tiazolyl a benzimidazolyl, priO čom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami

0R^2a alebo C(0)0R^2a a aryl je prípadne substituovaný až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 9 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR , mety9 léndioxyskupinou, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CF₃,

-OCF₃, nitroskupinou, -N(R²)C(0)(R²), -C(0)0R^,

-C(0)N(R²)(R²), -lH-tetrazol-5-yl, -SO2N(R²)(R²), -N(R²)S02-fenyl alebo -N(R²)SO₂R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

R^2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^ znamená atóm vodíka, -(CH₂)_r-fenyl, -(CH₂)_r-naftyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sa volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo niektorá z nasledujúcich skupín -OR², -NHSO2CF3, -(CH2)rOR⁶, -(CH2)_rN(R²)(R⁶), -(CH₂)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR², -(CH2)rC(O)OR⁶, -(CH2)_r0C(0)0R²,

-(CH₂)_r0C(0)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(0)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)OR², -(CH₂)_rN(R²)C(0)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)c(O)OR², -(CH₂)_rN(R⁶)C(0)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)SO2R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_r0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(O)R⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(O)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(O)OR², -(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR²,

-(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR⁶, -(CH₂)_rC(O)NHC(O)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R²),

-(CH₂)_rCONHSO₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2N(R²)(R⁶),

- (CH₂)_rN(R⁶)SO2N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(O)_mR⁶a -(CH₂)_rS(O)_mR²,

V sa volí zo skupiny -CN, -C(O)OR⁸, -C(O)OR²,

-C(0)0(CH₂)₁-aryl, -C(O)N(R²)(R²); -C(O)N(R²)(R⁸), -C(0)N(R²)(CH₂)₁-aryl, -CH₂N(R²)C(O)R⁸,

-CH₂N(R²)C(O)(CH2)1-aryl, -(CH2)r0R², -CH(OH)R², -CH(OH) (CH2)₁-aryl, -C(O)R², -C(0) (CH₂) jL-aryl, lH-tetrazol-5-yl, 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl

Q a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde R° znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný niektorou zo skupín OR², C(0)0R², CON(R²)(R²), N(R²)C(O)R²,

N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl alebo lH-tetrazol-5-yl,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(O)OR²,

-(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qOR², -(CH₂)_q0C(0)R²,

- (CH₂)_q0C(0) (CH₂) _t-aryl, - (CH₂)_q0C(0)N(R²) (CH^-aryl,

-(CH₂)_qOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)R²,

-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_qN(R²)SO2N(R²)(R²), -(CH2)_qS(O)_mR² a -(CH₂) S(O)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupiny R , (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovými skupinami, CONH₂, S(O)_mCH₃, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 -OR², -C0N(R²)(R²), -C(O)OR², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(0)_mR² alebo lH-tetrazol-5-yl,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -(CH₂)_q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_χ(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR²alebo S) a -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, C(0)NR², CH=CH, OC, N(R²)C(0), C(0)NR², C(0)0 alebo 0C(0), pričom alO kyl, R , (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, -C0NH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazoly'l, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(O)N(R²)(R²), nitroskupinami, kyanoskupinami, benzylovými skupinami, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo 1H-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(0)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R⁴ a R^ spolu tvoriť skupinu

- (CH2)(jL^a(CH2)e-, kde L^a znamená skupinu C(R²)2, 0,

O

S(0)_m alebo N(R ), d a e nezávisle znamenajú celé čís9 lo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená skupinu

R⁷ R⁷ — (CH₂)_x-Ó--(CH₂)— alebo — _Z-(CH₂)_x- Č-(CH₂)—

R^7a _R7a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, x

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (Cí^y-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (Cl^Jy sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)mR², lH-tetrazol-5-yl, C(0)0R², C(0)N(R²)(R²) alebo S02N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, imidazolan-1yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou ,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substi14 tuovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka,

1 m n	znamená znamená znamená	o, o, 1,	1 1 2	alebo 2, alebo 2,
alebo	3,
q	znamená	0,	1	, 2, 3	alebo 4
r	znamená	0,	1	, 2 alebo	3,
t	znamená	0,	1	, 2 alebo	3,
v	znamená	0,	1	alebo	2,

ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.

Výhodnými zlúčeninami z prvého uskutočnenia sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca Ala

H H O r⁴

I I II ' _Rl—p-N-C-A-N C=0 R⁵ <ch₂Kw

H-x

R³ Y (Ala) kde

R¹ sa volí zo arylalkyl s skupiny alkyl 1 až 4 atómami s 1 až 10 atómami uhlíka, uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)-, aryl(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, 0C(0), C(0)0 a alkylové skupiny sú prípadne ďalej substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(O)_mR², 1 až 3 OR² alebo C(0)0R² a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, prípadne ďalej substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 skupinami OR², S(O)_mR² alebo C(0)0R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 4 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a, a

R znamená atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný v polohe orto alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -NHSO2CF3, -(CH2)_r-(lH-tetrazol-5-yl),

-(CH₂)_rC(0)0R², -(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶),

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka ,

V sa volí zo skupiny -CN, -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²),

-C(0)N(R²)(CH₂)i“fenyl, lH-tetrazol-5-yl alebo

-(CH₂)_r0R²,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R^) alebo -(CH₂)_qC(O)OR²,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-fenyl, -(CH₂)_t-pyridyl alebo -(CH₂)_t-tiazolyl,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, S(0)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylom, r6 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)x—c— _R7a kde x znamená 0 alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fény 1, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(0)0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²) alebo C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a R$ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu alebo môžu skupiny R⁷ a R^7aspoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka,

1	znamená	0	alebo	1,
m	znamená	0,	1 alebo 2,
n	znamená	2,
q	znamená	0	alebo	1,
r	znamená	o,	1, 2	alebo 3,
t	znamená	0	alebo	1,

Ešte výhodnejšími zlúčeninami z prvého uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca Alb

H H O r⁴ = I II ' r1—p·^-N^-C^—Α^—Ν C=O ^r5

(Alb) kde

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryl(alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0 alebo S(0)m a aryl je fenyl, naftyl, pyridyl alebo indolyl, prípadne ďalej substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR², S(O)mR² alebo Č(O)OR²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

Q

R znamená atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný v polohe orto alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo skupinami -(CH₂)_r-(lH-tetrazol-5-yl) alebo -(CH₂)_rC(O)OR²,

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

V sa volí zo skupiny -CN, -C(O)OR² alebo -C(0)N(R²)(R²),

X sa volí zo skupiny atóm vodíka alebo C(O)O(R²),

Y znamená atóm vodíka, benzyl, pikolyl alebo tiazolylmetyl.

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 2 hydroxyskupinami,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)x—Č—

R^7a kde x znamená O alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, r znamená 0, 1 alebo 2, ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.

Najvýhodnej sírni zlúčeninami z prvého uskutočnenia sú nasledujúce látky:

b' V

COoEt y

-^N'c^nh,

C=0

O

ΪΛΥ

NH,

C=0

S y

C^NH, jj^^jz^\x-^C02^Et ^hä y

HN'¹^ ^H

C NH,

ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.

Druhé uskutočnenie vynálezu zahrnuje zlúčeniny, ktoré je možné vyjadriť štruktúrnym vzorcom BI

R¹

H H 0 _R4

I II ,

--N-C-A-N C=O _r5

(BI) kde

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až S atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, N(R²)C(0), C(0)N(R²), 0C(0),

C(0)0, -CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl, benzofurány1, tiazolyl alebo benzimidazolyl, prio čom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami 0R^2a alebo C(0)0R^2a a aryl je prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka,

O až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR , metyléndioxyskupinou, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CFg,

-OCF-j, nitroskupinou, -N (R²) C (O) (R²) , -C(0)0R ,

-C(0)N(R²)(R²), lH-tetrazol-5-yl, -S02N(R²)(R²), -N(R²)S02-fenyl alebo -N(R²)S0₂R²,

O

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a, kde R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

2a

R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

R³ znamená -(CH₂)_r-fenyl, -(CH₂)_r-naftyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka môže byť substituovaný

R^3a

X až 3 substituentmi, ktoré sa volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo niektorá z nasledujúcich skupín -OR², -NHSO2CF.j, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶), -(CH₂)_rC(0)0R²,

-(CH₂)_rC(O)OR⁶, -(CH2)rOC(O)OR², -(CH2)_rOC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(0)R², -(CH2)rC(O)R⁶, -(CH2)_rC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)R⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rSO₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(O)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)OR², -(CH₂)_rC(0)NHC(0)NR²,

-(CH₂)_rC(0)NHC(0)NR⁶, -(CH₂)_rC(0)NHC(0)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R²),

-(CH₂)_rCONHSO₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2N(R²)(R⁶),

- (CH₂) _rN(R⁶) SO2N(R²) (R⁶) , - (CH2) _rS (0) _mR⁶ a -(CH₂)_rS(O)_mR², znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou, sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)S02R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(0)0R²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0R², -(CH₂)_q0C(0)R²,

- (CH₂)_qOC(O) (CH₂)₁.-aryl, - (CH₂)_q0C(0)N(R²) (CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R²)(R²), -(CH2)_qC(0)R²,

-(CH₂)_qC(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_qN(R²)SO2N(R²)(R²), -(CH2)_qS(0)_mR² a -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupiny R², (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinami CONH₂, S(O)_mCH3, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 -OR², -CON(R²)(R²), -C(O)OR², 1 až alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-K(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR² alebo S) alebo -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m,

C(0)NR², CH=CH, C=C, N(R²)C(O), C(O)NR², C(O)O alebo 0C(0), pričom alkyl, R², (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až atómami uhlíka, -C0NH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², 1 až skupinami -N(R²)(R²), -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), nitroskupinou, -NHC(0)R , kyanoskupinou, benzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami

O uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R^ a R^ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogé24 nu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(0)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu a R^ spolu tvoriť skupinu -(CH2)dL^a(CH2)e-, kde L^a znamená skupinu C(R²)2» 0, S(0)m alebo N(R^Ä), d a e nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená niektorú zo skupín

R⁷ r7 — (CH₂)_x-Ó-(CH₂)— alebo __Z_(CH₂)_X-Ó-(CH₂)—

R^7a r7ä kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, £

R° znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH2)_V sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)mR², lH-tetrazol-5yl, C(0)0R², C(0)N(R²)(R²) alebo S02N(R²)(R²) alebo N(R²)C(O)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, imidazolan-l-yl, oxadiazolyl, benzimidazol-2-yl, triazolinon-l-yl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

R^z a R^,a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fe25 nyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(0)0R², cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka,

m	znamená	0,	1	alebo	2,
n	znamená	1,	2	alebo	3,
q	znamená	0,	1	, 2, 3	alebo 4
r	znamená	0,	1	, 2 alebo	3,
t	znamená	0,	1	, 2 alebo	3,
v	znamená	0,	1	alebo	2,

Výhodnými zlúčeninami z tohto druhého uskutočnenia sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca Bla

H H 0 ]

I II

-N-C-A-N

C=0

(Bla) kde

Rl sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), aryl(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, 0C(0) alebo C(0)0 a alkylové skupiny sú prípadne substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(O)_mR², 1 až 3 skupinami OR² alebo C(O)OR² a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindolyl, benzotienyl alebo benzofuranyl, ktoré sú prípadne ďalej substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR², -S(O)_mR² alebo -C(O)OR²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 4 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

R znamená fenyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu alebo 1 až 2 skupinami -OR a prípadne ďalej substituovaný v polohe orto niektorou zo skupín -NHSO₂CF₃, -(CH₂)_rOR⁶, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(0)0R², -(CH2)rC(O)OR⁶, -(CH2)_r0C(0)0R²,

-(CH₂)_rOC(O)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)0R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)OR², -(CH₂)_rN(R⁶)C(0)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)SO2R², -(CH2)_rN(R⁶)SO₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_r0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rSO₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)R², -(CH₂)_rS0₂NHC(0)OR⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(0)OR², -(CH₂)_rC(0)NHC(0)NR²,

-(CH₂)_rC(O)NHC(0)NR⁶, -(CH₂)_rC(0)NHC(0)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rC0NHS0₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)S02N(R²)(R⁶),

- (CH₂)_rN(R⁶)S02N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(0)_mR⁶a -(CH₂)_rS(0)_mR²,

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(O)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)0R², -(CH2)qN(R²)SO2(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)SO2R², -(CH2)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_x-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²), (CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(0)OR²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qOC(O)R²,

-(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-ary1, -(CH₂)_qS(0)_mR²a -(CH2)qS(O)m(CH2)t-aryl, pričom skupiny R² sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou C0NH2, S(0)_mCH3, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl alebo ΙΗ-tetrazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 -OR², -CONH₂,

O

-C(O)OR , 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami

O uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂) -(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_χ-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR² alebo S) alebo -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t~(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -C0NH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazoly-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-tetrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrimidi28 nyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo tiofenyl a je prípadne substituovaný 1 až 3 atómami

Q halogénu, 1 až 3 skupinami -OR , 1 až 2 skupinami -N(R²)(R²), -C(O)OR², -C(O)N(R²)(R²), kyanoskupinou, až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, n

-S(O)_mR alebo 1H-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituenty sú 1 až 5 atómov halogénu, 1 až 3 hydroxyskupiny, S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH2)_v sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(0)_mR², C(O)OR², C(0)N(R²)(R²) alebo

SO₂N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

A znamená skupinu (CH₂)x—Ó— R^7a kde x je 0 alebo 1

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², C(O)OR², cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(0)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význa29 me a R$ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 5 až 6 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka,

n	znamená	2,
m	znamená	o,	1	alebo 2,
q	znamená	o,	1	, 2 alebo	3,
r	znamená	o,	1	, 2 alebo	3,
t	znamená	o,	1	, 2 alebo	3,
v	znamená	0,	1	alebo 2,

Výhodnejšími zlúčeninami v zlúčeniny všeobecného vzorca BIb tomto druhom uskutočnení sú

H. H _r4 r¹—c-n-c-a-n;

^{1 11} _n5

C=0 0 ^R .N (BIb)

kde

Rl sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, azaindolyl, benzimidazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR², -S(O)_mR² alebo -C(0)0R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

R znamená fenyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami

O halogénu alebo 1 až 2 skupinami -OR a prípadne ďalej substituovaný v polohe orto niektorou zo skupín -NHSO₂CF₃,-(CH₂)_rOR⁶, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR⁶, -(CH2)r0C(0)R², -(CH2)_rOC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)R⁶, -(CH2)rC(O)R², -(CH2)_rC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R²,

- (CH₂) _rN (R⁶) C(0)R⁶ , - (CH₂) _rN (R²)C(0) OR²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_r0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rSO₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(0)R², -(CH₂)_rS0₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)OR², -(CH₂)_rC0NHS0₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH2)rS(O)mR⁶ a -(CH2)_rS(0)_mR²,

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(0)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qN(R²)C(0)OR², -(CH2)qC(0)N(R²)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qC(0)0R², -(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_q0C(0)R², -(CH2)q0C(0)(CH2)t-aryl, -(CH2)qS(0)mR²a -(CH2)_qS(0)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupiny R² sú pri31 padne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_mCH3, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR ,

O

-C(O)OR , 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami

O uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t~ary1, -(CH₂)q-(cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka), -(CI^Íq-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-aryl alebo -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, kde K znamená S(0)_m, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -CONH2 alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazoly-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, tiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo imidazolyl a je prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², 1 až 2 skupinami -N(R²)(R²),

-C(O)OR , 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami

O uhlíka, -S(O)_mR alebo -lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, R^ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kde substituenty sú 1 až 2 hydroxyskupiny, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH2)_v sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)mR², C(O)OR², C(O)N(R²)(R²), SO2N(R²)(R²) alebo N(R²)C(O)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)X-ÓR^7a kde x je O alebo 1

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², alebo môžu R⁷a R^7a byť navzájom spojené za vzniku cykloalkylovej skupiny s 3 atómami uhlíka,

m	znamená	o,	1	alebo 2,
q	znamená	o,	1	, 2 alebo 3,
r	znamená	0,	1	, 2 alebo 3,
t	znamená	0,	1	, 2 alebo 3,
v	znamená	o,	1	alebo 2,

Vhodnejšími zlúčeninami v rámci druhého uskutočnenia vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca BIc y h ₄

R¹—C>N-C-A-N:\ ^{1 11} n⁵ c=o o ^K (BIc) kde

Rl sa volí zo skupín

a ich regioizomérov tam, kde nie sú špecificky uvedené,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^2a,

R znamená fenyl, prípadne substituovaný v polohe orto substituentom, ktorý sa volí z nasledujúcich skupín -NHSO₂CF₃, -(CH₂)_rOR⁶, -(CH2)r(R⁶), -(CH2)_rC(O)OR²,

-(CH₂)_rC(O)OR⁶, -(CH2)r0C(0)R², -(CH2)_r0C(0)R⁶,

-(CH₂)_rC(0)R⁶, -(CH2)rC(O)R², -(CH2)_rC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R⁶) C (O) R⁶ , -(CH₂)_rN(R²)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rSO₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(0)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)0R², -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH2)rS(O)mR⁶ a -(CH2)_rS(0)_mR²,

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X znamená atóm vodíka alebo niektorú z nasledujúcich skupín

0 0 0 CH₃

Ao-CHo Λ₀'^ε* A₀-^ch₃ A_oA_CH3

0' ‘CH,

OH

0' o

ch₃ .N

CH,

A_o/^oh ,0H

A_N'CH₃ A_n-e.. J,

H H H

O CH, ,CH₃ jl a ³ N CH₃

H ³

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH₂)^-aryl, -(CH₂) -(cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)q-K-(CH₂)_t-aryl alebo -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, kde K znamená S(0)_m, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -C0NH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazoly-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, tiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, pyrimidinyl alebo imidazolyl a je prípadne substituovaný 1 až 2 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR , 1 až 2 skúpi2 nami -C(O)OR , 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

A sa volí zo skupín ,CH₃ h₃c^ch₃ h₃c ck₃h₃c ch₃ 9^h3 Γ Ύ χγ V7 VV Vy Xx

N^\

H,C

r

a r5 sa nezávisle volia zo skupín —H -CH₃ —CH₂CH₃

OH OH r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny o (CH2)_v sú prípadne substituované halogénom, OR ,

-N(R²)(R²), cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atómami o uhlíka, lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, C(O)OR , C(O)N(R²)(R²), S0₂N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl sa volí z nasledujúcich aromatických skupín a ich regioizomérov

pričom aromatické skupiny sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, 9 9

-N(R )(R ) alebo hydroxyskupinou, m znamená 0, 1 alebo 2, q znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1, 2 alebo 3, t znamená 0 alebo 1, v znamená 0 alebo 1, ako aj farmaceutický prijatelné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.

Reprezentačnými a ešte výhodnejšími zlúčeninami podía druhého uskutočnenia sú nasledujúce látky:

Η Η

Ν

SO₂NHCH₃

d_v cis d₂. trans d_v trans d_? cis d₁₍ cis d₂, trans d₁₍ trans d₂

ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok v prípade, že nie sú uvedené.

Všetky z týchto výhodnejších zlúčenín podlá druhého uskutočnenia obsahujú najmenej jeden stred asymetrie. Ďalšie stredy asymetrie môžu v molekule vzniknúť v závislosti na povahe substituentov na piperidínovom kruhu. Každý z týchto stredov asymetrie potom dá vznik dvoma optickým izomérom, pričom všetky optické izoméry v oddelenom stave, čistom stave alebo čiastočne čistom stave, ich racemické zmesi alebo akékolvek iné zmesi a zmesi diastereomérov patria do rozsahu vynálezu.

Najvýhodnejšími zlúčeninami podlá uvedeného druhého uskutočnenia sú nasledujúce látky:

OEt

cis d_v cis d₂

ako aj soli týchto zlúčenín, hľadiska a ich jednotlivé dias špecificky uvádzané.

prijateľné z farmaceutického reoméry v prípade, že nie sú

Tretie uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčenín, ktoré je možné vyjadriť štruktúrnym vzorcom Cl

H H O /

I II /

N-C-A-N \

(Cl) kde

R¹

R sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)-, (alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka)-, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená O, S(O) , N(R²)C(O),

C(O)N(R^Z), OC(O), C(0)0, -CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, tiazolyl a benzimidazolyl, pričom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(0)mR^2a, 1 až 3 skupinami 0R^2a alebo C(O)OR^2a a aryl je prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR , metyléndioxyskupinami, -S(O)mR , 1 až 2 skupinami -CF₃, -OCF3, nitroskupinami, -N(R²)C(0)(R²),

-C(0)0R², -C(O)N(R²)(R²), lH-tetrazol-5-yl,

-S0₂N(R²)(R²), -N(R²)S02-fenyl alebo -N(R²)SO2R², znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a, kde R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(O)OR²,

-(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0R², -(CH₂)_q0C(0)R²,

-(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)N(R²)(CH2)χaryl, -(CH2)q0C(0)N(R²)(R²), -(CH2)_qC(0)R²,

-(CH₂)_qC(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_qN(R²)S02N(R²)(R²), -(CH2)_qS(0)_mR² a -(CH₂) S(0)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupiny R , (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, C0NH₂, S(O)_mCHj, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR , -C0N(R²)(R²), -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami

O s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-aryl, -(CH₂) -(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR² alebo S) a -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, C(O)NR²,

CH=CH, OC, N(R²)C(O), C(O)NR², C(0)0 alebo 0C(0),

O pričom alkyl, R , (CH₂)q a (CH₂)_t sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, -CONH₂ alebo vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(O)OR², -C(O)N(R²)(R²), nitroskupinou, kyanoskupinou, benzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, skúpiO nou -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou za predpokladu, že X znamená atóm vodíka, má Y význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(0)m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R⁴ a R$ spolu tvoriť skupinu -(CH2)^ί^&(0Η2)e-, kde L^a znamená skupinu C(R²)2,

O

0, S(0)_m alebo N(R ), d a e nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená niektorú zo skupín

R⁷ r7 — (CH₂)_x-C-(CH₂)— alebo — Z-(CH₂)_X-C-(CH₂)—

R?^a R^7a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(0)0R², cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(0)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka,

m	znamená	o,	1 alebo	2,
n	znamená	1,	2 alebo	3,
q	znamená	o,	1, 2, 3	alebo 4,
t	znamená	o,	1, 2 alebo 3,

Výhodnými zlúčeninami z tretieho uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca Cla ^{H H} R⁴

II /^R r1-C*-N-C“A-N

I ^{11 X} rC=o ⁰ R⁵ (Cla)

kde

R³ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-, (cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) - , (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)-, aryl(alkyl s O až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)- alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka) (alkyl s 0 až. 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená O, S(O)_m, OC(O), C(O)O, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(0)_mR², 1 až 3 skupinami OR² alebo C(O)OR² a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, azaindolyl, pyridyl, benzotienyl alebo benzofuranyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo 2 atómami halogénu, 1 alebo 2 skupinami -OR², S(0)_mR² alebo C(O)OR²,

O

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 4 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^^a, kde R^^a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(O)R², -(CH2)qN(R²)C(0)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)0R², -(CH2)qN(R²)SO2(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02R², -(CH2)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-ary1, -(CH₂)_qC(0)OR²,

-(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)R²,

-(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qS(0)_mR² a -(CH₂) S(0)_m(CH₂)_t-aryl, o pričom skupina R je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, CONH₂, S(O)_mCH₂, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až skupinami -OR², -CONH₂, -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH2)_t-aryl, -(CH2)q-(cykloalkyl s S až 6 atómami uhlíka), - (CF^q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_xaryl, -(CH₂)_q-K-(Cl·^).^ (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci O, NR^Zalebo S) a -(0Η₂)η-Κ-(CH2)_t-(cykloalkyl s S až 6 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m a alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -CONH2 alebo vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-tetrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo tiofenyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), kyanoskupinou, 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyO lovou skupinou, skupinou -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou za predpokladu, že v prípade, že X znamená atóm vodíka, má Y význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, S(0)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyl,

A znamená skupinu (CH₂)x— Ó— _R7a kde x znamená 0 alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², C(O)OR², cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(0)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 5 až 6 atómov alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka,

m	znamená	0,	1 alebo 2,
n	znamená	2,
q	znamená	o,	1, 2 alebo	3,
t	znamená	o,	1, 2 alebo	3,

Veľmi výhodnými zlúčeninami podľa tretieho uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca CIb

H H 4 _η I I /^R

R¹-C’-N-C-A-N.

¹ O R⁵

C=0 ^U (CIb) x Y kde

R³ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka)-, (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka) - alebo aryl(alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)-, kde K znamená O, S(0)_ma aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, azaindolyl, pyridyl alebo benzimidazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 alebo 2 atómami halogénu, 1 alebo 2 skupinami -OR , S(0)_mR² alebo C(O)OR²,

R² znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a, kde R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(O)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qN(R²)C(O)OR², -(CH2)qC(O)N(R²)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qC(O)OR², -(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_q0C(0)R², -(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qS(O)_mR² a -(CH2)qS(0)ra(CH2)t-aryl, pričom skupina R² je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, CONH2, SCO^CH^, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂) -(cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-aryl alebo -(CH₂)_q-K(CH₂)(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), kde K znamená S(0)_m a alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -C0NH₂ alebo vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, tiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo imidazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², -C(0)0R²,

-N(R²)(R²), 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou za predpokladu, že v prípade, že X znamená atóm vodíka, má Y význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kde substituenty môžu byť 1 až 2 hydroxyskupiny,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)x-éR^7a kde x znamená 0 alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidixolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², C(0)0R², alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka,

m	znamená	0,	1	alebo 2,
q	znamená	0,	1	, 2 alebo 3,
t	znamená	0,	1	, 2 alebo 3,

Ešte výhodnejšími zlúčeninami podľa tretieho uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca Cic = y ,r⁴ rI—Č^--N^-C-A-N^ e l II R⁵

C=0 O

kde r! sa volí zo skupín

MeO

H H

alebo regioizoméry týchto zlúčenín v prípade, že nie sú zvlášť špecifikované, znamená atóm vodíka alebo niektorú zo skupín:

a₀'^ch’ a₀'^e* o o

O CH₃ <CH₃ o ch₃

CH,

OH

O' o

ch₃ o

Á... -^0H

CH₃ '0 o o

ΌΗ

O CH₃

Λ_ν^₃ Ά'^ει A^-^ch3

N' ^v ° 'N' 'CH₃

H H ³

O

A

NH, hA'^CH’

H

CH₃ -NH

O CH₃

AA

CH, °!sAch₃ °<·_<Ρ '^NH V -nh‘^s'ch₃

1.

A.

-HN N H

O

X „.CH-HN O .SCH,

Y znamená atóm vodíka alebo niektorú zo skupín:

alebo regioizoméry týchto skupín v prípade, že nie sú zvlášť špecifikované za predpokladu, že v prípade, že X znamená atóm vodíka, má Y význam odlišný od atómu vodíka, sa volí zo skupín:

Η₃\ _xch₃ h₃c CH3 P^H3 ,CH₃ H₃C.,CH₃

/ V7⁵ w w κΓ*ν

H,C.

CH, .CH, kV W

NH

R⁴ a r5 sa nezávisle volia zo skupín —H —CH₃ -CH₂CH₃

CH,

CH₂OH

OH

OH ako aj ich farmaceutický prijateľné soli a diastereoméry.

Najvýhodnejšími zlúčeninami z tretieho uskutočnenia sú

\^NH(CH₂)₂SCH₃ o

.OEt

‘C

II o

O

a ich farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry v prípadoch, kedy nie sú špecificky uvedené.

V priebehu prihlášky sú používané nasledujúce skratky, ktorých významy sú ďalej uvedené:

BOC terc.butyloxykarbonyl

BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát

CBZ benzyloxykarbonyl

DIBAL-H diizobutylalumíniumhydrid

DMF N,N-dimetylformamid

EDC

1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid

FAB-MS hmotnostná spektroskopia s bombardovaním rýchlymi atómami

GHRP peptid, uvoľňujúci rastový hormón

HOBT hydroxybenztriazol

LAH lítiumalumíniumhydrid

HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia

MHz megahertz

MPLC kvapalinová chromatografia pri strednom tlaku

NMM N-metylmorfolín

NMR nukleárna magnetická rezonancia

TFA kyselina trifluóroctová

THF tetrahydrofurán

TLC chromatografia na tenkej vrstve

TMS tetrametylsilán

Zlúčeniny podľa vynálezu majú vo všetkých prípadoch najmenej jeden stred asymetrie, tak ako je vyššie vyznačený hviezdičkou v štruktúrnom vzorci I. V molekule môžu byť prítomné ešte prídavné stredy asymetrie v závislosti na povahe rôznych substituentov v molekule. Každý stred asymetrie dáva vznik dvom optickým izomérom. Tieto optické izoméry v izolovanom, čistom alebo čiastočne čistenom stave, ich racemické zmesi alebo zmesi diastereomérov taktiež patria do rozsahu vynálezu. V prípade stredu asymetrie, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený hviezdičkou, bolo dokázané, že absolútnu stereochémiu účinnejšieho a teda výhodnejšieho izoméru je možné vyjadriť všeobecným vzorcom II.

(ii)

r! a substituenty na dusíkovom atóme sú v rovine štruktúry, v ktorej leží aj skupina C = 0. Konfigurácia stredu asymetrie zodpovedá konfigurácii D-aminokyseliny. Vo väčšine prípadov sa označuje ako R-konfigurácia, napriek tomu, že sa táto skutočnosť môže meniť podľa použitia R³ pri označovaní stereochemickej konfigurácie R a S.

Skupina V môže byť tiež prítomná v konfigurácii R alebo

S. V oboch prípadoch ide o látky, ktoré môžu priaznivo ovplyvniť sekréciu rastového hormónu, napriek tomu, že všeobecnejšie je konfigurácia R účinnejšia. Okrem toho sa skupina V môže nachádzať v polohe cis alebo trans vzhľadom na •a substituenty X, Y alebo R . V prípade stredu asymetrie, ktorý nesie skupiny X a Y, je možné v prípade oboch konfigurácii R a S získať zlúčeniny s použiteľnou úrovňou účinnosti na sekréciu rastového hormónu. Okrem toho budú ďalej uvedené konfigurácie veľmi výhodných zlúčenín podľa vynálezu. Skupiny V, X a Y sa taktiež môžu nachádzať v polohe cis alebo

-a trans vzhľadom na substituent R . V niektorých veľmi výhodných zlúčeninách je tiež poloha cis alebo trans vzhladom na

O substituent R uvedená. Všetky tieto látky patria do rozsahu vynálezu a pre niektoré z výhodných látok sú uvedené stereochemické orientácie. V prípade, že uhlíkový atóm vo vzorci I, označovaný hviezdičkou je v definovanej konfigurácii, zvyčajne v konfigurácii D, vznikajú diastereoméry podľa absolútnej konfigurácie na atómoch uhlíka, ktoré nesú skupiny

Q

V, X, Y a R . Tieto diastereoméry sa označujú d^, d₂, d₃, d₄ a ďalej a prípadne je možné dosiahnuť jednotlivo ich syntézu alebo je možné ich chromatograficky deliť použitím bežných postupov alebo tak, ako bude ďalej opísané. Absolútnu stereochémiu týchto zlúčenín je možné určiť kryštalograficky použitím rtg-žiarenia na kryštalických produktoch alebo kryštalických medziproduktoch, z ktorých sa potom tvoria deriváty prípadne použitím reakčného činidla, ktoré obsahuje stred asymetrie so známou absolútnou konfiguráciou.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvyčajne izolované vo forme farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, napríklad vo forme solí, odvodených od anorganických alebo or61 ganických kyselín. Príkladom takýchto kyselín môžu byť kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravčia, octová, trifluóroctová, propiónová, maleínová, jantárová, malónová, metánsulfónová a podobne. Okrem toho je možné niektoré zlúčeniny, ktoré obsahujú kyslú funkciu, napríklad karboxylovú skupinu izolovať vo forme anorganických solí sodných, draselných, lítnych, vápenatých, horečnatých a podobne alebo aj vo forme solí s organickými bázami.

Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné uskutočniť postupným spôsobom alebo konvergentnými syntetickými postupmi. V nasledujúcich reakčných schémach budú podrobnejšie uvedené postupy, ktoré je možné použiť na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I po jednotlivých stupňoch.

V priebehu uvedených postupov sa používajú štandardné väzbové reakcie, používané pri väzbe peptidov a štandardných podmienok na uskutočnenie týchto reakcií, v podstate ide o väzbu karboxylovej kyseliny s amínom v prítomnosti činidla, ktoré aktivuje kyselinu, ako je napríklad EDC, DCC a BOP, postup sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne v prítomnosti katalyzátora, napríklad HOBT. Možné použitie ochranných skupín ma amíne a na karboxylovej kyseline na uľahčenie priebehu požadovanej reakcie a na čo najväčšie potlačenie nežiadúcich vedľajších reakcií je velmi dobre dokumentované. Podmienky na odstránenie prítomných ochranných skupín sú zhrnuté v publikácii Greene T., Vuts P.

G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Viley and Sons, Inc., New York, NY 1991. V priebehu syntézy boli často používané ochranné skupiny CBZ a BOC, podmienky na odstránenie týchto skupín sú bežne známe. Odstránenie skupiny CBZ je možné dosiahnuť celým radom známych postupov, napríklad katalytickou hydrogenáciou pôsobením vodíka v prítomnosti ušľachtilého kovu alebo jeho oxidu, napríklad paládia na aktívnom uhlí v protickom rozpúšťadle, napríklad v etanole. V prípade, že nie je možné použiť katalytickú hydrogenáciu vzhľadom na prítomnosť ďalších potenciálne reakčných skupín, je možné skupiny CBZ odstrániť aj pôsobe62 ním roztoku bromovodíka v kyseline octovej alebo pôsobením zmesi TFA a dimetylsulfidu. Ochrannú skupinu BOC je možné odstrániť v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo v metanole alebo aj v etylacetáte pôsobením silnej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo chlorovodíkovej alebo aj pôsobením plynného chlorovodíka.

Chránené deriváty aminokyselín vzorca 1 sa v mnohých prípadoch bežne dodávajú, ochrannou skupinou vo význame L je napríklad BOC alebo CBZ. Ďalšie chránené deriváty aminokyselín, zodpovedajúce uvedenému vzorcu je možné pripraviť postupmi, známymi z literatúry, napríklad podľa Villiams R. M., Synthesis of Optically Active alfa-amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989. Celý rad piperidínových, pyrolidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov všeobecného vzorca 2 sa bežne dodáva alebo sú známe z literatúry, ďalšie zlúčeniny je možné pripraviť podľa postupov, opísaných na výrobu známych látok, z ktorých niektoré budú ďalej opísané. Ide o bežné postupy na uskutočnenie bežných reakcií a čistenie výsledných produktov tak, ako sú v danej oblasti techniky bežne vykonávané. Pri čistení ide najmä o kryštalizáciu a chromatografiu, pripadne v reverznej fáze.

Schéma 1

H Ϋ

R¹—N—L CO₂H .N _XW (CH₂)_n y

R'

R^J

N-L

C=0

N W (CH₂)_ny

M-x (D (2) (3)

Medziprodukty všeobecného vzorca 3 je možné syntetizovať podľa schémy 1. Postupuje sa tak, že sa amíny všeobecného vzorca 2, ktorých príprava bude opísaná neskoršie v pri63 páde, že nejde o známe zlúčeniny, nechajú reagovať s chránenými aminokyselinami všeobecného vzorca 1, v ktorých L znamená vhodnú ochrannú skupinu za štandardných podmienok na uskutočnenie peptidovej väzby.

Schéma 2

H H

Rl-j-Ň-Ľ

C=0

I .N W (CH₂)_ny >-4-x odstránenie

H H r¹—j— N-H C = 0

N W (CH₂)„Y

M-x (3)

Premenu medziproduktu vzorca 3 na medziprodukt vzorca 4 je možné uskutočniť podľa schémy 2, odstránenie ochrannej skupiny vo význame L, napríklad CBZ, BOC a podobne, bežnými postupmi.

Schéma 3 o

HO-C-A-N

H H O ]

I I II ll—f-N-C-A-N C=0 I

R^J

N-H

M >^W(CH₂)_n>

C=0 odstránenie L R⁴=H

K W (CH₂)_nV

Π-Χ + alebo

-H₂0 ⁰ L n ,

HO-C-A-N

H H O l II /

-N-C-A-N

C=0

Ä W (CH₂)_ny

M-x

R³ Y

Medziprodukty všeobecného vzorca 5, v ktorých A sa viaže na karbonylovú skupinu atómom uhlíka a znamená teda skupinu všeobecného vzorca -(CH₂)_X-C(R⁷)(R^7a)-(CH₂)_y- je možné pripraviť spôsobom podľa schémy 3 tak, že sa medziprodukty všeobecného vzorca 4 nechajú reagovať s aminokyselinou všeobecného vzorca 5 za podmienok, bežných na uskutočnenie peptidovej väzby. Aminokyseliny všeobecného vzorca 5 sa rovnako ako aminokyseliny všeobecného vzorca 1 bežne dodávajú alebo je lahko možné ich pripraviť. Tiež v prípade, že R⁴ alebo R³ znamenajú atóm vodíka, je možné použiť pre väzbovú reakciu chránené aminokyseliny všeobecného vzorca 6, v ktorých L znamená ochrannú skupinu vo vyššie uvedenom význame. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca 7 sa potom odstráni ochranná skupina L známym spôsobom, čím sa získa produkt všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka.

Schéma 4

H H O H

I I II / _R1—|—N-C-A-N C=0 R⁵

Ä W (CH₂)_nV

M-x

R³ Y (I) redukčná alkylácia otvorenie epoxidu

H H 0 r4

I II .

_R1--_N_q__A__N alebo C⁼0 R^ * N W

X

R³ Y (I), kde R⁴ je alkyl prípadne substituovaný

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ a/alebo R³znamená atóm vodíka, je možné ďalej spracovať na nové zlúčeniny všeobecného vzorca I (s najvýhodnejším bočným reťazcom R⁴ = CH₂-CH(OH)-CH₂X, kde X znamená vodík alebo OH), ktoré sú substituované na aminokyseline tak, ako je znázornené v schéme 4. Redukčná alkylácia zlúčeniny vzorca I pôsobením aldehydu sa vykonáva za známych podmienok, napríklad katalytickou hydrogenáciou pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze platiny, paládia alebo niklu alebo chemickými redukčnými činidlami, napríklad kyanohydroborátom sodným v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole v prítomnosti kyseliny. Podobnú premenu je možné uskutočniť aj otvorením epoxidového kruhu.

Schéma 5

-|—N-H X-^U-Z-(CH₂)r)-(CH₂)yN c=o

7a ^N\/^w (CH₂)_ny

M-x

R³ Y (4) (8) alebo vzorec I

0= C=N— (C H₂)_x-j— (CH₂)yN ,7a (9)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu Z-(CH₂)_X-C(R⁷)(R^7a)-(CH₂)_y- a Z znamená skupinu N-R^ alebo atóm kyslíka, je možné pripraviť spôsobom podľa schémy 5 tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 4 s reakčným činidlom vzorca 8, v ktorom X znamená dobre odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo imidazolovú skupinu. Je tiež možné nechať reagovať zlúčeninu všeobecného vzorca 4 s izokyanátom všeobecného vzorca 9 v inertnom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dichlóretáne za vzniku produktov vzorca I, v ktorých Z znamená NH.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je tiež možné pripraviť konvergentným spôsobom tak, ako bude opísané v nasledujúcich reakčných schémach 6, 7 a 8.

Schéma 6

	R⁴ HOOC-A-Ň- r⁵	H H 0 R⁴R¹-—J— N-C-A-N-
H H	(5)	COOM
r¹—Ň-H COOM	+ alebo	(11)
(10)	L HOOC-A-Ň-R⁵	H H 0 L 1 I ^{1 11 1} d!-1—M P Δ M

COOM (11a)

Chránené deriváty aminokyselín vzorca 10 s chránenou karboxylovou skupinou je v rade prípadov možné bežne získať. Ide najmä o zlúčeniny, v ktorých M znamená metyl, etyl alebo benzyl. Ďalšie chránené aminokyseliny vo forme esterov je možné pripraviť klasickými postupmi tak, ako sa v danej oblasti techniky bežne vykonávajú. Niektoré z týchto postupov zahrnujú reakciu aminokyseliny s alkoholom v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej s azeotropným odstránením vody. Ďalšie postupy zahrnujú reakciu chránenej aminokyseliny s diazoalkánom alebo s alkoholom a činidlom, aktivujúcim kyselinu, napríklad EDC, DCC v prítomnosti katalyzátora, napríklad DMAP s následným odstránením ochrannej skupiny L.

Medziprodukty všeobecného vzorca 11 alebo 11a je možné pripraviť spôsobom, znázorneným v schéme 6, to znamená väzbou esteru aminokyseliny vzorca 10 na aminokyseliny všeobecného vzorca 6 alebo 7. V prípade, že sa v produkte vzorca 11a má nachádzať väzba typu močoviny, je možné ju zaviesť spôsobom, znázorneným v schéme 5.

Schéma 7 ^H H O R⁴r¹—[— N-C-A-Ň-r⁵

COOM (11)

R¹

H ? 2 ^r4 —N-C-A-NCOOH (12)

H H 9 L R¹—(-N-C-A-N-R⁵

COOM (11a)

R^J

H H O L

I II I —N-C-A-NCOOH (12a)

R⁵

Premenu esterov vzorca 11 alebo 11a na kyselinu 12 alebo 12a ako medziprodukt je možné uskutočniť celým radom známych postupov, napríklad tak, ako je znázornené v schéme 7. Je napríklad možné metylester alebo etylester hydroxylovať pôsobením hydroxidu lítneho v protickom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom metanole. Odstránenie benzylovej skupiny je napríklad možné dosiahnuť radom redukčných postupov, ako je hydrogenácia v prítomnosti katalyzátora na báze paládia v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Alylester je možné rozštiepiť katalyzátorom typu tetrakistrifenylfosfin paládia v prítomnosti 2-etylhexánovej kyseliny v celom rade rozpúšťadiel, napríklad v etylacetáte a dichlórmetáne, ako bolo opísané v publikácii J. Org. Chem., 42, 587, 1982.

Schéma 8 ^H H 0 R⁴Rl—|—N-C-A-Ň-R⁵

COOH fj w (12) (CH₂j_nV

R-x

U h¹ 9 V , ^{r3 y} r1—f-N-C-A-N-R^Ď

COOH (2) (12a)

odstránenie r⁴=h 1 (7)

Kyselinu vzorca 12 alebo 12a je potom možné spracovať na výsledný produkt všeobecného vzorca I alebo na zlúčeninu vzorca 7 tak, ako je opísané v schéme 8. Väzbu piperidínových, pyrolidínových alebo hexahydro-lH-azepínových derivátov vzorca 2 na kyselinu všeobecného vzorca 12 alebo 12a, v ktorých L znamená vhodnú ochrannú skupinu, je možné ľahko uskutočniť za podmienok, bežných na uskutočnenie peptidovej väzby. Premeny zlúčeniny vzorca 7 na produkt vzorca I je možné dosiahnuť odstránením ochrannej skupiny L. V prípade, že R⁴ a/alebo R^ znamená atóm vodíka, je možné prípadne naviazať na atóm dusíka substituované alkylové skupiny spôsobom podľa schémy 4.

2-substituované piperidínové, pyrolidínové alebo hexahydro-lH-azepínové deriváty sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť postupmi, známymi z literatúry. Ďalej budú uvedené len niektoré postupy na výrobu týchto látok.

H .N Schéma A9

M-x ^Rs (Α1Ϊ)

1) Na₂WO₂, H₂O₂

2) NaCN, HCl

(CH^y-CN

M-x

R, (CH₂£ >

(A2a) hci/h₂o

-co₂h

R, Y (A15) a T.

Pri uskutočňovaní spôsobu podľa publikácie S. Murashi Shiota, Tetrahedron Lett., 28, 6469 až 6472, 1987 je možné katalytickou oxidáciou cyklických amínov, napríklad piperidínov, pyrolidínov alebo hexahydro-lH-azepínov pôsobením peroxidu vodíka s následným pôsobením kyanovodíka získať alfa-hydroxylamínnitrily vzorca A14, z ktorých redukciou podľa publikácie Murahashi S. I., Kodera Y., Tetrahedron Letters, 26, 4633 až 4636, 1985 vznikajú alfa-aminonitrily všeobecného vzorca A2a. V prípadoch, v ktorých X a Y neznamenajú súčasne atóm vodíka a/alebo má n odlišný význam od 2, môžu vznikať regioizoméry a diastereoizoméry, ktoré je potom možné izolovať chromatografickými metódami. Hydrolýzou aminonitrilu v kyslom alebo zásaditom prostredí sa získa aminokyselina. Je tiež možné postupovať tak, že sa najskôr hydrolyzuje hydroxyaminonitril a získaný produkt sa potom redukuje hydrogenáciou, katalyzovanou pôsobením paládia, čím sa získa aminokyselina všeobecného vzorca A15. Aminokyselina a jej deriváty, pripravené vyššie uvedeným spôsobom sú racemické zlúčeniny.

Nitril všeobecného vzorca A2a je tiež možné pripraviť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca A13 na imín spôsobom opísaným v publikácii Goti a Romani, Tetrahedron Letters, 35, 6567 až 6570, 1994 s následnou reakciou s kyanidom. Skupinu V je možné zaviesť tiež priamou alkyláciou zlúčenín A13 s ochrannou skupinou Boe pôsobením butyllítia s následnou adíciou elektrofílov, tento postup je známy ako Beakova alkylácia a bol opísaný v Beak a Lee, J. Org. Chem., 55, 2578 až 2580, 1990. Asymetrické zavedenie skupiny V je možné dosiahnuť aj použitím chirálneho katalyzátora podľa publikácie Kerrick a Beak, J. Am. Chem. Soc., 113, 9708 až 9710, 1991.

Schéma A10

H H (CH₂£yCO₂H_ !_CH₂{yW

M-x M-x

R³ Y R³ Y (A15) (A2) (A15)

R²OH (ΟΗ₂^>^Οθ2^Η

M-x

R³ Y (A16)

HOBt,

R² R²

Η ^Η+ (ch₂ÍÍ v^c°2^r2

Π-χ

R³ Y (A2b)

L

EPC ₍ch₂)^CONr2r²mh

R³ Y (A2c)

L .N (CH₂)_n

CN tetrazoly alebo iné heterocykly (A17)

Karboxylová funkčná skupina v polohe 2 v zlúčenine vzorca A15 môže byť premenená na ester, amid, nitril, acylsulfónamid alebo na skupiny definované symbolom V za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 2, potrebné postupy sú dobre dokumentované v literatúre, napríklad v publikácii The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky a A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1984. L- znamená vhodnú ochrannú skupinu, napríklad BOC, CBZ a podobne. Karboxylovú skupinu je možné tiež premeniť na nasledujúci vyšší homológ alebo na derivát homológnej kyseliny, napríklad na amid alebo na ester Arndt-Eistertovou reakciou. Je tiež možné získať priamo homológ esteru použitím ynolátových aniónov spôsobom, opísaným v publikácii C. J. Kowalski a R. E., Reddy, J. Org. Chem., 57, 7194 až 7208, 1992. Výslednú kyselinu a/alebo ester je možné premeniť na nasledujúci vyšší homológ a obrátene.

Schéma All (CH^yw

M-x

R^{3 Y}(A19) (CH^yW

- M-x

R³ Y (A2)

V schéme All je znázornený všeobecný postup na zavedenie skupiny Y v prípade, že X znamená skupinu, odoberajúcu

O o elektróny, napríklad -CN alebo -CO₂R , kde R znamená alkyl, aryl alebo arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti. Ide o prípravu známych látok alebo látok, ktoré je možné pripraviť vyššie uvedenými postupmi alebo postupmi, ktoré sú známe na výrobu známych látok. Skupinu vo význame Y je možné zaviesť tak, že sa najskôr nechajú reagovať zlúčeniny vzorca A18 so silnou bázou, napríklad bis(trimetylsilyl)amidom draselným alebo lítiumdiizopropylamidom, potom sa pôsobí alkylačnými činidlami, ako sú alkylhalogenidy, arylalkylhalogenidy, acylhalogenidy alebo halogénmravčany v inertnom rozpúšťadle, napríklad v THF pri teplote -100 C až teplote miestnosti. Tioderiváty, v ktorých je síra priamo viazaná na alkylovú alebo arylovú skupinu, je možné pripraviť podobným spôsobom reakciou s disulfidom. Halogenidy, ktoré sa v priebehu reakcie používajú, sa bežne dodávajú alebo ide o látky, ktoré je možné pripraviť podľa postupov, opísaných v literatúre na výrobu známych zlúčenín. Ochrannú skupinu L v zlúčeninách všeobecného vzorca A19 je možné odstrániť bežnými postupmi, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 2.

Schéma A12

N

alebo _Y(CH₃)₂NCOCI

1) H2O2

2) TMSCN (A20) « ΌΝ

alebo Y x 2) H₂/Pto₂

1) HCI/H2O ^{M c}°2^H

Y X „3 alebo Y R·⁵ (A22)

Na výrobu cis-homoprolínových derivátov je možné použiť spôsob podľa publikácie Shuman R. T., Ornstein P. L., Paschal J. V., Gesellchen P. D., J. Org. Chem., 55, 738 až 741, 1990, schéma A12. Substituované pyridíny všeobecného vzorca A20, z ktorých sa celý rad bežne dodáva alebo je možné ich pripraviť známymi postupmi, sa premenia na zodpovedajúce N-oxidy reakciou s peroxidom vodíka. Reakciou pyridín-N-oxidu s trimetylsilylkyanidom a dimetylkarbamylchloridom sa získa 2-nitril vzorca A21. V prípade, že vzhľadom na prítomnosť substituenta v polohe 3 vzniknú regioizoméry, je možné ich ľahko rozdeliť chromatograficky. Hydrolýzou nitrilu na kyselinu v kyslom alebo alkalickom prostredí s následnou hydrogenáciou, katalyzovanou oxidom platiny sa získa kyselina piperidínkarboxylová. Tvorba funkčných derivátov tejto kyseliny bola opísaná vyššie a čiastočne aj v schéme A10.

Aminokyseliny, získané týmto syntetickým spôsobom sú racemické. Spôsoby na delenie RS-alfa-aminokyseliny rôznym spôsobom sú opísané napríklad v publikáciách Toone E. J., a Jones J. B., Can. J. Chem., 65, 2722, 1987, Okamoto S., Hijikato A., Biochem, Biophys. Res. Commun., 101, 440, 1981, Greenstein J. P., Vinitz M., Chemistry of the Amino Acids, Viley: New York, 1961, zv. 1, 715 až 760. Týmto spôsobom je teda možné pripraviť oddelené izoméry R a S. Je tiež možné racemické piperidínové, pyrolidínové a hexahydroΙΗ-azepínové deriváty premeniť priamo na látky, zvyšujúce sekréciu rastového hormónu alebo na ich medziprodukty a vý73 sledné diastereomérne zmesi je možné vo vhodnom stupni deliť chromatograficky za vzniku enantiomérne čistých zlúčenín.

Schéma A13

Je tiež možné uskutočniť asymetrickú syntézu na získanie opticky čistých piperidínových, pyrolidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov. Je napríklad možné pripraviť opticky aktívne deriváty piperidín-2-karboxylových kyselín vzorca A15a alebo A15b pri použití aza-Diels-Adlerovej reakcie tak, ako bola opísaná v publikácii Bailey a ďalší, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1337 až 1340, 1991. Reakciou medzi chirálnym imínom vzorca A23 a diénom vzorca A24 v prítomnosti jedného ekvivalentu TFA a katalytického množstva vody sa získajú adičné produkty A25 a A26 s dobrou diastereoselektivitou. Oba diastereoizoméry je možné od seba oddeliť a každý z nich môže byť hydrogenovaný za účelom redukcie dvojitej väzby a na odstránenie pomocnej chirálnej skupiny. Týmto spôsobom je možné pripraviť všetky štyri izoméry. V schéme A13 je znázornená príprava dvoch izomérov A15a a A15b s konfiguráciou S v strede chirality u skupiny COOH.

Dva ďalšie R-izoméry v tom istom strede chirality je možné pripraviť podobným spôsobom pri použití zlúčeniny vzorca A26.

Schéma B9

Syntéza substituovaných pyridínov vzorca 2, v ktorých n = 2, bola podrobne opísaná v celom rade publikácií, napríklad v publikáciách S. M. N. Efange a ďalší, J. Med. Chem., 36, 1278 až 1283, 1993 a M. S. Berridge a ďalší, J. Med. Chem., 36, 1284 až 1290, 1993 bol použitý 4-substituovaný pyridínový medziprodukt vzorca B13 na prípravu 4-substituovaných tetrahydropiperidínových derivátov vzorca B14, v ktorých L = metyl, ako je znázornené v schéme B9. Odstránenie skupiny L z piperidínových derivátov vzorca B14 je možné uskutočniť radom známych postupov vrátane použitia brómkyánu podľa publikácie H. Ong a ďalší, J. Med. Chem., 23, 981 až 986, 1983 a postupu za použitia ACE-C1 podľa publikácie R. Olofson a ďalší, J. Org. Chem., 23, 2795, 1984. V prípade medziproduktov vzorca B14, v ktorých L = Bn je možné uskutočniť súčasne odstránenie benzylovej skupiny a hydrogenáciu olefínu použitím platiny alebo paládia ako katalyzátora v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Je tiež možné priamo premeniť medziprodukt B13 na piperidínové deriváty vzorca B15, v ktorých L je atóm vodíka redukciou oxidom platiny v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole v prítomnosti katalytického množstva kyseliny.

L

TfO Y (B16)

Schéma ΒΙΟ L (CH₂iS r³ - Xa -R³ Y (B17) [Xa=B(OH)₃ alebo SnMe₃]

R³ Y R³ Y (B20) (B19)

Ďalšie postupy, tak ako sú znázornené v schéme B10, je taktiež možné použiť na získanie zlúčenín vzorca 2. Napríklad skríženú väzbu enoltriflátu vzorca B16, v ktorom L je ochranná skupina a X a Y majú význam, uvedený vo vzorci I s kyselinou arylbóritou vzorca B17, v ktorom Xa = B(OH)₃alebo s derivátmi arylcínu, fenylcínu alebo naftylcínu vzorca B17, v ktorom Xa = SnMe₃, je možné uskutočniť použitím dvojmocného paládia alebo kovového paládia ako katalyzátora, ako je uvedené v súhrnom článku V. J. Scott a J. E. McMury Acc. Chem. Res., 21, 47, 1988, kde sa opisuje príprava tetrahydropiperidínov vzorca B18, v ktorých L znamená ochrannú skupinu. Rôzne postupy sú známe na prípravu medziproduktov typu enoltriflátu všeobecného vzorca B16, kyselín fenylboritých alebo naftylboritých a derivátov fenylcínu alebo naftylcínu ako reakčných činidiel, všeobecného vzorca B17, v ktorom Xa znamená B(OH)₃ alebo SnMe₃, tieto postupy sú v danej oblasti techniky známe. Odstránením ochrannej skupiny L je možné získať napríklad piperidínové deriváty vzorca B19, v ktorých L = H. Hydrogenáciou derivátu vzorca B18 s následným odstránením ochrannej skupiny L je možné pripraviť nasýtené deriváty vzorca B20. Deriváty vzorca B19 je tiež možné premeniť na zlúčeniny vzorca B20 hydrogenáciou olefínu v prítomnosti katalyzátora na báze platiny alebo paládia v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole.

Schéma Bil

Spôsoby výroby substituovaných pyrolidínových, piperidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov tiež zahrnujú adíciu substituovaných a/alebo nesubstituovaných Grignardových reakčných činidiel s alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo činidiel na báze lítia za vzniku oxopiperidínových, oxopyrolidínových alebo oxohexahydro-lH-azepínových derivátov všeobecného vzorca B21, v ktorých L = benzyl, metyl a podobne, čím je možné získať zlúčeniny vzorca B22, v ktorých L znamená benzyl, metyl a podobne. Dehydratáciu hydroxylovej skupiny v týchto zlúčeninách na získanie derivátov vzorca B18, v ktorých L znamená benzyl, metyl a podobne, je možné uskutočniť pôsobením silnej kyseliny alebo eliminačnou reakciou na zodpovedajúcom mesyláte, odvodenom od zlúčeniny vzorca B19 alebo B20 vyššie uvedeným spôsobom.

Schéma B12

L •N (CH₂)_n >

M-x

R³ H (B21)

M.

(CH₂)_n>

M-x

R³ Y (B19)

3,4-disubstituované piperidínové, pyrolidínové a hexahydro- lH-azepínové deriváty vzorca B21, v ktorých X znamená skupinu, odoberajúcu elektróny, napríklad esterovú, ketónovú, nitrilovú skupinu a podobne, je možné ďalej podrobiť alkylácii, hydroxylácii alebo halogenácii známym spôsobom. Tiež odstránenie ochrannej skupiny L je možné uskutočniť pomocou známych postupov.

Orto-substituované fenylpiperidínové deriváty všeobecného vzorca B22a, v ktorom X, Y = H

H .N.

I i/^X (B22a) je možné pripraviť z fenylpiperidínového medziproduktu vzorca B23 podľa S. M. N. Efande a ďalší, J. Med. Chem., 26, 1278, 1993.

Schéma BI3

(B23) (B24)

(B26) <^B25)

Ako je znázornené v schéme B13, je možné benzylalkohol oxidovať na aldehyd vzorca B24 radom známych postupov. Bežne používaným postupom je postup za použitia oxidu manganičitého v inertnom rozpúšťadle, napríklad chloroforme alebo spôsobom podľa Swerna. Na zlúčeninu vzorca B24 je možné naviazať rad funkčných skupín. Napríklad Emmonsovou reakciou s trietylfosfonátom v prítomnosti bázy je možné získať alfa,beta-nenasýtený ester vzorca B25. Súbežnou redukciou pyridínovej jednotky a olefínovej skupiny v prítomnosti katalyzátora na báze platiny alebo paládia v alkoholovom rozpúšťadle vznikne piperidín vzorca B26, v ktorom X, Y = H. Derivát vzorca B26 je možné ďalej spracovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I s esterovou alebo kyslou skupinou, v ktorých X a Y sú atómy vodíka za použitia spôsobu podľa schém 1 až 8. Zlúčeninu B24 je tiež možné priamo premeniť na metylester vzorca B27, v ktorom X, Y = H oxidáciou aldehydovej skupiny na esterovú skupinu spôsobom podľa Coreyho (použitie NaCN, kyseliny octovej a MnC^ v metanole) s následnou redukciou pyridínu na piperidín za použitia katalyzátora na báze platiny alebo paládia v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Piperidínový derivát vzorca B27 je možné ďalej spracovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I použitím postupov podľa schém 1 až 8. Piperidínovú jednotku v zlúčenine vzorca B27 je možné chrániť použitím rôznych ochranných skupín L tak, ako je v danej oblasti techniky známe. Esterovú jednotku je možné hydrolyzovať pomocou známych postupov za vzniku kyseliny vzorca B28, v ktorom X, Y = H. Kyselinu vzorca B28 ako medziprodukt je možné použiť na prípravu zlúčenín s celým radom piperidínových, ďalej substituovaných skupín, ktoré je potom možné premeniť na výsledné látky všeobecného vzorca I.

Fenylpiperidínové deriváty vzorca B22, nesúce ďalšie funkčné skupiny, v ktorých X, Y = H, je možné pripraviť za použitia ďalej opísaných syntetických postupov.

Schéma B14

L i

N

OH

Nír²r²(R⁶) (B30) (B30a)

O

Ako je znázornené v schéme B14, môže piperidínový derivát vzorca B26 byť aj kľúčovým medziproduktom na prípravu rôznych piperidínových derivátov vzorca B22a, v ktorých R¹® sú alkyl- a arylamidy, alkyl- a arylacylsulfónamidy, alkyla arylmočoviny, alkyl- a arylkarbamáty a podobne. Atóm dusíka v piperidínovej skupine zlúčeniny vzorca B26 je možné chrániť ochrannou skupinou L, bežne používané skupiny zahrnujú BOC, CBZ a FMOC, tieto skupiny je možné naviazať známymi postupmi. Potom je možné esterovú jednotku hydrolyzovať pôsobením hydroxidu sodného alebo draselného vo vodnom alebo alkoholovom prostredí za získania zlúčeniny vzorca B29. Peptidovou väzbou derivátu vzorca B29 na primárne alebo sekundárne alifatické amíny, arylamíny, vhodným spôsobom chránené aminokyseliny, alkyl- alebo arylsulfónamidy je možné získať amidy vzorca B30, v ktorých X, Y = H, potom sa odstráni ochranná skupina L. Je tiež možné postupovať tak, že sa kyselina vzorca B29 aktivuje karbodiimidazolom a potom sa nechá reagovať s primárnymi a sekundárnymi alifatickými aminmi, arylamínmi, vhodne chránenými aminokyselinami, alkyl- alebo arylsulfónamidmi v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide za vzniku amidov vzorca B30, v ktorých X, Y = H, ochranná skupina L je viazaná na atóm dusíka a R a R sú skupiny vo vyššie uvedenom význame. Deriváty močoviny vzorca B30a, v ktorých X, Y = H, L je ochranná skupina na atóme dusíka a R a R° majú význam, uvedený vo vzorci I, je možné syntetizovať zo zlúčeniny B29 uskutočnením Curtiusovho preskupenia s následnou reakciou medziproduktov typu izokyanátu s aminmi všeobecného vzorca HNR²R² alebo HNR²R^. Ochrannú skupinu L je možné odstrániť a získané deriváty je možné premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca I niektorým z postupov, ktoré boli uvedené vyššie v schémach 1 až 8.

Schéma BI5

N-N (B32) H

Kyslý medziprodukt vzorca B29 je tiež kľúčovým medziproduktom na syntézu heterocyklických derivátov vzorca B32, v ktorých X, Y = H. Ako je zrejmé zo schémy B15, je možné kyselinu vzorca B29 premeniť na nitril vzorca B31, v ktorom X, Y = H v troch stupňoch, zahrnujúcich aktiváciu kyseliny etylchlórmravčanom v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, adíciu vodného amoniaku na získanie primárneho amidu a dehydratáciu amidu na nitril pôsobením oxychloridu fosforečného v pyridíne. Nitril vzorca B31 je možné ako medziprodukt premeniť na piperidínový derivát vzorca B32, v ktorom X, Y = H a R¹¹ znamená ΙΗ-tetrazolovú skupinu zohriatím spolu s azidom trimetylcínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad toluéne v xylénoch. Ochrannú skupinu L je možné odstrániť a získané deriváty spracovať na produkty všeobecného vzorca I postupmi, uvedenými v schémach 1 až 8.

Schéma B16

Ďalšie piperidínové deriváty vzorca B32 s obsahom cyklických skupín je taktiež možné pripraviť z medziproduktov vzorca B31, ako je znázornené v schéme B16. Spracovaním nitrilu vzorca B31 bezvodou kyselinou chlorovodíkovou v bezvodom etanole sa získa iminoéter vzorca B33. Adíciou formylhydrazínu na derivát vzorca B33 s následným zohriatím medziproduktu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne sa získa piperidínový derivát vzorca B32, v ktorom X, Y = H a R*¹znamená 1,2,4-triazolovú skupinu. Je tiež možné naviazať karbometoxyhydrazínovú skupinu na iminoéter vzorca B33 a mredziprodukt podrobiť cyklizácii za vzniku derivátu vzorca B32, v ktorom X, Y = H a R³·^3- znamená triazolínovú skupinu. Reakciou derivátu vzorca B33 s dihydroxyacetónom v metanolovom roztoku amoniaku pri zvýšenom tlaku sa získa zlúčenina vzorca B32, v ktorom X, Y = H a znamená hydroxymetylimidazolovú skupinu. Ochrannú skupinu L je možné odstrániť známym spôsobom a produkt je potom možné spracovať na zlúčeninu všeobecného vzorca I použitím postupov, uvedených v schémach 1 až 8.

Okrem toho sú kyseliny, chloridy kyselín, nitrily a iminoétery kľúčovými medziproduktami derivátov, substituovaných alkylovými alebo fenylovými skupinami, hydroxyskupinami a aminoskupinami. Rad týchto postupov je uvedený v publikácii A. R. Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New York, N. Y., a je možné ich použiť na výrobu celého radu zlúčenín s obsahom heterocyklických skupín.

Schéma B17

Z literatúry sú známe ešte ďalšie použiteľné postupy na výrobu mono- a disubstituovaných pyrolidínových, piperidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov všeobecného vzorca II, v ktorom n = 1 alebo 2. Napríklad v publikácii J. J. Piati a V. Venner, J. Org. Chem., 14, 543, 1949 sa opisuje postup, ktorým je možné ketoamín vzorca B34 ako medziprodukt premeniť na derivát vzorca B35, v ktorom n = 1, 2 alebo 3 za podmienok kondenzácie s aldolom. Dehydroxyláciu derivátu vzorca B35 je možné uskutočniť celým radom postupov, napríklad katalytickou hydrogenáciou za použitia paládia ako katalyzátora v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole.

Odstránenie ochrannej skupiny L z derivátu vzorca B36 je možné uskutočniť radom postupov, vrátane postupu za použitia ACE-C1, ktorý bol opísaný v publikácii R. Olofson a ďalší, J. Org. Chem., 43, 2795, 1984.

Schéma BI8

(B39)

3,4-disubstituované piperidínové deriváty vzorca 2, v ktorých n = 2, je možné ľahko pripraviť postupmi, opísanými v literatúre. Ďalej bude opísaný jeden z týchto všeobecných postupov. G. T. Borrett dokázal, že je možné pripraviť cis-3,4-disubstituované piperidínové deriváty B39 (US patentový spis č. 4 861 893) z bežne dodávaného etylnikotinátu

O o a Grignardovho reakčného činidla R^JMgBr, v ktorom R·³ má význam, uvedený vo vzorci I. Esterovú funkciu derivátu vzorca B38 je možné ďalej modifikovať bežným spôsobom za vzniku ďalších funkčných skupín X vo význame, uvedenom vo vzorci I. Ďalej budú uvedené niektoré postupy, ktorými je možné naviazať funkčné skupiny vo význame X. Je napríklad možné hydrolyzovať ester vzorca B38 za vzniku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny vzorca B39 (X = C0₂H). Derivát vzorca B39 je potom možné premeniť na amid (X = CONR^XR ) jednoduchou reakciou za vzniku peptidovej väzby alebo aj na deriváty močoviny alebo na karbamáty (X = NC(0)NR²R² alebo NC(0)0R²) Curtiusovým preskupením podľa publikácie Smith, Org. React., 3, 337, 1946 s následným zachytením izokyanátového medziproduktu amínom alebo alkoholom alebo je možné získať hydroxymetylovú jednotku (X = Cŕ^OR'“⁵') redukciou boranom. Kyselinu vzorca B39 je tiež možné premeniť na nitril a ten spracovať na heterocyklické zlúčeniny (X = tetrazolyl, triazolyl, triazolinolyl a podobne) znázorneným v schémach B15 a B16. Karboxylovú kyselinu vzorca B39 (X = CO₂H) je tiež možné premeniť na vyšší homológ vzorca B39 (X = CH₂CO₂H) pomocou Arndt-Eistertovej reakcie a získané produkty je potom možné spracovať na ďalšie deriváty vyššie uvedenými postupmi.

Schéma BI9

(B38) (B40) (B41)

Cis-3,4-disubstituované piperidínové deriváty vzorca B38 je možné premeniť na trans-3,4-disubstituované piperidínové deriváty vzorca B40 spôsobom podľa schémy B19 tak, že sa na derivát vzorca B38 pôsobí katalytickým množstvom bázy, napríklad etoxidu sodíka v protickom rozpúšťadle. Esterovú funkčnú skupinu derivátu B40 je možné ďalej modifikovať známymi postupmi vrátane postupu, ktorý je znázornený v schéme B18. Ochrannú skupinu L je možné zo zlúčenín vzorcov B39 a B41 odstrániť bežnými postupmi a získané zlúčeniny potom spracovať na výsledné produkty všeobecného vzorca I vyššie uvedeným spôsobom.

Schéma B20

MgBrO'

CO₂R² ^as CONR²R²

Ako je opísané v schéme B20, je možné pripraviť cis3.4- disubstituované piperidínové deriváty vzorca B34 adíciou zlúčenín vzorca B42 na etylnikotinát podľa publikácie G. T. Borrett, US 4 861 893. Ochrannú skupinu na acetálovej skupine je možné odstrániť radom známych postupov. Výsledný aldehyd vzorca B44 je kľúčovým medziproduktom na syntézu

3.4- disubstituovaných piperidinov s ďalšími substituentami. Aldehyd vzorca B44 je možné oxidovať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu vzorca B45 a potom ďalej spracovávať naviazaním ďalších funkčných skupín na amidy, deriváty močoviny, karbamáty, acylsulfónamidy a podobne. Niektoré príklady týchto premien boli uvedené v súvislosti s postupmi, uvedenými v schéme BI4.

Schéma B21

L

Zlúčeniny vzorca B44 je tiež možné premeniť na α,β-nenasýtené estery alebo nitrily Emmonsovou reakciou. Výsledný nenasýtený ester alebo nitril je možné hydrogenovať za použitia katalytického množstva paládia alebo platiny v atmosfére vodíka. Diester vzorca B45 (X = CC^Et, E = CC^Et), znázornený v schéme B21, je možné selektívne hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu vzorca B45 (X = CÍ^Et, E = CO2H), ktorú je potom možné ďalej spracovať celým radom postupov a naviazaním rôznych funkčných skupín. Zlúčeniny vzorca B31 (X = CC^Et, E = CN) je možné premeniť na zlúčeniny vzorca B32 (X = CC^Et, Y = H, = ΙΗ-tetrazol) zohriatím derivátu vzorca B31 s trimetylazidom v toluéne. Nitrilový medziprodukt vzorca B31 (napríklad X = CÍ^Et, E = CN) , môže tiež byť syntetickým prekurzorom na výrobu zlúčenín vzorca B32 s heterocyklickou skupinou (X = CC^Et). Rad syntetických postupov na tento účel je uvedený v publikácii A. R. Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New York, N. Y., v súvislosti s reakčnou schémou B16.

3,4-disubstituované deriváty vzorca 2, získané týmito postupmi sú racemické zlúčeniny. Mono-a disubstituované pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty vzorca 2, získané týmito postupmi sú taktiež racemické látky. Chirálne medziprodukty vzorca 2 sú dostupné rôznymi postupmi vrátane klasického delenia racemátov. Toto rozdelenie je napríklad možné dosiahnuť tvorbou diastereomérnych solí racemických amínov s opticky aktívnymi kyselinami, napríklad s kyselinou D- a L-vinnou. Stanovenie absolútnej stereochémie je možné uskutočniť radom postupov, napríklad kryštalograficky za použitia rtg-žiarenia a vhodného kryštalického derivátu, napríklad soli s kyselinou D- alebo L-vinnou. Na získanie opticky čistých látok je tiež možné uskutočniť asymetrickú syntézu týchto látok.

Racemické medziprodukty vzorca 2 je tiež možné premeniť na deriváty za použitia chirálnych reakčných činidiel, vzniknuté produkty je možné rozdeliť chromatograficky a chirálne zlúčeniny vzorca 2 je potom možné regenerovať hydrolýzou alebo je možné, ako už bolo uvedené vyššie, premeniť racemické medziprodukty priamo na látky, podporujúce sekréciu rastového hormónu a získané diastereomérne zmesi rozdeliť chromatograficky na získanie enantiomérne čistých látok.

Schéma C9

hyd r ogenác i a

X(alebo Y) (C13a)

3-monosubstituované piperidínové deriváty vzorca C13 je možné pripraviť redukciou pyridínových derivátov alebo ich solí hydrogenáciou vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad vo vode, kyseline octovej, alkohole, napríklad eta89 nole alebo v zmesi týchto látok v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, napríklad platiny alebo jeho oxidu na nosiči, napríklad na aktívnom uhlí, bežne pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku alebo pri zvýšenej teplote a tlaku. 3-monosubstituované piperidínové deriváty je možné pripraviť aj modifikáciou skupín vo význame X alebo Y v existujúcich 3-monosusbtituovaných piperidínoch.

Schéma C9A

nBHg/THF

CO₂M6

2) Hg/Pd/C

3) HCI/ROH

(C13b)

CO₂R

3-monosusbtituované pyrolidínové deriváty sú látky, ktoré sa bežne dodávajú alebo je možné ich ľahko pripraviť spôsobom, opísaným v literatúre. V schéme C9A je uvedený príklad vhodného postupu na výrobu týchto zlúčenín cez ester kyseliny pyrolidín-3-karboxylovej. Postupuje sa tak, že sa bežne dodávaný metyl-l-benzyl-4-oxo-3-pyrolidínkarboxylát redukuje boranom podľa J. Chem. Soc., 24, 1618 až 1619. Odstránením benzylovej skupiny katalytickou hydrogenolýzou s následnou výmenou esterovej skupiny v príslušnom alkoholovom prostredí, napríklad v etylalkohole v prítomnosti kyseliny sa získa zlúčenina vzorca C13b. Esterovú funkciu je možné ďalej modifikovať bežnými chemickými postupmi na iné skupiny vo význame symbolu X. 3-monosubstituované pyrolidíny je tiež možné pripraviť katalytickou hydrogenáciou 3-substituovaných pyrolových derivátov.

Schéma C9B

(C13c)

Hexahydro-lH-azepíny sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, opísanými v literatúre. Kyselina hexahydro-lH-azepín-3-karboxylová, opísaná v publikácii Krogsgaard-Larsen P. a ďalší, Acta, Chem. Scand., B32, 327, 1978 sa esterifikuje v alkoholovom rozpúšťadle v prítomnosti kyseliny. Esterovú funkciu je potom možné ďalej modifikovať bežnými chemickými postupmi na ďalšie skupiny, patriace do významu symbolu X.

Schéma CIO (CH₂K ochrana (_CH₂ÍS í_7_x <C13) (C14) báza/ aktivovaný Y-

CC2)

L odštiepenie L ΛΨ - (CH₂)„>

x M_

Y (C15)

V schéme CIO je znázornený všeobecný postup na prípravu disubstituovaných piperidínových, pyrolidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov. Zlúčeniny vzorca C13, v ktorom X znamená skupinu, odoberajúcu elektróny, napríklad skupinu -CN, -CO2R®, kde R® znamená alkyl, aryl alebo alkylaryl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka sú známe látky alebo je možné ich pripraviť spôsobmi na výrobu známych zlúčenín. Sekundárnu amínovú funkciu v zlúčeninách vzorca C13 je možné najskôr chrániť ochrannou skupinou L, napríklad BOC alebo CBZ bežným spôsobom. Zavedenie skupiny Y je možné dosiahnuť tak, že sa derivát vzorca C14 najskôr nechá reagovať so silnou bázou, napríklad s lítiumbis(trimetylsilyl)amidom alebo lítiumdiizopropylamidom s následnou adíciou alkylačného alebo acylačného činidla, napríklad alkylhalogenidu, arylalkylhalogenidu, acylhalogenidu alebo halogénmravčanu v inertnom rozpúšťadle, napríklad THF pri teplote -100 ’C až teplote miestnosti. Tioderiváty, v ktorých je síra viazaná priamo na alkylovú alebo arylovú skupinu, je možné pripraviť podobným spôsobom reakciou s disulfidom. Použité halogenidy sa bežne dodávajú alebo ide o známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, známymi na výrobu známych látok. Ochrannú skupinu L v zlúčenine vzorca C15 je možné odstrániť bežným spôsobom za vzniku zlúčenín vzorca 2.

Schéma Cll

EtO₂C

Y (C16) alkylácia

EtOgC CN ^(CH₂)_n ( 17) θ^Η2θ· redukcia r

(CH₂)_n

Y_v (C2a)

CO₂Et

Zlúčeniny vzorca 2 je možné získať aj priamou konštrukou kruhu podľa publikácie Jacoby R. L. a ďalší, J. Med.,

Chem., 17, 453 až 455, 1974. Alkyláciou kyanocetátov všeobecného vzorca C16, dostupných alebo pripravených podľa postupov, uvedených v literatúre, s alkyldihalogenidmi, napríklad l-bróm-2-chlóretánom alebo 1-bróm-3-chlórpropánom je možné získať chlorid vzorca C17. Redukciou nitrilov vzorca C17 boranom alebo hydrogenáciou za použitia Raneyovho niklu ako katalyzátora je možné získať zodpovedajúce primárne amíny, z ktorých je potom možné varom v etanole pod spätným chladičom pripraviť zlúčeniny vzorca 2a.

Schéma C12

EtO₂C ^CN Br(CH₂)_nCO₂Et

Y alebo CH₂CHCO₂Et (C16) ²

EtOjjC^CN ^/(CH₂)_n (C18) CO₂Et redukcia CN

H (CH₂)_n(C2a) Y

CO₂Et redukcia

H θγΝ (CH₂)_n(C19) ‘CO₂Et

Je tiež možné postupovať tak, že sa kyanoacetáty všeobecného vzorca C16 alkylujú etoxykarbonylalkylbromidom alebo sa nechajú reagovať s akrylátom za vzniku zlúčenín vzorca C18. Redukciou nitrilov vzorca C18 boranom alebo hydrogenáciou za použitia Raneyovho niklu ako katalyzátora sa získajú zodpovedajúce primárne amíny, z ktorých sa varom v etanole pod spätným chladičom získajú laktámy vzorca C19. Redukciou laktámu vzorca C19 boranom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca C2a

Schéma C13

redukcia n'

redukcia _n(H₂C)

Y (C2a)

CO₂Et

Malonát všeobecného vzorca C20 je tiež možné podrobiť alkylácii pôsobením kyanoalkylbromidu alebo ho nechať reagovať s akrylnitrilom za vzniku zlúčenín vzorca C21. Redukciou nitrilov vzorca C21 boranom alebo hydrogenáciou pôsobením Raneyovho niklu ako katalyzátora sa získajú zodpovedajúce primárne amíny, z ktorých varom v etanole pod spätným chladičom sa získa laktám vzorca C22. Redukciou laktámu C22 boranom sa získajú zlúčeniny vzorca C2a.

Schéma C14

CONR²R³ (Cl5b) alebo ester

Arndt-Eistertova reakcia

CH₂CO₂R or amid (C15c)

Funkčné skupiny X a Y v zlúčenine vzorca C15 je možné ďalej premieňať na skupiny, ktoré nie je možné pripraviť priamou alkyláciou. Napríklad v zlúčenine vzorca C15, v ktorej X = CO₂Et je možné esterovú skupinu (za predpokladu, že ide o jedinú esterovú skupinu v molekule) zmydelniť na karboxylovú kyselinu, ktorú je potom možné premeniť na karboxylovú kyselinu, ktorú je potom možné ďalej premeniť na amidy alebo na iné estery. Karboxylovú kyselinu je tiež možné premeniť na nasledujúci vyšší homológ alebo na derivát homológnej kyseliny, napríklad na amid alebo ester Arndt-Eistertovou reakciou. Je tiež možné ester priamo spracovať na ďalší homológ za použitia ynolátových aniónov tak, ako bolo opísané v publikácii C. J. Kowalski a R. E. Reddy, J. Org. Chem., 57, 7194 až 7208, 1992. Výslednú kyselinu a/alebo ester je možné premeniť na nasledujúci vyšší homológ a podobne. Ochrannú skupinu L je možné odstrániť bežným spôsobom.

Schéma C15

redukcia

COgEt (C15a)

CH₂OH Y (C18)

1) MsCI/TEA

2) NaN3 acylácia

CH₂O₂C R²( C19)

(C20) Y

Ľ redukcia ,_ruCH₂N₃ --(^CH2)n

(C21) Y

CH₂NH₂

Ester v zlúčenine C15a je možné redukovať na alkohol vzorca C18 vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF alebo éteri pôsobením redukčného činidla, napríklad DIBAL-H, postup dobre prebieha pri teplote -100 až 0 ’C. Získaný alkohol je možné acylovať na zlúčeninu vzorca C19 vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne za použitia acylhalogenidu alebo anhydridu kyseliny v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu (TEA). Hydroxyskupinu v zlúčenine vzorca C18 je tiež možné premeniť na ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad na mesylát a nahradiť nukleofilom, napríklad zvyškom kyanidu, tiolu alebo azidu. Redukciou azidovej skupiny v zlúčeninách vzorca C20 na aminoskupinu v zlúčeninách vzorca C21 je možné uskutočniť hydrogenáciou v prítomnosti ušľachtilého kovu, napríklad paládia alebo jeho oxidov alebo Raneyovho niklu v protickom rozpúšťadle, napríklad etanole. Nitrilovú skupinu je možné redukovať, čím vznikne homológny amín. Amín vzorca C21 je možné ďalej premieňať na deriváty amidov, močoviny alebo sulfónamidov podľa významu symbolu X, na tento účel je možné použiť bežné postupy. Tiež ochrannú skupinu L je možné odstrániť bežnými chemickými postupmi.

Schéma C16

Bn __ (CH₂)S (C28) ¹-f-OH (C29) Y (alebo X) acylácia

deprotekcia (Cf-L) >

OCOR—_ (C2b)

Y(alebo X) ¹-f- OCOR (03θΓ í ^{alebo X)}

V prípade, že je atóm kyslíka viazaný priamo na kruh, je možné uskutočniť adičnú reakciu za použitia aktivovanej formy alkylovej, arylovej alebo alkylarylovej skupiny, ako sú reakčné činidlá na báze lítia, Grignardovo reakčné činidlo a podobne, vychádza sa z ketónu všeobecného vzorca C28, ktorý sa bežne dodáva. Výslednú hydroxyskupinu je možné ďalej spracovať acyláciou, sulfonyláciou, alkyláciou a podobne, čím vznikajú zlúčeniny s rôznymi skupinami vo vyššie definovanom význame X alebo Y. Benzylovú ochrannú skupinu je možné odstrániť za zvyčajných podmienok za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca C2b. V schéme C16 je všeobecne znázornená acylácia.

Schéma C17

1) (COCI)₂

2) NaN₃

3) reflux/toluen (031) Y

(C23)

(C2c) h₂o alebo

1) BnOH

2) Pd/C

L acvlácia 'N ————— (CH₂)_n

NHCOR deprotekcia '—

N=C=O amíny alebo alkohol deriváty močoviny alebo karbamáty nh₅ (C32)

V prípade, že skupina, substituovaná atómom dusíka je priamo viazaná na kruh, je možné použiť Curtiusovo preskupenie za použitia kyseliny vzorca C23 na získanie izokyanátu vzorca C31. Adíciou amínov alebo alkoholov sa získajú deriváty močoviny alebo karbamáty, ktoré je možné zbaviť ochranných skupín L za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca C2. Premenou izokyanátu na amín hydrolýzou sa získajú zlúčeniny vzorca C32. Ďalšou derivatizáciou výslednej aminoskupiny acyláciou, sulfonyláciou, alkyláciou a podobne sa získajú zlúčeniny s rôznymi skupinami Y a X. Ochrannú skupinu L je možné odstrániť za zvyčajných podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca C2a. V schéme C17 je všeobecne znázornená acylácia.

(C15c)

(C15e)

V prípade zlúčenín, ktoré nie je možné ľahko získať priamou alkyláciou podľa schémy CIO, je možné uskutočniť modifikácie ľahko získateľných zlúčenín všeobecného vzorca C15 na dosiahnutie požadovanej substitúcie. Napríklad zlúčeniny, v ktorých Y znamená hydroxybenzylovú skupinu je možné pripraviť demetyláciou zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých Y znamená metoxybenzyl. Podobne je možné pripraviť zlúčeniny, v ktorých Y znamená aminobenzylovú skupinu redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorých Y znamená nitrobenzylovú skupinu. V schéme C18 je znázornený príklad postupu, pri ktorom sa ako východisková látka používa nitril a pripravujú sa zlúčeniny s rôznymi substituentmi. Odstránením ochrannej skupiny L sa získajú zlúčeniny vzorca C2 podľa schémy CIO.

Zlúčeniny všeobecného vzorca C2 pripravené týmto spôsobom sú racemické v prípade, že X a Y nemajú rovnaký význam. Rozdelenie oboch enantiomérov je možné ľahko dosiahnuť klasickými kryštalizačnými postupmi za použitia chirálnej kyseliny, napríklad kyseliny L- alebo D-vinnej alebo tiež kyseliny (+) alebo (-)-10-gáforsulfónovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, vo vode, alkohole, éteri, acetáte alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Je tiež možné postupovať tak, že sa nechá reagovať racemický amín vzorca C2 s pomocou chirálnou látkou, napríklad kyselinou (R) alebo (S)-O-acetylmandľovou s následným chromatografickým rozdelením oboch diastereomérov s následným odstránením chirálnej pomocnej látky hydrolýzou. Použiť je možné aj asymetrickú alkyláciu na prípravu opticky aktívnych medziproduktov zavedením odstrániteľnej chirálnej pomocnej skupiny vo význame X alebo miesto ochrannej skupiny L s následným chromatografickým oddelením jednotlivých diastereomérov.

V prípade, že molekula obsahuje sulfidovú skupinu, je možné túto skupinu oxidovať na sulfoxidovú skupinu pôsobením oxidačných činidiel, ako sú jodistan sodný, kyselina mchlórperbenzoová alebo prostriedok Oxone^ v rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, alkohole alebo vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.

Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné pripraviť z radu substituovaných prírodných alebo syntetických aminokyselín vzorca D6. Príprava radu týchto kyselín bola opísaná v US patentovom spise č. 5 206 237. Príprava medziproduktov v racemickej forme bola opísaná v súhrnej publikácii Villiams R.

M., Synthesis of Optically Active alfa-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989, zv. 7.

H ,^R ^r14A co₂h ( D46)

Na delenie (DL))aminokyselín existuje niekoľko postupov. Jedným z bežných postupov na delenie medziproduktov s chránenou aminokyselinou alebo karboxylovou kyselinou je kryštalizácia solí, odvodených od opticky aktívnych kyselín alebo amínov. Je tiež možné naviazať aminoskupinu medziproduktov s chránenou karboxylovou skupinou na opticky aktívnu kyselinu vyššie opísaným spôsobom. Potom sa jednotlivé diastereoméry oddelia chromatograficky alebo kryštalizáciou s následnou hydrolýzou chirálneho amidu, čím sa získajú rozdelené aminokyseliny. Podobne je tiež možné medziprodukty s chránenou aminoskupinou premeniť na zmes chirálnych diastereomérnych esterov a amidov. Rozdelením zmesi pomocou vyššie uvedených postupov a hydrolýzou jednotlivých diastereomérov sa potom získajú (D) a (L)-aminokyseliny. Konečne bol opísaný aj enzymatický postup na rozdelenie N-acetylových derivátov (DL)-aminokyselín v publikácii Vhitesides a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6354 až 6364.

V prípade, že je žiadúce syntetizovať uvedené medziprodukty v opticky čistej forme, je možné použiť niektorú z nasledujúcich bežných metód: 1) asymetrickú elektrofilnú amináciu enolátov podľa J. Am. Chem. Soc., 1968, 108, 6394 až 6395, 6395 až 6397 a 6397 až 6399, 2) asymetrickú nukleofilnú amináciu opticky aktívnych karbonylových derivátov podľa J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32, 3) diastereselektívnu alkyláciu chirálnych glycínenolátových syntónov podľa J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276, J. Org. Chem., 1989, 54, 3916, 4) diastereoselektívnu nukleofilnú adíciu chirálnych elektrofilných glycinátových syntónov podľa J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 1103,

5) asymetrickú hydrogenáciu prochirálnych derivátov dehydroaminokyselín podľa Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Mirrison J. D., Ed. Academic Press: Orlando, FL, 1985, zv. 5a 6) enzymatickú syntézu podľa Angrew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978, 17, 176.

100

Schéma D14

2)PdCI₂/H₂

Ph γ* co₂h (D49)

Napríklad alkylácia enolátu difenyloxazinónu vzorca D47 podľa J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276 pôsobením cinamylbromidu v prítomnosti bis(trimetylsilyl)amidu sodného ľahko prebieha za získania zlúčeniny vzorca D48, ktorú je možné premeniť na požadovanú kyselinu (D)-2-amino-5-fenylpentánovú vzorca D47 odstránením N-terc.butyloxykarbonylovej skupiny kyselinou trifluóroctovou a hydrogenáciou v prítomnosti PdCl2 ako katalyzátora podľa schémy D14.

Schéma Dl5

HO

H

I

N.

CO₂H (D50)

NaH/DMF

Ar-CH₂-X

(D51)

101

Medziprodukty vzorca D46, ktoré sú 0-benzyl-(D)-serínovými derivátmi zlúčeniny vzorca D51, je možné ľahko pripraviť z vhodne substituovaných benzylhalogenidov a N-chráneného (D)-serínu vzorca D50. Ochrannou skupinou L je napríklad skupina BOC alebo CBZ. Benzyláciou zlúčeniny vzorca D64 je možné lahko dosiahnuť rad známych postupov vrátane deprotonácie pôsobením dvoch ekvivalentov hydridu sodíka v inertnom rozpúšťadle, napríklad DMF s následným pôsobením jedného ekvivalentu rôznych benzylhalogenidov podľa Synthesis 1989, 36 tak, ako je znázornené v schéme D15.

Deriváty O-alkyl-(D)-serínu je tiež možné pripraviť alkyláciou. Ďalšie postupy, ktoré je možné využiť na prípravu derivátu (D)-serínu vzorca D51 zahrnujú benzyláciu medziproduktu s chránenou karboxylovou skupinou, odvodeného od D50, katalyzovanou kyselinou, pôsobením reakčných činidiel vzorca ArCH2OC(=NH)CCl<j podľa publikácie 0. Yonemitsu a ďalší, Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4244. Alkyláciou chirálnych glycínenolátov podľa J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276 a J. Org. Chem., 1989, 54, 3916 za použitia ArCI^OCI^X, kde X znamená odštiepiteľnú skupinu sa získajú zlúčeniny vzorca D51. Je tiež možné postupovať tak, že sa pripravia D,L-O-aryl(alkyl)serínové deriváty, ktoré sa potom delia vyššie uvedenými postupmi.

Je zrejmé, že v niektorých prípadoch bude potrebné zmeniť poradie postupu v jednotlivých reakčných schémach na uľahčenie priebehu reakcie alebo k vylúčeniu nežiadúcich vedľajších produktov.

Použiteľnosť zlúčenín podľa vynálezu ako látok, podporujúcich sekréciu rastového hormónu je možné dokázať známymi postupmi, napríklad podľa publikácie Smith a ďalší, Science, 260, 1640 až 1643, 1993, najmä v súvislosti s obr. 2 z tejto publikácie. Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, pripravené v nasledujúcich príkladoch mali pri vykonávaní uvedenej skúšky účinnosť ako látky, podporujúce sekréciu rastového hormónu. Táto skutočnosť je dôkazná na účinnosť celej skupiny uvedených látok na ovplyvnenie hladiny rastového hormónu v organizme.

102

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú v uvedenom zmysle použiteľné in vitro ako pomocné látky na porozumenie riadenia sekrécie rastového hormónu na úrovni hypofýzy. Ide najmä o vyhodnotenie radu faktorov, o ktorých je známe, že môžu sekréciu rastového hormónu ovplyvniť, ako vek, pohlavie, výživa, koncentrácia glukózy v krvi, množstvo aminokyselín a mastných kyselín, rovnako ako nasýtenie alebo hlad. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu využiť aj na vyhodnotenie toho, ako môžu iné hormóny modifikovať uvoľnenie rastového hormónu. Bolo už napríklad dokázané, že somastatín môže spôsobiť inhibíciu uvoľnenia rastového hormónu. Ďalšími hormónmi, dôležitými v tomto zmysle sú hormóny pohlavných žliaz, ako testosterón, estradiol a progesterón, hormóny nadobličiek, napríklad kortizol a ďalšie kortikoidy, epinefrín a norepinefrín, hormóny slinivky brušnej a ďalšie hormóny z tráviacej sústavy, ako inzulín, glukagón, gastrín a sekretín, peptidy s účinnosťou na cievy, ako bombesín, neurokiníny a hormóny štítnej žlazy, napríklad tyroxín a trijódtyronín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné použiť na dôkaz možnej pozitívnej alebo negatívnej spätnej väzby niektorých hormónov hypofýzy, ako sú rastový hormón a peptidy typu endorfínu a ktoré môžu modifikovať uvoľnenia rastového hormónu z hypofýzy. Zvláštny význam pre vedecký výskum má použitie zlúčenín podľa vynálezu na vysvetlenie subcelulárneho mechanizmu, sprostredkujúceho uvoľňovanie rastového hormónu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať živočíchom, vrátane človeka, na uvoľnenie rastového hormónu in vivo. Je napríklad možné tieto látky podávať hospodárskym zvieratám, ako napríklad ošípaným, hovädziemu dobytku, ovciam a podobne na urýchlenie rastu a na zlepšenie využitia krmiva a tiež na zvýšenie produkcie mlieka. Okrem toho je uvedené látky možné podávať in vivo aj luďom na diagnostické účely, aby bolo možné stanoviť, či vôbec dochádza k uvoľneniu rastového hormónu. Napríklad pri podaní zlúčenín všeobecného vzorca I deťom sa odoberú vzorky pred podaním a po podaní týchto látok a zistí sa koncentrácia rastového hormó103 nu. Z porovnania množstva rastového hormónu vo vzorkách je potom možné priamo usudzovať na schopnosť hypofýzy uvoľniť rastový hormón.

Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Účinná zložka môže okrem zlúčenín všeobecného vzorca I obsahovať ešte ďalšie látky, napríklad anabolický prostriedok alebo látku s odlišnou účinnosťou, ako antibiotikum alebo látku na liečenie osteoporózy alebo kortikosteroidnú zlúčeninu na minimalizáciu katabolických vedľajších účinkov alebo ešte dalšie farmaceutický účinné zložky, zvyšujúce účinnosť celej kombinácie alebo znižujúce jej nežiadúce vedľajšie účinky.

Látky podporujúce rast a anabolické látky zahrnujú napríklad TRH, dietylstilbestrol, estrogény, beta-agonisty, teofylín, anabolické steroidy, enkefaliny, prosttaglandíny série E, zlúčeniny podľa US 3 239 345, napríklad zeranol, zlúčeniny podľa US 4 036 979, napríklad sulbenox alebo peptidy podľa US 4 411 890.

Látky na uvoľnenie rastového hormónu podľa vynálezu je tiež možné použiť v kombinácii s ďalšími látkami, ktoré podporujú sekréciu rastového hormónu, ako sú peptidy, uvoľňujúce rastový hormón, GHRP-6 alebo GHRP-1 podľa US 4 411 890 a podľa zverejnených medzinárodných patentových prihlášok č. VO 89/07110, VO 89/07111 a ďalej B-HT920 a tiež hexarelin a novo objavený GHRP-2, opísaný vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške VO 93/04081. V kombinácii je možné použiť aj hormón na uvoľnenie rastového hormónu GHRH, označovaný tiež GRF a jeho analógy alebo rastový hormón a jeho analógy alebo somatomedíny vrátane IGF-1 a TGF-2 alebo alfa-androgénne agonistické látky, ako agonisty clonidínu alebo serotonínu 5HTID, napríklad sumitriptan alebo látky, spôsobujúce inhibíciu somatostatínu alebo inhibíciu jeho uvoľnenia, ako sú fysostigmín a pyridostigmín.

104

Ako je v danej oblasti techniky známe, je potenciálne použitie rastového hormónu veľmi rozmanité a široké. Podávanie zlúčenín podľa vynálezu na stimuláciu uvoľnenia endogénneho rastového hormónu môže mať také účinky, ako samotný rastový hormón. Použitie zlúčenín podľa vynálezu je preto tiež veľmi široké. Môže ísť o stimuláciu uvoľnenia rastového hormónu u starších ľudí, pri liečení dospelých s príliš nízkym množstvom rastového hormónu, o prevenciu katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, o liečenie osteoporózy, stimuláciu imunitného systému, urýchlené hojenie rán, urýchlené hojenie kostných zlomenín, liečenie oneskoreného rastu, liečenie akútneho alebo chronického zlyhania obličiek alebo ich nedostatočnosti, o nápravu fyziologicky malej postavy vrátane prípadu u detí, u ktorých je sekrécia rastového hormónu príliš malá, liečenie malej postavy v spojení s chronickým ochorením, liečenie obezity a oneskoreného rastu, spojeného s obezitou, liečenie oneskoreného rastu v súvislosti s Prader-Villiho syndrómom a Turnerovým syndrómom, o urýchlenie zotavenia a skrátenie doby pobytu v nemocniciach po popáleninách alebo po veľkých chirurgických zákrokoch, napríklad na tráviacej sústave, o liečenie vnútromaternicového oneskoreného rastu, dyplazie kostí, o liečenie periférnych neuropatií, o náhradu rastového hormónu u chorých po strese, o liečenie osteochondrodysplazií, o liečenie Noonanovho syndrómu, schizofrénie, depresie, Alzheimerovej choroby, oneskoreného hojenia rán a psychosociálnej deprivácie, ďalej o liečenie pľúcnej disfunkcie a závislosti na umelých pľúcach, o zníženie katabolickej odpovede po veľkých operáciách, o liečenie malabsorpčných syndrómov, zníženie kachexie a straty bielkovín pri chronických ochoreniach, ako sú zhubné nádory alebo AIDS, o urýchlené narastanie na váhe u chorých s úplnou parenterálnou výživou (TPN), o liečenie hyperinzulinémie vrátane nesidioblastózy, o podporné liečenie pri vyvolávaní ovulácie a na prevenciu a liečenie žalúdočných a dvanástnikových vredov, ďalej je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť na podporu vývoja brzlíka a na zabránenie predčasného prerušenia funkcie brzlíka, na pomocné

105 liečenie chorých s chronickou hemodialýzou, na liečenie chorých s nedostatočnou imunitou a na podporu lymfocytov u človeka, zvlášť na zvýšenie pomere buniek T₄/Tg v prípadoch, že tento pomer je znížený napríklad po úraze, napríklad pri poranení hlavy alebo po infekciách, napríklad bakteriálnych alebo vírusových infekciách, zvlášť po infekcii vírusom HIV, na zlepšenie svalovej sily, pohyblivosti, na udržanie dobrého stavu pokožky a metabolizmu, na udržanie obličkových funkcií u starších osôb, na stimuláciu osteoblastov, kostného tkaniva a rastu chrupavky, na stimuláciu imunitného systému a liečenie porúch, vznikajúcich pri starnutí, na urýchlenie rastu hospodárskych zvierat, na urýchlenie rastu vlny u oviec, na zvýšenie využitia krmiva a zvýšenie mliečnej produkcie a zlepšenie kvality mäsa u hospodárskych zvierat.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na prevenciu alebo na liečenie osteoporózy, katabolických ochorení, deficiencie imunitného systému vrátane zníženého pomeru buniek T₄/Tg, fraktúry krčku stehennej kosti, porúch svalovivy a kostného tkaniva u starších osôb, deficiencie rastového hormónu u dospelých aj u detí, na liečenie obezity, kachexie a straty bielkovín v dôsledku chronických ochorení, napríklad AIDS alebo zhubných nádorov a na liečenie chorých, zotavujúcich sa z veľkých chirurgických zákrokov, veľkých poranení alebo rozsiahlych popálenín.

Je známe, že na liečenie uvedených chorôb sa v súčasnej dobe používa rad látok. Kombinácie týchto známych látok s látkami, podporujúcimi sekréciu rastového hormónu môže byť v niektorých prípadoch veľmi výhodné a môže priniesť prídavné, doplnkové a často aj synergné účinky, takže je možné lepšie dosiahnuť urýchlenie rastu, anabolické a ďalšie žiadúce účinky. V prípadných kombináciách môžu byť jednotlivé účinné látky nezávisle prítomné v dávkach, ktoré zodpovedajú stotine až dvojnásobku účinnej dávky pri jednotlivom podaní.

Kombinované liečenie na inhibíciu resorpcie kostného tkaniva, na prevenciu osteoporózy a na urýchlené hojenie kostných zlomenín je možné ilustrovať na kombinácii bifosfonátov a zlúčenín podľa vynálezu. Použitie bifosfonátov na

106 tento účel bolo zhrnuté napríklad v publikácii Hamdy N. A. T., Role of Biphosphonate in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19 až 25, 1993. Bifosfonáty na toto použitie zahrnujú alendronát, tiludronát, dimetyl-APD, risedronát, etidronát, YM-15, clodronát, pamidronát a BM-210995. V závislosti na účinnosti jednotlivých látok sa denná dávka bifosfonátu pohybuje v rozmedzí 0,1 mg až 5 g a denná dávka látok na uvoľnenie rastového hormónu podľa vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 0,01 až 20 mg/kg hmotnosti .

podávať perorálne, intraperitoneálne, intraperitoneálne,

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné parenterálne, napríklad vnútrosvalovo, parenterálne, napríklad vnútrosvalovo, vnútrožilovo, podkožné alebo vo forme implantátu, ďalej nosnou sliznicou, vaginálne, rektálne, pod jazyk alebo miestne, účinné látky je možné spracovať v závislosti na zvolenej liekovej forme, vhodnej pre určitý spôsob podania.

Tuhé liekové formy pre perorálne podanie sú napríklad kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V týchto tuhých liekových formách sa účinná látka zmieša s najmenej jedným inertným farmaceutický prijateľným nosičom, napríklad so sacharózou, laktózou alebo škrobom. Lieková forma môže obsahovať, tak ako je to bežné, aj ďalšie látky okrem inertných riedidiel, napríklad klzné látky, ako stearan horečnatý. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu liekové formy obsahovať aj pufre. Okrem toho môžu byť tablety a pilulky opatrené enterosolventným povlakom.

Kvapalné liekové formy pre perorálne podanie zahrnujú farmaceutický prijatelné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry, obsahujúce inertné riedidlá, bežne v danej oblasti techniky používané, napríklad vodu. Okrem takýchto inertných riedidiel môžu tieto prostriedky obsahovať ešte pomocné zložky, ako zmáčadlá, emulgátory a suspenzné činidlá a tiež sladidlá, látky na úpravu chuti a parfumy.

Prostriedky podľa vynálezu pre parenterálne podanie zahrnujú sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako príklady nevodných rozpúšťadiel alebo nosných

107 prostredí je možné uviesť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako olivový olej a kukuričný olej, želatínu a injekčné organické estery, napríklad etyloleát. Tieto liekové formy môžu tiež obsahovať pomocné zložky, napríklad konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Tieto prostriedky je tiež možné sterilizovať napríklad cez filter, zadržujúci baktérie, pridaním sterilizačných činidiel, ožiarením alebo zohriatím prostriedkov. Farmaceutické prostriedky môžu byť tiež vyrobené ako sterilné prostriedky, určené na rozpustenie v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injekčnom prostredí bezprostredne pred použitím .

Prostriedky na rektálne alebo vaginálne podanie sú s výhodou čapíky, ktoré môžu taktiež obsahovať okrem účinnej látky pomocné zložky, ako kakaové maslo alebo iný základ na výrobu čapíkov.

Farmaceutické prostriedky na podanie nosnou sliznicou alebo pod jazyk je možné taktiež pripraviť známym spôsobom za použitia známych pomocných látok.

Dávka účinnej látky sa môže meniť, je však potrebné, aby účinná dávka bola podaná vo vhodnej liekovej forme. Vlastná dávka závisí na požadovanom účinku, na spôsobe podania a na trvaní celého liečenia. Zvyčajne sa používajú dávky v rozmedzí 0,001 až 100 mg/kg denne, táto dávka je určená pre človeka aj pre iné živočíchy, najmä cicavce, na dosiahnutie účinného uvoľnenia rastového hormónu.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Príklady a medziprodukty, označené A zodpovedajú zlúčeninám z prvého uskutočnenia, označenie B znamená zlúčeniny podľa druhého uskutočnenia a označenie C zodpovedá tretiemu uskutočneniu.

108

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1

Stupeň A:

K roztoku 25,0 g, 82,2 mmol bežne dodávaného N-terc.BOC-D-tryptofánu, 10,2 ml, 98,6 mmol benzylalkoholu a 100 mg DMAP v 200 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C v priebehu 1 hodiny po niekoľkých podieloch pridá 17,4 g, 90,4 mmol EDC. Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 200 ml vody a organická vrstva sa oddelí. Organický roztok sa premyje zmesou nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a 3 N kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí na hustý olej, ktorý státím stuhne.

K roztoku tohto oleja v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 20 ml TFA a zmes sa 1 hodinu mieša. Potom sa zmes odparí, opatrne neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa zmes extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Organické roztoky sa spoja, premyjú sa 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, zmes sa nechá prejsť krátkym stĺpcom silikagélu pri elúcii 5 až 10% metänolom v dichlórmetáne, po odparení rozpúšťadla sa získa 23,2 g výsledného amínu vo forme oleja.

109

Stupeň B:

K roztoku vyššie získaného produktu, 10,6 g, 78,8 mmol HOBT a 19 g, 94,5 mmol HOBT a 19 g, 94,5 mmol N-BOC-a-metylalanínu v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 19,5 g, 0,102 mol EDC po niekoľkých podieloch pri teplote 0 “C. Po 5 minútach sa číra reakčná zmes mliečne zakalí. Potom sa zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa vleje do 200 ml vody a organická vrstva sa oddelí. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí na hustý olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou, na elúciu sa použije gradient 10 až 40 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 28,7 g požadovaného výsledného produktu.

lH NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 8.48 (br.s, 1H), 7.54 (br.d, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.19 (br.d, 2H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.86 (d, 1H),

5.06 (br.s, 2H), 4.95 (ddd, 1H), 3.30 (2dd, 2H), 1.40 (s, 15H)

Stupeň C:

Roztok 28,7 g materiálu zo stupňa B v 200 ml etanolu sa mieša pri teplote miestnosti vo vodíkovej atmosfére 20 minút v prítomnosti 2 g 10% paládia na aktívnom uhlí. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a vrstva sa premyje etylacetátom. Filtrát sa odparí, čím sa získa 23,3 g výslednej kyseliny vo forme ružovej peny.

110

1Η NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.56 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=1, 8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.07 (dt, J=l, 7 Hz, 1 H), 6.98 (dt, J=l, 7 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=6 Hz, 1 H), 3.34-3.23 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H), 1.29 (s, 3 H).

FAB-MS pre C₂qH₂₇N₃O₅ vypočítané 389 nájdené 390 (M+H), 290 (M+H-100(BOC)).

Medziprodukt 2

Postupuje sa spôsobom, opísaným na prípravu medziproduktu 1, avšak použije sa N-terc.Boc-O-benzyl-D-serín namiesto N-terc.-BOC-D-tryptofánu, čím sa získa medziprodukt

2.

FAB-MS pre C-£gH₂gN₂0g vypočítané 380 nájdené 381 (M+H), 325 (M+H-56(t-Bu)),

281 (M+H-100 (BOC)).

Medziprodukt 3

Stupeň A: Kyselina (DL)-N-acetyl-2-amino-5-fenylpentánová

K roztoku 2,3 g, 0,1 mol sodíka v 60 ml etanolu sa pod dusíkom pri teplote miestnosti pridá dietylacetamidomalonát. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa po kvapkách pridá l-bróm-3-fenylpropán. Po skončenom pridávaní sa zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa cez noc varí pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu

111 miestnosti sa zmes delí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje hydrogénuhličitanom sodným vo vode, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa vo výťažku 97 % získa 32,5 g medziproduktu.

lH NMR (CDC13,400MHz) 7.26-7.10 (m, 5 H); 6.75 (br. s, 1 H); 4.19 (q, J=7 Hz, 4 H); 2.58 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 2.39-2.35 (m, 2 H); 2.00 (s, 3 H); 1.43-1.39 (m, 2 H); 1.20 (t, J=7 Hz, 6 H).

Vyššie uvedený produkt sa uvedie do suspenzie v 190 ml

2,5 M hydroxidu sodného vo vode a zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na 0 °C a opatrne sa neutralizuje pridávaním 6 M kyseliny chlorovodíkovej až na pH 2. Vzniknutá zrazenina sa oddelí cez lievik so skleneným sintrom a premyje sa malým množstvom chladnej vody a potom sa suší na suchu. Prvý podiel sa uvedie do suspenzie v 300 ml vody a zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Vzniknutý roztok sa ochladí a okysli na pH 1, potom sa tuhý podiel odfiltruje, vo výťažku 67 % sa získa 15,3 g produktu.

>H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.26-7.12 (m, 5 H); 4.90-4.37 (m, 1 H);

2.65-2.60 (m, 2 H); 1.97 (s, 3 H); 1.87 -1.82 (m, 1 H); 1.73-1.65 (m, 3 H). Stupeň B: Kyselina (D)-N-acetyl-2-amino-5-fenylpentánová g, 42,5 mmol racemického medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a C0CI3.6H₂0 sa rozpustí v 21 ml 2 M KOH a 200 ml vody pri teplote 40 “C a pH roztoku sa upraví na 8 pridaním niekoľkých kvapiek 2 M KOH. Potom sa energického miešania pridá acyláza I (Aspergillus sp., 0,5 jednotiek/mg, 0,9 g, Sigma). Reakčná zmes sa 1 deň mieša pri teplote 40 °C, pričom PH sa udržuje na hodnote 8 pridaním niekoľkých kvapiek hydroxidu draselného. Vytvorený tuhý podiel sa odfiltruje, filtrát sa okysli 3 M HCI až na pH 2a potom sa extrahuje 4 x 200 ml etylacetátu. organické extrakty sa spoja a odparia, čím sa vo výťažku 46 % získa 4,64 g výsledného produktu ako bielej tuhej látky.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) 7.26-7.12 (m, 5 H); 4.90-4.37 (m, 1 H);

2.65-2.60 (m, 2 H); 1.97 (s, 3 H); 1.87 -1.82 (m. 1 H); 1.73-1.65 (m, 3 H).

112

Stupeň C: Kyselina (D)-N-terc.Boc-2-amino-5-fenylpentánová

4,2 g, 17,8 mmol medziproduktu zo stupňa B sa uvedie do suspenzie v 100 ml 2 M HC1 a zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí vo vákuu na odstránenie vody a kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa biela tuhá látka. K roztoku tejto látky v 50 ml vody sa pridáva 3 M NaOH až do pH 11 a potom sa za energického miešania pridá ešte 4,66 g, 21,4 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Zmes sa nechá 4 hodiny stáť, potom sa okyslí na pH 2 pridaním 3 M HC1 a extrahuje sa 3 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja a odparia na 6,56 g surového produktu vo forme bielej tuhej látky, produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) 7.26-7.12 (m, 5 H); 4.11-4.08 (m, 1 H);

2.65-2.60 (m, 2 H); 1.83-1.62 (m, 4 H); 1.43 (s, 9 H).

Stupeň D:

Opakuje sa postup na prípravu medziproduktu 1, avšak namiesto N-terc.-BOC-D-tryptofánu sa použije kyselina (D) terc.-Boc-2-amino-5-fenylpentánová, čím sa získa medziprodukt 3.

lH NMR (CDC13,400MHz) 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.604.55 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.30 (s, 9H).

Príklad A1:

113

Stupeň A:

K roztoku 1 g etyl(dl)-pipekolinátu, 860 mg HOBT a 2,47 g medziproduktu 1 v 80 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 2,3 g EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí na surový produkt. Tento surový produkt sa čistí MPLC, na elúciu sa použije 60% etylacetát v hexáne, čím sa získa výsledný produkt ako 2,79 g zmesi oboch diastereomérov. 500 mg zmesi sa delí pomocou MPLC, na elúciu sa použije 50% etylacetát v hexáne, čím sa získajú oddelené jednotlivé diastereoméry. Diastereomér, ktorý bol vymytý zo stĺpca ako prvý, bol označený d^ (187 mg), pri analýze stereochémie esteru kyseliny pipekolínovej potom bolo preukázané, že tento diastereomér má konfiguráciu R. V druhom podieli bolo získaných 116 mg diastereoméru d₂ s konfiguráciou S. Okrem toho boli získané ešte zmiešané frakcie, ktoré boli spojené a odparené, čím bolo získaných ešte 190 mg zmesi zlúčenín d^ a d₂.

d^: FAB-MS pre ^28^Η40^Ν4θ6 vypočítané 528, nájdené 529 (M+H) d₂: FAB-MS pre ^28^40^4θ6 ^vyP°čítané 528, nájdené 529 (M+H).

Stupeň B:

N

H

114

Roztok 140 mg zlúčeniny d-^ zo stupňa A v 5 ml etylacetátu sa ochladí na 0 °C. Za miešania sa potom nechá zmesou prebublávať chlorovodík až do nasýtenia. reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa roztok odparí na odstránenie etylacetátu. Odparok sa znova rozpustí v dichlórmetáne a hexáne, odparením vo vákuu sa potom získa 110 mg tuhého produktu. FAB-MS pre C23H32N4O4 vypočítané 428, nájdené 429 (M+H) . ^H-NMR (400 MHz, CD^OD): zlúčenina existuje ako zmes dvoch rotamérov, ich pomer je približne 2:1.

7.57 (d, 1 H), 7.36 &7.32 (2 d, 1 H), 7.14-7.00 (m, 3 H), 5.30-5.20 (m), 5.17-5.13 (m), 4.36 (d), 4.21 (q, J=7 Hz), 4.13 (q, J=7 Hz), 4.00 (md), 3.35-3.04 (m), 2.60 (dt), 3.30 (br. d), 2.70 -2.50 (m), 1.57 (s),

1.55 (s), 1.52 (s), 1.50-1.20 (m), 1.33 (s), 1.27 (t, J=7 Hz), 1.21 (t, J=7 Hz), 1.15-1.10 (m), 0.75-0.65 (m), 0.30-0.20 (m).

Príklad A2

Produkt je možné získať spôsobom podľa stupňa B príkladu Al z medziproduktu d₂ z príkladu Al, použije sa 40 mg produktu zo stupňa A a plynný chlorovodík v 3 ml etylacetátu pri teplote 0 “C. Získa sa 28 mg produktu.

FAB-MS pre ^23^^4()4 vypočítané 428 nájdené 429 (M+H).

³H-NMR (400 MHz, CD3OD): výsledný produkt existuje ako zmes dvoch rotamérov, ich pomer je približne 5:1:

7.56 (d, J= 8 Hz 5/6 H), 7.50 (d, 1/6 H), 7.34 (d, J=8 Hz, 5/6 H), 7.31 (d, 1/6 H), 7.12-7.00 (m, 3 H), 5.28 (dd, 5/6 H), 5.15-5.11 (m,

1/6 H), 5.11-5.07 (m, 1/6 H), 5.02-4.98 (m, 5/6 H), 4.52-4.45 (m), 4.12 (q, J=7 Hz), 4.25-4.00 (m), 3.65 (m), 3.30-3.05(m), 2.80-2.70 (m), 2.322.25 (m), 2.02-1.97 (m), 1.75-1.65 (m), 1.57 (s), 1.52 (s), 1.51 (s), 1.400.85 (m), 1.22 (t, J= 7 Hz), 0.41-0.30 (m).

115

Príklad A3

Stupeň A:

K miešanému roztoku 155 mg, 0,64 mmol hydrochloridu L-prolínbenzylesteru, 250 mg, 0,64 mmol medziproduktu 1, jednému ekvivalentu HOBT a 0,07 ml, 0,64 mmol NMM v dichlórmetáne sa pri teplote 0 “C pridá 246 mg, 1,28 mmol EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 0 “C a potom sa delí medzi 3 M HC1 a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí. Produkt sa čistí MPLC, na elúciu sa použije 50% etylacetát, čím sa získa 338 mg tripeptidbenzylesteru ako medziproduktu, výťažok je

91,5 %.

FAB-MS pre C32^40^40^ vypočítané 576, nájdené 577 (M+H).

Stupeň B:

Produkt sa pripraví Al z 280 mg medziproduktu neho chlorovodíka v 10 ml spôsobom podľa stupňa B príkladu z predchádzajúceho stupňa a plynetylacetátu pri teplote 0 ‘C. Re116 akcia trvá 25 minút, získa sa 218 mg produktu.

FAB-MS pre ^27^32^4^4 vypočítané 476, nájdené 477 (M+H) . iHNMR (400 MHz, CD3OD ): 8.20 (d), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.34-7.00 (m, 9H), 5.11 (dd, J=4.2 Hz, 16.5 Hz, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1 H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.711.60 (m, 3H) 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H).

Príklad A4

Stupeň A: Benzylester kyseliny (dl)-pipekolínovej

Roztok 25 g kyseliny (dl)-pipekolínovej, 38 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 84 g benzylalkoholu v 200 ml toluénu sa jeden deň varí pod spätným chladičom za azeotropných podmienok. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a vzniknuté kryštáliky sa oddelia, čím sa získa 52,4 g požadovaného produktu. Tento produkt sa premyje 3 M NaOH na odstránenie kyseliny toluénsulfónovej a potom sa v etylacetáte uvedie do reakcie s plynným chlorovodíkom, čím sa dosiahne jeho premena na hydrochlorid.

Stupeň B:

Produkt je možné získať spôsobom podľa stupňa A príkladu A3 z 3,5 g hydrochloridu benzylesteru kyseliny (dl)-pipekolínovej , 5,00 g medziproduktu 1, 1,74 g HOBT, 1,42 ml NMM a 3,94 g EDC. Získa sa 6,32 g produktu.

117

FAB-MS pre C₃₃H₄₂ ^N4°6 vypočítané 590, nájdené 591 (M+H).

Stupeň C:

Produkt je možné získať spôsobom podľa stupňa B príkladu Al z 250 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a plynného chlorovodíka v etylacetáte pri teplote 0 ’C. Získa sa 211 g produktu.

FAB-MS pre vypočítané 490, nájdené 491 (M+H).

Príklad A5

Stupeň A:

Suspenzia 5,30 g produktu zo stupňa B, príkladu A4 a 270 mg 10% paládia na aktívnom uhlí v 100 ml etanolu sa mieša 3 hodiny pod bankou s plynným vodíkom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a odparí sa, čím sa získa 4,48 g výslednej kyseliny.

118

Stupeň B:

Produkt je možné pripraviť spôsobom podľa stupňa A príkladu A3 z 200 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 27 mg etylamínhydrochloridu, 54 mg HOBT, 0,07 ml NMM a 154 mg EDC, čím sa získa zmes dvoch diastaereomérov, ktorá sa potom delí za použitia MPLC, na elúciu sa použije etylacetát. Izomér, ktorý vychádza zo stĺpca ako prvý v množstve 76 mg, bol označený ako d^, okrem toho bolo získaných 165 mg druhého izoméru d2· d-£: FAB-MS pre vypočítané 527, nájdené 528 (M+H) d₂: FAB-MS pre C₂gH₄₁N2Og vypočítané 527, nájdené 528 (M+H).

Stupeň C:

Produkt sa získa spôsobom podľa stupňa D, príkladu Al zo 60 mg medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa a plynného chlorovodíka v 5 ml etylacetátu pri teplote 0 °C, po reakčnej dobe 20 minút sa získa 38 mg produktu.

FAB-MS pre vypočítané 427, nájdené 428 (M+H).

1HNMR (400 MHz, CD3OD ): d 7.63 - 7.00 (m, 5 H), 5.33 (t), 5.40 5.25 (m), 5.11 - 5.09 (m), 4.32 (br. d), 4.16 - 4.12 (m), 4.00 (md), 3.35 3.03 (m), 2.96 (q, J = 7 Hz), 2.30 (dt), 2.19 (br. d), 1.95 - 1.40 (m), 1.66 (s), 1.64 (s), 1.40 - 1.20 (m), 1.20 -1.00 (m), 1.12 (t, J = 7 Hz), 1.03 (t, J =

Hz), 0.65 - 0.52 (m), -0.44 - -0.53 (m).

119

Príklad A6

Produkt sa získa spôsobom podľa stupňa B, príkladu A1 zo 100 mg medziproduktu d₂ zo stupňa B, príkladu A5 a z plynného chlorovodíka v 5 ml etylacetátu pri teplote 0 °C, reakcia trvá 20 minút, získa sa 78 mg produktu.

FAB-MS pre vypočítané 427, nájdené 428 (M+H) .

iHNMR (400 MHz, CD3OD ): d 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.13 - 7.00 (m, 2 H), 4.98 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz),

4.93 (d, 4 Hz), 3.53 (br. d, J = 12 Hz, 1 H), 3.35 - 3.22 (m), 3.14 - 3.09 (m, 1 H), 2.85 (dt, J = 3, 13 Hz, 1 H), 2.02 (br. d, J = 12 Hz), 1.65 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.10 (t, 7 Hz, 3 H), 1.05- 0.92 (m, 2 H), 0.72- 0.62 (m, 1 H), -0.25 - -0.30 (m, 1 H).

Príklad A7

Stupeň A:

Produkt je možné pripraviť spôsobom podľa stupňa A príkladu A3 zo 115 mg, 0,642 mmol hydrochloridu etylesteru L-prolínu, 250 mg, 0,642 mmol medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, 0,07 ml, 0,642 mmol NMM a 246 mg, 1,28 mmol

120

EDC. Získa sa 330 mg produktu.

FAB-MS pre C₂7H₄qN₄O₆ vypočítané 514, nájdené 515 (M+H).

Stupeň B:

Produkt je možné získať podľa stupňa B príkladu Al z 280 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a 10 ml plynného chlorovodíka v 10 ml etylacetátu pri teplote 0 ‘C. Po reakčnej dobe 25 minút sa získa 220 mg produktu.

FAB-MS pre ^22^32^(^ vypočítané 414, nájdené 415 (M+H). iHNMR (400 MHz. CD3OD ): 7.53 (d, J-7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J-8.1 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.603.53(m, 1H), 3.31-3.13 (m. 2H), 2.77-2.72 (m. 1H). 1.72-1.59 (m, 3H),

1.57 (s. 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H). 1.23 (t. J=7.1 Hz. 3H).

Príklad A8

Stupeň A: 2-kyano-l-hydroxy-4-fenylpiperidín

K miešanému roztoku 10 g, 0,062 mol 4-fenylpiperidínu v 30 ml metanolu sa pridá roztok 0,82 g, 2,48 mmol dihydrátu wolframanu sodného v 7 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote 0 ’C a súčasne sa po kvapkách pridá 13,9 ml, 0,136 mol 30% peroxidu vodíka. Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes mie121 ša ešte 3 hodiny, potom sa pridá 4,56 g, 0,093 mol kyanidu sodného a potom ešte 22 ml, 0,088 mol 4 M HC1. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc, v priebehu tejto doby sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Vytvorený tuhý podiel sa odfiltruje cez lievik so skleneným sintrom, roztok sa neutralizuje na pH 7 a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa spojí s tuhým podielom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Rýchlou chromatografiou pri elúcii 40% etylacetátom v hexáne sa získa 8,6 g 2-kyano-l-hydroxy4-fenylpiperidínu.

1HNMR (400 MHz, CDCI3 ): 7.35-7.17 (m, 5 H), 6.01 (br. s, 1H), 4.34 (br. s, 1 H), 3.31 (td, J=3, 11 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J=11, 3 Hz, 1 H), 2.932.86 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.97-1.80 (m, 2 H).

Stupeň B: 2-kyano-4-fenylpiperidín

K miešanému roztoku 500 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridajú 3 ml 10% roztoku chloridu titanitého v 20 až 30% kyseline chlorovodíkovej. Zmes sa ešte 15 minút mieša a potom sa neutralizuje pridaním 3 M NaOH. Roztok sa štyrikrát extrahuje dichlórmetánom, organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia, čím sa získa 450 mg

2-kyano-4-fenylpiperidínu, tento produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Stupeň C:

Spôsobom podľa stupňa A príkladu A3 sa za použitia me122 dziproduktu z predchádzajúceho stupňa po čistení MPLC pri elúcii 60% etylacetátom v hexáne získajú dve zlúčeniny. Najskôr vychádza zo stĺpca diastereomér 1 a potom diastereomér 2.

djL: FAB-MS pre C32H39N5O4 vypočítané 557, nájdené 558 (M+H) d₂: FAB-MS pre C^HggN^C^ vypočítané 557, nájdené 558 (M+H).

Stupeň D:

Spôsobom podľa stupňa B príkladu A+ sa za použitia produktov z predchádzajúceho stupňa a plynného chlorovodíka v etylacetáte pri teplote 0 ’C získajú výsledné produkty, d-^: FAB-MS pre C₂₂H₂-£NgO₂ vypočítané 457, nájdené 458 (M+H) d₂: FAB-MS pre C₂yH^^N^O₂ vypočítané 457, nájdené 458 (M+H).

Príklad A9

Stupeň A: 2-kyano-4-fenylpyridín

K miešanému roztoku 25 g, 0,146 mmol 4-fenylpyridín-Noxidu v 200 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá

123

17,4 g trimetylsilylkyanidu a potom sa ešte pomaly pridá v priebehu 30 minút roztok 16,2 ml dimetylkarbamylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša ešte deň pri teplote miestnosti a potom sa pomaly pridá 150 ml 10% roztoku uhličitanu draselného. Zmes sa mieša ďalších 30 minút, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa spoja a vysušia síranom horečnatým. Odparením vo vákuu sa získa 35 g surového reakčného produktu ako bielej tuhej látky, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

FAB-MS pre C^HgN^ vypočítané 180, nájdené 181 (M+H).

1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.71 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1 H), 7.81 -7.78 (m, 2 H), 7.56-7.50 (m, 3 H).

Stupeň B: Kyselina 4-fenylpyridín-2-karboxylová

Roztok 25 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml 6 M kyseliny chlorovodíkovej sa jeden deň varí pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti, čím dôjde ku kryštalizácii. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú, čím sa vo výťažku 87 % získa 27,5 g produktu.

Stupeň C: Etyl-4-fenylpyridín-2-karboxyláthydrochlorid

K roztoku 5,0 g, 21,2 mmol produktu z predchádzajúceho stupňa, 2 g etanolu, 20 mg DMAP a jeden ekvivalent N-metylmorf olínu v dichlórmetáne sa pridá 1,5 ekvivalentu EDC. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote 0 ’C. Vzniknutý roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí pri použití MPLC, na elúciu sa použije 40% etylacetát v hexáne, čím sa vo výťažku 77 % získa 3,71 g 4-fenylpyridín-2-karboxylátu. Táto látka sa potom premení na hydrochlorid pôsobením plynného chlorovodíka v etylacetáte s následným odparením rozpúšťadla.

Stupeň D: Etyl-4-fenylpyridín-2-karboxylát

124

Suspenzia 200 mg produktu z predchádzajúceho stupňa a 20 mg oxidu platičitého v etanole sa mieša 3 hodiny pod bankou, naplnenou vodíkom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Stupeň E:

K roztoku medziproduktu, pripravenému v predchádzajúcom stupni (200 mg) a 1 ekvivalentu medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT a 1 ekvivalentu NMM v dichlórmetáne sa pri teplote 0 ‘C pridá 1,5 ekvivalentu EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 0 ’C. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Potom sa produkt čistí za použitia MPLC pri elúcii 50% etylacetátom v hexáne, čím sa získa produkt ako zmes diastereomérov.

Stupeň F:

125

K miešanému roztoku 30 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 2 ml etylacetátu sa pri teplote 0 C pridá prebublávaním plynný chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes ešte 15 minút mieša, potom sa odparí do sucha, čím sa získa výsledný produkt.

FAB-MS pre vypočítané 504, nájdené 505 (M+H) .

Ďalšie produkty, uvedené v tabuľke AI boli pripravené podľa stupňa E a F z príkladu A9 za použitia medziproduktu 2 alebo 3 a medziproduktu zo stupňa D.

Tabuľka AI

HCI

		Produkt
	Rl	MF FAB-MS (M+l)
1	Ph(CH2)3-	C29H39N3O4 494
2	PhCH2OCH2-	C28H37N3O5 496

Nasledujúce látky boli pripravené podľa príkladu A9 zavedením 2-kyanoskupiny do radu substituovaných 4-fenylpyridínov hydrolýzou, reesterifikáciou a hydrogenáciou pyridínového kruhu, vznikli nasledujúce medziprodukty:

126

Tieto produkty je možné nechať reagovať s medziproduk tom 1 alebo 3 za získania nasledujúcich zlúčenín:

CO₂Et

127

Stupeň A: 3-benzylpyridín-N-oxid

Roztok 25 g, 0,148 mol 3-benzylpyridínu v 15,1 ml 30% peroxidu vodíka v 100 ml kyseliny octovej sa jeden deň varí pod spätným chladičom. Potom sa pridajú ešte 3 ml peroxidu vodíka a výsledná zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa delí medzi zmes 3 M kyseliny chlorovodíkovej v nasýtenom roztoku chlo128 ridu sodného a dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa a odparí, čím sa vo výťažku 100 % získa 27,6 g požadovaného produktu.

Stupeň B: 3-benzyl-2-kyanopyridín

Produkt sa získa podľa stupňa A príkladu A9 z 27 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa. Surový reakčný produkt sa potom čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého, na elúciu sa použije 20 až 40% etylacetát v hexáne, čím sa vo výťažku 10 % získa 3,0 g 5-benzyl-2-kyanopyridínu a vo výťažku 85 % sa získa 24,2 g 3-benzyl-2-kyanopyridínu.

Stupeň C: Hydrochlorid kyseliny 3-benzylpyridín-2karboxylovej

Roztok 19,1 g 3-benzyl-2-kyanopyridínu v 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml vody sa dva dni varí pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa odparí, čím sa vo výťažku 100 % získa 30,1 g tuhého produktu, ktorý obsahuje rovnaké molárne množstvo chloridu amónneho.

Stupeň D: Etyl-3-benzylpyridín-2-karboxyláthydrochlorid

15,2 g tionylchloridu sa rozpustí v 300 ml etanolu a výsledný roztok sa pridá k 20 g medziproduktu z predchádzajúceho stupňa. Zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom a potom sa odparí, čím sa získa surový produkt ako hydrochlorid. Tento produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organický roztok sa vysuší, odparí a odparok sa čistí na krátkom stĺpci oxidu kremičitého, čím sa získa 18,2 g produktu vo forme voľnej bázy. K roztoku 16,5 g tohto medziproduktu v 80 ml etylacetátu sa prebublávaním pridá chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa zmes odparí, čím sa získa 18,9 g hydrochloridu.

129

Stupeň E: Etyl-3-benzylpiperidín-2-karboxyláthydrochlorid

Suspenzia 1,0 g produktu z predchádzajúceho stupňa a 100 mg oxidu platičitého v etanole sa mieša 5 hodín pod bankou, naplnenou vodíkom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a odparí sa, čím sa získa požadovaný produkt .

Stupeň F:

K roztoku 180 mg, 0,634 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, jedného ekvivalentu medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT a jedného ekvivalentu NMM v dichlórmetáne sa pri teplote 0 ’C pridá 1,5 ekvivalentu EDC. reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 0 ’C. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Produkt sa čistí za použitia MPLC, na elúciu sa použije 50% etylacetát v hexáne, čím sa získajú dve enantiomérne čisté zlúčeniny. Zlúčenina, ktorá vychádza zo stĺpca ako prvá v množstve 146 mg, bola označená d^, po nej bolo získaných ešte 141 mg zlúčeniny d₂.

d-^: FAB-MS pre C-^H^N^Og vypočítané 618, nájdené 619 (M+H) d₂: FAB-MS pre C-jgH^N^g vypočítané 618, nájdené 619 (M+H).

Stupeň G:

cis d1

Bn

130

K miešanému roztoku medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa (130 mg) v 2 ml etylacetátu sa pri teplote 0 C prebublávaním pridá plynný chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes mieša ešte 15 minút, potom sa odparí do sucha, čím sa vo výťažku 95 % získa 111 mg produktu.

FAB-MS pre CggHggN^O^ vypočítané 518, nájdené 519 (M+H).

Stupeň H:

Produkt je možné pripraviť spôsobom podľa predchádzajúceho stupňa za použitia 130 mg medziproduktu d₂ zo stupňa F. Získa sa 114 mg produktu, výťažok je 98 %.

FAB-MS pre C^gH^gN^O^ vypočítané 518, nájdené 519 (M+H).

Ďalšie zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť podľa stupňa F a G z príkladu A10 za použitia medziproduktu 2 alebo 3 a medziproduktu zo stupňa E sú uvedené v nasledujúcej tabuľke AII. Pri čistení prekurzora Boe pomocou MPLC nebolo možné pozorovať žiadne rozdelenie diastereomérov.

Tabuľka AII

O

CO₂Et cis

C=O

Ň

Bn

131

	Produkt
Rl	MF FAB-MS (M+l)

Ph(CH2)3- C30H41N3O4

508

PhCH2OCH2- C29H39N3O5

510

Príklad All

Stupeň A: Dietylpiperidín-2,3-(cis)-dikarboxylát

400 ml etanolu sa nechá prebublávať plynný chlorovodík tak dlho, až roztok pohltí 22 g tejto látky. Vo vzniknutom roztoku sa potom rozpustí 100 g kyseliny pyridín-2,3-dikarboxylovej a vzniknutá zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom. Potom sa zmes rozdelí na dva podiely a každý z nich sa pretrepáva spolu s 1,4 g oxidu platičitého v Parrovom trepacom zariadení 8 hodín pod tlakom vodíka 0,28 MPa. Potom sa oba podiely znova spoja a prefiltrujú sa a tuhý podiel sa premyje veľkým množstvom etanolu. Odparením sa získa šedá tuhá látka, ktorá sa premyje etylacetátom, ďalším odfiltrovaním sa získa biela tuhá látka v množstve 74,8 g.

Stupeň B:

CO₂Et

132

Produkt je možné pripraviť podľa stupňa A z príkladu Al za použitia 178 mg produktu z predchádzajúceho stupňa a medziproduktu 1. Získa sa 234 mg výslednej látky.

FAB-MS pre vypočítané 600, nájdené 601 (M+H) .

Stupeň C:

Produkt je možné pripraviť podľa stupňa B príkladu Al za použitia 230 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa. Získa sa 215 mg výslednej látky.

FAB-MS pre vypočítané 500, nájdené 501 (M+H),

523 (M+Na).

Ďalšie medziprodukty, uvedené v nasledujúcej tabuľke AIII boli pripravené zo zodpovedajúcich pyridínových analógov vyššie uvedeným spôsobom podľa stupňa A príkladu All, výsledné produkty boli pripravené podľa stupňa B a C.

Tabuľka AIII

Medziprodukt (QH)	Produkt
MF	MF
FAB-MS (M+l)	FAB-MS (M+l)
1 U
/N CH₃	C24H34N4O4 443
^^CO₂Et	diastereomérna

zmes

133

2	H	C25H36N4O4 457
1	V^COoEt	diastereomérna
	ch₃	zmes
3^a \|	H	C25H36N4O4 457
	Y^'^zCO₂Et	diastereomérna
	ch₃	zmes
^a Medziprodukt bol	pripravený	epimeráciou cis-izoméru
bením KHMDS v THF.

Príklad A12

Stupeň A: Dietyl-N-Boc-piperidín-(cis)-2,3-dikarboxylát

K miešanému roztoku 10 g, 37,6 mmol medziproduktu z príkladu All, stupňa A a 6,4 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 10,7 g di-terc.butyldikarbonátu a výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a premyje sa zmesou 3 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší, odparí a čistí sa na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije gradient 10 až 30 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 9,61 g požadovanej zlúčeniny.

134

Stupeň B:

Boe

N_x/CO₂Et

Bn

CO₂Et

K miešanému roztoku 3,79 g, 19 mmol KHMDS v 150 ml THF sa pri teplote -78 ^eC pod argónom pridá roztok 5 g, 15,2 mmol dietyl-N-Boc-piperidín-(cis)-2,3-dikarboxylátu v priebehu 30 minút. Roztok sa ešte 30 minút mieša pri teplote -78 °C a potom sa k nemu pomaly pridá 2,73 g, 15,9 mmol benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí, zriedi vodou a extrahuje 100 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije 20% etylacetát v hexáne, čím sa získajú dva diastereoizoméry. Najskôr sa zlúčenina, ktorá v množstve 1,01 g vyjde ako prvá zo stĺpca, označí d^, potom sa získa ešte 3,75 g druhej zlúčeniny, ktorá bola označená d₂. Podlá NMR-spektra je trans-konfigurácia esteru v stĺpci d^, konfigurácii cis zodpovedá zlúčenina d₂.

Stupeň C:

Zlúčeniny boli pripravené podľa stupňa B príkladu Al za použitia medziproduktov z predchádzajúceho stupňa. Pri použití 850 mg medziproduktu d^ sa získa vo výťažku 98 % celkom 711 mg produktu d-^, za použitia 3,2 g medziproduktu d₂ sa vo výťažku 96 % získa 2,58 g produktu d_2> d-£: FAB-MS pre CigH^NC^ vypočítané 319, nájdené 320 (M+H) d₂: FAB-MS pre C^gH^NÍ^ vypočítané 319, nájdené 320 (M+H).

135

Stupeň D:

Zlúčeniny boli pripravené podľa stupňa A príkladu Al z medziproduktov z predchádzajúceho stupňa. Z 228 mg medziproduktu d-£ bola vo výťažku 30 % získaná zmes trans-diastereomérov (128 mg). Pri použití 228 mg medziproduktu d₂ bolo vo výťažku 30 % získaných 164 mg zmesi cis-diastereomérov.

Stupeň E:

Zlúčeniny boli pripravené podľa stupňa B príkladu Al pri použití medziproduktov z predchádzajúceho stupňa. Pri použití 120 mg medziproduktu d^ bolo vo výťažku 97 % získaných 106 mg produktu ako zmes trans-diastereomérov d^. Použitím 155 mg medziproduktu d₂ bolo vo výťažku 96 % získaných 135 mg produktu vo forme zmesi cis-diastereomérov d₂. d-£: FAB-MS pre vypočítané 590, nájdené 591 (M+H) d₂: FAB-MS pre C^H^N^O^ vypočítané 590, nájdené 591 (M+H).

Ďalšie medziprodukty, uvedené v nasledujúcej tabuľke AIV boli pripravené vyššie uvedenými postupmi za použitia medziproduktov N-Boc z tabuľky AIII, ako bolo opísané v stupňoch A, B a C príkladu A12, výsledné produkty boli

136 pripravené tak, ako je opísané v stupňoch D a E.

Medziprodukt (QH)	Produkt
MF	MF
FAB-MS (M+l)	FAB-MS (M+l)

H dl:

C31H40N4O4

533

I

d2:

C31H40N4O4

533

Žh,^b

CO.Et zmes diastereomérov

C32H42N4O4

547

Tiež ďalej uvedené zlúčeniny boli pripravené spôsobom podľa príkladu A12 alkyláciou pôsobením 2-pikolylchloridu alebo 4-brómmetyltiazolu za vzniku nasledujúcich medziproduktov,

137 ktoré je možné nechať reagovať s medziproduktami 1 alebo 2 za vzniku nasledujúcich výsledných produktov.

Príklad A13

NH_? HCI

C=0 0

Ň^CONH(CH₂)₂OH

Stupeň A:

138

K miešanému roztoku 100 mg, 1,16 mg dl-2-pipekolamidoetanolu, 78,38 mg, 1,16 mmol HOBT a 226,12 mg, 1,16 mmol medziproduktu 1 v 3 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 63,8 ml, 1,16 mmol 4-metylmorfolínu. Zmes sa ochladí na 0 “C a potom sa k nej pridá 222,3 mg, 2,32 mmol EDC. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení sa odparok delí medzi etylacetát a 1 M kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí na olej ovitú penu, ktorá sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve za použitia zmesi acetónu a chloroformu 3:7, čím sa získa 91 mg produktu s R^ = 0,45.

CI-MS: pre pre ^gH^N^Og vypočítané 543, nájdené 544 (M+H) . lH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.35 (br.s, 1H), 7.57 & 7.55 (2s,

1H),7.35, 7.33, (2s, 2H), 7.17 (t, J= 6.95Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.03 (distorziat, J= 4.95 Hz, 1H), 5.16 (d, J=4.68 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 5H), 2.9-2.62 (m, 4H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.43, 1.46 a. 1.41 (3 s, total 15H), 1.00 (m, 1H), 0.83 (m, 1H).

Stupeň B:

Zlúčenina bola pripravená podlá stupňa B príkladu A1 za použitia produktu z predchádzajúceho stupňa a plynného chlorovodíka v etylacetáte pri teplote 0 ’C.

CI-MS: pre pre C-23H33N5O4 vypočítané 443, nájdené 444 (M+H). lH NMR (400 MHz, CD3OD): d δ 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz), 7.12 (distor. : t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (distor. t, J=7.5Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (br. d, 1H), 2.82 (br. t, J=2.3 Hz,

1H), 2.07 (br. d, J=2.3 Hz, 1H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1.55-0.88 (m, 4H), 0.70-0.55 (m, 1H).

139

Ďalšie zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke AV boli pripravené podľa stupňa A a B za použitia medziproduktu 1. Piperidínové medziprodukty sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť niektorým z vyššie uvedených postupov alebo postupmi, známymi z literatúry.

W Molekulový FAB(orCI)-MS ^vzorec(M+l)

1	-CO2CH3	C22H30N4O4	415
2	-CONH(CH2)2OH	C23H33N5O4	444
3	-CONHCH2C(CH3)2OH	C25H37N5O4	472
4	-CONHCH2CH(OH)CH3	C24H35N5Ô4	458
5	-CO2NH2	C21H29N5O3	399 (El, M+)
6	-CH2COCH3	C23H32N3O4	413
7	-CH(OH)Ph-p-Cl	C27H33N4O3C1	497
8	-CH(OH)CH2CH3	C23H34N4O3	415
9	-CONHBn	C28H35N5O3	490
10	-CONH(CH2)2CH3	C24H35N5O3	442
11	H N ~	C25H37N5O3	456

12	-CONHPh	C27H33N5O3	476
13	N-N H ch₃	C21H28N8O2	425
14	C23H30N6O3	439

140

Ďalšie zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej ta buľke AV boli pripravené podľa stupňa A a B za použitia me dziproduktu 3 a niektorých medziproduktov, uvedených v pred chádzajúcej tabuľke.

Tabuľka AVa

w	Molekulový vzorec	FAB(or CI)-MS (M+l)
1	-CO2CH2CH3	C23H35N3O4	418
2	-CONHCH2C(CH3)2OH	C25H40N4Q4	461
3	-CONH(CH3)2	C23H33N5O3	428
4	-CH(OH)Ph-p-Cl	C27H36N3O3C1	486

Príklad BI

141

Stupeň A:

K 7,0 g 2-brómbenzylalkoholu v 7,0 g dihydropyránu sa pri teplote miestnosti pridajú dve kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 150 ml éteru a premyje sa 2 x 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa na hustý olejovitý materiál. Tento materiál sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 10 g tetrahydropyranyléteru.

K 260 ml bezvodého éteru sa pri teplote -78 “C pridá

23,6 ml 1,6 M roztoku mBuLi v hexánoch. K roztoku sa pridá roztok 7,5 g zlúčeniny THP v 100 ml éteru a zmes sa mieša ešte 30 minút pri -78 ’C a potom ešte 30 minút pri -40 “C. Vzniknutý roztok sa potom po kvapkách pridá k zmesi 2,16 g pyridínu a 6,3 ml terc.butyldimetylsilyltriflátu v 200 ml éteru pri -78 ’C. Reakčná zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Potom sa zmes zmieša so 75 ml vody a zmesou sa 3 hodiny nechá prebublávať plynný kyslík. Potom sa reakčná zmes zriedi éterom a pridáva sa 3 M HC1 až do pH 1, potom sa organická vrstva oddelí, potom sa vodná vrstva alkalizuje 20% NaOH až do pH 8 až 9, potom sa extrahuje 3 x 100 ml chloroformu. Potom sa organická vrstva premyje vodou, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí.

K 3,42 g uvedenej zlúčeniny v 100 ml chloroformu sa pridá 30 g aktivovaného oxidu manganičitého a zmes sa mieša cez noc. Tuhý podiel sa prefiltruje cez vrstvu celitu a fil142 trát sa odparí.

K 2,4 ml trietylfosfonacetátu v 30 ml bezvodého THF sa pri teplote 0 °C pridá 16,3 ml roztoku hexametyldisilazidu sodného v THF a zmes sa mieša ešte 30 minút. Potom sa pridá roztok vyššie získaného aldehydového medziproduktu v 10 ml THF a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Reakcia sa zastaví pridaním 25 ml nasýteného roztoku chloridu amonného a zmes sa extrahuje 3 x 25 ml etylacetátu. Organické podiely sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Rýchlou chromatografiou odparku zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 ako elučného činidla sa získa 1,5 g požadovaného produktu vo forme svetložltej tuhej látky.

1h NMR (CDC13,400MHz) d 8.63 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H),

Stupeň B:

HHCI

N

‘0

K 1,5 g vyššie získaného medziproduktu v 25 ml metanolu sa pridá 5 ml 4 M HCI v etylacetáte a zmes sa odparí do sucha. Tuhý podiel sa rozpustí v 30 ml metanolu, pridá sa 0,50 g oxidu platičitého a zmes sa hydrogenuje 5 hodín pri tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí, čím sa získa požadovaný výsledný produkt. ³H-NMR je možné dokázať, že tento materiál obsahuje približne 5 % cyklohexylpiperidínu.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 7.40-7.20 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H),

1.20 (t, 3H).

143

Stupeň C:

K zmesi vyššie uvedeného medziproduktu v 30 ml metylénchloridu sa pridá 0,82 ml trietylamínu, 1,2 ml NMM, 0,90 g HOBT, 2,13 g kyseliny (2R)-N-tB0C-5-fenylpentánovej (pripravenej podľa publikácie H. K. Chenault a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 111, 6354 až 6364, 1989) a nakoniec 1,7 g EDC a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,1 M HC1, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa.

Vyššie uvedený surový produkt sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu, pridá sa 10 kl TFA a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí do sucha a odparok sa neutralizuje vodným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným a odparí sa. K roztoku medziproduktu v 30 ml metylénchloridu sa pridá 1,04 g HOBT,

1,56 g N-tBOC-a-metylalanínu a 1,8 g EDC a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,1 M HC1 a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Rýchlou chromatograf iou olejového zvyšku za použitia zmesi metylénchloridu, acetónu a éteru v pomere 6:1:1 ako elučného činidla sa

144 získa požadovaný produkt.

lH NMR (CDC13,400MHz) d 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m. 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H). 3.14-2.85 (m, 4H),

2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 1.5H), 1.44 (s. 1.5H), 1.40 (s. 9H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.23 (2t, 3H).

Stupeň D:

K 1,70 g medziproduktu zo stupňa C v 30 ml metylénchloridu sa pridá 10 ml TFA a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha, alkalizuje sa vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa mety lénchloridom . Extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným, prefiltrujú sa a odparia na voľnú bázu vo forme hustého oleja. Tento materiál sa rozpustí pri teplote 0 °C v 5 ml éteru a pridá sa 0,50 ml 4 M HCI v etylacetáte. Zrazenina sa odfiltruje pod dusíkom a suší sa, čím sa získa produkt.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.14-2.85 (m, 4H),

2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.23 (2t, 3H).

145

Príklad B2

Stupeň A:

K roztoku 0,20 g medziproduktu z príkladu BI, stupeň C, v 5 ml bezvodého THF sa pridá 46 mg trimetylsilanoátu draselného. Po 2 hodinách sa pridá ešte 46 mg tej istej látky a 2 ml THF a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody a premyje sa 2 x 10 ml éteru. Vodná vrstva sa okyslí pridaním 0,1 M HCI až na pH 2 a potom sa extrahuje 2 x 15 ml metylénchloridu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia. Rýchlou chromatografiou odparku zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v pomere 85:15:1 ako elučného činidla sa získa 56 mg požadovaného produktu.

lH NMR (CDC13,400MHz) d 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 5H),

5.10 (bs, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.65 (bt, 1H), 4.90 (dd, 1H), 3.10-2,85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 4H), 1.46 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1H).

146

Stupeň B:

K vyššie získanému medziproduktu sa pri teplote miestnosti pridajú 2 ml 4 M HCI v etylacetáte a zmes sa udržuje 2 hodiny na teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha a odparok sa rozotrie s éterom, čím sa získa výsledný produkt vo forme bielej tuhej látky.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.15 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (bd, 1H), 4.05 (d, 1/2H), 3.95 (d, 1/2H), 3.25-3.05 (m, 2H),

3.00 (dt. 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).

Príklad B3

Výsledný produkt sa pripraví podobným spôsobom ako v stupňoch C a D príkladu BI, avšak namiesto kyseliny (R)-2N-t-BOC-5-fenylpentánovej sa použije bežne dodávaný N-t-BOCO-benzyl-D-serín.

147 lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.30 (d, 1/2H), 8.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.28-2.95 9m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.551.40 (m, 2H), 1.20 (2t, 3H).

Príklad B4

K 54 mg zlúčeniny z príkladu B3 sa pridajú 2 ml 2 M vodného roztoku HCI a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa suší vo vákuu, čím sa získa požadovaný produkt. lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.30 (d, 1/2H), 8.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m. 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m. 1H), 3.84-3.65 (m, 2H). 3.28-2.95 (m, 4H), 2.75 (q,

1H), 2.58 (dt. 2H), 1.85-1.70 (m. 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.551.40 (m, 2H).

Príklad B5

148

K roztoku 0,109 g medziproduktu, získaného v stupni A príkladu B2 v 3 ml metylénchloridu sa pridá 0,017 ml etanolamínu, 34 mg HOBT a 58 mg EDC a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 10 ml metylénchloridu a premyje sa 5 ml 0,1 M HC1, 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromátografiou za použitia zmesi metylénchloridu a acetónu v pomere 3:2 ako elučného činidla, čím sa získa požadovaný produkt .

Rovnako ako je uvedené vyššie sa získaný materiál spracováva pôsobením metylénchloridového roztoku TFA 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa zmes odparí do sucha a rozotrie sa éterom, čím sa získa výsledný produkt ako svetložltá tuhá látka.

1h NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.15 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (bd. 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.00 (bdd, 1H). 3.60-3.50 (m, 2H). 3.40-3.10 (m. 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 5H), 2.52-2.40 (m,

4H), 1.90-1.65 (m. 6H). 1.63 (s, 2H), 1.60 (s,4H), 1.60-1.20 (m, 2H).

Príklad B6

Stupeň A:

OH

149

K 9,0 g 2-brómfenetylalkoholu v 6,12 ml dihydropyránu sa pri teplote miestnosti pridajú dve kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 150 ml éteru, potom sa premyje 2 x 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa na hustý olej. Tento olej sa potom čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 10 g výsledného éteru.

K 200 ml bezvodého éteru sa pri teplote -78 °C pridá

17,7 ml 1,6 M roztoku nBuLi v hexánoch. K získanému roztoku sa potom pridá roztok 8,0 g éterového medziproduktu v 100 ml tetrahydropyranyléteru a zmes sa mieša 30 minút pri -78 ’C a potom ďalších 30 minút pri -40 “C. Vzniknutý roztok sa potom po kvapkách pridá k zmesi 2,16 g pyridínu a 6,3 ml terc.-butyldimetylsilyltriflátu v 200 ml éteru pri teplote -78 °C. Potom sa reakčná zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša cez noc. Potom sa reakcia zastaví pridaním 75 ml vody a zmesou sa nechá 3 hodiny prebublávať plynný kyslík. Potom sa reakčná zmes zriedi éterom a pridáva sa 3 M roztok HC1 až do pH 1, potom sa organická vrstva oddelí. Vodná vrstva sa alkalizuje 20% NaOH až do pH 8 až 9 a potom sa extrahuje 3 x 100 ml chloroformu. Organická vrstva sa premyje vodou a 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 ako elučného činidla, čím sa získa požadovaný produkt.

Približne 0,90 g fenylpyridínového medziproduktu, pripraveného vyššie uvedeným spôsobom sa premení na hydrochlorid tým spôsobom, že sa na tento medziprodukt pôsobí 4 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte.

>H NMR (CDC13.400MHz) d 8.90 (d, 2H), 8.20 (dd. 1H), 7.73-7.35 (m,

4H), 3.70 (t, 2H), 2.83 (t, 2H).

150

Stupeň B:

TFA

K 0,90 g vyššie uvedeného medziproduktu v 25 ml metanolu sa pridá 0,10 g oxidu platičitého a zmes sa hydrogenuje vodíkom pri tlaku 0,35 MPa celkom 5 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa spracováva pôsobením 1,4 g di-terc.-butylkarbonátu v zmesi 3 ml dioxánu, 1 ml vody a 1 ml trietylamínu celkom 18 hodín. Piperidín s naviazanou ochrannou skupinou sa oddelí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi metylénchloridu a acetónu v pomere 10:1 ako elučného činidla.

K 0,25 g chráneného piperidínového medziproduktu, pripraveného vyššie uvedeným spôsobom sa pridajú 2 ml metylénchloridu a 0,50 ml TFA a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a podrobí sa azeotropnej destilácii s toluénom.

K roztoku získaného zvyšku v 2 ml metylénchloridu sa pridá 0,079 g HOBT, 0,14 g medziproduktu 2, 0,070 ml NMM a 0,090 g EDC a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Rýchlou chromatografiou odparku zmesou metylénchloridu a acetónu v pomere 9:1 ako elučného činidla sa získa naviazaný produkt.

Odstránenie N-terc.-butoxykarbonylovej ochrannej skupiny z medziproduktu sa uskutoční pôsobením 1 ml metylénchlo151 ridu po dobu 2 hodín, reakčná zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozotrie s éterom a suší sa vo vákuu, čím sa získa výsledný produkt ako bezfarebná tuhá látka.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 7.40-6.88 (m, 9H), 5.17 (bs, 1H), 4.774.50 (m, 3H), 4.18 (bd, 1H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.952.70 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.70-1.45 (m, 2H).

Príklad B7

Stupeň A:

Redukcia fenylpiperidínového medziproduktu zo stupňa A príkladu BI pôsobením . oxidu platičitého sa vykonáva v rôznych rozpúšťadlách, napríklad v etanole a metanole v prítomnosti aj v neprítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Bolo možné pozorovať tak trans-esterifikáciu, ako aj neselektívnu redukciu pyridínu. Niekoľko reakčných zmesí bolo spojených a materiál bol spracovaný prebytkom di-terc.-butylkarbonátu v zmesi metylénchloridu a trietylamínu. približne 5,0 g získaného surového materiálu po

152 spracovaní kyselinou bolo ďalej spracovaných pôsobením 100 ml metanolu a 10 ml vody s obsahom 1,6 g hydroxidu sodného celkom 2 hodiny. Reakčná zmes bola zriedená vodou a premytá éterom. Vodná vrstva bola okyslená pridaním 0,5 M HC1 až do kyslého pH a potom extrahovaná chloroformom. organické extrakty boli spojené, premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené. K 4,0 g tejto kyseliny, odvodenej od piperidínu v 150 ml metylénchloridu bolo pri teplote miestnosti pridaných 1,86 ml benzylalkoholu, 1,90 g HOBT, 3,45 g EDC a katalytické množstvo DMAP a zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 0,5 M HC1, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená. Po čistení rýchlou chromatografiou bol získaný požadovaný produkt.

ÍH NMR (CDCI3,400MHz) d 7.40-7.28 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 4H),

5.12 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.94-2.70 (m, 3H), 2.67 9t, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 1H).

Stupeň B:

K roztoku 0,70 g vyššie získaného medziproduktu v 2,5 ml metylénchloridu sa pridá 1 ml TFA a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha, rozpustí sa v nasýtenou vodnom roztoku hydrogénuhli153 metylénchloridom. Organické nasýteným roztokom chloridu draselným a odparia sa. Odčítanú sodného a extrahuje sa extrakty sa spoja, premyjú sa sodného, vysušia sa uhličitanom párok sa nechá reagovať s medziproduktom 1 podľa stupňa B príkladu B6. Rýchlou chromatografiou odparku zmesou hexánu, acetónu a éteru 6:1:1 ako elučného činidla sa získa 0,47 g požadovaného produktu.

Stupeň C:

K roztoku 0,20 g vyššie získaného medziproduktu v etylacetáte sa pri teplote 0 ’C pridá v priebehu 10 sekúnd prebublávaním plynný chlorovodík. Potom sa reakčná zmes uzavrie a 30 minút mieša. Pridá sa éter a vzniknutá zrazenina sa prefiltruje pod dusíkom, čím sa získa 0,195 g výslednej látky ako bielej tuhej látky.

Podľa NMR ide o zmes rotamérov v pomere 2:1. ^H-NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.30 a 8.20 (2d, 1H), 7.53 a 7.45 (2d, 1H),

7.40 a 7.35 (2d, 1H), 7.30-7.00 (m, 11 a 1/3), 6.54 (d, 2/3H), 5.305.18 (m, 1H), 5.09 a 5.05 (2s, 2H), 4.60 a 4.55 (2d, 1H), 3.90 (2d,

1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.75-2.40 (4H),

1.64 (s, 6H), 1.40 (d, 2/3H), 1.06 (d, 2/3H), 0.73 (dt, 1/3H), -0.03 (dt,

1/3H).

154

Príklad B8

K roztoku 0,19 g medziproduktu zo stupňa C príkladu B7 v 3 ml dioxánu sa pridá 50 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje 3 hodiny pod bankou, naplnenou vodíkom. Reakcia prebiehala pomaly, preto bolo pridaných ešte 50 mg 20% hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí a zmes bola hydrogenovaná cez noc. Katalyzátor bol prefiltrovaný cez vrstvu celitu a premytý dioxánom. Odparením filtrátu bol získaný výsledný produkt ako ružová tuhá látka.

Podľa NMR ide o zmes rotamérov v pomere 2:1. ^H-NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.30 a 8.20 (2d, 1H), 7.53 a 7.45 (2d, 1H), 7.40 and 7.35 (2d, 1H), 7.20-7.00 (m, 6 a 1/3), 6.54 (d, 2/3H), 5.305.18 (m. 1H), 4.60 a 4.55 (2d, 1H). 3.90 (2d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.75-2.40 (4H), 1.64 (s, 6H), 1.40 (d, 2/3H), 1.06 (d, 2/3H), 0.73 (dt, 1/3H), -0.03 (dt, 1/3H).

Príklad B9

155

K 0,20 g benzylalkohol-pyridínového medziproduktu zo stupňa A príkladu BI sa pridajú 2 ml bezvodého acetónu a 0,10 ml benzylbromidu a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Prchavý podiel sa odstráni na rotačnom odparovači a odparok sa podrobí azeotropnej destilácii s toluénom. Potom sa odparok rozpustí v metanole a nechá sa reagovať s 0,10 g hydroborátu sodného na 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia. Získa sa zmes N-benzyltetrahydropyridínov, ktorá sa hydrogenuje v etanole celkom 5 hodín za použitia 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa čistí chromatograficky za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu 90:10 ako elučného činidla, čím sa získa 70 mg zmesi tetrahydro-a hexahydropyridínov. K roztoku 70 mg tejto zmesi v 5 ml metylénchloridu sa pridá 0,10 g medziproduktu 3, 0,040 g HOBT a 0,070 g EDC a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a etylacetátu 4:1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,090 g produktu ako zmes diastereomérov.

Vyššie získaný produkt sa hydrogenuje v etanole v prítomnosti 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí. Rýchlou chromatografiou odparku za použitia zmesi metylénchloridu a éteru 6:1 ako elučného činidla sa získa 90 mg požadovaného produktu.

Odstránenie ochrannej skupiny sa uskutoční v 2 ml metanolu v prítomnosti 1 ml koncentrovanej HC1 po dobu 5 hodín, reakčná zmes sa odparí do sucha a odparok sa rozotrie s éterom, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa čistí za použitia MPLC na stĺpci LH2Q, ako elučné činidlo sa použije metanol,

156 čím sa získa 34 mg produktu ako biela tuhá látka. lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 7.35-7.04 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.30-3.10 9m, 3H), 2.82-2.60 9m, 4H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.63 9s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 1H).

930 mg medziproduktu zo stupňa B príkladu B12 vo forme zmesi dvoch diastereomérov sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa za použitia hydroxidu paladnatého a tlaku 0,1 MPa celkom 12 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 700 mg produktu, zbaveného ochrannej skupiny. K 5,5 mg produktu v 0,5 ml metylénchloridu sa pridá 4,9 mg N-BOC-(D)-alanínu, 6,0 mg EDC a 3,5 mg HOBT. Zmes sa mieša cez noc, potom sa vleje do vody, extrahuje sa metylénchloridom a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí PLC za použitia hexánov a etylacetátu 1:1, čím sa získa požadovaný produkt. Odstránenie ochrannej skupiny je možné uskutočniť spôsobom podľa stupňa B príkladu B9, čím sa získa 7,8 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov) :

7.59 (m, 1 H), 7.39-7.01 (m, 9 H), 5.37 (m, 1/2 H), 5.18 (m, 1/2 H), 4.61 (m, 1 H), 4.30 (m, 1/2 H), 4.02-3.61 (m, 3 H), 3.35-2.35 (m, 7 1/2 H),

1.60 (m, 1 H), 1.56 (d, 7 Hz 3/2H), 1.50 (m, 3/2H), 0.95 (m, 3/2 H), 0.88 (m, 3/2 H). FAB-MS: 491.0 (M+l).

157

Príklad Bil

K roztoku 0,10 g zlúčeniny zo stupňa A príkladu B15 v 2 ml chloroformu sa pri teplote 0 C pridá 0,018 g 5-aminometyltetrazolu, 0,027 g HOBT, 0,65 ml trietylamínu a 0,048 g EDC a zmes sa mieša 10 minút pri teplote 0 °C. Potom sa k suspenzii pridá 1 ml DMF a zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa delí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (doska s hrúbkou 1 mm) pri použití zmesi chloroformu, metanolu a amoniaku 90:10:1 ako elučného činidla, čím sa získa požadovaný produkt.

FAB-MS m/e pre C^H^gNgO^ vypočítané 646,36 nájdené 647,2 (m+1)

K chladenému roztoku 0,025 g tohto produktu v 1 ml etylacetátu sa prebublávaním pridá plynný chlorovodík až do nasýtenia a zmes sa nechá stáť 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí, čím sa získa požadovaný produkt .

·*·Η-ΝΜΙΪ. (200 MHz, CD^OD) pre zmes rotamérov: 7,91 (d,

J=8 Hz); 7.35-7.06 (m); 5.14 (bs); 4.65-4.48 (m); 3.92 (bt, J=13); 3.723.04 (m); 2.76-2.58 (m); 1.95-1.68 (m); 1.61 (s); 1.28 (s).

FAB-MS pre C-^H^gNgOg vypočítané 546,31 nájdené 547,1 (m+1).

158

Stupeň A1:

Príklad B12

K roztoku 11,4 g, 54,9 mmol 3-etoxykarbonyl-4-piperidínhydrochloridu v 82 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného sa pridá 12,2 g, 56,0 mmol di-terc.-butyldikarbonátu v 82 ml dioxánu pri teplote miestnosti. Po 12 hodinách sa zmes zriedi etylacetátom a premyje sa 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. K odparku sa po rozpustení v 200 ml metylénchloridu pridá 14,3 ml,

82,3 mmol diizopropyletylamínu a 10,1 ml, 60,4 mmol anhydridu kyseliny trifluóroctovej pri teplote -78 °C. Po pol hodine sa zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Organická vrstva sa odparí, čím sa vo výťažku 95 % získa 21,0 g vinyltrifluóroctanu. K roztoku 4,76 g, 11,6 ml l-metyl-2-pyrolidinónu sa pridá 2,1 ml, 11,6 mmol fenyltrimetylcínu a 0,13 g, 0,58 mmol octanu paladnatého pri teplote

159 miestnosti. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a trikrát sa extrahuje éterom. Organické podiely sa spoja, trikrát sa premyjú vodou, potom sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom horečnatým. Po odparení a čistení pomocou MPLC za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 10:1 sa vo výťažku 83 % získa 3,2 g výsledného produktu.

Výsledný produkt sa pripraví z 3,2 g, 9,60 mmol medziproduktu, získaného v stupni Al. Medziprodukt sa rozpustí v 100 ml metanolu, hydrogenuje sa v prítomnosti oxidu platičitého pri tlaku 0,1 MPa po dobu 2 hodín (reakcia prebieha veľmi pomaly), potom sa v atmosfére vodíka pridá ešte paládium na aktívnom uhlí. Zmes sa mieša 72 hodín a potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí pomocou MPLC zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 10:1, čím sa získa 1,9 g produktu v konfigurácii cis.

Stupeň B

Či?⁰*®

160

K 200 mg, 0,6 mmol medziproduktu zo stupňa A sa pridajú 2 ml TFA. Po 10 minútach sa zmes odparí a odparok sa podrobí azeotropnej destilácii s toluénom, destilácia sa vykoná trikrát. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa odparí. Odparok sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a k roztoku sa pridá 223 mg, 0,66 mmol N-CBZ-D-tryptofánu, 138 mg, 0,72 mmol EDC a 89 mg, 0,66 mmol HOBT. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí pri elúcii MPLC a zmesou hexánov a etylacetátu, čím sa v celkovom výťažku 66 % získajú dva diastereoméry. Získa sa 82 mg menej polárneho diastereoméru d-^ a 138 mg polárnej šieho diastereoméru d₂.

Stupeň C:

mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa B sa rozpustí v 5 ml metanolu a hydrogenuje sa za použitia paládia na aktívnom uhlí a tlaku 0,1 MPa 2 hodiny, reakcia sa sleduje pomocou TLC. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. K odparku v 5 ml chloroformu sa pridá 38 mg N-CBZ-a-metylalanínu, 31 mg EDC a 21 mg HOBT. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa zmes vleje do vody, zmes sa potom extrahuje metylénchloridom a extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa orga161 nická vrstva vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1:1, čím sa vo výťažku 69 % získa celkom 60 mg požadovaného produktu.

Stupeň D:

nh₂ hci

Medziprodukt, získaný v predchádzajúcom stupni C sa rozpustí v 3 ml metanolu sa hydrogenuje za použitia hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí pri tlaku 0,1 MPa celkom 1 hodinu (priebeh reakcie sa sleduje pomocou TLC). Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok- sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou v éteri, čím sa ako biela zrazenina získa 40 mg produktu d-^.

^H-NMR (400 MHz, CD-jOD) pre zmes rotamérov:7.64 (d, 8 Hz, 1/2 H),

7.57 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.37-7.01 (m, 9 H), 5.28 (dd, 8, 5 Hz, 1/2 H), 5.18 (t, 7 Hz, 1/2 H), 4.76 (m, 1 H), 4.30 (m, 1/2 H), 4.15 (m, 1/2 H), 3.81 (m, 2 1/2 H), 3.35 (m, 1/2 H), 3.16 (m, 2 1/2 H), 3.02 (m, 1 1/2 H), 2.98 (m, 1/2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.25 (m, 1/2 H), 1.74 (m, 1/2 H), 1.63 (m, 1/2 H),

1.57 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.49 (s, 3/2H), 1.34 (s, 3/2H), 0.98 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.90 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: nájdené 505,6 (M + 1).

162

Príklad B13 (cis, d₂)

Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu, získaného z 93 mg polárnejšieho diastereoméru zo stupňa B príkladu B12 spôsobom, opísaným v stupňoch C a D príkladu B12, čím sa získa 56 mg výsledného produktu d₂.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD) pre zmes rotamérov:7.57(m, 1 H), 7.356.94(m, 9 H), 5.37(t, 7 Hz, 2/3 H), 5.17 (m, 1/3 H), 4.61 (m, 1 H), 4.28 (m, 1/3 H), 4.06 (m, 2/3 H), 3.84-3.53 (m, 2 H), 3.28-2.80 (M, 5 H), 2.53 (M, 1 H), 1.61 (S, 2 H), 1.51 (S, 1 H), 1.47 (S, 2 H), 1.29 (S, 1 H), 0.95 (t, 7 Hz, 2 H), 0.80 (t, 7 Hz, 1 H). FAB-MS: 505.7.

Príklad B14 (trans, d^ + d₂)

163

Stupeň A:

Malý kúsok sodíka sa vloží do 2,5 ml bezvodého etanolu. Po rozpustení sodíka sa pridá k zmesi 40 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B12 a zmes sa na 2 hodiny uloží do olejového kúpeľa s teplotou 80 ‘C. Potom sa zmes vleje do 0,1 M HCI a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí za použitia PLC a zmesou hexánov a etylacetátu 5:1, čím sa získa 26 mg trans-izomérov.

Stupeň B:

Produkt sa pripraví z 24 mg medziproduktu zo stupňa A a medziproduktu 1 spôsobom, opísaným v stupňoch B a C príkladu B7, získa sa 5,4 mg produktu ako hydrochloridu.

1-H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov): 7.63-7.35 (m, 2 H), 7.24-6.75 (m, 8 H), 5.01 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H),

4.08-3.68 (m, 3 1/3 H), 3.39-2.41 (m, 5 2/3 H), 1.78-0.96 (1 1/3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.86 (m, 3 H), 0.66 (m, 1/3 H), -0.10 (m, 1/3 H). FAB-MS: 505.6 (M+l).

164

Príklad B15

Stupeň A:

Približne 0,250 g piperidínového medziproduktu zo stupňa A príkladu B44 sa nechá reagovať s 0,39 g medziproduktu 3, 0,152 g HOBT, 0,17 ml N-metylmorfolínu a 0,225 g EDC v 15 ml chloroformu na dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa premyje 10 ml 0,5 M HC1, 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 ako elučného činidla.

K 0,136 g tohoto materiálu v 10 ml zmesi metanolu a vody v pomere 1:1 sa pridá 25 mg hydroxidu lítneho a zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody a premyje sa vodou, vodná vrstva sa okyslí na pH 2 pridaním 0,5 M HC1 a potom sa extrahuje 3 x 10 ml éteru. Organické

165 extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čim sa získa požadovaný materiál ako biela tuhá látka.

Stupeň B:

Produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa A pôsobením nasýteného roztoku plynného chlorovodíka v etylacetáte po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní éteru sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a vysuší:

³H-NMR (400 MHz, CD^OD) pre zmes rotamérov: 8.10 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.50-7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.94 and 3.90 (2 doublets, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.901.50 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (m, 1H).

Príklad 16

166

Stupeň A:

K roztoku 89 mg, 0,267 mmol medziproduktu zo stupňa A príkladu B12 v 2 ml THF sa pridá 800 ml, 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draslíka (0,4 mmol) pri teplote -78 C. Po pol hodine sa k reakčnej zmesi pridá ešte 22 ml, 0,34 mmol metyljodidu. Reakčná zmes sa pomaly nechá otepliť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša ešte 12 hodín, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu 1:1, čím sa vo výťažku 98 % získa 91 mg produktu.

Stupeň B:

Výsledná látka sa pripraví z 91 mg medziproduktu zo stupňa A spôsobom, opísaným v stupňoch B, C a D príkladu B12

1-H-NMR (400 MHz, CDgOD, zmes diastereomérov a rotamérov) :

7.58 (m, 1 H), 7.37-7.00 (m, 9 H), 5.40-5.23 (m, 1 H),4.60 (m, 1 H), 4.20-3.73 (m, 3 H), 3.40 (m, 1/2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.612.30 (m, 2 1/2 H). 1.72 (m, 1/2 H), 1.63-1.29 (m, 6 H), 1.13-0.84 (m, 6 H). EI-MS: 518.2 (M).

167

Príklad B17 (cis, d-^ + d₂)

K miešanému roztoku 1,0 g, 3,02 mmol medziproduktu zo stupňa Al príkladu B12 v 4 ml etanolu sa pridajú 4 ml, 4 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa zriedi vodou a okyslí na 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje éterom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Surový odparok sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa v prítomnosti hydroxidu paladnatého pri tlaku 0,1 MPa celkom 16 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. K surovej kyseline v 10 ml chloroformu sa pridá 341 ml benzylalkoholu, 750 mg EDC a katalytické množstvo DMAP. Po 16 hodinách sa zmes zriedi metylénchloridom a potom sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa sa odparí. Odparok sa čistí pomocou MPLC a zmesou hexánov v etylacetáte v pomere 5:1, čím sa vo výťažku 38 % získa 459 mg výsledného pro168 duktu.

Stupeň B:

/'BOC

459 mg, 1,16 mmol medziproduktu zo stupňa A sa zmieša s 2 ml TFA pri teplote miestnosti. Po 10 minútach sa reakčná zmes odparí a trikrát sa podrobí azeotropnej destilácii s toluénom. K odparku v 10 ml chloroformu sa pridá 433 mg medziproduktu 1, 265 mg EDC, 172 mg HOBT a 194 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a vysuší sa síranom sodným. Po odparení a čistení odparku pomocou MPLC za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1,5:1 sa vo výťažku 65 % získa 574 mg produktu.

Stupeň C:

169

K 10 mg medziproduktu zo stupňa B sa pri teplote miestnosti pridá TFA. Po 10 minútach sa zmes odparí, čím sa získajú 3 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov) : 7.62 (m, 1 H), 7.37-6.81 (m, 14 H), 5.42-5.15 (m 1 H), 4.79 (m, 2 H).

4.65 (m, 1 H), 4.32 (m, 1/2 H), 4.12 (m, 1/2 H), 3.27-2.85 (m, 5 1/2 H), 2.55-2.27 (m, 1 1/2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.60-1.29 (m. 6 H). FAB-MS:

567.0 (M+l).

Príklad B18 (cis, d^ + d₂)

Stupeň A:

Produkt sa pripraví z 20 mg medziproduktu, získaného v stupni B príkladu B17 spôsobom, ktorý je opísaný v príkla170 de B8.

Stupeň B:

Pri použití medziproduktu, získaného v stupni A a po stupu, opísaného v stupni C príkladu B17 sa získa 10 mg po žadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov): 7.62 (m, 1 H), 7.37-6.98 (m, 9 H). 5.36-5.21 (m 1 H), 4.69 (m. 1/2 H),

4.58 (m, 1/2 H). 4.27-3.91 (m, 2 H), 3.27-2.75 (m. 5 H), 2.51-2.34 (m, 2 H), 1.72 (m. 1 H), 1.58-1.21 (m. 6 H). FAB-MS: 576.9 (M+l).

Príklad B19 (cis, d^ + d₂)

171

Stupeň A:

K 142 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B18 v 3 ml metylénchloridu sa pridá 22 ml 2-(metyltio)etanolu, 57 mg EDC a katalytické množstvo DMAP. Po 3 hodinách sa zmes zriedi metylénchloridom a potom sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí za použitia PLC a zmesi hexánov a etylacetátu 1:1, čím sa vo výťažku 43 % získa 69 mg produktu.

Stupeň B:

Roztokom 50 mg medziproduktu zo stupňa A v 2 ml éteru sa pri teplote 0 “C nechá prebublávať plynný chlorovodík. Po

172 sekundách sa zmes odparí, čím sa získa 41 mg výsledného produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov):

7.61(m, 1 H), 7.37-6.97 (m, 9 H), 5.38-5.18 (m 1 H), 4.83-4.54 (m, 1 H), 4.37-3.77 (m, 3 H), 3.57-2.83 (m, 6 H), 2.55-2.21 (m, 3 H), 2.14-1.84 (m,

H), 1.72 (m, 1 H), 1.61-1.29 (m, 6 H). FAB-MS: 551,0 (M+l).

Príklad B20 (cis, d-^ + d₂)

K roztoku 52 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B18 v 3 ml metylénchloridu sa pridá 9 mg etylamínhydrochloridu, 21 mg EDC, 15 ml trietylamínu a katalytické množstvo DMAP. Po 3 hodinách sa zmes zriedi metylénchloridom a potom sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí za použitia PLC a zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 20:1, čím sa získa 25 mg produktu. Tento medziprodukt sa spracováva podľa stupňa C príkladu B17, čím sa získa 25 mg produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov): 7.68-6.93 (m, 10 H), 5.34-5.12 (m 1 H), 4.75-4.30 (m, 2 H), 3.50-2.60 (m, 8 H), 1.72-1.17 (m, 8 H), 0.83-0.68 (m, 3 H). FAB-MS: 504,0 (M+l).

173

Príklad B21 (cis, d^ + d₂)

Stupeň A:

[BOC f\L

OH

K roztoku 950 mg, 2,87 príkladu B12 v 10 ml THF sa mmol medziproduktu zo stupňa A1 pridá 8 ml 1,0 N roztoku diizobutylalumíniumhydridu v metylénchloride (8,0 mmol) pri teplote -78 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 “C a potom sa pomaly zohreje na teplotu miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 1 M hydroxidu sodného a 3 x sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí pomocou MPLC za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2:1, čím sa získa 617 mg redukovaného produktu.

Stupeň B:

[BOC

N

A ^OH cis

174 mg medziproduktu, získaného v stupni A sa hydrogenuje za podmienok, ktoré boli opísané v stupni A príkladu B12, čím sa získa 13 mg produktu.

Stupeň C:

mg medziproduktu, získaného v stupni B sa spracováva spôsobom podľa stupňa B a C príkladu B17, čím sa získa 12 mg požadovaného produktu.

³H-NMR (400 MHz, CDjOD, zmes diastereomérov a rotamérov):

7.74-6.80 (m, 10 H), 5.55 (m 1/2 H), 5.20 (m, 1/2 H), 4.66(m, 1 H), 4.11 (m. 1/2 H). 3.93 (m, 1/2 H), 3.20 (m, 3 H), 3.00-2.82 (m, 2 1/2 H), 2.692.45 (m, 2 1/2 H), 2.05-1.84 (m, 1 H), 1.68 (s, 3/2 H), 1.61 (s. 3/2 H),

1.60 (s. 3/2 H). 1.47 (s. 3/2 H). 0.90 (m. 1/2 H), 0.17 (m, 1/2 H). FABMS: 463.0 (M+l).

Príklad B22 (cis, d^ + d₂)

175

Stupeň A:

OAC

K 330 mg, 1,14 mmol medziproduktu zo stupňa A príkladu B21 v 10 ml metylénchloridu sa pridá 130 ml anhydridu kyseliny octovej, 240 ml trietylamínu a katalytické množstvo DMAP pri teplote 0 “C. Po jednej hodine sa k zmesi pridá voda a zmes sa ešte jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes extrahuje metylénchloridom a premyje sa postupne 1 M roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa hydrogenuje podľa stupňa A príkladu B12, čím sa získa požadovaný produkt.

Stupeň B:

mg medziproduktu zo stupňa A sa spracováva spôsobom podľa stupňa B príkladu B177 a stupňa B príkladu B19, čím sa získa 23 mg výsledného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CDgOD, zmes diastereomérov a rotamérov): 7.74-6.87 (m, 10 H), 5.55-5.16 (m 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H),

3.81 (m, 1/2 H), 3.20 (m, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.46 (m, 1/2

176

Η), 2.27 (m, 1/2 Η), 2.13 (m, 1 Η), 1.98 (s, 1/2 Η), 1.93 (s, 1 Η), 1.90 (s,

Η), 1.85 (s, 1/2 Η), 1.73-1.30 (m, 7 1/2 Η), 0.85 (m, 1/2 Η), 0.12(m, 1/2 Η). FAB-MS: 505.3 (M+l).

Príklad Β23 (cis, d^)

Stupeň A:

K 87 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B12 sa pridá 1 ml TFA. Po 10 minútach sa zmes zahustí a podrobí sa trikrát azeotrópnej destilácii s toluénom. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa odparí. K odparku v 3 ml metylénchloridu sa pridá 70 mg kyseliny N-BOC-(2R)-amino-5-fenylpentánovej, 55 mg EDC a 35 mg HOBT. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí.

177

K medziproduktu zo stupňa A sa pridá 1 ml TFA. Po 10 minútach sa zmes odparí a trikrát sa podrobí azeotrópnej destilácii s toluénom. K zvyšku v 3 ml metylénchloridu sa pridá BOC-a-metylalanín, EDC, HOBT a trietylamín. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší za použitia MPLC a zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2:1, čím sa vo výťažku 75 % získajú dva diastereoméry. Získa sa 54 mg menej polárneho diastereoméru d^ a 53 mg polárnejšieho diastereoméru d₂.

Stupeň C:

178

K 54 mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa B sa pridá 1 ml TFA. Po 10 minútach sa zmes odparí a trikrát sa podrobí azeotropnej destilácii s toluénom. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa rozpustí v éteri s obsahom chlorovodíka, čím sa získa 40 mg diastereomérov d^ vo forme bielej tuhej látky.

³H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,23 (m, 10H), 5,08 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 1/2 H), 3.47 (m, 1/2 H), 3.26-2.99 (m, 4 H),2.86 (m, 1/2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.40 (m, 1/2 H),

1.75 (m, 4 H), 1.63 (s, 2 H), 1.60(s, 2 H), 1.57 (s, 2 H), 0.95 (t, 7 Hz, 2 H), 0.87 (t, 7 Hz, 1 H). FAB-MS: 494.1 (M+l).

Príklad B24 (cis, d₂)

mg požadovaného produktu d₂ sa pripraví z 53 mg polárnej šieho diastereoméru, získaného v stupni B príkladu B23 spôsobom podľa stupňa C príkladu B23.

^^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,23 (m, 10H) , 4,91 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.45 (m, 1/2 H), 3.26-2.96 (m, 4 H), 2.71 (m, 2 1/2 H), 2.40 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 4 H), 1.63 (s, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.93 (t, 7 Hz, 3 H). FAB-MS:

494.3 (M+l).

179

Príklad B25 (cis, d-£ + d₂)

Stupeň A:

K miešanému medziproduktu, pripravenému podľa stupňa Al príkladu B12 sa v 4 ml etanolu pridajú 4 ml 4 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa zriedi vodou a okyslí sa 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou, potom sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. 100 mg odparku v 3 ml metylénchloridu sa zmieša so 74 mg etylamínhydrochloridu, 115 mg EDC, 49 mg HOBT a 83 ml trietylamínu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí pomocou MPLC za použitia zmesi etylhexánov a etylacetátu 1:1, získa sa 74 mg produktu.

180

Stupeň B

mg výsledného produktu sa získa za použitia 74 mg medziproduktu zo stupňa A spôsobom podľa stupňa A príkladu B12.

Stupeň C:

mg medziproduktu zo stupňa B sa spracováva spôsobom podľa stupňa A, B a C príkladu B23, čím sa získa 15 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov):

7.27 (m, 10 H), 4.91 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.42 (m, 1/2 H), 3.26-2.59 (m, 9 1/2 H),1.90-1.64 (m, 4 H), 1.64-1.57 (m, 6 H), 0.79 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.77 (t, 7 Hz, 3/2 H). FAB-MS: 493.3 (M+l).

181

Medziprodukt 4

NHtBOC

..JJ CO O

N i

H M

OH

K roztoku 0,80 g produktu zo stupňa B príkladu B7 v 20 ml etanolu sa pridá 0,080 g 20% hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí a produkt sa hydrogenuje 3 hodiny za atmosférického tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí, čím sa získa výsledný produkt.

Príklady B26, B27, B28, B29

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke BI, boli pripravené z medziproduktu 4 v dvoch stupňoch. Kyslý medziprodukt bol v metylénchloridovom roztoku naviazaný na alkoholy alebo amíny v prítomnosti EDC a DMAP pri teplote miestnosti a vzniknuté medziproduktu boli čistené a spracované pôsobením plynného chlorovodíka v etylacetáte, čím boli získané produkty, uvedené v tabuľke BI.

Tabuľka BI

R

NH₂ HCI

182

Príklad R

č.

Molekulový vzorec

FAB MS m/e nájdené m/e vyp. (m+1)

B26	OCH(CH₃)₂	C31H42N4O4	569	570.2
B27	O(CH₂)₃CH₃	C33H44N4O4	560	561.1
B28	^Nd/°	C33H43N5O4	573.33	574.1
B29	NHCH₂CH₃	C31H41N5O3	531	532.3

Príklad B30

Stupeň A:

183

K roztoku 1,1 g piperidínového medziproduktu zo stupňa A príkladu B7 v 5 ml etylacetátu sa pri teplote miestnosti 10 sekúnd pridáva prebublávaním plynný chlorovodík a potom sa zmes ešte 30 minút mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a olejovitý zvyšok sa alkalizuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným, prefiltrujú sa a odparia, čím vznikne 0,90 g amínu vo forme hustého oleja. K roztoku tohto medziproduktu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 0,97 g kyseliny (2R)-N-t-B0C-5-fenylpentánovej, 0,45 g HOBT a 0,80 g EDC a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,5 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a acetónu v pomere 5:1 ako elučného činidla, čím sa získajú 2 g produktu.

K tomuto medziproduktu sa pridajú 2 ml kyseliny trifluóroctovej v 20 ml metylénchloridu a zmes sa nechá stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti. Prchavý podiel sa odstráni na rotačnom odparovači a odparok sa alkalizuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Organické podiely sa spoja, vysušia sa uhličitanom draselným, prefiltrujú sa a odparia. Odparok sa rozpustí v mety lénchloride a nechá sa reagovať s 0,60 g N-t-BOC-a-metylalanínu v prítomnosti 0,40 g HOBT a 0,70 g EDC. reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa spracováva vyššie uvedeným spôsobom. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a acetónu v pomere 5:1 ako elučného činidla, čím sa získa produkt ako bezfarebná pena.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,40-6,85 (m, 14H),

5.10 (s, 2H), 5.05-4.88 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.93 (d, 1/2H), 3.85 (d, 1/2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.50 (s,'3H), 1.48 and 1.47 (2s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 1H).

184

Stupeň B:

Približne 0,050 g medziproduktu zo stupňa A sa rozpustí v 1 ml etylacetátu, pridá sa 1 ml etylacetátu, nasýtený plynným chlorovodíkom a zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 ’C, pridá sa éter a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa produkt vo forme peny.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,40-7,00 (m, 14H) , 5.10 (s, 2H), 4.90 (m. 1H), 4.58 (d, 1H), 3.95 and 3.90 (2dublety, 1H), 3.20-2.95 (m. 4H), 2.80-2.60 (m, 5H), 1.85-1.60 (m. 9H), 1.62 (s, 3H),

1.60 (s, 1H). 1.40 (m, 1H).

Príklad B31

N.

NH₃CI nh₂

185

Stupeň A:

K 0,90 g medziproduktu zo stupňa A príkladu B30 v 5 ml metanolu sa pridá 0,10 g 20% hydroxidu paladnatého a zmes sa hydrogenuje cez noc za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa prefiltruje cez vrstvu celitu a premyje sa metanolom. Filtrát sa odparí a odparok sa suší vo vákuu, čím sa získa výsledná kyselina ako bezfarebná pena. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

Stupeň B:

K roztoku 0,30 g kyslého medziproduktu zo stupňa A v 10 ml bezvodého THF sa pridá 0,14 ml trietylamínu a 0,07 ml etylchlórmravčanu a zmes sa 1 hodinu mieša. Potom sa reakcia zastaví pridaním 2 ml vodného roztoku hydroxidu amónneho a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické po186 diely sa spoja, premyjú sa 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi chloroformu a metanolu 95:5 ako elučného činidla, čim sa získa tuhý produkt, ktorý sa zbaví ochrannej skupiny pôsobením kyseliny chlorovodíkovej a etylacetáte tak, ako už bolo opísané vyššie, čim sa získa výsledný produkt ako biela tuhá látka.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 8.15 (t, 1H), 7.307.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.05 and 3.95 (2 dublety, lH), 3.30-2.95 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.50 (bs, 2H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.60 (2 singiety, 6H), 1.48 (m, 1H).

Príklady 32 až 35 a 49

Zlúčeniny, uvedené v tabuľke B2 boli pripravené z medziproduktu zo stupňa A príkladu B31 z použitia postupu na výrobu výsledného produktu z príkladu B5. Namiesto etanolamínu boli použité amíny, tak ako sú ďalej uvedené a odstránenie ochrannej skupiny bolo vykonané v etylacetáte pôsobením bezvodého chlorovodíka. Na vyzrážanie hydrochloridu bol použitý éter.

Tabuľka B2

187

Molekulový vzorec

Príklad R

FAB MS m/e náj dené m/e vyp. (m+l)

B32	N(CH₃)₂	C31H44N4O3	520	521.2
B33	NHtBu	C33H48N4O3	548	549.2
B34	/—\ _S	C33H46N4O3S	578	579.2
B49	NHCH₂CH₃	C31H44N4O3	520	521.2

Príklad B35

K roztoku 0,50 A príkladu B31 v 5 ml g kyslého medziproduktu zo stupňa

1,2-dichlóretánu sa pridá 0,16 g karbonyldiimidazolu a zmes sa 30 minút mieša pri teplote 60 ‘C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a k polovici reakčnej zmesi sa pridá 0,12 g 2-aminopyrazolu a zmes sa zohreje na 1 hodinu na 60 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a ešte dva dni sa mieša. Potom sa reakčná zmes vleje do 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, odparia sa a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu

188 a acetónu v pomere 1:1 ako elučného činidla. Čistený materiál sa zbaví ochrannej skupiny pôsobením zmesi kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu, tak ako bolo opísané vyššie, čím sa získa výsledný produkt ako biela tuhá látka.

FAB-MS pre ^32^42^03 m/e vypočítané 558 nájdené 559,2 (m+l).

Príklad B36

Výsledný produkt bol pripravený spôsobom podľa príkladu B5 s tým rozdielom, že namiesto etanolamínu bol použitý morfolín.

^XH-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes rotamérov): 7,30-6,95 (m, 9H) ,

4.95 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.00 and 3.95 (2 doublets, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.80 50 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 7H),

1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (m, 1H).

Príklad B37

NHSO₂Ph

189

Stupeň A:

OH

K miešanému roztoku 5,0 g piperidínového medziproduktu, ktorý bol pripravený v stupni B príkladu BI sa pri teplote 0 ’C pridá 5 ml trietylamínu a 2,8 ml CBZ-C1. Reakčná zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Potom sa zmes vleje do vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje 0,5 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Surový odparok sa rozpustí v 25 ml zmesi metanolu a vody, pridajú sa 3 ekvivalenty hydroxidu sodného a zmes sa mieša ešte 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes okyslí na pH 2 pridaním 2 M HC1 a extrahuje sa etylacetátom. Organické podiely sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa, čím sa získa výsledná kyselina vo forme peny.

Stupeň B:

NHSO₂Ph

190

K roztoku 0,225 g vyššie získaného kyslého medziproduktu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 0,12 g benzénsulfónamidu, 0,093 g DNAP a 0,164 g EDC a zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes premyje 2 x 10 ml 0,5 M HCI, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Surový odparok sa rozpustí v 10 ml metanolu, pridá sa 0,10 g 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje cez noc pri tlaku 0,28 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí, čím sa získa piperidínový derivát, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Uvedený piperidínový medziprodukt sa naviaže na medziprodukt 3 a ochranné skupiny sa odstránia pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte vyššie opísaným spôsobom, čím sa získa výsledný produkt ako biela tuhá látka.

FAB-MS pre C35H₄₄N₄0gS m/e vypočítané 632 nájdené 633,1 (m+1).

Príklad B38

Stupeň A:

COOH

191

Uvedený medziprodukt sa pripraví spôsobom, opísaným v stupni A príkladu B37 s tým rozdielom, že namiesto CBZ-C1 sa použije di-terc.-butylkarbonát.

Stupeň B:

K miešanému roztoku 2,90 g kyseliny, pripravenej v stupni A v 30 ml bezvodého THF sa pridá 2,5 ml trietylamínu a 1,25 ml etylchlór.mravčanu a zmes sa 30 minút mieša. 10 ml reakčnej zmesi sa oddelí a k zvyšnej zmesi sa pridá 20 ml vodného roztoku hydroxidu amónneho, zmes sa 30 minút mieša a potom sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,5 M HCl, potom ešte nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia na olej ovitý zvyšok. Tento materiál sa rozpustí pri teplote 0 °C v zmesi 20 ml metylénchloridu a 20 ml pyridínu, pridá sa 1,1 ml POC1₃ a zmes sa ešte 30 minút mieša. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, zmes sa premyje 0,5 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Rýchlou chromatografiou odparku za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1 ako elučného činidla sa získa výsledný produkt.

192

Stupeň C:

K roztoku 1,0 g nitrilového medziproduktu, pripraveného v stupni B v 20 ml toluénu sa pridá 1,96 g azidu trimetylcínu a zmes sa 18 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Prebytok azidu, ktorý sa vyzráža po ochladení na teplotu miestnosti sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a rozdelí na polovicu. K polovici sa pridá 10 ml etylacetátu a stopa metanolu a zmesou sa 5 minút nechá prebublávať plynný chlorovodík, potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša. Po tejto dobe sa pridá etyléter a zmes sa odparí na gumovitý materiál, ktorý sa premyje etyléterom a vysuší sa vo vákuu na hnedastú tuhú látku. Pomocou 400 MHz NMR (CD^OD) je možné dokázať, že ide o požadovaný tetrazolový medziprodukt.

K 0,30 g piperidínhydrochloridu, získaného vyššie uvedeným spôsobom sa v 10 ml chloroformu pridá 0,47 g medziproduktu 3, 0,16 g HOBT, 0,45 ml N-metylmorfolínu a 0,29 g EDC a zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes vleje do 0,5 M roztoku HCl a extrahuje sa chloroformom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa na gumovitý odparok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia chloroformu, metanolu a amoniaku v pomere 85:15:1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,15 g požadovaného produktu.

193

Stupeň D:

Tento materiál sa pripraví z medziproduktu, získaného v stupni C pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte vyššie opísaným spôsobom.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 8,15 (t, 1H), 7,60

7.05 (m, 9H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.05 and 3.95 (2 dubiety, 1H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10-2.60 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 9H), 1.60 (s, 6H),

1.50 (m, 1H).

Príklad B39

K roztoku 0,030 g medziproduktu, pripraveného v stupni C príkladu B38 v 2 ml bezvodého acetónu sa pridá 13 mg práškového uhličitanu draselného a 0,006 ml metyljodidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahu194 je sa chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia, čím sa získa alkylový produkt , ktorý sa zbaví ochranných skupín pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte a potom sa použije bez ďalšieho čistenia. Uvedeným spôsobom sa získa 0,006 g výsledného produktu ako zmes izomérov.

FAB-MS pre m/e vypočítané 531

Príklad B40

Stupeň A:

Medziprodukt sa pripraví BOC-materiál, pripravený v stupni analogickým spôsobom B príkladu B38.

ako

195

Stupeň B:

K miešanému roztoku 1,0 g nitrilu zo stupňa A v 10 ml bezvodého etanolu sa pri teplote 0 °C 1 hodinu prebublávaním pridáva plynný chlorovodík. Reakčná zmes sa potom uzavrie a uloží cez noc do mraziaceho zariadenia. Potom sa prebytok plynného chlorovodíka odstráni prebublávaním dusíkom po dobu 1 hodiny, potom sa pridá etyléter na vyzrážanie iminoéterového medziproduktu, vytvorí sa však len olej ovitý materiál. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači a gumovitý zvyšok sa rozpusti v metylénchloride a odparí, čo sa ešte raz opakuje. Potom sa znova pridá etyléter, čím sa získa hydrochlorid iminoéteru vo forme peny.

K 0,20 g tohto medziproduktu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,073 ml diizopropyletylamínu a 0,030 g formylhydrazínu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Získaný odparok sa rozpustí v 5 ml xylénov a roztok sa varí pod spätným chladičom niekolko hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a xylény sa odparia. Odparok sa hydrogenuje 2 hodiny v 2 ml metanolu s obsahom 40 mg 20% hydroxidu paládia ako katalyzátora. Takto získaný piperidínový medziprodukt bol naviazaný na medziprodukt 3 za štandardných podmienok v prítomnosti EDC/HOBT tak, ako bolo skôr opísané. Surový produkt bol čistený rýchlou chromatograf iou za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a amo196 niaku v pomere 95:5:1 ako elučného činidla. Po odstránení ochrannej skupiny BOC pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte sa získa výsledný produkt vo forme bielej tuhej látky.

¹H-NMR (400 MHz, CDgOD, zmes rotamérov): 9,15 (s, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.10 a 3.95 (2 dubiety, 1H), 3.30-3.00 (m, 4H), 3.00-2.60 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 9H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (m, 1H).

Príklad B41

Výsledný produkt v príklade B40, avšak sa pripraví analogickým spôsobom ako použije sa N-karboxymetylhydrazín namiesto N-formylhydrazínu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, zmes rotamérov): 7,30-7,02 (m, 9H) , 4.90 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.05 and 3.95 (2 dubiety, m), 3.30-2.95 (m, 5H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H),

1.39 (m, 1H).

Príklad B42

O

NH₃CI

O

197

Stupeň A:

K roztoku 3,0 g kyslého medziproduktu, pripraveného v stupni A príkladu B37 sa v 50 ml benzénu pridá 0,70 ml oxalylchloridu a tri kvapky DMF a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa benzén odparí a odparok sa rozpustí v acetóne pri teplote 0 “C. Potom sa pridá roztok

1,59 g azidu sodíka v 5 ml vody a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zriedi éterom a vodou a organická vrstva sa oddelí. Potom sa organická vrstva premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí na olejovitý odparok. Tento materiál sa rozpustí v bezvodom toluéne a roztok sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a získaný izokyanát sa uloží v mraziacom zariadení.

K 0,40 g takto získaného izokyanátu sa v toluéne pridá 0,80 ml trietylamínu a 0,20 g metylamínhydrochloridu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes vleje do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa metylmočovina, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Stupeň B:

198

Piperidínový medziprodukt, pripravený v stupni A sa hydrogenuje v prítomnosti hydroxidu paladnatého v metanole na odstránenie ochrannej skupiny CBZ, potom sa naviaže na medziprodukt 3, čistí sa a zbaví sa ochranných skupín pôsochlorovodíkovej v etylacetáte tak, ako bolo čím sa získa výsledný produkt.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 8,10 (m, 1H), 7,40 7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.10 and 4.00 (2 dubiety, 1H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.40(m, 1H).

bením kyseliny vyššie opísané,

Príklad B43

0,20 g izokyanátového medziproduktu, pripraveného v stupni A príkladu B42 sa v 5 ml 6 M vodného roztoku HCI varí cez noc pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes premyje etyléterom a éterová vrstva sa odloží. Vodná vrstva sa alkalizuje na pH 10 pridaním vodného roztoku uhličitanu draselného a potom sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa. Takto získaný surový amín sa premení na metánsulfónamid pôsobením metánsulfonylchloridu a trietylamínu v dichlórmetáne. Po bežnom spracovaní zmesi sa skupina CBZ odstráni hydrogenáciou a spracovaním zmesi vyššie uvedeným spôsobom sa získa výsledný produkt.

199 l-H-NMR (400 MHz, CD-jOD, zmes rotamérov): 7.30-7.00 (m, 9H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.00 a: 3.90 (2 dublety, 1H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.80 (2 s, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (m, 1H).

Príklad B44

Stupeň A:

HHCI

K roztoku 5,0 g pyridínaldehydového medziproduktu, pripraveného v stupni A príkladu BI v 100 ml metanolu sa pridá 4,0 g kyanidu sodného, 5 ml ľadovej kyseliny octovej a 20 g oxidu manganičitého a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa tuhý podiel odfiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí . Odparok sa rozpustí v 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje 3 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa, čím sa získa metylester pyridínu. Táto látka sa rozpustí v metanole a pridá sa 5 ml nasýteného chlorovodíka v etylacetáte, potom sa zmes odparí, čím sa získa výsledný hydrochlorid.

200

K 2 g takto získaného pyridínhydrochloridu v 15 ml metanolu sa pridá 0,225 g oxidu platičitého a zmes sa hydrogenuje pri tlaku 0,35 MPa v Parrovom prístroji celkom 2 hodiny. Potom sa katalyzátor odfiltruje cez vrstvu celitu a premyje sa metanolom. Filtrát sa odparí, čím sa získa 2,17 g piperidínhydrochloridu vo forme peny.

Stupeň B:

Výsledný produkt sa získa z medziproduktu, pripraveného v stupni A a z medziproduktu 3 vyššie opísaným spôsobom. ^H-NMR (400 MHz, CDgOD, zmes rotamérov): 8,10 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7.50-7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.94 a. 3.90 (2 dubiety, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.50 9s, 3H), 1.40 (m, 1H).

Príklad B45

201

Výsledný produkt sa pripraví z esterového medziproduktu, pripraveného v stupni A príkladu B44 analogickým spôsobom ako tetrazolová zlúčenina, pripravená podlá príkladu B38.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,60-7,45 (m, 2H) ,

7.45-7.38 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 3.95 a 3.90 (2 dubiety, 1H), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 4H), 1.90-1.63 (m, 7H), 1.65-1.50 (4singlety, 6H), 1.40 (m, 1H).

Príklad B46

Stupeň A:

Uvedená látka sa pripraví podobným spôsobom ako chránená piperidínová kyselina, ktorá bola pripravená podľa stupňa A príkladu B37.

Stupeň B:

HHCI

N.

N-N

202

Tento medziprodukt bol pripravený z medziproduktu, pripraveného v stupni A za použitia karbonyldiimidazolového postupu, opísaného v príklade B35 s tým rozdielom, že namiesto aminopyrazolu bol použitý aminotetrazol.

Stupeň C:

Výsledný produkt bol syntetizovaný z pyridínového medziproduktu, pripraveného v stupni B a z medziproduktu 3 vyššie opísaným spôsobom.

FAB-MS pre C₂gHggNgO₃ m/e vypočítané 532 nájdené 533,1 (m+l)

Príklad B47

Stupeň A:

OH

203

K roztoku 0,30 g iminoéterového medziproduktu zo stupňa B príkladu B40 v 10 ml etanolu sa pridá 0,124 g dihydroxyacetónu a zmes sa zohrieva pri teplote 60 ^eC v atmosfére amoniaku v tlakovej nádobe 16 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou, čim sa získa 0,129 g požadovaného produktu, ktorý stále ešte obsahuje nečistoty.

Stupeň B:

Medziprodukt, pripravený v stupni A sa spracuje na výslednú látku po odstránení ochrannej skupiny CBZ, naviazaní na medziprodukt 3, po čistení a konečnom odstránení ochranných skupín pôsobením zmesi etylacetátu a kyseliny chlorovodíkovej tak, ako bolo opísané vyššie.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov) : 8.18 (2 triplet, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1H), 4.56-4.55 (singiet, prekrývajúci dublet, 3H), 4.05-3.95 (2dublety, 1H), 3.30-2.95 (m,

4H), 2.95-2.60 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H),

1.45 (m, 1H).

Príklad B48

204

Stupeň A:

K roztoku 1,0 g esteru, pripraveného v stupni B príkladu BI v 50 ml bezvodého THF sa pri teplote 0 “C pridá 0,20 g lítiumalumíniumhydridu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 10 ml vody a 10 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného pri teplote 0 ’C. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Surový alkohol sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu a 1,3 ml trietylamínu, pri teplote 0 °C sa pridá 1,4 g di-terc.-butylkarbonátu a zmes sa potom mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické roztoky sa spoja, premyjú sa 0,5 M roztokom HC1, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Získaný materiál sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia zmesi hexánu a acetónu v pomere 5:1 ako elučného činidla.

Získaný alkohol sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu pri teplote 0 ’C, pridá sa 0,45 ml trietylamínu a 0,14 ml metánsulfonylchloridu a zmes a 1 hodinu mieša. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,5 M roztokom HC1, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Surový mesylát sa zohreje spolu s 0,20 g sodnej soli

1,2,4-triazolu na 60 °C na 3 hodiny v 10 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa vodný roztok chloridu amónneho. Potom sa reakčná zmes extrahuje 3 x 15 ml etyléteru. Organické extrakty sa spoja, pre205 myjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia. Výsledný triazolový derivát sa použije bez ďalšieho čistenia.

Stupeň B:

Ochranná skupina BOC sa z piperidínu, syntetizovaného v stupni A odstráni pôsobením TFA tak, ako bolo opísané vyššie a výsledná zmes sa potom spracováva väzbou s medziproduktom 3, čistením a konečným odstránením ochranných skupín pôsobením zmesi etylacetátu a HCI.

FAB-MS pre m/e vypočítané 530 nájdené 531,4 (m+1)

Príklad B50

Výsledný produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa B príkladu B40 s tým rozdielom, že sa namiesto medziproduktu 3 použije medziprodukt 1.

^H-NMR (400 MHz, CD3OD, zmes rotamérov): 8.32a 8.20(2 dublety, 1H), 7.65 a 7.58 (2dublety, 1H), 7.40 a' 7.35 (2 dublety,

1H), 7.25-7.00 (m, 6H), 6.50 (d, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.58 a. 4.55 (2

206 dubiety, 1H), 4.10 and 3.95 (2 dubiety, 1/2H), 3.90 (d, 1/2H), 3.40-3.00 (m, 7H), 2.70-2.45 (m, 3H), 2.80-2.50 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.34 (d, 1H), 0.95 (d, 1/2H), 0.70 (dt, 1/2H).

Príklad B50A

K roztoku 0,330 g kyslého medziproduktu, pripraveného v stupni A príkladu B15 v 3,3 ml bezvodého THF sa pridá 0,196 g karbonyldiimidazolu a zmes sa zohrieva 2 hodiny na teplotu 60 °C. Potom sa odoberie malý podiel reakčnej zmesi, k zvyšnému roztoku sa pridá 0,10 ml 4-aminobutanolu a zmes sa 2 hodiny zohrieva. Potom sa reakčná zmes odparí, odparok sa rozpustí v chloroforme, roztok sa dvakrát premyje vodou a raz 1 M roztokom hydrogénfosforečnanu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa odparí na odparok, ktorý sa podrobí preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve na doske s hrúbkou 1 mm za použitia zmesi chloroformu, metanolu a amoniaku 90:10:1 ako elučného činidla, čím sa získa požadovaný medziprodukt.

K roztoku 0,20 g tohto materiálu v 2 ml anizolu sa pridajú 3 až 4 ml TFA a zmes sa nechá 30 minút stáť pri teplote miestnosti. Potom sa prchavý podiel odstráni za zníženého tlaku a odparok sa delí medzi chloroform a 1 M roztok hydrogénf osf orečnanu draselného, potom sa roztok alkalizuje pridaním hydroxidu sodného na pH vyššie než 9. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje chloroformom. Organické

207 podiely sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia na gumovitý materiál, ktorý sa podrobí preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve na doske s hrúbkou 1 mm za použitia zmesi chloroformu, metanolu a amoniaku 90:10:1 ako elučného činidla, čím sa získa požadovaný produkt.

^•H-NMR (200 MHz, CDCI3, zmes rotamérov) : 8.24 (d, J=8)‘, 7.427.07 (m); 6.16 (dd, J=12,4); 4.97-4.8 (m); 4.69 (bd, J=13); 3.93 (bt, J-10); 3.75-3.64 (m); 3.54-3.4 (m); 3.35-3.16 (m); 3.07 (kvartet, J=13); 2.77-2.5 (m); 1.97-1.42 (m); 1.34 (s).

FAB-MS pre C₃₁H₄₄N₄0₄ m/e nájdené 537,1 (m+l). Molekulová hmotnosť 536,34.

Roztok 0,150 g vyššie uvedenej voľnej bázy sa lyofilizuje z 0,50 ml kyseliny octovej a 0,030 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa výsledný produkt.

Príklad B50B

Produkt sa pripraví analogickým spôsobom ako produkt z príkladu B50A, avšak namiesto 4-aminobutanolu sa použije etanolamín.

1-H-NMR (200 MHz, CDCl-j, zmes rotamérov): 8.22 (d, J=8)’, 7.457.05 (m); 6.58 (dt, J= 16, 5); 4.88 (bs); 4.64 (bd, J=12); 3.90 (t, J=11);

3.79 (bs); 3.65-3.50 (m); 3.25-3.15 (m); 3.05 (kvartet, J=12); 2.8-2.5 (m); 2.32 (vbs); 2.0-1.77 (m); 1.77-1.45 (m); 1.35 (s).

208

FAB-MS pre C29H4QN4O4 m/e nájdené 509,2 (m+l). Molekulová hmotnosť 508,30.

Roztok 0,029 g vyššie uvedenej bázy sa lyofilizuje zo zmesi 0,50 ml kyseliny octovej a 0,010 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa výsledný produkt.

Príklad B50C

Stupeň A:

OH

K roztoku 0,379 g voľnej bázy, pripravenej alkalizáciou pridaním NaOH až na pH vyššie než 9 a extrakciou chloroformom z medziproduktu, pripraveného v stupni A príkladu B44 sa v 20 ml bezvodého THF pridá 5,5 ml 1 M roztoku lítium alumínium hydridu v THF a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zmieša s 10 ml 30% vodného NaOH, organická fáza sa zleje a získaný pastovitý materiál sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Odparok sa čistí preparatívnou chromatografiou

209 na tenkej vrstve na platni s hrúbkou 1 mm, čím sa získa požadovaný aminoalkohol.

^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃, zmes rotamérov) : 738-7 J3 (_m); 4.75 (s); 3.22 (bd, J=12 Hz); 3.1-2.92 (m); 2.81 (td, J=10,4 Hz); 2.13 (bs); 1.85-1.6 (m).

Stupeň B:

Medziprodukt, pripravený v stupni A sa naviaže na kyselinu (2R)-N-terc.-BOC-5-fenylpentánovú a za štandardných podmienok sa za použitia EDC/HOBT vyššie uvedeným spôsobom spracováva a potom čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na doske s hrúbkou 1 mm.

K roztoku 0,145 g takto získaného naviazaného produktu v 2 ml CDCI3 sa pridá 0,50 ml 2-chlóretylizokyanátu a zmes sa zahreje na 6 hodín na teplotu 60 a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom spracováva preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia zmesi hexánu a etylacetátu 1:1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,11 g výsledného karbamátu.

^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃, zmes rotamérov) : 7.45-7.05 (m); 5.50 (bd, J=6); 5.19 (s); 5.14 (bs); 4.86-4.45 (bdd?); 4.11 (bd, J=7); 3.93 (bt, J=12); 3.72-3.42 (bm); 3.2-2.88 (m); 2.8-2.5 (bm); 1.95-1.55 (m); 1.44 (s).

210

Stupeň C:

Medziprodukt, pripravený v stupni B sa zbaví ochranných skupín pôsobením zmesi etylacetátu a HCI a takto získaný hydrochlorid sa naviaže na N-t-BOC-a-metylalanín za štandardných podmienok za použitia EDC/HOBT. Materiál sa potom čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia dosky s hrúbkou 1 mm a zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 ako elučného činidla.

^H-NMR (200 MHz, CDClg, zmes rotamérov): 7,407.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98 (s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J=13); 4.54 (bd, J=13); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J=13); 3.68-3.45 (m); 3.2-2.85 (m); 2.782.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).

Približne 85 mg, 0,13 mmol vyššie získaného produktu sa rozpustí v 1,0 ml DMSO-dg s obsahom 38 mg, 0,37 mmol LÍOAC.2H2O a 30 mg, 0,2 mol Mal. Roztok sa zohrieva cez noc na olejovom kúpeli s teplotou 80. Potom sa reakčná zmes v prúde dusíka vysuší na gumovitý produkt, ktorý sa potom delí medzi zmes chloroformu a vody, organická áza sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a po odparení na gumovitý produkt za zníženého tlaku sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia dosky s rozmerom 20 cm x 20 cm x 1 mm za použitia etylacetátu a hexánu 1:1, čím sa získa 85 mg produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI3, zmes rotamérov): 7,40-7,04 (m), 5,19 (s); 5.17 (bs); 4.98 (s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J=13); 4.54 (bd, J=13); 4.184.04 (m); 3.95 (bt, J=13); 3.68-3.45 (m); 3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).: 7.4-7.0 (m); 7.88-7.69 (bm); 5.4 (s);

211

5.14 (s); 4.95-4.74 (m); 4.67 (bd, J=12); 4.38 (bd, J=13); 4.15-4.02 (m); 3.93 (bt, J=14); 3.50-3.30 (m); 3.18-2.8 (m); 2.75-2.35 (bm); 2.01 (s); 1.9-1.7 (bm); 1.5-1.3 (m); 1.40 (s).

Stupeň D:

K 49 mg medziproduktu zo stupňa C v 0,5 ml metanolu sa pridajú 1 až 2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa pridá 1 M roztok hydrogénfosforečnanu draselného, reakčná zmes sa odparí do sucha v prúde dusíka a odparok sa delí medzi chloroform a 1 M hydrogénfosforečnan draselný, pH sa pridaním NaOH upraví na hodnotu vyššiu než 9. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte niekoľkokrát extrahuje chloroformom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Výsledný gumovitý produkt sa podrobí preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve na doske silikagélu GF s rozmerom 20 cm x 20 cm x 1 mm za použitia zmesi koncentrovaného amoniaku, metanolu a chloroformu 1:10:90. Vzniknú dva hlavné pásy. Rýchlejší pás sa izoluje, čím sa získa výsledný produkt.

^H-NMR (200 MHz, CDCl^, zmes rotamérov): 7,407.05 (m); 5.44-5.12 (m); 5.18 (s); 5.12-4.8 (m); 5.05 (s); 4.69 (bd, J=12); 4.52 (bd, J=12); 4.12 (bs); 3.93 (bt, J=12); 3.78-3.63 (m);3.44-3.24 (bm); 3.24-2.83 (m); 2.83-2.5 (m); 2.01-1.6 (m); 1.6-1.35 (m); 1.45 (s).

FAB-MS pre C-j^H^qN^O? m/e nájdené 639,3 (m+l). Molekulová hmotnosť 638,37.

212

Roztok 23 mg, 0,042 mmol vyššie získanej voľnej bázy sa v 0,5 ml koncentrovanej kyseliny octovej vo fľaštičke s 0,005 ml, 0,06 mmol koncentrovanej HCI, zmrazí a lyofilizuje cez noc, čím sa získa výsledný produkt.

Stupeň A:

Príklad B51

K roztoku 4,1 g medziproduktu, pripraveného v stupni AI príkladu B12 sa v 25 ml etanolu pridá 25 ml 6 M roztoku NaOH a zmes sa 12 hodín mieša. Potom sa zmes zriedi vodou a extrahuje éterom. Organická vrstva sa odloží. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Organická vrstva sa opäť odloží. Vodná vrstva sa ochladí na 0 ’C, okyslí sa koncentrovanou HCI a potom sa extrahuje etyléterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí, čím sa získa 2,57 g surovej kyseliny. 438 mg tejto kyseliny sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa za použitia hydroxidu paladnatého a tlaku 0,1 MPa celkom 16 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 370 mg požadovaného produktu.

213

Stupeň B:

BOC

I

N

K 100 mg medziproduktu zo stupňa A v chloroforme sa pridá 0,35 ml morfolínu, 95 mg EDC a 49 mg HOBT. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia hexánov a etylacetátu v pomere 1:1, čím sa získa 71 mg produktu.

Stupeň C:

NH-BOC

CO O I

M

K 71 mg medziproduktu zo stupňa B v etylacetáte sa pridá pri teplote 0 °C prebublávaním plynný chlorovodík. Prebublávanie trvá 15 sekúnd. Zmes sa nechá stáť 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa odparí na 64 mg tuhej látky. 32 mg tohto surového produktu sa v 2 ml chloroformu zmiešajú so 43 mg medziproduktu 1, 29 mg EDC, 15 mg HOBT a 21 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje metylén214 chloridom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Po čistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu 20:1 sa získajú dva diastereoméry, 14 mg menej polárneho diastereoméru d^ a 16 mg polárnej šieho diastereoméru d₂.

Stupeň D:

mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa C sa rozpustí v etylacetáte a pri teplote 0 °C sa 15 sekúnd nechá prebublávať plynný chlorovodík. Po 30 minútach státia pri teplote miestnosti sa zmes odparí, čím sa získa 10 mg výsledného produktu.

FAB-MS nájdené 546,3 (M+l).

Príklad B52 (cis, d₂)

215 mg výslednej látky sa pripraví zo 16 mg polárnejšieho diastereoméru d₂, získaného v stupni C, príkladu B51, postupuje sa podľa stupňa D príkladu B51.

FAB-MS nájdené 546,3 (M+l).

Zlúčeniny 1 až 7 v nasledujúcej tabuľke B3 boli pripravené vyššie uvedeným spôsobom za použitia rôznych amínov vo väzbovom stupni. Podrobnosti sú uvedené v stupňoch B, C a D, príkladu B51.

Tabuľka B3

R FAB-MS (M+l)

1	di+d2	tiomorfolín	562.2
2	d i+d2	pyrolidín	530.2
3	di+d2	N-metylpiperazín	559.3
4	di+d2	piperidín	544.3
5	d i+d2	etanolamín	520.2
6	dj+d2	dimetylamín	504.3
7	dj+d2	glycínetylester	562.3

216

Príklad B53 (cis, d^)

Stupeň A:

Medziproduktom, pripraveným v stupni B príkladu B51 sa v etylacetáte nechá 15 sekúnd pri teplote 0 C prebublávať plynný chlorovodík a potom sa roztok nechá stáť 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha, čím sa získa surový produkt. 99 mg tohto surového produktu sa rozpustí v 3 ml chloroformu a k roztoku sa pridá 107 mg N-t-BOC-O-benzyl-D-serínu, 92 mg EDC, 47 mg HOBT a 67 ml trietylamínu, roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí za použitia RPLC (chromatatron, zmes metylénchloridu a metanolu 20:1), čím sa získa 97 mg výsledného produktu.

217

Stupeň B:

NH-BOC

C-N O o

cis, d1 and d2

Roztokom 97 mg medziproduktu zo stupňa B v etylacetáte sa nechá prebublávať plynný chlorovodík 15 pri teplote 0 C a potom sa zmes nechá stáť 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa rozpustí v 2 ml chloroformu, k roztoku sa pridá 52 mg N-t-BOC-a-metylalanínu, 62 mg EDC, 36 mg HOBT a 40 ml trietylamínu. Po 64 hodinách státia pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Extrakty sa spoja, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia, čím sa získa tuhý odparok ako zmes, ktorá sa čistí pomocou RPLC (chromatatron, metylénchlorid a metanol 20:1), čím sa získa 65 mg menej polárneho diastereoméru d^ a 23 mg polárnejšieho diastereoméru d₂.

Stupeň C:

218 mg menej polárneho diastereoméru d^ zo stupňa B sa v etylacetáte spracováva plynným chlorovodíkom prebublávaním 15 sekúnd pri teplote 0 ‘C. Potom sa zmes nechá 30 minút stáť pri teplote miestnosti, potom sa odparí, čím sa získa 58 mg výsledného produktu.

FAB-MS nájdené 537,4 (M + 1).

Príklad B54

mg produktu sa pripraví z 23 mg polárnej šieho diastereoméru d₂, získaného v stupni C, príkladu B53, postupuje sa podľa stupňa B príkladu B51.

FAB-MS nájdené 537,3 (M + 1).

Zlúčeniny 1 až 6 z tabuľky B4 sa pripravia vyššie uvedeným spôsobom za použitia rôznych amínov. Podrobnosti prípravy sú uvedené v stupni B príkladu B51 a v stupňoch A, B a C príkladu B53.

C—R O ds

219

	R	FAB-MS (M+l)
1 di+d2	tiomorfolín	553.3
2 di+d2	pyrolidín	521.3
3 di	N-metylpiperazín	550.4
4 d₂	N-metylpiperazín	550.4
5 dj+d2	piperidín	535.4
6 di+d2	dimetylamín	495.2

Príklad B55 (cis, d-£ + d2)

Roztokom medziproduktu zo stupňa B príkladu B51 v etylacetáte sa nechá 15 sekúnd pri teplote 0 ’C prebublávať plynný chlorovodík, reakčná zmes sa nechá 30 minút stáť pri teplote miestnosti a potom sa odparí na surový produkt. K 209 mg tejto látky v 10 ml chloroformu sa pridá 295 mg medziproduktu 3, 202 mg EDC, 105 mg HOBT a 147 ml trietylamínu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody. Potom sa zmes extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným, odparí sa a odparok sa čistí pomocou RPLC (chromatatron, zmes metylénchloridu a metanolu 20:1), čím sa získa 387 mg výsledného produktu. Takto získaná zmes diastereomérov v etylacetáte sa spracováva prebublávaním plynného chlorovodíka 15 sekúnd pri teplote 0 °C a potom sa nechá 30 minút stáť pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí, čím sa získa 330 mg produktu.

FAB-MS nájdené 535,3.

220

Zlúčeniny z tabuľky B5 boli pripravené známymi postupmi za použitia etanolamínu namiesto morfolínu tak, ako bolo vyššie opísané v stupni B príkladu B51 a v stupňoch A, B a C príkladu B53, použije sa medziprodukt 3.

Tabuľka B5

di d2

R etanolamín etanolamín

FAB-MS (M+l)

509.1

509.2

Stupeň A:

Príklad B56

NCO

221

K 1,15 g medziproduktu zo stupňa A príkladu B51 v 80 ml benzénu sa pridá 365 ml oxalylchloridu a dve kvapky DMF pri teplote 0 °C a zmes sa potom pri tej istej teplote mieša 10 minút a potom ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti, čím sa získa acylchlorid. K roztoku tohto acylchloridu v 10 ml acetónu sa pri teplote 0 ’C pridá 741 mg azidu sodíka v 3 ml vody a zmes sa mieša ešte 45 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes extrahuje éterom, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí na acylazid, ktorý sa rozpustí v 35 ml toluénu a roztok sa varí 12 hodín pod spätným chladičom, čím sa získa 1,02 g izokyanátu.

Stupeň B:

H HCI I

Roztok 55 mg medziproduktu zo stupňa A a 1247 mg 2-(metyltio)etylamínu v 5 ml toluénu sa varí 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa reakcia zastaví pridaním 1 M roztoku HCI, zmes sa extrahuje éterom, extrakt sa vysuší síranom sodným. Zmes sa odparí a odparok sa čistí (chromatatron, zmes metylénchloridu a metanolu 20:1), čím sa získa požadovaný derivát močoviny. Odstránením ochrannej skupiny BOC za vyššie uvedených podmienok sa získa 40 mg požadovaného výsledného produktu.

222

Stupeň C:

K 20 mg medziproduktu zo stupňa B v 2 ml chloroformu sa pridá 28 mg medziproduktu 1, 19 mg EDC, 10 mg HOBT a 14 ml trietylamínu. reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným. Zmes sa odparí a odparok sa čistí (chromatatron, zmes metylénchloridu a metanolu 20:1), čím sa získa požadovaný produkt. Zmes sa spracováva kyselinou chlorovodíkovou v etylacetáte, čím sa získa 6 mg produktu.

FAB-MS nájdené 565,3 (M+l).

Zlúčeniny z tabuľky 6 boli pripravené známym spôsobom za použitia rôznych amínov a alkoholov.

cis

223

	R	FAB-MS (M+1)
1 dl+d2	etanol	520.3
2 dl+d2	morfolín	561.4
3 dl+d2	etanolamín	535.3
4 dl+d2	etylamín	519.2

Príklad B57 (cis, d·^ + d2)

K roztoku 20 mg medziproduktu zo stupňa B príkladu B56 v 1 ml chloroformu sa pridá 28 mg medziproduktu 3, 19 mg EDC, 10 mg HOBT a 14 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom a suší sa síranom sodným. Po odparení a čistení odparku (chromatatron, zmes metylénchloridu a metanolu 20:1), sa získa požadovaný výsledný produkt, ktorý je zmesou diastereomérov. Odstránením ochranných skupín pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte sa získa 8 mg konečného produktu.

FAB-MS nájdené 554,4 (M+1).

Zlúčeniny, uvedené v tabuľke B7 boli pripravené vyššie uvedenými postupmi za použitia etanolu a rôznych amínov.

224

Tabulka B7

R FAB-MS (M+l)

1	dl+d2	etanol	509.3
2	dl+d2	morfolín	550.4
3	dl+d2	etanolamín	524.3
4	dl+d2	tiomorfolín	566.2

Príklad B58 (trans, d^ + d₂)

Stupeň A:

225

K 2,52 g medziproduktu, pripraveného podľa stupňa A príkladu B14 v etanole sa pridá 6 M roztok NaOH. Zmes sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom a potom sa odparí. Odparok sa zriedi vodou a okyslí sa 0,5 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí, čím sa získa 2,12 g výsledného produktu.

Stupeň B:

BOC

I

K roztoku 15 mg medziproduktu zo stupňa A v 1 ml chloroformu sa pridá 9 ml 4-amino-l-butanolu, 19 mg EDC a 77,5 mg HOBT. Reakčná zmes sa potom mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa, odparok sa čistí (chromatatron, zmes metylénchloridu a metanolu 20:1), čím sa získa výsledný produkt.

Stupeň C:

trans

226

Medziprodukt, pripravený v stupni B sa zbaví ochranných skupín pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Surový materiál sa v 1 ml chloroformu zmieša s 18 mg medziproduktu 1, 19 mg EDC, 7,5 mg HOBT a pridá sa 20 ml trietylamínu. Potom sa reakčná zmes mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, po tejto dobe sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom a extrakt sa vysuší síranom sodným. Po odparení a čistení odparku (PLC, zmes metylénchloridu a metanolu 10:1) sa získa 20 mg produktu vo forme zmesi diastereomérov, na túto zmes sa pôsobí plynným chlorovodíkom v etylacetáte, čím sa získa 18 mg požadovaného produktu. ^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes diastereomérov a rotamérov):

7.73 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.65 (d,8 Hz, 1/2 H), 7.54-6.98 (m, 7 1/2 H), 6.87 (t, 7 Hz, 1 1/2 Hz), 5.25 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.39-2.47 (m, 10 H), 1.71-0.93 (m, 5 H), 1.61 (s, 3/2H), 1.60 (s, 3 H), 1.58 (s, 3/2 H), 0.41 (m, 1/2 H), 0.11 (m, 1/2 H).

FAB-MS: 548.2 (M+1).

Vyššie uvedeným spôsobom boli za použitia rôznych amínov pripravené zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky B8.

Tabuľka B8

trans

227

		R	FAB-MS (M+l)
1	dl+d2	etylamín	504.3
2	dl+d2	morfolín	546.3
3	dl+d2	etanolamín	520.2
4	dl	H	556.1
5	d2	H	556.1
Príklad	l B59 (trans,	d₂)

Stupeň A:

K roztoku 915 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B58 v chloroforme sa pridá 590 ml (ÍR,2R)-N-metylpseudoefedrínu, 1,14 g EDC a katalytické množstvo DMAP. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným, odparí sa a čistí (MPLC, zmes hexánov a etylacetátu 3:1), čím sa získajú diastereoméry, 316 mg me228 nej polárneho diastereoméru d·^ a 138 mg polárnej šieho diastereoméru d₂.

Stupeň B:

Roztok 138 mg polárnejšieho medziproduktu zo stupňa A v metanole sa hydrogenuje za použitia hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí a tlaku vodíka 0,1 MPa celkom 2 hodiny. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí. Odparok sa znova rozpustí v éteri a roztok sa premyje 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa odloží. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí, čím sa získa 84 mg výsledného produktu.

Stupeň C:

K roztoku 16 mg medziproduktu zo stupňa B v chloroforme sa pridá 21 mg hydrochloridu etylesteru glycínu, 19 mg EDC, 13 mg HOBT a 35 ml trietylamínu. Po 3 hodinách státia pri teplote miestnosti sa zmes zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí preparatívnou TLC (zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa 16 mg výsledného produktu.

229

Stupeň D:

Na 8 mg medziproduktu zo stupňa C sa pôsobí plynným chlorovodíkom v etylacetáte, čím sa získa surový hydrochlorid. K tomuto materiálu sa v 1 ml chloroformu pridá 8 mg medziproduktu 1, 8 mg EDC, 5 mg HOBT a 8 ml trietylamínu.

Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a vysuší síranom sodným. Po odparení a čistení (PLC, zmes hexánov a etylacetátu 1:2) sa získa požadovaný produkt, ktorý sa zbaví ochranných skupín pôsobením chlorovodíka v etylacetáte za vzniku 11 mg výsledného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,73 (d, 8 Hz, 1/2

H), 7.54 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.38-6.99 (m, 8 H), 6.84 (d, 7 Hz, 1 H), 5.285.05 (m, 2 H), 4.80-4.52 (m, 1 H), 4.09 (m, 3 H), 3.59 (m, 1 1/2 H), 3.34 (m, 1 1/2 H), 3.24 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.70-2.48 (m, 2 1/2 H), 1.701.55 (m, 1 1/2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 1.22 (t, 7 Hz, 3 H), 1.00 (m, 1/2 H), 0.57 (m, 1/2 H).

FAB-MS: 562.3 (M+l)

Spôsobom podľa príkladu B59 boli pripravené aj zlúčeniny , uvedené v tabuľke B9

230

Tabuľka B9

d2 d2

R β-alanínetylester

L-alanínmetylester

FAB-MS (M+l)

576.3

562.3

Príklad B60 (trans, d₂)

Roztokom 8 mg medziproduktu zo stupňa C príkladu B59 v etylacetáte sa nechá 15 sekúnd pri teplote 0 °C prebublávať plynný chlorovodík, potom sa zmes nechá stáť 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa odparí do sucha, čím sa získa surový produkt. K tomuto materiálu sa v 1 ml chloroformu pridá 8 mg medziproduktu 3, 8 mg EDC, 5 mg HOBT a 8 ml trietylamínu. reakčná zmes sa mieša ešte 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Potom sa zmes extrahuje metylénchloridom a vysuší sa síranom sodným. Po odparení a čistení (PLC, zmes hexánov a etylacetátu 1:2) sa získa

231 požadovaný výsledný produkt, ktorý sa spracováva plynným chlorovodíkom v etylacetáte, čím sa získa 11 mg výsledného hydrochloridu.

FAB-MS: nájdené 551,4 (M+l).

Vyššie uvedeným spôsobom sa za použitia rôznych aminokyselín pripravia aj zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke B10.

Tabuľka B10

d2 d2

R β-alanínetylester L-alanínmetylester

FAB-MS (M+l)

565.4

551.4

Príklad 61 (trans, d^ + d₂)

NH₂HCI trans

CO₂Et

232

Stupeň A:

BOC

I

K

CO₂Me trans

K roztoku 200 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B12 v metanole sa pridá katalytické množstvo metoxidu sodíka v metanole a zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa zmes vleje do 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa extrahuje etyléterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí, čím sa získa 190 mg výsledného produktu.

Stupeň B:

BOC

I

N

CHO trans

K roztoku 120 mg medziproduktu zo stupňa A v 2 ml toluénu sa pridá 0,49 ml 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v hexánoch pri teplote -78 ’C. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote -78 ’C, potom sa pridá metanol a zmes sa vleje do 0,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa extrahuje etyléterom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí pomocou PLC (zmes hexánov a etylacetátu 3:1), čím sa získa 60 mg požadovaného produktu.

233

Stupeň C:

BOC

K roztoku trietylfosfonacetátu v 5 ml THF sa pridá pri teplote 0 C celkom 1,45 ml, 0,5 N roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draslíka v toluéne. Zmes sa nechá stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa k roztoku pridá 42 mg medziproduktu zo stupňa B v 1 ml THF a zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí a odparok sa čistí pomocou PLC za použitia zmesi hexánov a etylacetátu 4:1, čím sa získa 50 mg výsledného produktu.

Stupeň D:

mg medziproduktu zo stupňa C sa zmieša pri teplote miestnosti s 0,5 ml TFA. Po 10 minútach sa zmes odparí a podrobí sa trikrát azeotropnej destilácii s toluénom. K roztoku zvyšku v 1 ml chloroformu sa pridá 62 mg medziproduktu 1, 53 mg EDC, 23 mg HOBT a 58 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom a extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa, odparok čistí (PLC, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa 65 mg požadovaného produktu.

234

Stupeň E:

Roztok 50 mg medziproduktu zo stupňa D v metanole sa hydrogenuje v prítomnosti hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí a tlaku vodíka 0,1 MPa celkom 2 hodiny. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí. Odparok sa spracováva pôsobením plynného chlorovodíka v etylacetáte, čím sa získa 36 mg požadovaného produktu.

FAB-MS: nájdené 533,3 (M+l).

Príklad B62

Stupeň A:

EtO₂C

235

12,9 ml etylchlórmravčanu sa pridá k miešanej suspenzii

1,35 g chloridu meďného v 200 ml THF. Potom sa pri teplote 0 ’C pomaly pridá roztok etylnikotinátu a potom ešte 25 g Grignardovho reakčného činidla (pripraveného z 25 g 2brómbenzaldehydu, 20 ml 1,3-propándiolu a 4,9 g horčíka podľa publikácie J. Org. Chem., 51, 3490, 1986). Reakčná zmes sa 1 hodinu pomaly mieša, potom sa vleje do zmesi nasýteného roztoku chloridu amónneho a amoniaku a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa výsledný produkt. Tento materiál sa nechá kryštalizovať z etylacetátu, čím sa získa 25 g čistého produktu.

g medziproduktu zo stupňa A sa rozpustí v 500 ml horúceho etylacetátu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa roztok hydrogenuje v prítomnosti oxidu platičitého 2 hodiny pri tlaku vodíka 0,1 MPa, priebeh hydrogenácie sa sleduje pomocou TLC. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 150 ml horúceho etanolu a potom sa

M roztoku NaOH a zmes sa 10 minút varí čom. Potom sa zmes odparí vo vákuu, k odparku sa pridá voda a zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa špinavobiela tuhá látka odfiltruje. Filtrát sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa zmieša s vyššie odfiltrovanou špinavobielou tuhou látkou, čím sa získa celkom 13,6 g produktu.

pridá ešte 75 ml 6 pod spätným chladí236

Stupeň C:

CBZ

EtO₂C

K roztoku 10,1 g medziproduktu zo stupňa B v 300 ml THF sa pri teplote 0 “C pridá katalytické množstvo brómkrezolovej zelene ako indikátora a 64 mmol NaCBH^. K reakčnej zmesi sa potom pridáva 1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej tak dlho, až pretrváva žlté sfarbenie (pH =4,0). Po 1 hodine sa zmes vleje do 1 M NaOH a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu 10: 1 na odstránenie veľmi polárneho podielu materiálu. Materiál, získaný po odparení filtrátu sa rozpustí v chloroforme a k roztoku sa pri teplote 0 ’C pridá 6 ml trietylamínu a 4, 6 ml CBZ-C1. Zmes sa ešte 15 minút mieša, potom sa vleje do vody a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Po odparení a čistení (MPLC, zmes hexánov a etylacetátu 5:1) sa získa 6,4 g výsledného produktu.

Stupeň D:

CBZ

EtO₂C

,CHO

237

K roztoku 2,17 g medziproduktu zo stupňa C v 30 ml metanolu sa pridá 5 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa 1 hodinu mieša. Potom sa zmes vleje do IM roztoku NaOH a vzniknutá zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 5:1), čím sa získa 1,56 g produktu.

Stupeň E:

CBZ

K roztoku 25 ml trietylfosfónacetátu v THF sa pridá 4, 56 ml, 0,5 N roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draslíka v toluéne pri teplote 0 ’C. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa k roztoku pri teplote miestnosti pridá roztok 860 mg medziproduktu zo stupňa D v 10 ml THF. Zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zastaví pridaním 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etyléterom, extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 5:1), čím sa získa 837 mg výsledného produktu.

Stupeň F:

238

870 mg medziproduktu zo stupňa E sa rozpustí v metanole a roztok sa hydrogenuje 1,5 hodiny v prítomnosti hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Zmes sa potom prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v chloroforme, pridá sa 749 mg medziproduktu 3, 714 mg EDC a 276 mg HOBT a zmes sa ešte 2 hodiny mieša. Potom sa zmes odparí a čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 2:1), čím sa získajú dva diastereoméry, 545 mg menej polárneho diastereoméru d-^ a 500 mg polárnejšieho diastereoméru d2>

Stupeň G:

K roztoku 200 mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa F sa v etylacetáte prebublávaním po dobu 15 sekúnd pri teplote 0 ’C pridá plynný chlorovodík. Zmes sa nechá 30 minút stáť pri teplote miestnosti a potom sa odparí a čistí (LH-20, 100% metanol), čím sa získa 100 mg cis, d^-produktu ako biela tuhá látka.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,28-7,06 (m, 9H) , 5.09 (m, 1/2 H), 4.85-4.55 (m, 1 1/2 H), 4.17 (m, 1 H), 4.10 (q, 7 Hz, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 1/2 H), 3.25 (m, 1/2 H), 3.15-2.39 (m, 9H), 1.89-1.60 (m, 5 H), 1.65 (s, 2 H), 1.62 (s, 2 H), 1.57 (s, 2 H), 1.21 (t, 7 Hz, 3 H), 0.91 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.85 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 594.3 (M+1)

239

3,3 mg požadovaného cis, d2~produktu sa získa z polárnej šieho diastereoméru zo stupňa F príkladu B62 spôsobom podľa stupňa G príkladu B62.

³H-NMR (400 MHz, CDgOD, zmes rotamérov): 7,90-7,03 (m, 9H) , 4.92-4.61 (m, 2 H), 4.10 (q, 7 Hz, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.79 (m, 2 H),

3.45 (m, 1 1/2 H), 3.25 (m, 1/2 H), 3.07-2.38 (m, 9H), 1.94-1.69 (m, 4 H), 1.63 (s, 3/2 H), 1.61 (s, 3/2 H), 1.60 (s, 3/2 H), 1.59 (s, 3/2 H), 1.20 (t, 7 Hz, 3 H), 0.91 (t, 7 Hz, 3 H). FAB-MS: 594.3 (M+l).

Príklad B64 (cis, d-^)

Stupeň A:

240

K 30 mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa F príkladu B62 v 1 ml etanolu sa pridá 30 ml 6 M roztoku NaOH pri teplote miestnosti. Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa odparí . K odparku sa pridá 1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa 20 mg výsledného produktu.

Stupeň B:

K roztoku 6 mg medziproduktu zo stupňa A v 0,5 ml chloroformu sa pridá 0,8 ml etanolamínu, 3,5 mg EDC a 1,8 mg HOBT. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a vysuší sa síranom sodným. Po odparení a čistení (PLC, metylénchlorid a metanol 20:1), sa získa produkt, ktorý sa zbaví ochranných skupín pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte, čím sa získa 1,6 mg výsledného cis, d^-produktu.

1-H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,28-7,07 (m, 9H) , 5.09 (m, 1/2 H), 4.85-4.62 (m, 1 1/2 H), 4.19 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H),

3.55 (t, 6 Hz, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.34-2.84 (m, 6 1/2 H), 2.73-2.45 (m, 5 1/2 H), 1.85-1.57 (m, 5 H), 1.65 (s, 3/2 H), 1.62 (s, 3/2 H), 1.57 (s, 3/2 H), 1.56 (s, 3/2 H), 0.92 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.85 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 609.2 (M+l)

241

Príklad B65

K roztoku 6 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B64 v 0,5 ml chloroformu sa pridá 1 mg etylamínhydrochloridu,

3,5 mg EDC, 4 ml trietylamínu a 1,8 mg HOBT. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom a vysuší sa síranom sodným. Potom sa zmes odparí a odparok sa čistí (PLC, metylénchlorid a metanol 20:1), čím sa získa produkt, ktorý sa spracováva pôsobením HC1 v etylacetáte, čím vznikne 1,5 mg požadovaného cis, d^-produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,28-7,07 (m, 9H) , 5.09 (m, 1/2 H), 4.83-4.62 (m, 1 1/2 H), 4.17 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H),

3.50 (m, 1 1/2 H), 3.25-2.84 (m, 6 1/2 H), 2.72-2.39 (m, 5 H), 1.89-1.58 (m, 5 H), 1.65 (s, 3/2 H), 1.61 (s, 3/2 H), 1.57 (s, 3/2 H), 1.56 (s, 3/2 H), 1.06 (t, 7 Hz, 3 H), 0.91 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.85 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 593.3 (M+1)

Príklad B66 (cis, d^)

242

K roztoku 8 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B64 v 1 ml metylénchloridu sa pridajú 2,3 ml etylchlórmravčanu a 5 ml trietylamínu pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes 10 minút mieša pri teplote 0 °C a potom ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. K odparku v 0,5 ml acetónu sa pridajú 2,3 mg azidu sodíka v 0,2 ml vody pri teplote 0 ’C. Zmes sa mieša hodinu pri teplote miestnosti a potom sa extrahuje etyléterom, extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Filtráciou a odparením sa získa acylazid, ktorý sa rozpustí v 1 ml toluénu a roztok sa varí 3 hodiny, čím vznikne izokyanát. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 9 ml 40% metylamínu vo vode. Potom sa zmes mieša ešte 12 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa 1 M roztok HCI a zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí (PLC, metylénchlorid a metanol 20:1), čím sa získa požadovaný derivát močoviny, ktorý sa zbaví ochranných skupín pôsobením HCI v etylacetáte, čím sa získa 3,5 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 594,3 (M+l).

Príklad B67 (cis, d^ + d₂)

243 mg medziproduktu zo stupňa E príkladu B62 sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa 1,5 hodiny v prítomnosti hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu, filtrát sa odparí vo vákuu na 11 mg voľného amínu a k 5,5 mg tohto amínu v chloroforme sa pridá 7 mg medziproduktu 1, 6 mg EDC a 4 mg HOBT. Po 12 hodinách sa zmes odparí a odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 2:1), čím sa získa nedeliteľná zmes diastereomérov. Táto zmes sa v etylacetáte spracováva pri teplote 0 ’C prebublávaním plynným chlorovodíkom po dobu 15 sekúnd. Potom sa zmes nechá 3 minúty stáť pri teplote miestnosti, potom sa odparí, čím sa získa 8 mg produktu vo forme bielej tuhej látky.

FAB-MS: nájdené 605,3 (M+l).

Príklad B68 (cis, d-^)

H H

Stupeň A:

CBZ

I

N

EtO₂C

244

K roztoku dietylkyanometylfosfonátu v 25 ml THF sa pridá 3,44 ml, 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draslíka v toluéne pri teplote 0 ’C. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa pri teplote miestnosti pridá roztok 650 mg medziproduktu zo stupňa D príkladu B62 v 10 ml THF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zastaví pridaním 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Vzniknutá zmes sa extrahuje etyléterom a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Čistením odparku (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 5:1) sa získa a,β-nenasýtený nitril (466 mg trans-formy, 124 mg cis-formy).

Stupeň B:

NH-BOC

CO

I

N

,C N

590 mg medziproduktu zo stupňa A sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa v prítomnosti hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí 1,5 hodiny pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí vo vákuu. K odparku v chloroforme sa pridá 560 mg medziproduktu 3, 560 mg EDC a 208 mg HOBT. Po 2 hodinách sa zmes odparí a odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získajú dva diastereoméry, 220 mg menej polárneho diastereoméru d| a 260 mg polárnejšieho diastereoméru

245

Stupeň C:

K 220 mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa B v 5 ml toluénu sa pridá 206 mg azidu trimetylcínu a zmes sa varí 6,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Odparok sa znova rozpustí v zmesi metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 20:1:0, 1, použije sa 20 ml tejto zmesi, potom sa nechá roztok stáť 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Odparok sa čistí pomocou PLC (metylénchlorid, metanol a kyselina octová 20:1:0,1), čím sa získa 120 mg požadovaného produktu.

Stupeň D:

Na 120 mg medziproduktu zo stupňa C sa pôsobí HC1 v etylacetáte, čím sa získa 98 mg požadovaného cis, d^-produktu vo forme bielej tuhej látky.

246 ^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 7,28-7,08 (m, 9H) , 5.08 (m, 1/2 H), 4.84-4.53 (m, 1 1/2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.78 (m, 3 H), 3.27-3.03 (m, 6 H), 2.85-2.30 (m, 4 H), 1.90-1.38 (m, 5 H), 1.65 (s, 3/2 H), 1.61 (s, 3/2 H), 1.57 (s, 3/2 H), 1.56 (s, 3/2 H), 0.90 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.85 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 590.2 (M+l).

Príklad B69 (cis, d₂)

Použitím 6,8 mg polárnejšieho diastereoméru zo stupňa B príkladu B68 sa spôsobom, opísaným v stupňoch C a D príkladu B68 získajú 2 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 590,4 (M+l).

Príklad B70 (cis, d^)

247

Stupeň A:

782 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B68 sa rozpustí v metanole a hydrogenuje hydroxidom paladnatým na aktívnom uhlí pri tlaku 0,1 MPa po dobu 1,5 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. K odparku v chloroforme sa pridá 468 mg Boc-D-tryptofánu, 534 mg EDC a 207 mg HOBT. Po 2 hodinách sa zmes odparí a čistí (MPLC, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získajú 2 diastereoméry, 316 mg menej polárneho diastereoméru d^ a 300 mg polárnejšieho diastereoméru d₂.

Stupeň B:

K roztoku 316 mg menej polárneho diastereoméru zo stupňa A v etylacetáte sa prebublávaním po dobu 15 sekúnd pri teplote 0 °C pridáva plynný chlorovodík. Zmes sa nechá 30

248 minút stáť pri teplote miestnosti a potom sa odparí, čím sa získa surový produkt. K roztoku tohto produktu v 5 ml chloroformu sa pridá 158 mg N-BOC-a-metylalanínu, 149 mg EDC, 217 ml trietylamínu a 77 mg HOBT a zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 1:2), čím sa získa 287 mg výsledného produktu.

Stupeň C:

Z 287 mg vyššie získaného medziproduktu zo stupňa B príkladu B70 sa spôsobom podľa stupňa C a D príkladu B68 získa 135 mg požadovaného cis, d^-produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 8,08 (d, 8H, 1/2H), 7.80 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.64 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.57 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.35 (d,

Hz, 1 H), 7.22-7.00 (m, 7 H), 5.31-5.20.(m, 1 H), 4.71 (d, 12 Hz, 1/2 H), 4.41 (d, 12 Hz, 1/2 H), 4.15 (m, 1/2 H), 3.92-3.67 (m, 2 1/2 H), 3.433.03 (m, 8 1/2 H), 2.80 (m, 1 H), 2.52-2.25 (m, 1 1/2 H), 1.59 (s, 3/2 H),

1.54 (s, 3/2 H), 1.50 (s, 3/2 H), 1.35 (3/2 H), 1.43 (m, 1 H), 0.93 (t, 7 Hz,

3/2 H), 0.84 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 601.1 (M+l).

249

Príklad B71 (cis, d₂)

Z 300 mg polárnejšieho diastereoméru, pripraveného v stupni A príkladu B70 sa spôsobom podľa stupňa B príkladu B70 a stupňa C a D príkladu B68 získa 125 mg produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, zmes rotamérov): 8,24 (d, 8H, 1/2H), 8.09 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.59 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.54 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.346.92 (m, 8 H), 5.40 (m, 1/2 H), 5.15 (m, 1/2 H), 4.64 (d, 13 Hz, 1/2 H),

4.55 (d, 13 Hz, 1/2 H), 4.22 (m, 1/2 H). 4.09 (m, 1/2 H), 3.81-3.58 (m, 2 1/2 H), 3.40-2.84 (m, 9 1/2 H), 2.71-2., 2 (m, 1 1/2 H), 1.63 (s, 3/2 H),

1.52 (s, 3/2 H), 1.48 (s, 3/2 H), 1.29 (3/2 H), 1.53 (m, 1/2 H), 1.32 (m, 1/2 H), 0.90 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.79 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 601.2 (M+l).

Príklad B72 (cis, d^ + d₂)

CO₂Et

250

Stupeň A:

CBZ

I

N.

EtO₂C

OH

K roztoku 235 mg medziproduktu zo stupňa C príkladu B62 v 3 ml metanolu sa pridá 0,5 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa 1 hodinu mieša. Potom sa k zmesi pridá 0,7 ml, 10 N roztoku NaCNBH^ v THF a po 5 minútach sa reakčná zmes vleje do 1 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etyléterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa 142 mg produktu.

Stupeň B:

H HCI I

N

EtO₂C

Me

K roztoku 142 mg medziproduktu zo stupňa A v metanole sa pridá roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri a hydroxid paladnatý a zmes sa mieša 12 hodín v atmosfére vodíka. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí, čím sa získa 105 mg produktu.

251

Stupeň C:

K 105 mg medziproduktu zo stupňa D v 2 ml chloroformu sa pridá 81 mg medziproduktu 1, 54 mg EDC, 28 mg HOBT a 53 ml trietylamínu, reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa produkt, na ktorý sa pôsobí chlorovodíkom v etylacetáte, čím sa získa 56 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 519,2 (M+l).

Príklad B73 (cis, d-^ + d2)

252

Stupeň A:

CBZ

I

EtO₂C

,CO₂H

K 100 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B72 v acetóne sa pri teplote 0 ’C pridá 0,2 ml 4 N roztoku Jonesovho reakčného činidla. Zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá izopropanol a zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa 100 mg výsledného produktu.

Stupeň B:

CBZ

I

N

EtO₂C

,CO₂Me

K 50 mg medziproduktu zo stupňa A v éteri sa pri teplote 0 °C pridá diazometán (Blatt, Org. Syn. Collective, zv. 4, str. 225). Zmes sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti a 12 hodín sa mieša. Po odparení a čistení odparku (PLC, zmes hexánov a etylacetátu 3:1), sa získa 50 mg produktu.

253

Stupeň C:

mg medziproduktu zo stupňa B sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa v prítomnosti hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí 1,5 hodiny pri tlaku 0,1 MPa. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. K odparku chloroformu sa pridá 48 mg medziproduktu 1, 45 mg EDC a 24 mg HOBT. Po 2 hodinách sa zmes odparí a čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa produkt, ktorý sa zbaví ochranných skupín pôsobením chlorovodíka v etylacetáte, čím sa získa 47 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 563,1 (M+l).

254

Stupeň A:

K 50 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B73 v chloroforme sa pridá 51 mg hydrochloridu etylesteru glycínu, 46 mg EDC, 84 ml trietylamínu a 32 mg HOBT. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Potom sa zmes extrahuje metylénchloridom a suší sa síranom sodným, odparí sa a odparok sa čistí (PLC, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa 45 mg produktu.

Stupeň B:

Zo 45 mg medziproduktu zo stupňa A sa spôsobom podľa stupňa C príkladu B73 získa 43 mg produktu.

FAB-MS: nájdené 634,2 (M+l).

255

Príklad B75 (cis, d-£ + d2)

K 53 mg medziproduktu zo stupňa A príkladu B73 v chloroforme sa pridá 12 ml etanolamínu, 37 mg EDC a 19 mg HOBT, zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí (chromatatron, metylénchlorid a metanol 20:1), čím sa získa 29 mg výsledného produktu.

Stupeň B:

.OH

256

16,8 mg požadovaného produktu sa pripraví z 29 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa spôsobom, uvedeným v stupňoch F a G príkladu B62.

FAB-MS: nájdené 581,2 (M+l).

Príklad B76

K roztoku 100 mg medziproduktu zo stupňa AI príkladu B12 v kyseline octovej sa pridá oxid platičitý a zmes sa hydrogenuje 24 hodín pri tlaku vodíka 0,1 MPa, priebeh hydrogenácie sa sleduje pomocou TLC. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu, filtrát sa odparí a odparok sa podrobí azeotrópnej destilácii s toluénom. Zvyšok po destilácii sa rozpustí v TFA a roztok sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí, odparok sa rozpusti v 0,5 ml metylénchloridu a pridá sa 15 mg medziproduktu 1, 15 mg EDC, 6 mg HOBT a 11 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí (PLC, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa produkt, na ktorý sa pôsobí chlorovodíkom v etylacetáte, čím sa získa 8 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 511,1 (M+l).

257

Príklad B77 (cis, d_x + d₂)

N

H

CO O I

N

CO₂Et

Medziprodukt, pripravený v stupni B príkladu B12 sa rozpustí v metanole a hydrogenuje sa v prítomnosti hydroxidu paladnatého pri tlaku vodíka 0,1 MPa celkom 2 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. 88 mg odparku sa rozpustí v 1 ml chloroformu a pridá sa 48 mg N-Boc-β,p-dimetyl-p-alanínu (V. R. Schoen a ďalší, J. Med. Chem., 37, 897, 1994), 48 mg EDC a 30 mg HOBT, zmes sa mieša 12 hodín a potom sa vleje do vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 1:1), čím sa získa produkt, ktorý sa zbaví ochranných skupín pôsobením chlorovodíka v etylacetáte, čím sa získa 58 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 519,2 (M + 1).

Príklad B78 (cis, d^ + d₂)

HCl

N

CO₂Et

258

Stupeň A:

O-THP

K roztoku 1 ml metyl-(R)-laktátu v 5 ml dihydropyránu sa pridá jedna kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa jednu hodinu mieša, potom sa odparí a odparok sa čistí (chromatatron, zmes hexánov a etylacetátu 3:1), čím sa získa 1,49 g požadovaného produktu. K 500 mg laktátu, chráneného THP sa v 10 ml toluénu pridá 3,45 ml 1 N roztoku diizobutylalumíniumhydridu v cyklohexáne pri teplote -78 “C a po 1,5 hodine sa reakcia zastaví pridaním metanolu pri nízkej teplote. Zmes sa vleje do 5% vodného roztoku kyseliny citrónovej a vzniknutá zmes sa extrahuje etyléterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čim sa získa chránený aldehyd.

Stupeň B:

K roztoku 25 mg produktu z príkladu B77 v 0,5 ml metanolu sa pridá 36 mg medziproduktu zo stupňa A a 18 mg octanu sodného a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pomaly pridá 90 ml 1 N roztoku NaCNBH^ v THF, zmes sa 16 hodín mieša a potom sa odparí. Odparok sa čistí (chromatatron, zmes metylénchloridu, metanolu a hydroxidu

259 amónneho 10:1:0,1), čím sa získa produkt, ktorý sa rozpustí v 0,5 ml metanolu a potom sa spracováva pôsobením 0,2 ml 9 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ešte 2 hodiny mieša, potom sa odparí a odparok sa suší, čím sa získa 10,5 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nájdené 577,4 (M+l).

Príklad Cl

Stupeň A:

Boe

K

OEt

K miešanému roztoku 15 g, 95,4 mmol etylnipekotátu a 0,5 ekvivalentu DMAP v dichlórmetáne sa pri teplote 0 “C po kvapkách pridá pridávacím lievikom 21,8 g, 100 mmol di-terc.-butyldikarbonátu v 200 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 2 až 3 hodiny, potom sa vzniknutý roztok premyje 3 M roztokom HC1 a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí, čím sa vo výťažku 88 % získa 18,7 g výsledného produktu.

260

Stupeň B:

K miešanému roztoku 7 g, 26,90 mmol etyl-N-t-Boc-nipekotátu v 100 ml THF sa pri teplote -78 “C pod argónom pridá 28 ml, 28 mmol LHMDS v priebehu 10 minút. Potom sa roztok mieša ešte 30 minút pri teplote -78 ’C, potom sa k roztoku pomaly pridá 4,8 g, 28 mmol benzylbromidu. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc, potom sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí, zriedi sa vodou a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije 20% etylacetát v hexáne, čím sa vo výťažku 88 % získa 8,32 g výsledného produktu.

FAB-MS pre ^20^29^θ4^: vypočítané 347, nájdené 348 (M + H).

Stupeň C:

OEt

Roztok 23,02 mmol medziproduktu zo stupňa B (8 g) v 80 ml etylacetátu sa ochladí na 0 ’C. Za stáleho miešania sa roztokom nechá prebublávať plynný chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes mieša 40 minút, po tejto dobe je možné pomocou TLC dokázať, že reakcia je skončená. Potom sa roztok odparí na odstránenie etylacetátu, čím sa vo výťažku 99 % získa 6,53 g produktu.

261 lH NMR (CDC13,400MHz) δ 7.25-7.19 (m, 3 H), 7.04-7.01 (m, 2 H),

5.35 (v. br. s, 2 H), 4.22-4.10 (m, 2 H), 3.44 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.21 (br. d, J = 12.7 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.76-2.68 (m, 3 H), 2.22 (br. d, J = 13 Hz, 1 H), 1.73-1.71 (m, 1 H), 1.61-1.48 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3 H).

FAB-MS pre CigH₂iNO₂: vypočítané 247, nájdené 248 (M + H) .

Stupeň D:

K roztoku 1,2 g, júceho stupňa a jeden

4,23 mmol medziproduktu z predchádzaekvivalent medziproduktu 1, jeden ekvivalent HOBT a jeden ekvivalent N-metylmorfolínu v dichlórmetáne, ochladenom na 0 ’C sa pridá 1,5 ekvivalentu EDC. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 0 ’C. Potom sa zmes premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii 40% etylacetátom v hexáne sa získajú dva enantiomérne čisté zlúčeniny. Zlúčenina, ktorá vychádza zo stĺpca skôr, bola získaná v množstve 1,14 g a označená d^, táto látka má v polohe 3 nipekotátu absolútnu konfiguráciu R. Zlúčenina, ktorá vychádza zo stĺpca neskoršie, bola získaná v množstve 1,08 g, označená d₂ a má absolútnu konfiguráciu S v polohe 3 nipekotátu, ako je zrejmé tiež z príkladu C2.

d^: FAB-MS pre C₃gH₄gN₄Og: vypočítané 618, nájdené 619 (M+H) d₂: FAB-MS pre C₃₃H₄gN₄0g·. vypočítané 618, nájdené 619 (M+H)

262

Stupeň E:

Zlúčenina bola pripravená spôsobom podľa stupňa C z 1 g medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa v 20 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 1,5 hodiny pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 91 % bolo získaných 860 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^gH^gN^^: vypočítané 518, nájdené 519 (M+H).

Príklad CIA

Zlúčeninu je možné pripraviť spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 1 g medziproduktu d₂ zo stupňa D príkladu Cl v 20 ml etylacetátu prebublávaním chlorovodíka pri teplote 0 ’C až do nasýtenia s následným odparením zmesi po 30 minútach státia, vo výťažku 93 % sa týmto spôsobom získa

878 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre CjgH^gN^O^: vypočítané 518, nájdené 519 (M+H). ^H-NMR (CD3OD, 400 MHz) , zlúčenina existuje v dvoch rotaméroch s pomerom približne 5/3, pomaly dochádza k vzájomnej

263 premene relatívne k časovej škále NMR:

δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 5/8 H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 3/8 H), 7.346.93 (m, 9H), 5.36 (dd, J = 5.2Hz, 9.7 Hz, 3/8 H), 5.31 (dd, J = 6.7 Hz,

8.8 Hz, 5/8 H), 4.23 (br. d, J = 13.7 Hz, 3/8 H), 4.10-4.00 (m, 6/8 H), 4.04-3.98 (m, 3/8 H), 3.96-3.82 (m, 10/8 H), 3.80 (br. d, J = 13.5 Hz, 5/8 H), 3.36 (br. d, J = 13.3 Hz, 5/8 H), 3.29-3.22, 3.17-3.10, (2m, 2H), 3.20 (br. d, J = 14.5 Hz, 3/8 H), 3.10-2.96 (m, 5/8 H), 2.90 (s, 6/8 H), 2.60 (d,

J = 13.4 Hz, 5/8), 2.41 (d, J = 13.4 Hz, 5/8 H), 2.19-2.12, 1.82-1.70, 1.681.60, 1.50-1.40, 1.34-1.25, 1.05-0.95 (6m, 4 H),1.55 (s, 9/8 H), 1.50 (s,

15/8 H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

Ďalšie medziprodukty, ktoré sú uvedené v tabuľke Cl boli pripravené pomocou postupov, uvedených v stupňoch A až C príkladu Cl. Výsledné látky, ktoré sú taktiež v tabuľke uvedené, boli pripravené spôsobom, uvedeným v stupňoch D a E príkladu Cl a podľa príkladu CIA za použitia medziproduktu 1.

Tabuľka Cl

Q;°'^b

Medziprodukt

Medziprodukt Produkt
	Y	MF MF FAB-MS (M+1) FAB-MS (M+1)	izomér^a
1	Me	C9H17NO2 C24H34N4O4 171 (M+, EI-MS) ^W	dl
		d2
2	Et	C10H19NO2 C25H36N4O4 457	dl
		185 (M+, EI-MS)	d2
3	n-Pr	C11H21NO2 C26H38N4O4 . 471	dl
		199 (M+,EI-MS)	d2

264

4	alyl	C11H19NO2 198	C26H36N4O4 469	dl d2
5	n-Bu	C12H23NO2	C27H40N4O4 485	dl
		213 (M+ EI-MS)	d2
6	-CH2OEt	C11H21NO3 216	C26H38N4O5 487	RS
7	cyklohexán-	C15H27NO2	C30H44N4O4 525	dl
	metyl	254		d2
8	Ph(CH₂)2-	C16H23NO2	C31H40N4O4 533	dl
		261 (M+,EI-MS)	d2
9	Ph(CH2)3-	C17H25NO2	C32H49N4O4 547	dl
		275 (M+,EI-MS)	d2
10	o-MeOBn-	CI6H23NO3	C31H40N4O5 549	dl
		278	d2
11	m-MeOBn-	C16H23NO3	C31H40N4O5 549	dl
		278	d2
12	p-MeOBn-	C16H23NO3	C31H40N4O5 549	dl
		278	d2
13	o-Me-Bn-	C16H23NO2	C31H40N4O4 533	dl
		262	d2
14	m-Me-Bn-	C16H23NO2	C31H40N4O4 533	dl
		262	d2
15	p-Me-Bn-	CI6H23NO2	C31H40N4O4 533	dl
		262	d2
16	o-Cl-Bn-	C15H20NO2CI	C30H37N4O4CI	dl
		282,284 (3:1)	554,556 (3:1)	d2
17	m-Cl-Bn-	C15H20NO2CI	C30H37N4O4CI	dl
		282,284 (3:1)	554,556 (3:1)	d2
15	p-Cl-Bn-	C15H20NO2CI	C30H37N4O4CI	dl
		282,284 (3:1)	554,556 (3:1)	d2
16	2,6-di-Cl-Bn-	C15H19NO2CI2	C30H36N4O4CI2
		316,318,320	587,589,591
17	p-Br-Bn-	Cl5H20NO2Br	C30H37N4O4Br	dl
		326,328 (1:1)	597,599 (1:1)	d2

265

18	m-Br-Bn-	Cl5H20NO2Br 326,328(1:1)	C30H37N4O4Br 597,599(1:1)	dl d2
19	o-nitro-Bn-	C15H20N2O4	C30H37N5O6	dl
		293	564	d2
20	m-nitro-Bn-	C15H20N2O4	C30H37N5O6	dl
		293	564	d2
21	p-nitro-Bn-	C15H20N2O4	C30H37N5O6	dl
		293	564	d2
22	l-naftylmetyl	C19H23NO2	C34H40N4O4	dl
		298	569	d2
23	/O	C13H18NO2SCI	C28H35N4O4SCI	dl
		288,290 (3:1)	559,561(3:1)	d2
24	BnO2C-	C16H21NO4	C31H38N4O6	RS
		292	563
25	EtO2C-	C11H19NO4	C26H36N4O6	RS
		230	501
26	p-Ph-Bn-	C21H25NO4	C36H42N4O4	dl
		324	595	d2
27	O-^Xy,CH₂-	CI6H20NO4CI	C31H37N4O6CI	dl
	O-X^CI	326, 328(3:1)	597,599(3:1)	d2
28		C17H20N2O4	C32H37N5O6	dl
	U ΙΛ°^Η2-	317	588	d2

Ο

V týchto a nasledujúcich tabuľkách budú izoméry označené nasledujúcim spôsobom: R a S znamená stereochémiu na atóme uhlíka, na ktorý je viazaná skupina X a Y, RS znamená zmes týchto izomérov, d^ alebo d₂ znamená oddelené diastereoméry tak, ako sú definované v stupni D príkladu Cl.

266

Ďalšie príklady, uvedené v tabuľke Cla boli vykonané podľa spôsobu, uvedeného v stupňoch D a E príkladu Cl za použitia medziproduktu 1 a bežne dodávaných medziproduktov.

Tabuľka Cla

Medziprodukt

Produkt
	X	MF FAB-MS (M+l)	izomér
1	-OH	C20H28N4O3 373	RS
2	-CH20H	C21H30N4O3 387	RS
3	-CO2Et	C23H32N4O4 429	RS
4	C02Bn	C28H34N4O4 491	RS
5	C0NMe2	C23H33N5O3 428	RS

Ďalšie medziprodukty, uvedené v nasledujúcej tabuľke CIb boli pripravené spôsobom, uvedeným v stupňoch D a E príkladu Cl za použitia medziproduktu 3 a niektorých medziproduktov, uvedených v tabuľke Cl.

267

Tabuľka CIb

Ph

nh₂ hci

Produkt
entry	Y	MF FAB-MS (M+l)	izomér
1	Bn	C30H41N3O4 508	R
	Bn	C30H41N3O4	S
Z	508
3	Ph(CH2)2	C31H43N3O4 522	dl
			d2
4	Ph(CH2)3	C32H45N3O4 536	dl
		d2
5	l-naftylmetyl .	C34H43N3O4 558	RS
6		C28H38N3O4SC1 548,550 (3:1)	RS
7	p-Ph-Bn-	C36H45N3O4 584	RS
8	BnO2C-	C31H41N3O6 552	RS
9	/°úA^CH!'	C31H40N3O6CI	dl
	ο-'-Ογ,	586,588 (3:1)	d2

Produkty, uvedené v tabulke Cic boli pripravené spôsob mi, uvedenými v stupňoch D a E príkladu Cl za použitia me dziproduktu 2 a niektorých medziproduktov z tabuľky Cl.

268

Tabuľka Cic

Y	MF FAB-MS (M+1)	izomér
1	Bn	C29H39N3O5 510	R
2	Bn	C29H39N3O5 510	S
3	Et	C24H37N3O5 448	RS
4	Ph(CH₂)2	C30H41N3O5 524	dl d2
5	Ph(CH₂)3	C31H43N3O5 538	dl d2
6	H	C22H33N3O5 420	RS

Príklad C2

269

Stupeň A:

H Kyselina L-vinná

50,8 g medziproduktu z príkladu Cl sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje 3 M roztokom NaOH. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, organické roztoky sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa voľný amín v olejovitej forme. Etyl-3-benzylnipekotát a 31 g kyseliny D-vinnej sa rozpustí v 880 ml zmesi vody a acetónu v pomere 1:4 za zohrievania. Roztok sa nechá stáť cez noc v chladničke a vytvorené kryštáliky sa odfiltrujú. Po prekryštalizovaní z 470 ml zmesi vody a acetónu v pomere 1:4 pri teplote miestnosti sa získa 21 g soli etyl-(R)-benzylnipekotátu s kyselinou D-vinnou.

Štruktúra tejto látky bola potvrdená kryštalograficky analýzou rtg- lúčmi. Vzhľadom na to, že je známe, že kyselina D-vinná má konfiguráciu S,S, bola konfigurácia chirálneho podielu v tejto soli stanovaná R.

Materské lúhy sa spoja a odparia a pridá sa 3 M roztok NaOH v dichlórmetáne, zmes sa ešte 30 minút mieša a potom sa organická vrstva oddelí. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom, organické extrakty sa spoja, vysušia síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa 24,4 g produktu, obohateného S-izomérom. Tento produkt sa nechá kryštalizovať so

14,8 g kyseliny L-vinnej v 400 ml zmesi vody a acetónu v pomere 1:4 pri teplote miestnosti, čím sa získa 27,3 g soli etyl-3-(S)-benzylnipekotátu s kyselinou L-vinnou.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.31-7.22 (m, 3 H), 7.12-7.09 (m, 2 H),

4.40 (s, 2 H, z kys. vinnej) 4.30-4.10 (m, 2 H), 3.49 (br. d, J = 13

Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.92 (dt, J =

3.3 Hz, 13 Hz, 1 H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.30 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.88 (td, J = 3 Hz, 14.5 Hz, 1 H), 1.69 (dt, J = 3 Hz, 13 Hz, 1 H),

1.63-1.51 (m, 1 H), 1.25b (q, J = 7.1 Hz, 3 H).

270

Stupeň B:

39,74 g soli etyl-3-(S)-benzylnipekotátu s kyselinou L-vinnou sa uvedie do suspenzie v zmesi 70 ml 3 M roztoku NaOH a 70 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia na hustý olej. K miešanej suspenzii tohto oleja, 30,43 g N-t-Boc-D-TrpOH,

13,5 g HOBT a 200 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C po niekoľkých podieloch pridá 23 g EDC. Zmes sa mieša cez noc, potom sa vleje do zmesi vody a 3 M roztoku HC1 a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na 67,7 g surového produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

FAB-MS pre C^H^N^O^: vypočítané 533, nájdené 534 (M+H).

271

K roztoku 67,7 g surového medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml etylacetátu sa pri teplote 0 “C pridáva prebublávaním plynný chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes ešte mieša 30 minút pri teplote 0 ’C a potom sa odparí na odstránenie prebytku HCI a etylacetátu. Odparok sa uvedie do suspenzie v dichlórmetáne a suspenzia sa premyje zmesou 70 ml 3 M roztoku NaOH a 100 ml vody. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa na malý objem a použije sa v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia. FAB-MS pre ^gH^N^O^: vypočítané 433, nájdené 434 (M+H).

Stupeň D:

Roztok medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 20,3 g N-Boc-a-Me-AlaOH a 200 mg DMAP v 100 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti a súčasne sa po niekoľkých podieloch pridáva 24 g EDC. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa spracováva tak, že sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa 3 M roztokom HCI, nasýteným roztokom chloridu sodného a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa na hustý olej. Tento olej sa nechá prejsť vrstvou silikagélu, na elúciu sa použije 60% etylacetát v hexáne na odstránenie niektorých veľmi polárnych nečistôt, čím sa získa 54,2 g výsledného produktu.

FAB-MS pre C^gH^gN^Og: vypočítané 618, nájdené 619 (M+H).

272

Stupeň F:

K roztoku 54,2 g medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml etylacetátu sa pri teplote 0 ’C pridáva prebublávaním plynný chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes 15 minút mieša pri teplote 0 'C, potom sa prebytok HCI a etylacetátu odparí. Odparok sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 300 ml etylacetátu. Zmes sa mieša cez noc, tuhý podiel sa odfiltruje, čím sa získa 34 g produktu. ďalším odparením materského lúhu na malý objem sa získa ešte 10,1 g produktu. MS a NMR je totožné s analýzou produktu z príkladu CIA.

Produkty, uvedené v tabulke CII, boli pripravené spôsobom, uvedeným v stupňoch B až F príkladu C2 za použitia ľahko dostupných Boe-chránených aminokyselín namiesto N-t-BocD-TrpOH.

Produkt

273

	R	MF FAB-MS (M+1)
1	4-F	C30H37N4O4F 537
2	5-F	C30H37N4O4F 537
3	6-F	C30H37N4O4F 537
4	1-Me	C31H40N4O4 533
5	5-MeO	C31H40N4O5 549
6	5-HO	C30H38N4O5 535
7	6-MeO	C31H40N4O5 549

Príklad C3

Stupeň A:

Boe

Ô.

CO₂Et

K miešanému roztoku 10 g, 69,8 mmol etyl-3-pyrolidínkarboxylát hydrochloridu (J. Chem. Soc., 24, 1618 až 1619), 7,75 ml trietylamínu a 857 mg DMAP v 40 ml dichlórmetánu sa pomaly pridá 18,3 g, 83,7 mmol di-terc.butyldikarboxylátu a výsledná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí, premyje sa 3 M roztokom HCI, vysuší sa a odparí, čím sa získa požadovaný medziprodukt.

274

Stupeň B:

CO₂Et

Produkt je možné pripraviť spôsobom podľa stupňa B príkladu Cl z 500 mg, 2,05 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 512 mg, 2,57 mmol KHMDS a 371 mg, 2,16 mmol benzylbromidu. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri elúcii 5 až 20% etylacetátom v hexáne, čím sa vo výťažku 56 % získa 385 mg produktu.

Stupeň C:

Produkt je možné pripraviť spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 385 mg, 1,16 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu tak, že sa roztokom 15 minút nechá prebublávať pri teplote 0 “C plynný chlorovodík. Vo výťažku 98 % sa získa 306 mg produktu.

Stupeň D:

CO₂Et

275

Produkt je možné pripraviť podľa stupňa D príkladu Cl zo 138 mg, 0,514 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 200 mg, 0,514 mmol medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, jedného ekvivalentu N-metylmorfolínu a dvoch ekvivalentov EDC. Produkt sa čistí pomocou MPLC pri elúcii 60% etylacetátom v hexáne, vo výťažku 80 % sa získa 250 mg produktu .

FAB-MS pre 0β₄Η₄₄Ν₄0^: vypočítané 604, nájdené 605 (M+H).

Produkt je možné pripraviť podľa stupňa C príkladu Cl z 250 mg, 0,036 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 3 ml etylacetátu prebublávaním zmesi plynným chlorovodíkom 10 minút pri teplote 0 ’C.

FAB-MS pre C^gH^gí^O^ vypočítané 504, nájdené 505 (M+H).

Príklad C4

Stupeň A:

Boe

N.

OEt

276

K miešanému roztoku 4 g, 15,7 mmol etyl-N-t-Boc-nipekotátu v 100 ml THF sa pri teplote -78 ’C pod argónom pridá v priebehu 10 minút 32 ml 1 M roztoku LHMDS (32 mmol). Roztok sa mieša ešte 30 minút pri teplote -78 “C a potom sa k roztoku pridá 1,92 g, 20,37 mmol metyldisulfidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Roztok sa zahustí, potom sa zriedi vodou a extrahuje sa 2 x 200 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri elúcii 20% etylacetátom v hexáne, čím sa získa produkt.

FAB-MS pre C14H25NO4S: vypočítané 271, nájdené 272 (M+H).

Stupeň B:

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 1 g, 3,3 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 25 ml etylacetátu prebublávaním plynných chlorovodíkom 35 minút pri teplote 0 °C, vo výťažku 99 % sa získa 783 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^H-j^NC^S: vypočítané 271, nájdené 225 (M+H).

Stupeň C:

277

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 123 mg, 0,514 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, jedného ekvivalentu medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, jedného ekvivalentu NMM a 197 mg, 1,028 mmol EDC. Produkt sa čistí pomocou MPLC, čím sa získajú diastereoméry. Zlúčenina, ktorá vychádza zo stĺpca skôr, bola získaná vo výťažku 37 % a množstve 109 mg a označená d^, zlúčenina, ktorá vychádza zo stĺpca neskoršie, bola získaná vo výťažku 30 % a množstve 88 mg a označená d₂.

d_i: FAB-MS pre C₂₉H₄₂N₄O₆S: vypočítané 574, nájdené 575 (M+H) d₂: FAB-MS pre C₂₉H₄₂N₄OgS: vypočítané 574, nájdené 575 (M+H)

Stupeň D:

OEt

Zlúčenina bola pripravená podlá stupňa C príkladu Cl za použitia 80 mg medziproduktu d^ a 80 mg medziproduktu d₂z predchádzajúceho stupňa oddelene vždy v 5 ml etylacetátu, roztokom bol prebublávaný 20 minút pri teplote 0 “C chlorovodík .

d₁₌ 71 mg, 99 % d₂: 70 mg, 98 %.

d-£: ³H-NMR (CDgOD, 400 MHz): zlúčenina existuje ako 2 rotaméry v pomere 1:1: 5 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1/2 H), 7.56 (d, J =

7.2 Hz, 1/2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1/2 H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1/2 H), 7.14-7.01 (m, 3 H), 5.44 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1/2 H), 4.30-4.10 (m, 5/2 H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1/2 H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 1/2 H), 3.67 (d, J =

13.3 Hz, 1/2 H), 3.48-3.40 (m, 1/2 H), 3.28-3.09 (m, 7/2 H), 2.55 (dt, 1/2 H), 2.26-2.20 (br. d, 1/2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.80-1.70 (m, 1/2 H), 1.67, 1.59, 1.55, 1.43 (4s, 6 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3/2 H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3/2 H), 0.90-0.85 (m, 1/2 H).

278 d₂: ^H-NMR (CD^OD, 400 MHz): zlúčenina existuje ako 2 rotaméry v pomere 1:1: δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1/2 H), 7.56 (d, J =

7.9 Hz, 1/2 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.13-6.98 (m, 3 H), 5.53 (dd, J = 5.5 Hz, 8 Hz, 1/2 H), 5.24 (app. t, J = 7 Hz, 1/2 H), 4.30 (br. d, J = 14 Hz, 1/2 H), 4.20-4.10 (m, 2 H), 3.90-3.85 (m, 1/2 H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1/2 H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1/2 H), 3.35-3.10 (m, 4 H), 2.30-2.20 (m, 1/2 H), 2.12, 2.04 (2s, 3 H), 2.04-2.00 (m, 1/2 H), 1.80-1.70 (m, 3/2 H), 1.54, 1.50, 1.43,1.26 (4s, 6 H), 1.23 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90-0.84 (m, 1/2 H).

Ί^: *2^:

FAB-MS pre C₂₄H₃₄N₄O₄S: FAB-MS pre C₂₄H₃₄N₄O₄S:

vypočítané 474, nájdené 475 (M+H) vypočítané 474, nájdené 475 (M+H)

Ďalšie medziprodukty z tabuľky CIII boli pripravené vyššie uvedenými postupmi v stupňoch A a B príkladu C4. Výsledné produkty boli pripravené podľa stúpňa C a D príkladu C4 za použitia medziproduktu 1.

,CO₂Et Ύ

Medziprodukt

Medziprodukt Produkt

MF MF

FAB-MS (M+l) FAB-MS (M+l) izomér

PhSBnS2-pyridylthioC14H19NO2S

266

C15H21NO2S

280

C13HI8N2O2S

267 ·³λΤ

CH<

C29H36N4O4S dl

537 d2

C30H38N4O4S dl

551 d2

C28H35N5O4S RS

538

C27H35N5O4S2 RS

558

- 279 Príklad C5

Stupeň A:

Boe

OEt

K miešanému roztoku 316,5 mg, 1,48 mmol NaIO₄ v 5 ml vody a v 5 ml etanolu sa pridá 300 mg, 0,99 mmol medziproduktu zo stupňa A príkladu C4. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa etanol odparí. Materiál sa extrahuje 2 x 10 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa, čím sa vo výťažku 90,5 % získa 286 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C14H25NO5S: vypočítané 319, nájdené 320 (M+H).

Stupeň B:

H HCl N.

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 230 g, 0,72 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 25 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 100 % sa získa 197 mg produktu. FAB-MS pre CgH^^NO^S: vypočítané 219, nájdené 220 (M+H).

280

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 140 mg, 0,547 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, jedného ekvivalentu medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, jedného ekvivalentu N-metylmorfolínu a 210 mg, 1,094 mmol EDC. Po čistení pomocou MPLC sa vo výťažku 55 % získa 177 mg zmesi diastereomérov.

FAB-MS pre C29H42N4O7S: vypočítané 590, nájdené 591 (M+H).

Stupeň D:

Produkt sa získa podľa stupňa C medziproduktu Cl za použitia 150 mg, 0,254 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 20 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 90 % sa získa 118 mg produktu.

FAB-MS pre C24H34N4O5S: vypočítané 490, nájdené 491 (M+H).

Príklad C6

281

Stupeň A:

K miešanému roztoku 910 mg, 1,48 mmol Oxonu v zmesi 5 ml vody a 5 ml metanolu sa pridá 300 mg, 0,99 mmol medziproduktu zo stupňa A príkladu C4. Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí na odstránenie metanolu. Zvyšok sa extrahuje 2 x 10 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa, čím sa zo výťažku 97 % získa 321 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^H^NOgS: vypočítané 335, nájdené 336 (M+H), (nájdené 336 (M-t-Boc)).

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 221 mg, 0,66 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 25 minút pri teplote 0 ^eC. Vo výťažku 99 % sa získa 192 mg produktu. FAB-MS pre CgH₁₇NO₄S: vypočítané 235, nájdené 236 (M+H).

282

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl za použitia 140 mg, 0,515 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, jedného ekvivalentu medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, jedného ekvivalentu N-metylmorfolínu a 197 mg, 1,03 mmol EDC. Po čistení pomocou MPLC sa vo výťažku 80 % získa 251 mg diastereomérnej zmesi.

FAB-MS pre C₂9H4₂N4OgS: vypočítané 606, nájdené 607 (M+H) .

Stupeň D:

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 210 mg, 0,317 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 30 minút pri teplote 0 C. Vo výťažku 98,5 % sa získa 193 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^H^^OgS: vypočítané 506, nájdené 507 (M+H).

283

Príklad C7

K miešanému roztoku 50 g, 0,196 mol etyl-N-t-Boc-nipekotátu v 600 ml THF sa pri teplote -78 ’C pod argónom pridá 298 ml, 0,5 M roztoku KHMDS (0,298 mol) v priebehu 30 minút. Medzitým sa suspenzia 25 mg hydrochloridu 2-pikolylchloridu v dimetylmetáne premyje zmesou 3 M roztoku NaOH a nasýteného roztoku chloridu sodného na odstránenie hydrochloridu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa na hnedý olej, ktorý sa pomaly pridá k predchádzajúcemu roztoku pri teplote -78 ’C. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc a nechá sa otepliť na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije gradient 20 až 80 % etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 80 % získa 54,8 g produktu.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, 5 Hz, 1 H), 7.52 (app dt, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 5 Hz, 6.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.09-4.04 (br. m, 2 H), 3.92 (br. d, 1 H), 3.46 (br. m, 1 H), 3.30-3.10 (br. m, 1 H), 3.06 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 13. 7 Hz, 1 H), 2.01-1.91 (br. m, 1 H), 1.63-1.50 (br. m, 3 H), 1.36 (v. br. s, 9 H), 1.13 (t, 7.1 Hz, 3 H).,

FAB-MS pre CigH28^2®4^: vypočítané 348, nájdené 349 (M+H).

284

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 6,36 g, 18,2 mníol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml etylacetátu prebublávaním chlorovodíkom 45 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 100 % sa získa 6,10 g produktu.

FAB-MS pre vypočítané 248, nájdené 249 (M+H).

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 500 mg, 1,556 mmol zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa, jedného ekvivalentu medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, dvoch ekvivalentov N-metylmorfolínu a 597 mg, 3,11 mmol EDC. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii etylacetátom sa vo výťažku

91,5 % získa 883 mg produktu.

FAB-MS pre ^34^45^0^: vypočítané 619, nájdené 620 (M+H).

285

Stupeň D:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl za použitia 250 mg, 0,404 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 25 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 25 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 85 % sa získa 204 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre vypočítané 519, nájdené 520 (M+H).

Ďalšie medziprodukty, uvedené v nasledujúcej tabuľke CIV boli pripravené spôsobom podľa stupňa A a B príkladu C7. Výsledné produkty boli pripravené podľa stupňa C a D príkladu C7 za použitia medziproduktu 1.

Tabuľka CIV

Produkt

Medziprodukt

286

Medziprodukt

MF

FAB-MS (M+l)

Produkt

MF

FAB-MS (M+l) izomér

3-pikolyl

4-pikolyl

2-chinolinometyl

OG™··

A„

Bn ^gh2 ch₃

C14H20N2O2

249

C14H20N2O2

249

C18H22N2O2

298

C16H21N3O2

288

C19H25N3O2

328

C15H22N2O2

263

C29H37N5O4

520

C29H37N5O4

520

C33H39N5O4

569

C31H38N6O4

559

C34H42N6O4

599

C30H39N5O4

534

RS

RS dl d2

RS

N CH;

Ďalšie zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke CIVa boli pripravené podľa stupňa C a D príkladu C7 za použitia niektorých medziproduktov z tabuľky CIV a medziproduktu 3 namiesto medziproduktu 1.

Tabuľka CIVa

ŕ YcO₂Et

- 287 1

2- pikolyl

3- pikolyl

4- pikolyl

C31H41N5O4

548

C30H42N4O4

523,545(M+Na)

MF

FAB-MS (M+l)

C29H40N4O4

509

C29H40N4O4

509

C29H40N4O4

509

C33H42N4O4

559 izomér dl d2 dl d2 dl d2

RS dl d2 dl d2

Príklad C8

Stupeň A:

OAc OAc

288

Produkt bol pripravený podľa stupňa D príkladu Cl zo 6 g, 18,67 mmol medziproduktu zo stupňa D príkladu C7 za použitia jedného ekvivalentu kyseliny (R)-(-)-(O)-acetylmandľovej, jedného ekvivalentu HOBT, dvoch ekvivalentov N-metylmorfolínu a 7,16 g, 37,34 mmol EDC. Čistením pomocou MPLC pri elúcii 80% etylacetátom v hexáne boli získané dve enantiomérne čisté zlúčeniny. Vo výťažku 99 % bolo získaných 3,92 g izoméru, ktorý vystupuje zo stĺpca skôr, tento izomér bol označený d-^. Ďalej bolo vo výťažku 93 % získaných 3,69 g izoméru, ktorý vychádza zo stĺpca neskoršie, tento izomér bol označený d2· Štruktúra medziproduktu d^ bola stanovená kryštalograficky pomocou rtg-žiarenia. Za predpokladu, že absolútna stereochemická konfigurácia kyseliny acetylmandľovej je (R)-, stanoví sa stereochémia piperidínového zvyšku v polohe 3 ako (S)- v izoméri d^.

FAB-MS pre C24H2gN20g: nájdené 425.

Stupeň B:

Roztok 2,91 g, 6,86 mmol medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa v zmesi 30 ml etanolu a 25 ml koncentrovanej HCI sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije gradient zmesi hydroxidu amónneho, metanolu a chloroformu v pomere 1:10:90 až 2:20:80, čím sa vo výťažku 70 % získa 1, 52 g výsledného produktu d₁.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.84 (app. d, J = 6 Hz, 1 H), 8.60 (app. dt, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1 H), 8.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz,

H), 4.34-4.27 (m, 1 H), 4.23-4.17 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13 Hz, 1 H),

3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.31-3.29 (m, 2 H),

289

3.20 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.03 (app dt, J = 3.1 Hz, 12.8 Hz, 1 H), 2.24 (br. d, 1 H), 2.00-1.93 (m, 1 H), 1.88 (dd, J = 3.7 Hz, 13.5 Hz, 1 H), 1.63-1.60 (m, 1 H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3 H).

FAB-MS pre vypočítané 248, nájdené 249 (M+H).

Stupeň A:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 1,50 g, 4,67 mmol medziproduktu dj zo stupňa B, jedného ekvivalentu N-t-Boc-D-Trp, jedného ekvivalentu HOBT a 1,53 g, 8,00 mmol EDC. Po čistení pomocou MPLC sa pri elúcii etylacetátu vo výťažku 71 % získa 1,764 g produktu.

FAB-MS pre C^gH^gN^O^: vypočítané 534, nájdené 535 (M+H).

Stupeň D:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu C3 z 1,658 g, 3,11 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 50 ml etylacetátu prebublávaním chlorovodíkom 35 minút pri teplote 0 ’C, vo výťažku 99 % sa získa 1,56 g produktu.

FAB-MS pre C25H3QN4O3: vypočítané 434, nájdené 435 (M+H).

290

Stupeň E:

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa D príkladu Cl z medziproduktu, pripraveného v stupni D tohto príkladu. Použije sa 1,5 g, 2,96 mmol medziproduktu, 1,1 ekvivalentu N-t-Boc-a-metylalanínu, 0,15 ekvivalentu DMAP, 1 ekvivalent N-metylmorfolínu a 1,135 g, 5,92 mmol EDC. Po čistení pomocou MPLC sa vo výťažku 81 % získa 1,488 g produktu.

FAB-MS pre C-^H^N^Og: vypočítané 619, nájdené 620 (M+H).

Stupeň F:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 1,40 g, 2,26 mmol medziproduktu zo stupňa E v 100 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 1 hodinu pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 100 % sa týmto spôsobom získa 1,388 g výsledného produktu.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz):8.79-8.78 (M, 1H), 8.56-8.48 (M, 24), 8.0-7.96 (M, 1H), 7.72 (d, J=8.21 Hz, 1H) 7.53 (d, J=7.98, Hz, 1H) 7.257.22 (M, 2H) 6.89-6.86 (M, 1H) 5.48-5.43 (M, 1H) 3.89 (1, J=7.1 Hz,

2H) 2.30 (d, J=14.3 Hz, 1H) 1.85 (d, J=14.4 Hz, 1H) 1.01 (t, J=7.1 Hz,

3H)

291

FAB-MS pre C29H37N5O4: vypočítané 519, nájdené 520 (M+H).

Príklad C9

Výslednú látku je možné pripraviť z medziproduktu d2 zo stupňa A príkladu C8 vyššie uvedeným spôsobom.

FAB-MS pre C29H37N5O4: vypočítané 519, nájdené 520 (M+H).

Príklad CIO

Stupeň A:

Boe

OH

292

K miešanému roztoku 5 g, 38,7 mmol kyseliny nipekotovej v 2 ekvivalentoch NaOH vo vode sa pridá 10 g, 46,44 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Zmes sa mieša dva dni pri teplote miestnosti. Potom sa zmes pomaly okysli na pH 3a mieša sa ešte 2 hodiny. Roztok sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa a odparí, čím sa vo výťažku 70 % získa 6,25 g bielej tuhej látky.

Stupeň B

K roztoku 6,25 g, 27,3 mmol medziprodukt z predchádzajúceho stupňa, 3,4 ml, 32,7 mmol benzylalkoholu a 33 mg, 0,273 mmol DMAP v dichlórmetáne sa pri teplote 0 C pridá

6,9 g 35,4 mmol EDC. Reakčná zmes sa mieša 7 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyje zmesou nasýteného roztoku chloridu sodného a 3 M roztoku HCI, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije gradient 10 až 30 % etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 85 % získa 7,41 g benzylesteru.

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa B príkladu Cl zo 7,12 g, 22,2 mmol benzyl N-t-Boc-nipekotátu, 33,3 ml,

33,3 mmol LHMDS v THF a 4,0 g, 33,3 mmol benzylbromidu. Po čistení rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri elúcii 5 až 20% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 100 % získa 9,10 g výsledného produktu.

293 lH NMR (CDCI3,400MHz) δ 7.33-7.28 (m, 3 H), 7.23-7.17 (m, 5 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 5.00 (br. ABq, JAB = 12 Hz, 2 H), 4.00 (br. s, 1 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 3.18 (d, J = 13 Hz) 3.14 (v. br. s, 1 H), 2.92 (d, J =

13.5 Hz), 2.74 (d, J = 13.4 Hz), 2.03-1.99 (m, 1 H), 1.63-1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9 H).

Stupeň D:

OBn

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 3,08 g, 7,52 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 40 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 15 minút pri teplote 0 “C. Vo výťažku 100 % sa týmto spôsobom získa 2,65 g výsledného produktu.

FAB-MS pre C2QH23NO2: vypočítané 309, nájdené 310 (M+H).

Stupeň E:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 768 mg, 2,22 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 720 mg, 1,85 mmol medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 2 ekvivalentov EDC. Zmes sa čistí pomocou MPLC pri elúcii 50% etylacetátom v hexáne, čím sa získa zmes dvoch diastereomérov. Vo výťažku 40 % sa získa

294

504 mg izoméru , ktorý zo stĺpca vychádza ako prvý, vo výťažku 38 % sa získa 474 mg izoméru d2> ktorý zo stĺpca vychádza neskoršie.

FAB-MS pre C^gH^gN^Og: vypočítané 680, nájdené 681 (M+H) FAB-MS pre C^gH^gN^Og: vypočítané 680, nájdené 681 (M+H).

Stupeň F:

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 25 mg, 0,036 mmol medziproduktu d^ zo stupňa E v 3 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 10 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 91 % sa získa 20,2 mg produktu. FAB-MS pre C3gH₄gN4O4: vypočítané 580, nájdené 581 (M+H).

Príklad Cll

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 20,1 mg, 0,03 mmol medziproduktu d2 zo stupňa E príkladu CIO v 3 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlórovodí295 kom 10 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 70 % sa získa 12,8 mg produktu.

FAB-MS pre C₃gH₄QN₄0₄: vypočítané 580, nájdené 581 (M+H).

Príklad C12

Stupeň A:

Suspenzia 60 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a 442,6 mg, 0,65 mmol medziproduktu d| zo stupňa E príkladu CIO v 20 ml etanolu sa energicky mieša 30 minút v atmosfére vodíka. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a odparí, čím sa vo výťažku 98 % získa 376,0 mg produktu.

d-^ FAB-MS pre C₃₃H₄₂N₄Og: vypočítané 590, nájdené 591 (M+H).

296

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 211 mg, 0,357 mmol medziproduktu ml etylacetátu prebublávaním pri teplote 0 “C. Vo výťažku ného produktu.

z predchádzajúceho stupňa v 15 plynným chlorovodíkom 10 minút 93 % sa získa 175,6 mg výsled^H-NMR (CDjOD, 400 MHz), zlúčenina existuje v dvoch rotaméroch v pomere 1:1. δ 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1/2 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1/2 H), 7.25-7.00 (m, 8 H), 6.81-6.79 (m, 1 H),

5.36 (dd, J = 6 Hz, 8.5 Hz, 1/2 H), 5.18 (app t, J = 7.5 Hz, 1/2 H), 4.32 (br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 4.00 (br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 3.78 (br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 3.26-3.02 (m, 11/2 H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.80 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.53 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.46 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.29 (dt, 1/2 H), 2.09 (d, J = 12.7 Hz, 1/2 H), 1.92-1.88 (m, 1/2 H),

1.55,1.50,1.44 (3s, 6 H), 1.40-1.25 (m, 1 H), 1.20-1.12 (m,1/2 H). d-£ FAB-MS pre vypočítané 490, nájdené 491 (M+H).

Príklad C13

297

Stupeň A:

Produkt sa pripraví podobným spôsobom ako v predchádzajúcom príklade za použitia 224,2 mg, 0,33 mmol medziproduktu d₂ zo stupňa E príkladu CIO. Vo výťažku 87 % sa týmto spôsobom získa 169,3 mg produktu.

FAB-MS pre vypočítané 590, nájdené 591 (M+H).

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 139 mg, 0,235 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 15 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 10 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 99 % sa týmto spôsobom získa 122,7 mg produktu.

^H-NMR (CD^OD, 400 MHz), zlúčenina existuje v dvoch rotaméroch v pomere 1:1. δ 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1/2 H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1/2 H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1/2 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1/2 H), 7.346.90 (m, 9 H), 5.40-5.34 (m, 1 H), 4.40 (d, J = 13.7 Hz, 1/2 H), 4.13 (d, J

298 = 12.6 Hz, 1/2 H), 3.63 (d, J = 13.3 Hz, 1/2 H), 3.50 (d, J = 13.3 Hz, 1/2 H), 3.30-3.10 (m, 7/2 H), 2.93 (ABq, 1H), 2.88 (v. br. d, 1/2 H), 2.60 (d, J = 13 Hz, 1/2 H), 2.40 (d, J = 13 Hz, 1/2 H), 2.19-2.16 (m, 1/2 H), 1.781.75 (m, 1 H), 1.60-1.40 (m, 3/2 H), 1.20-1.10 (m, 1/2 H), 1.58,1.50,

1.47,1.15 (4s, 6 H), 1.00-0.90 (m, 1/2 H).

d₂ FAB-MS pre C₂gHg₄N₄O₄: vypočítané 490, nájdené 491 (M+H).

Ďalšie príklady sú uvedené v nasledujúcej tabulke C5. Zlúčeniny boli pripravené podľa príkladov CIO až C12 za použitia medziproduktu 3 a medziproduktu zo stupňa D príkladu CIO.

Tabuľka CV

	Ph^	h ΑχΑ hci c=o 0 A
	X	MF	izomér
		FAB-MS (M+1)
1	CO2Bn	C35H43N3O4	RS
		570
2	CO2H	C28H37N3O4	RS
		480

Príklad C14

O

OEt

299

Stupeň A:

Roztok 4,9 ml, 12,36 mmol n-BuLi v hexáne sa pridá k miešanému roztoku 2,3 ml, 1,92 g, 13,5 mmol 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu, TMP, v 25 ml THF za súčasného chladenia ľadovým kúpeľom. V oddelenej nádobe sa chladí za stáleho miešania zmes 1,73 g, 5 mmol etyl-N-t-Boc-3-benzylnipekotátu zo stupňa B príkladu Cl a 0,78 ml, 2,15 g, 12,4 mmol CH₂Br₂v 20 ml THF až na teplotu -78 ’C, potom sa pridá vyššie pripravený roztok lítnej soli v TMP v priebehu 15 minút pri teplote nižšej než -65 ’C. Zmes sa nechá 10 minút stáť, potom sa v priebehu 10 minút pri teplote -78 ’C pridá 11,2 ml,

11,2 mmol roztoku LHMDS. Po skončenom pridávaní sa chladiaci kúpeľ odstráni a výsledná zmes sa nechá pomaly otepliť na teplotu 0 ’C. Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pri teplote nižšej než 5 ’C sa v priebehu 15 minút pridá roztok

13,5 ml, 33,7 mmol n-BuLi v hexáne. Vzniknutá zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša ešte 45 minút. Potom sa zmes znova ochladí na teplotu -78 ’C a v priebehu 50 minút sa za stáleho miešania k zmesi pridá pri teplote 0 ’C 30 ml okysleného etanolu. Výsledná zmes sa odparí do sucha a odparok sa uvedie do suspenzie v 100 ml dichlórmetánu. K suspenzii sa za miešania postupne pridá 0,7 ml, 5,0 mmol trietylamínu a 1,09 g, 5,0 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije gradient 10 až 30 % etylacetátu v hexáne. Týmto spôsobom sa vo výťažku 80 % získa 1,44 g výsledného produktu.

300

Stupeň B:

OEt

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl, z 1,30 g, 3,56 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 50 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 45 minút pri teplote 0 ’C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 91 % získa 975 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre vypočítané 261, nájdené 262 (M+H).

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 55 mg, 0,21 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, jedného ekvivalentu medziproduktu 1, jedného ekvivalentu HOBT, jedného ekvivalentu N-metylmorfolínu a 80 mg, 0,42 mmol EDC. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii 60% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 61,5 % získa 77 mg produktu.

301

Stupeň E:

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl zo 77 mg, 0,13 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 8 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 15 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 85 % sa týmto spôsobom získa 59 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre vypočítané 532, nájdené 533 (M+H) .

Príklad C15

Stupeň A:

1,85 g, 4,52 mmol medziproduktu zo stupňa C príkladu CIO sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,1 MPa v prítomnosti 150 mg 10% paládia na aktívnom uhlí v 20 ml etanolu. Filtráciou cez vrstvu celitu a odparením sa vo výťažku 94 % získa 1,36 g produktu.

302 lH NMR (CDC13,400 MHz) δ 7.27-7.19 (m, 3 H), 7.14-7.10 (m, 2 H), 4.08-3.59 (br. m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.15-3.05 (br. m, 2 H), 2.9. (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.79 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.05-1.95 (br. m, 1 H), 1.70-1.45 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H). EI-MS calc.

EI-MS pre C-^g^sNC^: vypočítané 319, nájdené 319 (M+) .

Stupeň B:

K roztoku 320 mg, 1,0 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v dichlórmetáne s obsahom 163 mg, 2,0 mmol etylamínhydrochloridu, 1,0 ekvivalentu DMAP a 2 ekvivalentov N-metylmorfolínu sa pridajú 2 ekvivalenty EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa roztok premyje 3 M roztokom HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí, produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije gradient 60 až 100 % etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 76 % získa 262 mg výsledného produktu.

lH NMR (CDC13,400 MHz) δ 7.21-7.13 (m, 3 H), 7.03 (d, 2 H). 6.68 (br. s, 1 H), 4.18 (br. d, 1 H), 3.96 (br. d, 1 H), 3.12-3.00 (m, 4 H), 2.70-2.40 (br. m, 5 H), 1.60-1.50 (m. 1 H), 1.37 (s. 9 H), 1.201.30 (m, 1H), 0.90 (q, J = 7.3 Hz, 3 H).

EI-MS pre ^20^30^2θ3^: vypočítané 346, nájdené 346 (M+).

Stupeň C:

NHEt

303

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 262 mg, 0,76 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 1 hodinu pri teplote 0 ’C, vo výťažku 90 % sa získa 194 mg produktu.

1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.28 (br. s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 3 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.34-3.28 (m, 2 H), 3.263.20 (br. d, 1 H), 3.11 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.88 (dt, J = 3.2 Hz, 13 Hz,

1H), 2.81 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.77 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.24 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.87 (td, J = 2.8 Hz, 14 Hz, 1 H), 1.75 (dt, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz,

H), 1.64-1.55 (m, 1 H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Stupeň D:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 62,2 mg, 0,22 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 1 ekvivalentu medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 2 ekvivalentov EDC. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii etylacetátom sa získajú dva diastereoméry. Vo výťažku 26 % sa získa 35,8 mg izoméru d^, ktorý vystupuje zo stĺpca skôr a vo výťažku 31 % sa získa 43,8 mg izoméru d₂, ktorý vystupuje zo stĺpca neskoršie.

^H-NMR (CD^OD, 400 MHz), zlúčenina existuje v dvoch rotaméroch v pomere 1:1: δ 8.16 (br. S, 1/2 H), 7.53 (d, J =

8.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25-6.96 (m, 8 H), 6.69 (br. s, 1/2 H), 5.28-5.12 (m, 1/2 H), 4.94 (v. br. m, 1/2 H), 4.31 (br. d, J = 14.6 Hz,

1/2 H), 3.49 (v. br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 3.22 (dd, J = 4.7 Hz, 14.3 Hz, 1/2 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.90 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.40 (br. d, 1/2 H),

2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1/2 H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 1/2 H), 1.92-1.82 (br. m, 3/2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32-1.20 (m), 1.ΙΟΙ.00 (dt, 1/2 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

304 d^: FAB-MS pre ^C35^H47^N5°5^: vypočítané 617, nájdené 618 (M+H) d₂: FAB-MS pre ^C35^H47^N5°5^: vypočítané 617, nájdené 618 (M+H)

Stupeň E:

Produkt sa získa podľa stupňa C príkladu Cl za použitia 35 mg, 0,057 mmol medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa v 3 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 30 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 100 % sa získa 32,5 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C₃gH₃gN₃O₃: vypočítané 517', nájdené 518 (M+H).

Príklad C16

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 41 mg, 0,66 mmol medziproduktu d₂ zo stupňa D príkladu C15 v 3 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 30 minút pri teplote 0 “C. Vo výťažku 100 % sa získa 36,5 mg produktu.

^H-NMR (CD₃OD, 400 MHz), zlúčenina existuje v dvoch rotaméroch v pomere 4:1: δ 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 4/5 H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1/5 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1/5 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 4/5 H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 4/5 H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1/5 H), 7.26-6.98 (m,

305

Η), 5.46-5.40 (m, 1/5 Η), 5.25-5.20 (m, 4/5 Η), 4.00 (br. d, 4/5 H), 3.85 (br. d, 1/5 H), 3.65 (br. d, J = 13.2 Hz, 4/5 H), 3.60-3.54 (m, 1/5 H), 3.36 (br. d, 1/5 H), 3.30-3.03 (m), 2.99-2.90 (m), 2.82-2.62 (m), 2.46 (d, J =

13.3 Hz, 8/5 H), 2.08 (br. d, 4/5 H), 1.90-1.84 (m, 1/5 H), 1.76-1.65 (m),· 1.51,1.49 (2s, 6 H), 1.40-1.20 (m), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3/5 H), 0.88 (t, J =

7.2 Hz, 12/5 H).

FAB-MS pre CggHjgNgOg: vypočítané 517, nájdené 518 (M+H).

Príklad C17

Stupeň A:

K suspenzii 2,3 g, 68,8 mmol S-izoméru medziproduktu zo stupňa A príkladu C2 v zmesi 25 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného, 200 ml dichlórmetánu a 100 ml vody sa pomaly pridá 18 g, 1,2 ekvivalentu di-terc.-butyldikarbonátu. Po skončenom pridávaní sa zmes ešte 5 hodín mieša, potom sa opatrne okyslí na pH 3 a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia, čím sa získa 23, 7 g bielej tuhej látky. Roztok 11,5 g, 33,1 mmol tohto medziproduktu a 30 ml 3 M roztoku NaOH v zmesi 200 ml etanolu a 10 ml vody sa jeden deň varí pod spätným chladičom. Potom sa z roztoku odparí etanol a zvyšok sa okyslí 3 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 a potom sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší, odparí a odparok sa čistí na

306 krátkom stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije najskôr 20% etylacetát v hexáne a potom čistý etylacetát, čím sa vo výťažku 83 % získa 8,76 g produktu. NMR a MS-spektrum je totožné so spektrom produktu zo stupňa A príkladu C15.

Stupeň B:

Boe .K

NHEt

K zmesi 660 mg, 2,07 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 251 mg, 1,5 ekvivalentu etylamínhydrochloridu, 0,23 ml, 1 ekvivalentu NMM a 1 ekvivalentu HOBT v 10 ml zmesi dichlórmetánu a DMF v pomere 1:1 sa pridá EDC. Zmes sa mieša dva dni pri teplote miestnosti, potom sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa vleje do zmesi zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje zriedeným hydroxidom sodným, vysuší sa a odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou, na elúciu sa použije 20 až 80% etylacetát v hexáne, čím sa vo výťažku 75 % získa 540 mg produktu. NMR a MS-spektrum je identické so spektrom produktu zo stupňa B príkladu C15.

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 0,33 g, 0,95 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 15 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 100 % sa získa 0,279 mg výsledného produktu.

307

FAB-MS pre ¢15^22^2^ vypočítané 246, nájdené 247 (M+H).

Stupeň D:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 100 mg, 0,354 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 134 mg, 0,354 mmol medziproduktu 3, 48 mg, 1 ekvivalentu HOBT, 0,039 ml, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 102 mg, 1,5 ekvivalentu EDC. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii etylacetátom sa vo výťažku 65 % získa 140 mg výsledného medziproduktu. FAB-MS pre C35H5QN4O5: vypočítané 606', nájdené 607 (M+H).

Stupeň E:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 132 mg, 0,217 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 10 minút pri teplote 0 C. Vo výťažku 96 % sa získa 113,3 mg produktu.

dj: FAB-MS pre C30H42N4O3: vypočítané 506, nájdené 507 (M+H)

Ďal pravené šie medziprodukty, uvedené v tabuľke CVIa boli pripodľa príkladu C15 a príkladu C17, stupňa A až C.

308

Výsledné produkty boli pripravené podľa príkladu C17, stupňa D a E pri použití medziproduktu 1.

Tabuľka CVIa

Medziprodukt	Produkt
	X	MF FAB-MS (M+l)	MF FAB-MS (M+l)	izomér
1	-COÍ^morfolino)	C17H24N2O2 288 (M+, EI)	C32H41N5O4 560	S
2	-CONHCH3	C14H20N2O 233	C29H37N5O3 504	s
3	-CONH- CH2CO2EI	C17H24N2O3 304 (M+, EI)	C32H41N5O5 576	s
4	-CO2CH2CO2Et	C17H23NO4 306	C32H40N4O6 577	R S
5	-CO2(CH2)2SMe	C16H23NO2S 294	C31H40N4O4S 565	R S
6	-CON(CH3)2	C15H22N2O 247	C30H39N5O3 518	dl d2
7	-CONH- (CH2)2OH	C15H22N2O2 263	C30H39N5O4 534	S

Rovnakým spôsobom je možné za použitia medziproduktu 1 a 3-aminopropanolu alebo 2-(etyltio)etylamínu získať zlúčeniny z tabuľky CVIb.

309

Tabuľka CVIb

-CONH(CH2)3OH

-CONHCH2CH2SCH3

Ďalšie zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke CVIc boli pripravené spôsobom podľa stupňa C a D príkladu C17 za použitia niektorých medziproduktov v tabuľky CVIa a medziproduktu 3.

Tabuľka CVIc

FAB-MS (M+l)

1	-CO(morfolino) C32H44N4O4 549	S
2	-CONHCH3	C29H40N4O3	S
		493
3	-CONH-	C32H44N4O5	S
	CH2CO2Et	565
4	-CONH-	C30H42N4O4	S
	(CH2)2OH	523

310

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke CVId je možné pripraviť analogickým spôsobom za použitia 3-aminopropanolu a 2-(metyltio)etylamínu.

-CONH(CH2)3OH

-CONHCH2CH2SCH3

Zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky CVIe boli pripravené podľa stupňa C a D príkladu 17 za použitia medziproduktu 2 a niektorých medziproduktov z tabuľky CVI.

Tabuľka CVIe

H

HCI

Ph'

FAB-MS (M+l)

-CO (mor f olino) C31H42N4O5 551

-CONHCH3

-CONHCH2CO2Et

C28H38N4O4

495

C31H42N4O6

567

S

311

Príklad C18

Stupeň A:

Boe ^νί .OH

K miešanému roztoku 10,4 g, 29,93 mmol etyl-N-t-Boc-fenylmetylnipekotátu v 100 ml dichlórmetánu pri teplote -78 ’C sa pridá 45 ml, 1 4 hodiny pri teplote na ukončenie reakcie

M roztoku DIBAL. Reakčná zmes sa mieša -78 ’C a potom sa pridá 5 ml metanolu Reakčná zmes sa opatrne premyje vodným roztokom kyseliny vinnej a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia gradientu 40 až 80 % etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 5 % získa 6,81 g produktu.

EI-MS pre vypočítané 305, nájdené 305 (M+) .

Stupeň B: 3-fenylmetyl-3-piperidínmetanolhydrochlorid

OH

312

Roztok 770 mg, 2,52 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v zmesi 20 ml etanolu a 1 ml koncentrovanej HCI sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa, čím sa vo výťažku 100 % získa 609,0 mg produktu ako bielej tuhej látky.

lH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.31-7.19 (m, 5 H). 3.45 (ABq, J = 11 Hz, 2 H), 3.18 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 3.03-2.99 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.72 (s, 1 H), 1.92-1.84 (m, 2 H), 1.60-1.50 (m, 2 H).

EI-MS pre C-j^H^yNO: vypočítané 191, nájdené 191 (M+) .

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podlá stupňa D príkladu Cl zo 142 mg, 0,587 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 0,8 ekvivalentu medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 2 ekvivalentov EDC. Produkt sa čistí pomocou MPLC, na elúciu sa použije etylacetát, čím sa získajú dve zlúčeniny. Vo výťažku 58 % sa získa 98,5 mg izoméru d₁, ktorý vystupuje zo stĺpca ako prvý a vo výťažku 12 % sa získa 34,5 mg izoméru d₂, ktorý zo stĺpca vystupuje neskoršie.

d^ FAB-MS pre C₃₂H₄₂N₂Og vypočítané 562, nájdené 563 (M+H) d₂ FAB-MS pre C₃₂H₄₂N₂0g vypočítané 562, nájdené 563 (M+H).

313

Na 60 mg, 0,104 mmol medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa sa pôsobí 5 minút pri teplote 0 ’C plynným chlorovodíkom v 3 ml etylacetátu. Odparením zmesi sa získa diastereomér d-^ výslednej látky.

d-£ FAB-MS pre ^28^36^4^3 vypočítané 476, nájdené 477 (M+H)

K 20 mg medziproduktu d₂ zo stupňa C sa prebublávaním pridáva plynný chlorovodík 5 minút pri teplote 0 °C v 3 ml etylacetátu. Odparením zmesi sa získa diastereomér d₂ výslednej látky.

d₂ FAB-MS pre ^28^36^4θ3 ^vYP^očítané 476, nájdené 477 (M+H).

Príklad C19

Stupeň A:

314

K miešanému roztoku 5,12 g, 6,8 mmol medziproduktu zo stupňa A príkladu C18 a 4,7 ml trietylamínu v dichlórmetáne sa pri teplote 0 ’C pridá 1,95 ml mesylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa vleje do zmesi nasýteného roztoku chloridu sodného a 3 M roztoku HCI a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa mesylát, ktorý sa zohrieva spolu s 2,2 g, 33,6 mmol azidu sodíka v 20 ml DMSO dva týždne na teplotu 80 ’C. Potom sa zmes vleje do zmesi vody a ľadovej drviny a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa vo výťažku 75 % získa 4,14 g výsledného azidu. lH NMR (CDCI3,200 MHz) 57.29-7.13 (m, 5 H), 3.61-3.57 (br. m, 1 H), 3.47 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.20-3.10 (v. br. s, 2 H), 3.10-2.96 (v. br. d,

H), 2.60-2.45 (br. m, 2 H), 1.65-1.48 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41-1.35 (m, 1 H).

FAB-MS pre C^gH2gN₄0₂ vypočítané 330, nájdené 331 (M+H).

Stupeň C:

1,60 g, 4,84 mmol azidu z predchádzajúceho stupňa sa hydrogenuje v prítomnosti 160 mg 10% paládia na aktívnom uhlí v 25 ml etanolu 2 hodiny v banke pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a odparí sa, čím sa vo výťažku 96 % získa 1,42 g výsledného amínu.

FAB-MS pre C₁gH2gN₂0₂ vypočítané 304, nájdené 305 (M+H).

315

Stupeň D:

K miešanému roztoku 1,30 g, 4,27 mmol amínu z predchádzajúceho stupňa v 20 ml dichlórmetánu s obsahom 20 mg DMAP a 1 ml trietylamínu sa pri teplote 0 ’C pridá 0,73 ml, 5,12 mmol CbzCl. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa roztok vleje do zmesi nasýteného roztoku chloridu sodného a 3 M roztoku HCI a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, odparok sa čistí rýchlou chromatografiou, na elúciu sa použije 20% etylacetát, čím sa získa 1,52 g produktu.

FAB-MS pre C26H34N2O4 vypočítané 438,' nájdené 439 (M+H).

Stupeň E:

K miešanému roztoku 1,50 g, 3,42 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 50 ml etylacetátu sa pri teplote 0 C pridáva prebublávaním plynný chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes 1 hodinu mieša, potom sa odparí, čím sa vo výťažku 100 % získa 1,32 g výslednej soli.

1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.40-7.18 (m, 10 H), 5.14 (s, 2 H), 3.43, 3.42 (2 d, J = 14. 8 Hz, 1 H), 3.23 (td, J = 4 Hz, 12.1 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.83 (dt, J = 3.4 Hz, 12 Hz, 1 H), 2. 74 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.92-1.88 (m, 1 H), 1.59-1.52 (m, 1 H), 1.47-1.44 (m, 1H).

316

FAB-MS pre C₂]H2gN₂02 vypočítané 338, nájdené 339 (M+H).

Stupeň F:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 1,00 g, 2,67 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 1,04 g, 1 ekvivalentu medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 2 ekvivalentov N-metylmorfolínu a 820 mg, 4,27 mmol EDC. produkt sa čistí pomocou MPLC pri elúcii 60% etylacetátom v hexáne, čím sa vo výťažku 81 % získa 1,54 g produktu.

Stupeň G:

1,30 g, 1,83 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa sa hydrogenuje v prítomnosti 100 mg 10% paládia na aktívnom uhlí v 15 ml etanolu pod bankou, naplnenou vodíkom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a odparí sa, čím sa vo výťažku 100 % získa 1,20 g amínu.

FAB-MS pre C^jH^^N^O^ vypočítané 575, nájdené 576 (M+H).

317

Stupeň H:

K miešanému roztoku 286 mg, 0,497 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 10 mg DMAP a 0,109 ml N-metylmorfolínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 “C pridá 0,042 ml mesylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa vleje do zmesi nasýteného roztoku chloridu sodného a 3 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, odparok sa čistí rýchlou chromatograf iou pri elúcii 90% etylacetátom v hexáne, čím sa vo výťažku 88 % získa 285,9 mg produktu.

FAB-MS pre C^H^yNgOgS vypočítané 653, nájdené 654 (M+H).

Stupeň I:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 265 mg, 0,405 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 8 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 30 minút pri teplote 0 °C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 79 % získa 189 mg produktu.

FAB-MS pre C29H39N5O4S vypočítané 553, nájdené 554 (M+H).

318

Príklad C20

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 109 mg, 0,154 mmol medziproduktu zo stupňa F príkladu C19 v 4 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 30 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 90 % sa získa 90 mg výsledného produktu .

FAB-MS pre C36H43N5O4 vypočítané 609, nájdené 610 (M+H).

Príklad C21

Stupeň A:

Zmes 208 mg, 0,362 mmol medziproduktu zo stupňa G príkladu C19, 2 ml pyridínu a 2 ml anhydridu kyseliny octovej sa zohrieva 30 minút na teplotu 60 ’C. Potom sa zmes odparí

319 vo vákuu. Odparok sa čistí pomocou MPLC pri elúcii 80% etylacetátom v hexáne, čím sa vo výťažku 90 % získa 202 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C35H47N5O5 vypočítané 617, nájdené 618 (M+H).

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 192 mg, 0,311 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 4 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 30 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 98,5 % sa získa 168,1 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^qH^N^O^ vypočítané 517, nájdené 518 (M+H).

Príklad C22

Stupeň A:

OEt

320

Suspenzia 200 mg oxidu platičitého, 5,0 g, 30,3 mmol etyl-3-pyridylacetátu a 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 50 ml etanolu sa mieša cez noc pod bankou, naplnenou vodíkom. Potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a odparí do sucha, odparok sa varí 30 minút spolu s bezvodým okysleným etanolom. Po odparení zmesi sa vo výťažku 100 % získa 6,28 g produktu.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.40 (dd, J =

3.5 Hz, 12 Hz, 1 H), 3.35 (br. d, 1 H), 2.90 (br. t, 1 H), 2.73 (t, J = 12 Hz,

H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.26-2.17 (m 1 H), 1.96-1.80 (br. m, 2 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.37-1.26 (m, 1 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 128 mg, 0,617 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 200 mg, 0,514 mmol medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 200 mg EDC. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii 80% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 89 % získa 247 mg produktu.

Stupeň C:

O

OEt

321

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 225 mg, 0,415 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 15 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 100 % sa týmto spôsobom získa

184 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre ^24^34^4^4 ^vyP°čítané 442, nájdené 443 (M+H).

Príklad C23

7,25 g, 7,08 mmol menej polárneho medziproduktu d^ zo stupňa A príkladu C8 sa varí 8 hodín pod spätným chladičom roztoku NaOH. Potom sa a pomaly sa pridáva 3 k roztoku za miešania v zmesi 20 ml etanolu a 8,5 ml 10 M zmes ochladí na teplotu miestnosti M roztok HC1 až do pH 11. Potom sa pridá di-terc.-butyldikarbonát v 20 ml dioxánu a zmes sa ešte 2 hodiny mieša. Roztok sa okyslí na pH 4 a potom sa neutralizuje na pH 7 a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia, čím sa získa 6,80 g bielej tuhej látky.

FAB-MS pre ^17^4^04 vypočítané 320, nájdené 321 (M+H).

322

Stupeň B:

Boe

K roztoku 6,5 g medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 2 ekvivalentov benzylalkoholu a 20 mg DMAP v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 1,2 ekvivalentu EDC. Zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa vleje do zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa zmes trikrát extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii 40% etylacetátom v hexáne, čím sa vo výťažku 78 % získa 6,53 g požadovaného produktu.

FAB-MS pre C₂4H₃qN₂O4 vypočítané 410, nájdené 411 (M+H),

311 (M⁺-Boc(100)).

Stupeň C:

H HCI N

OBn

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 1,0 g,

2,44 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 40 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 15 minút pri teplote 0 ’C. Vo výťažku 99 % sa získa 935 mg produktu. FAB-MS pre C₁gH₂₂N₂O₂ vypočítané 310, nájdené 311 (M+H).

323

Stupeň D:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 800 mg, 2,09 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 812 mg, 2,09 mmol medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 2 ekvivalentov EDC. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii 80% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 77 % získa 1,10 g medziproduktu.

d^ FAB-MS pre CggH^N^Og vypočítané 681, nájdené 682 (M+H).

Stupeň E:

Suspenzia 150 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a 1,05 g, 1,54 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 20 ml etanolu sa 30 minút energicky mieša v atmosfére vodíka. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a odparí sa, čím sa vo výťažku 91 % získa 828 mg výsledného produktu, dj FAB-MS pre vypočítané 591, nájdené 592 (M+H).

324

Stupeň F:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 211 mg, 0,35 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 15 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 10 minút pri teplote 0 “C. Vo výťažku 93 % sa získa 175,6 mg výsledného produktu.

d-£ FAB-MS pre C27H33N5O4 vypočítané 491, nájdené 492 (M+H).

Príklad C24

Stupeň A:

Boe fk

O(CH₂)₂SCH₃

K miešanému roztoku 5,67 g, 18,1 mmol produktu zo stupňa A príkladu C23, 2,49 g, 27,1 mmol 2-(metyltio)etanolu, 220 mg DMAP v 100 ml dichlórmetánu sa pridá EDC a zmes sa jeden deň mieša. Potom sa reakčná zmes premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí a odparok sa

325 čistí na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije 60% etylacetát v hexáne, čím sa vo výťažku 94 % získa 6,64 g výsledného produktu.

FAB-MS pre C2QH3QN2O4S vypočítané 394, nájdené 395 (M+H).

Stupeň B:

O(CH₂)₂SCH₃

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 6,12 g, 15,5 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 30 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 30 minút pri teplote 0 ’C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 95 % získa 5,38 g produktu.

FAB-MS pre 0-^^22^02^ vypočítané 294, nájdené 295 (M+H).

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 2,0 g,

5,44 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 2,12 g,

5,44 mmol medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 1,5 ekvivalentu EDC. Po čistení MPLC pri elúcii 80 až 100% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 95 % získa 3,44 g medziproduktu.

FAB-MS pre C35H47N5O6S vypočítané 665, nájdené 666 (M+H).

326

Stupeň D:

^O(CH₂)₂SCH₃ h

^Νγ^<ΝΗ₂ HCI

Produkt sa pripraví spôsobom podľa stupňa C príkladu Cl z 2,94 g, 4,42 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu a plynného chlorovodíka, ktorý sa nechá roztokom prebublávať 20 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 99 % sa získa 2,80 g produktu.

FAB-MS pre ¢30^39^048 vypočítané 565, nájdené 566 (M+H).

Ďalšie medziprodukty, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke CVII, boli pripravené spôsobom podľa stupňa A a B príkladu C24. Výsledné látky boli pripravené podľa stupňa D a E príkladu C17 za použitia medziproduktu 1.

Tabuľka CVII

Medziprodukt

Produkt

327

	X	Medziprodukt MF FAB-MS(M+1)	Produkt MF FAB-MS(M+1)
1	CO2(CH2)2SMe	C15H22N2O2S 295	C30H39N5O4S 566
2	c02Bn	C19H22N2O2 311	C34H39N5O4 582
3	c02Bn	C19H22N2O2 311	C34H39N5O4 582
4	CO2(CH2)3CH3	C16H24N2O2 277	C31H41N5O4 548
5	CO2(CH2)2CH3	C15H22N2O2 263	C30H39N5O4 534
6	CO2CH(CH3)2	C15H22N2O2 263	C30H39N5O4 534
7	CONH(CH2)3CH3	CI6H25N3O 276	C31H42N6O3 547
8	CONHCH(CH3)2	C15H23N3O 262	C30H40N6O3 533
9	CO2CH2CO2EI	C16H22N2O4 306	C31H39N5O6 578
10	CONHEt	C14H21N3O	C29H38N6O3
248	519
11	CONHCH2CO2Et	CI6H23N3O3 307	C31H40N6O5 577

izomér

R

S

RS

Zlúčeniny s konfiguráciou RS boli pripravené za použitia racemických medziproduktov namiesto chirálnych medziproduktov .

Príklad C24A

K miešanému roztoku 120 mg, 0,188 mmol produktu z príkladu C24 v zmesi 3 ml etanolu a 2 ml vody sa pridá 100 mg, 0,46 mmol jodistanu sodného a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do 10 ml na328 sýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 10 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja a odparia, čím sa vo výťažku 81 % získa 89 mg požadovaného produktu.

FAB-MS pre C3QH39N5O5S vypočítané 581, nájdené 582 (M+H).

Príklad C25

Stupeň A:

K miešanému roztoku 100 mg, 0,17 mmol medziproduktu zo stupňa E príkladu C23, 18 mg, 0,17 mmol 3-(metyltio)-propanolu a 3 mg DMAP v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 1,5 ekvivalentov EDC a zmes sa jeden deň mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa, odparí a čistí pomocou MPLC pri elúcii 80% etylacetátom v hexánu, čím sa získa 88 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^gH^NgOgS vypočítané 679, nájdené 680 (M+H).

329

Stupeň B:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 85 mg, 0,125 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 3 ml etylacetátu prebublávaním plynným chlorovodíkom 20 minút pri teplote 0 'C, vo výťažku 95 % sa získa 74 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre vypočítané 579, nájdené 580 (M+H).

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke CVIII, boli pripravené spôsobom podľa príkladu C25 za použitia príslušných amínov a alkoholov.

_FAB-MS(M+1)

C0<morfolino) C31H4ON6O4

560 (M+, EI MS)

CO2(CH2)4SMe C32H43N5O4S

594

CONH(CH2)2SMe C30H40N6O3S

565

CONHEt C29H38N6O3

519

CONH(CH2)2OH C29H38N6O4

535

330

Podobným spôsobom sa za použitia medziproduktu zo stupňa C príkladu C23 spôsobom podľa stupňa D a E za použitia medziproduktu 3 namiesto medziproduktu 1 získajú zlúčeniny z tabuľky CVIIIa.

	X	MF FAB-MS(M+1)
1	CONHEt	C29H41N5O3 508
2	CONH(CH2)2OH	C29H41N5O4 524
Podobne	je možné použitím	medziproduktu zo stupňa

E príkladu C23 vyššie uvedeným spôsobom alebo použitím medziproduktu zo stupňa A príkladu C23 spôsobom podľa stupňa A až D príkladu C24 za použitia medziproduktu 1 alebo medziproduktu 3 pripraviť zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke CVIIIb.

331

-CONH(CH2)3OH

H (CH₂)₃5 ^^/(^CH2)3U

-CONHCH2CH2SCH3

Príklad C26

Stupeň A: 3-karboxybenzyloxyaminopyridín

K roztoku 10 g, 0,106 mol 3-aminopyridínu a 16,3 ml, 0, 117 mol trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pridá 15,2 ml, 0,106 mol benzylchlórmravčanu. Benzylchlórmravčan sa pridáva pomaly po jednotlivých častiach. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc, potom sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, čím sa získa 9,51 g produktu. FAB-MS pre ^vyp°čítané 228, nájdené 229 (M+H).

332

Stupeň B: 3-karbobenzyloxyaminopiperidín

Roztok 9,51 g, 41,7 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a 3,5 ml, 41,7 mmol kyseliny chlorovodíkovej v 300 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,9 g oxidu platičitého cez noc pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Po filtrácii a odparení filtrátu sa získa produkt vo forme tuhej hnedej látky.

FAB-MS pre vypočítané 234, nájdené 235 (M+H).

Stupeň C:

K roztoku 4,65 g, 17,2 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 6,68 g, 1 ekvivalent medziproduktu 1, 2,32 g, 1 ekvivalent HOBT a 2,1 ml, 1 ekvivalent NMM v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 3,94 g, 1,2 ekvivalentu EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa spracuje premytím vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Čistením chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého sa získa 2,5 g požadovaného produktu.

FAB-MS pre C-^H^NgOg vypočítané 605, nájdené 606 (M+H).

Stupeň D:

NHBOC

H

333

Suspenzia 2,5 g medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a 250 mg 10% hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí v 60 ml metanolu sa mieša 3 dni pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a odparí sa, čím sa získa výsledný produkt.

Stupeň E:

K roztoku 326 mg, 0,5 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a 0,11 ml, 0,6 mmol Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0, 053 ml, 0,5 mmol izobutyrylchloridu pri teplote 0 ’C. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom pri elúcii 90 až 100% etylacetátom v hexáne, čím sa získa výsledný produkt .

FAB-MS pre ^29^43^5θ5 ^vyP°čitané 541, nájdené 542 (M+H).

Stupeň F:

334

K medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu sa prebublávaním pri teplote 0 ’C pridáva chlorovodík až do nasýtenia. Potom sa zmes ešte 30 minút mieša, potom sa odparí do sucha, čím sa získa produkt.

FAB-MS pre vypočítané 441, nájdené 442 (M+H).

Podobným spôsobom je možné pripraviť aj zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky za použitia rôznych acylačných reakčných činidiel.

Tabuľka CIX

	Acylačné činidlo	Y	MF FAB-MS(M+1)
1	Ac2O	AcNH	C22H31N5O3 414
2	ChxCOCl	ChxCONH	C27H39N5O3 482
3	ChxCH2COCl	ChxCH2CONH	C28H41N5O3 496
4	BzCl	BzNH	C27H33N5O3 476
5	PhSO2Cl	PhSO2NH	C26H33N5O4S 512
6	izo-PrNCO	iso-PrNHCONH	C24H36N6O3 457

335

Príklad C27

\^NHCl

NH₂ HCI

Stupeň A:

S.

\^N

CO₂Et

K miešanému roztoku 27,4 g, 0,138 mol KHMDS v 500 ml THF sa pri teplote -78 ’C pod argónom pridá 28,3 g, 0,11 mol etyl-N-t-Boc-nipekotátu v 100 ml THF v priebehu 20 minút. Potom sa roztok ešte 30 minút mieša pri teplote -78 ’C a potom sa k reakčnej zmesi pomaly pridá roztok 4-brómmetyltiazolu alebo 4-chlórmetyltiazolu v 100 ml THF, 4-brómmetyltiazol sa pripraví tak, že sa 10 ml, 0,11 mmol 4-metyltiazolu,

19,6 g, 0,11 mol N-brómsukcínimidu a 0,2 g AIBN v 300 ml tetrachlórmetánu varí 2 hodiny pod spätným chladičom, potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a odparí. 4-chlórmetyltiazol je možné pripraviť podľa publikácie Hsiao, C. H. a ďalší, Synthetic Communications, 20, (22), 3507 až 3417, 1990 a Caldwell V. a Fox S. M., J. Am. Chem. Soc., 73, 2935, 1955. Výsledná čierna zmes sa mieša cez noc a potom sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Materiál sa odparí, zriedi sa vodou a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri elúcii gradientom 30 až 65 % etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 20 % získa 7,58 g výsledné336 ho produktu.

FAB-MS pre vypočítané 354, nájdené 355 (M+H).

Stupeň B:

K roztoku 7,0 g, 19,9 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 100 ml etylacetátu sa pri teplote 0 °C prebublávaním pridáva plynný chlorovodík až do nasýtenia. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom sa etylacetát odparí, čím sa vo výťažku 93 % získa 5,3 g produktu.

lH NMR (CDC13,400MHz) δ 9.67 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 4.34-4.15 (2 m, 2 H), 3.67 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.34 (d, J= 15 Hz,

H), 3.28 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.21 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.01 (dt, J=3.0,

12.5 Hz, 1 H), 2.26 (br. d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 1.80 (dt, J=3.5,13 Hz, 1 H), 1.78-1.58 (m, 1 H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H).

FAB-MS pre C^Hig^í^S vypočítané 254, nájdené 255 (M+H).

Stupeň C:

OAc OAc

C'Y'Sh °Y^APh

K miešanému roztoku 6 g, 18,67 mmol medziproduktu zo stupňa B, 1 ekvivalentu kyseliny (R)-(-)-(0)-acetylmandlovej, 1 ekvivalentu HOBT a 2 ekvivalentov NMM sa pri teplote 0 °C pridá 7,16 g, 37,34 mmol EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc. V priebehu tejto doby sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Výsledný roztok sa vleje do nasýteného roztoku

337 chloridu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa a čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom pri elúcii 40 až 80% etylacetátom v hexáne, čím sa získajú dve čisté látky. Vo výťažku 30 enant i omérne g izoméru d^, g izoméru d₂, sa získa 2,17 ktorý vystupuje zo stĺpca ako prvý, 12 %, 0,87 ktorý vystupuje zo stĺpca neskoršie a okrem toho 700 mg zmiešanej frakcie. Materiál bol analyzovaný porovnaním NMR-spektra týchto látok so spektrom medziproduktov zo stupňa A príkladu C8. Absolútne stereochemická konfigurácia bola určená analýzou pomocou rtg-žiarenia. Výsledok bol potvrdený analýzou medziproduktu 1 pomocou rtg-žiarenia. FAB-MS pre C₂₂H₂gN₂O^S vypočítané 430, nájdené 431 (M+H). d^: ^H-NMR (CDCl-j, 400 MHz): zlúčenina existuje ako zmes dvoch konformérov: δ 8.77, 8.65 (2 S, 1 H), 7.46-7.34 (m, 5 H), 7.07, 7.02 (2 s, 1 H), 6.64, 6.23 (2s, 1 H), 4.29 (br. d, J=13.9 Hz, 1/2 H), 4.10-4.02 (m, 3/2 H), 3.92-3.87 (m, 3/2 H), 3.61 (d, J=13.5 Hz, 1/2 H), 3.46 (d, J=14 Hz, 1/2 H), 3.40-3.32 (m, 1/2 H), 3.25-3.21 (m, 1/2 H), 3.18 (d, J=14 Hz, 1/2 H), 3.06 (d, J=14 Hz, 1/2 H), 2.96 (d, J=14 Hz, 1/2 H), 2.84 (d, J=14 Hz, 1/2 H), 2.85-2.75 (br. m, 1/2 H), 2.14,2.11 (2s, 3 H), 1.90-1.82 (m, 1 1/2 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.61-1.55 (m, 1 H), 1.50-1.40 (br. m, 1/2 H), 1.14 (t, J= 7 Hz, 3/2 H), 1.03 (t, J= 7 Hz, 3/2 H). d₂: ^H-NMR (CDClg, 400 MHz): zlúčenina existuje ako zmes dvoch konformérov: δ 8.71, 8.68 (2d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.41-7.34 (m, 5 H, 7.06, 6.83 (2 d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.41 6.20 (2s, 1 H), 4.46 (br. d, J=13.4 Hz, 1/2 H), 4.24-3.93 (m, 3 H), 3.41 (d, J=13.5 Hz, 1/2 H), 3.313.28 m, 1 H), 3.13 (d, J=14.2 Hz, 1/2 H), 3.04 (d, J=14.2 Hz, 1/2 H), 3.04 (d, J=14.2 Hz, 1/2 H), 2.92 (d, J= 14 Hz, 1/2 H), 2.73 (d, J=14 Hz, 1/2 H), 2.54 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.30 (br. d, J=13 Hz), 2.15, 2.09 (2 s, 3 H), 2.00-1.95 (m, 1/2 H), 1.65-1.49 (m, 2 H), 1.37 (dt, J=4,12.8 Hz, 1/2 H), 1.17-1.10 (m, 3 H).

Stupeň D:

338

Roztok 2,0 g, 4,65 mmol medziproduktu d^ z predchádzajúceho stupňa, 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml etanolu sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom a potom sa zmes odparí do sucha. Odparok sa neutralizuje vodným roztokom hydroxidu amónneho, zmes sa extrahuje dichlórmetánom a čistí rýchlou chromatografiou na oxidu kremičitom pri elúcii zmesou amoniaku, metanolu a chloroformu v pomere 1: 10:90, čím sa vo výťažku 61 % získa 0,72 g produktu.

1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.88 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=2 Hz, 1

H), 4.20-4.07 (m, 2 H), 3.28 (br. d, 1 H), 3.06 (d, JAB=14 Hz, 1 H), 2.97 (d, JBA=14 Hz, 1 H), 2.92-2.80 (md, 1 H), 2.61-2.57 (m, 2 H), 2.21-2.16 (br. d, 1 H), 1.66-1.40 (m, 3 H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H).

FAB-MS pre C-j^H^g^C^S vypočítané 254, nájdené 255 (M+H).

Stupeň E:

K miešanému roztoku 163 mg, 0,642 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 250 mg, 0,642 mmol medziproduktu 1 a 87 mg, 0,642 mmol HOBT v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 247 mg, 1,28 mmol EDC. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Po čistení pomocou MPLC pri elúcii 60% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 71 % získa 285 mg výsledného produktu.

FAB-MS pre C^^gN^OgS vypočítané 625, nájdené 626 (M+H),

526 (M⁺-Boc(100)).

339

Stupeň F:

Plynný chlorovodík sa nechá prebublávať roztokom 270 mg, 0,43 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu pri teplote 0 ’C až do nasýtenia. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom sa odparí na odstránenie etylacetátu, čím sa vo výťažku 93 % získa 226 mg produktu. lH NMR (CD30D. 400MHz):

9.90 (d, J=2.2Hz, 4/5H), 9.5 (d, J=2.2 Hz, 1/5H), 8.48 (d, J=7.15,4/5H), 8.15 (d, 7.15,1/5H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 4/5H), 7.68 (d, J=2.2,1/5H), 7.55 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (M, 1H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J=14.9,1H), 1.90 (d, J=14.9,1H), 1.60(s, 6H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H),

FAB-MS pre C27H35N5O4S vypočítané 525, nájdené 526 (M+H).

Príklad C27A

^S\^NHCI

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu C27, pričom sa použije produkt d2 zo stupňa C, čím sa získa výsledný produkt .

FAB-MS pre C27H35N5O4S vypočítané 525, nájdené 526 (M+H).

340

Ďalšie medziprodukty z nasledujúcej tabuľky CX bol pripravené za použitia príslušných alkylačných činidiel pod ľa stupňa A a B príkladu C27. Výsledné látky sa potom pri pravia podľa stupňa D a E príkladu Cl za použitia medzipro duktu 1.

Tabuľka CX

Produkt

Medziprodukt

Medziprodukt Produkt

	Y MF	MF FAB-MS (M+1)	izomér
FAB-MS (M+1)
1	^H3C>~^x^CH2· C14H22N2O3 n/ J 267 °Λη₃	C29H39N5O5 538	RS
2	2-tiazolylmetyl Cl2Hl8N2O2S 255	C27H35N5O4S 526	RS
3	4-tiazolylmetyl C12HI8N2O2S 255	C27H35N5O4S 526	RS
4	5-tiazolylmetyl Cl2Hl8N2O2S 255	C27H35N5O4S 526	RS
5	(4-metyl-2- C13H2ON2O2S tiazolyl)metyl 269	C28H37N5O4S 540	RS
6	(2-metyl-4- C13H2ON2O2S tiazolyl)metyl 269	C28H37N5O4S 540	RS
7	( 4 - mety 1 - 5 - C13H2ON2O2S tiazolyl)metyl 269	C28H37N5O4S 540	RS
8	( 5 - met y 1 - 4 - _C j 3H2ON2O2S tiazolyl)metyl 269	C28H37N5O4S 540	RS

341

Príklad C28

Roztok 50 mg produktu z príkladu C27, 5 ekvivalentov 3 M roztoku NaOH v zmesi 5 ml etanolu a vody v pomere 3:1 sa mieša dva dni pri teplote 60 ’C. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu na odstránenie etanolu. Odparok sa okysli kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1 a potom sa odparí do sucha. Biely odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije zmes amoniaku, metanolu a chloroformu v pomere 3:30:70, čím sa získa 25 mg výsledného produktu. FAB-MS pre C25H33N5O4S vypočítané 497, nájdené 498 (M+H).

Príklad C29

Stupeň A:

BOC

342

1,5 g, 3,48 mmol menej polárneho medziproduktu d-^ zo stupňa C príkladu C27 sa varí 2 hodiny v 10 ml etanolu a 3,5 ml 5 M roztoku NaOH. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa pridáva 3 M roztok HCl až do pH 11. K miešanému roztoku sa potom pridá 1,52 g, 7 mmol di-terc.butyldikarbonátu, zmes sa ešte 2 hodiny mieša, potom sa roztok okyslí na pH 4 a nakoniec neutralizuje na pH 7 a 3 x extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia, čím sa získa 810 mg bielej tuhej látky.

Stupeň B:

Boe .K

OBn \ííN

K roztoku 800 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 1,27 ml benzylalkoholu a 30 mg DMAP v 40 ml dichlórmetánu sa pridá 935 mg, 4,9 mmol EDC. Zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa vleje do zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom a extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 20 až 40% etylacetátom v hexáne, čím sa získa 145 mg výsledného produktu.

Stupeň C:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 140 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 20 ml etylacetátu prebublávaním plynného chlorovodíka 15 minút pri teplo343 te O ’C. Po odparení sa odparok rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje vodným amoniakom. Organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa výsledný produkt.

Stupeň D:

\^N

Produkt sa získa podľa stupňa D príkladu Cl zo 140 mg, 0,443 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 172 mg, 0,443 mmol medziproduktu 1, 60 mg HOBT a 170 mg EDC. Po čistení pomocou MPLC a elúcii 80% etylacetátom v hexáne sa získa 210 mg medziproduktu.

Stupeň E:

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl z 12 mg, 0,018 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa a plynného chlorovodíka v 3 ml etylacetátu prebublávaním 10 minút pri teplote 0 ’C.

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke CXa je taktiež možné získať spôsobom podľa tohto príkladu tak, že sa

344 medziprodukt zo stupňa A príkladu C29 nechá reagovať s mety lamí nom, etylamínom, etanolamínom, 3-aminopropanolom alebo

2-(metyltio)etylamínom namiesto s benzylalkoholom v stupni B a súčasne sa v stupni D použije medziprodukt 1 alebo medziprodukt 3.

Tabuľka CXa

H (CH₂)₃-CONHCH2CH3

CHo-CONHCH2CH2OH

345

-CONHCH2CH2OH

-CONH(CH2)3OH

-CONH(CH2)2SCH3

Príklad C30

Stupeň A:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl zo 134 mg, 0,528 mmol medziproduktu zo stupňa D príkladu C27, 200

346 mg, 0,528 mmol medziproduktu 3, 71 mg, 1 ekvivalentu HOBT a 200 mg, 2 ekvivalentov EDC. Po čistení MPLC pri elúcii 60% etylacetátom v hexáne sa vo výťažku 49 % získa 160 mg medziproduktu.

FAB-MS pre C^^gN^OgS vypočítané 606, nájdené 607 (M+H).

Produkt sa pripraví podľa stupňa C príkladu Cl zo 155 mg, 0,252 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 5 ml etylacetátu prebublávaním chlorovodíka 10 minút pri teplote 0 °C. Vo výťažku 96 % sa získa 142 mg produktu.

FAB-MS pre C27H38N4O4S vypočítané 506, nájdené 507 (M+H).

Príklad C31

Stupeň A:

NCO

347

K miešanému roztoku 2,00 g, 6,26 mmol produktu zo stupňa A príkladu 15 a troch kvapiek DMF v 20 ml benzénu sa pri teplote 0 “C pomaly pridá 0,89 g, 6,89 mmol oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote 0 °C a potom ešte 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí vo vákuu, čím sa získa acylchlorid, ktorý sa použije pre nasledujúcu reakciu bez ďalšieho čistenia. K miešanému roztoku odparku v 20 ml acetónu sa pri teplote 5 ’C pridá roztok 1,22 g, 18,8 mmol azidu sodíka v 3 ml vody a výsledná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa z reakčnej zmesi odparí acetón, zmes sa zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Éterové extrakty sa spoja a vysušia síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení sa získa surový azid, ktorý sa bez ďalšieho čistenia rozpustí v 70 ml toluénu a roztok sa varí cez noc pod spätným chladičom, čím sa získa toluénový roztok izokyanátu.

FAB-MS pre vypočítané 316, nájdené 317 (M+H-Boc(100)).

Boe

Stupeň B:

NHCOoMe

Roztok 5 ml metanolu a 15 ml zo 70 ml vyššie získaného roztoku (1,3 mmol) sa varí cez noc pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, čím sa získa 331 mg produktu vo forme bielej tuhej látky.

FAB-MS pre vypočítané 348, nájdené 349 (M+H).

Stupeň C:

HHCI N.

NHCO₂Me

348

K roztoku 21 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 15 ml etylacetátu sa pri teplote 0 ’C prebublávaním pridáva plynný chlorovodík až do nasýtenia. Zmes sa mieša 30 minút alebo tak dlho, až TLC-analýza dokáže ukončenie reakcie. Potom sa roztok odparuje na odstránenie etylacetátu, čím sa získa 284 mg produktu.

FAB-MS pre ^14^20^202 vypočítané 248, nájdené 249 (M+H).

Stupeň D:

Produkt sa pripraví podľa stupňa D príkladu Cl z 0,284 g, 1 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa, 0,388 g, 1 mmol medziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-metylmorfolínu a 1,5 ekvivalentu EDC. Po čistení MPLC a elúcii 60% etylacetátom v hexáne sa získa 0,35 g požadovaného medziproduktu.

FAB-MS pre C^H^NgOg vypočítané 619, nájdené 620 (M+H).

Stupeň E:

K roztoku 200 mg medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml etylacetátu sa pri teplote 0 ’C prebublávaním pridá plynný chlorovodík až do nasýtenia. Reakčná zmes sa

349 ešte 30 minút mieša a potom sa etylacetát odparí, čím sa získa 158 mg produktu.

FAB-MS pre ¢29^37^5^4 vypočítané 519, nájdené 520 (M+H).

Príklad C32

K miešanému roztoku 2,51 g, 5,34 mmol hydrochloridu medziproduktu zo stupňa C príkladu C2, 1,16 g, 1 ekvivalentu kyseliny N-Boc-p-amino-p-Me-maslovej, 0,6 ml, 1 ekvivalentu NMM a 33 mg, 0,05 ekvivalentu DMAP v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 1,55 g, 1,5 ekvivalentu EDC v niekoľkých častiach. Reakčná zmes sa rýchlo vyčerí, mieša sa ešte 3 hodiny, potom sa zriedi dichlórmetánom a postupne sa premyje 3 M roztokom HCl, nasýteným roztokom chloridu sodného a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa a čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije 60% etylacetát v hexáne, čím sa vo výťažku 100 % získa 3,40 g produktu.

FAB-MS pre CggH^jgN^g vypočítané 632, nájdené 633 (M+H).

350

Stupeň B:

K miešanému roztoku 3,28 g, 5,18 mmol medziproduktu z predchádzajúceho stupňa v 30 ml etylacetátu sa pri teplote 0 ’C prebublávaním pridá plynný chlorovodík až do nasýtenia. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom sa odparí do sucha. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá etyléter. Vytvorený tuhý podiel sa odfiltruje a vysuší naj skôr na vzduchu a potom cez noc vo vysokom vákuu, čím sa vo výťažku 83 % získa 2,44 g produktu.

FAB-MS pre C31H4QN4O4 vypočítané 532, nájdené 533 (M+H).

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke, boli pripravené rovnakým spôsobom ako vyššie, avšak za použitia rôznych Boe-chránených aminokyselín, ktoré boli zbavené ochranných skupín vyššie uvedeným spôsobom.

351

Rn

D-AlaL-Alaβ-AlaDL-a-Me-Ser^jIY'nh₂

MF

FAB-MS (M+l)

C29H36N4O4

505

C29H36N4O4

505

C29H36N4O4

505

C30H38N4O5

535

C30H36N4O4

517

C33H42N4O4

559

D-ProN-Me-Aib-

C31H38N4O4

531

C31H40N4O4

K miešanému roztoku 808 mg, 1,42 mmol produktu z príkladu C32, 923 mg, 5 ekvivalentov (R)-glycerylacetonidu a 582 mg, 5 ekvivalentov octanu sodného v 15 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá 134 mg, 1,5 ekvivalentu kyanohydroborátu sodného a výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí na odstránenie metanolu a delí medzi roztok hydrogénuhličitanu sodného

352 a dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa ešte dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a čistia na stĺpci silikagélu, na elúciu sa použije 5 až 10% metanol v dichlórmetáne, čím sa vo výťažku 91 % získa 835 mg produktu.

FAB-MS pre C^yH^gN^Og vypočítané 646, nájdené 647 (M+H).

K roztoku 367 mg, 0,566 mmol produktu z príkladu C33 v 10 ml metanolu sa pridá 1 ml 3 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa mieša jeden deň pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu, pridá sa toluén a zmes sa znova odparí vo vákuu na odstránenie zvyšku vody, čím sa vo výťažku 99 % získa 350 mg produktu.

FAB-MS pre Cg^^gN^Og vypočítané 606, nájdené 607 (M+H).

Príklad C35

Ďalšie benzylsubstituované medziprodukty a produkty, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke CXII, boli príprave353 né spôsobom, opísaným v stupňoch A a B príkladu Cl za použitia príslušne substituovaných benzylhalogenidov v priebehu alkylačného stupňa. V prípade potreby boli pozmenené funkčné skupiny ma medziprodukte v stupni B na transformáciu kyanoskupín na karboxamidy, estery a tetrazoly, nitroskupiny na amíny a acetylamíny a na premenu esterov na kyseliny (v stupni D) za bežných podmienok.

Tabuľka CXII

Medziprodukt	Produkt
	Rl2	MF FAB-MS (M+l)	MF FAB-MS (M+l)	izomér
1	o-kyano-	C16H20N2O2	C31H37N5O4	dl
		273	544	d2
2	m-kyano-	C16H20N2O2	C31H37N5O4	dl
		273	544	d2
3	p-kyano-	C16H20N2O2	C31H37N5O4	dl
		273	544	d2
4	P-NH2OC-	C16H22N2O3	C31H37N5O4	RS
		291	562
5	p-EtO2C-	C18H25NO4	C33H42N4O6	dl
		320	591	d2
6	P-H02C-		C31H38N4O6	dl
			563	d2
7	p-(lH-tetrazol-	•5- C16H21N5O2	C31H38N8O4	RS
	yi)	316	587

354

8	m-NH20C-	CI6H22N2O3 291	C31H37N5O4 562	RS
9	m-EtO2C-	CI8H25NO4 320	C33H42N4O6 591	dl d2
10	Z71-HO2C-		C31H38N4O6 563	dl d2
11	m- (lH-tetrazol-5- yi)	C16H21N5O2 316	C31H38N8O4 587	RS
12	O-NH2OC-	C16H22N2O3 291	C31H37N5O4 562	RS
13	o-EtO2C-	CI8H25NO4 320	C33H42N4O6 591	dl d2
14	o-HO2C-		C31H38N4O6 563	dl d2
15	o- (lH-tetrazol-5- yi)	CI6H21N5O2 316	C31H38N8O4 587	RS
16	p-AcNH-	C17H24N2O3 305	C32H41N5O5 576	RS
17	zn-AcNH-	C17H24N2O3 305	C32H41N5O5 576	RS

Vynález bol opísaný v súvislosti s radom určitých výhodných uskutočnení, je však zrejmé, že by bolo možné uskutočniť ešte celý rad úprav, zmien, modifikácií, substitúcií alebo zámen v postupoch alebo v zlúčeninách, bez toho, aby pritom došlo k odchýlkam od zmyslu a rozsahu vynálezu.

Bolo by napríklad možné použiť odlišné dávky účinných látok, než aké sú v priebehu prihlášky uvedené v dôsledku odlišných odpovedí cicavcov, liečených pre niektorú z možných indikácií zlúčenín podľa vynálezu. Je zrejmé, že tiež špecifické odpovede pri farmakologických skúškach sa môžu meniť v závislosti na určité použitie účinnej látky alebo na určitom nosiči alebo aj na type farmaceutického prostriedku a na spôsobe jeho podania. Všetky tieto očakávané zmeny alebo rozdiely vo výsledkoch sú v rámci úvah, spojených s využitím vynálezu a patria do rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty všeobecného vzorca I

H H 0 R⁴ i i n _R1-γ-N-C-A-N C=0 R⁵ (CH₂^y^w

M-x

R³ Y (I) kde

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) a (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, N(R²)C(0), C(0)N(R²), 0C(0), C(0)0,

-CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl,

O benzofuranyl, tiazolyl a benzimidazolyl, pričom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami 0R^2a alebo C(0)0R^2a a aryl je prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3

O atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR , metyléndioxyskupinami, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CF^,

-OCF₃, nitroskupinami, -N(R²)C(0)(R²), -C(0)0R²,

-C(0)N(R²)(R²), -lH-tetrazol-5-yl, -S02N(R²)(R²), -N(R²)SO2 fenyl alebo -N(R²)S0₂R²,

356

R² znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^^a,

R^2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^ znamená atóm vodíka, -(CH₂)_r-fenyl, -(CH₂)_r-naftyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sa volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo z niektorej z nasledujúcich skupín -OR , -NHSO₂CF₃, -(CH₂)_rOR⁶, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR², -(CH2)rC(O)OR⁶, -(CH2)_r0C(0)0R²,

-(CH₂)_rOC(O)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rC(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)OR², -(CH₂)_rN(R²)C(0)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)0R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

- (CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)SO2R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_rOC(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_r0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂NHC(O)R⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(0)OR², -(CH₂)_rC(0)NHC(0)NR²,

-(CH₂)_rC(0)NHC(0)NR⁶, -(CH₂)_rC(0)NHC(0)R²,

-(CH₂)_rC0NHC(0)R⁶, -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH2)rCONHSO2N(R²)(R²), -(CH2)_rC0NHS0₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R⁶)S02N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(O)_mR⁶a -(CH₂)_rS(0)_mR²,

357

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

V znamená atóm vodíka, kyanoskupinu alebo niektorú zo skupín -C(O)OR⁸, -C(O)OR², -C(0)0(CH₂)₁-aryl,

-C(0)N(R²)(R²); -C(O)N(R²)(R⁸), -C(O)N(R²)(CH2)1-aryl, -CH2N(R²)C(O)R⁸, -CH2N(R²)C(O)(CH2)1-aryl, -(CH2)rOR², -CH(OH)R², -CH(OH) (CH2)₁-aryl, -C(O)R², -0(0)(0^)^ aryl, lH-tetrazol-5-yl, 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde R⁸ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný niektorou zo skupín OR², C(O)OR², CON(R²)(R²), N(R²)C(0)R²,

N(R²)C(O)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl alebo lH-tetrazol-5-yl,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S0₂(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)SO2R², -(CH2)_qN(R²)C(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), (CH₂)_qC(O)N(R²)(R²), (CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂) C(O)OR²,

-(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0R², -(CH₂)_q0C(0)R²,

-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qOC(O)N(R²)(CH2)t-aryl, -(CH2)qOC(O)N(R²)(R²), -(CH2)_qC(O)R²,

-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_qN(R²)SO2N(R²)(R²), -(CH2)_qS(O)_mR² a -(CH₂) S(0)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupiny R, (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovými skupinami, CONH₂, S(0)_mCH3, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 -OR², -CON(R²)(R²), -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(0)_mR² alebo lH-tetrazol-5-yl,

358

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -(CH₂)_q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR²alebo S) a -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, C(0)NR², CH=CH, OC, N(R²)C(0), C(0)NR², C(0)0 alebo 0C(0), pričom al9 kyl, R , (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, -CONH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), nitroskupinami, kyanoskupinami, benzylovými skupinami, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(0)_mR² alebo lH-tetrazol-5-yl za predpokladu, že najmenej jeden zo a symbolov R , V, X a Y majú význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(0)m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R⁴ a R^ spolu tvoriť skupinu -(CH2)jL^a(CH2)e-, kde L^a znamená skupinu C(R²)2,

O, S(0)_m alebo NÍR·⁶) , d a e nezávisle znamenajú celé v / 9 číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

359

A znamená skupinu

R⁷ R⁷ — (CH₂)_x-Ó - (CH₂)— alebo - _Z- (CH₂)_X-Č - (C H₂)—

R^7a R^7a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^8a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH₂)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH₂)_V sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)mR², lH-tetrazol-5-yl, C(0)0R², C(O)N(R²)(R²) alebo SO2N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, imidazolan-1yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou, *7 *7

R' a R^,a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², C(0)0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(0)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skúpi*7 *7 o ny R' alebo R' , pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka,

360

1 znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 1, 2 alebo 3, q znamená 0, 1 ,2,3 alebo r znamená 0, 1 , 2 alebo 3, t znamená 0, 1 , 2 alebo 3, v znamená 0, 1 alebo 2,

ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok a ich jednotlivé diastereoméry.
2. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca Al

R^J

H H O R^z

I II .

-N-C-A-N

C=O R' (Al) kde

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená O, S(O)_m, N(R²)C(O), C(O)N(R²), 0C(0),

C(0)0, -CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, tiazolyl a benzimidazolyl, pričom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami

361

0R^2a alebo C(O)OR^2a a aryl je prípadne substituovaný

1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, • 9

1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR , metyléndioxyskupinou, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CF^,

-OCF3, nitroskupinou, -N(R²)C(O)(R²), -C(O)OR²,

-C(O)N(R²)(R²), -lH-tetrazol-5-yl, -SO₂N(R²)(R²),

-N(R²)SO2-fenyl alebo -N(R²)SO2R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

R^2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

Q

R^J znamená atóm vodíka, -(CH2)r-fenyl, -(CH2)r-naftyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sa volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo niektorá z nasledujúcich skupín -OR², -NHSO^F^, -(CH2)_rOR⁶, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR², -(CH2)rC(O)OR⁶, -(CH2)_r0C(0)0R²,

-(CH₂)_rOC(O)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rC(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR², -(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

- (CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)SO2R², -(CH2)_rN(R⁶)SO₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_r0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(0)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

362

-(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR², -(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR²,

-(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR⁶, -(CH₂)_rC(0)NHC(0)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rCONHSO₂R², -(CH₂)_rCONHSO₂N(R²)(R²),

-(CH₂)_rCONHSO₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(O)_mR⁶a -(CH₂)_rS(O)_mR²,

R^Ja znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

V sa volí zo skupiny -CN, -C(O)OR⁸, -C(0)0R²,

-C(O)O(CH₂)₁-aryl, -C(O)N(R²)(R²); -C(O)N(R²)(R⁸), -C(O)N(R²)(CH₂)₁-aryl, -CH₂N(R²)C(O)R⁸,

-CH₂N(R²)C(O)(CH2)1-aryl, -(CH2)r0R², -CH(OH)R², -CH(OH) (CH2)₁-aryl, -C(O)R², -C(0) (CH₂) -j^-aryl, lH-tetrazol-5-yl, 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl

O a 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde R° znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný niektorou zo skupín OR², C(0)0R², C0N(R²)(R²), N(R²)C(0)R²,

N(R²)C(O)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl alebo lH-tetrazol-5-yl,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(0)OR²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qOR², -(CH₂)_q0C(0)R²,

-(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_q0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)R²,

-(CH₂)_qC(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_qN(R²)SO2N(R²)(R²), -(CH2)_qS(0)_mR² a

-(CH₂) S(0)_m(CH₂)_t-aryl, , _w ~ 9 pričom skupiny R , (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovými skupinami,

363

CONH2, S(O)_mCH₃, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituované í až 3 atómami halogénu, 1 až 3 -OR², -CON(R²)(R²), -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR² alebo lH-tetrazol-5-yl,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,

-(CH2)_t-aryl, -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, -(CH₂)q“K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR²alebo S) a -(Cí^íq-K-(CH2)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, C(0)NR², CH=CH, OC, N(R²)C(0), C(0)NR², C(0)0 alebo 0C(0), pričom alO kyl, R , (CH₂)q a (0Η₂)-(. sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, -CONH2 alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), nitroskupinami, kyanoskupinami, benzylovými skupinami, 1 až 3 alkyloO vými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S (0)_m-a'lkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v al364 kýlovej časti alebo môžu a R$ spolu tvoriť skupinu

- (CH2)<jL^a(CH2)e-. kde L^a znamená skupinu C(R²)2, 0, S(0)m alebo N(R ) , d a e nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená skupinu

R⁷ R⁷ — (CH₂)_x-C-(CH₂)— alebo __Z-(CH₂)_X-Č-(CH₂)^R^7a _R7a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R° znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH₂)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH₂)_V sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)mR², ΙΗ-tetrazol-5-yl, C(0)0R², C(0)N(R²)(R²) alebo S02N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, imidazolan-1yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

R' a R^,a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², C(0)0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R^ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skúpi365 ny R² alebo R^2a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R² a R^2a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka,

1 m n znamená znamená znamená 0, o, 1. 1 1 2 alebo 2, alebo 2, alebo 3, q znamená o, 1 , 2, 3 alebo 4, r znamená 0, 1 , 2 alebo 3, t znamená 0, 1 , 2 alebo 3, v znamená o, 1 alebo 2,

ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.
3. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 2, v ktorých

Rl sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)-, aryl(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, 0C(0) , C (0)0 a alkylové skupiny sú prípadne d’aO lej substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(O)_mR , 1 až 3 OR² alebo C(0)0R² a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, prípadne ďalej substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 skupinami OR², S(0)_mR² alebo C(0)0R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 4 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kysli366 ka, síry alebo skupinu NR^2a,

R^ znamená atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný v polohe orto alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -NHSO2CF3, -(CH2)_r~(lH-tetrazol-5-yl),

-(CH₂)_rC(O)OR², -(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶),

R^8a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

V sa volí zo skupiny -CN, -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²),

-C(O)N(R²)(CH2)1-fenyl, lH-tetrazol-5-yl alebo

-(CH₂)_r0R²,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, - (Cl·^)_qC(O)N(R²) (R**) alebo -(CH₂)_qC(0)0R²,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, -(CH2)_t-fenyl, -(CH^)_t-pyridyl alebo -(CH2)_t~tiazolyl,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, S(O)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylom, r6 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)_x-óR^7a kde x znamená 0 alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl , indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²) alebo C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷

M a R^/a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a R^ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a za vzniku 5- alebo

367

6-členného kruhu alebo môžu skupiny R⁷ a R^7aspoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka,

1 znamená 0 alebo 1, m znamená 0 , 1 alebo 2, n znamená 2 * q znamená 0 alebo 1, r znamená 0 , 1, 2 alebo t znamená 0 alebo 1,

ako aj farmaceutický prijatelné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.
4. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 2, všeobecného vzorca Alb (Alb) kde

R¹

R² sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryl(alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená O alebo S(O)_ma aryl je fenyl, naftyl, pyridyl alebo indolyl, prípadne ďalej substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR², S(0)_mR² alebo C(0)0R², znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

368

R³ znamená atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný v polohe orto alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo skupinami -(CH₂)_r-(lH-tetrazol-5-yl) alebo -(CH₂)_rC(O)OR²,

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

V sa volí zo skupiny -CN, -C(O)OR² alebo -C(O)N(R²)(R²),

X sa volí zo skupiny atóm vodíka alebo C(0)0(R²),

Y znamená atóm vodíka, benzyl, pikolyl alebo tiazolylmetyl,

R⁴ a r5 nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 2 hydroxyskupinami,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)x-C —

R?a kde x znamená 0 alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, r znamená 0, 1 alebo 2, ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.
5. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 2, stereošpecificky definované všeobecným vzorcom y h o r⁴

R¹—pN^_C“A^_N

C=0 ^rS

I

K w (CH₂)_ny

M-χ

R³ Y

369 kde jednotlivé symboly majú význam, uvedenýý v nároku 2.
6. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 2, zo skupiny

370 - zl

371 ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
7. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca BI

H H 0 _r4

I II ,

--N-C-A-N C=0 '_r5 (BI) kde t>l sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-K-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, N(R²)C(0), C(0)N(R²), 0C(0), C(0)0, -CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, tiazolyl alebo benzimidazolyl, pričom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1

372 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami 0R^2a alebo C(0)0R^2a a aryl je prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 az 2 skupinami OR , metyO léndioxyskupinou, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami -CFj,

-OCFg, nitroskupinou, -N(R²)C(O)(R²), -C(0)0R²,

-C(O)N(R²)(R²), lH-tetrazol-5-yl, -SO₂N(R²)(R²),

-N(R²)S02-fenyl alebo -N(R²)SO2R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a, kde R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^ znamená -(CH₂)_r-fenyl, -(CH₂)_r-naftyl, alkyl s 1 až

10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sa volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo niektorá z nasledujúcich skupín -OR², -NHSO^Fg, -(CH2)rOR^, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶), -(CH₂)_rC(0)0R²,

-(CH₂)_rC(O)OR⁶, -(CH2)r0C(0)0R², -(CH2)_r0C(0)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)R², -(CH2)rC(O)R⁶, -(CH2)_rC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)R⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(0)OR²,

-(CH₂)_rN(R²)C(0)0R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(0)0R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)SO₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_rOC(O)N(R²)(R⁶),

373

-(CH₂)_rOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂NHC(O)R⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(O)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(O)OR², -(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR²,

-(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR⁶, -(CH₂)_rC(O)NHC(O)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rCONHSO₂R², -(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC0NHS0₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(O)_mR⁶a -(CH₂)_rS(O)_mR²,

R^Ja znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_x-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(O)OR²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qOR², -(CH₂)_q0C(0)R²,

- (CH₂)_q0C(0) (CH₂)_t-aryl, - (CH₂)_q0C(0)N(R²) (¾)χaryl, -(CH2)qOC(O)N(R²)(R²), -(CH2)_qC(0)R²,

-(CH₂)_qC(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)OR²,

-(CH₂)_qN(R²)S02N(R²)(R²), -(CH2)_qS(0)_mR² a

-(CH₂) S(O)_m(CH₂)_t-aryl, , _w * · 9 pričom skupiny R , (CH₂)_q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinami C0NH₂, S(O)_mCH₃, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 -OR², -C0N(R²)(R²), -C(O)OR², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka,

O

-S(O)_inR^x’ alebo 1H-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,

-(CH₂)_χ-aryl, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uh- 374 líka v cykloalkylovej časti, -(CH₂)q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)q-K-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)q-K(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci O, NR² alebo S) alebo -(CH₂)q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m,

C(O)NR², CH=CH, OC, N(R²)C(0), C(0)NR², C(0)0 alebo 0C(0), pričom alkyl, R², (CH₂)q a (CH₂)^ sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, -C0NH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 9

1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR , 1 až

2 skupinami -N(R²)(R²), -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), nitroskupinou, -NHC(O)R , kyanoskupinou, benzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(0)m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R⁴ a R^ spolu tvoriť skupinu - (CH2)_£jL^a(CH2)e-, kde L^a znamená skupinu C(R²)2, 0, S(0)_m alebo N(R ), d a e nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená niektorú zo skupín — (CH₂)_X-C-(CH₂)—

R^7a alebo

-2-(CH₂)_x-Ó-(CH₂)— _R7a

375 kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny sú prípadne substituované

1 až 2 skupinami 0(R²), S(0)mR², lH-tetrazol-5yl, C(O)OR², C(0)N(R²)(R²) alebo S02N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, imidazolan-l-yl, oxadiazolyl, benzimidazol-2-yl, triazolinon-l-yl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou, « *7

R' a R^,a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(0)0R², cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(0)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, za predpokladu, uvedeného v nároku 1,

m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 1, 2 alebo 3, q znamená 0, 1 , 2, 3 alebo r znamená o, 1 , 2 alebo 3, t znamená o, 1 , 2 alebo 3, v znamená 0, 1 alebo 2,

376 ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.
8. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 7, v ktorých

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), aryl(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)m, 0C(0) alebo C(0)0 a alkylové skupiny sú prípadne substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(O)mR², 1 až 3 skupinami OR² alebo C(0)0R² a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindolyl, benzotienyl alebo benzofuranyl, ktoré sú prípadne ďalej substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR², -S(O)mR² alebo -C(0)0R²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 4 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

R znamená fenyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu alebo 1 až 2 skupinami -OR² a prípadne ďalej substituovaný v polohe orto niektorou zo skupín -NHSO₂CF₃, -(CH₂)_r0R⁶, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR², -(CH₂)_rC(0)0R⁶, -(CH2)r0C(0)0R², -(CH2)_rOC(O)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(0)R⁶,

-(CH₂)_rC(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rC(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)R², -(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶,

377 _R3a

X

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR², -(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR², -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_rOC(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂NHC(O)R⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR², -(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR²,

-(CH₂)_rC(O)NHC(O)NR⁶, -(CH₂)_rC(O)NHC(O)R²,

-(CH₂)_rCONHC(O)R⁶, -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rCONHSO₂R², -(CH2)rCONHSO2N(R²)(R²), -(CH2)_rC0NHS0₂N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)S02N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2N(R²)(R⁶), -(CH2)_rS(O)_mR⁶a -(CH₂)_rS(O)_mR², znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)OR², -(CH2)qN(R²)SO2(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)SO2R², -(CH2)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²), (CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-ary1, -(CH₂)_qC(0)OR²,

-(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)R²,

-(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qS(O)_mR²a - (CH2)qS (0)m(CH2)1.-aryl, pričom skupiny R² sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou CONH2, S(O)_mCH₃, karboxylátalkylestermi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl alebo 1H-tetrazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 -OR², -CONH₂,

Q

-C(O)OR , 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

378

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)q-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)q-K-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR² alebo S) alebo -(CH₂)q-K-(CH₂)_χ-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -CONH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazoly-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-tetrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo tiofenyl a je prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR , 1 až 2 skupinami -N(R²)(R²), -C(O)OR², -C(O)N(R²)(R²), kyanoskupinou,

1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R⁴ a R^ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituenty sú 1 až 5 atómov halogénu, 1 až 3 hydroxyskupiny, S(0)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH₂)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH₂)_v sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami 0(R²), S(O)_mR², C(0)0R², C(0)N(R²)(R²) alebo

SO₂N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)x-ČR^7a

379 kde x je O alebo 1

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR²,

C(O)OR², cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a r5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 5 až 6 atómov uhlíka alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka, za predpokladu, uvedeného v nároku 1,

n m znamená znamená 2, o, 1 alebo 2, q znamená 0, 1, 2 alebo 3, r znamená o, 1, 2 alebo 3, t znamená o, 1, 2 alebo 3, v znamená 0, 1 alebo 2,

ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.
9. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 7, všeobecného vzorca BIb

H* H _n4 i ^{1 1} z R

R¹—c-n-c-a-nC „ i ii p5

C=0 0 ^R (Bib) kde

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylo380 vej a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl(alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, azaindolyl, benzimidazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami OR², -S(O)_mR² alebo -C(O)OR², o

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

Q

R znamená fenyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 2 atómami halogénu alebo 1 až 2 skupinami -OR a prípadne ďalej substituovaný v polohe orto niektorou zo skupín -NHSO₂CF₃,-(CH₂)_r0R⁶, -(CH2)rN(R²)(R⁶), -(CH2)_r(R⁶),

-(CH₂)_rC(O)OR⁶, -(CH2)r0C(0)R², -(CH2)_r0C(0)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)R⁶, -(CH2)rC(0)R², -(CH2)_rC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(0)R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(0)R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(0)0R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)0R⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)S0₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rOC(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

-(CH₂)_rSO₂NHC(O)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(O)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)0R², -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rCONHSO₂R², -(CH2)rS(O)mR⁶ a -(CH2)_rS(0)_mR²,

R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

381

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-ary1, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qN(R²)C(O)OR², -(CH2)qC(0)N(R²)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qC(O)OR², -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qOC(O)R², -(CH2)qOC(O)(CH2)t-aryl, -(CH2)qS(0)mR²a -(CH2)_qS(0)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupiny R² sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_mCH₃, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR ,

J

-C(O)OR , 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami

O uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-(cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-aryl alebo -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, kde K znamená S(0)_m, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -CONH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazoly-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, tiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo imidazolyl a je prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², 1 až 2 skupinami -N(R²)(R²),

-C(O)OR , 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami

O uhlíka, -S(O)_mR alebo -lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kde substituenty sú 1 až 2 hydroxyskupiny, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH₂)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny (CH₂)_V sú prípadne substituované 1 až 2 skupinami

382

0(R²), S(O)mR², C(O)OR², C(O)N(R²)(R²), S02N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, benzimidazol-2-yl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovým zvyškom s 3 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou,

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)x-C_R7a kde x je 0 alebo 1

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², alebo môžu R⁷a R^7a byť navzájom spojené za vzniku cykloalkylovej skupiny s 3 atómami uhlíka, za predpokladu, uvedeného v nároku 1,

m znamená 0, 1 alebo 2, q znamená o, 1 , 2 alebo 3, r znamená 0, 1 , 2 alebo 3, t znamená o, 1 , 2 alebo 3, v znamená o, 1 alebo 2,

ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto látok.
10. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 7, všeobecného vzorca BIc y h _r4 r¹—č-Ň-c-a-n: _c ^{1 11} n⁵

C=0 O ^K (BIc) i

383 kde

R¹ sa volí zo skupín a ich regioizomérov tam, kde nie sú špecificky uvedené,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a,

384

R,3a znamená fenyl, prípadne substituovaný v polohe orto substituentom, ktorý sa volí z nasledujúcich skupín -NHSO₂CF₃, -(CH₂)_rOR⁶, -(CH2)r(R⁶), -(CH2)_rC(O)OR²,

-(CH₂)_rC(O)OR⁶, -(CH2)r0C(0)R², -(CH2)_rOC(O)R⁶,

-(CH₂)_rC(O)R⁶, -(CH2)rC(O)R², -(CH2)_rC(O)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rC(O)N(R²)(R⁶), -(CH₂)_rN(R²)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)R⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(0)R⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(0)OR²,

-(CH₂)_rN(R²)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR²,

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)OR⁶, -(CH₂)_rN(R²)C(O)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rN(R²)C(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_rN(R⁶)C(O)N(R²)(R⁶), -(CH2)rN(R²)SO2R⁶,

-(CH₂)_rN(R²)S02R², -(CH2)_rN(R⁶)SO₂R²,

-(CH₂)_rN(R⁶)SO2R⁶, -(CH2)_r0C(0)N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_r0C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_rSO₂N(R²)(R⁶),

-(CH₂)_rS0₂N(R²)(R²), -(CH₂)_rS0₂NHC(0)R⁶,

- (CH₂)_rSO₂NHC(0)R², -(CH₂)_rSO₂NHC(0)OR⁶,

-(CH₂)_rS0₂NHC(0)OR², -(CH₂)_rCONHSO₂R⁶,

-(CH₂)_rC0NHS0₂R², -(CH2)rS(O)mR⁶ a -(CH2)_rS(0)_mR², znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená atóm vodíka alebo niektorú z nasledujúcich skupín

An'^CH=

U V

A₀'^a A_oo ch₃

-^ch3 AcAch₃

OH

385

Ο

Λ·

CH₃ ^ch₃ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)q-(cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka), -(CH₂)q-K-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂) -K-(CH₂)_t-aryl alebo -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka, kde K znamená S(0)_m, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -CONH₂ alebo karboxylátalkylesterom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazoly-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, tiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, pyrimidinyl alebo imidazolyl a je prípadne substituovaný 1 až 2 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR , 1 až 2 skúpi2 nami -C(O)OR , 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

386

A sa volí zo skupín a r5 sa nezávisle volia zo skupín — H - CH₃ —CH₂CH₃ A\^^CH3 /^/^CH2°^hOH OH znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)_v-aryl, pričom alkylové skupiny a skupiny

O (CH₂)_V sú prípadne substituované halogénom, OR , 2 2

-N(R)(R), cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, C(O)OR , C(0)N(R²)(R²), SO₂N(R²)(R²) alebo N(R²)C(0)N(R²)(R²) a aryl sa volí z nasledujúcich aromatických skupín a ich regioizomérov

387 pričom aromatické skupiny sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(R²)(R²) alebo hydroxyskupinou, m znamená 0, 1 alebo 2, q znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1, 2 alebo 3, t znamená 0 alebo 1, v znamená 0 alebo 1, ako aj farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry týchto zlúčenín.
11. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 7, stereošpecificky definované všeobecným vzorcom y h o r⁴

R¹—j-N-C-A-N

C=0 'R⁵

I n

(CH₂)_n\

M-x

R³ Y kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 7.
12. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 7, zo skupiny

388 d_b cis d₂. trans d_b trans d_? cis d_b cis d₂, trans d_b trans d₂

389

390

F>

SO₂NHCH₃

CO O

391 ako aj farmaceutický prijateľné méry týchto látok v prípade, že soli a jednotlivé diastereonie sú uvedené.
13. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca Cl

H H 0 *

I II f _r1_í|_N-C-A-N

C = 0 _r5 (Cl)

I * (CH₂)_n\

Y kde

Rl sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)-, (alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka)-, aryl(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až

392

5 atómami uhlíka) alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 5 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka), kde K znamená O, S(0)_m, N(R²)C(O), C(O)N(R²), 0C(0), C(0)0, -CR²=CR²- alebo -C=C- a aryl sa volí zo skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, tiazolyl a benzO imidazolyl, pričom R a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 9 atómami halogénu, S(O)_mR^2a, 1 až 3 skupinami 0R^2a alebo C(O)OR^2a a aryl je prípadne substituovaný 1 až 3 alkylovými zvyškami s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami

9 9

OR , metyléndioxyskupinami, -S(O)_mR , 1 až 2 skupinami

-CF₃, -OCF3, nitroskupinami, -N(R²)C(0)(R²),

-C(O)OR², -C(O)N(R²)(R²), lH-tetrazol-5-yl,

-SO₂N(R²)(R²), -N(R²)SO2-fenyl alebo -N(R²)S02R², o

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 3 až 8 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^^a, kde R^^a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^2a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina -C=N,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)SO2R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(0)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(0)OR²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qOR², -(CH2)q0C(0)R², -(CH2)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)N(R²)(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R²)(R²), -(CH2)_qC(0)R²,

-(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qN(R²)C(0)0R², “(CH₂)_qN(R²)S02N(R²)(R²), -(CH2)_qS(O)_mR² a -(CH₂)_qS(0)_m(CH₂)_t-aryl,

393 pričom skupiny R , (CH₂)q a (CH₂)_t sú prípadne substituované 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, C0NH₂, S(O)_mCH₃, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR , -CON(R²)(R²), -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR² alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH₂)^-aryl, -(CH₂)q-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), -(CH₂)q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)q-K-(CH₂)_χ(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR² alebo S) a -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, C(0)NR², CH=CH, C=C, N(R²)C(0), C(0)NR², C(0)0 alebo 0C(0), pričom alkyl, R, (CH₂)q a (CH₂)_t sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, -C0NH₂ alebo vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl alebo izotiazolyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(0)N(R²)(R²), nitroskupinou, kyanoskupinou, benzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -S(O)_mR² alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou za predpokladu, že X znamená atóm vodíka, má Y význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami

394 uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo S(0)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R⁴ a R³ spolu tvoriť skupinu - (CH2) jL³·(CH2) _e~ , kde L^a znamená skupinu C(R²)₂,

0, S(0)_m alebo N(R²), d a e nezávisle znamenajú celé 9 číslo 1 až 3 a R má vyššie uvedený význam,

A znamená niektorú zo skupín

R⁷ R⁷ — (CH₂)_x-C “ (CH₂)— alebo —Z - (CH₂)_x-C - (CH₂)_

Ŕ₇a R^7a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0, 1, 2 alebo 3,

Z znamená skupinu N-R^^a alebo 0, kde R^^a je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(O)OR², cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(0)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a R⁵ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka alebo môžu R' a R'^a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, za predpokladu podľa nároku 1, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 1, 2 alebo 3,

395 q znamená O, 1, 2, 3 alebo 4, t znamená 0, 1, 2 alebo 3, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok a ich jednotlivé diastereoméry.
14. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 13, v ktorých

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-, (cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) - , (alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)-, aryl(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)- alebo (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 0 až 2 atómami uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m, 0C(0), C(0)0, pričom alkylové skupiny sú prípadne substituované 1 až 7 atómami halogénu, S(0)_mR², 1 až 3 skupinami OR² alebo C(0)0R² a aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, azaindolyl, pyridyl, benzotienyl alebo benzofuranyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka,

O

1 alebo 2 atómami halogénu, 1 alebo 2 skupinami -OR ,

S(0)_mR² alebo C(0)0R², o

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh so 4 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^^a, kde R^^a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)0R², -(CH2)qN(R²)SO2(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)SO2R², -(CH2)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qC(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_qC(0)0R²,

-(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q0C(0)R²,

396

-(CH₂)_q0C(O)(CH₂)_t-ary1, -(CH₂)_qS(0)_mR²a -(CH₂) S(0)_m(CH₂)_t-aryl, pričom skupina R je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, C0NH₂, S(0)_mCH3, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl alebo lH-tetrazol-5-yl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², -C0NH₂, -C(0)0R², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -SCO^R^ alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_q-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), -(CH₂)_q-K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_taryl, -(CH₂)_q-K-(CH₂)_χ(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, obsahujúci 0, NR²alebo S) a -(CH₂)_q-K-(CH₂)_t-(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), kde K znamená 0, S(0)_m a alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -C0NH₂ alebo vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-tetrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo tiofenyl, prípadne substituovaný 1 až 3 atómami halogénu, 1 až 3 skupinami -OR², -C(0)0R², -C(O)N(R²)(R²), kyanoskupinou, 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyO lovou skupinou, skupinou -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou za predpokladu, že v prípade, že X znamená atóm vodíka, má Y význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a r5 nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, S(0)_m-alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyl,

397

A znamená skupinu

R⁷ (CH₂)X-CR^7a kde x znamená O alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(0)_mR², C(0)0R², cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, N(R²)(R²), C(O)N(R²)(R²) alebo môžu R⁷ a R^7a byť spojené s jednou alebo oboma skupinami vo význame R⁴ a R³ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny R⁷ alebo R^7a, pričom mostíky obsahujú 5 až 6 atómov alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka, za predpokladu, podľa nároku 1,

m znamená o, 1 alebo 2, n znamená 2, q znamená o, 1, 2 alebo 3, t znamená o, 1, 2 alebo 3,

ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok a ich jednotlivé diastereoméry.
15. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 13, všeobecného vzorca CIb _x ? I¹ /^r4 r¹—c’-n-c-a-n i Λ r⁵ c=o ⁰ (cib)

I

398 kde

R¹ sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka)-, (cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka) - alebo aryl(alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka)-K-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)-, kde K znamená O, S(O)_ma aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, azaindolyl, pyridyl alebo benzimidazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, 1 alebo 2 atómami halogénu, 1 alebo 2 skupinami -OR²,

S(O)_mR² alebo C(O)OR²,

R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom v prípade, že na jeden atóm sú viazané dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu spolu tvoriť kruh s 5 až 7 členmi, prípadne obsahujúci atóm kyslíka, síry alebo skupinu NR^3a, kde R^3a znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X sa volí zo skupiny atóm vodíka, skupina

-(CH₂)_qN(R²)C(0)R², -(CH2)qN(R²)C(O)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)S02(CH2)t-aryl, -(CH2)qN(R²)S02R²,

-(CH₂)_qN(R²)C(O)N(R²)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qN(R²)C(0)N(R²)(R²), -(CH₂)_qC(0)N(R²)(R²),

-(CH₂)_qN(R²)C(O)OR², -(CH2)qC(O)N(R²)(CH2)_t-aryl,

-(CH₂)_qC(O)OR², -(CH₂)_qC(0)0(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_q0C(0)R², -(CH₂)_q0C(0)(CH₂)_t-aryl,

-(CH₂)_qS(O)_mR² a -(CH2)qS(O)m(CH2)t-aryl, pričom skupina R² je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, CONH2, S(O)_mCH₃, vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², -C(O)OR², 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka,

399

-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂) -(cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka), -(CH_O) -K-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v al£. q kýlovej časti, -(CH₂)q-K-(CH₂)_t-aryl alebo -(CH₂)q-K(CH₂)(cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka), kde K znamená S(0)_m a alkylové skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, -CONH₂ alebo vo forme karboxylátalkylesteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5ylovou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, tiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo imidazolyl, prípadne substituovaný 1 až 2 atómami halogénu, 1 až 2 skupinami -OR², -C(O)OR², -N(R²)(R²), 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)_mR alebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou za predpokladu, že v prípade, že X znamená atóm vodíka, má Y význam, odlišný od atómu vodíka,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kde substituenty môžu byť 1 až 2 hydroxyskupiny,

A znamená skupinu „

R⁷ (CH₂)X-Ó — r7 a kde x znamená 0 alebo 1,

R⁷ a R^7a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny imidixolyl, fenyl , indolyl, p-hydroxyfenyl, OR², S(O)_mR², C(0)0R², alebo môžu R⁷ a R^7a spoločne tvoriť cykloalkylový kruh s 3 atómami uhlíka,

m znamená o, 1 alebo 2, q znamená o, 1 , 2 alebo 3 t znamená 0, 1 , 2 alebo 3

ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok a ich jednotlivé diastereoméry.

400
16. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 13, všeobecného vzorca Cic fL-c—n-c-a-nC

R(CIc) kde r! sa volí zo skupín alebo regioizoméry týchto zlúčenín v prípade, že nie sú zvlášť špecifikované,

401

X znamená atóm vodíka alebo niektorú zo skupín:

402

Y znamená atóm vodíka alebo niektorú zo skupín:

alebo regioizoméry týchto skupín v prípade, že nie sú zvlášť špecifikované za predpokladu, že v prípade, že X znamená atóm vodíka, má Y význam odlišný od atómu vodíka,

403 sa volí zo skupín:

H₃C^ jdh₃ h₃c CH₃ 9^3 ch₃ h₃c ch₃ y Y*y vV W Ay Ax

H,C,

CH, .CH, <í\

NH

O y> yV vSr vV a r5 sa nezávisle volia zo skupín

CH,

CH₂OH — H —CH₃ —CH₂CH₃

OH OH ako aj ich farmaceutický prijateľné soli a diastereoméry.
17. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 13, stereošpecificky definované všeobecným vzorcom

H H 0 r⁴

R¹—j-«N-C-A-N

C=0 R⁵

I

X (CH₂)_n\

Rx

Y kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 13.
18. Piperidínové, pyrolidínové a hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 13 zo skupiny

404

405

406

Ο

407 _ U ύ a ich farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé diastereoméry v prípadoch, kedy nie sú špecificky uvedené.
19. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie endogénnej produkcie alebo uvoľňovanie rastového hormónu u človeka alebo iných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje piperidínové, pyrolidínové alebo hexahydro-lH-azepínové deriváty podľa nároku 1 spolu s inertným nosičom.

408
20. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie endogénnej produkcie alebo uvoľňovanie rastového hormónu u človeka alebo iných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje piperidínové, pyrolidínové alebo hexahydro-lHazepínové deriváty podľa nároku 1 a okrem toho ďalšiu látku, podporujúcu sekréciu rastového hormónu spolu s inertným nosičom .
21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa ďalšia látka, zvyšujúca sekréciu rastového hormónu volí zo skupiny peptid GHRP-6, peptid GHRP-2 alebo peptid GHRP-1, uvoľňujúci rastový hormón, faktor B-HT920, uvoľňujúci rastový hormón alebo jeho analóg, IGF-1 a IGF-2.
22. Farmaceutický prostriedok na liečenie osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu bifosfonátovej zlúčeniny a piperidínového, pyrolidínového alebo hexahydro-lH-azepŕnového derivátu podľa nároku 1.
23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že ako bifosfonátovú zlúčeninu obsahuj e alendronát.
24. Spôsob zvýšenia koncentrácie endogénneho rastového hormónu u človeka alebo iných živočíchov, vyznačuj úc i sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčenín podľa nároku 1.
25. Spôsob zvýšenia využitia krmiva, urýchlenie rastu, zvýšenie mliečnej produkcie a zlepšenie kvality mäsa u domácich zvierat, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčenín podľa nároku 1.
26. Spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, katabolických ochorení, nedostatočnosti imunitného systému vrátane zníženého pomeru buniek T^/Tg, zlomeniny krčku stehen409 nej kosti, poškodenia kostí a kostrového svalstva u starých osôb, nedostatku rastového hormónu u dospelých a u detí, obezity, tachexie a straty bielkovín u chronických ochorení, ako AIDS a u zhubných nádorov, liečenie stavov po chirurgických zákrokoch, úrazoch a spáleninách, vyznačuj úci sa t ý m, že sa podáva účinné množstvo zlúčenín podľa nároku 1.
27. Spôsob liečenia osteoporózy, vyznačuj úci sa t ý m, že sa podáva kombinácia zlúčenín podľa nároku 1 a bifosfonátových zlúčenín.
28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že sa ako bifosfonát použije alendronát.
29. Spôsob výroby piperidinových, pyrolidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 4

R^J

N-H

C=O (CH₂)„ l·„3 Y (4) so zlúčeninou všeobecného vzorca 5 alebo 6

O

HO-C-A- alebo (θ)

HO-C-A- za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo 7

410 ^H ? 2 /

N-C-A-N

C=O ^RÍ

R

R^J

H H O l I II

-N-C-A-N

C=O

R(CH₂)_n alebo ^1 (CH₂)_nW-x ,3 Y

R0) (7) kde

R¹, R³, R⁴, r5, A, V, X, Y a n majú význam, uvedený v nároku 1 a

L znamená ochrannú skupinu, potom sa prípadne odstráni ochranná skupina L a prípadne sa voľné látky premenia na svoje soli.
30. Spôsob výroby piperidínových, pyrolidínových a hexahydro-lH-azepínových derivátov, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 12 alebo 12a ^H H O R⁴ H H 0 L r¹--N-C-A-Ň-R⁵ R¹—f—N-C-A-N-R⁵

COOH alebo COOH (12) (12a) kde

L znamená ochrannú skupinu a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca 2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo 7

411

Η Η Ο

I II —N-C-A-N c=o

R⁴

R⁵

H H O L

I II .

—N-C-A-N «

C = 0 R⁵

J\L W (CH₂)_ny

M-x

R³,,x ^Y alebo ✓N w (CHjJnY'™

M-x

R³· ^Y(7) kde

L znamená ochrannú skupín a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1, potom sa prípadne odstráni ochranná skupina a získané voľné látky sa prípadne premenia na svoje soli.
31. Piperidínový, pyrolidínový a hexahydro-lH-azepínový derivát podľa nároku 13, vzorca a jeho farmaceutický prijateľné soli.
32. Piperidínový, pyrolidínový a hexahydro-lH-azepínový derivát podľa nároku 13, vzorca ,0E

NH₂ HCI

412
33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje derivát podľa nároku 31 spolu s inertným nosičom.