BG100555A - Пиперидини, пиролидини и хексахидро-1н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа - Google Patents

Пиперидини, пиролидини и хексахидро-1н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа Download PDF

Info

Publication number
BG100555A
BG100555A BG100555A BG10055596A BG100555A BG 100555 A BG100555 A BG 100555A BG 100555 A BG100555 A BG 100555A BG 10055596 A BG10055596 A BG 10055596A BG 100555 A BG100555 A BG 100555A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
aryl
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
BG100555A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregori Morriello
Arthur Patchett
Lihu Yang
Meng Chen
Ravi Nargund
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/323,998 external-priority patent/US5492920A/en
Priority claimed from US08/323,988 external-priority patent/US5492916A/en
Priority claimed from US08/323,994 external-priority patent/US5494919A/en
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG100555A publication Critical patent/BG100555A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

Изобретението се отнася до някои пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1н-азепинови съединения с обща структурна формула, в която r1, r3, r4, r5, а, w, х, y и n имат значения, посочени в описанието. Тези съединения стимулират освобождаването на хормона на растежа при хора и животни, което може дасе използва при животните за месо, за да се направи производството на месни продукти по-рентабилно,а при хората както за лечение на физиологични илиболестни състояния, предизвикани от недостатъчно секретиране на посочения хормон, например при децас нисък ръст поради недостиг на хормона, така и за лечение на състояния, които се подобряват от анаболните ефекти на хормона. Изобретението се отнасяи до състави, съдържащи съединенията като активнисъставки.

Description

Изобретението се отнася до пиперидини, пиролидини и хексахидро-1 Н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа. Хормонът на растежа, който се секретира от хипофизата стимулира растежа на всички тъкани в тялото, които са способни да нарастват. Освен това е известно, че хормонът на растежа оказва следните основни въздействия върху процесите на метаболизъм в тялото: (1) повишава скоростта на синтез на протеин във всички клетки на тялото; (2) понижава скоростта на въглехидратното оползотворяване в клетките на тялото; (3) повишава подвижността на свободните мастни киселини и използуването на мастните киселини за получаване на
енергия. Недостатъчната секреция на хормона на растеж може да доведе до различни нарушения, като ахондроплазия и др.
Известни са различни начини за освобождаване хормона на растеж. Например, химични съединения като аргинин, 1_-3,4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA), глюкагон, вазопресин, както и предизвикана от инсулин хипогликемия и такива дейности като сън и физически упражнения, косвено предизвикват освобождаване на хормон на растежа от хипофизата, като по някакъв начин действуват върху хипоталамуса, може би чрез понижаване секрецията на соматостатин или чрез повишаване секрецията на известния секретогонен хормон-освобождаващ фактор (ХОФ) на хормона на растежа или на неизвестен ендогенен хормон-освобождаващ фактор или на всички тези причини взети
заедно.
В случай, когато са желани повишени нива на хормон на растежа, проблемът обикновено се решава чрез доставяне на екзогенен хормон на растежа или чрез приемането на хормон-освобождаващ фактор или на пептидно съединение, което стимулира продуцирането и/или освобождаването на хормона на растежа. В някои случаи пептидилната природа на съединението налага приемането му чрез инжекция. Първоначално като източник за хормон на растежа е използуван екстракт на хипофизи от трупове. Това води до силно оскъпяване на продукта и крие опасност от прехвърляне растежа. Напоследък е налице рекомбинантен хормон на растежа, който не носи на заболявания, свързани с източника на хипофизите, върху приемника на хормона на
I опасност от прехвърляне на заболяване, но е все още много скъп продукт, който се приема чрез инжектиране или назален спрей.
Разработени са други съединения, стимулиращи освобождаването на ендогенен хормон на растежа, като аналогични пептидилови съединения, свързани с хормоносвобождаващия фактор или пептидите от Патент на САЩ No. 4,411,890. Тези пептиди, които са значително по-малки от хормоните на растежа, са все пак чувствителни към различни протеази. Както при повечето пептиди тяхната пригодност за изготвяне във форма за орално приемане е твърде малка. Непептидни секретогоги на хормон на растежа с бензолактамна структура са описани в Патенти на САЩ 5,206,235; 5,283,241;
5,284,841; 5,310,737 и 5,317,017. Представените съединения са нискомолекулни пептидни аналози, промотиращи освобождаването на хормона на растежа, които са с добра стабилност по отношение на разнообразни физиологични условия и които могат да бъдат приемани назално или орално.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Представеното изобретение се отнася до някои пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови съединения, които притежават способността да стимулират освобождаването на естествен или ендогенен хормон на растеж. Поради тази причина съединенията от изобретението имат възможността да бъдат използувани при състояния, които изискват стимулиране на получаването или секрецията на хормон на растежа, както при хората поради недостатъчност от естествен хормон на растеж, така и при животните, използувани за угояване, при което стимулирането на хормона на растеж ще доведе до по-големи и по-продуктивни животни.
Цел на изобретението е да опише пиперидиновите, пиролидинови и хексахидро1 Н-азепинови съединения.
Друга цел на изобретението е да опише методите за получаване на тези съединения.
Друга цел на изобретението е да опише използуването на тези съединения за повишаване секрецията на хормона на растеж при хора и животни.
Друга цел на изобретението е да опише състави, съдържащи пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови съединения, използувани за третиране на хора и животни, с цел да се повиши нивото на секреция на хормона на растеж.
Другите цели на изобретението ще станат ясни след прочитане на даденото по долу описание.
Новите пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови съединения от представеното изобретение се описват най-добре със следната структурна формула:
в която:
Rt е подбран от групата съставена от:
СГС1О алкил, арил, арил(Ci-С6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(С^Се алкил)-, (СГС5 алкил)-К(С,-С5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=С-,
където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и
R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2;
R2 е подбран от: водород, С,-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
R2a е водород или СгС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
Rg е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СгС10 алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: C^Cg алкил, халоген, -OR2, NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,
-(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, © -(CH2)rN(R6)C(O)OR6,-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2l -(CH2)rN(R6)SO2R2,
-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),
-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
-(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,
-(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6,
C -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,
-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;
R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
W е подбран от групата, съставена от: водородр -CN, -C(O)OR8,
-C(O)OR2, -С(О)О(СН2), арил, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(R8),
-C(O)N(R2)(CH2)iapnn, -CH2N(R2)C(O)R8, -CH2N(R2)C(O)(CH2)iapnn,
-(CH2)rOR2, -CH(OH)R2, -СН(ОН)(СН2),арил, -C(O)R2, -С(О)(СН2),арил,
Н-тетразол-5-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил, като R3 е водород, СтСд алкил или СГС6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2> CON(R2)(R2),
N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1 Н-тетразол-5-ил;
X е подбран от групата, съставена от: водород, -ON,
-(CH2)qN(R2)C(O) (Ra), -(CH2)qC(O) (СН2)(арил, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn,
-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapwi,
-(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
-(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от:
водород, СГС1О алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил),
-(CH^q-K-iCvCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е О, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, ОС, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), при което алкиловата, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,
-C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Нтетразол-5-ил; при условие, че най-малко един от заместителите R3, W, X и Y е различен от водород;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 Ci-C10 алканоилокси, 1 до 3 СгС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, ΟΓΟ6 алкоксикарбонил, -StOMCrCg алкил) или
R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-> където La е C(R2)2, О, S(O)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;
© Ае
-(СН2)х-С-(СН2)у- или -Z-(CH2)x-C-(CH2)yfya fya където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
Z е N-R6a или 0, където R6a е водород или СГС6 алкил;
R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,
C(O)N(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,
Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
R7 и R7a са независимо един от друг водород, C^-Cg алкил, трифлуорометил, фенил, заместен C^Cg алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, С(О)О(СГС6 алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил;
I е 0,1 или 2;
m е 0,1 или 2;
η е 1,2 или 3;
q е 0,1,2, 3 или 4;
г е 0,1,2 или 3;
t е 0,1,2 или 3;
v е 0,1 или 2;
и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.
Когато η е 1 се получава пиролидинов пръстен, когато η е 2 се получава пиперидинов пръстен и когато η е 3 пръстенът се означава като хексахидро-1 Н-азепин.
В горната структурна формула и в представеното изобретение, термините имат следните значения:
Посочените по-горе алкилови групи включват алкилови групи с обозначената дължина, с неразклонена или разклонена верига, която може да съдържа двойни или тройни връзки. Примери за такива групи са: метил (Ме), етил (Et), пропил (Рг), изопропил (i-Pr), бутил (Ви), вторичен бутил (вт.бутил = s-Bu), третичен бутил (трет.бутил = t-Bu), пентил, изопентил, хексил, изохексил, алил, пропинил, бутадиенил, хексенил и
Посочените по-горе алкоксигрупи включват алкоксигрупи с обозначената дължина, с неразклонена или разклонена верига, които евентуално могат да съдържат двойни или тройни връзки. Примери за такива алкоксигрупи са: метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет.бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси, алилокси, пропинилокси, изобутенилокси, хексенилокси и др.
Терминът „халоген,, включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.
Терминът „арил,, използуван в това изобретение, освен ако не е отбелязано специално, включва ароматни пръстени, като карбоциклени и хетероциклени ароматни пръстени, подбрани от групата, съставена от: фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който може да бъде евентуално заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 -OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2, където R2 е дефиниран по-горе.
Някои от дефинираните по-горе термини могат да се появят повече от веднъж в горната формула или описание и при това появяване всеки термин трябва да бъде дефиниран независимо от другия.
Първото изпълнение на представеното изобретение е насочено към съединения с обща формула AI:
Н ★
N-C-A-N / ^4 \R5 с=о
формула AI в която:
Ri е подбрано от групата съставена от:
СГС1О алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СГС6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -ChCкъдето арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и
R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a , а арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2, 1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(
R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c N(R2)SO2R2;
R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СГС1О алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: СГС6 алкил, халоген, -OR2, -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,
C -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)R2,
-(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,
-(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,
-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
C -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),
-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
-(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,
-(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6,
-(CH2)rCONHSO2R6,-(CH2)rCONHSO2R2,
-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6),
-(CH2)rS(O)mR6n-(CH2)rS(O)mR2;
R3a е водород или CrC6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
W е подбран от групата, съставена от:
-CN, -C(O)OR8, -C(O)OR2i -С(О)О(СН2)| арил, -C(O)N(R2)(R2),
-C(O)N(R2)(R8), -C(O)N(R2)(CH2)|apnn, -CH2N(R2)C(O)R8,
-CH2N(R2)C(O)(CH2)|apnn, -(CH2)rOR2, -CH(OH)R2,
-СН(ОН)(СН2)|арил, -C(O)R2, -С(О)(СН2)|арил, 1 Н-тетразол-5-ил,
5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил, като R8 е водород, СГС6 алкил или С,-С6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1Н-тетразол-5-ил;
X е подбран от групата, съставена от: водород, -CfeN, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2,
-(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2,
-(СН2)чОС(О)(СН2),арил, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qOC(O)l\l(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
-(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СгС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС1О алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(СН^К-Д-Сб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, СЪС, N(R2)C(O), C(O)NR2, C(0)0, или 0C(0) и където алкилът, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с С,-С4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани Ci-C4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1 Н-тетразол-5-ил;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен Cj-Cg алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, SiOJmiCrCe алкил) или
R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;
А е р?
- (СН2)х - С <СН2)у— или - Z- (СН2)Х-С-(СН2)У R7a Rza където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
Z е N-R6a или 0, където R6a е водород или СГС6 алкил;
R6 е водород, СрСе алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групи евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 0(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или c SO2I\I(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,
Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, 0R2, S(O)mR2, С(О)О(СГС6 алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, за да образуват С3С7 циклоалкил;
I е 0,1 или 2;
m е 0,1 или 2;
η е 1,2 или 3;
q е 0,1,2, 3 или 4;
г еО, 1,2илиЗ;
t еО, 1,2илиЗ;
v е 0,1 или 2;
и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.
Предпочетените съединения в рамките на това първо изпълнение включват тези с формула Ala:
r4 r5
R) с=о
формула Al a в която:
Ri е подбрано от групата съставена от:
СГС1О алкил, арил(С!-С4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил^-С4 алкил)-, (СГС4 алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(СоС2 алкил)-К-(С!-С2 алкил)-, където К е 0, S(O)m, ОС(О), С(О)О, и апкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2,1 до 3 OR2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 - 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;
R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкидни групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто-място с C^-Cg алкилова група, NHSO2CF3, -(СН2)г(1Н-тетразол-5-ил), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)N(R2)(R6);
R3a е водород или СГС4 алкил;
W е -CN, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)( R2), -С(О)М(Р2)(СНг)|фенил, 1 Н-тетразол-5-ил или (CH2)rOR2;
X е водород, -(CH2)qC(O)N(R2)(R6) или -(CH2)qC(O)O R2;
Y е водород, СГС8 алкил, -(СН2)1фенил, -(СН2){пиридил или -(СНгЬтиазолил;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СгС6 алкил, като заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, S(O)m(CrC6 алкил) или фенил;
R6 е водород или СГС6 алкил;
А е ?7 (СН2)Х - с ^73 където х е 0 или 1
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, като заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, 0(0)0(^-С6 алкил), С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил;
I е 0 или 1;
η е 2;
m е 0,1 или 2;
r е 0,1,2 или 3;
q е 0 или 1;
t е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
По-предпочетени съединения в рамките на това първо изпълнение са тези с формула AI6:
Формула AI6
в която:
R, е подбрано от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил^-Сз алкил)- и арил^о-С! алкил)-К-(СгС2 алкил)-, където К е 0 или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил или индолил, които евентуално са заместени с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;
с
R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете С,-С6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за образуване на С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;
R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто място с СГС3 алкил, (СН2)Г(1Нтетразол-5-ил) или (CH2)rC(O)OR2;
R3a е водород или Οτ-Οή алкил;
W е -CN, -C(O)OR2 или -C(O)N(R2)(R2);
X е водород или C(O)OR2;
Y е водород, бензил, пикоил или тиазолилметил;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС3 алкил, заместен С^Сз алкил, като заместителите могат да бъдат от 1 до 3 хидроксилни групи;
А е:
(СН2)Х - С ^78 където х е 0 или 1;
R7 и R7a са независимо един от друг водород или СГС4 алкил m е 0,1 или 2;
и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
Най-предпочетените съединения освобождаващи хормон на растежа в рамките на това първо изпълнение включват следните:
и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
Второ изпълнение на представеното изобретение е насочено към съединенията със структурна формула Б1:
в която:
формула Б1
R, е подбран от групата съставена от:
СГС1О алкил, арил, арил^-Се алкил), (С3-С7 циклоалкил) (C^-Cg алкил)-, (CpCs алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 anKnnJ-K-iC^Cs алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил^К^Сг С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=Скъдето арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и
R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арила може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2> 1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2;
R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, кьдето R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СрСю алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с w 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: СГС6 алкил, халоген, -OR2,
-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,
-(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,
-(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6,
-(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,
-(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6, © -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6,
-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,
-(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6,
-(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,-(CH2)rC(O)NHC(O)R2,
-(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,
-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6),
-(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;
R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
X е подбран от групата, съставена от: водород, -ON, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2),-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
-(CH2)qS(O)rnR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapHn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1 Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от:
водород, СГС1О алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил),
-(СН2)ЧК-(СГС6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, С^С, N(R2)C(O), C(O)NR2i C(0)0, или 0C(0) и алкил, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), нитро, -NHC(O)R2, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Н-тетразол-5-ил;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен C^Cg алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, S(O)m(CrC6 алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;
А е
където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;
R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)7арил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,
C(O)I\I(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,
1Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, оксадиазолил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил,
заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или
R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил;
m е 0,1 или 2;
η е 1,2 или 3;
q е 0,1,2, 3 или 4;
г е 0,1,2 или 3;
t е 0,1,2илиЗ;
ν е 0,1 или 2;
и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.
Предпочетените съединения от това второ изпълнение включват тези с формула
Б1а:
С=О (СН2)< >
формула Б1а в която:
R1 е подбрано от групата съставена от:
СГС1О алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил(С1-С4 алкил)-, (С!-С4 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(С1-С2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(Со-С2 алкил)-К-(С!-С2 алкил)-, където К е 0, S(0)m, 0С(0), С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или
бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;
R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
R3 е фенил, евентуално заместен с 1 -2 СГС6 алкилови групи, 1 до 2 халогена или 1 до 2 0R2, който по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместители, подбрани от групата, състояща се от:
-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6)
-(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2,
-(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,
-(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,
-(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)Re,
-(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,
-(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6,
-(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6,
-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,
C -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6,
-(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2,
-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2,
-(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,
-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2), -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;
R3a е водород или СГС4 алкил;
X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, ©‘ -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,
-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2,
-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),
-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,
-(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -CONH2i -C(O)OR2,1 до 3 CrC4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от:
водород, СрСд алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH^q-K-^-Cg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ О, NR2, S) и -(CH2)q-K(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е О, S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СЩ-С^ алкилови естери, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 СГС4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5ил;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, C^Cg алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи,
-S(O)m(CrC6 алкил) или фенил;
R6 е водород, Cj-Cg алкил или (СН2)7арил, при което групата (CH2)V и алкила евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 0(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът може да бъде фенил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, евентуално може да бъде заместен с C^Cg алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
С А е:
(СН2)х - с R7S където х е 0 или 1
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, 0R2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкилови части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоапкил;
η е 2;
m е 0,1 или 2;
г еО, 1,2илиЗ;
q е 0,1,2 или 3;
t еО, 1,2илиЗ;
ν е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
По-предпочетени съединения в рамките на това първо изпълнение са тези с формула Б!б:
формула Б1б _ в която:
с
Ri е подбрано от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил(С1-С3 алкил)- ,(С3-С7 циклоалкилИСтСз алкил)- и арил^о-Ст алкил)-К-(СгС2 алкил), където К е О или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 С^-Сд алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;
R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилни групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за да образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;
R3 е фенил, евентуално заместен с 1 - 2 С^Сб алкилови групи, 1 до 2 халогена или с 1 до
OR2, който (фенил) по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместител, подбран от групата съставена от:
-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6),
-(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,
-(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,
-(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),
C -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,
-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),
-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
-(CH2)rSO2NHC(O)OR6,-(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
-(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и
-(CH2)rS(O)mR2;
R3a е водород или СГС4 алкил;
@ Хе подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2,
-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил,
-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,
-(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и
-(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, C(O)OR2,1 до 3 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от: водород, СгСе алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q С5-С7 циклоалкил), -(CH^q-K-ICrCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е S(O)m, и алкило-вите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1Н-тетразол-5-ил, а арилът е по-специално фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2,1 до 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), N(R2)(R2), 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
С R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС3 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;
R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, при което групите (CH2)V арил евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 O(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът, който е фенил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, евентуално може да бъде заместен с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
А е:
с (СН2)х - с ^73 където х е 0 или 1
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС2 алкил, фенил, заместен СрСб алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, S(O)mR2. C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един с друг за образуването на С3 циклоалкил;
m е 0,1 или 2;
г еО, 1,2 или 3;
q е 0,1,2 или 3;
t е 0,1,2 или 3;
ν е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
Още по-предпочетени съединения в рамките на това второ изпълнение на изобретението са тези, съгласно формула Б!в:
У и R1—C”N-C-A-NC
I II
C=O 0
I r4 r5
R3
Формула Б!в в която:
Ri е подбрано от групата, съставена от:
или техните региоизомери, там където не е посочено;
R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един атом са налице две Сг
С6 алкилови групи, те могат да бъдат евентуално свързани за получаването на С5-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
R3 е фенил, евентуално заместен на орто място със заместител, подбран от групата, съставена от:
-NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,
-(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R61 -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
-(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
-(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,
C -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,-(CH2)rN(R6)C(O)OR2,
-(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,
-(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),
-(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
-(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
-(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и
C -(CH2)rS(O)mR2;
R3a е водород или СГС4 алкил;
X е подбран от групата, съставена от: водород
Y е подбран от групата, съставена от:
водород, СтСд алкил, -(СН2)(арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), (СИг^-МСрСб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn или -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -С01\1Н2, карбоксил и рани СГС4 алкилови естери или 1Н-тетразол5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиримидинил или имидазолил, евентуално може да е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 3 0R2, -C(O)OR2, 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
А е подбрано от групата, съставена от:
R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:
R6 е водород, Cj-Ce алкил или (СН2)уарил, при което групата (CH2)V и алкила евентуално могат да бъдат заместени с халоген, 0R2, N(R2)(R2), С3-С6 циклоалкил, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2) или N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът е подбран от следните ароматни групи и техните региоизомери:
Н
34
Е
•СГ S-N 3 1 Wi
-А Ο-Ν Ν-Ν Н А O-N
като ароматните пръстени евентуално са заместени с СГС2 алкил, -N(R2)(R2) или хидроксил;
m е 0,1 или 2;
г еО, 1,2илиЗ;
q е 0 или 1;
t е 0 или 1;
ν е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални стереомери.
Представители на още по-предпочетени съединения в рамките на това второ изпълнение, включват следните:
ζ*Зб
цис db цис d2, транс d1t транс d2,
цис d1, цис d2, транс d 1, транс d2 цис ότ, цис d2, транс d1, транс d2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери, там, където не е
посочено специално.
Всички от горепосочените предпочетени съединения притежават най-малко един асиметричен център. В молекулата могат да бъдат застъпени и други асиметрични центрове в зависимост от природата на заместителите в пиперидиновия пръстен. Всеки такъв асиметричен център ще дава два оптични изомера и се приема, че всички тези оптични изомери, независимо дали са разделени, чисти или частично пречистени оптични изомери, рацемични смеси или диастереомерни смеси, са включени в обсега на действие на представеното изобретение.
Най-предпочетените съединения в рамките на това второ изпълнение включват следните:
и фармацевтично приемливи им соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрично.
Трето изпълнение на представеното изобретение е насочено към съединенията със структурна формула BI:
R
С=О
Y формула BI
в която:
R! е подбран от групата съставена от:
0,-Сю алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(C^Cg алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил) (С0-С5 алкил^К^Ср С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=Скъдето арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и
R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СрСе алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро,
-N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2i -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил,
-SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или -N(R2)SO2R2;
R2 е подбран от: водород, CpCg алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СрС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, като R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
X е подбран от групата, съставена от: -CsN, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2),
-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qC(O)OR2,
-(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2> -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapi/m, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapi/m, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
-(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, COI\IH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от: водород, С^Сю алкил, -(СН^арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(СНг^К-^-Се алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, ОС, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), а алкил, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с С,-С4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, 1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2j -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, θ(θ)πι^2 или с 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че когато X е водород, Υ е различен от водород;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 С^Се алкокси, фенил, фенилокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, -S/Oim^i-Cg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват 42 (CH2)dLa(CHz)e-, където La e -C(R2)2-, O, S(O)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;
А е
където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен (Щ-Се алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или
R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил;
m е 0,1 или 2;
η е 1,2 или 3;
q е 0,1,2, 3 или 4;
t еО, 1,2илиЗ;
и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
Предпочетени съединения в рамките на това трето изпълнение включват тези с формула Bia:
формула Bia в която:
R1 е подбран от групата съставена от:
СгС10 алкил, арил^-^ алкил)-, С3-С6 циклоалкил(С1-С4 алкил)-, (С!-С4 алкил^К-^-Сг алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С2 алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, където К е 0, S(0)m, 0С(0) или С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СрСд алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;
R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
R3a е водород или СГС4 алкил;
X е подбран от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2,
-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,
-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapwi, -(CH2)qOC(O)R2,
-(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и
-(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани С^Сд алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -CONH2 -C(O)OR2, 1 до 3 С!-С4 алкил, s(0)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС8 алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH^q-K-iCpCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 СгС4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, SiOJmtCrCe алкил) или фенил;
А е:
С (СН2)х - с Р7а където х е 0 или 1;
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към един от R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и
R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3 циклоалкил;
η е 2;
m е 0,1 или 2;
q еО, 1,2, илиЗ;
t еО, 1,2илиЗ;
и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
По-предпочетени съединения от това трето изпълнение са тези с формула BI6:
L ” °
F^-C—N-C-A
формула BI6 в която:
Ri е подбран от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил^-Сз алкил)-, (С3-С7
циклоалкил)(СГС3 алкил)- и арил(С0-С! алкил)-К-(СгС2 алкил), където К е О или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или
C(O)OR2;
R2 е водород, C^Cg алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилни групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват и образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;
R3a е водород или СГС4 алкил;
X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил, -(CH2)qC(O)OR2, -(СН2)чС(О)О(СН2),арил, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
Y е подбран от групата, съставена от: водород, С^Сд алкил, -(СН2){арил, -(CH2)q С5-С7 циклоалкил), -(СН^-К-^-Сб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани 0^04 алкилови естери или 1Нтетразол-5-ил, а арилът е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил евентуално е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2,1 до 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), N(R2)(R2), 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;
R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС4 алкил или заместен СГС3 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;
Сг· А е:
(СН2)Х - с R7S където х е 0 или 1
R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, фенил, заместен СгСв алкил, при което заместителите са имидиксолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, S(O)mR2; или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил;
m е 0,1 или 2;
q еО, 1,2или3;
t е 0,1,2 или 3;
и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
Още по-предпочетени съединения от това трето изпълнение са тези с формула
В1в:
Н Н
О
II ^R4
C-A-N
в която:
Ri е подбран от групата, съставена от:
X е подбран от групата, съставена от: водород или техните региоизомери, ако не е посочено специално.
Y е подбран от групата, съставена от: водород
Н3С
сн2сн3
или техните региоизомери, ако не е посочено специално, при условие, че ако X е водород Y е различно от водород
А е подбрано от групата съставена от:
R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:
и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
Най-предпочетените съединения от това изпълнение включват следните:
и фармацевтично приемливи им соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрийно.
В представената заявка са използувани следните съкращения със следните значения:
вос трет. бутилоксикарбонил
ВОР бензотриазол-1-илокситри(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат
CBZ бензилоксикарбонил
DIBAL-H диизобутилов алуминиев хидрид
DMF =
(ДМФ) N, N-диметилформамид
EDC 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид
DMAP диметиламинопиридин
FAB-MS мас-спектроскопия с бомбардировка с бързи атоми
GHRP пептид, освобождаващ хормон на растежа
НОВТ хидроксибензтриазол
LAH литиево-алуминиев хидрид
HPLC течна хроматография с високо налягане
MHz мегахерц
MPLC течна хроматография със средно налягане
NMM N-метилморфолин
TFA трифлуороцетна киселина
THF(TX0) тетрахидрофуран
TLC тънкослойна хроматография
TMS тетраметилсилан
Съединенията от представеното изобретение притежават най-малко един асиметричен център, който е отбелязан със звездичка в структурната формула I, дадена по-горе. В молекулата могат да се намират и допълнителни асиметрични центрове в зависимост от природата на различните заместители. Всеки такъв асиметричен център ще дава два оптични изомера и се приема, че всички тези оптични изомери, независимо дали са разделени, чисти или частично пречистени, рацемични или диастереомерни смеси, се включват в обсега на действие на представеното изобретение. В случая на асиметричен център, представен със звездичка на формула I е установено, че абсолютната стереохимия на по-активния и поради това по-предпочетен изомер е като тази, представена с формула II. Еквивалентно представяне поставя заместителите Rt и
N в равнината на структурата с групата С=О. Специалната конфигурация на асиметричния център отговаря на тази в D-аминокиселина.
В повечето случаи това се означава като R-конфигурация, въпреки че това ще варира в зависимост от стойността на използувания заместител Ri при извършване на R- или S обозначенията.
Групата W също така може да бъде представена в R- или S-конфигурации. И двете проявяват активно секретогонно действие спрямо хормона на растежа, въпреки че
главно R-конфигурацията е по-активната. В допълнение, W-групата може да бъде цисили транс- по отношение на заместителите X, Y или R3. В случай на асиметричен център, носещ групите X и Y, в повечето случаи и двете конфигурации R- и S- са съвместими с полезни нива на секретогонна активност по отношение на хормона на растежа. Освен това, конфигурациите на повечето от най-предпочетените съединения на изобретението са показани. Групите W, X и Y могат да бъдат също така цис- или транс- спрямо заместителя R3. В някои от най-предпочетените съединения цис- или трансконфигурацията е дадена също така по отношение на заместителя R3. Всички те влизат в обсега на действие на изобретението, а при някои от най-предпочетените съединения, тези стереохимични ориентации са показани. Когато въглеродният атом със звездичка във формула I е с определена и обикновено с D-конфигурация, се получават диастереомери, съгласно абсолютната конфигурация при въглеродните атоми, носещи групите W, X, Y или R3. Тези диастереомери са означени като диастереомери d1, d2, d3, d4 и т.н. и, ако е желателно, техните независими синтези или хроматографски разделяния могат да бъдат постигнати, като се използуват стандартни методи или съгласно представеното описание. Тяхната абсолютна стереохимия може да се определи с рентгенова кристалография на кристалните продукти или на кристалните междинни съединения, които са получени, ако е необходимо, с реагент, съдържащ асиметричен център с известна абсолютна конфигурация.
Представените съединения обикновено са изолирани под формата на техните фармацевтично приемливи киселинни адитивни соли, като солите, получени от неорганични и органични киселини. Примери за такива киселини са солна, азотна, сярна, фосфорна, мравчена, оцетна, трифлуороцетна, пропионова, малеинова, янтарна, малонова, метансулфонова и др. Освен това, някои съединения, съдържащи киселинна функционална група, напр. карбоксилна, могат да бъдат изолирани под формата на техните неорганични соли, като противоположният йон може да бъде измежду следните: натриев, калиев, литиев, калциев, магнезиев и др., както и под формата на органични бази.
Получаването на съединенията с формула I от представеното изобретение може да се извърши чрез последователни или конвергентни методи за синтез. Синтезите, описващи подробно получаването на съединенията с формула I по последователния метод, са представени в дадените по-долу реакционни схеми.
Стандартната реакция на свързване на пептиди е използувана нашироко тук и тя означава свързване на карбоксилна киселина с амин, като се използува активиращ киселината агент, като EDC, DCC и ВОР, в инертен разтворител като дихлорметан, в присъствието на катализатор като НОВТ. Използуването на защитни групи за амина и карбоксилната киселина, за да се стимулира желаната реакция и да се сведе до минимум нежеланата реакция е добре документирано. Необходимите условия за отстраняване на защитните групи, които са използувани са описани в Green, Т.; Wuts,
P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.
CBZ и ВОС са използувани нашироко в синтеза и условията за тяхното отстраняване са добре известни на специалистите. Отстраняването на групите CBZ може да се постигне по много известни от практиката методи, напр. каталитично хидрогениране с водород в присъствието на благороден метал или на неговия окис, напр. паладий върху активиран въглен в протонен разтворител, какъвто е етанола. В случаите когато каталитичното хидрогениране е противопоказно поради присъствието на други реактивоспособни функционални групи, отстраняването на групите CBZ може да се извърши също така чрез обработка с разтвор на бромоводород в оцетна киселина или с обработка със
смес от трифлуороцетна киселина и диметилсулфид. Отстраняването на ВОС защитните групи се провежда в разтворител, напр. метиленхлорид, метанол или етилацетат със силна киселина като трифлуороцетна или солна киселина или с газообразен хлороводород.
Защитените аминокиселинни производни 1, в които защитната група L е ВОС или CBZ група, в повечето случаи са търговско достъпни. Други защитени аминокиселинни производни 1 могат да бъдат получени по методи, описани в литературата (Williams, R.M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acides. Pergamon Press; Oxford, 1989). Много от пиперидините, пиролидините и хексахидро-1 Н-азепините с формула 2 са или достъпни
на пазара или известни в литературата, а други могат да се получат съгласно методи описани в литературата за известни съединения, някои от които са описани тук.
Необходимите умения и знания при провеждане на реакциите и пречистването на получените в резултат на реакциите продукти са известни в практиката. Процедурите за пречистване включват кристализация и хроматография с нормална или обратна фаза.
СХЕМА 1
Η
Ri-CO2H
Η
N-L
Междинните съединения с формула 3 могат да бъдат синтезирани по описания в Схема 1 метод. Свързването на амина с формула 2, методите за получаване на който са описани понататък, в случай, че не са известни съединения, със защитената аминокиселина с формула 1, в която L е подходяща защитна група, се извършва найдобре при стандартните условия на пептидно свързване.
СХЕМА 2
Н
Ri-Н
N-L
Н
Ri-Н
N-H
С=О
отстраняван^ на L
С=О
Превръщането на 3 в междинното съединение 4 може да се проведе както е показано на схема 2, чрез отстраняване на защитната група L (CBZ, ВОС и др.), като се използува стандартната методология.
СХЕМА 3
с=о (CH2)kz'N\^W
Междинните съединения с формула 5, в които А е свързано към карбонила чрез въглероден атом и по такъв начин А е -(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-, могат да се получат по метода, описан в схема 3, чрез свързване на междинните съединения с формула 4 с аминокиселини с формула 5 при стандартните условия на пептидно свързване. Аминокиселините 5, като аминокиселина 1, са търговско достъпни или могат да бъдат синтезирани. Така също, ако R4 или R5 са водород, тогава се използуват защитените аминокиселини 6, при които L е защитна група, която е дефинирана по-горе. Отстраняването на L в 7 за получаването на 1, в която R4 = Н може да се извърши при условия, известни от практиката.
СХЕМА 4
където R4 е заместен/незаместен алкил
Съединенията формула I, в която R4 и/или R5 е водород, могат да бъдат преработени до нови съединения I (с най-предпочетени странични вериги R4 = СН2СН(ОН)-СН2Х, в която X = Н или ОН), които са заместени при аминогрупата, както е показано на схема 4. Редукционното алкилиране с алдехид се извършва при познати от практиката условия; напр. чрез каталитично хидрогениране с водород в присъствието на платинови, паладиеви или никелови катализатори или с химични редукционни агенти като натриев цианоборхидрид в протонен разтворител като метанол или етанол в присъствието на каталитично действуващо количество киселина. Съответно, подобно превръщане може да се осъществи чрез реакция на отваряне на епоксидния пръстен.
+
СХЕМА 5
->► формула I или
Съединенията с формула I, в която А е Z-(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y и Z е N-R6 или 0 могат да се получат по показания на схема 5 метод, чрез взаимодействие на 4 с реагентите 8, в които X е лесно отцепваща се група като хлор, бром, йод или имидазол.
Респективно, 4 може да взаимодействува с изоцианат с формула 9 в инертен разтворител, напр. 1,2-дихлоретан, за да се получат съединенията с формула I, в която Z е NH.
Съединенията с обща формула I от представеното изобретение могат да се получат също така и по конвергентния метод, представен на схеми 6, 7 и 8.
СХЕМА 6
Ч ν :--N -Н 1 СООМ
*4 Н У fl
НООС - А - N - R5 R1--N-C- A
5 СООМ 11
+ ИЛИ |_ I
I НООС - А - N - Rr Η Υ fl
5 R1--N-C - A
6 COOM 11
Производните аминокиселини със защитени карбоксилни групи 10 са в повечето случаи достъпни на пазара, при които М = метилов, етилов или бензилов естер. Други защитени с естери аминокиселини могат да се получат по класическите методи за синтез, добре известни в практиката. Някои от тези метод включват взаимодействие на аминокиселина с алкохол в присъствието на някаква киселина като солна или ртолуолсулфонова, последвано от ацеотропно отстраняване на водата. Други методи включват взаимодействие на защитена аминокиселина с диазоалкан или с алкохол и
активиращ киселината агент като EDC, DCC, в присъствието на катализатор, напр.
DMAP и отстраняване на защитната група L.
Междинните съединения с формула 11 или 11а могат да се получат, както е показано на схема 6, чрез свързване на аминоестера 10 с аминокиселини с формули 6 или 7. Когато е налице карбамидна връзка в 11 или 11а, тя може да се въведе, както е показано в схема 5.
СХЕМА 7
COOM 11
COOH 12
H F ff
R1 N-C-A-N-R5
COOM 11a
COOH 12a
Превръщането на естерите 11 или 11 а в междинните киселини 12 или 12а може да се постигне чрез многобройни методи, известни в химичната практика, както описания в схема 7; например, метилови или етилови естери могат да се хидролизират с литиев хидроокис в протонен разтворител, напр. воден разтвор на метанол. Освен това, отстраняването на бензиловите групи може да се осъществи посредством голям брой редукционни методи, включително хидрогениране в присъствието на паладиев катализатор в протонен разтворител, какъвто е метанола. Алиловият естер може да се отцепи с тетракис-трифенилфосфин паладиев катализатор в присъствието на 2етилхексанова киселина в голямо разнообразие от разтворители, включително етилацетат и дихлорметан (вижте J, Org, Chem., 42. 578 (1982)).
СХЕМА 8
НИ?
I 1 11
R^-l· N - С - А - N
СООН
ZL
Киселината 12 или 12а след това може да се превърне в съединение I или 7 по метода, описан в схема 8. Свързването на пиперидините, пиролидините или хексахидро1 Н-азепините с формула 2 с киселините с формули 12 или 12а, в които L е подходяща защитна група, най-удобно се извършва при условията на реакциите за стандартно пептидно свързване. Превръщането на 7 в I се постига чрез отстраняване на защитната група L. Когато R4 и/или R5 е Н, към азотния атом могат да се прибавят евентуално заместени алкилови групи, както е описано в схема 4.
2-заместените пиперидини, пиролидини или хексахидро-1 Н-азепините са търговски достъпни или могат да се получат по методи, описани в литературата. Тук са илюстрирани някои, но в никакъв случай не и всички методи за тяхното получаване.
СХЕМА А9
Н (СН2)П Х \ R3 А13 Y
1) NagWQ,, Н2О2
2) NaCN, HCI
Съгласно метода, разработен от S. Murahashi & Т. Shiota (Tetrahedron Lett., 28. 6469-6472 (1987)), каталитичното окисление на циклени амини като пиперидини, пиролидини или хексахидро-1 Н-азепини с водороден прекис, последвано от обработка с циановодород, дава α-хидроксиаминонитрили с формула А 14, които при редукция (Murahashi, S.-l.; Kodera, Y.. Tetrahedron Letters, 26, 4633-4636 (1985)) дават αаминонитрили с формула А2а. В случаите, когато X и Υ не са едновременно водород и/или η не е 2, могат да се появят региоизомери и диастереомери и те могат да се разделят с хроматографски методи. Хидролизата на аминонитрилите в кисела или основна среда дава аминокиселина. Респективно, първо може да се хидролизира хидроксиаминонитрилът, след това да се редуцира с катализирано от паладий хидрогениране, за да се достигне до аминокиселина с формула А15. Аминокиселините и техните производни, получени съгласно този метод представляват рацемична смес.
Съответно, нитрилът А2а може да се получи чрез окисление на съединението А13 до имин, както е описано в литературата (Goti and Romani in Tetrahedron Letters, 35, 65676570 (1994)), последвано от реакция c цианид. W също така може да се въведе чрез директно алкилиране на защитено с Вос съединение А13 с бутиллитий, последвано от прибавяне на електрофилни агенти, известно като алкилиране на Бийк (Beak and Lee ± Org, Chem., 55. 2578-2580 (1990)). Може също така да се постигне асиметрично въвеждане на W като се използува хирален катализатор (Kerrick and Beak, J. Am, Chem. Soc. 113.
9708-9710 (1991)).
СХЕМА A10
тетразоли или хетеропръстени
Карбоксилната функционална група на 2-ро място в съединенията с формула А15 може да бъде превърната в естер, амид, нитрил, ацил, сулфонамид и в групите, отбелязани с W, за да се получат съединенията с обща формула 2, съгласно традиционните методи, добре описани в литературата и известни на специалистите в тази област (The Practice of Peptide Synthesis, by M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springler-Verlag, 1984). L е подходяща защитна група, напр. ВОС, CBZ и др. Карбоксилната киселина може да бъде превърната в следващ, по-висш хомолог или в производно на хомоложна киселина, напр. амид или естер, чрез реакция на Arndt-Eistert. Съответно, естерът може да бъде директно хомологенизиран по метода с използуване на инолатни аниони, описан от С. J- Kowalski and R.E. Reddy in J, Org. Chem., 57. 71947208 (1992). Получената киселина и/или естер могат да се превърнат в следващия повисш хомолог и т.н.
СХЕМА А11
На схема А11 е илюстриран общ метод за въвеждане на Y, при който X е електронно-акцепторна група, като -CN, -CO2R8, където R8 е алкил, арил и алкил^С4)арил, съединения, които са известни или могат да бъдат получени по методите, описани по-горе или по методи, аналогични на тези използувани за получаването на известни съединения. Въвеждането на заместителя Y може да се постигне или чрез първоначално взаимодействие на съединението с формула А18 със силна основа, напр. калиев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид, последвано от прибавяне на алкилиращи агенти като алкилхалогениди, арил-алкилхалогениди, ацилхалогениди и халоформиати в инертен разтворител като ТХФ, при температура от -100°С до стайна температура. Тиопроизводните, при които сярата е свързана пряко към алкилова или арилна група, могат да се получат по подобен метод, чрез взаимодействие с дисулфид. Халогенните съединения, използувани при тези реакции са или търговско-достъпни или известни от литературата съединения и могат да се получат по методи, аналогични на
тези, използувани за получаването на известните съединения. Защитната група L в съединенията с формула А19 може да се отстрани с по традиционните методи, за да се получат съединенията с формула 2.
СХЕМА А12
А20
А21
А22
За да се получат цис-хомопролинови производни се използува процедурата, описана от Shuman et al. (Shuman, R. T.; Ornstein, P.L.; Paschal, J.W.; Gesellchen, P.D., J. Org. Chem., 55, 738-741 (1990)) (Схема A12). Заместените пиридини c формула A20, повечето от които са търговско достъпни или се получават по методи описани в литературата, се превръщат в техните съответни N-окиси чрез взаимодействие с водороден прекис. Реакцията между пиридиновия N-окис с триметилсилилнитрил или с диметилкарбамилхлорид дава 2-нитрила с формула А21. Ако се появят региоизомери поради наличието на заместител на 3-то място, те могат да бъдат отделени с подходяща хроматографска техника. Хидролизата на нитрила до киселина в кисела или основна среда, последвана от хидрогениране, катализирано от платинов окис, дава пиперидинкарбоксилова киселина. Въвеждането на функционални групи в карбоксилната киселина е описано частично по-горе в схема А10.
Аминокиселините получени съгласно тези синтетични методи са рацемични. Обаче, процедурите за разделяне на RS-а-амино киселините с различни техники са известни в литературата (Toone, E.J. and Jones, J.В. Can, J, Chem., 65. 2722 (1987); Okamoto, S.; Hijikato, A. Biochem, Biophys, Res. Commun., 101. 440 (1981); Greenstein, J.P.; Winitz, M. Chemistry of the Amino Acids: Wiley: New York, 1961, Vol.1, 715-760). Следователно, по тази методология могат да се получат разделени R- и S- изомери. Респективно, рацемични пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови производни могат да се превърнат директно в секретогоги на хормона на растежа или в техните производни и получените диастереомерни смеси могат да се разделят хроматографски в даден етап, за да се получат чисти енантиомерни съединения.
СХЕМА А13
Респективно, може да се проведе асиметричен синтез, за да се получат оптически чисти пиперидинови, пиролидинови и хексахидро-1 Н-азепинови производни. Например, оптичноактивни производни на пиперидин-2-карбоксилова киселина А15а, А15Ь могат да се получат с реакцията на аза-Diels-Alder, както е описано от Bailey et al., (J, Chem, Soc, Perkin Trans I, 1337-1340 (1991)). Реакцията между хиралния имин А23 и диена А24 в присъствието на TFA (трифлуороцетна киселина) (1 еквивалент) и вода (каталитично), дава присъединителните съединения А25 и А26 при добра стереоселективност. Двата диастереоизомера могат да бъдат разделени и всеки от тях да бъде хидрогениран, за да се редуцира двойната връзка и да се отстрани хиралното ©
спомагателно съединение. По тази методология могат да се получат всички четири възможни изомера. Тук е илюстрирано (схема А13) получаването на двата изомера А15а и А15Ь, които притежават S-конфигурация в хиралния център, съседен на СООН. Двата R-изомера в този център могат да се получат по подобен начин, като се използува съединението А26.
СХЕМА В9
Синтеза на заместени пиперидини с формула 2 (п=2) е разгледан подробно в голям брой изследователски работи. Напр. S.M.N. Efange et al., (J, Med, Chem., 36, 1278-
1283 (1993)) и M.S. Berridge et al., (J, Med. Chem., 36. 1284-1290 (1993)) са използували 4заместени пиридинови междинни съединения В13, за да синтезират 4-заместени тетрахидропиперидини с формула В14 (L = метил), както е показано подробно на схема
В9. Отстраняването на L от пиперидините с формула В14 може да се извърши посредством много методи, известни на специалистите, включително по цианогенбромидния метод, описан подробно от Н. Ong et al., in J, Med Chem., 23. 981-986 (1983) и no ACE-CI метода, описан от R. Olofson et al., J, Org. Chem., 23. 2795 (1984). При междинните съединения c формула B14, в която L = бензил, едновременното отстраняване на бензиновата група и хидрогенирането на олефина може да се извърши
като се използува платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител като метанол. Респективно, В13 може да се превърне пряко в пиперидина с формула В15 (L=H), чрез извършване на редукция с платинов окис в протонен разтворител, напр.
метанол с каталитично количество киселина.
СХЕМА В10
Могат да се използуват и други методи за синтез на съединенията с формула 2, както тези показани на схема В10. Например, напречно свързване на енолни трифлати (трифлуорометансулфонати) с формула В16 (L = защитна група), в които X и Y са дефинирани във формула I, с арилборни киселини с формула В17 (Ха = В(ОН)3) или с арил-, фенил- или нафтил- калаени реагенти с формула В17 (Ха = SnMe3), може да се извърши с паладиев (II) или паладиев (О) катализатор, както е описано подробно в статията на W.J. Scott and J.Е. McMurry Acc.Chem. Res.. 21. 47 (1988), за да се получат в
този случай тетрахидропиперидините В18 (L = защитна група). Съществуват различни методи за синтез на енолните трифлатни междинни съединения с формула В16, на фенил- или нафтилборна киселина и на фенилоли или нафтилови калаени реагенти с формула В17 (X = В(ОН)3; SnMe3) и тези методи са известни на специалистите в тази област. Отстраняването на защитната група L дава, например, пиперидини с формула
В19 (L = Н). Хидрогенирането на В18, последвало от отстраняване на защитната група L дава също така и наситените производни В20. Съответно, В19 могат да се превърнат в съединенията с формула В20, чрез хидрогениране на олефин в присъствието на платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител, напр. метанол.
L N
СХЕМА B11
Методите за синтез на заместени пиролидини, пиперидини и хексахидро-1 Н азепини включват също така присъединяването на заместени и/или незаместени алкили, циклоалкили, фенил или нафтил, Гринярдови реактиви или литиеви реагенти към оксопиперидини, оксопиролидини или оксо-хексахидро-1 Н-азепини с формула В21 (L = бензил, метил и т.н.) за получаване на съединенията с формула В22 (L = бензил, метил и др.). Дехидратирането на хидроксилните групи на В22 (L = бензил, метил и др.) за получаването на В 18 (L = бензил, метил и др.) може да се извърши чрез обработката й със силна киселина или през реакция на елиминиране на съответния мезилат, получен
от В22 (L = бензил, метил и др.). Съединенията В18 могат да се превърнат в В19 или В20 по метода, описан по-горе.
СХЕМА В 12
3-4-двузаместените пиперидини, пиролидини и хексахидроазепини с формула
В21, в която X е електронно-акцепторна група, като естер, кетон, нитрил и т.н. освен това могат да бъдат алкилирани, хидроксилирани, халогенирани, като се използуват известни на специалистите методи. Още веднъж, отстраняването на защитната група L може да се извърши също така по методи, известни в органичния синтез.
По-специално, орто-заместените фенилови пиперидини с формула В22а, в която
X, Y = Н могат да се получат от фенил-пиперидиновото производно В23 (вижте S.M.N. Efange et al., J, Med, Chem.. 26,1278 (1993)).
H
C
B22a
СХЕМА В13
Както е показано на схема В13, бензиновият алкохол може да се окисли до алдехида В24 по най-различни известни на специалистите методи. Обикновено използуваните методи са с манганов двуокис в инертен разтворител като хлороформ или по метода на Swern. Сега вече, излизайки от В24, могат да се създадат найразнообразни функционални групи. Например, реакцията на Emmons с триетилфосфонацетат в присъствието на основа, дава α,β-ненаситен естер В25. Конкурентната(успоредна) редукция на пиридиновата част и на олефиновата група с платинов или паладиев катализатор в алкохолен разтворител дава пиперидин с формула В26, в която X,Y = Н. Пиперидинът В26 може да се превърне в естер и до съдържащи киселина съединения с формула I, в която X и Υ = Н, като се използува химизмът, описан подробно в схеми 1 до 8. Съответно, В24 може да бъде превърнат пряко в метиловия естер В27, в който X, Y = Н, чрез окисление на апдехидната група до естер по метода на Corey (NaCN, оцетна киселина, МпО2 в метанол), последвано от редукция на пиридина до пиперидин с платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител от типа на метанола. Пиперидинът В27 може да се преработи до съединения с формула I, като се използува химизма, описан подробно в схеми 1-8. Пиперидиновата част на В27 може да се защити с различни защитни групи L, известни на специалистите и естерната част може да се хидролизира по добре известни от литературата методи, за да се получи киселината В28, в която X, Y = Н. Киселинното
междинно съединение В28 може да се използува за получаването на съединения, притежаващи различни високо функционализирани пиперидини, които могат да се превърнат в съединения с формула I.
Високо функционализираните фенилови пиперидини с формула В22, в която X, Y = Н могат да се получат като се използуват методите, описани подробно по-долу.
СХЕМА В14
Както е показано на Схема В14, пиперидинът В26 може също така да служи за ключово междинно съединение за синтеза на различни пиперидини с формула В22а, в която R10 може да бъде алкил- и ариламиди, алкил- и арилацилсулфонамиди, алкил- и арил-карбамиди, алкил- и арилкарбамати и т.н. Пиперидиновият азотен атом от В26 може да бъде защитен със защитната група L (обикновено използуваните групи са ВОС,
CBZ, FMOC) по добре известни от литературата методи и сега естерната част може да се хидролизира с натриев или калиев хидроокис във водна или алкохолна среда за получаването на В29. Пептидният тип свързване на В29 с първични и вторични алифатни амини, ариламини, подходящо защитени аминокиселини, алкил- или арил-сулфонамиди, дава амидите с формула 30, в която X, Y = Н, последвано от отстраняване на защитната група L. Респективно, киселината В29 може да се активира с карбонилдиимидазол и след това да взаимодействува с първични и вторични алифатни амини, ариламини, подходящо защитени аминокиселини, алкил- или арил-сулфонамиди в инертен разтворител като ТХФ или ДМФ (диметилформамид), за да се получат амидите с формула ВЗО, в която X, Y = Н, L е при азотния атом и R2 и R6 могат да бъдат всяка една от групите, описани в описанието на това изобретение. Карбамидите с формула ВЗОа, в която Χ,Υ = Н, L е при азотния атом и R2 и R6 могат да бъдат всяка една от групите описани в това изобретение, могат да се синтезират от В29 чрез Курциусово прегрупиране и улавяне на междинния изоцианат с амини с формула HNR2R2 или HNR2R6. Защитната група L може да се отстрани и съединенията да се преврънат в такива с формула I, като се използува химизма от схеми 1 - 8.
СХЕМА В15
В32
Междинната киселина В29 също така служи като ключово междинно съединение за синтеза на хетероциклени съединения с формула В32, в която X,Y = Н, Както е показано на схема В15, киселината В29 може да се превърне в нитрила с формула В31, в която X, Υ = Н чрез процес, протичащ в три етапа, включващ активиране на киселината с етилхлорформиат в присъствието на основа, напр. триетиламин, прибавяне на воден разтвор на амоняк за получаване на първичен амид и дехидратиране на амида до нитрил с фосфорен оксихлорид в пиридин. Нитрилното междинно съединение В31 сега може да се превърне в пиперидин с формула В32, в която X, Υ = Н и Rn е 1Н-тетразол, чрез нагряване с триметилкалаен азид в инертен разтворител, напр. толуол или ксилол. Защитната група L може да се отстрани и съединенията да се превърнат в такива с формула I, като се използува химизмът, подробно описан в схеми 1-8
СХЕМА В16
HCI
OEt
В32
N.
ОН
Други пиперидини, съдържащи хетеропръстени с формула В32 могат да се получат също така от междинните съединения В31, както е показано на схема В16. Обработката на нитрила В31 с безводна солна киселина в сух етанол дава иминоетера с формула ВЗЗ. Прибавянето на формилхидразин към ВЗЗ, последвано от нагряване на междинното съединение в инертен разтворител, напр. толуол, дава пиперидин с формула В32, в която X,Y = Н и % е 1,2,4-триазол. Респективно, към иминоетера ВЗЗ може да се прибави карбометоксихидразин и да се циклизира за получаването на В32, в което Χ,Υ = Н и Rn е триазолинон. Реакцията между ВЗЗ и дихидроксиацетон в метанолов амоняк при високо налягане дава В32, в което Χ,Υ = Н, a Rn е хидроксилметил-имидазол. Защитната група L може да се отстрани по известни за специалистите методи и да се получат съединенията с формула I, като се използува химизма, описан подробно в схеми 1-8.
По-нататък, киселини, киселинни хлориди, нитрили и иминоетерите служат като ключови междинни съединения за получаването на голям брой други алкил-, фенил-,
хидрокси- и амино-заместени хетероатомни съединения. Повечето от методите са описани в A.R.Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New
York, New York и могат да бъдат използувани за синтез на много и различни съединения, съдържащи хетеропръстен.
СХЕМА В17
отстр.защитна гр.
(деблокиране)
Други приложими пътища за синтез на моно- и дизаместени пиролидини, литературата. Например, J. J. Plati and W.Werner (J, Qrg, Chem., 14. 543 (1949)) ca показали, че междинния кетоамин В34 може да се превърне в В35 (п = 1, 2, 3) при условията на алдолна кондензация. Дехидроксилирането на В35 може да се постигне по пиперидини и хексахидро-1 Н-азепини с формула II (п = 1 или 2) са известни от много методи, включително каталитично хидрогениране с използуването на паладиев катализатор в протонен разтворител, напр. метанол. Отстраняването на L от В36 може да се извърши по други методи, включително по метода ACE-CI, описан от R. Olofson et al..(J, Org, Chem.. 43, 2795 (1984)).
СХЕМА B18
B39
Синтезът на 3,4-двузаместени пиперидини с формула 2 (п = 2) може да се извърши най-подходящо по методи, описани в литературата. Един от тези общи методи е илюстриран по-долу. G. Т. Borrett е описал синтеза на цис 3,4-двузаместен пиперидин
В39 (Патент на САЩ No. 4,861893) от търговски достъпен етилникотинат и Гринярдов реактив R3MgBr, където R3 е дефиниран във формула I. Естерната функционална група в
В38 по-нататък може да се модифицира по традиционните химични методи в други функционални групи X, които са дефинирани в описанието на изобретението. Тук са показани някои, но в никакъв случай не и всички методи пригодни за получаване на функционалните групи X. Например, естерът от В38 може да се хидролизира до получаване на съответната карбоксилна киселина В39 (X = СО2Н); след това В39 може да се превърне в амиди (X = CONR2R2) чрез проста реакция на пептидно свързване; до карбамиди или карбамати (X = NC(O)NR2R2, NC(O)OR2) чрез Курциусово прегрупиране (Smith, Org, React.. 3, 337 (1946)), последвано от улавяне на междинния изоцианат с амини или алкохоли или до хидроксиметилов радикал (X = CH2OR2) чрез редукция с боран. Киселината В39 може също така да бъде превърната в нитрил и след това в хетероциклени съединения (X = тетразолил, триазолил, триазолинолил и т.н.) по метода, описан в схеми В15 и В16. Карбоксиловата киселина В39 (X = СО2Н) може също така да бъде превърната в нейния по-висш хомолог В39 (X = СН2СО2Н) чрез реакция на ArndtEistert и по-нататък от нея да се получат производни по методите, които са описани погоре.
В38
СХЕМА В19
Цис 3,4-двузаместените пиперидини В38 могат да се превърнат в транс 3,4двузаместени пиперидини В40, както е показано на схема В19, чрез обработка на В38 с каталитично количество основа, напр. натриев етоксид в протонен разтворител. Още веднъж, естерната функционална група в В40 може да бъде видеизменена по-нататък по методи, известни на специалистите, включително и по процедурите, писани в схема В18. Защитната група L в съединенията с формули В39 и В41 може да се отстрани по традиционните химични методи и съединенията да се превърнат в такива с формула I,
като се използуват реакциите описани по-горе.
XEMA B2Q
Както е описано в схема В20, цис 3,4-двузаместени пиперидини с формула В43 могат да се получат чрез притькмяване на В42 към етилникотинат по метода на G. Т. Borrett (Патент на САЩ No. 4,861,893). Ацетал защитната група може да се отстрани по много методи, известни от литературата. Полученият алдехид В44 служи като ключово междинно съединение за синтеза на високо функционализирани 3,4-двузаместени пиперидини. Алдехидът В44 може да се окисли до съответната карбоксилова киселина В45 и след това да се обработи до разнообразни функционални групи като амиди, карбамиди, карбамати, ацилсулфонамиди и др. Някои примери за тези превръщания са разгледани във връзка със схема В14.
С СХЕМА В21
Съединението В44 може да се превърне в α,β-ненаситен естер или нитрил съгласно реакцията на Emmons. Полученият ненаситен естер или нитрил може да се хидрогенира с каталитично количество паладий или платина във водородна атмосфера. Диестерът В45 (X = CO2Et, Е = CO2Et), както е показано на схема В21 може да се хидролизира селективно до съответната киселина В45 (X = CO2Et, Е = СО2Н), която понататък, чрез много и познати методи да приеме голям брой функционални групи. Съединенията с формула В31 ( X = CO2Et, Е = CN) могат да бъдат превърнати в
съединения с формула В32 (X = CO2Et, Y = Н, = 1Н-тетразол), чрез нагряване на В31 с триметилазид в толуол. Съответно, междинният нитрил В31 (напр. с X = CO2Et, Е = CN) може също така да служи като синтетичен прекурсор за синтеза на съединения съдържащи хетеропръстени с формула В32 (X = CO2Et). Повечето от методите на синтез, както беше отбелязано по-горе са дадени в A. R. Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New York, New York и са обсъдени във връзка със схема В16.
Получените по тези методи 3,4-двузаместени съединения 2 са рацемични. Моно- и двузаместените пиролидини и хексахидро-1 Н-азепини 2, получени по тези методи са също така рацемични. Хиралните междинни съединения с формула 2 могат да се получат по най-различни методи, включително и чрез класическото разделяне на рацемати. Например, разделянето може да се осъществи чрез образуването на диастереомерни соли на рацемични амини с оптичноактивни киселини като D- и L-винена киселина. Определянето на абсолютната стереохимична структура може да се извърши по много методи, включително рентгенова кристалография на подходящо кристално производно, като D- или L-тартарат. Респективно, може да се извърши асиметричен синтез, за да се синтезират оптично чисти съединения.
Освен това, от рацемичните междинни съединения с формула 2 могат да бъдат получени производни с хирални реагенти и тези продукти могат да се разделят хроматографски, а хиралните съединения с формула 2 да бъдат регенерирани от тях с хидролиза или, както беше посочено по-горе, рацемичните междинни съединения с формула 2 могат да бъдат превърнати пряко в секретогони на хормона на растежа, а получените диастереомерни смеси могат да се разделят хроматографски за получаването на чисти енантиомерни съединения.
СХЕМА С9
хидрогениране
С13а
С13
3-монозаместени пиперидини с формула С13 могат да се получат чрез редукция на пиридинови производни или на техните соли чрез хидрогениране в подходящ органичен разтворител, като вода, оцетна киселина, алкохол, напр. етанол или в техни смеси, в присъствието на катализатор от благороден метал, като платина или нейн окис върху някаква подложка, напр. активен въглен, най-подходящо при стайна температура и атмосферно налягане или под повишено налягане и температура. 3-монозаместените пиперидини могат също така да се получат чрез модифициране на X или Y частта на съществуващите 3-монозаместени пиперидини.
СХЕМА С9А
1) ВН3/ТХФ
2) H2/Pd/C
3) HCI/ROH
C13b
3-монозаместените пиролидини са търговско достъпни или могат да се получат по методи, описани в литературата. На схема С9А е показан пример за получаването на тези съединения през естер на пиролидин-3-карбоксилова киселина. Търговски достъпното съединение метилов естер на 1-бензил-4-оксо-3-пиролидинкарбоксиловата киселина се редуцира с боран (J. Chem. Soc,. 24, 1618-1619). Отстраняването на бензиловата група чрез каталитична хидрогенолиза, последвано от смяна на естера в
подходяща алкохолна среда, напр. етилов алкохол в присъствието на киселина, дава съединението С13Ь. Естерната функционална група може да се промени чрез подходящи взаимодействия до други групи, които са отбелязани с X. 3-монозаместените пиролидини могат също така да бъдат получени чрез каталитично хидрогениране 3СХЕМА С9В
заместени пи роли.
CO2R
С13с
Хексахидро-1 Н-азепините са търговско достъпни или могат да се получат по методи, описани в литературата. Хексахидро-1 Н-азепин-З-карбоксилова киселина (Krogsgaard-Larsen, Р. et al., Acta Chem, Scand.. B32, 327,(1987)) се естерифицира в алкохолен разтворител в присъствието на киселина. По-нататък естерната функционална група може да се видоимени с традиционни химични методи до други групи, влизащи в дефиницията на X.
СХЕМА С10
Н (СН2)г/ \
V-Δχ
С13 защита
N (СН2)г/ \
С14 основа/ активиран Y
отстраняване на L
L
-X Y
На схема С10 е показан общ метод за получаване на двузаместени пиперидини, пиролидини и хексахидро-1 Н-азепини. Съединенията с формула С13, в която X е електронно-акцепторна група, като -CN, -CO2R8, където R8 е алкил, арил и (Сг
С4алкил)арил, са известни съединения или могат да се получат по методи, аналогични на тези, използувани за получаването на подобни известни съединения. Вторичният амин от съединенията с формула С13 първоначално може да се защити със защитната група L, напр. ВОС или CBZ, като се използуват традиционни техники. Въвеждането на заместителя Y може да се постигне, като първоначално съединенията с формула С14 взаимодействуват със силна основа, напр. литиев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид, последвано от прибавяне на алкилиращи или ацилиращи реагенти, напр. алкилхалогениди, арилалкилхалогениди, ацилхалогениди и халогенформиати в инертен разтворител като ТХФ при температура от -100°С до стайна температура. Тиопроизводните, при които сярата е свързана пряко с алкилова или арилова група, могат да се получат по подобен метод, чрез взаимодействие с дисулфид. Използуваните халогениди при тези реакции са или търговско достъпни или известни от литературата съединения или могат да се получат по методи, аналогични на тези, използувани за получаването на известни съединения. Защитната група L в съединенията с формула С15 може да се отстрани по традиционните химични методи, за да се получат съединенията с формула 2.
СХЕМА С11
Y
С16 алкилиране
CN (СН2)П
СН2С1
CQaEt
С2а редукция
Алтернативни пътища за получаване на съединенията с формула 2 включват създаването на самия пръстен (Jacoby, R. L. et al., J. Med. Chem,. 17, 453-455, (1974)). Алкилирането на цианоацетатите c обща формула С16, които са търговско достъпни или могат да се получат по описани в литературата методи, с алкил-дихалогениди, като 1бромо-2-хлороетан или с 1-бромо-З-хлоропропан, дава хлорида С17. Редукцията на нитрилите С17 с боран или с хидрогениране с използуването на Реней-никел като е катализатор, дава съответните първични амини, които при кипене под обратен хладник в етанол дават съединенията с формула 2а.
EtO2C
Y
С16
Br(CH2)nCO2Et или CH2CHCO2Et
СХЕМА C12
CN (CH2)n
CO2Et
редукция редукция на CN
Респективно, цианоацетатите с обща формула С16 могат да се алкилират с
етоксикарбонилалкилбромид или да взаимодействуват с етилакрилат, за да се получат съединенията с формула С18. Редуцирането на нитрилите С18 с боран или чрез хидрогениране, като се използува Реней-никел като катализатор, дава съответните първични амини, които при нагряване под обратен хладник в етанол, дават лактама С19. Редуцирането на лактама С19 с боран дава съединенията с формула С2а.
СХЕМА С 13
Et°2C cO2Et
Υ С20
EtO2C CO2Et *
η
редукция редукция η
Съответно, малонат с обща формула С20 може да се алкилира с съединенията с формула С21. Редукцията на нитрилите С21 с боран или чрез които при нагряване под обратен хладник в етанол дават лактама С22. Редукцията на лактама С22 с боран дава съединенията с формула С2а.
цианоалкилбромид или може да взаимодействува с акрилонитрил за получаване на хидрогениране c Реней-никел като катализатор, дава съответните първични амини,
X, Y функционалните групи на съединенията с обща структурна формула С15 могат да бъдат обработени по-нататък до групи, които да не са достъпни при пряко алкилиране. Например, в съединението С15, когато X = CO2Et, естерът (при положение, че това е единствената естерна група в съединението) може да бъде осапунен до карбоксилова киселина, която след това да бъде превърната в амиди или други естери. Карбоксиловата киселина може да бъде превърната в следващия по-висш хомолог или в производно на хомоложна киселина, напр. амид или естер с реакцията на Arndt-Eistert.
Съответно, естерът може да бъде хомологенизиран по метода с използуване на инолатни аниони, описан от С. J. Kowalski and R. Е. Reddy in J, Org. Chem.. 57, 7194-7208
(1992). Получената в резултат киселина и/или естер могат да бъдат превърнати в следващия по.висш хомолог и т.н. и т.н. Защитната група L може да се отстрани по традиционните химични методи.
СХЕМА С15
L
Υ C15a редукция
CO2Et
ацилиране
MsCI/TEA
NaN3
редукция
С21
Естерът в С15 може да се редуцира до алкохола С18 в подходящ разтворител като ТХф или етер с редуциращ агент, като DIBAL-H и обикновено това се провежда при температури от -100°С до 0°С. Алкохолът може да се ацилира до съединението С19 в подходящ разтворител, напр. дихлорметан, като се използува ацилхалогенид или киселинен анхидрид в присъствието на някаква основа, например триетиламин (TEA). Хидроксигрупата в С18 може също така да бъде превърната в добра отцепваща се група, напр. мезилат и да се измести от някакъв нуклеофил, напр. цианид, тиол или азид. Редукцията на азида в съединенията с формула С20 до амина С21 може да се постигне чрез хидрогениране в присъствието на благороден метал, напр. паладий или на неговия окис или с Реней-никел в протонен разтворител като етанол. Нитрилът може да се редуцира и да даде хомоложен амин. Аминът с формула С21 може по-нататък да се превърне в амид, карбамид, сулфонамид, които са отбелязани с X, по традиционните химични методи.
СХЕМА С16
Y (или X)
OCOR
деблокиране ацилиране
OCOR
В случаите, когато кислорода е свързан директно към пръстена, подходящият
метод включва присъединителна реакция с активирана форма на алкилова, арилова, алкиларилова група, например, литиев реагент, Гринярдов реактив или друг подобен с кетон с обща формула С28, който е търговски достъпен. По-нататъшното превръщане на хидроксилната група в други производни, чрез ацилиране, сулфонилиране, алкилиране и др. дава съединенията, дефинирани с X и Υ, като за тази цел се използуват традиционни методи. Отстраняването на бензиловата защитна група може да се извърши при нормални условия, за да се получат съединенията с обща формула С2Ь. На Схема С6 е показан общ пример на ацилиране.
1) (СОС1)2
2) NaN3
3) обр.хл./толуол н2о или
1) ВпОН
2) Pd/C
СХЕМА С 17
амини или алкохоли
NHCOR деблокиране ацилиране
-
карбамиди или карабамати
В случаите, когато азот-заместена група е свързана директно към пръстена, найподходящ метод е да се използува Курциусово прегрупиране на киселината С23, за да се получи изоцианата С31. Прибавянето на амиНи или алкохоли дава карбамиди или карбамати, които могат да бъдат деблокирани, за отстраняване на L, при което се получават специални случаи на съединенията с формула С2. По нататъшната обработка на аминогрупата с цел получаване на нови производни, чрез ацилиране, сулфонилиране, алкилиране и др., за да се получат съединенията, дефинирани с X и Y, може да се извърши по традиционните химични методи. Отстраняването на защитната група L може да се извърши при нормални условия, за да се получат съединения с обща формула С2с. На Схема С17 е даден общ пример на ацилиране.
СХЕМА С 18
При съединенията, които не могат да бъдат получени лесно чрез директно алкилиране, както е показано на Схема С10, могат да се извършат модификации на лесно получаващи се съединения с обща формула С15, за да се постигнат желаните замествания по пътя на нормалните химични методи. Например, съединенията, при които Y означава хидроксибензил, могат да се получат чрез деметилиране на съответните съединения, в които Y е метоксибензил. По подобен начин, съединения, в които Y означава аминобензил, могат да се получат чрез редукция на съответните съединения, в които Υ е нитробензил. На схема С18 е показан примерен метод, който използува нитрил като изходен материал за получаването на съединения с различни заместители. Отстраняването на защитната група L дава съединенията с обща формула С, както е описано в схема С10.
Съединенията с обща формула С2, получени по този начин са рацемични, когато X и Υ не са идентични. Разделянето на двата енантиомера може да бъде извършено по подходящ начин чрез класическа прекристализация, като се използува хирална киселина, като L- или D-винена киселина, (+) или (-)-10-камфорсулфонова киселина из подходящ разтворител като ацетон, вода, алкохол, етер ацетат или техните смеси.
Съответно, рацемичният амин С2 може да взаимодействува с помощно хирално съединение, каквото е например (R) или (З)-О-ацетилбадемовата киселина, последвано от хроматографско разделяне на двата диастереомера и отстраняване на хиралното помощно съединение чрез хидролиза. Съответно, може да се използува също така и асиметрично алкилиране за синтез на оптично активно междинно съединение, чрез въвеждане на отстранимо хирално помощно съединение в X или на мястото на L, с последващо хроматографско разделяне на диастереомерите.
В случаите, когато в молекулата е налице сулфид, той може да се окисли до
сулфоксид или до сулфон с окислители като натриев перйодат, т-хлорпербензоена киселина или Оксон (Oxone®* в някакъв разтворител, като дихлорметан, алкохол, вода или техните смеси.
Съединенията от представеното изобретение могат също така да бъдат получени от различни заместени природни или неприродни аминокиселини с обща формула D46. Получаването на много от тези киселини е описано в Патент на САЩ No. 5,206,237. Получаването на тези междинни съединения в рацемична форма се извършва по традиционни методи, известни на специалистите (Williams, R.M. Synthesis of Optically Active а-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989, Vol.7). Съществуват няколко метода за разделяне на (DL)93
со2н
D46 аминокиселините. Един от общите методи е да се разделят амино- или карбоксилзащитени междинни съединения чрез кристализация на соли, получени от оптично активни киселини или амини. Съответно, аминогрупата на карбоксил-защитените междинни съединения може да се свърже с оптичноактивни киселини, чрез използуване на описаните по-горе методи. Разделянето на индивидуалните диастереомери с хроматографски техники или чрез кристализация, последвани от
хидролиза на хиралния амид, дава разделени аминокиселини. Подобно, аминозащитените междинни съединения могат да бъдат превърнати в смес от хирални диастереомерни естери и амиди. Разделянето на сместа с описаните по-горе методи и хидролизата на индивидуалните диастереомери дава (D) и (L) аминокиселини. Накрая, докладван е ензимен метод за разделяне на N-ацетил производни на (DL) аминокиселини от Whitesides et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111. 6354-6364.
Когато е желателно тези междинни съединения да се синтезират в оптично чисти форми, установените методи включват: (1) асиметрично електрофилно вкарване на аминогрупа в хирални енолати (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108. 6394-6395, 6395-6397 и 63976399, (2) асиметрично нуклеофилно вкарване на аминогрупа в оптично активни карбонилни производни, (J. Am. Chem. Soc. 1992,114. 1906; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32). (3) диастереоселективно алкилиране на хирални глицин-енолатни синтони (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916), (4) диастереоселективно нуклеофилно притъкмяване към хирален електрофилен глицинат-синтон (J. Am. Che. Soc. 1986, 108, 1103), (5) асиметрично хидрогениране на прохирални дехидроаминокиселинни производни (Assymmetric Synthesis, Chiral Catalysis; Morrison, J. D., Ed; Academic Press: Orlando, FL, 1985; Vol. 5) and (6) ензимен синтез (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978,17,176)
СХЕМА D14
Например, алкилирането на енолата на дифенилоксазинона D47 (J. Am. Chem. Soc, 1991, 113, 9276) с цинамилбромид в присъствието на натриев бис(триметилсилил)амид протича гладко за получаването на D48, който се превръща в желаното (О)-2-амино-5-фенилпентанова киселина D49, чрез отстраняване на N-третбутилоксикарбонилната група с трифлуороцетна киселина и хидрогениране върху PdCI2катализатор (схема D14).
СХЕМА D15
депротонизирането с два еквивалента натриев хидрид в инертен разтворител, напр.
Междинните съединения с формула D46, които са О-бензил-(0)-сериновите производни D51, се получават удобно от подходящо заместени бензилхалогениди и Nзащитен-(0)-серин D50. Обикновено защитната група е ВОС или CBZ. Бензилирането на
D64 може са осъществи по много методи, добре известни в литературата, включително
ДМФ, последвано от обработка с един еквивалент от някои бензилхалогениди (Synthesis 1989, 36), както е показано в схема D15.
О-алкил-(0)-сериновите производни могат да се получат също така, като се използува метода на алкилиране. Други методи, които могат да се използуват за получаване на (Д)-серинови производни с формула D51 включват катализирано от киселина бензилиране на междинни съединения със защитени карбоксилни групи, получени от D50 с реагенти с формула ArCH2OC(=NH)CCI3 (О. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4244). Респективно, алкилирането на хиралните глицинови енолати (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916) c ArCH2OCH2X, където X e отцепваща се група, дава D51. В допълнение, О,1_-О-арил(алкил)серините могат да се получат и пречистят по методите, описани по-горе.
Отбелязано е, че в някои случаи реда на провеждане на горните реакционни схеми може да се промени, за да се улесни реакцията или да се избегнат нежелани реакционни продукти.
Полезността на съединенията от представеното изобретение като секретогоги на хормона на растежа може да се демонстрира с известна на специалистите методология, като тази описана от Smith et al., Science. 260, 1640-1643 (1993) (вижте текста под фиг. 2 там). По-точно, всички съединения получени в горните примери притежават секретогонна активност по отношение на хормона на растежа в гореспоменатите опити. Този резултат е показателен за присъщата активност на представените съединения като секретогоги на хормона на растежа.
Съединенията с формула I освобождаващи хормона на растежа са полезни in vitro като уникални средства за разбиране как се регулира секрецията на хормона на растежа на ниво хипофиза. При оценка секрецията на хормона на растежа трябва да се включи оценката на влиянието на много фактори, известни или предполагаеми като възраст, пол, хранителни фактори, глюкоза, аминокиселини, мастни киселини, както и държавите с гладуващо или негладуващо население. В допълнение, съединенията от представеното изобретение могат да се използуват, за да се прецени как хормоните променят активността на освобождаване на хормона на растежа. Например, вече е установено, че соматостатинът инхибира освобождаването на хормона на растежа. Други хормони, които са от значение и се нуждаят от изследване във връзка с техния ефект върху осбождаването на хормона на растежа, включват половите хормони, напр. тестостерон, естрадиол и прогестерон; хормоните на надбъбречните жлези: кортизол и други кортикостероиди, епинефрин и норепинефрин; хормоните на панкреаса и на храносмилателната система: инсулин, глюкагон, гастрин, секретин; съдоактивните пептиди, напр. бомбесин и неврокинини и щитовидните хормони, напр. тироксин и трийодотиронин. Съединенията с формула I могат да се използуват също така за изследване на ефектите на възможната отрицателна или положителна обратна връзка
на някои от хормоните на хипофизата, напр. хормон на растежа и ендорфинови пептиди върху самата хипофиза за промяна освобождаването на хормона на растежа. От особено научно значение е използуването на тези съединения за изясняване на механизмите на подклетъчно ниво, управляващи освобождаването на хормона на растеж.
Съединенията с формула I могат да се приемат от животни, включително човека, за освобождаване in vivo хормон на растежа. Например, съединенията могат да се дават на животни с важно стопанско значение, като свине, едър рогат добитък, овце и др., за да се ускори растежа, да се повиши ефикасността при хранене, както и млекопроизводството при тези животни. В допълнение, тези съединения могат да се приемат от хора in vivo като диагностично средство за пряко определяне, дали хипофизата е способна да отделя хормон на растежа. Например, съединенията с формула I могат да се приемат in vivo от деца. Серумни проби, взети преди и след такова приемане могат да се тестват за хормон на растежа. Сравняването на количествата на хормон на растежа във всяка една от тези проби ще бъде средство за пряко определяне способността на хипофизата на пациента да отделя хормон на растежа.
Представеното изобретение включва в обсега на действие фармацевтични състави, включващи като активна съставка поне едно от съединенията с формула I, съвместно с фармацевтичен носител или разредител. Евентуално, активната съставка на фармацевтичните състави може да включва и анаболитен агент, като добавка към fc най-малко едно от съединенията с формула I или друг състав, който проявява различна активност, т.е. антибиотик или агент, третиращ остеопороза или в комбинация с кортикостероид за свеждане до минимум катаболитните странични ефекти или с други фармацевтично активни материали, при което комбинацията повишава ефикасността и свежда до минимум страничните ефекти.
Агентите, промотиращи растежа, както и анаболите включват, но без това да ги ограничава, TRH, диетилстилбестерол, естрогени, -агонисти, теофилин, анаболни стероиди, енкефалини, простагландини от Е-серията, съединения, описани в Патент на САЩ No. 3,239,345, напр. зеранол и съединения, описани в Патент на САЩ No. 4,036,979,
напр. сулбенокс или пептидите, описани в Патент на САЩ No. 4,411,890.
Друго приложение на секретогогите на хормона на растеж от това изобретение е в комбинация с други секретогоги на хормона на растежа, като пептиди освобождаващи хормон на растежа: GHRP-6, GHRP-1, както е описано в Патент на САЩ 4,411,890 и публикациите WO 89/07110, WO 89/07111 и В-НТ920, както и хексарелин и новооткритите
GHRP-2, които са описани в WO 93/04081 или хормона, освобождаващ хормон на растежа, (означаван като GRF) и неговите аналози или хормон на растежа и неговите аналози или соматомедини, включващи IGF-1 и IGF-2 или α-адренергични агонисти, като клонидин или серотонин, 5HTID агонисти, като сумитриптан или агенти, които инхибират соматостатин или неговото освобождаване, като физостигмин и пиридостигмин.
Както е добре известно на специалстите, известните и потенциални приложения на хормона на растежа са различни и многостранни. Приемането на съединенията от изобретението с цел стимулиране освобождаването на ендогенен хормон на растежа може да има същия ефект и приложение, както и самия хормон на растежа. Ето защо приложенията на представените съединения могат да се сумират по следния начин: стимулиране освобождаването на хормона на растеж в по-възрастни хора; третиране на възрастни с недостатъчен хормон на растеж; предпазване от катаболитни странични ефекти на глюкокортикоидите; лечение на остеопороза; ускоряване заздравяването на счупени кости, лечение на забавяне на растежа, лечение на остра или хронична бъбречна недостатъчност; лечение на физиологично причинен нисък ръст, включително деца с недостиг на хормон на растежа; лечение на нисък ръст, свързан с хронични заболявания; лечение на затлъстяване и забавен растеж, свързан с напълняването, лечение на забавяне на растежа, свързано със синдрома на Prader-Willi и този на Turner;
ускоряване на възстановяването и съкращаване на хоспитализацията при пациенти с изгаряния или след сериозни хирургични интервенции, като стомашно-чревни операции; лечение на вътрешноматочно забавяне на растежа и скелетна дисплазия, лечение на периферни невропатии, смяна на хормон на растежа при пациенти под стрес, лечение на остеохондродисплазия, синдром на Noonan; шизофрения, депресия, заболяване на Алцхаймер, забавено зарастване на рани, психологична подтиснатост; лечение на
белодробни затруднения и дихателна недостатъчност, подтискане на протеинов катаболитен отговор след големи операции; лечение на синдроми на слаба абсорбция; снижаване на кахексия и загуби на протеин поради хронични заболявания като рак или
СПИН; ускорено надаване на тегло и натрупване на протеин при пациенти на пълно парентерално хранене; лечение на хиперинсулинемия, включително незидиобластоза, допълнително лечение за предизвикване на овулация и при профилактика и лечение на стомашни и дуоденални язви; за стимулиране развитието на тимуса и за предпазване от генеративно спадане на тимусната функция; съвместна терапия при пациенти на хронична хемодиализа; лечение на пациенти с подтисната имунна система и за повишаване на антителния отговор след ваксиниране; повишаване на общото
количество на лимфоцитите при хора, по-точно повишаване на отношението на Т4/Т8клетките при хора с понижено отношение на Т4Я8 клетки, получено в резултат от физически травми, например травми на главата или от инфекции, бактериални или вирусни; подобряване на мускулната сила, подвижност, поддържане дебелината на кожата, метаболитни хомеостази, бъбречни хомеостази в крехката възраст; стимулиране на остеобластите, оформяне на костите и нарастване на хрущяла; стимулиране на имунната система при стадни животни и лечение на болести при стареенето на животните, стимулиране на растежа при добитъка и стимулиране растежа на вълната при овцете. Освен това, представените съединения са полезни при повишаване ефективността от храненето, като стимулират растежа, повишават млеконадоя и подобряват качеството на костната система при добитъка.
По-точно, представените съединения са полезни при профилактиката и лечението на състояния, подбрани от групата, съставена от: остеопороза, катаболитно заболяване, имунна недостатъчност, включително такава при индивиди с понижено отношение на Т4Я8-клетки; счупвания на бедрената кост; скелетно-мускулни увреждания в напреднала възраст; недостиг на хормон на растежа при възрастни или деца, пълнота, кахексия и загуби на проеин, дължащи се на хронични заболявания като СПИН или рак; лечение на пациенти, възстановяващи се след тежки операции, наранявания или изгаряния.
За специалистите е напълно ясно, че съществуват голям брой съединения, които се използуват понастоящем в усилията за борба с гореизброените състояния. Комбинирането на тези терапевтични агенти, някои от които са споменати по-горе със секретогогите на хормона на растежа от представеното изобретение ще допринесе за допълнително, комплементарно и често синергично действие за повишаване стимулатора на растежа, анаболитните и други желани свойства на тези терапевтични агенти. В тези комбинации, терапевтичните агенти и секретогогите на хормона на растежа от представеното изобретение могат да се приемат в дози от една стотна до единица от ефективните дози, когато тези съединения и секретогоги са използувани поотделно.
Комбинираната терапия за забавяне на костното разграждане, за предпазване от остеопороза и ускоряване заздравяването на счупванията на костите може да се илюстрира чрез комбиниране на бифосфонати със секретогогите на хормона на растежа от представеното изобретение. Използуването на бифосфонати за тези цели е било разгледано, напр. от Hamdy, N.A.T., Role of Biphosphonate in Methabolic Bone включват алендронат, тилудронат, диметил-APD, ризедронат, етидронат, YM-175, хормона на растежа от представеното изобретение, която е между 0,01 мг/кг до 20 мг/кг
Diseases, Trends in Endocrinol, Metabol., 4, 19-25 (1993). Бифосфонатите c тези свойства клодронат, памидронат и ВМ-210995. В зависимост от силата им, дневната орална доза за бифосфонатите, която е между 0,1 мг и 5 г и дневната доза на секретогогите на
100 живо тегло, се дават на пациентите, за да се получи ефективно лечение на остеопорозата.
Съединенията от това изобретение могат да се поемат орално, парентерално (т.е. като мускулни, интраперитонеални, венозни или подкожни инжекции, или като имплантати), назално, вагинално, ректално, подезично или чрез кожата и могат да бъдат разпределени в отделни дози, в зависимост от пътя на приемането.
Твърдите лекарствени форми за орално приемане включват капсули, таблети, пилюли, прахове и гранули. В тези твърди лекарствени форми активната съставка се смесва с най-малко един инертен фармацевтично приемлив носител като захароза,
лактоза или нишесте. Тези форми могат също така да включват, както е нормалната практика, допълнителни добавки, освен инертните разтворители, т.е. омазнители като магнезиев стеарат. В случая на капсули, таблети или пилюли, фармацевтичните форми могат да включват и буфериращи агенти. Таблетите и пилюлите могат да се обработят допълнително с външни покрития.
Течните лекарствени форми за орално приемане включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи, еликсирите, съдържащи инертни разредители нормално използувани за тази цел, напр. вода. Освен тези инертни разредители, съставите включват също така и други добавки като омокрящи агенти, емулгиращи и суспендиращи агенти, подслаждащи, ароматизиращи и парфюмиращи
агенти.
Съставите, съгласно представеното изобретение за парентерално приемане включват стерилни водни и неводни разтвори, суспензии или емулсии. Примери на неводни разтворители или носители са пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни мазнини, като маслинено и царевично масло, желатин и допустими за инжектиране органични естери като етилолеат. Тези състави могат да съдържат също така и други добавки като консерванти, омокрящи, емулгиращи или диспергиращи агенти. Те могат да се стерилизират, напр. чрез филтруване през бактерицидни филтри, чрез включване на стерилизиращи агенти в съставите, чрез облъчването им или чрез нагряването им. Те могат да бъдат изработвани и под формата на стерилни твърди състави, които да се
101 разтварят в стерилна вода или в някоя друга стерилна среда за инжекции, непосредствено преди употреба.
Съставите за ректално и вагинално приемане са за предпочитане под формата на супозитории, които могат да съдържат, в допълнение към активната съставка, ексципиенти като кокосово масло или восък за супозитории.
Съставите за назално приложение или за под езика се приготвят също така със стандартни, известни от практиката ексципиенти.
Дозировката на активната съставка в съставите от изобретението може да бъде различна; обаче, необходимо е количеството на активната съставка да бъде такова, че
да се получи подходяща дозировка. Подбраната дозировка зависи от желания терапевтичен ефект, от пътя на приемане и от продължителността на лечението. Най общо, дозировките варират от около 0,0001 до 100 мг/кг живо тегло дневно за хора и животни, т.е. млекопитаещи, за да се получи ефективно освобождаване на хормон на растежа.
Представените по-долу примери са дадени само с цел по-нататъшно илюстриране на изобретението и не трябва да се смятат като ограничения за описаното изобретение. Както ще стане ясно, примерите и междинните съединения, означени с „А“, отговарят на съединенията от първото изпълнение на изобретението, тези означени с „Б“ - на
съединенията от второто изпълнение, а тези с „В“ - съединенията от третото изпълненение.
ПРИМЕРИ ИАЮСТРИАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТО
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ I
N Н
С=О
I ОН
NHBoc
102
Етап A:
Към разтвор от търговски достъпен N-Tp.-BOC-D-триптофан (25.0 г, 82.2 ммола), бензилалкохол (10.2 мл, 98.6 ммола) и DMAP (100 мг) в дихлоретан (200 мл) при 0°С, се прибавя EDC (17.4 гр 90.4 ммола), на няколко порции в продължение на 1 час. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа, излива се във вода (200 мл) и органичният слой се отделя. Органичният разтвор се
промива със смес от солев разтвор и 3N солна киселина, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаването на гъсто масло, което се осапунва при престояване.
Към разтвор на това масло в 30 мл дихлорметан се пробавят 20 мл TFA (трифлуороцетна киселиена) и сместа се разбърква 1 час. Реакционната смес се концентрира, неутрализира се внимателно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 мл ). Събраните органични разтвори се промиват със солев разтвор (100 мл), прекарват се през къса колона със силикагел,
като се елюира с 5-10% метанол в дихлорметан за получаването на 23.2 г амин във вид на масло след изпаряване.
Етап Б:
NHBoc
Към разтвор от горния продукт, НОВТ (10.6 г, 78.8 ммола) и N-ВОС-а-метилаланин (19 г, 94.5 ммола) в 200 мл дихлорометан, се прибавя EDC (19.5 г, 0.102 мола) на порции при 0°С. След 5 минути прозрачната реакционна смес става млечна. След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ, реакционната смес се излива в 200
103 мл вода и органичният слой се отделя. Органичният разтвор се промива със солев разтвор и наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаването на гъста масловидна течност, която се пречиства с флеш-хроматография, като се елюира с градиент 10-40% етилацетат в хексан за получаването на желания материал (28,7 г).
1Н-ЯМР (CDCI3, 200 ΜΗζ) δ 8.48 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.19 (br d, 2H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.95 (ddd, 1H), 3.20 (2dd, 2H), 1.40 (s, 15H).
Етап B:
NHBoc
Разтвор на продукта от етап Б (28.7 г) в 200 мл етанол се разбърква при стайна температура и под водородна атмосфера в продължение на 20 минути в присъствието на катализатор 10% паладий върху въглен (2 г). Катализаторът се отстранява чрез филтруване през слой целит и се промива с еталацетат. филтратът се концентрира до получаването на киселина под формата на бледорозова пяна (23.3 г).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (dt, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 1.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.34-3,23 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (s, 3H).
FAB-MS изч. за C20H27N3O: 389; измерен 390 (M+H), 290 (Μ+Н-100 (ВОС)).
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2
NHBoc
104
Следвайки методите за получаване на междинно съединение 1 и като се използува М-трет.-Вос-О-бензил-О-серин вместо N-трет-Вос-О-триптофан, се получава междинно съединение 2.
FAB-MS изчислен за C19H28N2O6: 380; измерен 381 (М+Н), 325 (М+Н-56 (t-Bu)), 281 (М+Н
100 (ВОС)).
NHBOC
Етап А: (01_)-№аиетил-2-амино-5-фенилпентанова киселина Към разтвор на натрий (2.3 г, 0.1 мол) в етанол (60 мл), под азот и при
стайна температура се прибавя диетилацетамидомалонат. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това на капки се прибавя 1-бромо-Зфенилпропан. След приключване на прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура още два часа, след това една нощ се нагрява под обратен хладник.
Охлажда се до стайна температура и се разпределя между вода и етилацетат.
Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху
MgSO4 и се изпарява до получаването на междинното съединение (32.5 г, 97%).
1Н-ЯМР (CDCIg, 400 MHz) δ 7.26-7.10 (m, 5H); 6.75 (br s, 1H); 4.19 (q, J = 7 Hz, 4H); 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.39-2.35 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.43-1.39 (m, 2H); 1.20 (t, J = 7 Hz, 6H).
Горният продукт се суспендира в 190 мл 2.5N NaOH във вода и се нагрява под обратен хладник в продължение на два часа. Сместа се охлажда до 0°С и се неутрализира внемателно с 6 N HCI до pH 2. Утайката се събира върху стъклена фуния от синтеровано стъкло (шотов филтър), промива се с малко количество студена вода и се суши на въздух. След това твърдата фаза се суспендира в 300 мл вода и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворът се охлажда и се подкиселява до pH 1 и твърдата фаза се се събира с филтруване (15.3 г, 67%).
105 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.17 (m, 5H); 4.90-4.37 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.97 (s, ЗН); 1.87 - 1.82 (m, 1H); 1.73-1.65 (m, ЗН).
Етап Б: (Р)-М-аиетил-2-амино-5-фенилпентанова киселина
Рацемичното междинно съединение от предишния етап (10 г, 42.5 ммола) и СоС13.6Н2О се разтварят в 21 мл 2N КОН и 200 мл вода при 40°С и pH на разтвора се довежда до 8 с прибавяне на няколко капки 2N КОН. След това, при интензивно разбъркване се прибавя ацилаза I (Aspergillus sp., 0.5 ед/мг от Сигма; 0.9 г). Реакционната смес се разбърква в продължение на един ден при 40°С и pH се поддържа 8 чрез прибавяне на няколко капки КОН. Твърдата фаза, която се образува се отделя с филтруване, филтратът се подкиселява с 3 N HCI до pH 2 и се екстрахира с етилацетат (200 мл х 4). Органичните екстракти се събират и изпаряват до получаването на твърда бяла фаза (4.64 г, 46%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.12 (m, 5H); 4.90-4.37 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.97 (s, ЗН); 1.87 -1.82 (m, 1H); 1.73 -1.65 (m, ЗН).
Етап В: (Р)-!\1-трет.Вос-2-амино-5-фенилпентанова киселина
Междинното съединение от етап Б (4.2 г, 17.8 ммола) се суспендира в 2N HCI (100 мл) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум, за да се отстрани водата и солната киселина и се получава бяла твърда маса. Към разтвор на това твърдо вещество в 50 мл вода се прибавя 3 N NaOH до достигане на pH 11, а след това при интензивно разбъркване се прибавя ди-трет.бутил-дикарбонат (4.66 г, 21.4 ммола). След четири часа реакционната смес се подкиселява до pH 2 с 3N HCI и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл). Органичните екстракти се събират и изпаряват до получаването на бяла твърда фаза (6.56 г суров продукт), която се използува в следващия етап без допълнително пречистване.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.12 (m, 5H); 4.11-4.08 (m, 1H); 2.65-2.60 (m, 2H); 1.83-1.62 (m, 4H); 1.43 (s, 9H).
Етап Г:
106
NHBoc
Следвайки метода за получаване на междинно съединение 1 и като се използува (0)-1\1-трет.Вос-2-амино-5-фенилпентанова киселина вместо N-трет.ВОС-D-триптофан, се получава междинно съединение 3.
1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) δ 7.24-7.20 (m, 2H); 7.15-7.04 (m, ЗН); 4.60-4.55 (m, 1H); 2.62-2.55 (m,
2H); 2.00-1.86 (m, 1H); 1.78-1.60 (m, ЗН); 1.50 (s, 6H); 1.30 (s, 9H).
ПРИМЕР А1
Етап А:
NHBoc
Към разтвор на етилов (d1) пипеколинат (1 г), НОВТ (860 мг) и междинно съединение 1 (2.47 г) в дихлорометан (80 мл) при 0°С се прибавя EDC (2.3 г).
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ.
наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира за получаването на суров продукт. Суровият продукт се пречиства с MPLC, като се елюира с 60% етилацетат в хексан за получаване на продукта като смес от два диастереомера (2.79 г). Разделянето на 500 мг от сместа с
Разтворът се промива с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с
107
MPLC, като се елюира с 50% етилацетат в хексан, дава двата отделни диастереомера.
Диастереомерът, който напуска пръв колоната се означава с d1 (187 мг) и по-късно се показва, че стереохимията на естерът на пипеколиновата киселина е (R). Този, който напуска последен колоната се означава като d2 (116 мг) и е с (S) конфигурация. В допълнение, налице са и смесени фракции, които се събират и изпаряват за получаването на 190 мг смес от d1 и d2.
d1: FAB-MS изч. за C28H40N4O6: 528; измерен: 529 (М+Н);
d2: FAB-MS изч. за C28H40N4O6: 528; измерен: 529 (М+Н).
Етап Б:
HCI
Разтвор на съединението d1 от етап А (140 мг) в етилацетат (5 мл) се охлажда до
0°С. При разбъркване, през сместа се пропуска да барботира газообразен хлороводород докато се получи насищане. Реакционната смес се разбърква още 15 минути. След това разтворът се концентрира за да се отстрани етилацетатът. Остатъкът се разтваря отново в дихлорометан и хексан, последвано от изпаряване под вакуум до получаване на продукта като твъра фаза (110 мг).
FAB-MS изч. за C23H32N4O4: 428; измерен: 429 (M+H), 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): съединението съществува като смес от ротамери (около 2:1) δ 7.57 (d, 1 Η), 7.36 & 7.32 (2d, 1Н), 7.14-7.00 (т, ЗН), 5.30-5.20 (т), 5.17-5.13 (т), 4.36 (d), 4.21 (q, J = 7Hz), 4.13 (q, J = 7 Hz), 4.00 (md), 3.35-3.04 (m), 2.60 (dt), 3.30 (br d), 2.70-2.50 (m),
1.10(т), 0.75-0.65 (т), 0.30-0.20 (т).
1.57 (s), 1.55 (s), 1.52 (s), 1.50-1.20 (m), 1.33 (s), 1.27 (t, J = 7 Hz), 1.21 (t, J = 7 Hz), 1.15108
ПРИМЕР А2
NH2HCI
Получава се по метода, описан в пример А1, етап Б от междинното съединение d2 от пример А1, етап А (40 мг) и газообразен HCI при 0°С в етилацетат (3 мл). Продукт: 28 мг.
FAB-MS изч. за C23H32N4O4: 428; измерен: 429 (М+Н), 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): съединението съществува като смес от ротамери (около 5:1) 8 7.56 (d, J = 8 Hz, 5/6 Η), 7.50 (d, 1/6H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 5/6 H), 7.31 (d, 1/6H), 7.12-7.00 (m, 3H), 5.28 (dd, 5/6H), 5.15-5.11 (m, 1/6 H), 5.11-5.07 (m, 1/6H), 5.02-4.98 (m, 5/6 H), 4.52-4.45 (m), 4.12 (q, J = 7 Hz), 4.25-4.00 (m), 3.65 (m), 3.30-3.05 (m), 2.80-2.70 (m), 2.32-2.25 (m), 2.02-1.97 (m), 1.75-1.65 (m), 1.57 (s), 1.52 (s), 1.51 (s), 1.40-0.85 (m), 1.22 (t, J = 7 Hz), 0.41-0.30 (m).
ПРИМЕР A3
NH2 HCI
Етап A:
NHBoc
Към разбъркван бензилов естер на L-пролин хидрохлорид (155 мг, 0.64 ммола), междинно съединение 1 (250 мг, 0.64 ммола), НОВТ (1 еквивалент) и NMM (N109 метилморфолин) (0.07 мл, 0.64 ммола) в дихлоретан при 0°С, се прибавя EDC (246 мг, 1.28 ммола). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 нощ и след това се разпределя между 3N HCI и етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява. Пречистването с MPLC, като се елюира с 50% етилацетат дава междинния трипептидбензилов естер (388 мг, 91.5%).
FAB-MS изч. за C32H40N4O6: 576; измерен: 577 (М+Н)
Етап Б:
NH2 HCI
Получава се съгласно процедурата, описана в Пример А1, етап Б, от междинното съединение от предишния етап (280 мг) и газообразен HCI в етилацетат (10 мл) при 0°С. Време за реакция: 25 минути. Продукт 218 мг.
FAB-MS изч. за C27H32N4O4: 476; измерено: 477 (М+Н), 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.20 (d), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.00 (m, 9H), 5.11 (dd, J =
4.2 Hz, 16.5 Hz, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H),
2.77-2.75 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H).
ПРИМЕР A4
NH2HCI
Етап А: (d1) бензилов естер на пипеколинова киселина
Разтвор на ^1)-пипеколинова киселина (25 г), р-толуолсулфонова киселина (38 г) и бензилов алкохол (84 г) в толуол (200 мл) се нагрява в продължение на един ден
110 под обратен хладник при ацеотропни условия. Разтворът се охлажда до стайна температура и получените кристали се събират, за да се получи крайният продукт (52.4 г). Продуктът се промива с 3N NaOH, за да се отстрани толуолсулфоновата киселина и след това взаимодействува с газообразен HCI в етилацетат, за да се превърне в хидрохлорид.
Етап Б:
NHBoc
Получава се по метода, описан в пример АЗ, етап А, от бензилов естер на хидрохлорида на (d1 )-пипеколиновата киселина (3.5 г), междинно съединение 1 (5.00 г)р НОВТ (1.74 г), NMM (1.42 мл) и EDC (3.94 г). Продукт: 6.32 г.
FAB-MS изч. за C33H42N4O6: 590; измерен: 591 (М+Н)
Етап В:
NH2HCI
Използува се по метода, описан в пример А1, етап Б, от междинното съединение от предишния етап (250 мг) и газообразен HCI в етилацетат при 0°С, за да се получи съединението от заглавието (211 мг).
FAB-MS изч. за C28H34N4O4: 490; измерен: 491 (М+Н).
111
ПРИМЕР А5
Етап А:
NHBoc
Суспензия на продукта от пример А4, етап Б (5.30 г) и 10% паладий върху въглен (270 мг) в етанол (100 мл) се разбърква под азотна атмосфера в продължение на 3 часа.
Реакционната смес се филтрува през целит, изпарява се, за да даде киселината (4.48 г).
Етап Б:
Получават се по метод, подобен на описания в пример АЗ, етап А от междинната киселина от предишния етап (200 мг), етиламин хидрохлорид (27 мг), HOBt (54 мг), NMM (0.07 мл) и EDC (154 мг). Продуктът е смес от два диастереомера, които се разделят с MPLC, като се елюира с етилацетат. Изомерът, който пръв напуска колоната, се означава с d1 (76 мг), а изомерът, който напуска втори - с d2 (165 мг).
d1'. FAB-MS изч. за C23H41N5O5'. 527; измерен: 528 (М+Н);
d2: FAB-MS изч. за C28H41N5O5: 527; измерен: 528 (М+Н).
Етап В:
Използува се метод, подобен на този, описан в пример А1, етап Б, като се излиза от междинното съединение от предишния етап (d1)(60 мг) и газообразен HCI в етилацетат (5 мл) при 0°С, при което се получава съединението от заглавието (38 мг). Време на реакцията: 20 минути.
FAB-MS изч. за C23H33N5O3: 427; измерен: 428 (М+Н);
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.63 -7.00 (m, 5Н), 5.33 (t), 5.40-5.25 (m), 5.11-5.09 (m), 4.32 (br d), 4.16-4.12 (m), 4.00 (md), 3.35-3.03 (m), 2.96 (q, J = 7 Hz), 2.30 (dt), 2.19 (br d), 1.95 -1.40 (m), 1.66 (s), 1.64 (s), 1.40-1.20 (m), 1.20-1.00 (m), 1.12 (t, J = 7 Hz), 1.03 (t, J = 7 Hz), 0.65-0.52 (m), (-0.44) - (-0.53) (m).
Като се използува метод, подобен на описания в пример А1, етап Б и се излезе от междинното съединение от пример А5, етап Б (d2)(100 мг) и газообразен HCI в етилацетат (5 мл) при 0°С, се получава съединението от заглавието (78 мг). Време на реакцията: 20 минути.
FAB-MS изч. за C23H33N3O3: 427; измерен: 428 (М+Н);
1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.137.00 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 6 Hz, 10H), 4.93 (d, 4H), 3.53 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3.35 - 3.22 (m), 3.14-3.09 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 3.13 Hz, 1H), 2.02 (br d, J = 12 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.10 (t, 7 Hz, 3H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 1H), (-0.25) - (-0.30) (m, 1H).
113
Етап A:
Получава се по метода, описан в пример АЗ, етап А от етилов естер на L-пролин хидрохлорид (115 мг, 0.642 ммола), междинното съединение 1 (250 мг, 0.642 ммола), НОВТ (1екв.), NMM (0.07 мл, 0.642 ммола) и EDO (246 мг, 1.28 ммола). Продукт: 330 мг.
FAB-MS изч. за C27H4oN406: 514; измерен: 515 (М+Н);
Етап Б:
NH2HCI
Получава се по метода, описан в пример А1, етап Б, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (280 мг) и газообразен HCI в етилацетат (10 мл) при 0°С. Време за реакция: 20 минути. Продукт: 220 мг.
FAB-MS изч. за C22H32N4O4: 414; измерен: 415 (М+Н);
1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
114
ПРИМЕР А8
NH2 HCI
Етап А: 2-диано. 1 .хидрокси-4-фенилпиперидин Към разбъркван разтвор на 4-фенилпиперидин (10 г, 0.062 мола) в метанол
(30 мл), се прибавя разтвор на натриев волфрамат двухидрат (0.82 г, 2.48 ммола) във
вода (7 мл). При разбъркване при 0°С, се прибавя на капки водороден прекис (30%, 13.9 мл, 0.136 мола). След приключване на прибавянето, реакционната смес се разбърква още 3 часа, след което се прибавя натриев цианид (4.56 г, 0.093 мола), последвано от 4 N
HCI (22 мл, 0.88 мола). Реакционната смес разбърква в продължение на една нощ, през което време се темперира до стайна температура. Твърдата фаза се събира с филтруване през стъклен синтерован филтър и разтворът се неутрализира до pH 7 и се екстрахира с дихлорметан. Органичният екстракт се събира с твърдата фаза, суши се
върху MgSO4 и се изпарява. Пречистването с колонна флеш-хроматография, като се елюира с 40% етилацетат в хексан, дава 2-циано-1-хидрокси-4-фенилпиперидин (8.6 г).
1Н-ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7.35-7.17 (m, 5Н), 6.01 (br s, 1 Η), 4.34 (br S, 1H), 3.31 (td, J = 3.11
Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H). Етап Б: 2-циано-4-фенилпиперидин
Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (500 мг) в метанол (10 мл) при стайна температура, се прибавя TiCI3 (10% разтвор в 2030% солна киселина (3 мл)). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се неутрализира с прибавянето на 3 N NaOH. Остатъкът се екстрахира четирикратно с дихлорометан и органичните екстракти се събират, сушат се върху MgSO4 и се
115 изпаряват за получаването на 2-циано-4-фенилпиперидин, който се използува без допълнително пречистване.
Етап В:
NH2 HCI
Следвайки процедурата от пример АЗ, етап А и като се излезе от междинното съединение от горния етап, след пречистване с MPLC, като се елюира с 60% етилацетат в хексан, се получават две съединения. Едното, което напуска първо колоната се означава като диастереомер 1 (d1), а другото - като диастереомер 2 (d2).
d1: FAB-MS изч. за C32H39N5O4: 557; измерен: 558 (М+Н);
d2: FAB-MS изч. за C32H39N5O4: 557; измерен: 558 (М+Н).
Етап Г:
NH2 HCI
Следвайки експерименталната процедура от пример А1, етап Б и като се използуват продуктите от предишния етап и газообразен HCI в етилацетат при 0°С, се получават желаните продукти.
d1: FAB-MS изч. за C27H31N5O2: 457; измерен: 458 (М+Н);
116 d2: FAB-MS изч. за C27H31N5O2: 457; измерен: 458 (M+H);
ПРИМЕР А9
NH2 HCI
Етап А: 2-циано-4-фенилпиридин Към разбъркван разтвор на 4-фенилпиридин-М-окис (25 г, 0.146 ммола)
дихлорометан (200 мл) се прибавя, при стайна температура, триметилсилилцианид (17.4
г), последвано от бавно прибавяне на диметилкарбамил хлорид (16.2 мл) в дихлорометан (50 мл) в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на един ден, след което към нея се прибавя бавно разтвор на калиев карбонат (10%, 150 мл). Разбъркването продължава още 30 минути, органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с дихлорометан. Екстрактите се събират и се сушат върху магнезиев сулфат. Изпаряването под вакуум дава суров
продукт (35 г) във вид на твърдо бяло тяло. Той се използува по-нататък без допълнително пречистване.
FAB-MS изчислен за C12H8N2:180; измерен: 181 (М+Н) 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1 Η), 7.94 (dd, 1 Η), 7.81-7-78 (m, 2H), 7.567.50 (m, ЗН).
Етап Б: 4-фенилпиридин-2-карбоксилова киселина Разтвор на продукта от предишния етап (25 г) в 100 мл 6N HCI се нагрява
под обратен хладник в продължение на 1 ден. Разтворът се охлажда до стайна температура, през което време започва кристализация. Кристалите се филтруват и събират за получаване на крайния продукт (27.5 г, 87%).
Етап В: етилов 4-фенилпиридин-2-карбоксилат хидрохлорид
117
Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (5.0 г,
21.2 ммола), етанол (2 г), DMAP (20 мг) и N-метилморфолин (1 екв.) в дихлорометан, се прибавя EDC (1.5 екв.). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на една нощ. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху безводен магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC, като се елюира с 40% етилацетат в хексан дава етилов 4-фенилпиридин-2 карбоксилат (3.71 г, 77%). Съединението се превръща в неговия хидрохлорид чрез обработка с газообразен HCI в етилацетат, последвано от изпарение.
ЕтапГ: етилов 4-фенилпиперидин-2-карбоксилат Суспензия на продукта от предишния етап (200 мг) с платинов двуокис (20
мг) в етанол се разбърква под водород в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява. Полученият материал се използува без допълнително пречистване.
Етап Д:
NHBOC
Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (200 мг) и на междинното съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и NMM (1 екв.) в дихлорметан, се прибавя EDC (1.5 екв.) при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С една нощ. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с MPLC, като се елюира с 50% етилацетат в хексан, дава съединението като диастереомерна смес.
Етап Е:
118
Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (30 мг) в етилацетат (2 мл) при 0°С, се пропуска да барботира газообразен HCI, до насищане. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути и се изпарява до сухо за получаване на продукта.
FAB-MS изчислен за СгдНзб^СЦ: 504; измерен: 505 (М+Н).
Допълнителните продукти, представени на Таблица AI са получени съгласно пример А9, етапи Д и Е, като са използувани междинните съединения 2 или 3 и междинното съединение от етап Г.
ТАБЛИЦА AI: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
CO2Et
119
No. R1 Продукт формула FAB-MS (М+1)
1 Ph(CH2)3- C29H3gN3O4 494
2 PhCH2OCH2- θ2βΗ3γΝ305 496
По подобен начин са получени съединенията, дадени по-долу, съгласно метода от пример А9, чрез въвеждане на 2-циано- заместител в лесно достъпни, заместени 4 фенилпиридини при разделяне на изомерите, там където е необходимо, последвано от хидролиза, преестерифициране с безводен етанол в киселина и хидрогениране на пиридиновия пръстен за получаване на следните междинни съединения:
Н
които могат да взаимодействуват с междинни съединения 1 или 3, за да дадат съответно следните съединения:
120
CO2Et
121
NH2 HCI цис - d1 цис - d2
Етап А: З-бензилпиридин-М-окис
Разтвор на 3-бензилпиридин (25 г, 0.148 мола) във водороден прекис (30%, 15.1 мл) и оцетна киселина (100 мл) се нагрява един ден под обратен хладник. След това се прибавя излишък от водороден прекис (3 мл) и получената смес се нагрява под обратен хладник една нощ. След това сместа се изпарява и разпределя между смес от 3
N HCI, солев разтвор и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши и изпарява до получаването на желаното съединение (27.6 г, 100%).
Етап Б: З-бензил-2-иианопиридин Получава се по метода от пример А9, етап А от междинното съединение от
предишния етап (27 г). Суровият продукт се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел, като се елюира с 20-40% етилацетат в хексан за получаването на 5бензил-2-цианопиридин (3.0 г, 10%) и З-бензил-2-цианопиридин (24.2 г, 85%).
Етап В: З-бензилпиридин-2-карбоксилова киселина хидрохлодид
Разтвор на З-бензил-2-цианопиридин (19.1 г) в концентрирана солна киселина (50 мл) и вода (50 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на два дни. Полученият разтвор се изпарява за получаването на твърда фаза (30.1 г, 100%, която съдържа еквимолярни количества от амониев хлрорид).
Етап Г: етилов З-бензилпиридин-2-карбоксилат хидрохлорид Тионилхлорид (15.2 г) се разтваря внимателно в етанол (300 мл) и
полученият разтвор се прибавя към междинното съединение от предишния етап (20 г).
Сместа се нагрява под обратен хладник една нощ и след това се изпарява , за да се
122 получи суровия продукт под формата на хидрохлорид. Суровият продукт се разтваря в дихлорометан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният разтвор се суши, изпарява и пречиства през къса колона със силикагел за получаване на продукта като свободна база (18.2 г). През разтвор на този междинен продукт (16.5 г) в етилацетат (80 мл) се барботира газообразен HCI до насищане. Сместа се изпарява за получаване на солта (хидрохлорид) (18.9 г).
Етап Д: етилов З-бензилпиперидин-2-карбоксилат хидрохлорид
Суспензия на продукта от предишния етап (1.0 г) и платинов двуокис (100 мг) в етанол се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява за получаване на желаното съединение.
Етап Е:
Към разтвор на междинното съединение получено в предишния етап (180 мг, 0.634
ммола) и междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и NMM (1 екв.) в дихлорометан, се прибавя EDC (1.5 екв.) при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С една нощ.
Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат; след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC с елюиращ агент 50% етилацетат в хексан дава две енантиомерни чисти съединения. Съединението, което напуска първо колоната се означава като d1 (146 мг), а съединението, което напуска второ колоната, се означава като d2 (141 мг).
d1 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен: 619 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен: 619 (М+Н).
Етап Ж:
123
В разбъркван разтвор на междинното съединение d1 от предишния етап (130 мг) в етилацетат (2 мл) при 0°С се пропуска да барботира газообразен HCI до насищане. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути и се изпарява до сухо за получаване на продукта (111 мг, 95%).
FAB-MS изчислен за C30H38N4O4: 518; измерен: 519 (М+Н).
Етап 3:
Съединението се получава по метода от предишния етап от междинното съединение d2 от етап Е (130 мг).
Продукт: 114 мг, 98%
FAB-MS изчислен за C30H38N4O4: 518; измерен: 519 (М+Н).
Допълнителните продукти, представени на Таблица АП са получени по метода от пример А10, етапи Е и Ж, като са използувани междинни съединения 2 или 3 и междинното съединение от етап Е. Не е наблюдавано разделяне на диастереомерите по време на пречистването с MPLC на прекурсора Вос.
124
ТАБЛИЦА АП: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
No. R1 Продукт формула FAB-MS (М+1)
1 Ph(CH2)3- С3оН41 N3O4 508
2 PhCH2OCH2- СгаНз^зОб 510
NH2 HCI
Етап А: диетилпиперидин-2.3-(иис)-дикарбоксилат Газообразен хлороводород барботира през етанол (400 мл), докато се
абсорбират 22 г от него. В този разтвор се разтваря пиридин-2,3-дикарбоксилова една нощ. Реакционната смес се разделя на две части и всяка една от тях се разклаща в клатачки на Parr с PtO2 (1.4 г) под водородна атмосфера (40 psi, 2.8 атм) в продължение на 8 часа. Реакционната смес се събира, филтрува се през целит и се промива с киселина (100 г) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на
125 излишък от етанол. Изпаряването дава сиво твърдо вещество, което се промива с етилацетат и след филтруване дава бяла твърда фаза (74.8 г).
Етап Б:
NHBOC
Съединението се получава по метода от пример А1, етап А от междинното
съединение от предишния етап (178 мг) и междинно съединение 1. Продукт: 234 мг FABMS изчислен за C31H44N4O8: 600; измерен 601 (М+Н).
Етап В:
NH2 HCI цис
Съединението се получава по метода от пример А1, етап Б от междинното
съединение от предищния етап (230 мг). Продукт: 215 мг.
FAB-MS изчислен за С26Н36М4Об: 500; измерен 501 (М+Н), 523 (M+Na).
Допълнителните междинни съединения, представени на Таблица AIII са получени от съответните пиридинови аналози съгласно горепосочените процедури от съответните пиридинови производни, както е обяснено в пример А11, етап А и крайните продукти са получени съгласно етапи Б и В.
ТАБЛИЦА AIII: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
С=О о
I
Q
Ν' Н
NH2 HCI
126
Межд.съед. Продукт
No. формула формула
FAB-MS(M+1) FAB-MS (М+1)
1 Н C24H34N4O4
-сн3 443
' CO2Et
2 н C25H36N4O5
ύ: -СН3 457
> CO2Et диастереом.
СН3 смес
За Н C25H36N4O5
-СН3 457
'' ' CO2Et диастереом.
СН3 смес
: Междинното съединение е получено чрез епимеризация на неговия цис-изомер с
KHMDS в тетрахидрофуран.
ПРИМЕР А12
NH2 HCI цис
Етап А: диетилов Н-Вос-пиперидин-(иис)-2.3-дикарбоксилат Към разбъркван разтвор на междинното съединение от пример А11, етап А
(10 г, 37.6 ммола) и триетиламин (6.4 мл) в дихлорметан (50 мл), се прибавя ди-трет-бутил дикарбонат (10.7 г) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се
127 промива със смес от 3 N HCI и солев разтвор. Органичният слой се суши, изпарява се и се пречиства през колона със силикагел и еюиращ агент етилацетат хексан с градиент 10 - 30%, за да се получи желаното съединение (9.61 г).
Етап Б:
Към разбъркван разтвор на KHMDS (3.79, 19 ммола) в ТХФ (150 мл) при -78°С и под аргонна атмосфера се прибавя разтвор на диетил-М-Вос-пиперидин-(цис)-2,3-
дикарбоксилат (5г, 15.2 ммола) в продължение на 30 минути. Разтворът се разбърква още 30 минути при -78°С, след което се прибавя бавно бензилбромид (2.73 г, 15.9 ммола).
Реакционната смес се разбърква една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването върху силикагел посредством флеш-хроматография с елюент 20% етилацетат в хексан дава два диастереомера. Съединението, което напуска първо колоната се означава като d1 (1.01 г), а съединението, което напуска второ копаната - с d2 (3.75 г). ЯМР показва, че естерите са
транс в d1 и цис в d2.
Етап В:
Н HCI
СО2Е1
CO2Et
Bn
Съединенията се получават съгласно метода от пример А1, етап Б, от междинните съединения от предишния етап.
Междинно съединение d1 (850 мг) дава съединението от заглавието d1 (711 мг, 98%).
Междинно съединение d2 (3.2 г) дава съединението от заглавието d2 (2.58 г, 96%).
d1 FAB-MS изчислен за Ο18Η25ΝΟ4: 319; измерен: 320 (М+Н)
128 d2 FAB-MS изчислен за C18H25NO4: 319; измерен: 320 (M+H).
Етап Г:
NHBOC
Съединенията се получават съглесно метода от пример А1, етап А от междинните съединения от предищния етап.
Междинно съединение d1 (228 мг) дава смес от транс-диастереомери (128 мг, 30%).
Междинно съединение d2 (228 мг) дава смес от цис-диастереомери (164 мг, 30%).
Етап Д:
NH2 HCI
Съединенията се получават съгласно метода от пример А1, етап Б от междинните съединения от предишния етап.
Междинно съединение d1 (155 мг) дава съединението от заглавието като смес от транс (d1) диастереомери (106 мг, 97%).
Междинно съединение d2 (155 мг) дава съединението от заглавието като смес от цис (d2) диастереомери (135 мг, 96%).
d1 FAB-MS изчислен за Ο33Η42Ν4Ο6: 590; измерен: 591 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C33H42N4O6: 590; измерен: 591 (М+Н).
Допълнителните междинни съединения, дадени на Таблица AIV са получени съгласно гореописаните методи, като са използувани N-Вос-междинни съединения от
129
Таблица A III, както е обяснено в пример А12, етапи А, Б и В, а крайните продукти са получени съгласно етапи Г и Д.
ТАБЛИЦА A IV: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
По подобен начин са получени съединенията, дадени по-долу, съгласно метода от пример А12, чрез алкилиране 2-пиколилхлорид или 4-бромометилтиазол за получаване на следните междинни съединения:
130
CO2Et
CO2Et
\^N
CO2Et
CO2Et които след това могат да взаимодействуват с междинно съединение 1 или 2, за да дадат съответно следните съединения:
Етап А:
131
NHBoc
C=O ο ι
CONH(CH2)2OH
Към разбъркван разтвор на d1 -2-пипеколамидоетанол (100мг, 1.16 ммола), НОВТ (78.38 мг, 1.16 ммола) и междинно съединение 1 (226.12 мг, 1.16 ммола) в дихлорметан (3 мл) при стайна температура, се прибавя 4-метилморфолин (63.8 мл, 1.16 ммола). Сместа се охлажда до 0°С и при тази температура се прибавя EDC (222.3 мг, 2.32 ммола).
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа.
След изпаряване остатъкът се разпределя в етилацетат и 1N солна киселина.
Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до получаването на масловидна пяна, която се пречиства с препаративна тънклослойна хроматография (ацетон/хлороформ: 3/7) за получаването на 91 мг от продукта (Rf = 0.45).
CI-MS: изчислен за C28H41N5O6: 543; измерен: 544 (М+Н) 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 8.35 (br S, 1 Η), 7.57 & 7.55 (2s, 1 Η), 7.35, 7.33 (2s, 2H), 7.17 (t, J =
6.95 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.03 (деформиран t, J = 4.95 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.68 Hz, 1H),
4.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 5H), 2.9-2.62 (m, 4H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.43, 1.46 и 1.41 (3s, 15H), 1.00 (m, 1H), 0.83 (m, 1H).
Етап Б:
Тези съединения са получени съгласно експерименталния метод от пример А1, етап Б, като е използуван продукта от предишния етап и газообразен HCI в етилацетат при 0°С.
132
CI-MS: изчислен за C23H33N5O4: 443; измерен: 444 (М+Н) 1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz), 7.12 (деформ. t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (деформ. t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (br d, 1H), 2.82 (brt, J = 2.3 Hz, 1H), 2.07 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1.55-0.88 (m, 4H), 0.700.55 (m, 1H).
Допълнителните съединения, дадени в Таблица A V са получени съгласно метода от етапи А и Б, като е използувано междинно съединение 1. Пиперидиновите междинни съединения са или търговско достъпни или са получени съгласно гореописаните методи или по такива от литературата.
No. W хим. форм. БАВ(или CI)-MS (М+1)
1 -СО2СН3 θ22Μ3()Ν4θ4 415
2 -CONH(CH2)2OH СгзН33Н5О4 444
3 -CONHCH2C(CH3)2OH C25H37N5O4 472
4 -CONHCH2CH(OH)CH3 θ24Η35Ν5Ο4 458
5 -co2nh2 θ21 H29N3O3 399 (EI,M+)
6 -CH2COCH3 C23H32N3O4 413
7 -CH(OH)Ph-p-CI С27Нзз^О3С1 497
8 -CH(OH)CH2CH3 С2зНз4И4О3 415
9 -CONHBn C28H35N5O3 490
133
10 -CONH(CH2)2CH3 Ο24Η33Ν5Ο3 442
11 C25H37N5O3 456
12 -CONHPh θ27Η33Ν5Ο3 476
13 N-N А Λ N Η C21 H2gNgO2 425
14 /СН3 А/ 023Η33Ν6Ο3 439
Допълнителните съединения, дадени на Таблица AVa са получени съгласно етапи А и Б, като са използувани междинно съединение 3 и някои от междинните съединения от предишната таблица.
ТАБЛИЦА АУа: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
Νο. W хим. форм. FAB(nnn CI)-MS (M+1)
1 -CO2CH2CH3 C23H3sN3O4 418
2 -CONHCH2C(CH3)2OH c25h40n4o4 461
3 -CONH(CH3)2 c23h33n5o3 428
134
4 -CH(OH)Ph-p-CI 486
Етап A:
Към 7.0 г 2-бромобензилов алкохол в 7.0 г дихидропиран при стайна температура се прибавят 2 капки концентрирана солна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда със 150 мл етер и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2 х 100 мл), солев разтвор (150 мл), суши се върху MgSO4 и се концентрира за получаването на гъста масловидна течност. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с елюент хексан-етилацетат за получаването на 10 г тетрахидропиранилов етер.
Към 260 мл сух етер при -78°С се прибавят 23.6 мл 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. Към този разтвор се прибавя разтвор на 7.5 г тетрахидропиран (ТХП) в 100 мл етер и сместа се разбърква при -78°С в продължение на 30 минути и при -40°С още 30 минути. Този разтвор се прибавя на капки към смес от 2.16 г пиридин и 6.3 мл трет.бутил-диметил-силил трифлат в 200 мл етер при -78°С. Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ.
135
Реакцията се закалява с 75 мл вода и през сместа се пропуска кислород в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и 3N HCI докато pH = 1, след което органичният слой се отделя. Водният слой се обработва с 20% NaOH, докато pH = 8 - 9 и след това се екстрахира с хлороформ (3 х 100 мл). Органичният слой се промива с вода, солев разтвор (200 мл), суши се върху Na2SO4, филтрува се и се изпарява.
Към 3.42 г от горното съединение в 100 мл СНС13 се прибавят 30 г активиран манганов двуокис и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Твърдата фаза се отделя с филтруване през силитов слой и филтратът се изпарява.
Към 2.4 мл триетилфосфонацетат в 30 мл сух ТХФ при 0°С се прибавят 16.3 мл
разтвор на натриев хексаметилдисилиазид в ТХФ и сместа се разбърква 30 минути.
Прибавя се разтвор на горния междинен алдехид в 10 мл ТХФ и сместа се разбърква 30 мин. Реакцията се закалява с 25 мл наситен разтвор на NH4CI и се екстрахира с етилацетат (3 х 25 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират, флеш-хроматографията на остатъка с хексанетилацетат (4:1) дава 1.5 г от желания продукт във вид на бледожълто твърдо тяло. 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8.63 (d, 2H), 7.68 (dd, 1 Η), 7.60 (d,*1 Η), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd,
Η), 7.35 (d, 1 Η), 4.15 (q, 2H), 1.23 (t, ЗН).
Етап Б:
Към 1.5 г от даденото по-горе междинно съединение в 25 мл метанол се прибавят 5 мл 4М HCI в етилацетат и се изпарява до сухо. Полученият твърд остатък се разтваря в 30 мл метанол, прибавят се 0.50 г PtO2 и сместа се хидрогенира при 50 psi (3.5 атм) в продължение на 5 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит и филтратът се концентрира за получаване на съединението от заглавието. 1Н-ЯМР показва, че този материал съдържа около 5% циклохексил-пиперидин.
136 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.40-7.20 (m, 4Η), 4.08 (q, 2Н=, 3.50 (m, 2Н), 3.25-3.10 (m, ЗН),
3.00 (t, 2Н), 2.60 (t, 2Н), 2.03-1.90 (m, 4Н), 1.20 (t, ЗН).
Етап В:
Към смес на горното междинно съединение в 30 мл СН2С12 (метиленхлорид) се прибавя 0.82 мл триетиламин, 1.2 мл NMM, 0.90 г НОВТ, 2.13 г (2R)-N-TpeT.-BOC-5фенилпентанова киселина (получена по метода, описан от Н.К. Chenault et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 6354-6364 (1989)) и накрая 1.7 r EDC и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват с 0.1 N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират.
Горният суров материал се разтваря в 30 мл метиленхлорид и се прибавят 10 мл
TFA и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час.
Разтворителят се изпарява до сухо и остатъкът се неутрализира с воден разтвор на
Na2CO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фази се събират, промиват се със солев разтвор, сушат се върху К2СО3 и се концентрират. Към смес от това междинно съединение в 30 мл метиленхлорид се прибавя 1.04 г НОВТ, 1.56 г N-трет,ВОС-а-метилаланин и накрая 1.8 г EDC и се разбъркват при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват с 0.1 N HCI, солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират, флеш-хроматографията на масловидния остатък с метиленхлорид-ацетон-етер (6:1:1) дава желания материал.
137 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1 Η), 3.14-2.85 (m, 4Η), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, ЗН), 1.46 (s, 1,5H), 1.44 (s, 1.5 Η), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 1 Η), 1.23 (2t, ЗН).
Етап Г:
Към 1.70 г от междинното съединение от етап В в 30 мл СН2С12 се прибавят 10 мл TFA и сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо, обработва се с воден разтвор на Na2CO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3, филтруват се и се изпаряват до получаването на свободната база с вид на гъсто масло. Този материал се разтваря в 5 мл етер при 0°С и се прибавят 0.5 мл 4М HCI в етилацетат. Утайката се филтрува под азотна атмосфера и се суши за получаване на съединението от заглавието.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1 Η), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1 Η), 3.14-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, ЗН), 1.46 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5 Η), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 1 Η), 1.23 (2t, ЗН).
138
ПРИМЕР Б2
Етап А:
Към разтвор на 0.20 г от междинното съединение от пример Б1, етап В в 5 мл безоведн ТХф се прибавят 46 мг калиев триметилсиланоат. След 2 часа се прибавят
нови 46 мг калиев триметилсиланоат и 2 мл ТХф и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с 10 мл вода и се промива с етер (2x10 мл). Водният слой се подкиселява с 0.1 N HCI до pH = 2 и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 15 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Флеш хроматографията на остатъка с CHCI3-MeOH-NH4OH (85:15:1) дава 56 мг от желания материал.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 5H), 5.10 (bs, 1 Η), 5.00 -4.90 (m,
1H), 4.65 (bt, 1H), 4.90 (bt, 1H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50 (S,
4H), 1.46 (s, 1 Η), 1.42 (s, 1 Η), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1 Η).
139
Етап Б:
Към горното междинно съединение при стайна температура се прибавят 2 мл 4М
HCI в етилацетат и сместа се оставя да престои 2 часа при стайна температура.
Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се стрива с етер за да даде съединението от заглавието като твърдо бяло вещество.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.15 (t, 1Н), 7.30-7.00 (m, 9Н), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (bd, 1 Η), 4.05 (d,
1/2Η), 3.95 (d, 1/2H), 3.25-3.05 (m, 2H), 3.00 (dt, 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).
ПРИМЕР БЗ
Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример Б1, етап В и Г, но (В)-2-1М-трет.-ВОС-5-фенилпентановата киселина се замества с търговски достъпния М-трет.-ВОС-О-бензил-О-серин.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 (d, 1/2Н), 8.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.28
140
2.95 (m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.20 (2t, 3H).
ПРИМЕР Б4
Към 54 мг от съединението, получено в пример БЗ се прибавят 2 мл 2 N HCI и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява под понижено налягане и остатъкът се суши под вакуум за получаване на съединението от заглавието.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1/2H), 8.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.282.95 (m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.58 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H).
ПРИМЕР Б5
Към разтвор на 0.109 г от междинното съединение, получено в етап А, пример Б2 в 3 мл метиленхлорид се прибавят 0.017 мл етаноламин, 34 мг НОВТ и 58 мг EDC и се разбъркват една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 10 мл
141 метиленхлорид и се промива с 5 мл 0.10 N HCI, 5 мл наситен воден разтвор на NaHCO3, суши се върху MgSO4 и се концентрира, флеш-хроматографията на остатъка с елюент СН2С12 - ацетон (3:2) дава продукта от присъединителната реакция.
Както и по-преди, горният материал се обработва с метиленхлорид-TFA при стайна температура в продължение на 30 минути, изпарява се до сухо и се стрива с етер за получаване на съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо тяло. 1Н-ЯМР (CDgOD, 400 MHz) δ 8.15 (t, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (bd, 1 Η), 4.40 (bs, 1 Η), 4.00 (bdd, 1 Η), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m,
5H), 2.52-2.40 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).
ПРИМЕР Б6
Към 9.0 г 2-бромофенилетилов алкохол в 6.12 мл дихидропиран се прибавят, при стайна температура, 2 капки концентрирана солна киселина и сместа се разбърква 1 час при тази температура. Реакционната смес се разрежда с 150 мл етер и се промива с наситен разтовр на NaHCO3 (2 х 100 мл), солев разтвор (150 мл), суши се върху MgSO4 и се концентрира до получаването на материал във вид на гъсто масло. Остатъкът се пречиства хроматографски с елюент хексан-етилацетат за получаването на 10 г от етера.
142
Към 200 мл сух етер при -78°С се прибавят 17.7 мл 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. Към този разтвор се прибавя разтвор на 8.0 г от междинния етер в 100 мл тетрахидропиранилов етер и сместа се разбърква при -78°С 30 минути и при -40°С още 30 минути. Този разтвор се прибавя на капки към смес от 2.16 г пиридин и 6.3 мл трет.бутилдиметилсилил трифлат в 200 мл етер при -78°С. Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква една нощ. Реакцията се закалява с 75 мл вода и през нея се пропуска да барботира кислород в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и 3N HCI, докато pH = 1, след което органичният слой се отделя. Водният слой се обработва с 20% NaOH, докато pH = 8 - 9, след което се
екстрахира с хлороформ (3 х 100 мл). Органичният слой се промива с вода, солев разтвор (200 мл), суши се върху Na2SO4, филтрува се и се изпарява, Флеш хроматографията на остатъка с елюент хексан-етилацетат (1:1) дава желания продукт.
Приблизително 0.90 г от полученото по-горе междинно съединение фенил пиридин се превръща в хидрохлорид чрез обработка с 4М HCI в етилацетат.
1Н-ЯМР (CDCIg, 400 ΜΗζ) δ 8.90 (d, 2H), 8.20 (dd, 1 Η), 7.73-7.35 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 2.83 (t,
2H).
Етап Б:
Към 0.90 г от горното междинно съединение в 25 мл метанол се прибавят 0.10 г
PtO2 и сместа се хидрогенира с водород под налягане 50 psi (3.5 атм) в продължение на 5 часа. Катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се концентрира. Остатъкът се обработва с 1.4 г ди-трет.-бутилкарбонат в 3 мл диоксан, 1 мл вода и 1 мл
143 триетиламин в продължение на 18 часа. Защитеният пиридин се отделя с флешхроматография с елюент СН2С12-ацетон.
Към 0.25 г от полученото по-горе защитено пиридиново производно се прибавят 2 мл метиленхлорид и 0.50 мл TFA и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната среда се изпарява до сухо и се дестилира като ацеотропна смес с толуол.
Към разтвор на горния остатък в 2 мл метиленхлорид се прибавят 0.079 г НОВТ,
0.14 г междинно съединение 2, 0.070 мл NMM и 0.090 г EDC и се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се
екстрахира с СН2С12. Събраните органични фракции се промиват с 0.5 N HCI, солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират, флеш-хроматографията на остатъка с метиленхлорид-ацетон (9:1) дава продукта от присъединяването.
Деблокирането на N-трет.-бутоксикарбонилната група се извършва чрез обработка на горното междинно съединение с 1 мл TFA в 2 мл метиленхлорид в продължение на 2 часа. Концентрирането на реакционната смес, стриването с етер и сушенето под вакуум дава съединението от заглавието като безцветно твърдо тяло.
’Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.40-6.88 (m, 9H), 5.17 (bs, 1H), 4.77-4.50 (m, ЗН), 4.18 (bd, 1 Η),
3.80-3.65 (m, 4H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.95-2.70 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.58 (s,
4H), 1.70-1.45 (m, 2H).
Етап A:
144 вос
Редукцията с PtO2 на фенилпиперидиновото междинно съединение, получено в етап А на пример Б1 е извършена в различни разтворители като етанол и метанол в присъствието и отсъствието на концентрирана солна киселина. Наблюдавано е трансестерифициране, както и неселективна редукция на пиридина. Няколко от тези реакционни среди са събрани и обработени с излишък от ди-трет.-бутилкарбонат в СН2С12 и триетиламин. Около 5.0 г от така получения суров продукт след киселинна обработка са обработени с 1.6 г NaOH в 100 мл метанол и 10 мл вода в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се промива с етер. Водният слой се подкиселява с 0.5 N HCI, до кисела реакция и се екстрахира с СНС13. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Към около 4.0 г от тази пиперидинова киселина в 150 мл метиленхлорид, при стайна температура, се прибавят 1.86 мл бензилоалкохол, 1.90 г. НОВТ, 3.45 г EDC и каталитично количество DMAP след което сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива с наситен разтвор на
NaHCO3, 0.5 N HCI, солев разтвор, суши се върху Na2SO4, филтрува се и се концентрира.
Желаният материал се получава след пречистване с флеш-хроматография.
1 Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.94-2.70 (m, ЗН), 2.67 (9t, 2H), 1.75- 1.60 (m, ЗН), 1.53 (S, 9H), 1.33-1.20 (m, 1H). Етап Б:
145
Към разтвор на 0.70 г от горното междинно съединение в 2.5 мл СН2С12 се прибавя 1 мл TFA и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо, разтваря се в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3 и се концентрират. Остатъкът взаимодействува с междинно съединение 1, както е описано в етап Б, пример Б6. флеш.хроматографията на остатъка със смес хексан-ацетон-етер (6:1:1) като елюент, дава 0.47 г от желания материал.
Етап В:
Към разтвор на 0.20 г от горното междинно съединение в етилацетат при 0°С се пропуска да барботира газообразен HCI в продължение на около 30 секунди. Реакционната смес се затваря и разбърква 30 минути. Прибавя се етер и утайката се филтрува под азотна атмосфера. Това дава 0.195 г от съединението от заглавието във вид на твърдо бяло вещество.
ЯМР-анализът показва смес 2:1 от ротамери.
146 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 и 8.20 (2d, 1 Η), 7.53 и 7.45 (2d, 1 Η), 7.40 и 7.35 (2d, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 11 и 1/3), 6.54 (d, 2/ЗН), 5.30-5.18 (m, 1 Η), 5.09 и 5.05 (2s, 2Н), 4.60 и 4.55 (2d, 1Н), 3.90 (2d, 1Н), 3.35 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 3.00-2.85 (т, ЗН), 2.75-2.40 (4Н), 1.64 (s, 6Н), 1.40 (d, 2/ЗН), 1.06 (d, 2/ЗН), 0.73 (dt, 1/ЗН), -0.03 (dt, 1/ЗН).
ПРИМЕР Б8
Към разтвор на 0.19 г от междинното съединение от етап В, пример Б7 в 3 мл диоксан се прибавят 50 мг 10% Pd/C и сместа се хидрогенира във водородна колба в продължение на 3 часа. Реакцията се забавя, така че се прибавят около 50 мг 20% Pd(OH)2/C и хидрогенирането продължава една нощ. Катализаторът се отделя с фолтруване през слой от целит и се промива с диоксан. Изпаряването на филтрата дава съединението от заглавието като розово твърдо вещество.
ЯМР-анализът показва смес от 2:1 ротамери.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 8.30 и 8.20 (2d, 1Н), 7.53 и 7.45 (2d, 1Н), 7.40 и 7.35 (2d, 1Н), 7.30-7.00 (т, 6 и 1/3), 6.54 (d, 2/ЗН), 5.30-5.18 (т, 1Н), 4.60 и 4.55 (2d, 1Н), 3.90 (2d, 1Н), 3.35 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 3.00-2.85 (т, ЗН), 2.75-2.40 (4Н), 1.64 (s, 6Н), 1.40 (d, 2/ЗН), 1.06 (d, 2/ЗН), 0.73 (dt, 1/ЗН), -0.03 (dt, 1/ЗН).
147
ПРИМЕР Б9
nh2 HCI
Към 0.20 г от бензилалкохол-пиридиновото междинно съединение, синтезирано в етап А на пример Б1, се прибавят 2 мл сух ацетон и 0.10 мл бензилбромид и се разбъркват една нощ при стайна температура. Летливите фракции се отделят в ротационен изпарител и остатъкът се дестилира ацеотропно с толуол. Остатъкът се разтваря в метанол и се обработва с 0.10 г натриев борхидрид в продължение на 1 час.
Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват. Това дава смес от N-бензил-тетрахидропиридини, които се хидрогенират в етанол в продължение на 5 часа с 10% Pd/C като катализатор. Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира. Пречистването на остатъка със смес от
метиленхлорид-метанол (90:10) като елюент дава 70 мг смес от тетрахидро- и хексахидропиридини. Към разтвор на 70 мг от горната смес в 5 мл СН2С12 се прибавя
0.10 г междинно съединение 3, 0.040 г НОВТ и 0.070 г EDC и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Пречистването на остатъка с флеш-хроматография с елюент хексан-етилацетат (4:1), дава 0.090 г от продукта като смес от диастереомери.
Горният продукт се хидрогенира в етанол с 10% Pd/C като катализатор в продължение на 18 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой силит и
148 филтратът се концентрира, флеш-хроматографията на остатъка с елюент СН2С12-етер (6:1) дава 90 мг от желания продукт.
Крайното деблокиране на горното междинно съединение се извършва в метанол (2 мл) в присъствието на 1 мл концентрирана HCI за 5 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се стрива с етер за получаване на твъра фаза. Пречистването на този материал с MPLC в колона LH20 с метанол като елюиращ агент, дава 34 мг от съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.35-7.04 (m, 9Н), 4.95 (m, 1 Η), 4.69 (d, 2Η), 4.60 (d, 1 Η), 3.97 (dd, 1 Η), 3.30-3.10 (9m ЗН), 2.82-2.60 (9m, 4Н), 1.90-1.70 (m, 5Н), 1.63 (9s, 2Н), 1.60 (s, 4Н), 1.55-1.40 (m, 1Н).
Междинното съединение, получени в пример Б12, етап Б (930 мг, смес от два диастереомера) се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2 при налягане 1 атм в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум до получаването на 700 мг деблокиран продукт. Към остатъка (5.5 мг) в 0.5 мл метиленхлорид се прибавя N-BOC-(D)-anaHHH (4.9 мг ), EDC (5.0 мг) и
НОВТ (3.5 мг). След разбъркване в продължение на една нощ, сместа се излива във слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на продукта от свързването.
вода, екстрахира се с метиленхлорид и се промива със солев разтвор. Органичният
Крайното деблокиране на междинното съединение се провежда по метода, описан в пример Б19, етап Б за получаването на 7.8 мг от желаното съединение.
149 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.59 (m, 1 Η), 7.39-7.01 (m, 9H), 5.37 (m, 1/2H), 5.18 (m, 1/2H), 4.61 (m, 1H), 4.30 (m, 1/2H), 4.02-3.61 (m, 3H), 3.35-2.35 (m, 71/2H), 1.60 (m, 1H), 1.56 (d, 7 Hz, 3/2H), 1.50 (m, 3/2H), 0.95 (m, 3/2H), 0.88 (m, 3/2H).
FAB-MS: 491.0 (M+1).
Към разтвор на 0.10 г от съединението получени в етап А на пример Б15 в 2 мл хлороформ при 0°С се прибавят 0.018 г 5-аминометилтетразолр 0.027 г НОВТ, 0.65 мл триетиламин и 0.048 г EDC и се разбъркват 10 минути при 0°С. Към суспензията се прибавя 1 мл диметилформамид и разбъркването продължава 1 нощ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разделя с препаративна тьнклослойна хроматография (1 мм плака) с елюент CHCI3-MeOH-NH4OH (90:10:1), за да се получи желаният материал. FAB-MS m/e изчислен за C34H46N8O5: 646.36; измерен: 647.2 (т +1).
Към охладен разтвор на 0.025 г от горния продукт в 1 мл етилацетат се пропуска газообразен HCI до настъпване на насищане и разтворът се оставя да престои при стайна температура 30 минути. Реакционната смес се концентрира за получаване на съединението от заглавието.
1Н-ЯМР (CD3OD, 200 MHz) (показва смес ротамери): δ 7.91 (d, J = 8Hz); 7.35-7.06 (m); 5.14 (bs); 4.65-4.48 (m); 3.92 (bt, J = 13Hz); 3.72-3.04 (m); 2.76-2.58 (m); 1.95-1.68 (m); 1.61 (s); 1.28 (s). FAB-MS изчислено за C34H46N8O5: MW = 546.31; измерено m/e =(m +1) 547.1.
150
Етап А-1:
Към разтвор на З-етоксикарбонил-4-пиперидон хидрохлорид (11.4 г, 54.9 ммола) в 82 мл 1N воден разтвор на натриев хидроокис, се прибавя ди-трет.-бутил-дикарбонат (12.2 г, 56.0 ммола) в 82 мл диоксан при стайна температура. След 12 часа сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 0.5N солна киселина и солев разтвор.
Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Към суровият остатък в 200 мл метиленхлорид се прибавя диизопропилетиламин (14.3 мл,
82.3 ммола) и трифлик анхидрид (10.1 мл, 60.4 ммола) при -78°С. След 1/2 час сместа се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид.
Органичният слой се промива с 1N солна киселина, солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Органичният слой се концентрира за получаването на винил трифлат хлорид и 100 мл 1-метил-2-пиролидинон се прибавя фенил-триметил-калай (2.1 мл, 11.6 ммола) и паладиев ацетат (0.13 г, 0.58 ммола) при стайна температура. След няколко часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етер (трикратно). Органичните слоеве се промиват с вода (трикратно), солев разтвор и се сушат върху (21.0 г, 95%). Към разтвор на винилов трифлат (4.67 г, 11.6 ммола) в 100 мл метилен
151 магнезиев сулфат. След концентриране и пречистване (MPLC, хексан/етилацетат =
10/1), желаното съединение се изолира с 83% добив (3.2 г).
Етап А:
Получава се от междинното съединение, синтезирано в етап А-1 (3.2 г, 9.66 ммола), което се разтваря в 100 мл метанол, хидрогенира се върху PtO2 при 1 атмосфера за няколко часа (много бавна реакция) и след това под водород се прибавя порция от Pd/C. Сместа се разбърква 72 часа и след това се филтрува през целит. филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 10/1) за получаване на съединението (1.9 г).
Етап Б:
Към междинното съединение получено в етап А (200 мг, 0.6 ммола) се прибавят 2 мл TFA. След 10 минутти сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (х 3). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива натриев бикарбонат. Органичният слой се концентрира. Към остатъка в 10 мл метиленхлорид се прибавят N-CBZ-D-триптофан (223 мг, 0.66 ммола), EDC (138 мг, 0.72 ммола) и НОВТ (89 мг, 0.66 ммола). След няколко часа сместа се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC
152 (хексан/етилацетат = 2/1) за получаването на два диастереомера с общ добив 66% (помалко полярния диастереомер d1 е 82 мг, а по-полярния - d2 е 138 мг).
Етап В:
По-малко полярния диастереомер от етап Б (82 мг) се разтваря в 5 мл метанол и и се хидрогенира върху Pd/C при 1 атм в продължение на няколко часа (следи се с тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в 5 мл хлороформ се прибавят N-CBZ-aметилаланин (38 мг), EDC (31 мг) и НОВТ (21 мг). След 3 часа разбъркване при стайна температура, сместа се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид и се промива със солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с хромататрон (хексан/етилацетат = 1/1) за
получаване на желаното съединение с 69% добив (60 мг).
Етап Г:
Междинното съединение от етап В се разтваря в 3 мл метанол и се хидрогенира над Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1 час (следи се с ТСХ). Сместа се
153 филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се подкислява с HCN в етер за получаването на бяла утайка (d1,40 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес ротамери): δ 7.64 (d, 8 Hz, 1/2Н), 7.57 (d, 8 Hz, 1/2H), 7.377.01 (m, 9H), 5.28 (dd, 8,5 Hz, 1/2H), 5.18 (t, 7 Hz, 1/2H), 4.76 (m, 1H), 4.30 (m, 1/2H), 4.15 (m, 1/2H), 3.81 (m, 2 1/2H), 3.35 (m, 1/2H), 3.16 (m, 2 1/2 H), 3.02 (m, 1 1/2H), 2.98 (m, 1/2H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1/2H), 1.74 (m, 1/2H), 1.63 (m, 1/2H), 1.57 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.49 (s, 3/2H), 1.34 (s, 3/2H), 0.98 (t, 7 Hz, 3/2H), 0=90 (t, 7 Hz, 3/2H), FAB-MS: 505.6 (M+1).
Получава се от междинното съединение, получено от по-полярния диастереомер на пример Б12, етап Б (93 мг) по метода, описан в пример Б12 етапи В и Г, за да се получи желаното съединение (d2, 56 мг).
1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) (смес ротамери): δ 7.57 (m, 1 Η), 7.35-6.94 (m, 9H), 5.37 (t, 7Hz, 2/3H), 5.17 (m, 1/3H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (m, 1/3H), 4.06 (m, 2/3H), 3.84-3.53 (m, 2H), 3.28-2.80 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.95 (t, 7Hz, 2H), 0.80 (t, 7Hz, 1H). FAB-MS: 505.7.
154
Етап A:
Малко късче натрий се поставя в 2.5 мл безводен етанол. Когато натрият се разтвори, се прибавя междинното съединение от пример Б12, етап А (40 мг) и реакционната смес поставя в маслена баня при температура 80°С в продължение на 2 часа. Тази смес се излива в 0.1 N HCI и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши
върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (хексан/етилацетат = 5/1) за получаване на изомера (26 мг).
Етап Б:
155
Получава се от междинното съединение, получено в етап А (24 мг) и междинното съединение 1, съгласно метода, описан в пример Б7, етапи Б и В. Количество 5.4 мг като хидрохлорид.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.63-7.35 (m, 2Н), 7.24
6.75 (m, 8Н), 5.01 (m, 1 Η), 4.60 (m, 1 Η), 4.08-3.68 (m, 3 1/ЗН), 3.39-2.41 (m, 5 2/ЗН), 1.78-0.96 (1
1/ЗН), 1.62 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 0.86 (m, ЗН), 0.66 (m, 1/ЗН), -0.10 (m, 1/ЗН). FAB-MS: 505.6 (М+1).
Етап А:
NHtBOC
Приблизително 0.250 г от пиперидиновото междинно съединение, получено в етап А на пример Б44 взаимодействуват с 0.39 г междинно съединение 3, 0.152 г НОВТ, 0.17 мл N-метилморфолин и 0.225 г EDC в 15 мл хлороформ в продължение на 18 часа. Реакционната смес се промива с 0.50N HCI (10 мл), с наситен воден разтвор на NaHCO3 (10 мл), суши се върху MgSO4 и се концентрира. Суровият продукт се пречиства с флешхроматография, с елюент хексан-етилацетат (4:1).
156
Към 0.136 г от този продукт в 10 мл смес 1:1 метанол-вода, се прибавят 25 мг литиев хидроокис и сместа се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с 10 мл вода и се промива с вода, водният слой се подкислява до pH = 2 с 0.50 N HCI и се екстрахира с етер (3 х 10 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират за получаването на желания материал като бяла твърда фаза.
Етап Б:
Съединението от заглавието се получава от съединението, получено в етап А, чрез обработка с наситен разтвор на HCI (газ) в етилацетат в продължение на 30 минути при стайна температура. Прибавя се етер и утайката се филтрува и суши.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.10 (t, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.50 - 7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1 Η), 4.55 (d, 1 Η), 3.94 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.80-3.60 (т, 1Н), 3,05 (dt, 1Н), 2.702.50 (т, 4Н), 1.90-1.50 (т, 6Н), 1.55 (S, ЗН), 1.50 (s, ЗН), 1.40 (т, 1Н).
ПРИМЕР Б16
Етап А:
157
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А (89 мг, 0.267 ммола) в 2 мл ТХФ се прибавя калиев бис(триметилсили)амид (0.5 М, 800 мл, 0.4 ммола) при -78°С. След 30 минути към реакционната смес се прибавя метилйодид (22 мл, 0.34 ммола). Така получената смес се темперира бавно до стайна температура и се разбърква допълнителни 12 часа. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с хромататрон (хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на желаното съединение (91 мг, 98%).
Етап Б:
Получава се от междинното съединение, получено в етап А (91 мг) по метода, описан в пример 12, етапи Б, В и Г.
1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.58 (m, 1 Η), 7.37-7.00 (m, 9H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.60 (m, 1 Η), 4.20 -3.73 (m, ЗН), 3.40 (m, 1/2H), 3.15 (m, 2H), 2,82 (m,
1H), 2,61-2.30 (m, 2 1/2H), 1.72 (m, 1/2H), 1.62-1.29 (m,6H), 1.13-0.84 (m, 6H). EI-MS: 518.2 (M).
158
Етап A:
Към разбъркван разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А-1 (1.0 г, 3.02 ммола) в 4 мл етанол, се прибавя 4N NaOH (4 мл). Реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се подкислява 0.5 N солна киселина, след което се екстрахира с
етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира.
Суровият остатък се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2 при налягане една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към суровата киселина в 10 мл хлороформ се прибавя бензилалкохол (341 мл), EDC (750 мг) и каталитично количество DMAP. След 16 часа сместа се разрежда с метиленхлорид, промива се с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 5/1), за да се получи желаното съединение (459 мг, 38%).
Етап Б:
Към междинното съединение получено в етап А (459 мг, 1.16 ммола) се прибавят 2 мл TFA при стайна температура. След 10 минути, реакционната сме се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Към остатъка в 10 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (433 мг), EDC (265 мг), НОВТ (172 мг) и триетиламин (194 мл). Реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентриранетои пречистването (MPLC, хексан/етилацетат = 1.5/1) дава желания продукт (574 мг) с 76% добив.
Етап В:
Към междинното съединение (10 мг), получено в етап Б, се прибавя TFA при стайна температура. След 10 минути сместа се концентрира, за да даде желаното съединение (3 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.62 (m, 1 Η), 7.37-6.81 (m, 14H), 5.42-5.15 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.32 (m, 1/2H), 4.12 (m, 1/2H), 3.27-2.85 (m, 51/2Н), 2.55-2.27 (m, 11/2H), 1.74 (m, 1H), 1.60-1.29 (m, 6H),
160
TFA
FAB-MS: 567.0 (M+1).
Етап A:
/ИВос
Получава се от междинното съединение получено в пример Б17, етап Б (20 мг),
като се използува метода описан в пример Б8.
Етап Б:
Получава се от междинното съединение получено в етап А, като се използува метода описан в пример Б17, етап В. Добив: 10 мг.
161 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.62 (m, 1 Η), 7.37-6.98 (m, 9H), 5.36-5.21 (m, 1 Η), 4.69 (m, 1/2H), 4.58 (m, 1/2H), 4.27-3.91 (m, 2H), 3.27-2.75 (m, 5H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.58-1.21 (m, 6H),
FAB-MS: 576.9 (M+1).
Етап A:
Получава се от междинното съединение, получено в пример Б18, етап А (142 мг) в 3 мл метиленхлорид, към който се прибавя 2-(метилтио)етанол (22 мл), EDC (57 мг) и каталитично количество от DMAP. След три часа сместа се разрежда с метиленхлорид и след това се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (хексан/етилацетат = 1/1), за да се получи желания продукт (69 мг, 43%).
Етап Б:
Получава се от междинното съединение, получено в етап А (50 мг) в 2 мл етер през който барботира газообразен HCI при 0°С. След 30 секунди, сместа се
концентрира, за да се получи бяло твърдо вещество (41 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.61 (m, 1 Η), 7.37-6.97 (m, 9H), 5.38-5.18 (m, 1 Η), 4.83-4.54 (m, 1 Η), 4.37-3.77 (m, ЗН), 3.57-2.83 (m, 6H), 2.55-2.21 (m,
ЗН), 2.14-1.84 (m, ЗН), 1.72 (m, 1H), 1.61-1.29 (m, 6H).
FAB-MS: 551.0 (M+1).
Получава се от междинното съединение, получено в пример Б18, етап А (52 мг) в 3 мл метиленхлорид, към който се прибавя етиламин хидрохлорид (9 мг), EDC (21 мг), триетиламин (15 мл) и каталитично количество DMAP. След три часа сместа се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с PLC (метиленхлорид/метанол = 20/1), за да се получи продукта от присъединяването (25
163 мг). Това междинно съединение, обработено съгласно метода описан в пример Б17, етап
В дава желаното съединение.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.68-6.93 (m, 10Н), 5.345.12 (m, 1 Η), 4.75 - 4.30 (m, 2Η), 3.50-2.60 (m, 8Н), 1.72-1.17 (m, 8Н), 0.83-0.68 (m, ЗН).
FAB-MS :504.0 (М+1).
Етап А:
ОН
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А-1 (950 мг,
2.87 ммола) в 10 мл ТХф се прибавят диизобутиламониев хидрид (1.0N в метиленхлорид, мл, 8.0 ммола) при -78°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и след бавно се затопля до стайна температура. Сместа се закалява с 1 N NaOH и се екстрахира с етер (трикратно). Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат =
2/1), за да се получат 617 мг от продукта на редукцията.
Етап Б:
164
Получава се от междинното съединение, получено в етап А (57 мг) чрез хидрогениране при условията описани в пример Б12, етап А, за да се получи желаното съединение (13 мг).
Етап В:
Получава се от междинното съединение, получено в етап Б (13 мг) по метода, описан в пример Б17, етапи Б и В. Продукт: 12 мг.
1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.74-6.80 (m, 10Н), 5.55 (m, 1/2Н), 5.20 (m, 1/2H), 4.66 (m, 1H), 4.11 (m, 1/2H), 3.93 (m, 1/2H), 3.20 (m, 3H), 3.00-2.82 (m, 2 1/2H), 2.69-2.45 (m, 2 1/2H), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.68 (s, 3/2H), 1.61 (s, 3/2H), 1.60 (s, 3/2H), 1.47 (s, 3/2H), 0.90 (m, 1/2H), 0.17 (m, 1/2H), FAB-MS: 463.0 (M+1).
165
Етап A:
Получава се от междинното съединение, получено в пример Б21, етап А (330 мг, 1.14 ммола) в 10 мл метиленхлорид, към което се прибавя ацетанхидрид (130 мл), триетиламин (240 мл) и каталитично количество DMAP при 0°С. След 1 час към сместа се прибавя вода и тя се разбърква още 1 час при стайна температура. Сместа се
екстрахира с метиленхлорид и след това се промива последователно с 1N натриев хидроокис и солев разтвор. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хидрогенира при условията, описани в пример Б12, етап А за получаване на желаното съединение.
Етап Б:
Получава се от междинното съединение, получено в етап А (24 мг) по метода описан в пример Б17, етап Б и пример Б19, етап Б за получаване на желаното съединение (23 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.74-6.87 (m, 10Н), 5.55
5.16 (m, 1 Η), 4.65 (m, 1 Η), 3.96 (m, 1 Η), 3.81 (m, 1/2Η), 3.20 (m, ЗН), 2.86 (m, 1 Η), 2.61 (m, 1H),
2.46 (m, 1/2H), 2.27 (m, 1/2H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (S, 1/2H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.85 (s,
1/2H), 1.73-1.30 (m, 7 1/2H), 0.85 (m, 1/2H), 0.12 (m, 1/2H).
FAB-MS: 505.3 (M+1).
Етап A:
167
Към междинното съединение, получено в пример Б12, етап А (87 мг) се прибавя 1 мл TFA. След 10 минути сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с натриев бикарбонат. Органичният слой се концентрира. Към остатъка в 3 мл метиленхлорид се прибавя 1\1-ВОС-(2П)-амино5-фенилпентанова киселина (70 мг), EDC (55 мг) и НОВТ (35 мг). След няколко часа, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира.
Етап Б:
Към междинното съединение, получено в етап А се прибавя 1 мл TFA . След 10 минути сместа се концентрира и се ацеотропира с толуол (трикратно). Към остатъка в 3 мл метиленхлорид се прибавя ВОС-а-метилаланин, EDC, НОВТ и триетиламин. След няколко часа реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 2/1) за получаване на два диастереомера с добив 75% (послабо полярния диастереомер, d1 е 54 мг, по-полярният - d2 е 53 мг).
168
Етап В:
Към по-слабо полярния диастереомер, получен в етап Б (54 мг) се прибавя 1 мл TFA. След 10 минути сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етер, към който е прибавен HCI в етер за получаване на бяла твърда фаза (d1,40 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.23 (m, 10Н), 5.08 (m, 1Н), 4.76 (m, 1 Η), 4.21 (m, 1 Η), 3.80 (m, 2 1/2Η), 3.47 (m, 1/2H), 3.26-2.99 (m, 4H), 2.86 (m, 1/2H), 2.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1/2H), 1.75 (m, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 0.95 (t, 7Hz, 2H), 0.87 (t, 7Hz, 1H).
FAB-MS: 494.1 (M+1).
Желаното съединение d2 (40 мг) се получава от по-полярния диастереомер, получен в пример Б23, етап Б (53 мг) по метода, описан в пример Б23, етап В.
169 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.23 (m, 10Н), 4.91 (m, 1H), 4.75 (m, 1 Η), 4.03 (m, 1 Η), 3.81 (m, 2H), 3.45 (m, 1/2H), 3.26-2.96 (m, 4H), 2.71 (m, 2 1/2H), 2.40 (m, 1H), 1.901.64 (m, 4H), 1.63 (S, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.93 (t, 7Hz, 3H).
FAB-MS: 494.3 (M+1).
Етап A:
Към разбъркван разтвор на междинното съединение полученов пример Б12, етап
А-1 в етанол, се прибавя 4N натриев хидроокис (4 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се подкислява с 0.5 N солна киселина , след което се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Към остатъка (100 мг) в 3 мл метиленхлорид се прибавят етиламин хидрохлорид (74 мг), EDC (115 мг), НОВТ (49 мг) и триетиламин (83 мг). След няколко часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с MPLC (хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на желаното съединение (74 мг).
Етап Б:
170
Получава се от междинното съединение, получено в етап А (74 мг) по метода, описан в пример Б12, етап А. Добив: 60 мг.
Етап В:
Получава се от междинното съединение, получено в етап Б (60 мг) по метода, описан в пример Б23, етапи А, Б и В. Добив: 15 мг.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.27 (m, 10Н), 4.91 (m, 1 Η), 4.67 (m, 1 Η), 3.96 (m, 1Η), 3.42 (m, 1/2Н), 3.26-2.59 (m, 9 1/2H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 6H), 0.79 (t, 7Hz, 3/2H), 0.77 (t, 7Hz, 3/2H).
FAB-MS: 493.3 (M+1).
171
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 4
Към разтвор на 0.80 г от съединението, получено в етап Б от пример Б7 в 20 мл етанол се прибавя 0.080 г 20% паладиев хидроокис/С и сместа се хидрогенира при атмосферно налягане в продължение на 3 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит и филтратът се концентрира за получаване на съединението от заглавието.
ПРИМЕРИ Б26, Б27, Б28, Б29
Съединенията, дадени по.долу в Таблица Б1 са получени на два етапа от междинно съединение 4. Междинните киселини, разтворени в метиленхлорид се свързват с алкохоли или амини в присъствието на EDC или DMAP при стайна теумпература и тези междинни съединения се пречистват и обработват с газообразен HCI в етилацетат за получаване на съединенията, представени в Таблица Б1.
ТАБЛИЦА Б1
172
Пример No. R хим.формула FAB-MS m/e изчисл. m/e изм. (m+1)
Б26 ОСН(СН3)2 C3i H42N4O4 569 570.2
Б27 О(СН2)3СН3 c33h44n404 560 561.1
Б28 N 0 СззН4з^О4 573.33 574.1
Б29 nhch2ch3 C3i Н41N5O3 531 532.3
Етап A:
През разтвор на 1.1 г от пиперидиновото производно, получено в пример Б7, етап А в 5 мл етилацетат се пропуска газообразен HCI в продължение на 10 секунди и сместа се разбърква 30 минути. Разтворителят се отстранява и масловидният остатък се алкализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид.
173
Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3, филтруват се и се концентрират за получаването на 0.90 г от амина във вид на гъсто масло. Към разтвор на горното междинно съединение в 20 мл метиленхлорид се прибавят 0.97 г (2В)-1\1-трет.ВОС-5-фенилпентанова киселина, 0.45 г НОВТ и 0.80 г EDC и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват с 0.5 N солна киселина, солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с хексан-ацетон (5:1) като елюиращ агент, за да се получат 2.0 г от продукта.
Горното междинно съединение се обработва с 2 мл трифлуорооцетна киселина в 20 мл метиленхлорид при стайна температура в продължение на 1 час. Летливите съставки се отстраняват с ротационен изпарител, а остатъкът се алкализира с воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се сушат върху К2СО3, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се смесва с 0.60 г N-трет.ВОС-а-метилаланин в присъствието на 0.40 г НОВТ и 0.70 г EDC. Реакционната смес се разбърква една нощ и се обработва, както е описано по-горе. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с елюент хексан-ацетон (5:1) и съединението от заглавието се получава във вид на безцветна пяна.
1 Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-6.85 (m, 14Н), 5.10 (s, 2Н), 5.05-4.88 (m, 2Н), 4.70-4.60 (m, 1 Η), 3.93 (d, 1/2Η), 3.85 (d, 1/2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.851.60 (m, 7H), 1.50 (s, 3H), 1.48 и 1.47 (2s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 1H).
Етап Б:
174
Около 0.050 г от междинното съединение от етап А се разтваря в 1 мл етилацетат и се прибавя 1 мл етилацетат, наситен с газообразен HCI, след което сместа се разбърква при стайна температура 30 минути. Реакционната смес се охлажда до 0°С, прибавя се етер и разтворителите се изпаряват, за да оставят желания продукт във вид на пяна.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.00 (m, 14Н), 5.10 (s, 2Н), 4.90 (m, 1 Η), 4.58 (d, 1 Η), 3.95 и 3.90 (2 дублета, 1 Η), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 5H), 1.85 -1.60 (m, 9H), 1.62 (s, ЗН), 1.60 (s, 1 Η), 1.40 (m, 1 Η).
ПРИМЕР Б31
Етап А:
175
Към 0.90 г от междинното съединение, получено в етап А, пример БЗО в 5 мл метанол се прибавят 0.10 г 20% паладиев хидроокис и сместа се хидрогенира в
продължение на една нощ при атмосферно налягане. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през слой от целит и се промива с метанол. Филтратът се концентрира и остатъкът се суши под вакуум за да даде киселината като безцветна пяна, която се използува нататък без допълнително пречистване.
Етап Б:
Към разтвор на 0.30 г от междинното киселинно съединение, получено в етап А в 10 мл сух ТХф се прибавят 0.14 мл триетиламин и 0.07 мл етилхлороформиат и сместа се разбърква 1 час. Реакцията се закалява с 2 мл воден разтвор на амониев хидроокис и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фракции се промиват с 0.50N солна киселина, сушат се върху MgSO4 и се концентрират. Остатъкът се пречиства с флешхроматография с хлороформ-метанол (95:5) като елюиращ агент, за да се получи твърдо вещество, което се деблокира с HCI в етилацетат, както е описано по-горе и да даде съединението от заглавието като бяла твърда маса.
176 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.15 (t, 1 Η), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.70 (d, 1 Η), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-2.95 (m, 4Н), 2.90 - 2.60 (т, ЗН), 2.50 (bs, 2Н), 1.90 - 1.65 (т, 7Н), 1.60 (2 синглета, 6Н), 1.48 (т, 1Н).
ПРИМЕРИ 32-35 И 49
Съединенията, представени в Таблица Б2 са получени от междинното съединение, синтезирано в етап А на пример Б31, като се дава предимство на химизма, използуван за получаване на съединението от заглавието на пример Б5. Вместо етаноламин са използувани други амини, както е показано по-долу и крайното деблокиране е извършено в етилацетат и сух HCI. Обикновено е използуван етер за
утаяване на хидрохлорида.
ТАБЛИЦА Б2
Пример No. R хим.формула FAB-MS m/e изчисл. m/e изм. (m+1)
Б32 N(CH3)2 С31H44N4O3 520 521.2
БЗЗ NH-трет.Ви СззЩ^Оз 548 549.2
Б34 nCZ/s C33H46N4O3S 578 579.2
Б49 NHCH2CH3 С31H44N4O3 520 521.2
177
ПРИМЕР Б 35
Към разтвор на 0bi50 г от киселинното междинно съединение, получено в етап А
на пример Б31 в 5 мл 1,2-дихлоретан, се прибавят 0.16 г карбонилдиимидазол и се разбъркват при бОоС 30 минути. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се обработва с 0.12 г 2-аминопиразол и се нагрява до бОоС в продължение на 1 час, охлажда се до стайна температура и се разбърква два дни. Реакционната смес се излива в 0.5 N солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4, концентрират се и остатъкът се пречиства с флеш-хроматография с хексан-ацетон, като елюиращ агент. Пречистеният материал се деблокира с HCI/етилацетат по метода описан по-горе, за да даде съединението от заглавието като бяла твърда маса.
FAB-MS m/e изчислено за C32H42N6O3: 558; измерено: 559.2 (т+1).
ПРИМЕР Б36
Съединението от заглавието се получава по метода описан в пример Б5, но вместо етаноламин се използува морфолин.
178 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.30-6.95 (m, 9Н), 4.95 (m, 1 Η), 4.68 (d, 1 Η), 4.00 и 3.95 (2 дублета, 1 Η), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.80 -2.50 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m, 7H), 1.63 (s, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.47 (m, 1 Η).
ПРИМЕР Б37
Етап А:
Към разбъркван разтвор на 5.0 г от пиперидиновото междинно съединение,
получено в пример Б1, етап Б се прибавят 5 мл триетиламин при 0°С и 2.8 мл CBZ-CI.
Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква една нощ. Сместа се излива във воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с 0.50 N HCI, суши се върху MgSO4 и се концентрира. Този суров остатък се разтваря в 25 мл метанол-вода и се прибавят 3 еквивалента NaOH, след което се разбърква 2 часа. Реакционната смес се подкиселява промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират за получаване на киселината във вид на пяна.
Етап Б:
до pH = 2 с 2N HCI и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се
179
Към разтвор на 0.225 г от горното киселинно междинно съединение в 10 мл СН2С12 се прибавят 0.12 г бензолсулфонамид, 0.093 г DMAP и 0.164 г EDC и се разбърква една нощ. Реакционната смес се промива с 0.50 N HCI ( 2 х 10 мл), суши се върху Na2SO4 и се концентрира. Суровият остатък се разтваря в 10 мл метанол и 0.10 г 10% Pd/C и се хидрогенира при 40 psi една нощ. Катализаторът се отстранява с филтруване през слой целит и филтратът се концентрира, за да даде пиперидин, който се използува по-нататък без пречистване.
Пиперидиновото междинно съединение се свързва с междинно съединение 3 и се деблокира с HCI/етилацетат, както е описано по-горе, за да даде съединението от заглавието като бяла твърда маса.
FAB-MS m/e изчислено за C35H44N4O5S: 632; измерено: 633.1 (т+1).
ПРИМЕР Б 38
Етап А:
180
Това междинно съединение се получава по метода, описан в етап А на пример
Б37, но вместо CBZ-CI се използува ди-трет.бутилкарбонат.
Етап Б:
CN
Към разбъркван разтвор на 2.90 г от киселината, получена в етап А в 30 мл сух
ТХФ се прибавят 2.5 мл триетиламин и 1.25 мл етилхлороформиат и сместа се разбърква минути. 10 мл от реакционната смес се отстраняват. Останалата смес се закалява с мл воден разтвор на амониев хидроокис, разбърква се 30 минути и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с 0.50 N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се изпаряват за получаването на масловиден остатък.
Този материал се разтваря в 20 мл СН2С12 и 20 мл пиридин при 0°С и се прибавя 1.1 мл
РОС13, след което се разбърква 30 минути. Реакционната смес се излива в солев разтвор и се промива с 0.50 N HCI, с наситен воден разтвор на NaHCO3, солев разтвор, суши се върху Na2SO4 и се концентрира, флеш-хроматографията на остатъка с хексан етилацетат (5:1) дава желания продукт.
Етап В:
181
Към разтвор на 1.0 г от циановото междинно съединение получено в етап Б в 20 мл толуол се прибавят 1.96 г калаен триметилазид и сместа се нагрява под обратен
хладник 18 часа. Излишъкът от азид се утаява при охлаждане до стайна температура и се отделя с филтруване. Филтратът се концентрира и се разделя наполовина. Към едната половина се прибавят 10 мл етилацетат и следи от метанол и през разтвора се барботира HCI (газ) в продължение на 15 минути, а се разбърква 1 час. Прибавя се етер и сместа се концентрира, за да се получи смолист материал, който се промива с етер и се суши под вакуум за получаването на кафеникаво жълто твърдо тяло. ЯМР (400 MHz, CD3OD) показва, че това е желаното тетразолово междинно съединение.
Към 0.30 г от пиперидин хидрохлоридът, синтезиран по-горе в 10 мл хлороформ се прибавя 0.47 г междинно съединение 3, 0.16 г НОВТ, 0.45 мл N-метилморфолин и 0.29 г
EDC и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в
0.5 N HCI разтвор и се екстрахира с СНС13. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират за получаването на смолист остатък, който се пречиства хроматографски с елюент CHCI3-MeOH-NH4OH (85:15:1). Това дава 0.15 гот желания продукт.
Етап Г:
Този материал се получава от междинното съединение, получено в етап В с етилацетат/HCI по метода, описан по-горе.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.15 (t, 1Н), 7.60-7.05 (m, 9Н), 4.90 (m, 1Н),
4.60 (d, 1 Η), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1 Η), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m,
9H), 1.60 (s,6H), 1.50 (m, 1H).
ПРИМЕР Б39
Към разтвор на 0.030 г от междинното съединение, получено в етап В на пример Б38 в 2 мл сух ацетон се прибавят 13 мг прахообразен калиев карбонат и 0.006 мл метилйодид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в солев разтвор и се екстахира с СНС13. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върхунатриев сулфат, филтруват се и се изпаряват за получаването на алкилираният проудкг, който се деблокира с етилацетат/HCI без да се пречиства допълнително. Това дава 0.006 г от съединението от заглавието като смес от изомери.
FAB MS m/e изчислено (за СзоНЦ^Ог) 531; измерено 532.3 (т+1).
183
ПРИМЕР Б40
Етап А:
CN
Това междинно съединение се получава по метод, аналогичен на този, при който е получен ВОС-материала в етап Б на пример Б38.
Етап Б:
Към разбърван разтвор на 1.0 г от цианида от етап А в 10 мл сух етанол при 0°С се пропуска HCI (газ) в продължение на един час. Реакционната система се затваря и се съхранява една нощ във фризер. Излишъкът от газообразен HCI се отстранява като се продухва с азот 1 час и се прибавя етер, за да предизвика утаяване на иминоетерното междинно съединение, но се получава само масловиден материал. Нататък,
184 разтворителите се отстраняват в ротационен изпарител и лепкавият остатък се разтваря в метиленхлорид и се изпарява двукратно. Сега се прибавя етер и това дава иминоетер хидрохлорид като пяна.
Към 0.20 г от горното междинно съединение в 5 мл дихлоретан се прибавят 0.073 мл диизопропилетиламин и 0.030 г формилхидразин и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Така полученият остатък се разтваря в 5 мл ксилол и се нагрява под обратен хладник в продължение на няколко часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и ксилолът се изпарява. С Остатъкът се хидрогенира в продължение на 2 часа в 2 мл метанол и 40 мг 20% Pd(OH)2 като катализатор. Така полученият пиперидин се свързва с междинно съединение 3 при стандартни условия EDC/HOBT, описани по-горе. Суровият продукт се пречиства с флеш-хроматография с елюент CH2CI2-MeOH-NH4OH (95:5:1). Отстраняването на ВОСзащитната група се извършва с етилацетат/HCI и дава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 9.15 (s, 1 Η), 8.16 (bs, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (bs, 1 Η), 4.10 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-3.00 (m, 4Н), 3.00-2.60 (т, 5Н), 1.90-1.60 (т, 9Н), 1.62 (s, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.40 (т, 1Н).
С ПРИМЕР Б41
Съединението от заглавието се получава по метод, аналогичен на този от пример
Б40, но вместо N-формилхидразин е използуван N-карбометоксихидразин.
185 1 Η-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.30-7.02 (m, 9H), 4.90 (m, 1 Η), 4.60 (d, 1 Η), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-2.95 (m, 5Н), 2.80-2.60 (т, 4Н), 1.90-1.70 (т, 9Н), 1.60 (s, ЗН), 1.59 (s, ЗН),1.49(т, 1Н).
ПРИМЕР Б42
Етап А:
Към разтвор на 3.0 г от киселинното междинно съединение, получен в етап А на
пример Б37 в 50 мл бензол се прибавят 0.70 мл оксалилхлорид и 3 капки диметилформамид и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Бензолът се изпарява и остатъкът се разтваря в ацетон при 0°С. Прибавя се разтвор на 1.59 г натриев азид в 5 мл вода и сместа се разбърква един час при 0°С. Реакционната смес се разрежда с етер и вода и органичният слой се отделя. Органичните фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират до получаването на масловиден остатък. Този материал се разтваря в сух толуол и се нагрява 4 часа под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и така полученият изоцианат се съхранява в хладилник.
Към 0.40 г изоцианат в толуол се пробавят 0.80 мл триетиламин и 0.20 г метиламин хидрохлорид и се разбъркват една нощ. Реакционната смес се излива във воден
186 разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират за получаването на метилкарбамид, който се използува без допълнително пречистване. Етап Б:
Пиперидиновото междинно съединение, получено в етап А се хидрогенира с Pd(OH)2 в метанол, за да се отстрани защитната група CBZ, свързва се с междинно съединение 3, пречиства се и се деблокира с етилацетат/HCI по метода, описан по-горе, за да даде съединение от заглавието.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.10 (m, 1 Η), 7.40-7.00 (m, 9H), 4.95 (m,
Η), 4.63 (d, 1 Η), 4.10 и 4.00 (2 дублета, 1Н), 3.40-3.10 (m, 4Н), 2.85-2.90 (т, 2Н), 2.70 (s, ЗН),
2.80-2.60 (т, ЗН), 1.90-1.62 (т, 7Н), 1.63 (s, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.40 (т, 1Н).
ПРИМЕР Б43
Изоцианатното междинно съединение, получено в етап А (0.20 г) на пример Б42 се нагрява под обратен хладник с 5 мл 6N солна киселина в продължение на една нощ. Реакционната смес се промива с етер и етерният слой се отстранява. Водният слой се
187 апкализира до pH = 10 с воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху К2СО3 и се концентрират. Суровият амин се превръща в метансулфонамид чрез обработката му с метансулфонилхлорид и триетиламин в дихлорометан. След стандартната обработка, групата CBZ се отстранява чрез хидрогениране и се получава съединението от заглавието, както е разгледано по-горе.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.30-7.00 (m, 9Н), 4.85 (m, 1 Η), 4.55 (d, 1 Η),
4.00 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.30-3.10 (m, 4Н), 2.95-2.83 (т, 2Н), 2.80 (2s, ЗН), 2.80-2.60 (т, ЗН),
1.90-1.65 (т, 9Н), 1.60 (s, ЗН), 1.56 (s, ЗН), 1.55 (т, 1Н).
Етап А:
ПРИМЕР Б44
Към разтвор на 5.0 г от междинния пиридиналдехид, получен в етап А на пример Б1 в 100 мл метанол се прибавят 4.0 г натриев цианид, 5 мл ледена оцетна киселина и 20 г манганов двуокис и се разбъркват 2 часа. Твърдият остатък се отделя с филтруване през слой от целит и филтратът се концентрира. Остатъкът се улавя в 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с 3 х 100 мл етилацетат. Събраните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се
188 концентрират за получаването на метилпиридинов естер. Този материал се разтваря в метанол и се прибавят 5 мл наситен с HCI етилацетат и сместа се концентрира за получаването на хидрохлорид.
Към 2 г от горния пиридин хидрохлорид в 15 мл метанол се прибавят 0.225 г платинов окис и сместа се хидрогенира при 50 psi (3.5 атм) в апарат на Parr в продължение на 2 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит и се промива с метанол. филтратът се концентрира за получаването на 2.17 г пиперидин хидрохлорид във вид на пяна.
Етап Б:
Съединението от заглавието се получава от съединението, получена в етап А и междинно съединение 3, както е описано по-горе.
1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.10 (t, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.50-7.00 (m, 8H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.94 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.85 (3, ЗН), 3.80-3.60 (т, 1Н), 3.05 (dt, ЗН), 2.70-2.50 (т, 4Н), 1.90-1.50 (т, 6Н), 1.55 (s, ЗН), 1.50 (9s, ЗН), 1.40 (т, 1Н).
ПРИМЕР Б45
Н ,Ν
189
Съединението от заглавието се получава от междинния естер, получен в етап А на пример Б44 по метод, аналогичен за тетразоловото съединение, получено в пример Б38.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.60-7.45 (m, 2Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.307.10 (m, 5Н), 4.90 (m, 1 Η), 3.95 и 3.90 (2 дублета, 1Н), 3.30-3.00 (m, 2Н), 2.80-2.55 (т, 4Н), 1.901.63 (т, 7Н), 1.60 - 1.50 (4 синглета, 6Н), 1.40 (т, 1Н).
ПРИМЕР Б 46
Етап А:
Това съединение се получава по метод, аналогичен на този за защитената пиперидинова киселина, синтезирана в етап А на пример Б37.
Етап Б:
190
Това междинно съединение се получава от съединението, синтезирано в етап А, като се използува карбонилдиимидазоловия метод, описан в пример Б35, но вместо аминопиразол се използува аминотетразол.
Етап В:
Това съединение се синтезира от пиперидиновото производно, получено в етап Б и междинно съединение 3, като се използува дадената по-горе реакционна схема.
FAB-MS m/e изчислен (за C28H36N8O3) 532; измерен 533.1 (т+1).
ПРИМЕР Б 47
Етап А:
fBZ
Н
191
Към разтвор на 0.30 г от междинното иминоетерно производно, получено в етап Б, пример Б40 в 10 мл етанол се прибавя 0.124 г дихидроксиацетон и сместа се нагрява при 60°С в амонячна атмосфера в бомба в продължение на 16 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография за получаването на 0.129 г от желания продукт, който все още е онечистен с други примеси.
Етап Б:
Междинното съединение, получено в етап А се обработва до съединението от заглавието, след отстраняване на защитната група CBZ, свързване с междинното съединение 3, пречистване и крайно деблокиране с етилацетат/HCI по метод, описан по горе.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.18 (2 триплета, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.30-7.00 (m, 9Н), 4.90 (т, 1Н), 4.56-4.55 (синглет, припокриващ дублет, ЗН), 4.05 и 3.95 (2 дублета, 1Н), 3.30-2.95 (m, 4Н), 2.95-2.60 (т, 5Н), 1.90-1.65 (т, 7Н), 1.63 (S, ЗН), 1.60 (s, ЗН), 1.45 (т, 1Н).
ПРИМЕР Б48
Етап A:
Към разтвор на 1.0 г от естера, получен в етап Б на пример Б1 в 50 мл сух тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 0.20 г литиево-алуминиев хидрид и се разбъркват при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се закалява при 0°С с 10 мл вода и 10 мл 30% воден разтвор на натриев хидроокис. Утайката се филтрува и се промива с етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират. Суровият алкохол се разтваря в 30 мл СН2С12, 1.3 мл триетиламин и се прибавя 1.4 г ди-трет.бутилкарбонат при 0°С, след което сместа се разбърква два часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват с 0.50 N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Този материал се пречиства с флеш-хроматография с елюиращ агент хексан-ацетон (5:1).
Полученият по-горе алкохол се разтваря в 10 мл СН2С12 при 0°С, прибавят се 0.45 мл триетиламин и 0.14 мл метансулфонил хлорид и се разбъркват 1 час. Реакцията се разрежда с вода и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се промиват с 0.50N HCI, солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Суровият мезилат
193 се нагрява при 60°С с 0.20 г натриева сол на 1,2,4-триазол в 10 мл сух ДМф в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се закалява с воден разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с етер (3 х 15 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Това дава триазолов продукт, който се използува без допълнително пречистване.
Етап Б:
Защитната група ВОС на пиперидина, синтезиран в етап А се отстранява по метода с трифлуороцетна киселина (TFA), както е описано по-горе и се преработва до съединението от заглавието чрез свързване с междинно съединение 3, пречиства се и крайното деблокиране се извършва по метода с етилацет/HCI.
FAB-MS m/е изчислен (за С31Н421\16О2) 530; измерен 531.4 (т+1).
ПРИМЕР Б50
Получава се по метода, описан в пример Б40, етап Б, но вместо междинно съединение 3 е използувано междинно съединение 1.
194 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 8.32 и 8.20 (2 дублета, 1Н), 7.65 и 7.58 (2 дублета, 1Н), 7.40 и 7.35 (2 дублета, 1Н), 7.35-7.00 (m, 6Н), 6.50 (d, 1Н), 5.30-5.20 (т, 1Н), 4.58 и 4.55 (2 дублета, 1Н), 4.10 и 3.95 (2 дублета, 1/2Н), 3.90 (d, 1/2Н), 3.40-3.00 (m, 7Н), 2.70-2.45 (m, ЗН), 2.80-2.50 (m, 2Н), 1.60 (s, 6Н), 1.34 (d, 1 Η), 0.95 (d, 1/2H), 0.70 (dt, 1/2H).
ПРИМЕР Б50А
Към разтвор на 0.330 г от междинната киселина, получена в етап А на пример Б15 в 3.3 мл сух тетрахидрофуран, се прибавят 0.196 г карбонилдиимидазол и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа. От реакционната смес се отстранява малко количество и към останалия разтвор се прибавя 0.10 мл 4-аминобутанол и се нагрява в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира, улавя се в хлороформ, промива се двукратно с вода, еднократно с 1М К2НРО4, солев разтвор, суши се върху
магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на остатък, който се разделя с препаративна тънкослойна хроматография (1 мм плака) с елюент СНС!3MeOH-NH4OH (90:10:1) за получаване на желаното междинно съединение.
Към разтвор на 0.20 г от горния материал в 2 мл анизол се прибавят 3-4 мл TFA и се оставя да престои 30 минути при стайна температура. Летливите съставки се отделят под понижено налягане и остатъкът се разпределя между хлороформ и 1М К2НРО4 и се алкализира до pH > 9 с NaOH. Органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира с хлороформ. Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4, филтруват се и се концентрират до получаването на лепкава маса, която се (90:10:1), като елюиращ агент за получаването на желания продукт.
разделя с препаративна тънкослойна хроматография (1 мм плака) с CHCI3-MeOH-NH4OH
195 1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 8.24 (d, J = 8), 7.42-7.07 (m), 6.16 (,,dd„, J = 12, 4); 4.97-4.8 (m); 4.69 (bd, J = 13); 3.93 (,,bt,„ J ~ 10); 3.75-3.64 (m); 3.54-3.4 (m); 3.35-3.16 (m); 3.07 (квартет, J = 13); 2.77-2.5 (m); 1.97-1.42 (m); 1.34 (s).
FAB-MS, изчислен за ¢3^44^0+ 536.34; измерен m/e = (m+1) 537.1.
Разтвор на 0.150 г от горната свободна база се лиофилизира из 0.50 мл оцетна киселина и 0.030 мл конц. солна киселина за получаване на съединението от заглавието.
ПРИМЕР Б50 Б
Получава се по метод, аналогичен на този за получаване на съединението, получено в пример Б50А, но вместо 4-аминобутанол се използува етаноламин.
1 Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 8.22 (d, J = 8), 7.45-7.05 (m), 6.58 (dt, J = 16,5); 4.88 (bs); 4.64 (bd, J = 12); 3.90 (t, J = 11); 3.79 (bs); 3.65-3.50 (m); 3.25-3.15 (m); 3.05 (квартет, J = 12); 2.8-2.5 (m); 2.32 (vbs); 2.0-1.77 (m); 1.77-1.45 (m);1.35 (s).
FAB-MS, изчислен за CggH^N^: 508.30; измерен m/e = (m+1) 509.2.
Разтвор на 0.029 г от горната свободна база се лиофилизират из 0.50 мл оцетна киселина и 0.010 мл конц. солна киселина за получаване на съединението.
196
ПРИМЕР Б50 В
Етап А:
Към разтвор на 0.379 г от свободната база, (получена чрез алкализиране до pH > 9 с NaOH и екстрахиране с СНС13) на междинното съединение, получено в етап А на пример Б44 в 20 мл сух ТХФ, се прибавят 5.5 мл 1М разтвор на литиево-алуминиев хидрид в ТХф и се рабъркват една нощ. Реакционната смес се закалява с 10 мл 30% воден разтвор на NaOH, органичната фаза се декантира, и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат върху MgSO4 и се концентрират. Пречистването на остатъка с препаративна тънкслойна хроматография (1 мм плка), дава желания аминоалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.38-7.13 (m), 4.75 (s), 3.22 (bd, J = 12 Hz),
3.1-2.92 (m), 2.81 (td, J = 10=4 Hz), 2.13 (bs), 1.85-1.6 (m).
Етап Б:
Междинното съединение получено в етап А се свързва с (2R)-N-TpeT.BOC-5фенилпентанова киселина по стандартния метод с използуване на EDC/HOBT, както е описано по-горе и се пречиства с препаративна тънклослойна хроматография (1мм
плака).
Към разтвор на 0.145 г от горния продукт на присъединяването в 2 мл CDCI3 се прибавя 0.50 мл хлороетилизоцианат и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 6 часа, след което се оставя да престои една нощ при стайна температура. Преп.
тънкослойна хроматография на тази смес с хексан-етилацетат (1:1) като елюент дава
0.11 г от желания карбамат.
1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.45-7.05 (m); 5.50 (bd, J = 6 Hz); 5.19 (s);
4.86-4.45 (bdd?); 4.11 (bd, J = 7 Hz); 3.93 (bt, J = 12 Hz); 3.72 - 3.42 (bm); 3.2-2.88 (m); 2.8-2.5
(bm); 1.95-1.55 (m); 1.44 (s).
Етап B:
Полученото в етап Б междинно съединение се деблокира с етилацетат/HCI и образувания при това хидрохлорид се свързва с N-трет.ВОС-а-метилаланин по
198 стандартния метод с EDC/HOBT. Този материал се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (1 мм плака) със смес хексан-етилацетат (1:1) като елюиращ агент.
1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98(s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J = 13Hz); 4.54 (bd, J = 13 Hz); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J = 13Hz); 3.68-3.45 (m);
3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).
Около 85 мг (0.13 ммола) от горния продукт се разтварят в 1.0 мл DMSO-d6, към което се прибавят 38 мг (0.37 ммола) LiOAc. 2Н2О и 30 мг (0.2 ммола) NaJ разтворът се нагрява в маслена баня при температура 80°С в продължение на една нощ. След това реакционната смес се довежда до смоловидна маса под азтона атмосфера. След това се разпределя в смес СНС13 и вода, органичната фаза се отделя, суши се върху безводен MgSO4, филтрува се и след концентриране до превръщане в смоловидна маса, под понижено налягане, се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография върху плака с размери 8” х 8” 1.000 м със смес хексан:етилацетат 1:1 за получаване на 85 мг от съединението от заглавието.
’Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98(s); 4.92 (bs); 4.72 (bd, J = 13Hz); 4.54 (bd, J = 13 Hz); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bt, J = 13Hz); 3.68-3.45 (m);
3.2-2.85 (m); 2.78-2.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s): 7.40-7.00 (m); 7.88-7.69 (bm); 5.4 (s); 5.14 (s); 4.95-4.74 (m); 4.67 (bd, J = 12 Hz); 4.38 (bd, J = 13 Hz); 4.15-4.02 (m); 3.93 (bt, J = 14 ©
Hz); 3.50-3.30 (m); 3.18-2.8 (m); 2.75-2.35 (bm); 2.1 (s); 1.9-1.7 (bm); 1.5-1.3 (m); 1.40 (s).
Етап Г:
199
Към 49 мг от междинното съединение от етап В в 0.5 мл метанол се прибавят 1.2 мл конц. H2SO4. След разбъркване в продължение на една нощ, се прибавят 1М разтвор на К2НРО4 и реакционната смес се довежда до сухо под поток от азот и остатъкът се разпределя между СНС13 и 1М К2НРО4, довежда се pH > 9 с NaOH. Органичната фаза се отстранява, а водната се екстрахира няколкократно с СНС13. Събраните органични фази се сушат върху безводен MgSO41 филтруват се и се концентрират под понижено налягане. Получената смоловидна маса се подлага на препаративна тънкослойна хроматография върху една плака с размери 8” х 8” х 1,000 m със силикагел, като се използува смес 1:10:90 (конц. NH4OH : MeOH : СНС13); наблюдавани са две основни ивици. Изолирането на по-бързата дава съединението от заглавието.
© 1Н-ЯМР (CDCI3, 200 MHz) (смес от ротамери): δ 7.40-7.05 (m); 5.44-5.12 (m); 5.18 (s); 5.12-4.8 (m); 5.05(s); 4.69 (bd, J = 12 Hz); 4.52 (bd, J = 12 Hz); 4.12 (bs); 3.93 (bt, J = 12 Hz); 3.78-3.63 (m); 3.44-3.24 (bm); 3.24-2.83 (m); 2.83-2.5 (m); 2.01-1.6 (m); 1.6-1.35 (m); 1.45 (s);
FAB-MS изчислен за C35H5oN407: 638.37; измерен m/e = 639.3.
Разтвор на 23 мг (0.042 ммола) от горната свободна база в 0.5 мл оцетна киселина се обработва с 0.005 мл (0.06 ммола) с концентрирана HCI, замразява се и се лиофилизира една нощ, за да даде съединението от заглавието.
Етап А:
200
Към разтвор на 4.1 г от междинното съединение, получено в пример Б12, етап А-1 в 25 мл етанол се прибавят 25 мл 6N NaOH и се разбъркват 12 часа. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етер. Органичният слой се изхвърля. Водният слой се охлажда до 0°С и се подкислява с конц. HCI, след което се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаването на 2.57 г сурова киселина. Последният продукт (438 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2 при една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум за получаване на желаното съединение (370 мг).
Етап Б:
Към междинното съединение, получено в етап А (100 мг) в хлороформ, се прибавя морфолин (0.35 мл), EDC (95 мг) и НОВТ (49 мг). Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се разрежда с метиленхлорид, след което се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (хексан/етилацетат = 1:1) за да даде желания продукт (71 мг).
Етап В:
Към междинното съединение, получено в етап Б (71 мг) в етилацетат се пропуска
HCI (газ) при 0°С в продължение на 15 секунди. Сместа престоява 30 минути при стайна
температура, концентрира се за получаването на твърда фаза (64 мг). Към този суров материал (32 мг) в 2 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (43 мг), EDC (29 мг), НОВТ (15 мг) и триетиламин (21 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, излива се във вода и се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването (препаративна тънкослойна хроматография, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава два диастереомера (d1, по-слабо полярен, 14 мг; d2, по-полярен, 16 мг).
По-слабо полярния диастереомер (d1, 14 мг) получен в етап В, се разтваря в етилацетат и се обработва с HCI (г) при 0°С в продължение на 15 секунди. След 30 минутен престой при стайна температура, сместа се концентрира за получаването на желания продукт (10 мг).
202
FAB-MS: 546.1 (M + 1).
Съединението от заглавието (12 мг) се получава от по-полярния диастереомер (d2,16 мг), получен в пример Б51, етап Г.
FAB-MS: 546.3 (М+1).
Съединенията 1 - 7, представени в Таблица БЗ, са получени съгласно методите, дадени по-горе (като са използувани различни амини в етапа на свръзване). Подробностите са дадени в Пример Б51, етапи Б, В и Г.
ТАБЛИЦА Б 53
HCI o“R цис
No. Изомер R FABMS(M+1)
1 d1 + d2 тиоморфолин 562.2
2 d1 + d2 пиролидин 530.2
3 d1 + d2 N-метилпиперазин 559.3
4 d1 + d2 пиперидин 544.3
203
5 d1 + d2 етаноламин 520.2
6 d1 + d2 диметиламин 504.3
7 d1 + d2 глицин-етйлестер 562.3
Етап A:
Междинното съединение от пример Б51, етап Б в етилацетат се обработва с
НС!(г) при 0°С в продължение на 15 секунди и престоява при стайна температура 30 минути. Сместа се концентрира до сухо, за да даде суровият материал. Към този суров материал (99 мг) в 3 мл хлороформ се прибавят М-трет.ВОС-О-бензил-О-серин (107 мг), EDC (92 мг), НОВТ (47 мг) и триетиламин (67 мл), разбъркват се при стайна температура часа и се изливат във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка хроматографски (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания продукт (97 мг).
Етап Б:
Междинното съединение, получено в етап Б (97 мг) в етилацетат се обработва с НС1(г) при 0°С в продължение на 15 секунди и престоява 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, за да се получи остатък, който се ©
разтваря в 2 мл хлороформ и реагира с N-трет.ВОС-а-метилаланин (52 мг) в присъствието на EDC (62 мг), НОВТ (36 мг) и триетиламин (40 мл). След 64 часа престой при стайна температура, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните екстракти се сушат върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират за получаването на остатък, който се пречиства хроматографски (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) за получаването на два диастереомера (d1, по-слабо полярен диастереомер, 65 мг и d2 по-полярен стереомер, 23 мг).
Етап В:
По-слабо полярният диастереомер (d1, 65 мг), получен в етап Б в етилацетат, се обработва с НСЦг) при 0°С за 15 секунди. След престояване при стайна температура 30 минути, сместа се концентрира за получаване на желания продукт (58 мг).
FAB-MS: 537. 4 (М+1).
205
ПРИМЕР Б 54 (цис, d2)
Съединението от заглавието (20 мг) се получава от по-полярния диастереомер (d2, 23 мг), получен в пример Б53, етап В, по метода, описан в пример Б51, етап Г.
Съединенията 1-6, представени на Таблица Б4 са получени по метода, описан погоре (с различни амини). Подробностите за синтеза са дадени в пример Б51, етап Б и пример Б53, етапи А, Б и В.
ТАБЛИЦА Б4
No. Изомер R FABMS(M+1)
1 d1 + d2 тиоморфолин 553.3
2 d1 + d2 пиролидин 521.3
3 d1 N-метилпиперазин 550.4
4 d2 N-метилпиперазин 550.4
5 d1 + d2 пиперидин 535.4
6 d1 + d2 диметиламин 495.2
206
ПРИМЕР Б 55 (цис, d1 + d2)
Междинното съединение, получено в Пример Б51, етап Б в етилацетат се обработва с НС1(г) при 0°С за 15 секунди. Реакционната смес престоява 30 минути при стайна температура и се концентрира, за да даде суровия продукт. Към този материал (209 мг) в 10 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 3 (295 мг), EDC (202 мг),
НОВТ (105 мг), триетиламин (147 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат, концентрира се и остатъкът се пречиства хроматографски (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) за получаване на желания продукт (387 мг). Тази смес от диастереомери в етилацетат се обработва с
НС1(г) при 0°С за 15 секунди и престоява 30 минути при стайна температура.
Реакционната смес се концентрира и дава желания продукт (330 мг).
FAB-MS: 535.3.
Съединенията, представени в Таблица Б5 са получени съгласно установените методи (с етаноламин вместо морфолин), както е описано в пример Б51, етап Б и премир Б53, етапи А, Б и В, като е използувано междинно съединение 3.
207
ТАБЛИЦА Б5
No. Изомер R FAB-MS(M+1)
1 d1 етаноламин 509.1
2 d2 етаноламин 509.2
Етап А:
Към междинното съединение, получено в пример Б51, етап А (1.15 г) в бензол (80 мл) се прибавя оксалилхлорид (365 мл) и ДМФ (2 капки) при 0°С и сместа се разбърква
208 минути при 0°С и 2 часа при стайна температура, концентрира се и дава ацилхлорид. Къв разтвор на ацилхлорида в ацетон (10 мл) при 0°С се прибавя натриев азид (741 мг) във вода (3 мл) и получената рмес се разбърква при стайна температура още 45 минути. Сместа се екстрахира с етер, промива се с вода, солев разтвор, суши се върху MgSO4, филтрува се и се изпарява за получаването на ацилазид, който се разтваря н толуол (35 мл) и се нагрява под обратен хладник 12 часа, за да се получи изоцианат (1.02 г) Етап Б:
Н HCI
Разтвор на междинното съединение, получено в етап А (55 мг) и 2(метилтио)етиламин (147 мг) в толуол (5 мл) се нагрява под обратен хладник 1 час. Реакцията се закалява с 1N HCI и се екстрахира с етер, след което се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/ метанол = 20/1) дава желания карбамид. Отстраняването на защитната ВОС-група, при условията, описани по-горе, дава желания продукт (40 мг).
Етап В:
Към междинното съединение, получено в етап Б, (20 мг) в 2 мл хлороформ се прибавят междинно съединение 1 (28 мг), EDC (19 мг), НОВТ (10 мг) и триетиламин (14 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа
209 и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания продукт. Сместа се обработва с HCI в етилацетат, за да се получи крайният продукт (6 мг).
FAB-MS: 565.3 (М+1).
Съединенията, представени в Таблица Б6 са получени съгласно установените методи (с различни амини или алкохол).
ТАБЛИЦА Б6
Н цис
No. Изомер R FAB-MS(M+1)
1 d1 + d2 етанол 520.3
2 d1 + d2 морфолин 561.4
3 d1 + d2 етаноламин 535.3
4 d2 + d2 етиламин 519.2
ПРИМЕР Б57 (цис, d1 + d2)
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б56, етап Б (20 мг) в 1 мл хлороформ, се прибавят: междинно съединение 3 (28 мг), EDC (19 мг), НОВТ (10 мг) и триетиламин (14 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол =20/1) дава желания продукт. Деблокирането на тази диастереомерна смес с HCI/етилацетат дава крайния продукт (8 мг).
FAB-MS: 554.4 (М+1).
Съдиненията, представени в Таблица Б7 са получени съгласно гореописаните методи (с етанол и различни амини).
ТАБЛИЦА Б7
No. Изомер R FAB-MS(M+1)
1 d1 + d2 етанол 509.3
2 d1 + d2 морфолин 550.4
3 d1 + d2 етаноламин 524.3
211
4 d2 + d2 тиоморфолин 566.2
©
Етап A:
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б14, етап А (2.52 г) в
етанол се прибавя 6 N NaOH. Сместа се нагрява под обратен хладник 3 часа и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода и се подкислява с 0.5 N солна киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаване на желания продукт (2.12 г).
Етап Б:
ВОС
транс
212
Към разтвор на междинното съединение, получено в етап А (15 мг) в 1 мл хлороформ се прибавя 4-амино-1-бутанол (9 мл), EDC (19 мг) и НОВТ (7.5 мг). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания продукт.
Етап В:
Междинното съединение, получено в етап Б се деблокира с HCI/етилацетат. Към този суров материал в 1 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (18 мг), EDC (19 мг), НОВТ (7.5 мг) и триетиламин (20 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 4 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метилен
хлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 10/1) дава желания продукт (20 мг, неразделима диастереомерна смес), която се обработва с HCI (газ) в етилацетат, за да даде желания продукт (18 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от диастереомери и ротамери): δ 7.73 (d, 8Hz, 1/2Н), 7.65 (d, 8Hz, 1/2H), 7.54-6.98 (m, 7 1/2H), 6.87 (t, 7Hz, 1 1/2 H), 5.25 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.39-2.47 (m, 10H), 1.71-0.93 (m, 5H), 1.61 (s, 3/2 H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3/2 H), 0.41 (m, 1/2H), 0.11 (m, 1/2H).
FAB-MS: 548.5 (M+1).
Съединенията, представени в Таблица Б8 са получени съгласно гореописаните методи (с различни амини).
213
ТАБЛИЦА Б8
Ο транс
No. Изомер R FAB-MS(M+1)
1 d1 + d2 етиламин 504.3
2 d1 + d2 морфолин 546.3
3 d1 + d2 етаноламин 520.2
4 d1 N H 556.1
5 d2 H2N'X^C H 556.1
Етап A:
214
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б58, етап А (915 мг) в хлороформ, се прибавят (1R, 2Б)-М-метил-псевдоефедрин (590 мг), EDC (1.14 г) и каталитично количество DMAP. Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши
върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (MPLC, хексан/етилацетат =
3/1) дава два диастереомера (d1, по-слабо полярен диастереомер, 316 мг; d2, по полярен, 138 мг).
Етап Б:
Разтвор на по-полярното междинно съединение, получено в етап А (138 мг) в метанол се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на няколко часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря отново в етер и се промива с 1N солна киселина. Водният слой се изхвърля. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаването на желания продукт (84 мг).
Етап В:
215
Към междинното съединение, получено в етап Б (16 мг) в хлороформ, се прибавя хидрохлорид на глицин-етилов естер (21 мг), EDC (19мг), НОВТ (13 мг) и триетиламин (35 мл). След 3 часа при стайна температура сместа се разрежда с метиленхлорид и след това се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев
сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с препаративна тънкослойна хроматография (хексан/етилацетат 1/1) за получаване на желания продукт (16 мг).
Етап Г:
Междинното съединение, получено в етап В (8 мг) се обработва с НС1(г) в етилацетат за получаване на суров хидрохлорид. Към този суров материал в 1 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (8 мг), EDC (8 мг), НОВТ (5 мг) и триетиламин (8 мл). Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (тънкослойна хроматография, хексан/ етилацетат = 1/2) дава желаното съединение, което се деблокира с HCI/етилацетат за получаване на крайния продукт (11 мг).
216 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) (смес от ротамери): δ 7.73 (d, 8 Hz, 1/2H), 7.54 (d, 8Hz, 1/2H),
7.38-6.99 (m,8H), 6.84 (d, 7Hz, 1H), 5.28-5.05 (m, 2H), 4.80-4.52 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.59 (m, 1 1/2H), 3.34 (m, 1 1/2H), 3.24 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 2 1/2H), 1.70-1.55 (m, 1 1/2H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.22 (t, 7 Hz, 3H), 1.00 (m, 1/2 H), 0.57 (m, 1/2H).
FAB-MS: 562.3 (M+1).
Съединенията, представени в Таблица Б9 са получени съгласно горния метод, даден в премир Б59.
ТАБЛИЦА Б9
HCI
О транс, d2
No. Изомер R FAB-MS (М+1)
1 d2 β-аланин етилов естер 576.3
2 d2 L-аланин метилов естер 562.3
ПРИМЕР Б60 (транс, d2)
217
Междинното съединение, получено в пример Б59, етап В (8 мг) в етилацетат се обработва с HCI (г) при 0°С за 15 секунди и се поддържа при стайна температура 30 минути, концентрира се до сухо, за да се получи суровият материал. Към този материал в 1 мл хлороформ се прибавят междинно съединение 3 (8 мг), EDC (8 мг), HOBt (5 мг) и триетиламин (8 мл). Реакционната смес се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (ТСХ, хексан/етилацетат = 1/2) дава желания продукт, който се обработва с НС1(г) в етилацетат, за да се получи съединението от заглавието (11 мг).
FAB-MS: 551.4 (М+1).
Съединенията, представени в Таблица Б10 са получени съгласно горния метод (с различни аминокиселини).
ТАБЛИЦА Б10
No. Изомер R FAB-MS (М+1)
1 d2 β-аланин етилов естер 565.4
2 d2 L-аланин метилов естер 551.4
218
Етап A:
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б12, етап А (200 мг) в метанол се прибавя каталитично количество натриев метоксид в метанол и сместа се нагрява под обратен хладник няколко часа. Сместа се излива в 0.1 N солна киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се
концентрира до получаването на желания продукт (190 мг).
Етап Б:
Към разтвор на междинното съединение от етап А (120 мг) в 2 мл толуол се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (1N в хексан, 0.49 мл) при -78°С. След като получената смес е разбърквана в продължение на 1 час при -78°С, тя се закалява с
219 метанол и се излива в 0.5N солна киселина. Екстрахира се с етер. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (хексан/етилацетат = 3/1) за получаване на желания продукт (60 мг). Етап В:
Към разтвор на триетил-фосфонацетат в ТХФ (5 мл) се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (0.5 N в толуол, 1.45 мл) при 0°С. След 1 час при стайна температура към фосфонатния разтвор се прибавя междинното съединение от етап Б (42 мг) в ТХф (1 мл) и сместа се нагрява един час под обратен хладник. Тази смес се концентрира и остатъкът се пречиства хроматографски (хексан/етилацетат = 4/1) за получаване на желания продукт (50 мг).
Етап Г:
Към междинното съединение, получено в етап В (50 мг) се прибавя 0.5 мл трифлуороцетна киселина при стайна температура. След 10 минути сместа се концентрира и ацеотропира с толуол (трикратно). Към разтвор на остатъка в 1 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (62 мг), EDC (63 мг), HOBt (23 мг) и триетиламин (58 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3
220 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Пречистването с PLC (хексан/етилацетат = 1/1) на остатъка дава продукта от присъединяването (65 мг).
Етап Д:
Разтвор на междинното съединение, получено в етап Г (50 мг) в метанол се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на няколко часа. Сместа се филтураве през целит и филтратът се концентрира. Остатъкът се обработва с HCI(г) в етилацетат, за да даде желания продукт (36 мг).
FAB-MS: 533.3 (М+1).
Етап А:
ο
Етилов хлороформиат (12.9 мл) се прибавя към разбърквана суспензия на купрохлорид (1.35 г) в ТХф (200 мл). При 0°С, се прибавя бавно разтвор на етилов никотинат, последвано от прибавяне на Гринярдов реактив (получен от 2бромобензалдехид (25 г), 1,3-пропандиол (20 мл) и магнезий (4.9 г) по метода, описан в J,
Qrg.Chem.. 51, 3490 (1986)). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, излива се в наситен разтвор на амониев хлорид/амоняк (1/1) и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 1N солна киселина и солев разтвор, след което се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава желания продукт. Кристализирането на този материал из етилацетат дава 25 г от желания материал.
Етап Б:
Междинното съединение, получено в етап А (25 г) се разтваря в горещ етилацетат (500 мл) и след това се охлажда до стайна температура. Този органичен разтвор се хидрогенира с PtO2 при налягане една атмосфера в продължение на няколко часа (следи се с тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в горещ етанол (150 мл) и се обработва с 6N NaOH (75 мл), под обратен хладник, в продължение на 10 минути. Сместа се концентрира под вакуум, към остатъка се прибавя вода и се разбърква 10 минути при стайна температура. Бледожълтата твърда фаза се събира с филтруване. Филтратът се
222 екстрахира с метиленхлорид, промива се със солев разтвор и се суши върху натриев сулфат. Разтворителят се концентрира и се събира с бледожълтата твърда фаза за получаването на 13.6 г от продукта.
Етап В:
Към разтвор на междинното съединение, получен в етап Б (10.1 г) в ТХф (300 мл) при 0°С се прибавя каталитично количество индикатор (бромкрезол зелено) и NaCNBH3 (64 ммола). Към тази реакционна смес се прибавя 1N солна киселина, докато се получи жълто оцветяване (pH = 4.0). След 1 час сместа се излива в 1N NaOH и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства като се филтрува през силикагел с метиленхлорид/метанол 10/1, за да се отстрани силно полярния материал. Полученият, след концентриране на филтрата материал, се разтваря в хлороформ и към тази смес се прибавя триетиламин (6 мл) и CBZ-CI (4.6 мл) при 0°С. След разбъркване 15 минути, реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива със солев разтвор и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (MPLC, хексан/етилацетат = 5/1) дава желания продукт (6.4 г).
Етап Г:
Към разтвор на междинното съединение, получено в етап В (2.17 г) в метанол (30 мл) се прибавя 1N солна киселина (5 мл) и се разбърква 1 час. Сместа се излива в 1N
223
NaOH и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива със солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат = 5/1) дава желания продукт (1.56 г).
Етап Д:
Към разтвор на триетилов фосфонацетат в ТХф (25 мл) се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (0.5 N в толуол, 4.56 мл) при 0°С. След разбъркване един час при стайна температура, се прибавя междинното съединение от етап Г (860 мг) в ТХФ (10 мл) при стайна температура. Сместа се разбърква при същата температура един час, след което се закалява с 1N солна киселина. Сместа се екстрахира с етер, промива се със солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат = 5/1) дава желания продукт (873 мг).
Етап Е:
Междинното съединение, получено в етап Д (870 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя междинно съединение 3 (749 мг), EDC (714 мг) и HOBt (276 мг) и се разбърква 2 часа. Сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 2/1) за
224 получаване на два диастереомера (545 мг, по-слабо полярен, с!1 и 500 мг, по-силно полярен, d2).
Етап Ж:
Към разтвор на по-слабо полярния диастереомер, получен в етап Е (200 мг) в етилацетат се пропуска да барботира НС1(г) при 0°С. за 15 секунди. След престой от 30 минути при стайна температура, сместа се концентрира и пречиства (LH-20, 100% метанол) за получаване на цис, d1 продукта като твърда бяла маса (100 мг).
1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.06 (m, 9Н), 5.09 (т, 1/2Н), 4.85-4.55 (т, 1 1/2Н), 4.17 (т, 1Н), 4.10 (q, 7Hz, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.46 (т, 1 1/2Н), 3.25 (т, 1/2Н), 3.15-2.39 (т, 9Н), 1.89-1.60 (т, 5Н), 1.65 (s, 2Н), 1.62 (s, 2Н), 1.57 (s, 2Н), 1.21 (t, 7Hz, ЗН), 0.91 (t, 7Hz, 3/2Н), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H).
FAB-MS: 594.3 (M+1).
ПРИМЕР Б63 (unc.dl)
Желаният цис, d2 продукт (3.3 мг) се получава от по-полярния диастереомер, получен в пример Б62, етап Е, по метода описан в пример Б62, етап Ж.
225 1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.90-7.03 (m, 9Н), 4.92-4.61 (т, 2Н), 4.10 (q, 7Hz, 2Н), 4.07 (т, 1Н), 3.79 (т, 2Н), 3.45 (т, 1 1/2Н), 3.25 (т, 1/2Н), 3.07-2.38 (т, 9Н), 1.941.69 (т, 4Н), 1.63 (S, 3/2Н), 1.61 (s, 3/2Н), 1.60 (s, 3/2Н), 1.59 (s, 3/2Н), 1.20 (t, 7Hz, ЗН), 0.91 (t, 7Hz, ЗН).
FAB-MS: 594.3 (M+1).
Етап A:
ПРИМЕР Б64 (ЦИС.сИ)
Към по-слабо полярния диастереомер, получен в пример Б62, етап Е (30 мг) в етанол (1 мл) се прибавя 6N NaOH (30 мл) при стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час, сместа се концентрира. Към остатъка се прибавя 1 N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира, за да се получи желания продукт (20 мг).
Етап Б:
Към разтвор на междинното съединение, получено в етап А (6 мг) в 0.5 мл хлороформ се прибавят етаноламин (0.8 мл), EDC (3.5 г), HOBt (1.8 г). Реакционната смес се разбърква няколко часа при стайна температура, след което се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Концентрирането и пречистването (PLC метиленхлорид/метанол = 20/1) дава продукта от свързването. Този материал се деблокира с HCI в етилацетат, за да даде желания цис, d1 продукт (1.6 мг).
1 Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.07 (m, 9Н), 5.09 (т, 1/2Н), 4.85-4.62 (т, 1 1/2Н), 4.19 (т, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.55 (t, 6Hz, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 3.34-2.84 (т, 6 1/2Н), 2.732.45 (т, 5 1/2Н), 1.85-1.57 (т, 5Н), 1.65 (s, 3/2Н), 1.62 (s, 3/2Н), 1.57 (s, 3/2Н), 1.56 (s, 3/2H), 0.92 (t, 7Hz, 3/2H), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H).
FAB-MS: 609.2 (M+1).
цис d1
227
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б64, етап А (6 мг) в
0.5 мл хлороформ се прибавят: етил амин хидрохлорид (1 мг), EDC (3.5 мг), триетиламин (4 мл) и HOBt (1.8 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на няколко часа при стайна темепература, излива се във вода, екстрахира се с метиленхлорид и се суши върху натриев сулфат. Пречистването на остатъка с (PLC, метиленхлорид/метанол = 20:1) дава желания продукт. Този материал се обработва с HCI в етилацетат, за да даде желания цис, d1 (1.5 мг) продукт.
1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.07 (m, 9Н), 5.09 (т, 1/2Н), 4.83-4.62 (т, 1 1/2Н), 4.17 (т, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.50 (т, 1/2Н), 3.25-2.84 (т, 6 1/2Н), 2.72-2.39 (т, 5Н), 1.891.58 (т, 5Н), 1.65 (s, 3/2Н), 1.61 (s, 3/2Н), 1.57 (s, 3/2Н), 1.56 (s, 3/2H), 1.06 (t, 7Hz, 3H), 0.91 (t, 7Hz, 3/2H), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H).
FAB-MS: 593.3 (M+1).
ПРИМЕР Б66 (цис, d1)
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б64, етап А (8 мг) в метиленхлорид (1 мл) се прибавя етилов хлороформиат (2.3 мл) и триетиламин (5 мл) при 0°С. Реакционната смес се разбърква 10 минути при тази температура и един час при стайна температура. Сместа се изсипва в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Към остатъка в ацетон (0.5 мл) се прибавя натриев азид (2.3 мг) във вода (0.2 мл) при 0°С. След разбъркване на сместа при стайна температура в продължение на 1 час, сместа се екстрахира с етер, промива се с вода и солев разтвор и се суши върху MgSO4. филтруването и изпаряването дават ацилазид,
228 който се разтваря в толуол (1 мл) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, за да даде изоцианат. Разтворът на толуол се охлажда до стайна температура и се прибавя метиламин (40% във вода, 9 мл). След разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура, реакционната смес се закалява с 1N солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид, след това се суши върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (PLC, метиленхлорид/метанол = 20/1) дава желания карбамид, който се деблокира с HCI в етилацетат, за да се получи желания продукт (3.5 мг).
FAB-MS: 594.3 (М+1).
Междинното съединение, получено в пример Б62, етап Д (17 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум, за да даде свободен амин (11 мг). Към този свободен амин (5.5 мг) в хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (7 мг), EDC (6 мг) и HOBt (4 мг). След 12 часа сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 2/1) и се получава неразделима смес от диастереомери. Тази смес от диастереомери в етилацета се обработва с НС1(г) при 0°С за 15 секунди. След престояване 30 минути при стайна температура, сместа се концентрира, за да даде бяла твърда фаза (8 мг).
FAB-MS: 605=3 (М+1).
229
ПРИМЕР Б68 (цис, d1)
Етап А:
Към разтвор на диетил-цианометил-фосфонат в ТХф (25 мл) се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (0.5 N в толуол, 3.34 мл) при 0°С. След разбъркване един час при стайна температура, към фосфорния разтвор се прибавя междинното съединение, получено в пример Б62, етап Г (650 мг) в ТХф (10 мл) при стайна температура. Сместа се разбърква при същата температура един час и се закалява с 1N солна киселина. Тази смес се екстрахира с етер и се промива със солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира. Пречистването (хромататрон, хексан/етилацетат = 5/1) дава α,β-ненаситен цианид (транс, 466 мг; цис, 124 мг).
Етап Б:
Междинното съединение, получено в етап А (590 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя междинно съединение 3 (560 мг), EDC (560 мг) и HOBt (208 мг). След няколко часа сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1), за да даде два диастереомера (220 мг, по-слабо полярен, d1; 260 мг, по-полярен, d2).
Етап В:
Към по-слабо полярния диастереомер, получен в етап Б (220 мг) в толуол (5 мл) се прибавя калаен триметилазид (206 мг) и сместа се нагрява под обратен хладник 6.5 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид/ метанол/оцетна киселина = 20/1/0.1 (20 мл), оставя се да престои 12 часа при стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства с PLC (метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 20/1/0.1) за да се получи желания продукт (120 мг).
231
Етап Г:
Междинното съединение от етап В (120 мг) се обработва с HCI в етилацетат за получаването на желания продукт, а именно цис, d1 във вид на бяло твърдо вещество (98 мг).
1 Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 7.28-7.08 (m, 9Н), 5.08 (т, 1/2Н), 4.84-4.53 (т, 1 1/2Н), 4.18 (т, 1Н), 3.78 (т, ЗН), 3.27-3.03 (т, 6Н), 2.85-2.30 (т, 4Н), 1.90-1.38 (т, 5Н), 1.65 (S, 3/2Н), 1.61 (s, 3/2Н), 1.57 (s, 3/2Н), 1.56 (s, 3/2Н), 0.90 (t, 7Hz, 3/2H), 0.85 (t, 7Hz, 3/2H). FAB-MS: 590.2 (M+1).
получен в премир Б68, етап Б по един от методите, описани в пример Б68, етапи В и Г.
FAB-MS: 590.4 (М+1).
Желаният продукт (2 мг) се получава от по-полярния диастереомер (6.8 мг),
232
© Етап A:
Междинното съединение, получено в пример Б68, етап А (782 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира с Pd(OH)2/C при една атмосфера за 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя Вос-D-триптофан (468 мг), EDC (534 мг) и HOBt (207 мг). След няколко часа сместа се концентрира и пречиства (MPLC, хексан/етилацетат = 1/1) за получаването на два диастереомера (316 мг, по-слабо полярен, d1; 300 мг, по-полярен диастереомер, d2).
Етап Б:
По-слабо полярния диастереомер от етап А (316 мг) в етилацетат се обработва с
HCI (г) при 0°С за 15 секунди. След престой от 30 минути при стайна температура,
сместа се концентрира до сухо, за да даде суровия материал. Към остатъка в 5 мл хлороформ се прибавя N-Вос-а-метилаланин (158 мг), EDC (149 мг), триетиламин (217 мл) и HOBt (77 мг) и сместа се разбърква 12 часа при стайна температура. Сместа се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид и се промива със солев разтвор. Органичният слой се суши върху натриев сулфат, филтрува и концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (хексан/етилацетат = 1/2) за получаване на желаното съединение (287 мг).
Етап В:
Желаният цис, d1 продукт (135 мг) се получава от горното междинно съединение (287 мг), получено в пример Б70, етап Б по метода, описан в пример Б68, етапи В и Г.
1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 8.09 (d, 8Hz, 1/2Н), 7.80 (d, 8Hz, 1/2H), 7.64 (d, 8Hz, 1/2H), 7.57 (d, 8Hz, 1/2H), 7.35 (d, 7Hz, 1H), 7.22-7.00 (m, 7H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.71
234 (d, 12Hz, 1/2H), 4.41 (d, 12 Hz, 1/2H), 4.15 (m, 1/2H), 3.92 - 3.67 (m, 2 1/2H), 3.43-3.03 (m, 8
1/2H), 2.80 (m, 1H), 2.52-2.25 (m, 1 1/2H), 1.59 (s, 3/2H), 1.54 (s, 3/2H), 1.50 (s, 3/2H), 1.35 (3/2H), 1.43 (m, 1H), 0.93 (t, 7Hz, 3/2H), 0.84 (t, 7Hz, 3/2H).
FAB-MS: 601.1 (M+1).
Съединението от заглавието (125 мг) се получава от по-полярния диастереомер (300 мг), получен в пример Б70, етап А по метода, описан в пример Б70, етап Б и пример Б68, етапи В и Г.
1Н-ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): 8.24 (d, 8Hz, 1/2Н), 8.09 (d, 8Hz, 1/2H), 7.59 (d, 8Hz, 1/2H), 7.54 (d, 8Hz, 1/2H), 7.34-6.92 (m, 8H), 5.40 (m, 1/2H), 5.15 (m, 1/2H), 4.64 (d, 13Hz, 1/2H), 4.55 (d, 13 Hz, 1/2H), 4.22 (m, 1/2H), 4.09 (m, 1/2H), 3.81 - 3.58 (m, 2 1/2H), 3.402.84 (m, 9 1/2H), 2.71-2.22 (m, 1 1/2H), 1.63 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.48 (s, 3/2H), 1.29 (3/2H), 1.53 (m, 1/2H), 1.32 (m, 1/2H), 0.90 (t, 7Hz, 3/2H), 0.79 (t, 7Hz, 3/2H).
FAB-MS: 601.2 (M+1).
235
С Етап_А;
Към разтвор на междинното съединение, получено в пример Б62, етап В, (235 мг) в метанол (3 мл) се прибавя 1N солна киселина (0.5 мл) и се разбърква един час. Към получената смес се прибавя NaCNBH3 (1.0 N в ТХф, 0.7 мл) и след 5 минути реакционната смес се излива в 1N солна киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1) за получаване на желания продукт.
Етап Б:
Н HCI
I
N
EtO2(l· Me цис
236
Към разтвор на междинното съединение, получено в етап А (142 мг) в метанол се прибавя HCI в етер и Pd(OH)2 и се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, за да даде желания продукт (105 мг).
Етап В:
Към междинното съединение (105 мг) получено в етап Б в 2 мл хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (81 мг), EDC (54 мг), HOBt (28 мг) и триетиламин (53 мл) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа, като накрая се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат =1/1) дава желания продукт, който се обработва с HCI в етилацетат, за да даде желания продукт (56 мг).
FAB-MS: 519.2 (М+1).
ЦИС
237
Етап A:
Към междинното съединение, получено в пример Б72, етап А (100 мг) при 0°С в ацетон се прибавя реактив на Jones (4N, 0.2 мл). След разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура, реакционната смес се закалява с изопропанол и се
филтрува през целит. филтратът се екстрахира с етилацетат. Органичните фракции се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират за получаване на желания продукт 100 мг).
Етап Б:
Към междинното съединение, получено в етап А (50 мг) в етер при 0°С се прибавя диазометан (Blatt, Org. Syn. Collective Vol. 4, p 225). Сместа се затопля бавно до стайна температура и се разбърква 12 часа. Концентрирането и пречистването (PLC, хексан/етилацетат = 3/1) дава желания продукт (50 мг).
Етап В:
Междинното съединение, получено в етап Б (50 мг) се разтваря в метанол и се хидрогенира върху Pd(OH)2/C при една атмосфера за 1.5 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка в хлороформ се прибавя междинно съединение 1 (48 мг) и HOBt (24 мг). След няколко часа сместа се концентрира и пречиства (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1) за да даде продукта от реакцията. Деблокирането на този материал с HCI/етилацетат дава желания продукт (47 мг).
FAB-MS: 563.1 (М+1).
Етап А:
239
Към междинното съединение, получено в пример Б73, етап А (50 мг) в хлороформ се прибавя хидрохлорид на глицин-етилестер (51 мг), EDC (46 мг) триетиламин (84 мл) и HOBt (32 мг). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и се суши върху
натриев сулфат, концентрира се и се пречиства (PLC, хексан/етилацетат = 1/1), за да даде продукта от реакцията (45 мг).
Етап Б:
Съединението от заглавието (43 мг) се получава от междинното съединение (45 мг), получено в етап А по метода, описан в пример Б73, етап В.
FAB-MS: 634.2 (М+1).
240
ПРИМЕР Б 75 (цис. d1 + d2)
С Етап А:
Към междинното съединение, получено в пример Б73, етап А (53 мг) в хлороформ се прибавя етаноламин (12 мл), EDC (37 мг) и HOBt (19 мг) и сместа се разбърква 12 часа при стайна температура и се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства (хромататрон, метиленхлорид/метанол = 20/1) за да даде продукта от реакцията (29 мг).
Етап Б:
ОН
241
Желаният продукт (16.8 мг) се получава от горното междинно производно (29 мг) по метода, описан в пример Б62, етапи Е и Ж.
FAB-MS: 581.2 (М+1).
Към разтвор на междинното производно, получено в пример Б12, етап А-1 (100 мг) в оцетна киселина, се прибавя PtO2 и сместа се хидрогенира при една атмосфера в продължение на 24 часа (следене с тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува през целит, филтратът се концентрира и остатъкът се ацеотропира с толуол. Остатъкът се разтваря в TFA и се разбърква 20 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в метиленхлорид (0.5 мл) и реагира с междинно съединение 1 (15 мг), EDC (15 мг), HOBt (6 мг) и триетиламин (11 мл). Сместа
се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа и се излива във вода.
Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (PLC, хексан/етилацетат =1/1) дава продукта от присъединяването, който се обработва с HCI в етилацетат, за да даде желания продукт (8 мг).
FAB-MS: 511.1 (М+1).
242
ПРИМЕР Б 77 (цис, d1 + d2)
Междинното съединение, получено в пример Б12, етап Б се разтваря в метанол и
се хидрогенира над Pd(OH)2 при една атмосфера в продължение на няколко часа.
Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка (88 мг) в хлороформ (1 мл) се прибавя 1\1-Вос-р,р-диметил-р-аланин (48 мг), W.R. Schoen et al., J. Med.Chem.. 37, 897 (1994)), EDC (48 мг) и HOBt (30 мг), разбърква се 12 часа и сместа се излива във вода. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка (хромататрон, хексан/етилацетат = 1/1) дава продукта от присъединяването, който се деблокира с HCI в етилацетат, за да се получи крайния продукт (58 мг).
FAB-MS: 519.2 (М+1).
Етап А:
243
Η
Към разтвор на метил-(Н)-лактат (1 мл) в дихидропиран (5 мл) се прибавя една капка концентрирана солна киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква един час, концентира се и се пречиства с хромататрон (хексан/етилацетат = 3/1), за да се получи желания продукт (1.49 г). Към защитен с ТНР лактат (500 мг) в толуол (10 мл) се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (1N в циклохексан, 3.45 мл) при -78°С и след 1.5 часа реакцията се закалява с метанол при ниска температура. Сместа се излива в 5% воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира, за да даде защитения алдехид.
Етап Б:
Към разтвор на продукта (25 мг), получен в пример Б77 в метанол (0.5 мл) се прибавя междинното съединение (36 мг), получено в етап А и натриев ацетат (18 мг) и сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Към сместа се прибавя бавно NaCNBH3 (1N в ТХФ, 90 мл), разбърква се 16 часа и се концентрира. Остатькат се пречиства с хромататрон (метиленхлорид/метанол/амониев хидроокис = 10/1/0.1) за да даде желания продукт, който се разтваря в метанол (0.5 мл) и се обработва с 9N солна киселина (0.2 мл). След разбъркване в продължение на 2 часа, сместа се концентрира и се суши, за да даде желания продукт (10.5 мг).
244
FAB-MS: 577.4 (Μ + 1).
Етап A:
Към разбъркван разтвор етилнипекоат (15 г, 95.4 ммола) и диметиламинопиридин (DMAP) (0.05 екв.) в дихлорометан при 0°С се прибавя на капки през допълнителна фуния, ди-трет.бутил-дикарбонат (21.8 г, 100 ммола) в дихлорометан (200 мл). Сместа се разбърква 2-3 часа. Разтворът се промива с 3 N HCI, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат и след това се филтрува и концентрира, за да даде желания продукт (18.7 г, 88%),
Към разбъркван разтвор на N-трет.Вос нипекоат (7 г, 26.90 ммола) в ТХФ (100 мл) при -78°С и под аргон се прибавя LHMDS (28 мл, 28 ммола) в продължение на 10 минути.
Разтворът се разбърква допълнителни 30 минути при -78°С, след което към него се
245 прибавя бавно бензилбромид (4.8 г, 28 ммола). Реакционната смес се разбърква една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 200 мл). Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиращ агент 20% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието (8.32 г, 88%).
FAB-MS изчислен за Ο20Η29ΝΟ4: 347, измерен 348 (М+Н).
Етап В:
Н HCI
OEt
Разтвор на междинното съединение от етап Б (8 г, 23.02 ммола) в етилацетат (80 мл) се охлажда до 0°С. По време на разбъркването през разтвора се пропуска газообразен хлороводород, докато настъпи насищане. Реакционната смес се разбърква още 40 минути, докато тънкослойната хроматография покаже, че реакцията е приключила. Разтворът се концентрира за отстраняване на етилацетат и се получава продукта (6.53 г, 99%).
С 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) 7.25 -7.19 (m, ЗН), 7.04-7.01 (m, 2Н), 5.35 (v.br.s, 2Н), 4.22-4.10 (m, 2Н), 3.44 (d, J = 13 Hz, 1 Η), 3.21 (br d, J =12.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.22 (brd, J = 13 Hz, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H). FAB-MS изчислено за C15H21NO2: 247, измерено 248 (М+Н).
Етап Γ:
Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (1.2 г, 4.23 ммола) и междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и N-метилморфолин (1 екв.) в дихлорометан, охладен до 0°С, се прибавя EDC (1.5 екв.). Реакционната смес се разбърква при 0°С една нощ. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC, като се елюира с 40% етилацетат в хексан дава две енантиомерно чисти съединения. Съединението, което напуска колоната първо, се означава като d1 (1.14 г), то притежава абсолютна R-конфигурация на 3-то място на нипекоата; а съединението, което напуска второ колоната, се означава с d2 (1.08 г), то притежава абсолятна S-конфигурация (вижте пример В2 за оценка) на 3-то място на нипекоата.
d1 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен 619 (М+Н)
d2 FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен 619 (М+Н)
Етап Д:
247
Получава се по метода, описан в етап В, от междинно съединение d1 от предишния етап (1 г) в етилацетат (20 мл) и НСЦгаз) при 0°С за 1.5 часа. Продукт: 860 мг, 91%.
FAB-MS изчислено за C30H38N4O4: 518; измерено 519 (М+Н)
ПРИМЕР В1А
Получава се по метода, описан в етап В на пример В1 от 1 г от междинното съединение d2, получено в етап Г на пример В1 в етилацетат (20 мл) с барботиране на HCI при 0°С до насищане и изпаряване след 30 минути за получаване на съединението от заглавието (878 мг, 93%).
FAB-MS изчислен за C30H38l\l4O4: 518; измерен 519 (М+Н) 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) съединението съществува в два ротамера в приблизително отношение 5/3, което бавно се променя спрямо временната скала на ЯМР δ 7.60 (d, J =7.9 Hz, 5/8H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 3/8H), 7.34-6.93 (m, 9H), 5.36 (dd, J =5.2 Hz, 9.7 Hz, 3/8H), 5.31 (dd, J = 6.7 Hz, 8.8 Hz, 5/8H), 4.23 (br d, J = 13.7 Hz, 3/8H), 4.10-4.00 (m, 6/8H), 4.04-3.98 (m, 3/8H), 3.96-3.82 (m, 10/8H), 3.80 (br d, J =13.5 Hz, 5/8H), 3.36 (br d, J =13.3 Hz, 5/8H), 3.10-2.96 (m, 5/8H), 2.90 (s, 6/8H), 2.60 (d, J =13.4 Hz, 5/8H), 2.41 (d, J = 13.4 Hz, 5/8H), 2.192.12, 1.82-1.70, 1.68-160, 1.50-1.40, 1.34-1.25, 1.05-0.95 (6m, 4H), 1.55 (s, 9/8H), 1.50 (s, 15/8H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Допълнителните междинни съединения, дадени в Таблица BI са получени съгласно гореустановените методи, които са обяснени в пример В1, етапи А до В. Крайните съединения са получени съгласно пример В1, етапи Г и Д и пример В1 а, като е използувано междинно съединение 1.
248
ТАБЛИЦА В1: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
продукт межд.съед.
No. Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер3
1 метил c9h17no2 171 (М+, EI-MS) C24H34N4O4 443 d1
2 етил C10H19NO2 185 (М+, EI-MS) C25H36N4O4 457 d2
3 п-пропил Cii Η2ι NO2 199 (М+, EI-MS) C26H38N4O4 471 d1
4 алил CiiHi9NO2 198 C26R36N4O4 469 d1 d2
5 п-бутил C12H23NO2 213 (М+, EI-MS) C27H40N4O4 485 d1 d2
6 -CH2OEt ChH2iNO3 216 C26H38N4O5 487 RS
7 циклохексан-метил C15H27NO2 254 C30H44N4O4 525 d1 d2
8 Ph(CH2)2- C16H23NO2 261 (Μ+, EI-MS) θ3ΐ Η4οΝ404 533 d1 d2
9 Ph(CH2)3- Ci7H25NO2 275 (M+, EI-MS) ^32Η42Ν4Ο4 547 d1 d2
249
10 o-MeOBn- C16H23NO3 278 C31H40N4O5 549 d1 d2
11 m-MeOBn- Ο16Η23ΝΟ3 278 C31H40N4O5 549 d1 d2
12 p-MeOBn- C16H23NO3 278 C31 Η4οΝ405 549 d1 d2
13 o-Me-Bn- ΟιθΗ23ΝΟ2 262 θ31 Η40Ν4Ο4 533 d1 d2
14 m-Me-Bn- C16H23NO2 262 C31H40N4O4 533 d1 d2
15 p-Me-Bn- C16H23NO2 262 θ31 Η4οΝ404 533 d1 d2
16 o-CI-Bn- Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3:1) СзоН37М404С1 554, 556 (3:1) d1 d2
17 m-CI-Bn- Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3:1) C30H37N4O4CI 554, 556 (3:1) d1 d2
15 p-CI-Bn- Ci 5H20NO2CI 282, 284 (3:1) C30H37N4O4CI 554, 556 (3:1) d1 d2
16 2,6-ди-С1-Вп- C15H29NO2CI 316, 318 C30H36N4O4CI 587, 589
17 р-Вг-Вп- C15H20NO2Br 326, 328 (1:1) θ3θ437Ν4θ4ΒΓ 597, 599 (1:1) d1 d2
18 m-Br-Bn- C15H20NO2Br 326, 328 (1:1) СзоНзу^С^Вг 597, 599 (1:1) d1 d2
19 о-нитро-Вп- C15H20N2O4 293 СзоН37^06 564 d1 d2
20 т-нитро-Вп- θ15^2θΝ2θ4 293 C30H37N5O6 564 d1 d2
250
21 р-нитро-Вп- 015H20N204 293 СзоНз7^б08 564 d1 d2
22 1 -нафтилметил C19H23NO2 298 C34H4qN4O4 569 d1 d2
23 C13H18NO2SCI C28H35N4O4SCI d1
с,А\нг. 288, 290 (3:1) 559,561 (3:1) d2
. 24 ВпО2С- C16H21NO4 292 θ31 Нз8^40б 563 RS
25 EtO2C- C11H19NO4 230 ^26^36^406 501 RS
26 p-Ph-Bn- C2j H25NO4 324 C36H42N4O4 595 d1 d2
27 <°V2CH2' C16H20NO4CI C31H37N4O6CI d1
oAXci 326, 328 (3:1) 597, 599 (3:1) d2
28 .J3 C17H2oN0204 C32H37N5O6 d1
QAo,- XO 317 588 d2
а: В тази и в следващите таблици важат следните обозначения на изомерите: R или S означава стереохимията при въглеродния атом, към който са свързани X и Y, RS означава, че е смес от два изомера в този център; d1 или d2 означава, че двата диастереомера са разделени и са както е дефинирано в пример В1, етап Г.
Допълнителните примери, представени в Таблица Bia са получени съгласно пример В1, етапи Г и Е, като е използувано междинното съединение 1 и търговско достъпни междинни съединения.
251
ТАБЛИЦА BIA: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ межд.съед.
No. X Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 -ОН C2oH2gN403 373 RS
2 -сн2он С21 H3QN4O3 387 RS
3 CO2Et ^23^32^404 429 RS
4 СО2Вп С2дНз4^О4 491 RS
5 CONMe2 O23H33N5O4 428 RS
Допълнителните продукти, представени на Таблица В1б са получени пример В1, етапи Г и Е, като е използувано междинно съединение 3 и междинните съединения, показани на Таблица В1.
съгласно някои от
252
ТАБЛИЦА В1б: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
No. Y Продукт хим.форм. FAB-MS (M+1) Изомер
1 Bn C30H41 N3O4 508 R
2 Bn С30Н41N3O4 508 S
3 Ph(CH2)2 C31 η43ν304 522 d1 d2
4 Ph(CH2)3 C32H43N3O4 536 d1 d2
5 1 -нафтилметил Сз4Н43И3О4 558 RS
6 С|ЛДсн2- θ2βΗ38^3θ4θθΙ 548,550 (3:1) RS
7 p-Ph-Bn- 03βΗ45Ν304 584 RS
8 BnO2C- θ3ΐ Η44 Ν3Ο6 552 RS
9 /SPYCH 2· \AAa θ31 Αο^ΟβΟΙ 586, 588 (3:1) d1 d2
253
Допълнителните продукти, показани на Таблица В1в са получени пример В1, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 2 и междинните съединения, показани на Таблица В1.
ТАБЛИЦА В1в: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ съгласно някои от
No. Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 Bn ^2943θΝ3θ5 510 R
2 Bn θ29Η3θΝ305 510 S
3 етил C24H37N3O5 448 RS
4 Ph(CH2)2 C3oH4i N3O5 524 d1 d2
5 Ph(CH2)3 θ31 H43N3O5 538 d1 d2
6 Η Ο22Η33Ν3Ο3 420 RS
254
ПРИМЕР В 2
Етап А:
Междинното съединение от пример В1, етап В (50.8 г) се разтваря в дихлорометан и се промива с 3N NaOH. Водният слой се екстрахира с дихлорометан и събраният органичен разтвор се суши (MgSO4) и изпарява, за да даде свободния амин като масло. В 880 мл вода/ацетон (1:4) се разтварят с нагряване 3-бензил-нипекоат и D-
винена киселина (31 г). Разтворът се оставя една нощ в хладилник и кристалите, които се образуват се отделят с филтруване. Прекристализацията из 470 мл вода/ацетон (1:4) при стайна температура дава етилов 3-(В)-бензил-нипекоат-0-тартарат (сол на D винената киселина) (21 г).
Структурата на това съединение се определя с рентгенова кристалография. С конфигурацията на D-винената киселина, която е известно, че е S.S, конфигурацията на хиралното място в този етилов 3-бензил-нипекоат е определена, че е R.
Събраните матерни разтвори се изпаряват и към остатъка се прибавя 3N NaOH и дихлорометан, сместа се разбърква 30 минути и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира двукратно с дихлорометан и събраните органични екстракти се сушат върху MgSO4 и изпаряват, за да се получат 24.4 г обогатени с S-изомера на
255 съединението. Той кристализира с L-винена киселина (14.8 г) из 400 мл вода/ацетон (1:4) при стайна температура, за да даде етилов 3(3)-бензил-нипекоат-Ь-тартарат (сол на Lвинената киселина) (27.3 г).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.31-7.22 (m, ЗН), 7.12-7.09 (m, 2Н), 4.40 (s, 2Н от винена киселина), 4.30-4.10 (m, 2Н), 3.49 (br d, J = 13Hz, 1 Η), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 3.3. Hz, 13 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 3 Hz, 14,5 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 3 Hz, 13 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.25b (q, J =
Етилов 3(3)-бензилнипекоат-Ь-тартарат (39.74 г) се суспендира в 70 мл 3N NaOH и 70 мл вода, последвано от екстракция с дихлорометан. Екстрактите се събират, сушат и изпаряват до получаването на гъсто масло. Към разбъркван разтвор на маслото, Nтрет.-Вос-О-триптофан (30.43 г) и HOBt (13.5 г) в дихлорометан (200 мл), при 0°С, се прибавя EDC (23 г) на няколко порции. Сместа се разбърква в продължение на една нощ и се излива във вода с 3N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива със солев разтвор, наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху MgSO4 и се изпарява за получаването на суров продукт (67.7 г), който се използува без по-нататъшно пречистване.
FAB-MS изчислен за C31H39N3O5: 533; измерен: 534 (М+Н).
Етап В:
256
През разтвор на междинното съединение получено в предишния етап (67.7 г суров продукт) в етилацетат (100 мл), при 0°С се пропуска HCI (г) до насищане.
Реакционната смес се разбърква при 0°С 30 минути и се изпарява, за да се отстранят излишния HCI и етилацетат. Остатъкът се суспендира в дихлорометан и се промива със смес от 3N NaOH (70 мл) и вода (100 мл). Органичният слой се суши (MgSO4), изпарява се до малък обем и се използува в следващия етап без предварително пречистване.
Етап Г:
Разтвор, съдържащ междинното съединение, получено в последния етап, N-Bocα-метилаланин (20.3 г) и DMAP (200 мг) в дихлорометан (100 мл) се разбърква при стайна температура и към него се прибавя EDC (24 г) на няколко порции. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и се обработва, чрез разреждането й с дихлорометан и промиване с 3N HCI, солев разтвор и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се изпарява до получаването на гъсто масло. Това масло се прокарва през слой силикагел, като се елюира с 60%
257 етилацетат в хексан, за да се отстранят някои много слабо полярни онечиствания и да се получи желаното съединение (54.2 г).
FAB-MS изчислен за C35H46N4O6: 618; измерен: 619 (М+Н).
Етап Е:
През разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (54.2 г) в етилацетат (100 мл) при 0°С се пропуска НС1(г), до насищането му. Реакционната смес се разбърква при 0°С 15 минути и се изпарява, за да се отстранят излишните HCI и етилацетат. Остатъкът първо се разтваря в дихлорометан (100 мл) и след това се прибавя етилацетат (300 мл). Сместа се разбърква в продължение на една нощ и твърдата фаза се събира с филтруване, за да даде съединението от заглавието (34 г). След изпаряването на матерния разтвор до малък обем се получава втори добив от
продукта (10.1 г).
Мас-спектъра и ЯМР са идентични с тези на продукта от пример В1 А.
Допълнителните продукти, представени на Таблица BII са получени съглесно пример В2, етапи от Б до Д, като са използувани леснодостъпни Вос-защитени аминокиселини, вместо N-трет.-Вос-О-триптофан.
258
ТАБЛИЦА BII
продукт
No. R Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1)
1 4-F C30H37N4O4F 537
2 5-F C3oH37N404F 537
3 6-F C3oH37N404F 537
4 1-Ме С31 Η4οΝ404 533
5 5-МеО С31 H40N4O5 549
6 5-НО СзоНз8М405 535
7 6-МеО С31 H40N4O5 549
ПРИМЕР В 3
259
Етап A:
Вос
CO2Et
Към разбъркван разтвор на етилов 3-пиролидинкарбоксилат хидрохлорид (J. Chem. Soc., 24, 1618-1619; 10 г, 69.8 ммола), триетиламин (7.75 мл) и DMAP (857 мг) в дихлорометан (40 мл) се прибавя бавно ди-трет.-бутилкарбоксилат (18.3 г, 83.7 ммола) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на три дни. След това сместа се концентрира, промива се с 3N HCL, суши се и се изпарява, за да даде междинното съединение.
Етап Б:
CO2Et
Получава се съгласно метода, описан в пример В1, етап Б, от междинното съединение, получено в предишния етап (500 мг, 2.05 ммола), KHMDS (512 мг, 2.57 ммола) и бензилбромид (371 мг, 2.16 ммола). Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюент 5-20% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието (385 мг, 56%).
Етап В:
CO2Et
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (385 мг, 1.16 ммола) в етилацетат (5 мл) и HCI(r) при 0°С за 15 минути (306 мг, 98%).
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение получено в предишния етап (138 мг, 0.514 ммола), междинно съединение 1 (200 мг, 0.514 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (2 екв.). Пречистването с MPLC и елюирането с 60% етилацетат в хексан дава продукта (250 мг, 80%).
FAB-MS изчислен за C^H^N^: 604; измерен 605 (М+Н).
Етап Д;
261
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (250 мг, 0.036 ммола) в етилацетат (3 мл) и НС1(г) при 0°С за 10 минути.
FAB-MS изчислен за C29H36N4O4: 504; измерен 505 (М+Н).
Етап А:
ПРИМЕР В4
Към разбъркван разтвор на етилов N-трет.-Вос-нипекоат (4 г, 15.7 ммола) в ТХф (100 мл) при -78°С и под аргон се прибавя LHMDS (1М, 32 мл, 32 ммола) в продължение на 10 минути. Разтворът се разбърква още 30 минути при -78°С, след това към него се прибавя бавно метил-дисулфид (1.92 г, 20.37 ммола). Реакционната смес се разбърква една нощ и се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира, като се използува етилацетат (2 х 200 мл). Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиращ агент 20% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието.
Етап Б:
FAB-MS изчислено за C14H25NO4S: 271; измерено 272 (М+Н).
262
OEt
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (1 г, 3.3 ммола) в етилацетат (25 мл) и HCI (г) при 0°С в продължение на 35 минути, за да се получи крайният продукт (783 мг, 99%).
FAB-MS изчислено за C9H17NO2S: 171; измерено 172 (М+Н).
Етап В:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение, получено в предишния етап (123 мг, 0.514 ммола), Междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.), NMM (1 екв.) и EDC (197 мг, 1.028 ммола). Пречистването с MPLC дава диастереомери. Съединението, което напуска първо колоната се означава с d1 (109 мг,
37%), а съединението, което напуска второ колоната - с d2 (88 мг, 30%).
d1 FAB-MS изчислен за C29H42N4O6S: 574; измерен 575 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C29H42N4O6S: 574; измерен 575 (М+Н).
Етап Г:
OEt
263
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинните съединения d1 (80 мг) и d2 (80 мг), получени и разделени в предишния етап, в етилацетат (5 мл всяко) и HCI (газ) при 0°С за 20 минути.
d1: (71 мг, 99%) d2: (70 мг, 98%).
d1 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): Съединението съществува в два ротамера в приблизително отношение 1:1. δ 7.71 (d, J = 7.2Hz, 1/2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1/2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1/2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1/2H), 7.14-7.01 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 6 Hz, 8Hz, 1/2H), 4.30-4.10 (m, 5/2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1/2H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 1/2H), 3.67 (d, J = 13.3 Hz, 1/2H), 3.48-3.40 (m, 1/2H), 3.28-3.09 (m, 7/2H), 2.55 (dt, 1/2H),2.26-2.20 (br d, 1/2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1/2H), 1.67, 1.59, 1.55, 1.43 (4s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3/2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3/2H), 0.90-0.85 (m, 1/2H).
d2 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz): Съединението съществува в два ротамера в приблизително отношение 1:1. δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1/2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1/2H), 7.35-
7.30 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 5.5 Hz, 8Hz, 1/2H), 5.24 (app t, J = 7 Hz, 1/2H),
4.30 (br d, J = 14 Hz, 1/2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1/2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1/2H),
3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1/2H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1/2H), 2.12, 2.04 (2s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1/2H), 1.80-1.70 (m, 3/2H), 1.54, 1.50, 1.43, 1.26 (4s, 6H), 1.26 (4s, 6H), 1.23 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 1/2H).
d1 FAB-MS изчислен за C24H34N4O4S: 474; измерен 475 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C24H34N4O4S: 474; измерен 475 (М+Н)
Допълнителните съединения, представени на Таблица В III са получени съгласно гореописания метод, както е обяснено в пример В4, етапи А и Б. Крайните съединения са получени съгласно пример В4, етапи В и Г, като е използувано междинно съединение
1.
264
ТАБЛИЦА В III
Η N
HCI
межд.съед.
No. Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (M+1) Продукт хим.форм. FAB-MS (M+1) Изомер
1 PhS- C14H19NO2S 266 θ29^36Ν4θ4θ 537 d1 d2
2 BnS- Ci5H21NO2S 280 C30H38N4O4S 551 d1 d2
3 2-пиридилтио- C13H18N2O2S 267 θ28^35Ν5θ4θ 538 RS
4 //NXCH3 -SV Сг7Нз5^О482 558 RS
Етап A:
265
OEt
Към разбъркван разтвор на NaJO4 (316.5 мг, 1.48 ммола) във вода (5 мл) и етанол (5 мл) се прибавя междинното съединение от пример В4, етап А (300 мг, 0.99 мола).
Реакционната смес се разбърква 5 часа при стайна температура, след това се концентрира, за да се отстарни етанола. Полученият материал се екстрахйра с етилацетат (2 х 10 мл). Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира, за да даде съединението от заглавието (286 мг, 90.5%).
FAB-MS изчислен за C14H25N4O5S: 319; измерен 320 (М+Н).
Етап Б;
OEt
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (230 мг, 0.72 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (газ) при 0°С за 25 минути (197 мг, 100%).
FAB-MS изчислено за C9H17NO3S: 219; измерено 220 (М+Н).
Етап В:
OEt
266
Получава се по метода, описан в пример В 1, етап Г, от междинното съединение от предишния етап (140 мг, 0.547 ммола), междинно съединение 1 (1 екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв) и EDC (210 мг, 1.094 ммола). Пречистването с MPLC дава диастереомерна смес от съединенията (177 мг, 55%).
FAB-MS изчислен за C29H42N4O7S: 590; измерен 591 (М+Н).
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (150 мг, 0.254 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (г) при 0°С за 20 минути (118 мг, 90%).
FAB-MS изчислен за C29H34N4O5S: 490; измерен 491 (М+Н).
ПРИМЕР В 6
Етап А:
267
Към разбъркван разтвор на оксон (910 мг, 1.48 ммола) във вода (5 мл) и метанол (5 мл ) се прибавя междинното съедиение от пример В4, етап А (300 мг, 0.99 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура, след това се концентрира, за да се отстрани метанола. Остатъкът се екстрахира с етилацетат (2x10 мл). Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира, за да даде съединението от заглавието (3231 мг, 97%).
FAB-MS изчислен за C14H25NO6S: 335; измерен 336 (М+Н) [измерен 236 (М-трет.Вос)]. Етап Б:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (221 мг, 0.66 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (г) при 0°С за 25 минути (192 мг, 99%).
FAB-MS изчислено за C9H17NO4S: 235; измерено 236 (М+Н).
Етап В:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение от предишния етап (140 мг, 0.515 ммола), междинно съединение 1 (1екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв) и EDC (197 мг, 1.03 ммола). Пречистването с MPLC дава диастереомерна смес от съединения (251 мг, 80%).
FAB-MS изчислен за C29H42N4O8S: 606; измерен 607 (М+Н).
268
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (210 мг, 0.317 ммола) в етилацетат (10 мл) и HCI (г) при 0°С за 30 минути (193 мг, 98.5%).
FAB-MS изчислен за C24H34N4O8S: 506; измерен 507 (М+Н).
ПРИМЕР В7
Етап А:
Към разбъркван разтвор на етилов N-трет.Вос-нипекоат (50 г, 0.196 мола) в ТХФ (600 мл) при -78°С се прибавя KHMDS (0.5 М, в толуол, 298 мл, 0.298 мола) за период от 30 минути. Разтворът се разбърква още 30 минути при -78°С. Междувременно, суспензия от 2-пикоилхлорид хидрохлорид (25 г) в дихлорометан се промива със смес от 2N NaOH
269 и солев разтвор, за да се отстрани хидрохлорида. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се изпарява до кафява масловидна течност, която се прибавя бавно към разтвора при -78°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и се темперира до стайна температура. Материалът се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиращ агент: разтворител с градиент 20-80% етилацетат в хексан, дава съединението от заглавието (54.8 г, 80%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, 5 Hz, 1H), 7.52 (app dt, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H),
7.07 (dd, J = 5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8Hz, 1H), 4.09-4.04 (br m, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.46 (br m, 1H), 3.30-3.10 (br m, 1H), 3.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01-1.91 (br m, 1H), 1.63-1.50 (br m, 3H), 1.36 (v. br. s, 9H), 1.13 (t, 7.1 Hz, 3H),
FAB-MS изчислен за C19H28N2O4: 348; измерен 349 (М+Н).
Етап Б:
OEt
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (6.36 г, 18.2 ммола) в етилацетат (100 мл) и HCI (г) при 0°С за 45 минути (6.10 г, 100%).
FAB-MS изчислен за C14H20N2O2: 248; измерен 249 (М+Н).
Етап В:
270
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от съединението получено в предишния етап (500 мг, 1.556 ммола), междинно съединение 1(1 екв.), НОВТ (1 екв.), Nметилморфолин (2 екв.) и EDC (597 мг, 3.11 ммола). Пречистването с MPLC и елюиране с етилацетат дава съединението от заглавието (883 мг, 91.5%).
FAB-MS изчислен за C34H45N5O6: 619; измерен 620 (М+Н).
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (250 мг, 0.404 ммола) в етилацетат (25 мл) и HCI (газ) при 0°С за 25 минути (204 мг, 85%).
FAB-MS изчислен за C29H37N5O4: 519; измерен 520 (М+Н).
Допълнителните междинни съединения, представени на Таблица В IV са получени съгласно гореописаната процедура, която е обяснена в пример В7, етап А и Б. Крайните съединения са получени съгласно пример В7, етапи В и Г, като е използувано междинно съединение 1.
271
межд.съед.
No. Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 3-пиколил C14H20N2O2 249 C29H37N5O4 520 RS
2 4-пиколил C14H20N2O2 249 C29H37N5O4 520 RS
3 2-хинолин-метил Ci QH22N2O2 298 C33H39N5O4 569 RS
4 Ο16Η2ι Ν3Ο2 288 С31 H38NeO4 559 d1 d2
5 а. ВП 2 C19H25N3O2 328 ^34^42^604 599 RS
6 |^ХХСН 3 ЧАсн2- C15H22N2O2 263 C30H39N5O4 534 RS
Допълнителните съединения, представени в Таблица В IV са получени съгласно пример
В 7, етапи В и Г, като са използувани някои от междинните съединения, дадени в
Таблица В IV и междинно съединение 3, вместо междинно съединение 1.
272
ТАБЛИЦА В IV а: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
No. Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 2-пикоил C29H40N4O4 509 d1 d2
2 3-пикоил C29H40N4O4 509 d1 d2
3 4-пикоил £29^40^04 509 d1 d2
4 ОСХсн2- C33H42N4O4 559 RS
5 СХ>“·- С31Н41N5O4 548 d1 d2
6 ог 4n^ch2- 523, 545 (M+Na) d1 d2
ПРИМЕР В 8
273
Етап A:
Получават се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение (6 г, 18.67 ммола), получено в пример В 7, етап Б и като се използува (R)-(-)-(O)ацетилбадемона киселина (1 екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (2 екв.) и EDC (7.16 г, 37.34 ммола). Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава две енантиомерни чисти съединение. Изомерът, който напуска пръв колоната се означава с d1 (3.92 г, 93%), а изомера, който напуска втори колоната - с d2 (3.69 г, 93%).
FAB-MS изчислен за C24H28N2O5; измерен 425. Структурата на междинно съединение d1 се определя с рентгенова кристалография. При дадена абсолютна стереохимия на (R)(О)-ацетилбадемовата киселина, стереохимията при пиперидиновото 3-то място е означена с (S)- в d1.
Етап Б:
OEt
Междинното съединение d1 от предишния етап (2.91 г, 6.86 ммола) в етанол (30 мл) и концентрирана солна киселина (25 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски в колона със силикагел и елюент: разтворител с градиент 1:10:90 до 2:20:80 амониев хидроокис:метанол:хлороформ, при което се получава съединението (d1,1.52 г, 70%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 8.84 (app d, J = 6 Hz, 1H), 8.60 (app. dt, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H),
8.04 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.03 (app. dt, J = 3.1 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.24 (br, d, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 3.7 Hz, 13.5Hz, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3H).
FAB-MS изчислен за C14H20N2O2: 248; измерен 249 (М+Н).
Етап В:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г от междинното съединение, получено в етап Б на този пример (d1, 1.50 г, 4.67 ммола), N-трет.Вос-О-триптофан (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и EDC (1.53 г, 8.00 ммола). Пречистването с MPLC и елюиране с етилацетат дава съединението от заглавието (1.764 г, 71%).
FAB-MS изчислен за C30H38N4O5: 543; измерен 535 (М+Н).
275
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В 3, етап В от междинното съединение от предишния етап (1.658 г, 3.11 ммола) в етилацетат (50 мл) и HCI (газ) при 0°С за 35 минути (1.56 г, 99%).
FAB-MS изчислен за C25H30N4O3: 434; измерен 435 (М+Н).
Етап Д:
Получава се по метода, описан в пример В 1, етап Г от междинното съединение, получено в етап Г на този пример (1.5 г, 2.96 ммола), N-трет.Вос-а-метилаланин (1.1 екв.), DMAP (0.15 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (1.135 г, 5.92 ммола). Пречистването с MPLC дава съединението от заглавието (1.488 г, 81%).
FAB-MS изчислено за C34H45N5O6: 619; измерено 620 (М+Н).
Етап Е:
276
Получава се по метода, описан в пример В 1, етап В от междинното съединение от етап Д (1.40 г, 2.26 ммола) в етилацетат (100 мл) и HCI (газ) при 0°С за 1 час (1.388 г,
100%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 8.79-8.78 (m, 1 Η), 8.56-8.48 (m, 2Η), 8.0-7.96 (m, 1 Η), 7.72 (d, J =
8.21Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.89 (I, J=7.1Hz, 2H), 2.30 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
FAB-MS изчислено за C^H^NsO^ 519; измерено 520 (М+Н).
ПРИМЕР В 9
Съединението от заглавието се получава по подобен на горния метод от междинно съединение d2 от пример В8, етап А.
FAB-MS изчислен за СгдНзу^О^ 519; измерен 520 (М+Н).
277
Етап A:
OH
Към разбъркван разтвор на нипекотинова киселина (5г, 38.7 ммола) в NaOH (2 екв.) във вода, се прибавя ди-трет.бутилдикарбонат (10 г, 46.44 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 2 дни при стайна температура. След това се подкислява бавно до pH = 3 и се разбърква два часа. Разтворът се екстрахира с етилацетат, суши се и се концентрира да получаването на твърда бяла фаза (6.25 г, 70%).
ОВп
Към разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (5.25 г, 27.3 ммола), бензилалкохол (3.4 мл, 32.7 ммола) и DMAP (33 мг, 0.273 ммола) в дихлорометан при 0°С се прибавя EDC (6.9 г, 35.4 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Промива се със смес от солев разтвор и 3N HCI, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира.
278
Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиране с градиент
10-30% етилацетат в хексан, дава бензиловия естер (7.41 г, 85%).
Етап В:
ОВп
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Б от бензилов N-трет.Воснипекоат (7.12 г, 22.2 ммола), LHMDS в ТХФ (33.3 мл, 33.3 ммола) и бензилбромид (4.0 г, 33.3 ммола). Пречистването с флеш-хроматография в колона със силикагел и елюиране с 5-30% етилацетат в хексан, дава съединението от заглавието (9.10 г, 100%).
1Н-ЯМР (CDCI3, 400 Μηζ) δ 7.33-7.28 (m, ЗН), 7.23-7.17 (m, 5Н), 7.01-6.98 (m, 2Н), 5.00 (br ABq, JAB = 12 Hz, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.18 (d, J=13 Hz), 3.14 (v.br.s, 1H), 2.92 (d, J = 13.5 Hz), 2.74 (d, J=13.4 Hz), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.63- 1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
Етап Г:
OBn
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (3.08 г, 7.52 ммола) в етилацетат (40 мл) и HCI (г) при 0°С за 15 минути (2.65 г, 100%).
FAB-MS изчислен за C20H23NO2: 309, измерен: 310 (М+Н).
Етап Д:
ц a daiAiMdu (Н+ΙΛΙ) L8S :ΗθόθΐΛΐεπ ‘08S '‘Ό^’Ν^Η5^ ве наизииви SI/\|-aVd •(%L6 'jin g-ог) И1ЛНИ1Л1 ol Βε o0o ndu (j) iqh и (lm ε) ιβιθΡβηηιθ a (bltoinin geo o ‘Jw SZ) ϋ ивха 10 LP инаниИачо οιοηηηϊΛκθιν io a ивха ‘ |_g deiAindu а нвоиио ‘βϊϊοιθιν ои ao вавиЛиои
:g uBig ’(Н+ΙΛΙ) 1-89 Padawan ‘089 :9oW*3 ва наноииви siAI-aVd ZP '(Н+ΙΛΙ) 1-89 :HadaiNBH ‘089 ^O^N^H^O вг наиоиьви SI/\l-8Vd IP (%ee ‘jin t>ztO sp o - ndoj.a Bdnonra ao οιποχ ‘hboj. ‘(%ov ‘jw t?09) IP o вавивнво ao andu Bdnoia ao о±иох ‘jadaiNO8|/| BdaiNoadaiOBHtf ваИ вавИ ‘нвохах a iBiahBL/nia %os o oiaHBdnouja ‘Oldl/\l θ oiaHBaiOHhadu (axa Z) 003 и (‘аха 0 HHi/o0doiNUHiaiN-N ‘('аха 0 13OH ‘(bltoinin 98'1- ‘JW ΟΖΖ) I- аинаниИачо онниПжам ‘(bltoinin ZZ'Z ‘Jw 89Z) ubiq BHHmnti'adu а онаиАиои ‘аинаниИачо οιοηηηϊΛκθιν ±o ‘j ubj-Θ ‘ |_g daiNndu а нвоиио ‘Btioj.aiN ou ao вавиЛиоц
6Z2 ύου oHhHjdeHQ Baxdageed во (ltiai og) uohbib s (bltoiaiιλι gg'o ‘jin 9‘2t+) ϋ ubib ‘01- a daiNndu (|.p) винвниИвчо οηηι/ιϊΛκθιν и (jin 09) нвшча Axdqa ииАвиви %ql вн bhehbuoAq
:VUE13 ο
(Η+ΙΛΙ) U8S :nadaiNcn ‘089 1θνΝ0,Ή3εΟ ве нвиоииви siAI-SVd '(%0Z ‘Jin 8 20 hiAhhin ве o0o ndu (j) юн и (ltiaj c) ibisPbumj-B a ивха ‘oia daiNMdu io (buoinin εο ο ‘Jw ΐΌδ) ZP винвниЬвчо οιοηηηϊΛκθιν io ‘g ubib ‘ (g dawndu а нвоиио 'bBoibin ou bo вавиЛиои
082 •(Η+ΙΛΙ) 1-617 ΗθάθΐΛίεπ ‘06t7 :W®HBO εε наиониги SI/\|-3Vd LP (нг/ι ‘ш) гп-огч ‘(hl ‘ш) егч-о^ч ‘(н9 ‘se) теч ‘09ч ‘ssi ‘(hz/l ‘ш) 8вч -гбч ‘(нг/ι ‘zh z’ZL=r ‘р) бог ‘(нг/к ‘ip) бгг ‘(hz/l ‘zh m=r ‘p) θεζ ‘(hz/l ‘zh m=r 'p) esz ‘(hz/l ‘zh m=r ‘p) oez ‘(hz/l ‘zh m=r ‘p) 98z ‘(hz/l ‘ш) ζο-εκεζε ‘(hz/l ‘zh et =r ‘P jq) 8ΖΈ ‘(HZ/L ‘ZH 9Ζ=Γ ‘I ddB) 8L'9 ‘(HZ/L ‘zh 9’8 ‘ZH 9=Г ‘PP) 98 9 ‘(HL ‘ш) 6Z'9-L8O *(H8 ‘Ш) 00Z-9ZZ ‘(HZ/L ‘ΖΗΖ'8=Γ *P) EE'Z ‘(HZ/L ‘Ζ’8=Γ ‘P) 8S'Z ‘(HL ‘ш) frSZ-Z9ZS ЧЧ еинагтюнхо OHueinenugndu a edaiAieiod Batt а ваЛаюаТпчо охаинанийачд :(zh|/\| oov *aoeGO) dl/\lb-Ht ‘(%86 ‘-M S'VZL) И1ХНИ1Л1 OL εε o0o ndu (ιχιλι gi.) хвхаРвииха a (j) юн и (βιχοιλιιλι zgg'O 'Jw LLZ) ивха bHHmnHadu xo аинаниИачо οιοηηηϊΛκθιλι io ‘g ивха ‘ |.g dawndu а нвоиио ‘BttoxaiAi ou ao вавъЛиои
:g uBxg (H+ΙΛ1) L69 :HadaiAiBH ‘069 εε неиоиьаи si/\l-3Vd LP (%86 ‘jin 0’9Ζε) BixAtfodu вн оханвавьАиои Βε ва^виги ао и xnuati aadu BaAdxL/иф ao oaiAio BiBHHontixBad ваох tfeuo -ихЛниуу οε ен аинажичГКюи a Bde<i>ooiAiiB BHttodotfoa k8S
:g uej.3
• (н+ΙΛΙ) J-6S :несю1Л1еи ‘069 B£ наиоииси si/\|-3Vd SP '(%Z8 ‘JW 8’691·) ϋ Lieie ‘o L a devwdu а онаиЛиои ‘(buoiaiiai
88’0 ,JW S’frSS) SP еинанийечо οιοηημϊΛκθιλι io 'ΒΌιθιλι Hagotfou ou so вавъЛиои
Λ :γ ueig
8ta dBlAIHdLl
S8S
sh 08t *ΟεΝζεΗΒ3Ο HSOO 2
SB OZS >ocnVo ugeoo L
daiAiocM (l+ιλι) sn-avd •|люоф|Л1их ixAtfodu X on
I
Hd3iAindu инизилничиод :л a vtwavi •J UB19 ‘0 L3 dQI/wdu a HHahAlTOU ‘КИНаНИйвЧО θιηηηηϊϊχθιλι и ε аинанийачо οηηηϊΛκθιλι онваАаиоиаи 9 Ο1ΒΧ ‘ZL 3 θϋ 0L8 10 И091Л1И0и оновшчо инаиАиои во л a вПиидв! а инаавюйайи ‘ndawndu алиниахиничиой (H+IAl) L6t :H9d9W8H ‘06t :*O*NWHKO вг наиоиьги si/\|-3Vd 2P (нг/к ‘ш) 060-004 *(H9 'St) SL4 ‘Zt4 ‘094 ‘894 ‘(H2/L ‘Ш) 014*024 ‘(H2/8 ‘ш) OtL’094 ‘(HL *ш) 9Z4-8ZL ‘(H2/L ‘ш) 9Г2-6Г2 ‘(H2/L ‘ZH 81=Г ‘Р) OfZ ‘(H2/L ‘ΖΗ 81=Г *Р) 092 ‘(H2/U ‘PJQA) 882 ‘(HL ‘bgv) 86’2 ‘(H2/Z ‘ш) 01’8-08'8 ‘(H2/L ‘ZH 8’81=0 ‘P) OS’8 ‘(H2/L ‘ZH 8’81=Г ‘P) 89’8 ‘(H2/L ‘ZH9 2L=0 ‘P) 8L’t ‘(H2/L ‘ZH Z’8L=r ‘P) Oft ‘(HL ‘Ш) teS’OfS ‘(H6 ‘w)06’9-t8’Z ‘(H2/L ‘ZH 6Ζ=Γ ‘P) OS’Z '(H2/L ‘ZH 6’Ζ=Γ ‘P) 29’Z ‘(H2/L 'ZHt’Z=r *P) L6Z ‘(H2/L ‘ZH fZ=r ‘P) LZ’8 S 44 аинагпоню OHuaiHBHLjgndu a Bdai/\iBiod ваВ а ваАаюаГпчо охаинаниВачо :(zh|/\| oot ‘QOeQO) dlAld’H^ ’(%66 ‘JW Z’22l) И1АНИИ1 0L Βε o0o ndu (ltiai g0 ιβιθΉβιιπιθ a (j) юн и (buoiaii/m ggz’o ‘jiai 681) ивха bHHmnnadu ю аинаниИачо οιοηηηϊΡκθιλι io агаиги ao oibx ‘g ивха 4g dai/vndu а нвоиио ‘βϊτοιθιλι ου ao вавиАиои
882
-ntf и (Βυοι/ΜίΛΐ o'S ‘ltiai ΖΌ) HHiAiBuniandi HaaBgndu θ οιπομ ιλι4χ ‘(ιτιαι 001) HBiaiAiodoLrxntf в Bdi/itfHBUoAo θο и οχΛο otf Baadauen eo βιοθιλιο όο0 ndu (ltiai oe) ιτοηβιθ неиеоимйои вн οθιλιο BiBHBaxdageBd ι/мчх eHaaegndu ο ‘πιΛηπιλι os ее вавивмве θο и οο8Ζ- οϋ θο βϊΛκβιτχο -πιΛηπιλι gt? вн oi/iHowLfattodu a BaxdHgeed θο и BdAiBdeuiAiei внивю οϋ airuoiEe co βιοθιλιο -πιΛηπιλι gj. ίο eiAiada ве oo9 tfou BdAiBdeuiAiai ndu ‘(bltoiaiiai ζεε ‘ltiai g-£0 ηβομθχ a nng-u вн doaieBd aaBgndu θο и ьнв9 βηθϊΤθιτ ο вйжвихо co βιοθιλιο βθοι Uolto όο0 ού оннеиаюои mruoiBe θο Βϋ вавюо θο βιοθιλιο π EatiHBdioio ео ьнвд вхвТпвДжвихо ‘oieHaaBgndu tfeiro oo8Z - ndu πιΛηπιλι 01· ен enHOKLfqtfodu a (bltoiaiiai g-ц ‘ltiai g-ц) SIAIQHI ен doaieBd aaBgndu eo οθιλιο BHHontiMBed neBi max πιΛηπιλι o I tfeiro O0S9- еавтпайвн Btf Bagadi ен BiBdAiBdauwai o-lbm ‘οθιλιο ИЕВ1 wax πιΛηπιλι gj. вн enHO>KU4tfodu a basgndu eo UIAII 8 iroo eiBaeninir вн doaieBd anHaaiojndu οϊπ-Λχοι и oo8Z- ϋϋ вУжвихо θο (ltiai og) ΦΧ1 e (βιχοιλιιλι vz\. ‘J gi_-g ‘LriAi 8ΖΌ) zJ92HO и (euoiAiiAi g ‘j εΖΊ ‘9 ubio 4a daiAindu) lBioxeunH-LineHeg-c-ooa iedi-N aoLinie ίο οθιλιο BHBaxdqgeBd Bgirox βηιτθΊΤιο g 'ьнвд βηθΗθιτ o енвИжвихо ndu (ltiai gg) φχχ a (bltoiaiiai g-£|. ‘j g64 ‘ltiai £g ‘|_1ΙΛΙ1) HntfndeunuirnieiAiBdiei-9‘9‘g‘g вн doaieBd HBaxdagead wax baagndu ao (bltoiaiiai gg-g|. ‘ltiai 6>) нвохех a (nn3-u) иитиитЛд-и вн doaieBd
:V UBia
^gdaiAindu
V8Z uBig •(%S49 ‘jin zz) охаинанииачо вавИ нвомах a ιβιθΠβι/ηιθ %09 o анвбиоша и ουι/\| o oiaHBaionhadu (euoinin gfo ‘-Μ 08) 003 и (аха ι.) нииофсю1/ши1а1Л1-|\| ‘(-аха Ц 1QOH ‘(’ама Ц |. аинанийачо оннийжам ‘(bljoinin |_g'o ‘jin ss) UBia винтиИаби а онаиЛиои ‘аинанийачо οιοηηηϊϊμθιν ю аеаиеи ао oibx ‘j ивха *|_θ danindu а нвоиио ‘βΙϊοιθιν ou ао вавьХиои
:g UBig (Η+ΙΛΙ) 292 :HadaiNsn Чдг :ζ0ΝεζΗ9ι0 наиоиьви siAI-aVJ (%|.6 ‘JiN 9Z6) И1ЛНИ1Л1 gt ве Qo0 ndu (uin og) lBiahBL/Mia a (j) юн и (bltoinin gg-g ‘J 08’ 0 ueJ-θ bHHmutfadu ю аинаниЬачо охонниИжаи ю асаиеи ao οιβ» ‘д UBia Чд dawndu а нвоиио ‘βϊ/οιθιν ои ао вавиЛиои
:д uBig (%08 ‘J WI-) аинанийачо оюнвиаж вав» ‘нвояах a iBiahBunia %0£-0Ι· ο анвйиоига и uajEXHLfno очо вноиоя а ьиφвdJ01Blлюdx-гπθuφ .0 oiaHBaionhad|j BdndiHahHOx ао и ао итАо ‘doaisBd ааиоо очо BaniNodu ао i4LfBHdaiEiN ‘BdAiBdauwai внивю ndu aHBaxdqgsBd ови j. t/auQ •aHBaMd4geBd o (buoinin 00’S ‘J 604) iBHogdBxntf-iiHiXg iadi
982 (%tf5 ‘J 92' 0 eiBHHLreouM eaeW oiaHeabdeuew и muah aadu см.енеа^±шиф (uw
08) uoHBia a (jiai ost) нешча Axdaa ииПеитзи %oi. Axdqa tfodotfoa me i. ndu eduiHajodtfnx ao (εσοίΛΐΐΛΐ gg’fr ‘J 98'0 ‘a ueia ‘oi-θ dawndu ю аинаниВачз оюннийжа|/\|
ueig
siadaiAiHdu (Η+ΙΛΙ) 889 :HadaiAien ‘ses :*Ο*Ν0,ΉιεΟ Βε наизиъеи siAl-aVd (%98 ‘JW 69) И1ЛНИ1Л1 g|. ee o0o ndu (ltiai g) leiaheunia a (j) юн и (eirom ci’O ‘Jw ZZ) ueia tiMHrnMtfedu ю аинаниЯачо оюнниИжаю ±o асаиеи ao oiex ‘g ueia 4a dai/wdu a hbohuo ‘etfoiaw ou ao eaehAuou
13HN
:g ивхз (+V\l) 9t>£ :не091Л1еи *9t?e :ε0ζΝ°εΗ°ζ0 Βε наизиьви :cI<llm9ljo-obiai-|3 •(не ‘zh e-z = r‘b) 06o‘(hl ‘Ш) oe· L-02’ L ‘(Н6 ‘s) ZC' L ‘(H L ‘ш) OS’ L-09’ L ‘(HS ‘Ш jq) Ofr S-OZ’S ‘(Hfr ‘Ш) OO’e-Zre ‘ (H L ‘P JQ)
966 ‘(HL ‘P jq) 8L'fr ‘(HL ‘S jq) 89’9 ‘(HS ‘Ρ) ΕΟ’Ζ ‘(HE ‘ш) 8L’Z-L2'Z § (ZH|fl| OOfr ‘εΙΟΟθ) dIAIB'H;
(%9Z ‘Jin 292) охаиавшве io охаинаниИачз вввИ нвзхах s χβχθϊιβπμιθ %00L-09 J-H9JB triBdnoiL/a и uaJBxnuna зчз bholtox s bH0BdJoiBiAiodx-m9^ o Ain oiaHBaiOMhadj -BdMdxHahHOX и BsXdn/иф ao bboi ύθΐίο ‘хвфиЛо s9i/i£9hjbiai H9tfO9B99 Axdaa ao итЛо ‘doaiead aai/oo и внииазих вниоо N6 o BaniAiodu аз wdoaieEd тон внИа вн anna>KLf4tfodu a BdAiBdauwai внивю ndu Baxd+geBd ao οθΐΛίο вхвнноиПхваа •(•аха г) оаз aaBgndu аз ‘('аха г) ημικ^οιλικπιθιλι-ν и (аха
L) dVIAIO ‘(buoiniai 0’2 ‘JW C9L) tfwdOLixodtfnx ηπιλιβι/ηιθ VnBX<d4W49 ‘HBxaiNOdouxntf a (ι/οιλιιλι
0' L ‘jin t‘02e) LiBia tsHHmntiadu а онаиАиои ‘аинанийачз охоннийжам вн doaieBd мч»
13HN
:g UB13 (+ΙΛΙ) 6 LC :HadawBM ‘6LC :νθ№ζΗ8ιΟ вв наизиьеи :si/\H3 • (H6 ‘S) ZV L ‘(HG ‘ш) 9Г L-OZ' L ‘(H L ‘LU jq) S6 L-90-2 ‘(HL ‘ZH S‘eL=r ‘P) 6Z2 ‘(HL ‘ZH S'CL = r ‘P) 6’2 ‘(H2 ‘ш jq) 90e-SL C ‘(HL ‘ш) 6se-e9’e ‘(hl ‘ш jq) 69‘e-80'fr ‘(нг ‘ш) olz-hz ‘(не ’ш) 6L’z-z2’z § (ζηιλι oot? ‘ειοαο) diAiB-нt
Z82 ’(Η+ΙΛΙ) 819 :несю1Л1еи ‘zo :sOsNzt7Hse3 Βε ноиоииви SlATQVd IP (не ‘zh zl = r ‘D
98’0 ‘(HS/U TP) 00’1-01'1 ‘(ш) 024-884 ‘(H8’s) 88-1- ‘(H8’s) IV4 ‘(H8 ‘s) ZV4 ‘(H8/8 ‘Ш jq) 284 -864 ‘(H8/1 ‘ZH 9’81 = Г ’P) 01’8 ‘(H8/1 ‘ZH 8’81 = Г ‘P) 98’8 ‘(H8/1 ‘P Jq) 0V8 ‘(H8/1 ‘ZH fr Cl = Г ‘P) 06’8 ‘(H8 ‘Ш) Z6’8-80’8 ‘(H8/1 ‘ZH 841 ‘ZH 24 = Г ‘PP) 88’8 ‘(H8/L ‘ZH 81=Г ‘P JpA) 648 ‘(H8/1 ‘ZH 941=Г ‘P JQ) 184 ‘(H8/1 ‘Ш iqA) V64 ‘(H8/L ‘ш) 2l’S-88’S ‘(H8/1 ‘S jq) 69’9 *(H8 ‘ш) 96’9-S8’Z‘(Hl ‘ZHl’8 = Г *p) ZVL ‘(Hl ‘ZH 2’8 = Г ‘P) 85’2 ‘(H8/1 ‘S Jq) 91’8 9 44 аинетонхо OHue-LMenugndu a BdoiAiBxod aetf a ваХаходТпчо охоинониУочо :(zh|/\| oov Όθεαθ) dl/\lti-HL8P ’(%18 ‘JW 8'8V) 8P o вавьвнео xnndoxa в ‘(%98 ‘JW 8’98) IP ° вавивнво θο и вхвнокох io nadau Bdnoiue eo охиох xo хвинийа ‘BdeiAioedeiOBHti’ ваВ вавИ ‘хвхоПвниха xhojb taBdnoiire o oidlAI 0 oxoHBaxonhadij •(axo g) оаз и (аха 0 HMuo0dowuni9w-N ‘(axe 0 19OH ‘(a>»a 0 1 аинанийачо OHHHtfxeiAi ‘(blfohiiai 28’0 ‘JW 2’89) ивха bHHmntfediJ а онаиЛнои ‘аинаниИачо οχοηηηϊΛκθιλι
9£9Li£H 90 OXBX *J UBX9 4g dOI/Wdu 3 HBOMUO ‘Bt/ΟΧΘΙΛΙ OU 90 ΒΘΒΗιΛΐ/Ο[]
:j UB±3 (H8 ‘ZH2 = Γ Ί) 21’1 ‘(Hl ‘Ш) 99’1494 ‘(Hl ‘ZH S’8L ‘ZH 8’8 = Γ ‘IP) 924 ‘(Hl ‘ZH VI ‘ZH 8’8 = Γ ‘Pl) 284 ‘(Hl ‘ZH 81 = Γ ‘P) V8’8 ‘(Hl ‘ZH VI = Γ ‘P) 22’8 ‘(Hl ‘ZH 9’81 = Γ ‘P) 18’8 ‘(Hl ‘ZH 81 ‘ZH 8’8 = Γ ‘IP) 88’8 ‘(Hl ‘ZH VI = Γ ‘P) 11’8 ‘(Hl ‘P Jd) 08’8-98’8 ‘(H8 ‘ш) 88’848’8 ‘(Hl ‘ZH 21 = Г ‘P) 8V’8 ‘(H8 ‘Ш) 21’241’2 ‘(H8 M V8’2-08’2 ‘(Η I‘S Jq) 88’8 9 (zh|/\| 00V ‘αθεαθ) dlAlb’Ht (%06 ‘Ji/ч 1760 OBh ί be o0o ndu (uin g) χβχθΠβι/ηχθ a (ebj) ioh и (βι/οιλιιλι 92Ό ‘JW 898) ивха BMHmMtfedu xo аинанийачо οχοηηι/ΠΛκθιλι xo θεθυεπ θο охвх ‘g ubxo 4g dawndu а нвоиио ‘βΒΌχθιλι ou θο вавъДиои
888 = г ‘р) 9fZ ‘(ш) Z9Z-Z8’Z ‘(ш) Οβ’Ζ'ββ'Ζ *(ш) БОБ-ОСТ ‘(H9/L *Р JQ) 9Б Б ‘(HS/L ‘ш) « Б'09 е *(HS/t ‘ZH ZSL=r ‘Р jq) S9‘8 ‘(HS/t ‘P JQ) OO’t *(HS/t M OZS-SZ’S ‘(HS/L ‘ш) 0rS-9fS‘(H8 ‘ш) 86Ό-9Ζ Ζ ‘(HS/L ‘ZH VL = Г ‘P) LC'Z ‘(HS/t ‘ZHL'Z = Γ *P) SC’Z *(HS/t ‘ZH 9Z = Г ‘P) tS’Z ‘(HS/L ‘ZH 8Z = Γ ‘Ρ) 89 Z ‘(HS/L ‘zh fZ = Г ‘p) ZO'8 ‘(HS/t ‘ZH VL = Г ‘P) LZ‘8 § Tt ©инетоню
OHueiHEHiigndu a BdawBiod вай а ваАаюаГпчо охаинанийачо :(zh|/m oot ‘αθεϋθ) dlAlb’HL (%00 L S'98) ηιΑηηιλι 08 ев o0o ndu (lhai g) lBiahBL/nia a (bbj) iqh и (bltoiaiiai 990’0 ‘JW Lt) J uBia ‘g|.g dawndu 10 gp аинаниАачо оюнниДжем io аваиви ao οιβ» ‘g ивха Ча dai/wdu а нвоиио ‘βϊ/οιθιλι ou ao вавкАиоц
9Lad3lAIWdU (Η+ΙΛΙ) 8LS Padawan 'z 1-9 :eOsN6CHoeO ве наиоиьви siAI-SVd (%00 L ‘-Μ S’Z8) и±Ани1Л1 08 Βε o0o ndu iBiatiBLinia a (bbj) юн и (bltoiaiiai ZSO’O ‘φλι 98) UBia bi/iHmntfedu 10 ψ аинанийачо охонниНжаи io аваиви ao о±вм ‘g ив±а ig daiAindu а нвоиио βΒΌιθιλι ou ao вавкАиоц
М uBig '(Η+ΙΛΙ) 8L9 Padawan ‘z L9 :5Ο5Ν2>Η5εΟ Βε наиоииви SIAI’EVd ZP
68Z θο вВ ве ‘ιβιθΠβι/ηιθ ο bsoi ϋθυο ‘ηβομθχ а ιβιθΠβιιμιθ %ог ο вбиоше θο оновьвноас1чи
Ο1ΒΧ ‘LfBJBMI/ILiHO ОЧО BHOLfOM ЕОЧХ Θ BaiOUhedu И ВавбвиВИ ‘ИГТ1Ао ΘΟ 1Ч1МВС11ОМЗ iBiaTiBunia ο BdnxBdioxe ао и ε = |-|d otf юн N ε о еавиоимйои θο βθοι ϊϊθιϊο и βηοηβιθ
HHBdiOio θο Btf ве ‘ва^виеи ео i4doaieBd Ήβϋ нийе минАвих HeiBdgo tfou BaadJBH θο (ltiai
OL) Btfoa и (liw OOZ) uohbio a (ш/ч οε) HO^N N 8 и (βι/οιλιιλι fee S' I 1-) еинениЯечо онниИжо1Л1
Baoi вн doaieBd (j ΖΈΖ) еевф вивд Btfdaai иьАиои θο Btf ве ‘iBdndiHatiHOx и гвтАо ‘iBdngRo ео nixBdioxe ainHhHHBJdo ίβιοΤιβι/μιθ o OHiBdxndi BdnxBdioxe eo Baoi tfeuo и g=Hd οϊϊ ΟΗΐίθΐΒίΛίπΗθ θο вавиеоихИои ‘вовь s θΤπο Baxdqgeed ео βιοθιλιο ‘оюньавд^и вн oHBahoiuxMdu tteuo '(έχθ гч ‘j 81-) lBHogdBXMttLiMiAg-’iadi-nt/ онавд BaBgndu θο ‘(ltiai 001-) etfoa и (μίλι OOZ) HBiei/MOdouxutf ‘(m/v gg) ouxoodtiMX aewdiBH N ε a (euom 8’89 ‘J 8ZZ) sg deiAindu вн v ивхе ю еинениПечо οιοηημϊ/μφιλι bh Bdawoen-s ен ьиенеиоАо 1/мч>|
ив±з
Zl 9d3IAIMdU (Η+ΙΛΙ) 819 '.HodoiAien 'z IS :εΟ5Ν6εΗ°ε0 Βε неиоиьеи SIAI-SVd •(HS/Zl ‘ZH ZZ = Г ‘1) 88’0 ‘(HS/8 ‘ZH ZZ = Г *l) 00’ l ‘(ш)
OZ’l-Ofr’L ‘ (H9 'SZ) 6fr4‘lS4 '(ш) S94-9Z4 ‘(HS/l <UJ) V84O64 ‘(HS/fr 'P jcl) 8O’Z ‘(HS/8 ‘ZH 8'81
06Z • (н+|/м) LVZ :ΗθόθΐΛΐεπ ‘дуг O2N2sHstO ее наиоиьеи siAI-aVd (%ОСН ‘-Μ 6220) hjlAhi/iin si ве o0o ndu cbj-iqh и (им S) iBiatiEiima a (bltoiniai S6O ‘J εε 0) uBia KUHrnnttadu аинанийачо оюннийжаш io g ивха ‘ |.g deiAindu а нвоиио ‘βϊϊοιθιλι ou ao вавиЛнои
:g UB13 •g ивха ‘gig dawndu 10 иеах 0 инкигнаУи во Bdaixeuo-oBiAi и Bdqi»auo-di/\iK ‘jin ots) BixAttodu вави ‘нвомах а хвхаЬвш/иа %08-02 0 aHEdnoiua и LiajBXHLfi/io 040 bhouox a BH0BdJoiBwodx-nie^ 0 oiaHBaioMhadu BabdBuen ao и ao игпАо ‘HOBN BHattadeBd 0 Bawwodu ao ионо lbMHhMHBJdo и lBiahBunia 0 ao BdnxBdxoxg 'doaiead ааиоо и внииаоих bhuoo BHattadeBd 10 οθιλιο а ваииеи ao и хинИвих Haiedgo tiou BOBh Batt ao BaadiBH ‘HHtt Batt вн аинажич1Кюи a BdAiBdauwax внивхо ndu BaxdageBd ao BioaiAio oag baagndu ao ‘(μίλι oj. ‘μ 1-) ttniNBiNdo4>LiniaiNHtt и HBiaiAiodouxi/itt a (-axa laOH и ('βχθ I- ‘iM 820) Hnuoc^doiNUi/iiaiN-N ‘('аха S I- ‘JW |.gg) ttwdouxodttnx ηηινβι/ηιθ
‘(buoinin zo’S ‘JN 099) ивха bHHmnttadu 10 аинанийачо οχοηηηϊΡκθιν io οθιλιο ιλι4»
:g UB13 •у ивха ‘gig dawndu иеах 0 иньихнаУи bo Bdaxxauo-OBiN и Bd4xxauo-di/\it( '(%£8 ‘J 92'8) BxxAttodu HhAuou
1-62
292
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (100 мг, 0.354 ммола), междинно съединение (134 мг, 0.354 ммола), НОВТ (48 мг, 1 екв.), N-метилморфолин (0.039 мл, 1 екв.) и EDC (102 мг, 1.5 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент етилацетат дава междинното съединение (140 мг, 65%).
FAB-MS изчислен за C35H50N2O5: 606, измерен: 607 (М+Н).
Етап Д:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (132 мг, 0.217 ммола) и HCI-газ в етилацетат (5 мл) при 0°С за 10 минути. (113.3 мг, 96%).
d1 FAB-MS изчислен за C30H42N4O3: 506, измерен: 507 (М+Н).
Допълнителните междинни съединения, представени на Таблица В Via са получени по гореописания метод, който е обяснен в примери В15 и В17, етапи от А до В.
293
Крайните съединения са получени съгласно пример В17, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 1.
ТАБЛИЦА В Via: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
No. Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 -СО(морфолино) C17H24N2O2 288 (Μ+,El) C32H4i N5O4 560 S
2 -CONHCH3 C14H20N2O 233 C29H37N5O3 504 S
3 -CONH-CH2CO2Et Ci7H24N2O3 304 (Μ+ ,El) C32H41N5O5 576 S
4 CO2CH2CO2Et Ci7H23NO4 306 C32H40N4O6 577 R S
5 -CO2(CH2)2SMe C) 6H23NO2S 294 O3i H40N4O4S 565 R S
6 -CON(CH3)2 C15H22N2O 247 03oH3gNs03 518 d1 d2
7 -CONH(CH2)2OH C15H22N2O2 263 СзоНз9^504 534 S
294
По същия метод, но с използуване на 3-аминопропанол или 2-(етилтио)етиламин е възможно да се получат съединенията, представени в Таблица В VI6, като се използува междинно съединение 1.
ТАБЛИЦА В VI6
No. X
1 -CONH(CH2)3OH
2 -conhch2ch2sch3
Допълнителните съединения, представени в Таблица В VIb са получени съгласно пример В17, етапи В и Г, като са използувани някои от междинните съединения дадени в Таблица В Via и междинно съединение 1.
ТАБЛИЦА В У!в: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
X
295
No. Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 -СО(морфолино) £32^44^04 549 S
2 -CONHCH3 θ2θ44θΝ4θ3 493 S
3 -CONH-CH2CO2Et C32H44N4O5 565 S
4 -CONH-(CH2)2OH ^30^42Ν4θ4 523 S
По същия метод, но с използуване на 3-аминопропанол и 2-(метилтио)етиламин е възможно да се получат съединенията, представени в Таблица В Vir
ТАБЛИЦА В Vir
No. X
1 -CONH(CH2)3OH
2 -conhch2ch2sch3
Допълнителните съединения, представени в Таблица В VI д са получени съгласно метода от пример В 17, етапи В и Г, като са използувани някои от междинните съединения, дадени в таблица BVI и междинно съединение 2.
296
ТАБЛИЦА В У1д: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
No. Y Продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 -СО(морфолино) С31H42N4O5 551 S
2 -CONHCH3 C28H38N4O4 495 S
3 -CONH-CH2CO2Et C3i H42N4O6 567 S
297
Етап A:
Към разбъркван разтвор на етилов N-трет.Вос-З-фенилметилов нипекоат (10.4 г, 29.93 ммола) в дихлорометан (100 мл) при -78°С се прибавя DIBAL (1М, 45 мл). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 4 часа и се закалява с прибавянето на метанол (5мл). Сместа се промива внимателно с воден разтвор на винена киселина и солев разтвор, суши се върху MgSO4 и се изпарява, флеш хроматографията върху силикагел при елюиране с градиент 40-80% етилацетат в хексан дава продукта (6.81 г, 75%).
EI-MS изчислен за C18H27NO3: 305; измерен 305 (М+).
Етап Б:_____З-фенилметил-З-пиперидинметанол хидрохлорид
Разтвор на междинното съединение от предишния етап (770 мг, 2.52 ммола) в етанол (20 мл) и концентрирана HCI (1 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изпарява, за да даде съединението от заглавието като бяла твърда фаза (609.0 мг, 100%). 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 7.31-7.19 (m, 5H), 3.45 (Abq, J = 11 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 13, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.96 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.601.50 (m, 2H).
EI-MS изчислен за C12H17NO: 191; измерен 191 (M+).
298
Етап В:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (142 мг, 0.587 ммола), междинно съединение 1 (0.8 екв.), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (2 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент етилацетат, дава две съединения, съединението, което напусне първо от колоната, се означава с d1 (98.5 мг, 58%), а съединението, което излезе след това от колоната, се означава с d2 (34.5 мг, 12%).
d1 FAB-MS изчислен за C32H42N4O5: 562, измерен 563 (М+Н) d2 FAB-MS изчислен за C32H42N4O5: 562, измерен 563 (М+Н).
Етап Г:
Междинното съединение (d1) от предишния етап (60 мг, 0.104 ммола) се обработва с HCI-газ при 0°С в етилацетат (3 мл) в продължение на 5 минути. Изпаряването дава диастереомер 1 на съединението от заглавието.
d1 FAB-MS изчислен за C28H36N4O3: 476, измерен 477 (М+Н)
299
Междинното съединение (d2) от етап В (20 мг) се обработва с HCI-газ при 0°С в етилацетат (3 мл) в продължение на 5 минути. Изпаряването дава диастереомер d2 на съединението от заглавието. · d2 FAB-MS изчислен за СгдНзв^Оз: 476, измерен 477 (М+Н)
ПРИМЕР В19
Етап А:
Към разбъркван разтвор на междинното съединение от пример В18, етап А (5.12 г,
16.8 ммола) и триетиламин (4.7 мл) в дихлорометан при 0°С се прибавя мезилхлорид (1.95 мл). Реакционната смес се разбърква 2 часа. Разтворът се излива в смес от солев разтвор и 3N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде мезилата. Мезилатът се нагрява с натриев азид (2.2 г, 33.6 ммола) в диметилсулфоксид (ДМСО) (20 мл) при 80°С в продължение на 2 седмици. Сместа се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изпарява. Пречистването с флеш-хроматография през колона със силикагел дава азида (4.14 г, 75%).
промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор, суши се и се
300 1Н-ЯМР (CDCIg, 400 MHz) δ 7.29-7.13 (m, 5H), 3.61-3.57 (br m, 1H), 3.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.20-3.10 (v.br. s, 2H), 3.10-2.96 (v-br.d, 1H), 2.60-2.45 (br m, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.35 (m, 1H).
FAB-MS изчислен за C18H26N4O2: 330, измерен 331 (М+Н).
Етап В:
Азидът от предишния етап (1.60 г, 4.84 ммола) се хидрогенира върху 10% паладий върху въглен (160 мг) в етанол (25 мл) при 1 атм налягане на водорода, във водородна бомба, в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява за получаване на амина (1.42 г, 96%).
FAB-MS изчислен за C18H28N2O2: 304, измерен 305 (М+Н).
Етап Г:
NHCbz
Към разбъркван разтвор на амина от предишния етап (1.30 г, 4.27 ммола) в дихлорометан (20 мл), който съдържа също така и DMAP (20 мг) и триетиламин (1 мл) при 0°С, се прибавя CbzCI (0.73 мл, 5.12 ммола). Реакционната смес се разбърква 2 часа. Разтворът се излива в смес от солев разтвор и 3 N HCI и се екстрахира с етилацетат. Органичниятт слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде остатък, който се пречиства с флешхроматография, като се елюира с 20% етилацетат в хексан за получаване на продукта (1.52 г).
301
Етап Д:
NHCbz
В разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (1.50 г, 3.42 ммола) в етилацетат (50 мл) барботира НС1(г) до насищане. Реакционната смес се разбърква един час и се изпарява, за да даде солта (1.32,100%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 7.40-7.18 (m, 10Н), 5.14 (s, 2H), 3.43, 3.42 (2d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 4 Hz, 12.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 3.4 HZ, 12 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.59-1,52 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H).
FAB-MS изчислен за C2iH26N2O2: 338; измерен 339 (M+H).
Етап Е:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (1.00 г, 2.67 ммола), междинно съединение 1 (1.04 г, 1 екв.), НОВТ (1екв), N-метилморфолин (2 екв.) и EDC (820 мг, 4.27 ммола). Пречистването с MPLC и елюиране с 60% етилацетат в хексан, дава съединението (1.54 г, 81%).
Етап Ж:
302
Междинното съединение от предишния етап (1.30 г, 1.83 ммола) се хидрогенира върху 10% Pd/C (100 мг) в етанол (15 мл) във водородна атмосфера. Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява, за да даде амина (1.20 г, 100%).
FAB-MS изчислен за СззН^Од: 575; измерен 576 (М+Н).
Етап 3:
Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (286 мг,
0.497 ммола), DMAP (10 мг) и N-метилморфолин (0.109 мл) в дихлорометан (10 мл) при 0°С се прибавя мезилхлорид (0.042 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на часа. Разтворът се излива в смес от 3 N HCI и солев разтвор и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява за получаване на остатък, който се пречиства с флеш-хроматография, като се елюира с 90% етилацетат в хексан за получаването на продукта (285.9 мг, 88%).
FAB-MS изчислен за C34H47N5O5: 653; измерен: 654 (М+Н).
Етап И:
303
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (265 мг, 0.405 ммола) и HCI-газ в етилацетат (8 мл) при 0°С за 30 минути (189 мг, 79%).
FAB-MS изчислен за C29H39N5O4: 553; измерен: 554 (М+Н).
ПРИМЕР В 20
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от пример В19, етап Е, (109 мг, 0.154 ммола) и HCI-газ в етилацетат (4 мл) при 0°С за 30 минути (90 мг, 90%).
FAB-MS изчислен за C36H43N5O4: 609; измерен: 610 (М+Н).
304
Етап A:
Смес от междинното съединение от пример В19, етап Ж (208 мг, 0-362 ммола), пиридин (2 мл) и ацетанхидрид (2 мл) се нагрява при 60°С в продължение на 30 минути. След това сместа се изпарява под вакуум. Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава продукта (202 мг, 90%).
FAB-MS изчислен за C35H47N5O5: 617; измерен: 618 (М+Н).
Етап Б:
305
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (192 мг, 0.311 ммола) и HCN-газ в етилацетат (4 мл) при 0°С за 30 минути
(168.1 мг, 98.5%).
FAB-MS изчислен за СзоН39М5Оз: 517; измерен: 518 (М+Н).
ПРИМЕР В 22
Етап А:
Суспензия на PtO2 (200 мг), етил-3-пиридилацетат (5.0 г, 30.3 ммола) и концентрирана солна киселина (10 мл) в етанол (50 мл) се разбърква под водородна атмосфера в продължение на една нощ. Сместа се филтрува през целит и се изпарява, за да даде остатък, който се нагрява под обратен хладник с безводен подкиселен етанол в продължение на 30 минути. Изпаряването дава продукта (6.28 г, 100%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 Μηζ) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 3.5Hz, 12 Hz, 1H), 3.35 (br d, 1H), 2.90 (br t, 1H), 2.73 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.961.80 (br m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
306
Етап Б:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение, получено в предишния етап (128 мг, 0.617 ммола), междинно съединение 1 (200 мг, 0.514 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (200
мг). Пречистването с MPLC, с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава съединението (247 мг, 89%).
Етап В:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (225 мг, 0.415 ммола) и HCI-газ в етилацетат (5 мл) при 0°С за 15 минути (184 мг, 100%).
FAB-MS изчислен за C24H34N4O4: 442; измерен: 443 (М+Н).
ПРИМЕР В 23
,ΝΗΟ
307
Етап A:
По-слабо полярното (d1) междинно съединение от пример В8, етап А (7.25 г, 17.08 ммола) се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 часа в етанол (20 мл) и 10N
NaOH (8.5 мл). След това сместа се охлажда до стайна температура и се обработва бавно с 3N HCI до pH = 11. Към този разтвор при постоянно разбъркване се прибавя ди трет.бутил-дикарбонат в диоксан (20 мл) и се разбърква още два часа. Разтворът се подкиселява до pH 4, след това се неутрализира до pH 7 и се екстрахира трикратно с етилацетат. Органичните екстракти се събират, сушат и концентрират за получаването на бяла твърда фаза (6.80 г).
FAB-MS изчислен за C17H24N2O4: 320; измерен: 321 (М+Н).
Етап Б:
Към разтвор на междинното съединение от последния етап (6.5 г), бензилов алкохол (2 екв.) и DMAP (20 мг) в дихлорметан (100 мл), се прибавя EDC (1.2 екв.). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни и се излива в разреден разтвор на NaHCO3. Екстрахира се трикратно с етилацетат, суши се върху MgSO4. Изпаряването и пречистването с флеш-хроматография с елюиращ агент 40% етилацетат вхексан дава желания продукт (6.53 г, 78%).
FAB-MS изчислен за C24H30N2O4: 410; измерен: 411 (М+Н); 311 (М+-Вос100)).
Етап В:
308
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (1.0 г, 2.44 ммола) и HCI-газ в етилацетат (40 мл) при 0°С за 15 минути (935 мг, 99%).
FAB-MS изчислен за С19Н221\12О2: 310; измерен: 311 (М+Н).
Етап Г:
Получава се по метода описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното съединение от предишния етап (800 мг, 2.09 ммола), междинно съединение 1 (812 мг, 2.09 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (2 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан дава желаното междинно съединение (1.10 г, 77%).
d1 FAB-MS изчислен за C39H47N5O6: 681; измерен: 682 (М+Н).
Етап Д:
309
Суспензия на 10% Pd/C (150 мг) и междинното съединение от предишния етап (1.05 г, 1.54 ммола) в етанол (20 мл) се разбърква енергично под водородна атмосфера в
продължение на 30 минути. След това реакционната смес се филтрува през целит и изпарява, за да даде желания продукт (828 мг, 91%), d1 FAB-MS изчислен за Сз2Н41М5О6: 591; измерен: 592 (М+Н).
Етап Е:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (211 мг, 0.357 ммола) и HCI-газ в етилацетат (15 мл) при 0°С за 10 минути (175.6 мг, 93%).
FAB-MS изчислен за C27H33N5O4: 491; измерен: 492 (М+Н).
ПРИМЕР В 24
310
Етап A:
Към разбъркван разтвор на продукта от пример В 23, етап А (5.79 г, 18.1 ммола), 2(метилтио)етанол (2.49 г, 27.1 ммола), DMAP (220 мг) в дихлорометан (100 мл) се прибавя EDC и сместа се разбърква един ден. Реакционната смес се промива със солев разтвор, суши, изпарява и пречиства в колона със силикагел и елюент 60% етилацетат в хексан за получаване на желаното съединение (6.64 г, 94%).
FAB-MS изчислен за C20H30N2O4S: 394; измерен: 395 (М+Н).
Етап Б:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (6.12 г, 15.5 ммола) и HCI-газ в етилацетат (30 мл) при 0°С за 30 минути (5.38 г, 95%).
FAB-MS изчислен за 294; измерен: 295 (М+Н).
311
Етап В:
Получава се по метода описан в пример В1, етап Г, като се излезе от междинното
съединение от предишния етап (2.0 г, 5.44 ммола), междинно съединение 1 (2.12 г, 5.44 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (1.5 екв.). Пречистването с MPLC с елюиращ агент 80-100% етилацетат в хексан дава желаното междинно съединение (3.44 г, 95%).
FAB-MS изчислен за C35H47N5O6S: 665; измерен: 666 (М+Н).
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (2.94 г, 4.42 ммола) и HCI-газ в етилацетат (10 мл) при 0°С за 20 минути (2.80 г, 99%).
FAB-MS изчислен за C3oH39N504S: 565; измерен: 566 (М+Н).
Допълнителните междинно съединения, представени в Таблица В VII са получени съгласно показания по-горе метод, обяснен в пример В24, етапи А и Б. Крайните
312 съединения са получени съгласно пример В 17, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 1.
ТАБЛИЦА В VII
межд.съед. Краен продукт
No. X Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 CO2(CH2)2SMe 5H22N2O2S 295 C30H39N5O4S 566 R
2 CO2Bn Ci 9H22N2O2 311 C34H39N5O4 582 R
3 CO2Bn C-f gHppNpOp 311 θ34Η39Νδθ4 582 S
4 CO2(CH2)3CH3 C16H24N2O2 277 С31Н41Ν5Ο4 548 RS
5 CO2(CH2)3CH3 C15H22N2O2 263 C30H39N5O4 534 RS
6 СО2СН(СН3)2 C15H22N2O2 263 C30H39N5O4 534 RS
7 CONH(CH2)3CH3 276 С31Η42Ν6Ο3 547 RS
8 CONHCH(CH3)2 C15H23N3O 262 ^30^40^6θ3 533 RS
313
9 CO2CH2CO2Et С16Н22М2О4 306 ^3ΐΗ39Ν5Ο6 578 RS
10 CONHEt C14H21N3O ^29Η33ΝθΟ3 RS
248 519
11 CONHCH2CO2Et Ci6H23N3O3 θ3ΐ Η40Ν6Ο5 RS
307 577
Забележка: RS съединенията са получени като са използувани рацемичните междинни съединения вместо хиралните.
ПРИМЕР В 24 А
Към разбъркван разтвор на крайния продукт от пример В24 (120 мг, 0.188 ммола)
в етанол/вода (3/2 мл) се прибавя натриев перйодат (100 мг, 0.467 ммола) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. След това реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 мл) и се екстрахира с дихлорометан (3x10 мл). Органичните екстракти се събират и изпаряват за получаване на желаното съединение (89 мг, 81%).
FAB-MS изчислен за C30H39N5O5S: 581; измерен: 582 (М+Н).
314
Етап A:
Към разбъркван разтвор на междинното съединение от пример В23, етап Д (100 мг, 0.17 ммола), 3-(метилтио)пропанол (18 мг, 0.17 ммола) и DMAP (3 мг) в дихлорометан (15 мл) се прибавя EDC (1.5 екв.) и сместа се разбърква при стайна температура 1 ден. Реакционната смес се промива с вода и солев разтвор, изпарява се и се пречиства с MPLC, с елюиращ агент 80% етилацетат в хексан за получаването на желаното съединение (88 мг).
FAB-MS изчислен за Сз6Н49^О63: 679; измерен: 680 (М+Н).
Етап Б:
315
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В, от междинното съединение от предишния етап (85 мг, 0.125 ммола) и HCI-газ в етилацетат (3 мл) при 0°С за 20 минути (74 мг, 95%).
FAB-MS изчислен за C31H41N5O4S: 579; измерен: 580 (М+Н).
Съединенията, представени в Таблица В VIII са получени съгласно гореописания метод, кайто е обяснен в пример В 25, като са използувани съответните амини и алкохоли.
ТАБЛИЦА В VIII
No. X Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1)
1 СО(морфолин) С31 Η40Ν6Ο4 560(М+, El MS)
2 CO2(CH2)4SMe c32h43n5o4s 594
316
3 CONH(CH2)2SMe C30H40N6O3S 565
4 CONHEt θ29^38^6θ3 519
5 CONH(CH2)2OH C29H38N6O4 535
По подобен начин, като е използувано междинното съединение от пример В 23, етап В и следвайки методите описани в етапи Г и Д с използуване на междинно
съединение 3, вместо междинно съединение 1, са получени съединенията, представени на Таблица В Villa, по методите, обяснени в пример В25 и с използуване на съответните амини.
No. X Краен продукт хим.форм. FAB-MS (M+1)
1 CONHEt C2gH4i N5O3 508
2 CONH(CH2)2OH C29H41 n5o4 524
317
По подобен начин, като се използува междинното съединение от пример В23, етап Д и следвайки гореописания метод; или с междинното съединение от пример В23, етап А и следвайки метода, описан в пример В24, етапи от А до Г с използуване на междинни съединения 1 или 3, могат да се получат съединенията, дадени в Таблица В
VIII6.
ТАБЛИЦА В VIII6
No. Ri X
1 W ' Η -CONHCHg
2 -CONHCH3
3 w - Η -CONH(CH2)3OH
4 -CONH(CH2)3OH
5 -CONH- -CH2CH2SCH3
318
Етап А: 3-карбобензилоксиаминопиридин Към разтвор на 3-аминопиридин (10 г, 0.106 мола) и триетиламин (16.3 мл,
0.117 мола) в дихлорометан (100 мл) при 0°С се прибавя бавно бензилхлорформиат (15.2 мл, 0.106 мола). Реакционната смес се разбърква една нощ и се промива с вода, наситен разтвор на NaHCO3, суши се върху MgSO4 и се изпарява. Остатъкът се пречиства в колона със силикагел за получаване на продукта (9.51 г).
FAB-MS изчислен за C13H12N2O2: 228; измерен: 229 (М+Н).
Етап Б: 3-карбобензилоксиаминопиперидин
Разтвор на междинното съединение от предишния етап (9.51 г, 41.7 ммола) и солна киселина (3.5 мл, 41.7 ммола) в етанол (300 мл) се хидрогенира върху PtO2 с водород (1 атм) в продължение на една нощ. Филтруването и изпаряването дават продукта като твърда кафява маса.
FAB-MS изчислен за C13H18N2O2: 234; измерен: 235 (М+Н).
Етап В:
Към разтвор на междинното съединение от предишния етап (4.65 г, 17.2 ммола), междинно съединение 1 (6.68 г екв. ??), НОВТ (2.32 г, 1 екв.) N-метилморфолин (2.1 мл, 1 екв.) в дихлорометан (100 мл) се прибавя EDC (3.94 г, 1.2 екв.). Реакционната смес се
319 разбърква в продължение на 1 нощ и се обработва чрез промиване с вода, наситен разтвор на NaHCO3, суши се върху MgSO4 и се изпарява. Пречистването в колона със SiO2 дава 2.5 г от желания продукт.
FAB-MS изчислен за C33H43N5O6: 605; измерен: 606 (М+Н).
Етап Г:
Суспензия на междинното съединение от предишния етап (2.5 г) и Pd(OH)2/C (250 мг, 10%) в метанол (60 мл) се разбърква под водород (1 атм) в продължение на 3 дни.
Реакционната смес се филтрува през целит и се изпарява за получаване на желания материал.
FAB-MS изчислен за C25H37N5O4: 471; измерен: 472 (М+Н).
Етап Д:
В разтвор на междинното съединение от предишния етап в етилацетат (5 мл) при 0°С барботира HCI (г) до насищане. Сместа се разбърква 30 минути и се изпарява до сухо, за да даде продукта.
FAB-MS изчислен за C24H35N5O3: 441; измерен: 442 (М+Н).
По подобен начин са получени следните съединения, съгласно описания по-горе метод, но като са използувани различни ацилиращи агенти.
320
ТАБЛИЦА В IX
No. Ацилиращ агент Y Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1)
1 Ас2О AcNH С22Нз1 N5O3 414
2 ChxCOCI ChxCONH C27H39N5O3 482
3 ChxCH2COCI ChxCH2CONH ^28^41 N5O3 496
4 BnCI BzNH C27H33N5O3 476
5 PhSO2CI PhSO2NH СгбНзз^О43 512
6 изо-PrNCO изо-PrNHCONH C24H36N6O3 457
Забележка: Chx = циклохексил; Bz = бензоил
321
Етап A:
Cr'
CO2Et
Към разбъркван разтвор на KHMDS (27.4 г, 0.138 мола) в ТХФ (500 мл) при -78°С и под аргон, се прибавя N-трет.Вос-нипекотат (28.3 г, 0.11 мола) в ТХФ (100 мл) в продължение на 20 минути. Разтворът се разбърква още 20 минути при -78°С. След това към реакционната смес се прибавя бавно разтвор на 4-бромометилтиазол или на 4-
хлорометилтиазол в ТХФ (100 мл). 4-бромометилтиазола се получава чрез нагряване под обратен хладник на 4-метилтиазол (10 мл, 0.11 ммола), N-бромосукцинимид (19.6 г,
0.11 ммола) и AIBN (0.2 г) в СС14 (300 мл) в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура, филтрува се и се изпарява; 4-хлорометилтиазолът се получава по метода, описан от Hsio, С-Н et al., Synthetic Communications, 20, (22), 3507-3517 (1990) and Caldwell, W. and Fox, S.M., J. Am. Chem. Soc. 73, 2935 (1955). Получената черна смес се разбърква в продължение на една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Този материал се концентрира, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Печистването през колона със силикагел (флеш-хроматография) с
322 елюиращ агент 30-60% етилацетат в хексан дава съединението от заглавието (7.58 г, 20%).
FAB-MS изчислен за C17H26N2O4S: 354; измерен: 355 (М+Н).
Етап Б:
През разтвор на междинното съединение от предишния етап (7.0 г, 19.8 ммола) в етилацетат (100 мл) при 0°С се пропуска НС1(г) до насищане. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути, след което се концентрира, за да се отстрани етилацетата и да се получи продукта (5.3 г, 93%).
1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) δ 9.67 (S, 1 Η), 7.75 (s, 1 Η), 4.34-4.15 (2m, 2H), 3.67 (d, J = 12.8Hz,
1H), 3.34 (d, J = 15Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.01 (dt, J =
3.0Hz, 12.5Hz, 1H), 2.26 (br d, J = 13.7Hz, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.80(dt, J=3.5Hz, 1H), 1.781.58 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.2 Hz, 3H).
FAB-MS изчислен за C12H18N2O2S: 254; измерен: 255 (M+H).
Етап:В
Към разбъркван разтвор на междинното съединение получено в етап Б (6 г, 18.67 ммола), (В)-(-)-(О)-ацетилбадемова киселина (1 екв.), НОВТ (1 екв.) и N-метилморфолин (2 екв.) при 0°С, се прибавя EDC (7.16 г, 37.34 ммола). Реакционната смес се разбърква в
323 продължение на една нощ, през което време се оставя да се темперира до стайна температура. Разтворът се излива в солев разтвор и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се суши върху MgSO4, изпарява се и се пречиства с флешхроматография в колона със SiO2 и елюент 40-80% етилацетат в хексан, за да даде две енантиомерно чисти съединения. Изомерът, който напуска пръв колоната се означава като d1 (2.17 г, 30%), а изомерът, който напуска втори колоната - с d2 (0.87 г, 12%), както и смесени фракции (700мг). Първоначалната стереохимична оценка е извършена чрез сравняване ЯМР-спектрите на тези съединения с тези на междинните съединения от пример В8, етап А. Абсолютната стереохимия на последните е установена с ренгенов анализ. По-късно тази оценка бе потвърдена от рентгеновия анализ на междинно съединение 1.
FAB-MS изчислен за C22H26N2O5S: 430; измерен: 431 (М+Н).
d1 1 Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) показва, че съединението съществува като смес от два конформера. δ 8.77, 8.65 (2s, 1 Η), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.07, 7.02 (2s, 1 Η), 6.64, 6.23 (2s, 1 Η), 4.29 (br d, J =13.9Hz, 1/2H), 4.10-4.02 (m, 3/2H), 3.92-3.87 (m, 3/2H), 3.61 (d, J=13.5 Hz, 1/2H), 3.46 (d, J = 14 Hz, 1/2H), 3.40-3.32 (m, 1/2H), 3.25-3.21 (m, 1/2H), 3.18 (d, J=14 Hz, 1/2H), 3.06 (d, J = 14Hz, 1/2H), 2.96 (d, J=14 Hz, 1/2H), 2.84 (d, J = 14Hz, 1/2H), 2.85-2.75 (br m, 1/2H), 3.14, 2.11 (2s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1 1/2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.50-1.40 (br m, 1/2H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3/2H), 1.03 (t, J = 7 Hz, 3/2H).
d2 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz) показва, че съединението съществува като смес от два конформера. δ 8.71, 8.68 (2d, J = 1.8 Hz, 1 Η), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.06, 6.83 (2d, J=1.8 Hz, 1H), 6.41,6.20 (2s, 1H), 4.46 (br d, J =13.4 Hz, 1/2H), 4.24-3.93 (m, 3H), 3.41 (d, J = 13.5 Hz, 1/2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.13 (d, J=14.2 Hz, 1/2H), 3.04 (d, J = 14.2 Hz, 1/2H), 2.92 (d, J=14 Hz, 1/2H), 2.73 (d, J = 14 Hz, 1/2H), 2.54 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2.30 (br d, J=13 Hz), 2.15, 2.09 (2s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1/2H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 4 Hz, 12.8 Hz, 1/2H), 1.17-1.10 (m, 3H).
324
Етап Γ:
Разтвор на междинното съединение d1 от предишния етап (2.0 г, 4.65 ммола) в концентрирана солна киселина (25 мл) и етанол (25 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа и се изпарява до сухо. Остатъкът се неутрализира с амониев
хидроокис и се екстрахира с дихлорометан, а след това се пречиства в колона със SiO2 (флеш-хроматография), като се елюира с 1:10:90 NH4OH:MeOH:CHCI3, за да се получи продукта (0.72 г, 61%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 8.88 (d, J=2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H),
3.28 (br d, 1H), 3.06 (d, JAB=14 Hz, 1H), 2.97 (d, JAB=14 Hz, 1H), 2.92-2.80 (md, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.21-2.16 (brd, 1H), 1.66-1.40 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
FAB-MS изчислен за C12H18N2O2S: 254; измерен: 255 (М+Н).
Етап Д:
Към разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (163 мг, 0.642 ммола), междинно съединение 1 (250 мг, 0.642 ммола) и НОВТ (87 мг, 0.642 ммола) в дихлорметан (20 мл) се прибавя EDC (247 мг, 1.28 ммола) при 0°С. Реакционната смес се разъбрква една нощ и се оставя да се темперира до стайна температура. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев
325 сулфат, след това се филтрува и концентрира. Пречистването с MPLC с елюиращ агент 60% етилацетат в хексан дава желаното съединение (285 мг, 71%).
FAB-MS изчислен за C32H43N5O6S: 625; измерен: 626 (М+Н).
Етап Е:
Газообразен хлороводород барботира през разтвор на междинното съединение от предишния етап (270 мг, 0.43 ммола) в етилацетат (10 мл) при 0°С до насищане. Реакционната смес се разбърква още 30 минути, след което се изпарява, за да се отстрани етилацетата и да се получи желания продукт (226 мг, 93%).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 9.90 (d, J = 2.2 Hz, 4/5H), 9.5 (d, J=2.2 Hz, 1/5H), 8.48 (d, J=7.15 Hz, 1/5H), 8.15 (d, J=7.15 Hz, 1/5H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 4/5H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1/5H), 7.55 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (Μ, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
FAB-MS изчислен за C27H35N5O4S: 525; измерен: 526 (М+Н).
ПРИМЕР В 27А
326
Следвайки същия метод, както описания в пример В27 и като се използува продукта d2 от етап В, се получава съединението от заглавието.
FAB-MS изчислен за C27H35N5O4S: 525; измерен: 526 (М+Н).
Дадените в Таблица В X допълнителни междинни съединения са получени със съответните алкилиращи агенти, съгласно гореописания метод, обяснен в пример В27, етапи А и Б. Крайните съединения са получени съгласно пример В1, етапи Г и Д, като е използувано междинно съединение 1.
межд.съед.
No. Y Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 Н,С >ХСН 2- N\ 1 'o'+h., Ci4H22N2O3 267 С29Н39^О5 538 RS
2 2-тиазолилметил С·, 2^1 8N2O2S 255 ^27^35^5θ4θ 526 RS
3 4-тиазолилметил C12H18N2O2S 255 C27H35N5O4S 526 RS
4 5-тиазолилметил Ci 2Hi 8N2O2S 255 C27H35N5O4S 526 RS
5 (4-метил-2тиазолил)метил C13H20N2O2S 269 C28H37N5O4S 540 RS
6 (2-метил-4- C13H20N2O2S c28h37n5o4s RS
327
тиазолил)метил 269 540
7 (4-метил-5тиазолил) метил C13H2oN202S 269 CzeH^NgO^ 540 RS
8 (5-метил-4тиазолил)метил СцзНго^ОгБ 269 C28H37N5O4S 540 RS
Разтвор на крайният продукт от пример В27 (50 мг), NaOH (3N, 5 екв.) в смес етанол/вода (3:1, 5 мл) се разбърква при 60°С в продължение на два дни. След това реакционната смес се изпарява във вакуум, за да се отстрани етанола. Остатъкът се подкислява със солна киселина до pH = 1 и се изпарява до сухо. Белият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елюент 3/30/70 NH4OH/MeOH/ CHCI3, за да даде желания продукт (25 мг).
FAB-MS изчислен за C25H31N5O4S: 497; измерен: 498 (М+Н).
ПРИМЕР В 29
СО2Вп
328
Етап A:
По-слабо полярното (d1) междинно съединение от пример В27, етап В (1.5 г, 3.48 ммола) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа в етанол (10 мл) и 5N
NaOH (3.5 мл). След това сместа се охлажда до стайна температура и се обработва
бавно с 3 N HCI до pH = 11. Към този разбъркван разтвор се прибавя ди-трет,бутилдикарбонат (1.52 г, 7 ммола) и се разбърква още 2 часа. Разтворът се подкислява до pH 4 и след това се неутрализира до pH 7 и се екстрахира трикратно с етилацетат.
Органичните екстракти се събират, сушат и концентрират за получаването на бяла твърда фаза (810 мг).
Етап Б:
Към разтвор на междинното съединение от последния етап (800 мг) бензилалкохол (1.27 мл) и DMAP (30 мг) в дихлорметан (40 мл) се прибавя EDC (935 мг, 4.9 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура и се излива в разреден разтвор на NaHCO3. Екстрахира се трикратно с етилацетат и се суши върху MgSO4. Изпаряването и пречистването с флеш колона и елюент 20-40% етилацетат в хексан дава желания продукт (145 мг).
329
Етап В:
ОВп
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (140 мг) в етилацетат (20 мл) при 0°С за 15 минути. След изпаряване, остатъкът се разтваря в дихлорметан и разтворът се промива с NaOH. Органичният слой се суши и изпарява, за да даде продукта.
Етап Г:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г, от междинното съединение, получено в предишния етап (140 мг, 0.443 ммола), междинно съединение 1 (172 мг, 0.443 ммола), НОВТ (60 мг) и EDC (170 мг). Пречистването с MPLC и елюиране с 80% етилацетат в хексан дава междинното съединение (210 мг).
330
Етап Д:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от
предишния етап (12 мг, 0.018 ммола) и НС1(г) в етилацетат (3 мл) при 0°С за 10 минути.
По подобен начин е възможно да се получат съединенията, представени в
Таблица В Ха съгласно този пример, при взаимодействие на междинното съединение от пример В29, етап А с метиламин, етиламин, етаноламин, 3-аминопропанол или 2 (метилтио)етиламин, вместо бензилов алкохол в етап Б и като се използува междинното съединение 1 или 3 в етап Г.
ТАБЛИЦА В Ха
No. Rl X
1 up Η -CONHCH3
2 <ΟΗ2>3· -CONHCH3
331
3 си Η -CONHCH2CH3
4 θ'- (СН2)3. -conhch2ch3
5 W Η -conhch2ch2oh
6 θχ<0Η2)3. -conhch2ch2oh
7 W Η -CONH(CH2)3OH
8 θΠΟΗ,).,. -CONH(CH2)3OH
9 W Η -CONH(CH2)2SCH3
10 Ру (снг)з- -CONH(CH2)2SCH3
332
Етап A:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г от междинното съединение, получено в пример В27, етап Г (134 мг, 0.528 ммола), междинно съединение 3 (200 мг, 0.528 ммола), НОВТ (71 мг, 1 екв.) и EDC (200 мг, 2 екв.). Пречистването с MPLC и елюиране с 60% етилацетат в хексан дава междинното съединение (160 мг, 49%). FAB-MS изчислен за C32H46N4O6S: 606; измерен: 607 (М+Н).
Етап Б:
Получава се по метода, описан в пример В1, етап В от междинното съединение от предишния етап (155 мг, 0.252 ммола) и НС1(г) в етилацетат (5 мл) при 0°С за 10 минути (142 мг, 96%).
FAB-MS изчислен за C27H38N4O4S: 506; измерен: 507 (М+Н).
333
Етап A:
Към разбъркван разтвор на продукта от пример В15, етап А (2.00г, 6.26 ммола) и ДМф (3 капки) в бензол (20 мл) при 0°С се прибавя бавно оксалилхлорид (0.89 г, 6.89 ммола). Реакционната смес се разбърква 10 минути при 0°С и още 20 минути при стайна тумпуратура. Сместа се изпарява във вакуум, за да даде ацилхлорид, който се
използува в следващата реакция без допълнително пречистване. Към разбъркван разтвор на остатъка в ацетон (20 мл) при 5°С се прибавя натриев азид (1.22 г, 18.8 ммола) във вода (3 мл) и получената смес се изпарява, за да се отстрани ацетона, разрежда се с вода и се екстрахира с етер. Етерните екстракти се събират и се сушат върху MgSO4. филтруването и изпаряването дават суров азид, който се използува понататък без допълнително пречистване. Полученият материал се разтваря в толуол (70 мл) и се нагрява под обратен хладник една нощ, за да се получи толуолов разтвор на изоцианат.
FAB-MS изчислен за C18H24N2O3: 316; измерен: 217 (М+Н-ВОС(Ю0)).
Етап Б:
334
Разтвор на метанол (5 мл) и разтворът, получен от последния етап (15 мл от общо 70 мл, 1.3 ммола) се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се изпарява до получаването на твърда бяла фаза (331 мг).
FAB-MS изчислен за C19H28N2O4: 348; измерен: 349 (М+Н).
Етап В:
През разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (271 мг) в етилацетат (15 мл) при 0°С се пропуска да барботира газообразен хлороводород до насищане. Реакционната смес се разбърква още 30 минути, докато тънкослойната хроматография не покаже, че реакцията е завършила. След това разтворът се концентрира, за да се отстрани етилацетата и да даде продукта (284 мг).
FAB-MS изчислен за C14H20N2O2: 248; измерен: 249 (М+Н).
Етап Г:
335
Получава се по метода, описан в пример В1, етап Г от междинното съединение, получено в предишния етап (0.284 г, 1 ммол), междинно съединение 1 (0.388 г, 1 ммола), НОВТ (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и EDC (1.5 екв.). Пречистването с MPLC и елюиране с 60% етилацетат в хексан, дава междинното съединение (0.35 г).
FAB-MS изчислен за C34H45N5O6: 619; измерен: 620 (М+Н).
ЕтапД:
През разтвор на междинното съединение, получено в предишния етап (200 мг, 1 ммол) в етилацетат (10 мл) при 0°С барботира газообразен хлороводород до настъпване на насищане. Реакционната смес се разбърква 30 минути, а след това се концентрира, за да се отстрани етилацетата и да се получи продукта (158 мг).
FAB-MS изчислен за С29Нз7М5О4: 519; измерен: 520 (М+Н).
ПРИМЕР В 32
336
Етап A:
Към разбърквана суспензия на междинното съединение, получено в пример В2, етап В (HCI-сол, 2.51 г, 5.34 ммола), М-Вос-р-амино-р-Ме-маслена киселина (1.16 г, 1 екв.), N-метилморфолин (0.6 мл, 1 екв.) и DMAP (33 мт, 0.05 екв.) в дихлорометан (30 мл) се прибавя EDC (1.55 г, 0.05 екв.), на няколко порции. Реакционната смес бързо се избистря, разбърква се 3 часа и се обработва като се разреди с дихлорметан и се промие с 3N HCI, солев разтвор и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху MgSO4, изпарява се и се пречиства през колона със силикагел и елюент 60% етилацетат в хексан, при което се получава желаното съединение (3.40 г, 100%).
FAB-MS изчислен за C36H48N4O6: 632; измерен: 633 (М+Н).
Етап Б:
През разбъркван разтвор на междинното съединение от предишния етап (3.28 г,
5.18 ммола) в етилацетат (30 мл) при 0°С барботира HCI-газ до насищане. Реакционната
337 смес се разбърква 10 минути и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в дихлорметан, към който е прибавен етер. Твърдата фаза, която се получава се събира с филтруване, суши се на въздух и се оставя една нощ под висок вакуум, за да даде продукта (2.44 г, 83%).
FAB-MS изчислен за C31H40N4O4: 532; измерен: 533 (М+Н).
По подобен начин са получени следните съединения, като е използуван същия метод, описан по-горе, но с използуването на различни Вос-защитени аминокиселини, който след това се деблокират, както е описано по-горе.
ТАБЛИЦАЮа
No. R11 Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1)
1 D-Ala- ^29^3θΝ4Ο4 505
2 L-Ala- θ29Η36Ν4Ο4 505
3 β-Ala- СгдНзб^О4 505
4 DL-a-Me-Ser- C30H38N4O5 535
5 0 03οΗ38Ν404 517
338
6 чн2 C33H42N4O4 559
7 D-Pro- θ3ΐ H3eN4O4 531
8 N-Me-Aib- C31 η40ν4ο4 533
ПРИМЕР ВЗЗ
Към разбъркван разтвор на продукта от пример В32 (808 мг, 1.42 ммола), (R)глицералдехид ацетонид (932 мг, 5 екв.) и натриев ацетат (582 мг, 5 екв.) в метанол (15 мл) при 0°С се прибавя бавно натриев цианоборхидрид (134 мг, 1.5 екв.) и получената смес се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява за отстраняване на метанола и се разпределя между разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан. Органичният слой се отделя, а водният се екстрахира още два пъти с дихлорометан. Събраните органични екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и се пречистват през колона съъ силикагел, с елюент 5-10% метанол в дихлорометан, за да се получи продукта (835 мг, 91%).
FAB-MS изчислен за Ο37Η50Ν4Ο6: 646; измерен: 647 (М+Н).
339
ПРИМЕР В 34
Към разтвор на продукта от пример ВЗЗ (367 мг, 0.566 ммола) в метанол (10 мл) се
прибавя солна киселина (3N, 1 мл) и получената смес се разбърква при стайна температура един ден. Реакционната смес се изпарява под вакуум, прибавя се толуол и отново се изпарява под вакуум, за да се отстрани остатъчната вода и да се получи продукта (350 мг, 99%).
FAB-MS изчислен за C34H46N4O6: 606; измерен: 607 (М+Н).
ПРИМЕР В 35
Допълнителните бензил-заместени междинни съединения и продукти, както показаните в Таблица В XII, са получени съгласно методите, описани в пример В1, етапи А и Б, като са използувани съответно заместени бензил-халогениди в етапа алкилиране. Където е било необходимо са направени промени във функционалните групи на междинното съединение в етап Б, за да се превърнат циановите групи в карбоксамиди, естери и тетразоли; нитрогрупите в амини и ацетиламини и естерите в киселини (на етап
0, съгласно стандартните методи от литературата.
340
ТАБЛИЦА В XII: ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРИМЕРИ
No. Rl2 Межд.съед. хим.форм. FAB-MS (М+1) Краен продукт хим.форм. FAB-MS (М+1) Изомер
1 о-циано- θ1δ42θΝ2θ2 273 θ3ΐ H37N5O4 544 d1 d2
2 т-циано- C16H20N2O2 273 θ31 ^37^5^4 544 d1 d2
3 р-циано- Cl6H2oN202 273 θ31 Η37Ν5Ο4 544 d1 d2
4 p-NH2OC- С16Н221\120з 291 θ31 Η37Ν5Ο4 562 RS
5 p-EtO2C- 320 ^33^42^4^6 591 d1 d2
6 р-НО2С- C31Η38Ν4Ο6 563 d1 d2
7 р-(1 Н-тетразол-5-ил) C16H21N5O2 316 С31 Η38Ν8Ο4 587 RS
в m-NH20C- C16H22N2O3 291 Q31H37N5O4 562 RS
9 m-EtO2C- C18H25NO4 320 ^33^42^406 591 d1 d2
341
10 т-НО2С- C3iH38N4O6 563 d1 d2
11 т-(1 Н-тетразол-5-ил) C16H21N5O2 316 C31H38N8O4 587 RS
12 o-NH2OC- C16H22N2O3 291 C3i H37N5O4 562 RS
13 о-ЕЮ2С- c18h25no4 320 C33H42N4O6 591 d1 d2
14 о-НО2С- C31 H38N4O8 563 d1 d2
15 о-(1 Н-тетразол-5-ил) C16H21N5O2 316 C31 H 38N8O4 587 RS
16 p-AcNH- C17H24N2O3 305 C32H41N5O5 576 RS
17 m-AcNH- C17H24N2O3 305 C32H4i N50s 576 RS
Представеното изобретение е описано и илюстрирано във връзка с някои негови специфични изпълнения, но специалистите от тази област ще отбележат, че могат да се извършат най-различни промени, модификации, замествания, заличавания или прибавяния в методите и процедурите, без да се излиза от духа и обсега на действие на изобретението. Например, могат да се прилагат различни дозировки от тези, които са споменати по-горе, като последица от промените в отговора на млекопитаещите, които са били обработвани спрямо някои от показанията, със съединенията от изобретението, дадени по-горе. По същия начин, наблюдаваните специфични фармакологични отговори могат да варират, във връзка сив зависимост от избраните специфични активни съединения, или от това, дали са използувани фармацевтични носители, както и от типа на лекарствената форма и от начина на приемането й и тези очаквани разлики или промени в резултатите се приемат, че са в съгласие с целите и приложенията на
342 представеното изобретение. Ето защо е определено, изобретението да бъде дефинирано от обхвата на патентните претенции, които следват и тези претенции ще бъдат интерпретирани дотолкова всеобхватно, доколкото е разумно.

Claims (33)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула:
    в която:
    Ri е подбран от групата съставена от:
    Cj-Сю алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СгСб алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(Сг
    С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С^С-, където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 С,-С6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил,
    -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO^eHnn или c -N(R2)SO2R2;
    R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
    R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)гнафтил, С3-С7 циклоалкил, като фениловият, нафтиловият и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: С,-С6 алкил, халоген, -OR2, -NHSO2CF3,
    -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)f(R6), -(CH2)rC(O)OR2,
    -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
    -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
    -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2>
    -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),
    -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,
    -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
    -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),
    -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2>
    -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
    -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6,
    -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6,
    -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,
    -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и-(CH2)rS(O)mR2;
    R3a е водород или С^-Сб алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    W е подбран от групата, съставена от: водород, -CN, -C(O)OR8, -C(O)OR2, -С(О)О(СН2)| арил, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(R8), -C(O)N(R2)(CH2)iapnn, -CH2N(R2)C(O)R8, -CH2N(R2)C(O)(CH2)|apnn, -(CH2)rOR2, -CH(OH)R2, -СН(ОН)(СН2),арил, -C(O)R2,
    -С(О)(СН2)|арил, 1 Н-тетразол-5-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил, като R8 е водород, СГС6 алкил или СГС6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1Нтетразол-5-ил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород, -C=N, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2),-(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,
    -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2l -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapi/in, -(CH2)qC(O)OR2, -(СН2)яС(О)О(СН2),арил, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn,
    -(CH2)qOC(O)l\l(R2)(CH2)tapi/ui, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,
    -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
    -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 CI-C4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    водород, СрСю алкил, -(СН2){арил, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(CH^q-K-iCrCg алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, CfeC, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), при което алкиловата, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -COI\IH2 или карбоксилирани СтС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Н-тетразол-5-ил;
    при условие, че най-малко един от заместителите R3, W, X и Y е различен от водород;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен C^Cg алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил,
    -S(O)m(Ci-Ce алкил) или
    R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, О, S(O)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;
    Ае
    -(СН2)х-С-(СН2)у- ИЛИ -Z-(CH2)x-C-(CH2)yfya fya където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
    Z е N-R6a или 0, където R6a е водород или Cj-Ce алкил;
    R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,
    C(O)N(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,
    1 Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СгС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)O(Ci-C6 алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, за да се образува С3-С7 циклоалкил; при условие, че ако R3, X или Y означават незаместен фенил, W е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;
    I е 0,1 или 2; n el, 2 или 3; г еО, 1,2 или 3;
    m е 0,1 или 2; q е 0,1,2, 3 или 4;
    t е 0,1,2 или 3; ν е 0,1 или 2;
    и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери.
  2. 2. Съединение с формула: формула ΑΙ в която:
    R! е подбран от групата съставена от:
    СГС1О алкил, арил, арил(СгС6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СГС6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(Сг С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=С-, където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или c -N(R2)SO2R2;
    R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
    R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, -СГС1О алкил, С3-С7 циклоалкил, като фениловият, нафтиловият и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: СГС6 алкил, халоген, -OR2,
    -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2>
    -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
    -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,
    -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2Rg, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
    -(CH^QC^NiR^iR^.-iCH^rSOaNiR^iRe),
    -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
    -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,
    -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;
    R3a е водород или Q-Cg алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    W е подбран от групата, съставена от: -CN, -C(O)OR8,
    -C(O)OR2, -С(О)О(СН2)| арил, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(R8),
    -C(O)N(R2)(CH2)|apnn, -CH2N(R2)C(O)R8, -CH2N(R2)C(O)(CH2)|apnn,
    -(CH2)rOR2, -CH(OH)R2, -СН(ОН)(СН2),арил, -C(O)R2, -С(О)(СН2),арил, 1Н-тетразол-5-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил, където R8 е водород, СГС6 алкил или СГС6 алкил, заместен с OR2, C(O)OR2, CON(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, N(R2)C(O)N(R2)(R2) и арилът е фенил, пиридил или 1Н-тетразол-5-ил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород, -ON, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2), -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn,
    Ί
    -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn,
    -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapi/in, -(CH2)qOC(O) N(R2) (R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapi/in,
    -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
    -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, кьдето групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани С,-С4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    водород, СГС1О алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил), -(СН^-К-^-Сб алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, С=С, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), при което алкиловата, R2, (CH2)q и (CH2)t групите евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, С,-С4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1Н-тетразол-5-ил;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 С^-Се алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, CpCg алкоксикарбонил,
    -SiOMCrCg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват (CH2)dLa(CH2)e-, където La е C(R2)2, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо едно от друго 1 до 3 и R2 е както дефинираното по-горе;
    А е:
    -(СН2)х-С-(СН2)у- или -Z-(CH2)x-C-(CH2)yfya fya където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
    Z е N-R6a или О, където R6a е водород или CpCg алкил;
    R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където алкиловата и (CH2)V групите евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2,
    C(O)N(R2)(R2) или c SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил,
    1Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон-1-ил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, С(О)О(С!-Сб алкил), С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2),
    C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, за да се образува
    С3-С7 циклоалкил;
    I е 0,1 или 2;
    m е 0,1 или 2;
    η е 1,2 или 3;
    q е 0,1,2, 3 или 4;
    г е 0,1,2 или 3;
    t еО, 1,2 или 3;
    v е 0,1 или 2;
    и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  3. 3. Съединението от претенция 2, в което:
    Ft е подбрано от групата съставена от:
    СгС10 алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил(СГС4 алкил)-, (СГС4 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(С!-С2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, където К е 0, S(0)m, 0С(0), С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 0R2, S(O)mR2 или C(O)OR2;
    R2 е водород, C^Cg алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто-място с ф-Cg алкилова група,
    -NHSO2CF3, -(СН2)г(1Н-тетразол-5-ил), -(CH2)rC(O)OR2, (CH2)rC(O)N(R2)(R6);
    R3a е водород или СГС4 алкил;
    W е -CN, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -C(O)N(R2)(CH2)$eHnn, 1 Н-тетразол-5-ил или (CH2)rOR2;
    X е водород, -(CH2)qC(O)N(R2)(R6) или -(CH2)qC(O)OR2;
    Y е водород, СГС8 алкил, -(СН2){фенил, -(СН2){пиридил или -(СН^тиазолил;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СГС6 алкил, като заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, 5(0)™^-С6 алкил)или фенил;
    R6 е водород или СГС6 алкил;
    А е:
    (СН2)х - С R73 където х е 0 или 1
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С^Св алкил, като заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, С(О)О(СгС6алкил), С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкиловите части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за да се образува С3 циклоалкил;
    I е 0 или 1;
    η е 2;
    m е 0,1 или 2;
    г е 0,1,2 или 3;
    q е 0 или 1;
    t е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  4. 4. Съединението от претенция 2 с формула:
    Формула AI6 в която:
    Rj е подбрано от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил(СгС3 алкил)- и арил^о-С! алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, където К е 0 или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил или индолил, които евентуално са заместени с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или C(O)OR2;
    r2 е водород, CpCg алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за образуване на С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3 е водород или фенил, евентуално заместен на орто място с СГС3 алкил, (СН2)Г(1Нтетразол-5-ил) или (CH2)rC(O)OR2;
    R3a е водород или СгС4 алкил;
    W е -CN, -C(O)OR2 или -C(O)N(R2)(R2);
    X е водород или C(O)OR2;
    Y е водород, бензил, пикоил или тиазолилметил;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС3 алкил, заместен СтС3 алкил, като заместителите могат да бъдат от 1 до 2 хидроксилни групи;
    където х е 0 или 1;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород или СГС4 алкил; m е 0,1 или 2;
    г е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  5. 5. Стереоспецифично дефинираното съединение от претенция 2 с формула:
    в която: R,, R3, R4, R5, A, W, X, Y и η са както дефинираните в претенция 2.
  6. 6. Съединението от претенция 2, което е подбрано от групата съставена от:
    CN
    IS и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални стереомери.
  7. 7. Съединение с формула:
    Ri
    Η θ
    N-C-A
    С=О (СН2)< >
    формула Б1 в която:
    Ri е подбран от групата съставена от:
    СГС1О алкил, арил, арил(С!-С6 алкил), (С3-С7 циклоалкил)(Ст-С6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С^С където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2 фенил или -N(R2)SO2R2;
    R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две C^Cg алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, като R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    R3 е подбран от: водород, -(СН2)гфенил, -(СН2)Г нафтил, С3-С7 циклоалкил, като фениловия, нафтиловия и С3-С7 циклоалкилов пръстени могат да бъдат заместени с 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, съставена от: C^Cg алкил, халоген, -OR2, -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,
    -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,
    -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6,
    -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6,
    -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(Rg)C(O)ORg, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(Rg), -(CH2)rN(R2)SO2R6,
    -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,
    -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2,
    -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2,
    -(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2,
    -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6),
    -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6),
    -(CH2)rS(O)mR6 и-(CH2)rS(O)mR2;
    R3a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород, -CPN, -<CH2)qhl(R2)C(O)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn,
    -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
    -(CH2)qS(O)mR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1 Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от: водород, СрСю алкил, -(СН2){арил, -(θΗζ)ς(θ3-θ7 циклоалкил), -(CH^qK-iCrC алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, ОС, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0) и където групите: алкил,
    R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2,
    1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, -NHC(O)R2, циано, бензил, 1 до 3 CrC4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СгС10 алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил,
    -SiOJmiCrCg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват
    -(CH2)dLa(CH2)e-, където La e C(R2)2, O, S(O)m или N(R2), бие означават независимо един от друг 1 до 3 и R2 е дефиниран по-горе;
    А е:
    където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
    Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;
    R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, където групите алкил и (CH2)V евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 O(R2), S(O)mR2, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), а арил означава фенил, пиридил, 1Нтетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиадиазолил, имидазолон1-ил, оксадиазолил, бензимидазол-2-ил, триазолинонил, евентуално заместени с С,-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксид;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, Ct-C6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С,-С6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или
    R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил; при условие, че ако R3, е незаместен фенил, X е водород,Y е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;
    m е 0,1 или 2;
    η е 1,2 или 3;
    q е 0,1,2, 3 или 4;
    г еО, 1,2илиЗ; t еО, 1, 2или3; ν е0,1 или 2;
    и фармацевтично приемливите им соли и диастереомери,
  8. 8. Съединението от претенция 7, в което:
    R, е подбрано от групата съставена от:
    СГС1О алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил (С!-С4 алкил)-, (0^04 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, където К е О, S(0)m, 0С(0), С(0)0, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 0R2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -0R2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;
    r2 е водород, CpCg алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две CpCg алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3 е фенил, евентуално заместен с 1 -2 C^Cg алкилови групи, 1 до 2 халогена или 1 до 2 -0R2, който по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместители, подбрани от групата, състояща се от:
    -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6),
    -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2,
    -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6,
    -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2,
    -(CH2)rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rl\l(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6,
    -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)r N(R6)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2R6,
    -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6,
    -(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6,
    -(CH2)rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR6, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2,
    -(CH2)rC0NHC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2),-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6),-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6), -(CH2)rS(O)mR6 и -(CH2)rS(O)mR2;
    R3a е водород или СГС4 алкил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,
    -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2,
    -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,
    -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,
    -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и
    -(CH2)qS(O)rn(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -COI\IH2 -C(O)OR2, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС8 алкил, -(СН^арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH2)q-K-(C1-C6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и където алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СГС4 алкилови естери, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -0R2, 1 до 2 -N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 С,-С4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, заместен С^Сд алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи,
    -S(O)m(C1-C6 алкил) или фенил;
    R6 е водород, ΟΓΟ6 алкил или (СН2)уарил, при което групата (CH2)V и алкила евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 O(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът може да бъде фенил, пиридил, 1 Н-тетразол-5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, и евентуално може да бъде заместен с C^Cg алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
    А е:
    където х е 0 или 1;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, С^Се алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С)-С6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни атоми и алкилови части на групите R7 и R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил; при условие, че ако R3, е незаместен фенил, X е водород,Y е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;
    ηе 2;
    m е 0,1 или 2;
    г е 0,1,2 или3;
    q еО, 1,2 или3;
    t еО, 1,2илиЗ;
    v е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  9. 9. Съединението от претенция 7 с формула:
    Η* Η ο формула Б16 в която:
    Ri е подбрано от групата, съставена от: СГС1О алкил, арил(СгС3 алкил)- ,(С3-С7 циклоалкил)(СГС3 алкил)- и арил^о-С! алкилJ-K-iCpCg алкил), където К е 0 или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 СГС4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или
    C(O)OR2;
    R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват за да образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3 е фенил, евентуално заместен с 1 - 2 СГС6 алкилови групи, 1 до 2 халогена или с 1 до 2 OR2, който по-нататък може да бъде заместен на орто-място със заместител, подбран от групата съставена от:
    С -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)rN(R2)(R6), -(CH2)r(R6),
    -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
    -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
    -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,
    -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,
    -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6),
    -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),
    -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,
    -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
    -(CH^rOCiOJNiR^iR^.-iCH^rSO^iR^iRe),
    -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
    -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
    -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и
    -(CH2)rS(O)mR2;
    R3a е водород или 0,-04 алкил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил,
    -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,
    -(СН2)дОС(О)(СН2),арил, -(CH2)qS(O)mR2 и
    -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани 0,-04 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, който евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 0R2, C(O)OR2, 1 до 3 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1Нтетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    водород, С,-С8 алкил, -(СН2),арил, -(CH2)qC5-C7 циклоалкил),
    -(CH2)q-K-(C,-C6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, и -(CH2)q-K-(CH2),(C5-C6 циклоалкил), където К е S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани С,-С4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът е типично фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил, който евентуално може да е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 0R2,1 до 2 -N(R2)(R2), -CO(OR2), 1 до 2 С,-С4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, С,-С4 алкил, заместен С,-С3 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;
    R6 е водород, CrC6 алкил или (СН2)7арил, при което групите CpCg алкил и (CH2)V арил евентуално могат да бъдат заместени с 1-2 O(R2), S(O)mR2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2), N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът, който е фенил, пиридил, 1Н-тетразол5-ил, триазолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиадиазолил, бензимидазол-2-ил, евентуално може да бъде заместен с СГС6 алкил, С3-С6 циклоалкил, амино или хидроксил;
    А е:
    където х е 0 или 1
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС2 алкил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, S(0)mR2- C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един с друг за образуването на С3 циклоалкил; при условие, че ако R3, е незаместен фенил, X е водород,Y е водород, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;
    m е 0,1 или 2;
    г е 0,1,2 или 3;
    © q еО, 1,2илиЗ; t еО, 1,2илиЗ; v е 0,1 или 2 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  10. 10. Съединението от претенция 7 с формула:
    R4 формула Б1в в която:
    Ri е подбрано от групата, съставена от:
    Н или техните региоизомери, там където не е посочено;
    r2 е водород, Ст-Се алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един атом са налице две Сг
    С6 алкилови групи, те могат да бъдат евентуално свързани за получаването на С5-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3 е фенил, евентуално заместен на орто място със заместител, подбран от групата, съставена от:
    -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)r(R6), -(CH2)rC(O)OR2,
    -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,
    -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)R2, -(CH2)rN(R2)C(O)R6,
    -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,
    -(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2,
    -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6),
    -(CH2)rN(R2)SO2R6, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(R6)SO2R2,
    -(CH2)rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6),
    -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6),
    -(CH2)rSO2N(R2)(R2), -(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2,
    -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)rSO2NHC(O)OR2,
    -(CH2)rCONHSO2R6, -(CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rS(O)mR6 и
    -(CH2)rS(O)mR2;
    R3a е водород или СГС4 алкил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород,
    9 θ ο и сн3
    А0-сн3 /4-Et А0^сн3 Аол 0 0 ο ^O^^CH3 ^O^^S'CH3 Аон
    Y е подбран от групата, съставена от:
    водород, СГС8 алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(CH2)q-K-(C1-C6 алкил), -(СН2)д-К-(СН2){арил или -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е О, S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2, карбоксилирани С!-С4 алкилови естери или 1Н-тетразол-5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиримидинил или имидазолил, евентуално може да е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, -C(O)OR2,1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
    А е подбрано от групата, съставена от:
    R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:
    .—. СН3 СНоОН —Н —сн3 —-сн2сн3 3 он он
    R6 е водород, СГС6 алкил или (СН2)уарил, при което групата (СН2)У и алкила евентуално могат да бъдат заместени с халоген, OR2, N(R2)(R2), С3-С6 циклоалкил, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) или SO2N(R2)(R2) или N(R2)C(O)N(R2)(R2), при което арилът е подбран от следните ароматни групи и техните региоизомери:
    Н като ароматните пръстени евентуално могат да бъдат заместени с С,-С2 алкил, -N(R2)(R2) или хидроксил;
    m е 0,1 или 2;
    г е 0,1,2 или 3;
    q е 0 или 1;
    t е 0 или 1;
    v е 0 или 1 и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  11. 11 .Стереоспецифично дефинираното съединение от претенция 7 с формула:
    в която: Rt , R3, R4, R5, A, X, Y и n са както дефинирането в претенция 7.
  12. 12. Съединението от претенция 7, което е подбрано от групата, съставена от:
    цис d1, цис d2, транс d1, транс d2 цис d1, цис d2, транс d1, транс d2
    N Η
    OH
    SO2NHCH3 цис d1 цис d2 цис d1 цис d2 цис d1 цис d2 цис d-ι, цис d2 цис d!, цис d2 и техните фармацевтично приемливи соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрично.
  13. 13. Съединение с формула:
    формула BI в която:
    R1 е подбран от групата съставена от:
    СГС1О алкил, арил, арил^-Се алкил), (С3-С7 циклоалкил)(СГС6 алкил)-, (СГС5 алкил)-К(СГС5 алкил)-, арил(С0-С5 алкил)-К-(СгС5 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил)(С0-С5 алкил)-К-(С!С5 алкил)-, където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О, -CR2=CR2- или -С=С-, където арил е подбран от: фенил, нафтил, индолил, азаиндол, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, тиазолил и бензимидазолил и R2 и алкиловият радикал могат да бъдат заместени с 1 до 9 халогена, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a и арилът може да бъде заместен с 1 до 3 СГС6 алкил, с 1 до 3 халогена, с 1 до 2 OR2, метилендиокси, -S(O)mR2,1 до 2 -CF3, -OCF3, нитро, -N(R2)C(O)( R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), -1 Н-тетразол-5-ил, -SO2N(R2)( R2), -N(R2)SO2 фенил или -N(R2)SO2R2;
    R2 е подбран от: водород, СГС6 алкил и С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две СГС6 алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С3-С8 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a, като R3a е водород или C^Cg алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    R2a е водород или СГС6 алкил, евентуално заместен с хидроксил;
    X е подбран от групата, съставена от: -C=N, -(CH2)qN(R2)C(O)(R2), -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tapHn, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),
    -(CH2)qS(O)rnR2 и -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групите R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, хидроксил, СГС4 нисш алкокси, карбоксил, COI\IH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или с 1Н-тетразол5-ил, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, тиазолил или 1 Н-тетразол-5-ил-ови групи, които евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -CON(R2)(R2), -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н-тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    водород, СрСю алкил, -(CH2)tapnn, -(CH2)q(C3-C7 циклоалкил),
    -(CH2)qK-(CrC6 алкил), -(CH2)q-K-(CH2)tapnn, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил), където К е О, S(0)m, C(O)NR2, СН=СН, С=С, N(R2)C(O), C(O)NR2, С(0)0, или 0С(0), а групите: алкил, R2, (CH2)q и (CH2)t евентуално могат да бъдат заместени с СГС4 алкил, хидроксил, С,-С4 нисш алкокси, карбоксил, -CONH2 или карбоксилирани СгС4 алкилови естери, а арил означава фенил, нафтил, пиридил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиофенеил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, който евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, 1 до 2 N(R2)(R2), -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), нитро, циано, бензил, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или с 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че когато X е водород, Y е различен от водород;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС6 алкил или заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксигрупи, 1 до 3 СГС1О алканоилокси, 1 до 3 СГС6 алкокси, фенил, фенилокси, 2-фурил, СГС6 алкоксикарбонил, -SiOJmiCrCg алкил) или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно и да образуват -(CH2)dLa(CH2)e-, където La е -C(R2)2-, 0, S(0)m или N(R2), d и е означават независимо един от друг 1 до 3 и R2 е дефиниран по-горе;
    А е:
    където х и у означават независимо един от друг 0,1,2 или 3;
    Z е N-R6a или О, където R6a е водород или СГС6 алкил;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен СГС6 алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към една или към двете групи R4 и R5, за да се образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и R7a, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома или
    R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3-С7 циклоалкил; m е 0,1 или 2;
    η е 1,2 или 3;
    q е 0,1,2, 3 или 4;
    t еО, 1,2илиЗ;
    и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  14. 14. Съединението от претенция 13, в което:
    Ri е подбран от групата съставена от:
    СрСю алкил, арил(СгС4 алкил)-, С3-С6 циклоалкил^-С^ алкил)-, (СГС4 алкил)-К-(СгС2 алкил)-, арил(С0-С2 алкил)-К-(СгС2 алкил)- и (С3-С7 циклоалкил) (Со-С2 алкил)-К-(С1-С2 алкил)-, където К е О, S(O)m, ОС(О) или С(О)О, и алкиловите групи могат да бъдат заместени с 1 до 7 халогена, S(O)mR2, 1 до 3 OR2 или C(O)OR2, а арил означава фенил, нафтил, индолил, пиридил, бензимидазолил, азаиндолеил, бензотиенил или бензофуранил, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 СГС4 алкил, 1 - 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -S(O)mR2 или -C(O)OR2;
    r2 е водород, СтСб алкил или С3-С7 циклоалкил и когато при един въглероден атом се намират две CyCg алкилови групи, те евентуално могат да бъдат свързани и да образуват С4-С7 пръстен, евентуално включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3a е водород или С,-С4 алкил;
    X е подбран от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2,
    -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,
    -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tapnn,
    -(CH2)qC(O)OR2, -(СН2)чС(О)О(СН2),арил, -(CH2)qOC(O)R2,
    -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и
    -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, CONH2, S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, или 1 Н-тетразолил евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 -OR2, -CONH2 -C(O)OR2,1 до 3 СГС4 алкил,
    -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от: водород, СГС8 алкил, -(СН2){арил, -(CH2)q(C5-C6 циклоалкил), -(СН2)Ч-К-(СГС6 алкил), -(СН2)д-К-(СН2)(арил, -(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7 циклоалкил, съдържащ 0, NR2, S) и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е 0, S(0)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, -CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът, който е фенил, нафтил, пиридил, 1 Н-тетразолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или тиофенеил, евентуално е заместен с 1 до 3 халогена, 1 до 3 -OR2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2)(R2), циано, 1 до 2 СГС4 алкил, бензил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, С(-С6 алкил или заместен СГС6 алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидроксилни групи, S(O)m(C|-C6 алкил) или фенил;
    А е:
    ^78 където х е 0 или 1;
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, СГС6 алкил, трифлуорометил, фенил, заместен С^Сб алкил, при което заместителите са имидазолил, фенил, индолил, рхидроксифенил, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, С5-С7 циклоалкил, N(R2)(R2), C(O)N(R2)(R2); или R7 и R7a могат да бъдат свързани независимо един от друг към един от R4 и R5, за да образуват алкиленови мостове между крайните азотни и алкилови части на групите R7 и
    R7a, за получаване на 5 или 6-атомни пръстена или R7 и R7a могат да бъдат свързани помежду си, като се образува С3 циклоалкил; при условие, че ако X или Y са незаместен фенил, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен С^Се алкил;
    η е 2;
    m е 0,1 йли 2;
    q еО, 1,2, илиЗ;
    t е 0,1,2 или 3;
    и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  15. 15. Съединението от претенция 13 с формула:
    38 Η H Q формула В1б в която:
    Rt е подбран от групата, състояща се от: СГС1О алкил, арил^-Сз алкил)-, (С3-С7 циклоалкил)(CrC3 алкил)- и арил^о-С, алкил)-К-(СгС2 алкил), където К е О или S(O)m, а арил означава фенил, пиридил, нафтил, индолил, азаиндолил или бензимидазолил, който евентуално е заместен с 1-2 С,-С4 алкил, 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, S(O)mR2 или
    C(O)OR2;
    R2 е водород, СГС6 алкил или С3-С7 циклоалкил и, когато двете СГС6 алкилови групи се намират при един и същ атом, те обикновено се свързват и образуват С5-С7 пръстен, обикновено включващ кислород, сяра или NR3a;
    R3a е водород или СГС4 алкил;
    X е подбран от групата, съставена от: водород, -(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)SO2R2,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)tapnn, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),
    -(CH2)qN(R2)C(O)OR2 -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t арил,
    -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)tapnn, -(CH2)qOC(O)R2,
    -(CH2)qOC(O)(CH2)tapnn, -(CH2)qS(O)mR2 и
    -(CH2)qS(O)m(CH2)tapnn, където групата R2 евентуално може да бъде заместена с хидроксил, карбоксил, -CONH2, -S(O)mCH3, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или тетразол, а арилът е фенил, нафтил или пиридил, който евентуално може да бъде заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2, C(O)OR2, 1 до 3 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1Н тетразол-5-ил;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    водород, СГС8 алкил, -(СН2),арил, -(CH2)q (С5-С7 циклоалкил),
    -(CH^q-K-iCrCg алкил), -(СН2)ч-К-(СН2){арил, и -(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6 циклоалкил), където К е S(O)m, и алкиловите групи евентуално могат да бъдат заместени с хидроксил, карбоксил, CONH2, карбоксилирани СГС4 алкилови естери или 1 Н-тетразол-5-ил, а арилът е фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, тиофенеил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил евентуално е заместен с 1 до 2 халогена, 1 до 2 OR2,1 до 2
    -N(R2)(R2), -CO(OR2), 1 до 2 СГС4 алкил, -S(O)mR2 или 1 Н-тетразол-5-ил, при условие, че ако X е водород, Y е различен от водород;
    R4 и R5 са независимо един от друг водород, СГС4 алкил или заместен СЩ-Сз алкил, при което заместителите могат да бъдат 1 до 2 хидроксила;
    А е:
    където х е 0 или 1
    R7 и R7a са независимо един от друг водород, С,-С6 алкил, фенил, заместен С,-С6 алкил, при което заместителите са имидиксолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2,
    5(О)тКг; или Rz и R7a могат да бъдат свързани един с друг за образуването на С3 циклоалкил; при условие, че ако X или Y са незаместен фенил, R4 е водород и R5 е водород, тогава R7 и R7a са различни от незаместен СГС6 алкил;
    m е 0,1 или 2;
    q еО, 1,2 или 3;
    t еО, 1,2илиЗ;
    и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  16. 16. Съединението от претенция 13 с формула:
    Формула ΒΙ в в която:
    Ri е подбрано от групата, съставена от:
    Н или техните региоизомери, там където не е посочено;
    X е подбран от групата, съставена от водород.
    0 ° 9 9 9Нз
    А0'СНз ^о-Е‘ А0^СНз ^оАсн
    Y е подбран от групата, съставена от: водород нзс^^СН НзС^сн2сн3 или техните региоизомери, ако не е изрично споменато, при условие, че ако X е водород, Y е различно от водород.
    А е подбрано от групата съставена от:
    R4 и R5 са подбрани независимо от групата, съставена от:
    и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери.
  17. 17. Стереоспецифичното съединение, дефинирано в претенция 13 с формула:
    Н Н о = I п χ —j—N-C-A-N^
    С=О
    R4 r5
    Ri
    Υ в която Ri, R4, R5, A, X, Y и n са както дефинираните в претенция 13.
  18. 18. Съединенията от претенция 13, които са подбрани от групата, съставена от:
    ч Ϋ ίςχ
    II
    0=0 Ο
    СН3О с=о о
    OEt nh2
    NH(CH2)2OH
    Η ι \ ^'сХ
    II
    0=0 ο и фармацевтично приемливите им соли и индивидуални диастереомери, ако не е посочено изрично.
  19. 19. Състав, полезен за повишаване ендогенната продукция или освобождаване на хормон на растежа при хора или животни, който включва инертен носител и ефективно количество от съединението от претенция 1.
  20. 20. Състав, полезен за повишаване ендогенната продукция или освобождаване на хормон на растежа при хора или животни, който включва инертен носител и ефективно количество от съединението от претенция 1 и допълнително секретогонно средство за хормона на растежа.
  21. 21. Съставът от претенция 20, в който допълнителното секретогонно средство за хормона на растежа е подбрано от групата, съставена от: пептид, освобождаващ хормон на растежа (GHRP-6); пептид, освобождаващ хормон на растежа (GHRP-2); пептид, освобождаващ хормон на растежа GHRP-1; В-НТ920; фактор, освобождаващ хормон на растежа; аналог на фактора, освобождаващ хормон на растежа, IGF-1 и IGF2.
  22. 22. Състав, полезен за лечение на остеопороза, включващ комбинация от бифосфонатно съединение и съединението от претенция 1.
  23. 23. Съставът от претенция 22, в който бифосфонатното съединение е алендронат.
  24. 24. Метод за повишаване нивата на ендогенния хормон на растежа при хора или животни, характеризиращ се с това, че включва приемането от такива хора или животни на ефективно количество от съединението от претенция 1.
  25. 25. Метод за повишаване ефективността от хранене, за стимулиране на растежа, повишаване млякопроизводството и повишаване качеството на трупа на животните, характеризиращ се с това, че включва приемането от тези животни на ефективно количество от съединението от претенция 1.
  26. 26. Метод за лечение или профилактика на състояния, подбрани от групата, съставена от: остеопороза; катаболни заболявания; имунна недостатъчност, включително такава при индивиди с понижено клетъчно отношение Т4/Т8; фрактура на бедрена кост; мускулно скелетни различия при възрастни; недостиг от хормон на растежа при възрастни и деца; безпокойство; кахексия или загуба на протеини, дължащи се на хронични заболявания като СПИН или рак и лечение на пациенти, възстановяващи се след тежки хирургически намеси, рани или изгаряния , характеризиращ се с това, че включва приемането от нуждаещите се пациенти на ефективно количество от съединението от претенция 1.
  27. 27. Метод за лечение на остеопороза, характеризиращ се с това, че включва приемането от пациент, страдащ от остеопороза, на комбинация от бефосфонатно съединение и съединение съгласно претенция 1.
  28. 28. Методът от претенция 27, характеризиращ се с това, че бифосфонатното съединение е алендронат.
  29. 29. Метод за получаване на съединение от претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула:
    взаимодействува със съединение с формула:
    за да даде съединение с формула:
    в която Rb R3, R4, R5, A, W, X, Y и n са както дефинираните в претенция1, a L е защитна група, която след това се отстранява, ако е налице и се получават соли, ако е желателно.
  30. 30. Метод за получаване на съединение от претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула:
    Ί
    СООН 12
    R
    СООН
    12а със съединение с формула:
    за да даде съединение с формула:
    xR4 xr5 или в която Ri, R3, R4, R5, A, W, X, Y и n са както дефинираните в претенция1, a L е защитна група, която след това се отстранява, ако е налице и се получават соли, ако е желателно.
  31. 31. Съединение, което е:
    или фармацевтично приемливата му сол.
  32. 32. Съединение, което е: или фармацевтично приемливата му сол.
  33. 33. Фармацевтичен състав, който включва инертен носител и ефективно количество от съединението от претенция 30.
BG100555A 1993-11-09 1996-05-02 Пиперидини, пиролидини и хексахидро-1н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа BG100555A (bg)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14944193A 1993-11-09 1993-11-09
US16514993A 1993-12-10 1993-12-10
US17344993A 1993-12-23 1993-12-23
US08/323,998 US5492920A (en) 1993-12-10 1994-10-17 Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US08/323,988 US5492916A (en) 1993-12-23 1994-10-17 Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US08/323,994 US5494919A (en) 1993-11-09 1994-10-17 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PCT/US1994/012816 WO1995013069A1 (en) 1993-11-09 1994-11-07 Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG100555A true BG100555A (bg) 1996-10-31

Family

ID=27558364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100555A BG100555A (bg) 1993-11-09 1996-05-02 Пиперидини, пиролидини и хексахидро-1н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0739204A4 (bg)
JP (1) JPH10506091A (bg)
KR (1) KR960705808A (bg)
CN (1) CN1174504A (bg)
AU (1) AU1172995A (bg)
BG (1) BG100555A (bg)
BR (1) BR9408019A (bg)
CA (1) CA2175218A1 (bg)
CZ (1) CZ134296A3 (bg)
FI (1) FI961951A (bg)
HU (1) HUT74733A (bg)
LV (1) LV11525B (bg)
NO (1) NO961865L (bg)
PL (1) PL322706A1 (bg)
SK (1) SK56296A3 (bg)
WO (1) WO1995013069A1 (bg)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
US5620993A (en) * 1995-06-07 1997-04-15 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
AU7445498A (en) * 1997-06-25 1999-01-04 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
US6303620B1 (en) 1998-05-11 2001-10-16 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
PT1077941E (pt) * 1998-05-11 2010-07-01 Novo Nordisk As Compostos com propriedades de libertaã†o da hormona de crescimento
DZ2815A1 (fr) * 1998-06-12 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase.
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
EP1097170A1 (en) 1998-07-13 2001-05-09 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
CA2340095A1 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
EP1159292A2 (en) 1998-08-14 2001-12-05 Administrators of The Tulane Educational Fund Compounds having growth hormone releasing activity
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
DK1178958T3 (da) 1999-03-15 2004-06-21 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU1201101A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1220836A2 (en) 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
UA73530C2 (uk) * 1999-11-10 2005-08-15 Ново Нордіск А/С Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
EP1383748A2 (en) 2000-12-22 2004-01-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
DE10105041A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-14 Tell Pharm Ag Hergiswil Tripeptide und Tripeptid-Derivate für die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten
JP2005504078A (ja) 2001-09-14 2005-02-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物
AU2002326948A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
CA2458661A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
EP1446392A1 (en) 2001-11-14 2004-08-18 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
EP1469875A1 (en) 2002-01-29 2004-10-27 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels
TW200409630A (en) 2002-09-12 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6919356B2 (en) 2002-09-26 2005-07-19 Bristol Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP2298760B1 (en) * 2004-06-29 2015-08-05 Helsinn Healthcare S.A. Crystal forms of (3R)-1-(2-methylalanyl-D-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid 1,2,2-trimethylhydrazide
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
AU2006332945C1 (en) 2005-12-23 2013-02-28 Wyeth Modified lysine-mimetic compounds
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
EP1897956A1 (en) 2006-09-06 2008-03-12 Lonza AG Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase
EP2074087A2 (en) 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
US20100099640A1 (en) 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
CN106459147B (zh) * 2014-08-05 2021-08-06 拉夸里亚创药株式会社 作为生长激素释放肽受体激动剂的丝氨酸衍生物
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
HU231150B1 (hu) 2017-03-13 2021-03-29 Richter Gedeon Nyrt Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására
DK3618847T3 (da) 2017-05-05 2021-05-25 Boston Medical Ct Corp GAP-junction-modulatorer af intercellulær kommunikation og deres anvendelse til behandling af diabetisk øjensygdom
CA3090807A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
EP3784655B1 (en) * 2018-06-01 2023-10-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Process for preparing 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-yl)benzoic acid
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN114805305B (zh) * 2022-04-20 2024-04-26 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种化合物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
HU180925B (en) * 1979-06-28 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
US5036045A (en) * 1985-09-12 1991-07-30 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for increasing growth hormone secretion
US4782139A (en) * 1985-10-28 1988-11-01 Eli Lilly And Company Selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
US4997825A (en) * 1986-12-22 1991-03-05 Eli Lilly And Company Synergistic treatment method
US5162302A (en) * 1988-03-18 1992-11-10 University Of Delaware Endocrine manipulation to improve body composition of poultry
US5084442A (en) * 1988-09-06 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof
US5137872A (en) * 1989-09-18 1992-08-11 Pitman-Moore, Inc. Growth hormone-releasing factor analogs
IE912345A1 (en) * 1990-08-03 1992-02-12 Pharmacia Ab Treatment of human lactation failure
ATE150648T1 (de) * 1990-11-26 1997-04-15 Robert R Recker Behandlung von osteoporose unter verwendung von wachstumshormon-freisetzendem faktor (grf) in verbindung mit parathyroidhormon (pth)
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
JP3098082B2 (ja) * 1991-12-12 2000-10-10 三井化学株式会社 アミノ基含有化合物の製造方法
US5366965A (en) * 1993-01-29 1994-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10506091A (ja) 1998-06-16
PL322706A1 (en) 1998-02-16
LV11525B (en) 1997-02-20
HU9601230D0 (en) 1996-07-29
FI961951A0 (fi) 1996-05-08
FI961951A (fi) 1996-05-08
CA2175218A1 (en) 1995-05-18
CN1174504A (zh) 1998-02-25
SK56296A3 (en) 1997-02-05
NO961865D0 (no) 1996-05-08
LV11525A (lv) 1996-10-20
BR9408019A (pt) 1997-08-26
CZ134296A3 (en) 1996-12-11
EP0739204A4 (en) 2000-03-15
WO1995013069A1 (en) 1995-05-18
AU1172995A (en) 1995-05-29
NO961865L (no) 1996-07-08
EP0739204A1 (en) 1996-10-30
KR960705808A (ko) 1996-11-08
HUT74733A (en) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100555A (bg) Пиперидини, пиролидини и хексахидро-1н-азепини, стимулиращи освобождаването на хормон на растежа
AU2001249296B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
ES2283550T3 (es) Derivados de piperidina acilados como antagonistas del receptor de.
AU2001288285B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU2002320494B2 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US5492916A (en) Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5559128A (en) 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
US5494919A (en) 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
AU684878B2 (en) Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US20020137664A1 (en) Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
AU2001264977A1 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2001249296A1 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
CZ151595A3 (en) Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
WO1995034311A1 (en) Piperazine compounds promote release of growth hormone
EA033626B1 (ru) АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ
US20060014701A1 (en) Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US20090069376A1 (en) VLA-4 Antagonists
CA3186771A1 (en) Small molecule modulators of il-17
CA2581527A1 (en) Antibacterial amide macrocycles iv
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
TW202320863A (zh) 用於治療、預防或管理過度增生性病症之化合物、醫藥組合物及方法