CZ134296A3 - Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká piperidinových, pyrrolidinových a hexahydro-lH-azepinových derivátů, které podporují uvolnění růstového hormonu, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné pro zvýšení endogenní sekrece růstového hormonu nebo jeho uvolnění a pro léčení oszeoporosy. Mimoto je možno uvedené látky užít ke zvýšení využití krmivá.

Dosavadní stav techniky

Růstový hormon, který je vylučován hypcfýzou, stimuluje růst všech tělesných tkání, které jsou schopné růstu. Mimoto má růstový hormon některé základní účinky na metabolické pochody v organismu. Jde zejména o tyto účinky: 1) zvýšení rychlosti syntézy bílkovin u všech buněk, 2) snížení rychlosti využití uhlohydrátů u všech buněk a 3) zvýšení mobilizace volných mastných kyselin a jejich využití pro energetické účely. V případě nedostatku růstového hormonu dochází k různým poruchám, například k trpaslictví.

Pro uvolnění růstového hormonu jsou známy různé cesty.

Ke zvýšení sekrece této látky vede podávání různých látek, například argi.ninu, L-3,4-dihydroxyfenylalaninu (L-DQFA), glukogonu, vasopresinu, mimoto vede hypoglykemie po podání insulinu, spánek a tělesné cvičení nepřímo ke zvýšenému uvolnění růstového hormonu z hypofýzy patrně přes hypothalamus tak, že dochází ke snížené sekreci somatostazinu nebo ke zvýšené sekreci známého faktoru, podporujícího uvolnění růstového hormonu (GHF) nebo neznámého endogenního faktoru nebo všech těchto látek.

V případě, že je žádoucí zvýšit koncentraci růstového hormonu, řeší se tence problém až dosud obvykle tak, že se podává exogenní růstový hormon, nebo se podává GRF nebo peptidové sloučeniny, které podporují produkci a/nebo uvolnění růstového hormonu. V každém případě vyžaduje peptidová povaha uvedených látek jejich podávání ve formě injekce. Prvotním zdrojem růstového hormonu byly hypofýzy zemřelých, z nichž byl růstový hormon extrahován. Šlo tedy o velmi nákladný postup, který byl mimoto spojen s rizikem přenosu různých onemocnění z použitého zdroje na nemocného, jemuž byl růstový hormon podáván. Později již byl k dispozici rekombinantní růstový hormon, jehož podávání již není spojeno s žádným rizikem přenosu chorob, jde však stále ještě o velmi nákladný produkt, který je mimoto nutno podávat injekčním způsobem nebo ve formě spreje nosní sliznicí.

3yla vyvinuta řada dalších sloučenin, schopných stimulovat uvolnění endogenního růstového hormonu, jde například o peptidylové sloučeniny, příbuzné GRF nebo o peptidy, uvedené v US patentovém spisu č. 4 411 890. Tyto peptidy, jejichž molekula je podstatně menší než molekula růstového hormonu jsou scále ještě štepitelné různými proteázami. Tak jak tomu je v případě většiny látek peptidové povahy, je potenciální biologická dostupnost těchto látek při perorálním podání velmi nízká. V US patentových spisech č. 5 206 235,

283 241, 5 234 841, 5 310 737 a 5 317 017. Jsou popsány látky nepeptidové povahy s benzolaktamovou strukturou, které podporují sekreci růstového hormonu. Jsou popsány také peptidové analogy s nízkou molekulovou hmotností, které jsou velmi stálé v různých fyziologických prostředích a je možno je podávat parenterálně, do nosu a také perorálně.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří některé piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lK-azepinové sloučeniny, které stimulují uvolnění přírodního endogenního růstového hormonu. Tyto látky je možno použít k léčení stavů, při nichž je žádoucí stimulovat produkci růstového hormonu nebo jeho sekreci. Jde například u člověka o nedostatek růstového hormonu nebo u živočichů o potřebu zvýšit využití krmivá, v těchto případech je možno zvýšenou koncentrací růstového hormonu dosáhnout vyšší produktivity při výrobě mléka nebo i u zvířat, chovaných na žír. Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených látek a farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují a jsou určeny pro podávání člověku nebo'jiným živočichům ke zvýšení sekrece růstového hormonu.

Podstatu vynálezu tedy tvoří nové piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lK-azspinové deriváty obecného vzorce I

Η H O I· ' 1!

N-C-A-N

R_e

C=O

kde

R, aryl, arylalkyl o 1 až části, cykloalkylalkyl se volí ze skupiny alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, atomech uhlíku v alkylevé o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, alkyl-K-alky1 o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryKalkyl o O až 5 atomech uhlíku)-K-(alkylo 1 až 5 atcemch uhlíku) a (cykloaikyi o 3 až 7 atomech uhlíku);alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), kde K znamená 0, S(0) , N(R₂)C(0), C'0)N(R₂), 0C(0), C(0)0, -CR₂=CR₂- nebo —C=C—, a aryl se volí ze skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindolyl, pyridyl,benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyi a benzimidazolyl, přičemž R₂ a alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány 1 až 9 atomy halogenu·, S(0) R_o , 1 až 3 skupinami 0R_o nebo C(0)0R_o a aryl je popřípadě substituován 1 až 3 alkylovými zbytky o L až 6 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami 0R_?, methylendioxyskupinamí, -S(O)_mR_2> 1 až 2 skupinami -OR^,

-N(R_o)CGr

-OCR^, nitroskupinami,

-C(O)OR₂, -G'0)M(R₂)(R₂), -lH-tetrazol-5-yl, -so₂n(r₂);r.

-N(R₂)SO₂ fenyl nebo -N(R₂)SC>₂R₂

R,

2a znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloaikyi o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že na jeden atom jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, mohou spolu tvořit kruh o 3 až 8 členech, popřípadě obsahující atom kyslíku, síry nebo skupinu NR_ , sj 3.

znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^ znamená atom vodíku, ~(CH₂)^-fenyl, -(CH₂)^naftyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloaikyi o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž fenylový, naftylový a cykloalkylový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku může být substituován 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo některá z následujících skupin -0R₂, -MHSOgCFg,

-(CH2)_rOR6, -(CH2)rN(R2)(Ró), -(CH2)r (Ró), -(CH2)rC(O)OR2. -(CH2)_rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CK2)rOC(O)R6,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)_rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)_rN(R2)C(O)R2 -(CH2)_rN(R2)C(O)Ró. -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(Ró)C(0)R_ó, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2.(CH2)_rN(R2)C(0)OR6, -(CH2)_rN(R6)C(O)OR₂, -(CH2)rN(Ró)CCO)OR6..(CH2)rN(R2)C(O)NCR2)(R6). -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)_rNfR6)C(O)N(R2)(R6). (CH2)_rN(R2)SO2R6, -(CH2)_rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(Ró)SO2R2. CH2)rN(R6)SO2R6,-(CH2)rOC(O)N(R2)(Ró), -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)_rSO2N(R2)(R6). -(CH2)rSO2N(R2)(R2)/CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2. -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)_rS02NHC(O)OR2, -(CH2)rC(0)NHC(0)NR2.-(CH2)rC(0)NHC(0)NRó, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHCíO)R6, -(CH2)rCONHSO2R6/CH2)rCONHSO2R2, -(CH2)rCONHSO2NfR2)R2). -íCH2)rCONHSO₂N(R:)R6),

-(CH2)rN(R₂)SO2N(R₂)R6), -(CH2)rN(R6)SO₂N(R₂)Ró), -(CH2)rS(0)_mRó, and -(CH2)_rS(O)_II1R2;

R, znamená azom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 azomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

W znamená a*om vodíku, kyanoskupinu nebo některou ze skupin -C(O)OR8, -C(O)OR₂, -C(O)O(ČH2)iaryI, -Č(O)N(R2)(R2); -C(O)N(R2)(R8). -C(O)N(R2)(CH2)1 aryl, -CH2N(R2)C(O)R8 -CH2N(R2)C(O)(CH2)iaryl, -(CH2)_rOR2, -CH(OK)R2, -CH(OH)(CH2)iaryi, -C(O)R2, -C(O)(CH2)l aryl, lH-tetrazoI-5-yl. 5-amino-l, 2,4-oxadiazoI-3-yl, a, 5-me±yl-l. 2.—oxadiazol-3-yl.

kde R_o znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech O uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný některou ze skupin OR^, C(O)OR₂, C3N(R₉) (R^) ,

N(R )C(O)R₂, N(R_?)C(O)N(R₂)(R₂) a aryl znamená fenyl, pyridyl nebo lH-tetrazol-5-yl,

X se volí ze skupiny atom vodíku, skupina -C=N,

-(CH2)qN(R2)C(O)R2, -(CH2)qN(R2)C(O)fCH2)taryl, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)taryi, -(CH2)qN(R2)SO2R2, ’ ' -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryi,-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2). -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)taryl, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)Ó(CH2)taryl, -<CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)taiyl, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2,-(CH2)qC(O)(CH2)taryI, -(CH2)qN(R2)C(O)OR2,-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2), -fCH2)qS(O)_mR2. a -(CH2)qS(O)_m(CH2)taryi. přičemž skupiny R₂> (CHg) a (CK₂)_t jsou popřípadě substituovány 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovými skupinami, nižšími alkoxyskupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, karbcxylovými skupinami, C0NH_?, S(O)_mCH_Q, karboxylátalkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo 1H-tetrazcl-5-yl a anyl, znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyl nebo lH-tetrazol-5-yl, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 -OR^,

-CON(R₂), -C(O)OR₂, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -S(0) R_2> nebo lH-tetrazol-5-yl, γ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

-(CH₂)^-ary1, -(CHg) -cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, -(CH_p) -K-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH₂) -K-(CH_?)_t-aryl, -(0Η_?)^-Κ-(CH₂)cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, obsahu-, jící 0, X?₂ nebo S) a -(CH₅)_q-K-(CH₂)_t«(cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku), kde K znamená 0, S(0) , C(O)NR₂, CH=CH, C-C, N(R₂)C(O), C(0)NR_o, C(0)0, nebo 0C(0), přičemž alkyl, R₂, (CH?) a (CH_?)_t jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou o 1 až a atomech uhlíku, karboxylovou skupinou, -CONKp nebo karboxylátalkylesterem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a aryl, znamená fenyl, naftyl, pyridyl, LH-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl, indoly!, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl nebo isothiazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -ORj, -C(O)OR_p, -CCOjNÍRj)(2> nitroskupinami kyanoskupinami, benzvlovými skupinami, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -S(C) R, nebo -LK-tetrazol-čm z

-yl za předpokladu, že nejméně jeden ze symbolů R-.,

W, X a Y mají význam, odlišný od atomu vodíku,

R. a Rj. nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 5 atomy halogenu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinarni o 1 až 13 atomech uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupinami o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 2-furylovou skupinou, aikoxykarbonylovců skupinou o 1 až ž atomech uhlíku v alkoxylové části nebo

S(0) -alkvlovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v m alkylové části, nebo mohou R^ a R^ spolu tvořit skupinu -(CH-),L (CH_) -, kde L znamená skupinu C(R-)-, d a 2 e a 22

0, S(0) nebo N(R-), d a e nezávisle znamenají celé m 2 číslo L až 3 a má svrchu uvedený význam,

A znamená skupinu

nebo

kde X a Y nezávisle znamenají celé čísle O, 1, 2 nebo 3,

Z znamená skuoín.u N-R^ nebo 0, kde je atom vodíku oa oa nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

R_g znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo (CHpj^aryl, přičemž alkylové skupiny a skupiny (CH₂) jsou popřípadě subs ti tuovány 1 až 2 skupinami 0(R₂), S(O)_mR₂, lH-tetrazol-5-yl, C(O)OR₂, C(O)N(R₂)(Rg) nebo S0₂N(R₂)(R₂) nebo N(R_?)C(O)N(R₂)(R₂) a aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-y1, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolan-l-yl, benzimidazol-2-yl, triazolinonyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo hydnoxylovou skupinou,

R_ a R„ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až δ / /cl atomech uhlíku, trifluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až ž acomech uhlíku, v němž se substituenty volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, 0R_, S(2) , C(O)C-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalky1 o 3 až 7 atomech uhlíku, N(R₂)(R_?), C(O)N(R.j ) (R₂) nebo mohou R? a R_?a být nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami ve významu R₄ a Rg za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny R?

nebo R₇ , přičemž můstky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku nebo mohou R_ a R_ společně tvořit cykloalkylovy / /3 kruh o 3 až 7 atomech uhlíku,

1	znamená	0,	1 nebo	2,
m	znamená	0,	1 nebo	2,
n	znamená	Ί * »	2 nebo	3,
q	znamená		1, 2,	3 nebo 4
r	znamená	»	1, 2 nebo 3,

t znamená C, 1, 2 nebo 3, v znamená Z, 1 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich jednotlivé diascereomery.

V případe, že n = 1, obsahuje sloučenina pyrrolidinový kruh, v případě, že n = 2, obsahuje sloučenina piperidinový kruh a v případě, že n = 3, obsahuje sloučenina hexahydro-lH-azepir.ový kruh.

Ve svrchu uvedeném strukturním vzorci a v průběhu celé přihlášky mají uváděné skupiny následující význam:

Alkylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec s uvedenou délkou a popřípadě obsahují dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady alkylových skupin je možno uvést methyl (Me), ethyl (etl, propyl (Pr), isopropyl (i-?r), butyl (Bu), sek-butyl (s-2u', , terc.butyl (t-Bu), pentyl. isopentyl, hexyl, isohexyl, allyl, propinyl, butadienyl, hexenyl a pod.

Alkoxyskupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec s uvedeným počtem uhlíkových atomů a mohou obsahovat dvojné nebo trojné vazby. Jako příkladu alkoxyskupin je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropcxy-, butoxy-, isobutoxy-, terč.butoxy-, pentoxy-, isopentoxy-, hexoxy-, isohexoxy-, allyloxy-, propinyloxy-, isobutenyloxy-, hexenyloxyskupinu a podobně.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pod pojmem ary! se v průběhu přihlášky, není-li uvedeno jinak, rozumí aromatické kruhy, například uhlíkové nebo heterocyklické aromatické kruhy ze skup lny:fenyl,

ΙΟ naftyl, pyridyl, iH-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyi, indolyl, pyrimidir.yl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolvl, isoxazolyl, thioíenyi, chinolinyl, pyrazinyl nebo isothiazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 alkylovými zbytky o I až 5 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami -0&2, methylendioxyskupinami , -5(0)^,, i až 2 skupinami -CF^ , -CCF_ , nitroskupinami , -N(R₉)C(0)(R₂), -C(Q)OR,j, -C(0)N(a₂)(R₂), -IH-tetrazol-5-yl, -SO₂N(R₂)(R_?) , -N(R₂)SO₂-fenyl nebo -N(R₂)SO₂R_2> kde R₂ má svrchu uvedený význam.

Některé ze svrchu uvedených skupin se ve svrchu uvedeném vzorci mohou vyskytovat více než jednou, v těchto případech je každý z významů nezávislý na zbývajících významech téže skupiny.

V jednom z provedení se vynález týká derivázů strukturního vzorce AI

Η H O

AI kde

R, se volí ze skupiny alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až části, cykloaikylaiky1 cykloalkylové a 1 až £ části, alkyl-X-alky1 o atomech uhlíku v alkylové o 3 až 7 atomech uhlíku v atomech uhlíku v alkylové 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryl(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, nebo (cykloalkyl . o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku) —K—(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0, S(0)_m, N(R₂)C(O), C(O)N(R₂), 0C(0), C(0)0,

-CR₂=CR₂~ nebo -C=C-, přičemž aryl se volí ze skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindol, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl a benzimidazolyl a R₂ a alkyl mohou být dále substituovány 1 až 9 atomy halogenu, 2(0) R. , 1 až 3 skupinami 0R_o„ nebo C(0)0R_o a aryl může být dále substituován 1 až 3 alkylovými zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, až 2 skupinami ORg , methylendioxyskupinou, -S(O)_mR₂, až 2 skupinami -CFg, -OCF_q, nitroskucinou,

-N(R₂)C(o:(R₂), -C(O)OR₂, -C(O)N(R₂)(R₂), -IH-tetrazol-5-yl, -SO₂N(R₂)(R₂), -N(R_?)S0₂-fenyi, nebo -N(R₂)SO₂R₂,

R₂ znamená acom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že na jednom atomu jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až δ atomech uhlíku, mohou být popřípadě spolu spojeny a tvořit kruh o 3 až8 členech, popřípadě obsahující kyslík, síru nebo skupinu NR_q ,

R_2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^ znamená vodík, -(CHg)^fenyl, -(CH₂)^naftyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž fenyl, naftyl a cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku jsou popřípadě dále substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogen nebo skupiny -0R₂, -NHSO₂CF₂,

-(CH2)_r0Ró, -(CH2)_rN(R2)(Ró), -(CH2)r (RóX -(CH2)_rC(O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rQO)N(R2)(R2), -(CH2)rQO)NCR2XR6), -(CH2)rN(R2)CíO)R2 -(CH2)rN(R2)QO)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R_ó)C(0)R_ó, -(CH2)_rN(R2)C(0)OR2,(CH2)rN(R2)C(O)ORó, -(CH2)rN(Ró)C(O)OR₂, -(CH2)rN(Ró)C(0)0Ró. -(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(Ró), -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6), (CH2)rN(R2)SO2Ró,-(CH2)n^xí(R2)SO2R2,-(CH2)_rN(Ró)SO2R2. · CH2)_rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(RóX -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2),(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)rSO2NHC(O)R2. -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)_rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rC(O)NHC(O)NR2,-(CH2)_rC(O)NHC(O)NRó, -(CH2)rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)_rC0NHC(0)Ró, -(CH2)rCONHSO2Ró,-(CH2)rCONKSO2R2, .(CH2)tCONKSO2N(R2)R2), -(CH2)rCONHSO₂N(R2)Ró), -(CH2)rN(R2)SO2N(R2)Ró), XCH2)rN'(Ró)SO2N(R2)Ró), -(CH2)rS(0)mRó> 2·’ ’(CH2)rS(O)niR2'»

Rg_a znamená atom vodíku nebo alkylo 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

W se volí ze skupiny

-CN, -C(O)ORS, -C(O)OR2, -C(O)O(CH₂)iar/l, -C(O)N(R2)(R2); -C(O)N(R2)(R8), -C(O)N(R2)(CH2)I aryi, -CH2WR2)C(O)R8 -CH2N(R2)C(O)(CH₂)laryl, -(CH2)rOR2, -CH(QH)R2. -CH(OH)(CH2)laryl, -C(O)R2, -C(O)(CH2)I aryl. lH-teffazoi-5-yl. 5-amino-l, 2. 4-oxadiazoi-3-yi. a. 5-mechyI-l, 2. 4-oxadiazoi-3-yl.

kde Rg znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný některou ze skupin ORg, C(O)OR,,, CON(R₂)(R₂), N(R₂)C(O)R₂, N( R₂ )C(Q) N( R,,) ( R₂) a arylovou Částí je fenyl, pyridyl nebo lH-tetrazol-5-yl,

X znamená atom vodíku nebo -C=N, -(CH₂) N(R₂)C(O)R_?,

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)taryl,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)taryl,

-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryl,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2),

-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)taryi, -(CH2)qC(O)OR2,

-(CH2)qC(O)O(CH2)taryI, -(CH2)qOR2, -(CH2)_aOC(O)R2,

-(CH2)qOC(O)(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)taryl,

-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)taryl,

-(CH2)qN(R2)C(O)OR2,-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2),

-(CH2)qS(O)_mR2, a· ’-(CH2)qS(O)_m(CH2)taryt · ' přičemž (CK_?) a (CH₂)_t jsou popřípadě substituovány až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 azomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou, skupinou CONK^ nebo

S(0) CK„, karboxylátalkylesterem o 1 až 4 atomech uhlím o ku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, zhiazolyl nebo lH-tetrazol-5-yl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -0R, , -C0N(R,)(R_?), -C(0)0R₉, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 azomech uhlíku, -S(O)_mR₂, nebo IH-tezrazol-5-ylovou skupinou,

Y se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, -ÍCH₂)_t~aryl, -(CH₂)^-cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -(CK_?) -K-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -(CHg) -K-(CH₅)_t-aryl,

-(CH_) -X-(CH-)„(cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

Q 4 i* obsahující 0, NR₂ nebo S) a -(CH₂)^-K-(CH₂)_t(cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku), kde K znamená 0, S(0) , m

C(0)NR₂, OH=CH, C=C, N(R₂)C(O), C(O)NR_?, 0(0)0 nebo 0C(0), přičemž alkylové skupiny a skupiny R₂, (CH₂) a (CH_)_ jsou Doořípadě substituovány alkylovou skupínou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxy14 lovou skupinou,-CONK^ nebo karboxylátalkylesterem o 1 až 4.atomech uhlíku v alkylové části a aryl znamená fenyl, naítyl, pyridyl, ln-tetrazol-5-yl, thiazclyl, imidazolyl, indoly!, pyrimidinyl, thiadiazoly1, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl nebo isothiazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -0R_2> -C(0;0R_2> -C(0)N(R?)(R₂), nitroskupinou, kyanoskupinou, benzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -S(O)_mR_2> nebo lH-tetrazolyl-5-ylovou skupinou,

R₄ a Rg znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl o 1 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde tuenty mohou být 1 až 5 atomů halogenu, 1 až skupiny, 1 až 3 alkanoyloxyskupi.ny o 1 až 10 až δ substi3 hydnoxyatomec.n uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupiny o 1 až δ atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupina, 2-furyi, alkoxykařbony1 o 1 až atomech uhlíku v alkoxylové částí, S(0) -alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, nebo mohou R_A a R_ společně zvořit skuoinu —' CH' ) (CH-) , kde L znamená C(R_)₉, 3,

S(0) nebe NÍR„), d a e nezávisle znamenají 1 až 3 a m ' i ?₂ má svrchu uvedený význam,

A znamená skupinu .(CH₂)_x-c-(CH₂j— ^Za nebo

2?y kde x a y nezávisle znamenají 0, 1. 2 nebo 3, znamená skuoinu N-R„ nebo 0, kde Roa oa nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená vodík

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo (CH„) -aryl, kde alkylová skupina a skupina (CH_) £ V C_ ' jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami 0(R₂), S(0)_mR₂, iH-tetrazol-5-ylovou skupinou, 3(Q)0R₂, C(O)N(R₂)(R₂), SO₂N(R₂)(R₂) nebo N(R₂)C(2)N(R₂)( R₂ ) , přičemž aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyi, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-l-y1, benzimidazol-2-y1, triazolinonylm popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylem o 3 až ž atomech uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou,

R a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 / /3 atomech uhlíku, trifiuormethy1, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, kde substituenty se volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indclyl, p-hydroxyfenyl, C?.,, S(0)_mR₂, C(0)0-alkyl o 1 až δ atomech uhlíku v alkyiové části, cykloalkyl o 3 až atomech uhlíku, N(R )(R ) nebo C(0)M(R₂)(R₂) nebo mohou skupiny R_? a R být nezávisle vázány na jednu nebo r.a obě skupiny R^ a Rg za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R? nebo R?^, přičemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo mohou skupiny R? a R_7a společně tvořit cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku,

1	znamená	n
m	znamená
n	znamená	— ,
q	znamená	1
r	znamena	ř
t	znamená	'·** >
v	znamená	-< Ί

, 1	nebo 2,
, 1	nebo 2,
, 2	nebo 3,
, 1;	,2,3 nebo
, 1	, 2 nebo 3,
, 1	, 2 nebo 3,

nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereomery těchto látek.

Výhodnými sloučeninami z prvního provedení jsou například slouČeninv obecného vzorce Ala

FL

Η H O

I I II - ⁴

R₁—j-n-c-A-N

C=O Rs

I

X (CH5„ y ^w r₃ y kde znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylaiky1 o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylevé a 1 až 4 atomech v alkylové části, (alkyl o i až a atomech uhlíku)-X-(alkyl o i až 2 atomech uhlíku)-, aryí (alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, a (cykloalky! o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0, S(0) , 0C(0), C(0)0 a alkylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány 1 až 7 atomy halogenu,

- až 3 0R₂ nebo C(O)OR₂ a aryl znamená fenyi, nařtyl, indolyl, pyridyl, benzothienyl nebo benzořuranyl, popřípadě dále substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy hloge.nu, 1 až 2 skuoinami 0R_n, S(0) R- nebo C(O)QR 2 m 2

2’ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku na jeden atom, mohou být spojeny za vzniku kruhu o a až 7 cleneoh, obsahujícího popřípadě kyslík, síru nebo skupinu NR- , sj 3»

- 17 Rg 2namer.á atom vodíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný v poloze ortho alkyiovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, -NHSO-,CF-, -(CHg)„(lH-tetrazol-5-yi) ,

-(CH.) C(O)CR_?, (CH-) C(O)N(R-)(R„) , r 2 2 r 2 o

R- znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, sj St.

U znamená -CN, -C(O)ORg, -C(O)N(R )(Rg), -C(0)N(Rg)(CH?)_L -fenyl, l.H-tetrazol-5-yl nebo -(CHg)_rORg,

X znamená atom vodíku, -(CK-) C(O)N(R-)(R-) nebo 2 q 2 o

-(CH-) C(O)CR-,

C 2

Y znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

- ( CH-) _-fe.nyl, -(CH-)„-pyridyl nebo -(CH-) „-thiazolyl,

R₄ a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substizuenty jsou 1 až 5 acomů halogenu, 1 až 3 hydroxylové skupiny,

5;C) -alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenyl,

R- je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, o ^J

A znamená skupinu (CHjJx-cA, kde x znamená 0 nebo 1,

R? a R? nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, trifluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituenty jsou imidázolyl fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, ORg, S(O)_mRg, C(0)0-alkyl o 1 až δ atomech uhlíku v alkylové části, cyklo18 alkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, N(R?)(R?) nebo skupinu C(O)N(R~)(R„) nebe mohou skupiny R_ a R_ být nezávis vázány na jednu ze skupin R₄ nebo FL za vzniku alkyle nových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skuoin R„ nebo R_ za vzniku 5- nebo 5-členného / 7a kruhu nebo mohou skupiny R₇ a R_ společně tvořit cyk loalkylový kruh c 3 atomech uhlíku, znamená 0 nebo 1, n znamená 2, m znamená 0, 1 nebo 2, r znamená 0, 1, 2 nebo 3, q znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebe 1, jakož i farmaceuticky mery těchto sloučenin ιέ soli a jedno· ,ive aiastere

Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Alb z prvního provedení

*3

Alb kde znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl19 (alkyl o 0 až 1 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0 nebo S(3) a aryl je ul fenyl, pyridyl, naftyl nebo indolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami OR^ , nebo CCOjORg,

R, znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cyklo alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že. na 1 atom jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až δ atomch uhlíku, mohou být tyto skupiny spojeny za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, popřípadě obsahujícího atom kyslíku nebo síry nebo skupinu ^NR3_a>

znamená atom vodíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný v poloze ortho alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinami (CH-,) ~(1H-tetrazoI-5-yl) nebe (CH₂)_rC(O)OR₂ , znamená azom vodíku nebo alkvl o 1 až - azomech uhlíku,

W znamená -CN , -C(O)OR₂ nebo -C(0) N( R_? ) (?.,) ,

X znamená azom vodíku nebo C(0)0R_2>

Y znamená vodík, benzyl, pikolyl nebo thiazolylmethyl,

R a R„ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou 1 nebo 2 hydroxylové skupiny, znamena skuomu (CH₂)x— c — kde x znamená 0 nebo 1,

R_ a R„ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až / / a & atomech uhlíku, m znamená C, i nebo 2, r znamená 0, 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska a jejich jednotlivé diastereomery.

Nejvýhodnšjšími sloučeninami z prvního provedení jsou následující látky:

jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo mery těchto sloučenin.

Druhé proveden.! vynálezu zahrnuje sloučeniny, které je možno vyjádři strukturním vzorcem BI

Η H O R, lili , ⁴

R,—r-N-C-A-N

C=O R_s

BI kde

R, znamená alkvl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, arýlalkvl

X.

o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylevé a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl-K-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryKalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, nebo (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, kde X znamená 0, S(0) , N(R_)C(O), íu d

C(O)N(R₂), OC(O), C(0)0, -CR_?=CR₂- nebo -C=C-, aryl znamená íenyl, nafty!, indolyl, azaindcl, pyridyl, benzothieny 1, be.nzofurany 1, thiazolyl nebo benzimidazolyl a az

a alkylové	zbytky	jsou popřípadě d
9 atomy hal	.ogenu,	S^Q^m^2a’ 1 až 3
C(C,'QR~ a 3.	aryl j	e popřípadě dále
alkylevými	zbytky	o 1 až 6 atomech
halogenu,	1 nebo	2 skupinami OR,.
nou, -3(0)_ .1	iR2 ’ 1	až 2 skupinami -3

me thy ie r.d io xy skupinou, -?í(R₅)C(0) (R_?) , -3(0)0R_p, -3 í 0) N( R_? ) ( R,) , -lK-tetrazol-3-yl, -SO₂N( R-,) ( R₂ ) , -M( ?.,) Stařeny levou skupinou nebo -N(R₂)SO₂R₂, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že jsou dvě alkylové skupiny o I až 6 atomech uhlíku vázány na 1 atom, mohou být spojeny za vzniku kruhu o 3 až 3 členech, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo skupinu NR_ , kde R_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až ó atomech uhlíku, & 3· popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R^ znamená -(CH_?)_r~fenyl, -(CH-,) „-nafty!, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku., cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž fenylové, r.aftylové a cykloalkylové kruhy o 3 až 7 atomech uhlíku mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu nebo některá ze skupin -ORg, -MKSO^CF^, ^ORg,

-(CH2)_rNW(Ró), -(CH2)r (Ré), -(CH2)_rC(O)OR2, >(CH2)_rC(O)ORó, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rCCO)R6. -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)_rC(O)N(R2)(Ró),-(CH2)rNfR2)C(O)R; -(CH2)_rN(R2)C(O)R6, -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rN(R_ó)C(0)Ró, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,-(CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)_r*WC(O)OR₂, <CH2)rN(Ró)C(0)0R_ó. .(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)rN(Ró)C(O)N(R2)(Ró), (CK2)_rN(R2)SO2Ró, -(CK2)rN(R2)SO2R2, -(CH2)rN(Ró)SC>2R2, CH2)_rN(R6)SO2R6, -(CH2)rOC(O)N(R2)(R6). -(CH2)_rOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)_rSO2N\R2)(R2HCH2)rSO2N'KCfO)Ró. .(CH2)_rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rS02N’HC(O)ORó, -(CH2)_rSO2NHC(O)OR2, >(CH2)rQO)NHC(O)NR2, -íCH2)rC(O)NHC(O)NRó, -(CK2)_rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCONHC(O)R6, -(CH2)rCONHSOzRó,-(CH2)rCONKSO2R2. .(CH2)tCONHSO2N(R2)R2), -(CH2)rCONHSO2N'(R2)Ró), -fCH2)rN(R2)SO2N(R2)Ró), -(CH2)rN(R6)SO2N(R2)Ró). -(CH2)rS(O)mRó»^a (CH2)rS(O)mR2'.

R_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlío 3» ku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

X znamená atom vodíku, -C=N, -(CH₂)

-(CH2)aN(R2)C(O)(CH2)taryl,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)taryI, -(CH2)qN(R2)SO2R2, <CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryl, -(CH2)qNWC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)taryl -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)taryl, -(CH2)qOR2, -(CH2)qOC(O)R2,

--v —

-(CH2)qOC(O)(CH2)taryl, -{CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)aC(O)R2, -(CH2)aC(O)(CH2)taryI. -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)aN(R2)SO2N(R2)(R2),

-(CH2)qS(O)_mR2. a -(CH2)qS(O)_m(CH2)taryl, kde skupiny R_, (CH-) a (0Η-)_ jsou popřípadě subV £ Q 4- b stituovár.y substituenty ze skupiny 1 nebo 2 alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyLová skupina, nižší alkoxyskupi.na o i až 4 atomech uhlíku,

CONH-, S(0) CH-, karboxylátalkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-yl a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyl nebo lH-tetrazol-5-yl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami —CR₂, -CON(R-R^), alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech az

-C(O)OR-, uhlík!

-^S;°V₂ nebo IH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atom vodíku, alkyl

-(CH-) ^.-aryl, -(CH-) -cykloalkyl o 3 až 7 atomech

CL· c. G až 10 atomech uhlíku, až 7 atomec: -X-(alkyl o uhlíku v cykloalkylové části, -(CH až 6 atc ;ch uhlíku), -(CH-) -X-(CH-)„-ary!, í q 2 c

-(CH-) -X-(CH-) Jcykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

C* Ct L· obsahující 0, NR₂ nebo S) nebo -(CH₂) -X-(CH₂)_t(cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku), kde X znamená 0, 3(0) , C(0)NR₂, CH=CH, C=C, N(R₂)C(0), C(0)NR₂, C(0)0, nebo 0C(0), přičemž alkylové skupiny, R₂, (CH,,) a (CH_p)_t mohou být dále substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhLíku, -C0NH₂ nebo ve formě karboxylátalkylesteru s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, IK-tetrazol-5-yl. thiazolyl, imidazolyL, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazclyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiofenyl, chinolinyL, pyrazinyl nebo isothiazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami

-0R₂, í ^ns’oo 2 skupinami -M(R₂)(R₂), -C(0)0R₂, -C(0)N(R_?)(R₂), nitroskupinou, -NHC(O)R_?, kyanoskupinou, benzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -3(0)„^₂ nebo 1K-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R₄ a R,_ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny 1 až 5 atomu halogenu, 1 až 3 hydroxyskupiny, 1 až 3 alkanoyloxyskupiny o 1 až 10 atomech uhlíku, 1 l až 3 alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fsnoxyskupina, 2-furyl, aikoxykarbony1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, S(0) -alkyl o 1 az 5 atomech uhlíku, nebo mohou R^ a R~ společné tvořit skupinu

S(3)

-(CH„) ! (CH-) -, kde L znamená -C(R-) neoo '2 d a

2' a

2’

M(R-), d a e nezávisle znamenají 1 az 3 a R_p má svrchu uvedený význam, znamená některou ze skupin '(CHajx—C —(CH₂)7“· nebo

R·

7a ._z_(CH₂)_x-C-(CH₂)_y— kde x a y nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, znamená N-R- nebo 0, kde R- znamená vodík nebo alkyl oa oa ^J o 1 až 6 atomech uhlíku,

Rg znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo (CH^-aryl, přičemž alkylové skupiny a skupiny (CH_?) jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami 0(R₂), S(O)_mR₂, 1H-tetrazol-5-ylovou skupinou, C(0)0R₂, C(O)N(Rp)(R₂) nebo SO₂N(R₂)(R₂), nebo N(R,C(0)N(R₂)(R,), přičemž aryl znamená fenyl, pyridyl, LK-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadia27 zolyl, imidazolon-l-yl, oxadiazolyl, benzimidazol-2-yl, t7iazoli.non-l.-yl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinou o 3 až ž atomech uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxylevou skupinou, a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, trifluormethvl, fen.yl, substituovaný alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde substituenty mohou být imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, '

0R_, S(0) R-, C(0)0R_o, cykloalkyl o 3 až 7 atomech c ΓΠ d á uhlíku, ?t(R_?)(R₂), C(O)N(R_?) (R₂) nebo mohou být R? a R_ nezávisle soojeny s jednou nebo oběma skuoinami R_z, a R_ za vzniku alkylenových můstku mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R? nebo ?-_7;J. přičemž tento můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo mohou být R_? a R?_a spojeny navzájem za vzniku cykloalkylové skupiny o 3 až 7 atomech uhlíku, marněna mámená nebo 2, nebo 3, q

r t

v znamená 3, znamená O, znamená G, znamená C,

1, 2, 3 nebo 4,

1, 2 nebo 3 ,

1, 2 nebo 3, nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo mery těchto látek.

Výhodnými sloučeninami z tohtoo druhého provedení jsou sloučeniny obecného vzorce Bia

Η Η O R

I I II , ⁴

R,—p-N-C-A-N C=O R_s (CH₂)n\ λ4-χ n₃ Y

Bia kde

FK znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o i až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cykioalkylalkyl o 3 až ž atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až a atomech uhlíku v alkylové části, (alkyl o 1 až a atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku), aryl (alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, nebo (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-X-(alkyl o i až 2 atomech uhlíku)-, kde X znamená 0, 3(0) , 0C(0), nebo 0(0)0 a alkylové skupiny jsou popřípadě dále substituo vány 1 až ý atomy halogenu, 1 až 3 skupinami

0R₂ nebo C(O)OR₂ a aryl znamená fenyl, nařtyl, indolyl pyridyl, benzimidazolyl, azaindolyl, benzothienyl nebo benzořuranyl, které jsou popřípadě dále substituovány 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, až 2 atomy halogenu, 1 az 2 skupinami -0R₂,

-S(0) R- nebo -C(0)0R_o, m 2 2

R₂ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou tyto skupiny společně tvořit kruh o 4 až 7 členech, popřípadě obsahují c.í kyslík, síru nebo skupinu NR_2a,

2S

R₃ znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 aLkylovými skupinami o 1 až δ atomech uhlíku. 1 až 2 atomy halogenu nebo 1 až 2 skupinami -QR₂ a popřípadě dále substituovaný v poloze ortho některou ze skupin -NHSO2CF3, -(CH2)rOR6, -(CH2)_rN(R2)(Ró). -(CH2)_r (R<5), -(CH2)_rC(O)OR2, -(CH2)_rC(O)OR6_T -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(Ró). -(CH2)_rN(R2)C(O)R: -(CH2)_rN(R2)C(O)Ró,-(CH2)rN(R6)C(O)R2,-(CH2)rN(R6)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2r(CH2)_rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6, -(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(R6), -(CK2)_rN(R2)C(O)N(R2)(R2). -(CH2)rN(Kó)C(O)N(R2)(R6)»(CH2)_rN(R2)SO2R6, -(CH2)_rN<72)SO2R2, -(CH2)_rN(Ró)SO2R2, CH2)_rN(Ró)SO2Ra, -(CH2)rOCíO)N(R2)(R6),-(CH2)_rOC(O)N(R2)(R2)» -(CH2)rSO2N(R2)(Ró).-(CH2)rSO2N(R2)(R2)>(CH2)_rSO2NKC(O)Ró. .(CH2)rSO2>řHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, <C^Tri2)rSO2XKC(O)OR2, <CH2)_rC(O)NHC(O)NR2, -(CH2)_rC(O)NHCCO)NRó, -(CH2)_rC(O)NHC(O)R2, -(CH2)rCO.\*KC(O)R6, -(CH2)rCONHSO2Ró,-(CH2)rCONHSO2R2, <(CH2)rCONHSO2N(R2)R2), -(CH2)rCONHSO2N'(R2)Ró)» -(CH2)_rN(R2)SO2N(R2)R6). -(CH2)_rN(R6)SO2N'(R2)Ró), -(CH2)rS(O)_mR6, a- . -(CH2)rS(O)_mR2·, .

R_2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

X znamená atom vodíku, nebo skupinu -(CH₂)^N(R₂)C(0)R_?,

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)taryi, (-CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)taryI, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryI, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)» -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),’(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)taryi, -(CH2)qC(0)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)taryI, -(CH2)qS(O)mR2, a·

-(CH₂)(0)(CH₂)_taryl, kde skupiny R₂ jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou CONH₂, S(0)_mCH_3> ve formě karboxylátalkylesteru o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl nebo ΙΗ-tetrazolyl a je popřípadě substituován 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami -0R₂> -CONH₂, -C(O)OR₂, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinami -S(O)_mR₂ nebo lH-tetrazol-5-ylovou.' skupinou,

Y se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku (CH„) -aryl, -(CH_) (cykloaikyi o 5 až 6 atomech o. C c, uhlíku), -(CH₂) -K-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),

-(CH₀) -H-(CH₀).aryl, -(CH₉ ) -K-(CH ) J cykloaikyi o 3 2 C 2 t 2 q 2 t, až 7 atomech uhlíku obsahující 0, NR₂, S), a

-(CH_) -K-(CH_) (cykloaikyi o 5 až 5 atomech uhlíku),

Q c. L kde K znamená 0 nebo S(0) , přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, CONK₂, jako karboxylátalkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo 1H-tetrazoi-5-yl, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-tetrazolyl, thiazolyi, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl nebo thiofenyl a je popřípadě substituován 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -0R₂, 1 až 2 skupinami -N(R₂)(R₉), -C(O)OR₂, -C(0)N(R₂)(R₂), kyanoskupinou, nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylovou skupinou, -S(O)_mR₂ nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

R₄ a R₃ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, kde substituenty jsou 1 až ř atomů halogenu,

až 3 hydroxylové skupiny, 3(0) -alkyl o 1 až δ azomech uhlíku nebo fenyl,

R^ znamená vodík, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku nebo δ (CH₂)_v-aryl, přičemž skupina (CH_?)_v a alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami 0(R_p), S(O)_mR., C(0)0R₂, C(0)N(R,)(R₂), SO₂N(R₂)(R₂) nebo N(R₂)C(0)N(R₂)(R₂), aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, triazolyl, imidazolyi, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, benzimidazol-2’-yl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloaikylovou skupinou o 3 až ž atomech uhlíku, aminoskuplnou nebo hydroxylovou skupinou,

A znamená skupinu (CH₂)X-Cf^7a kde x je 0 nebo 1,

R₇ a R_7a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, trifluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, kde se substituenty volí ze skupiny imidazolyi, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl,

0R_2> S(O)_mR₂, C(O)OR_2> cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, N(R₂)(R₂)nebo C(O)N(R₂)(R₂) nebo mohou být skupiny R? a R_7a nezávisle spojeny s jednou ze skupin R^ nebo R_ za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou Částí skupiny R₇ nebo R_7a za vzniku kruhu o 5 nebo 6 členech nebo mohou být skupiny R₇ a R_7a navzájem spojeny za vzniku cykloalkylového kruhu o 3 atomech uhlíku, n znamená 2, m znamená O, 1 nebo 2, r znamená 0, 1, 2 nebo 3, q znamená 0, 1, 2 nebo 3, t znamená 0, 1, 2 nebo 3, v znamená 0, 1 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereomery těchto sloučenin.

Výhodnějšími sloučeninami v tomto druhém provedení jsou sloučeniny obecného vzorce 31b

Η. H

Ri—c-n-c-a-nC

II c=o o

I

N .X Ύ *3 *5

Blb kde

R, znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech v alkylové Části a aryl (alkyl o 0 až 1 atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0 nebo S(C·) a aryl znamená fenyl, pyridyl, naftyl, indolyl, azaindolyl nebo benzimidazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkylovýmí skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami 0R₂,

S(0) R- nebo C(O)OR &₂ znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalky! o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že na jednom atomu jsou přítomny dvě alkylové skupiny o 1 až δ atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo NR_ ,

O d

Rg znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu nebo 1 až 2 skupinami 0R₂ a je popřípadě dále substituován v poloze ortho některou ze skupin

-NHSO2CF3, -(CH2)_rOR6, -(CH2)rN(R2)(Rá). -(CH2)r (Řá), -(CH2)rC(0)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6,

-(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6. -(CH2)rC(01N(R2)(R2), -(CH2)rC(O)N(R2)(R6). -(CH2)rN(R2)C(O)R2 -(CH2)_rN(R2)C(O)RS. -(CH2)rN(R6)C(O)R2, -(CH2)rNíRó;CfO)Ró, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2,(CH2)_rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)_rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)rN(R6)C(O)OR6,.(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(Ró). -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)rN(RS)C(O)N(R2)(R6), (CH2)_rN(R2)SO2R<5, -(CH2)rN(R2)SO2R2, -íCH2)_rN(R6)SO2R2, CH2)rN(Ró)SO2R6, -(CH2)rOC(0)N(R2)(Ró). -(CH2)rOC(O)N(R2)(R2).-(CH2)rSO2N(R2)(R6), -(CH2)rSO2N(R2)(R2).(CH2)rSO2NHC(O)Rá, .(CH2)rSO2NHC(O)R2, -(CH2)rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)_rSO2NHC(0)OR2, -(CH2)rCONHS02R6,-(CH2)rC0NHSO2R2, -(CH2)_rS(O)_mR6, a. -(CH2)rS(O)_mR2;

^3a znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

X znamená vodík nebo skupinu -(CH₂) N( a₂ )C(0) R₂ ,

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)taryl, -(CH2)q N(R2)SO2(CH2)taryl, -(CH2)q N(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryl.

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2). -(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)_taryl, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)taryi. -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)taiyI, -(CH2)qS(O)_mR2. i

-(CH,)_5(0)_(CH,)_w-aryl, přičemž skupina R, je popřipádě substituována hydroxyiovou skupinou, karboxyloVou skupinou, -C0NH₂, -S(0)_mCrí₂, ve formě karboxylátalkylesteru o i až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tetrazolovou skupinu a aryl znamená fenyl, naftyl nebo pyridyl, popřípadě dále substituovaný 1 až 2 atomy halogenu, I až 2 skupinami 0R₂, C(Q)QR₂, 1 až 3 alkylovými skuoinami o 1 až 3 atomech uhlíku, S(0) R- nebo m 2 lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, (CH₂)_t-aryl,

-(Crí₂) -cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, -(CH₂) -K-(alkyi o 1 až 5 atomech uhlíku), -(CH,) -X-(CH,)_ary1, á q u u nebo -(CH,) -X-(CH,)cykloalkyl o 5 až δ atomech uhlíku, kde X znamená S(0) a alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxyiovou skupinou, karboxyskupinou, CONH,, karboxylátalkylesterem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo lK-tetrazol-5-ylovou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl nebo imidazolyl a je popřípadě substituován 1 až 2 atomy halogenu, až 2 skupinami 0R₂, 1 až 2 skupinami -N(R₂)(R₂),

-CO(OR₂), 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, S(0) R, nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, m 2

R a R_c nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alykl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde substituentem jsou 1 nebo 2 hydroxylové skupiny,

R_ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku o nebo (CH₂)_v-ary1, přičemž alkyl o l až δ atomech uhlíku a (CH,) -aryl jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami O(RJ, S(O)_mR₂, C(O)OR₂, C(0)N(R₂)(R₂), SO₂N(R₂)(R₂) nebo N(R₂)C(O)N(R₂)(R₂), aryl znamená fenyl, pyridyl, 1H-tetrazol-5-y1, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazoly!, benzimidazoi-2-yl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, cykíoalkylovou skupinou o 3 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou,

A znamená skupinu (CH₂)x-CZa kde x znamená 0 nebo 1,

Ry a nezávisle znamenají vodík, alkyl o i až 2 azomeoh uhlíku, fenyl, substituovaný alkyl o i až 5 atomech uhlíku, kde substituentem je imidazolyl, fenyl, indoly!, p-hydroxyfeny1, OR^, S(O)_mR, nebo mohou být R? a R_7a navzájem spojeny za vzniku cykíoalkylově skupiny o 3 azomeoh uhlíku, m znamená C, i, nebo 2, r

q t

v

znamená	0,	1	, 2	nebo	3,
znamená	0,	1	, 2	nebo	3,
znamená	0,	1	, 2	nebo	3,
znamená	0,	1	nebo 2,

jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo mery těchto sloučenin.

Výhodnějšími sloučeninami v rámci druhého provedení vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 31c

3β y η

Ri—CHN-C-A-N.

‘ Rc=o O

I

BIc kde

R^ se volí ze skupin

a jejich regioisomerů tam, kde nejsou specificky uvedeny,

R₂ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou tyto skupiny být spojeny za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo NRg_a> znamená fenyl, popřípadě substituovaný v poloze ortho substituentem, který se volí z následujících skupin

-NHSO2CF3, -(CH2)rORó, -(CH2)r (Ró), -(CH2)rC(O)OR2, -(CH2)_rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2, -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2, -(CH2)rC(O)R6, -(CH2)rC(O)N(R2)(R2), <CH2)rC(O)N(R2)(R6), -(CH2)_rN(R2)C(O)R2 -(CH2)_rN(R2)C(O)R6, -(CH2)_rN(R6)C(O)R2, -(CH2)_rN(Ró)C(O)R6, -(CH2)rN(R2)C(O)OR2, (CH2)rN(R2)C(O)OR6, -(CH2)_rN(R6)C(O)OR2, -(CH2)_rN(Ró)C(O)OR6, -(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2XRóX ’(CH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(R2),’(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6), (CH2)_rN(R2)SO2R6, -(CH2)_rN(R2)SO2R2, -(CH2)_rN(R6)SO2R2, CH2)_rN(Ró)SO2Ró, -(CH2)_rOC(O)N(R2)(Ró), -(CH2)_rOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)_rSO2N(R2)(Ró), •(CH2)_rSO2N(R2)(R2),(CH2)rSO2NHC(O)R6, -(CH2)_rSO2NHC(O)R2 -(CH2)_rSO2NHC(O)OR6, -(CH2)_rSO2NHC(O)OR2, -(CH2)rCONHSO2R6r(CH2)_rCONHSO2R2, -(CH2)_rS(O)_mR6,2 -(CH2)rS(O)_mR2;

R_ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 sj Cl atomech uhlíku,

X znamená atom vodíku nebo některou z následujících skupin

O CH, o'⁰*³

CH,

I ,N, 'CH,

OH ‘CH,

O O

N'^B ^_n ^/\^^CH3 Η H ^^OH

O CH, n^ch,

H ³

N

H ,CH,

O ,\H^y^CH3 -NH ch₃ 'Ν'

H ‘CH,

NH,

-HN N

H

-HN N H „CH,

O

-NH'

O CH,

CH, ,_NH'^SY^CH3 °<^°

CH,

-O' ' ch₃

-NH CH₃

O

U

-O CH,

'CH, -NH

O

-kn^Xo-^ck3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (CH₂)_t-aryl, -(CK₂) -cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂) -X-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -(CH₂) -K-(CH₂)^-ary1 nebo

-(CH₂ ) ^-X-( CH₂) ^.( cykloalkyl o 5 až o atomech uhlíku), kde X znamená 3(0) a alkylové skuoinv jsou pooříoadě substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, COMKp, karboxylátalkylesterem o 1 až a atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, nařtyl, pyridyl, thiazoiyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyi, thiadiazolyl, pyrimidinyl nebo imidazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami' 0R_2> CO(OR₂), 1 až 2 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, S(0) R_ nebo lH-tetrazol-5-ylovou skuoinou, m 2 · se volí. ze skucin

R₄ a Rg se nezávisle volí ze skupin —H —CH₃ — CH₂CH₃ ^~\/^CH2^0h

OH OH

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až o atomech uhlíku nebo (CK₂)_v-aryl, přičemž alkylové skupiny a skupiny (CH₂)_y jsou popřípadě substituovány halogenem, 0R₂, N(R₂)(R₂), cykloalkylovou skupinou o 3 až 6 atomech uhlíku, ÍH-tetrazol-5-ylovou skupinou, C(O)OR₂, C(0)N(R₂)(Rg), SO₂N(R₂)(R₂) nebo N-(R )C(0)N(R₂)(Rg), a aryl se volí z následujících jejich regioisomerů aromatických skupin a

Y NH

N=N í

//

H

N \\ '/⁼⁼O

N-N H ’

.N oV

S-N

0-N

přičemž aromatické skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku,

	-N(R2)(a2)	nebo hydroxyskupinou
m	znamená 0,	1 nebo 2,
r	znamená 0,	1, 2 nebe 3 ,
q	znamená 0	nebe 1,
t	znamená 0	nebo 1,
v	znamená 0	nebo 1,

jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo mery těchto sloučenin.

Re? resenzativními podle druhého provedení a ještě výhodnějšími sloučeninami jsou následující látky:

cis č,, cis d₂, trans d,, trans d₂

cis d_v cis d₂, trans d,, trans d₂ cis d_v cis d₂, trans d_v trans d₂ jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereomery těchto látek v případě, že nejsou přímo uvedeny.

Všechny z těchto výhodnějších sloučenin podle druhého provedení obsahují nejméně jeden střed asymetrie. Další středy asymetrie mohou v molekule vzniknout v závislosti na povaze substituentů na piperidinovém kruhu. Každý z těch to středů asymetrie pak dá vznik dvěma optickým isomerům, přičemž všechny optické isomery v odděleném stavu, čistém· stavu nebo částečně čištěném stavu, jejich racemické směsi nebo jakékoliv jiné směsi a směsi diastereomerů spadají do rozsahu vynálezu.

Ne jvýhodr.Š jšími sloučeninami podle svrchu uvedeného druhého provedení jsou následující látky:

cis di,£isd₂ cis d_v cis d₂

cis d_v cis d₂

cis d^ cis d₂ cis d_vcisd₂ jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska a jejich jednotlivé diastereomery v případě, že nejsou specificky uváděny.

Třetí provedení vynálezu se týká sloučenin, které je možno vyjádřit strukturním vzorcem Cl

Η Η O R* ι ι ιι /

R₁—z— N-C-A-N ¹ \ C=O o

I ^rts

JN (CH₂)_n )_

Y

Cl

kde znamená alkyl o 1 až 10 azomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, (cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-, (alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, aryl(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 azomech uhlíku)nebo (cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku) (alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku kde K znamená 0, S(0)_m> N(R₂)C(O), C(O)M(R_?), 0C(0), C(0)0, -CR₂=CR₂- nebo -C=C-, aryl znamená fenyl, nafty!, indolyl, azaindol, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, thiazolyl nebo benzimidazolyl, přičemž R₂ a alkylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány 1 až 9 atomy halogenu, 3(0)_mR_2a, 1 až 3 skupinami 0R_2a nebo C(0)0R_2a, a aryl je popřípadě dále substituován 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 skupinami 0R₂ methylendioxyskupinou, ~3(0)_m ^R2’ ¹ 2 skupinami

-CF^ , —3CF, , r.itroskupinou, -N(R₂)C(O) (R₂) , -C(0)0R₂, -C(O)N(R₂)(R₂), -lH-tetrazol-5-yiovou skupinou, -30₂N(R₂)(R₂) , -N(R₂)SO₂fenyl nebo -N(R₂)SO₂R₂,

R₂ znamená vodík, alkyl o 1 až S atoemch uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případe, že jsou na jeden atom vázány dvě alkylové skupiny o 1 až δ atomech uhlíku, mohou popřípadě společně tvořit kruh o 3 až 8 členech, popřípadě obsahující kyslík, síru nebo skupinu kde R_ znamená vodík nebo alkyl c 1 až 8 atomech vodíku, například substituovaný hydroxylovou skuinou,

R_2a znamená vodík nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

X znamená atom vodíku, -C=N, -(CH₂) N(R_?)C(O)R₂,

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)_taryi, <CH2)qN(R2)SÓ2(CH2)taryI, -(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryl, ’ -(CH2)qxV(R2)C(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(R2), ’(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)taryi, -(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)taryl, -(CH2)qOR2, -(CH2)_aOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)_taryi, -(CK2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2), -(CH2)qS(O)_mR2, * ' <CH2)qS(O)m(CH2)_taryI, přičemž R^ a skupiny (CH₂)„ a (CH₂)jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 alkylovýmí skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o l až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou, C3NH₂, , ve formě karboxylátalkylesteru o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyl nebo lH-tetrazol-5-yl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -0R₂, -CON(R₂)(Rj), -C(O)OR_2> 1 až 3 alkylovýmí skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -S(0) R„ nebo 1Hm 2

-cetrazcl-5-ylovou skupinou,

Y znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

-(CK₂)_t-aryl, -(CK₂) (cykíoalky! o 3 až 7 atomech uhlíku, -(Crlg) -K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -(CH₂)_a-K-(CH₂)_t-aryl, -(CH₂)_Q-X-(CH₂)Jcykíoalky1 o 3 až 7 atomech uhlíku, obsahující 0, HRg nebo S) nebo -(CH,,) -K-(CH_O) (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku), kde K znamená 0, S(0)_m, C(O)HR_?, CH=CH,

C=C, N(R₂)C(0). C(0)NR₂, C(0)0, nebo 0C(0) přičemž alkyl, R₂, (^CH2)q ^a ^^CH2^t J^sou P°Pří?adě substituo-.· vány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, . hydroxylovou skupinou, alkyoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou, skupinou -C0NH₂ nebo ve formě karboxylátalkylesteru o 1 až - atomech uhlíku v alkylové části a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-5-yl, thiazolyl, imidazolyl·, indolyl, pyrimidinyi, thiadiazoly1, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl·, thiofenyl, chinolinyl, pyrazinyl nebo isothiazolyl, popřípadě substituovaný i až 3 atomy halogenu, až 3 skupinami -0R₂, -C(O)OR₂, -C(0)N(R₂)(R₂), nitroskupinou, kyanoskupinou, benzylovou skupinou, až 3 alkylovými skupinami o i až 4 atomech uhlíku, skupinou -S(0) R„ nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou za předpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku,

R. a R_ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 4 □ až o atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny 1 až 5 atomů halogenu, 1 až 3 hydroxyskupiny, 1 až 3 alkanoyloxyskupiny o 1 až 10 atomech uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenyloxyskupina, 2-furyl, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

S(0) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo spolu mohou m

R₄ a Rg tvořit skupinu -(CH₂ ) ^CH2’ ^{,t<de L}a ^zna_ mená -C(R_?)₂~, 0, S(0)_m nebo N(R₂), d a e nezávisle znamenají celé číslo 1 až 3 a Rg má svrchu uvedený význam,

A znamená někzerou ze skupin f⁷

Rra nebo — Z-(CH₂)_x-C -(CH,)—

7a kde x a y nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3,

Z znamená skuoinu N-R- nebo 0, kde R„ znamená vodík oa oa nebo alkyl o 1 až S atomech uhlíku.

R-, a R₇ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až S atomech uhlíku, tri-'luorme thyl, fenyl nebo substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, kde substituentem je imidázolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, 0R, ’

:(O)ORg, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

S(0) R-, m 2

N(R₂)(r

C(O)N(Rg)(Rg) nebo mohou být skupiny R? a R^_a nezávisle spojeny s jednou nebo s oběma skupinami R_a a Rg za vzniku alkylenového můstku mezi koncovým atomem dusíku a alkyiovou Částí skupin R? nebo R_7a, přičemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo mohou být skupiny R? a R_7a spojeny navzájem za vzniku cykloalkylové skupiny o 3 až ý atomech uhlíku, m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 1, 2 nebo 3, q znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, t znamená 0, 1, 2 nebo 3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereomery těchto látek.

I

Výhodnými sloučeninami z třetího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce Cla

Η H i i

R-pCK-N—C-A-N c=o o r_£

Cla

R^ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryKalkyl o 1 až u atomech uhlíku)-, (cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku)(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-, (alkyl o 1 až - atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, aryKalkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-K-( alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)- nebo (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde X znamená 0, S(0)_m, CC(O) nebo C(0)0, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány 1 až 7 atomy halogenu, S(0) R-, 1 až 3 skucinami 0R_o nebo C(O)OR- a ary1známená fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, benzimidazolyl, azaindolyl, benzothienyl nebo benzofuranyl , popřípadě dále substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 nebo 2 atomy halogenu, 1 nebo 2 skupinami -QR₂, -SÍOj^Rp nebo -C(O)OR„,

R₂ znamená vodík, alkyl o 1 až ^δ atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě,

že na jeden atom jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou tyto skupiny společně tvořit kruh o 4 až 7 členech, popřípadě obsahující kyslík, síru nebo skupinu NR- ,

R, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíO 3 ku,

X znamená atom vodíku nebo skupinu -(CH₂)_aN(R₂)C(O)R₂,

-(CH2)aN(R2)C(O)(CH2)taryl,-(CH2)qN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qN(R2)SO2(CH2)taryl,-(CH2)qN(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryi, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)taryl,

-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qC(O)O(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC{O)(CH2)taryí, -(CH2)qS(O)mR2, a· ’(CK2)qS(O)m(CH2)taryI, přičemž skupina R_? je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou CONH₂,

S(0) Crí^, jako karboxylátalkylester o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl nebo lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy halogenu, až 2 skupinami -OR₂, -CONHg, -C(O)OR₂, 1 až 3 aikylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou -3(0)_mR₂ nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (CHgj^-aryl, -(Crlg) (cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku), -(CH₅)q-K-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -(CH₂)_q-X-(CH₂)_taryl, -(CH₂) -X-(Ch’₂) _t(cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, obsahující 0, NR₂ nebo S), nebo -(CH_?) -X-(CH₂)_t(cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku), kde K znamená 0 nebo S(0) a alkylové skuplny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, CONHj, jako karboxylátalkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-yLovou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, IH-tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazciyi, pyrazolyi, oxazolyl, isoxazolyl nebo thiofer.yl, popřípadě substiouovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -3R₂, -C(0)0R₂, -C(0)N(R_p)(R_;. kyanoskupinou, 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, ber.zylovou skupinou, skupinou -3(O)_mR₂ nebo lH-tetrazoi-5-ylovou skupinou za předpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku,

R_d a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, v němž se substituenty volí ze skupiny 1 až 5 azcmů halogenu, až 3 hydroxylové skupiny, S(0) alkyl o 1 až 5 azomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl.

A znamená skuoinu (CH₂)x-C — R₇a kde x znamená 0 nebo 1,

R^_a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zrifluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 5 azomech uhlíku, kde substituer.tem je imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, 3R_? , S(0) R₂, C(O)OR₂, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, -N(R,)(R₂), -C(O)N(?.,) (R₂) nebo mohou být skupiny R~ a R_7a nezávisle spojeny s jednou ze skupin R^ nebo R^ za vzniku alkyler.cvého můstku mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny R_? nebo R_?a za vzniku kruhu o 5 nebo 6 členech, nebo mohou být R? a R?_a navzájem spojeny za vzniku cykloalkylového kruhu O- 3 atomech uhlíku, znamená 2, znamená 0, 1 nebo 2,

o.

znamená 0, 1, 2 nebo 3, znamená 0, 1 , 2 nebo 3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereomery těchto sloučenin.

Velmi výhodnými sloučeninami podle třetího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce CIb

CIb kde znamená alkyl o 1 az 10 atomech uhlíku, aryl(alkylo 1 až 3 atomech uhlíku)-, (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)- nebo aryl(alkyl o 0 až 1 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až atomech uhlíku)-, kde K znamená 0 nebo S(0) a aryl m znamená fenyl, pyridyl, naftyl, indolyl, azaindolyl nebo benzimidazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 0R_p, S(O)_mR? nebo C(O)OR_2> znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloaikyi o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že jsou na jeden atom vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být tyto skupiny spojeny za vzniku kruhu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo skupinu NR- ,

3a znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

X znamená atom vodíku, skupinu -(CH₂) N(R_?)C(0)R₂,

-(CH2)qN(R2)CCO)(CH2)_taryi, -(CH2)q N(R2)SO2(CH2)taryi, <CH2)q

N(R2)SO2R2, -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryl,

-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), ’ '

-(CH2)qiN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)_taryl,

-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)qCfO)O(CH2)taryl, -(CH2)qOC(O)R2,

-(CH2)qOC(O)(CH2)taryl, -(CH2)qS(O)_mR2, a -(CH2)qS(O)_m(CH2)taryl, kde skupina ?_>2 je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou -CONH.,,

-3(0) CH- , ve formě karboxy Látalky les te ru s alkylovou m sj částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tetrazoLovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl nebo pyridyl, popřípadě dále substituovaný 1 až 2 acomy halogenu, 1 až 2 skupinami 0R_2> 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, skuDinou 5(0) R- nebo m 2 lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,

Y znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl, -(CH₂) (cykloaikyi o 5 až 7 atomech uhlíku),

-(CH₂)^-K-(alkyl o 1 až S atomech uhlíku), ”(^CH2) -K-(CH- )_aryl nebo -(CH-) -K-(CH-).(cykloaikyi o 5 4 u 4 Q 4 t až S atomech uhlíku), kde X znamená S(0) , přičemž m alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, C0NH₂, jako karboxylátalkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyi, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl nebo imidazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami OR^, 1 až 2 skupinami -ří(R₂)(R₂) , COCQR^), až 2 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, S(O)_mR₂ nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou za předpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku,

R₄ a Rg nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde substituenty jsou 1 nebo 2 hydroxylové skup iny,

A znamená skupinu R_?

I

kde X = 0 nebo 1,

R? a R_7a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je imidixolyl, fenyl, indilyl, p-hydroxyfenyi, 0R₂, S(O)_mR₂ nebo mohou R_? a R_?a společně tvořit cykloalkyl o 3 atomech uhlíku, za předpokladu, že v případě, že X nebo Y znamená nesubstituovaný fenyl, R_d znamená atom vodíku a Rg znamená atom vodíku, tuované m znamená q znamená t znamená jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé isomery těchto sloučenin.

pak R₇ a R_7a mají význam, odlišný od nesubstialkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, , 1 nebo 2 ,

0,1, 2 nebo 3,

0. 1. 2 nebo 3.

Ještě výhodnějšími sloučeninami podle třetího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce Clo

Η H _R

Ri—Č—N-C-A-K * l II Rg

C=O O ⁵ .Cle

nebo degioisomery těchto sloučenin v případě, že nejsou zvláště specifikovány,

X znamená atom vodíku nebo některou ze skupin:

O

•NH

CH₃ -NH

CH ch₃

0 -nh'^s'ch₃

znamená atom vodíku nebo některou ze skupin.

^h’^c^ch₂- Cx

H,CΌ Hoch,

EtO₂C v

tetrazai- 77CHCH,-

CHCH,-

^CH,N

1-3 halogen C Η,-

<^z J-CH₅ s

N '/ •N

CH< jr^CHr

4-ch₂N^-

H

N |<^N Nv/^s- <^z}^sN ^N->

<^z 1ch2^s^ch3 h₃c,n —3H3C-Y

CHoH3C-Y J_CH₂N^/^CH2'

s.'í

N<^z 1ch2^ο^οη2

N^-^CH3 <^z —ch₂CHou.

NCH₃ ch₃

-rCHH₃C-< jCH₂hr

H <^Z VCH.

Ν'

H

2* ch₃ nebo rsgioisomery těchto skupin v případě, že nejsou zvláště specifikovány za předpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku,

A se volí ze skupin:

a R_ se nezávisle volí ze skupin

-CK₃ —ch₂ch₃ ,CHr

OH

H,OH jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a diastereomery

Nejvýhodnějšími sloučeninami z třetího provedení jsou

o < V o

'/'ď“ Λ· ·;ř'

,„^O(CH₂)₂SMe

LJ U

NH,

C=0 O

I

N,

,OEt

NH,

NHMe \^N \^N

OEt

OEt

Ν

Η ^Η μ XX ¹-^NC^^<NH2

- 53 Η H \ / ^ⁿ'c^nh₉

H

H XI \Z

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereomery v případech, kdy nejsou specificky uvedeny.

V průběhu přihlášky jsou používány následující zkratky, jejichž významy jsou dále uvedeny:

BOC terč.butyloxykarbonyl

30P benzotriazoi-l-yLoxytris( dimethylamíno) f osfoniumhexafluorfosfát

CBZ benzyLoxykarbony1

DI3AL-H diiscbutylaluminiumhydrid

DMF N,N-dimethylformamid

SDC 1 —(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid

FAB-MS hmotová spektroskopie s bombardováním rychlými atomy

GHRP peptid, uvolňující růstový hormon

H03T hydroxybenztriazol

LAH Lithiumaiuminiumhydrid

HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie

MHz megahertz

MPLC kapalinová chromatografie při středním tlaku

NMM N-methyImorfolin

NMR nukleární magnetická resonance

TFA kyselina trifluoroctová

THF tetrahydrofuran

TLC chromatografie na tenké vrstvě

TMS tetrámethylsilan

Sloučeniny podle vynálezu mají ve všech případech nej méně jeden střed asymetrie, tak jak je svrchu vyznačen 'nvěz dičkou ve strukturním vzorci I. V molekule mohou být přítomny ještě přídatné středy asymetrie v závislosti na povaze různých substituentů v molekule. Každý střed asymetrie dává vznik dvěma optickým isomerům. Tyto optické isomery v izolovaném, čistém nebo částečně Čištěném stavu, jejich racsmické směsi nebo směsi diastereomerů rovněž spadají do rozsahu vynálezu. V případě středu asymetrie, který je v obecném vzorci I znázorněn hvězdičkou, bylo prokázáno, že obsoLutní stereochemii účinnějšího a tedy výhodnějšího isomeru je možno vyjádřit obecným vzorcem II.

R

JM W (CH₂)_nY

.Π

R. a substituenty na dusíkovém atomu jsou v rovině struktury, v níž leží také skupina C = 0. Konfigurace středu asymetrie odpovídá konfiguraci D-aminokyseliny.

Ve většině případů se označuje jako R-konfigurace, přestože se caco skutečnost může měnit podle použití R. při označování stereochemické konfigurace R nebo S.

Skupina W může být rovněž přítomna v konfiguraci R nebo 3. V obou přípradeoh jde o látky, které mohou příznivé ovlivnic sekreci růstového hormonu, přestože obecně je konfigurace R účinnější. Mimoto se skupina W může nacházet v poloze cl nebo trans vzhledem k substituentům X, Y nebo R^.

V případě středu asymetrie, který nese skupiny X a Y, je možno v případě obou konfigurací R i S získat sloučeniny s použitelnou úrovní účinnosti na sekreci růstového hormonu. Mimoto budou dále uvedeny konfigurace velmi výhodných sloučenin podle vynálezu. Skupiny W, X a Y se rovněž mohou nacházet v poloze cis nebo trans vzhledem k substituentu R^.

V některých velmi výhodných sloučeninách je také poloha cis nebo trans vzhledem k substituentu R^ uvedena. Všechny tyto látky spadají do rozsahu vynálezu a pro některé z výhodných látek jsou uvedeny stereochemické orientace. V případě, že uhlíkový atom ve vzorci I, označený hvězdičkou je v definované konfiguraci, obvykle v konfiguraci D, vznikají diastereomery podle absolutní konfigurace na atomech uhlíku, které nesou skupiny W, X, Y a R^. Tyto diastereomery se označují d^, d^, d^, d₄ a dále a popřípadě je možno dosáhnout jednotlivě jejich syntézy nebo je možno je chromatograficky je dělit při použití běžných postupů r.ebo tak, jak bude dále posár.o. Absolutní stereochemii těchto sloučenin je možno určit krystalograficky pří použití rtg-záření na krystalických produktech nebo krystalických meziproduktech, z nichž se pak tvoří deriváty popřípadě při použití reakčního činidla, které obsahuje střed asymetrie se známou absolutní konfigurací.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obvykle izolovány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, například ve formě solí, odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Příkladem takových kyselin mohou být kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, maleinová, jantarová, malcnová, methansulfonová a podobně. Mimoto je možno některé sloučeniny, které obsahují kyselou funkci, napřílad karboxylovou skupinu izolovat ve formě anorganických solí sodných, draselných, lithných, vápenatých, horečnatých a podobně, nebo také ve formě solí s organickými bázemi .

Přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uskutečnit postupným způsobem nebo konvergentními syntetickými postupy. V následujících reakčních schématech budou podrobněji uvedeny postupy, které je možno použít pro získání sloučenin obecného vzorce I po jednotlivých stupních.

V průběhu uvedených postupů se užívá standardních vazných reakcí, užívaných při vazbě peptidů a standardních podmínek pro uskutečnění těchto reakcí, v podstatě běží o vazbu karboxylové kyseliny s aminem v přítomnosti činidla, které aktivuje kyselinu, jako je například EDC, DCC a 50P, postup se provádí v inertním rozpouštědle, například v dichlor67 methanu v přítomnosti katalyzátoru, například HOBT. Možné použití ochranných skupin na aminu a na karboxylové kyselině k usnadnění průběhu požadované reakce a k co největšímu potlačení nežádoucích vedlejších reakcí je velmi dobře dokumentováno. Podmínky pro odstranění přítomných ochranných skupin jsou shrnuty v publikaci Greene T., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne. , New York, NY 1991. V průběh syntézy byly hojně užívány ochranné skupiny CBZ a SOC, podmínky pro odstranění těc.hto skupin jsou běžně známé. Odstranění skupiny CBZ je možno dosáhnout celou řadou známých postupů, například katalytickou hydrogenací působením vodíku v přítomnosti ušlechtilého kovu nebo jeno oxidu, například paladia na aktivním uhlí v protickém rozpouštědle, například v ethanolu. V případě, že není možno použít katalytickou hydrogenaci vzhledem k přítomnosti dalších potenciálně reaktivních skupin, je možno skupiny C3Z odstranit také působením roztoku bromovodíku v kyselině octové nebo působením směsi TFA a dimethylsulfidu. Ochrannou skupinu 30C je možno odstranit v rozpouštědle, například v methylenchloridu nebo v methanolu nebo také v ethylacetátu působením silné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo také působením plynného chlorovodíku.

Chráněné deriváty aminokyselin vzorce 1 se v mnoha případech běžně dodávají, ochrannou skupinou ve významu Lje například BOC nebo CBZ. Další chráněné deriváty aminokyselin, odpovídající uvedenému vzorci je možno připravit postupy, známými z literatury, například podle Williams R.

M., Synthesis of Optically Active alfa-amino Acids, Pergamon Press: Ocford, 1989. Řada piperidinových, pyrrolidinových a hexahydro-lH-azepinových derivátů obecného vzorce 2 se běžně dodává nebo je známa z literatury, další sloučeniny je možno připravit podle postupů, popsaných pro výrobu popsány. Jde akcí a čistění běžně prováděa chromatograznámých látek, z nichž některé budou dále o běžné postupy pro uskutečnění běžných re výsledných produktů, tak jak jsou v oboru ny. Při čistění jde zejména o krystalizaci fii, popřípadě v reverzní fázi.

SCHÉMA 1

Η H i i

R₁-~~N-L

CO₂H

Η H i i

R₇—p-N-l C=O (^CH2)n

Meziprodukty obecného vzorce 3 je možno syntetizova podle schématu i. Postupuje se tak, že se aminy obecného vzorce 2, jejichž příprava bude popsána později v případě že neběží o známé sloučeniny, uvedou do reakce s chráněný mi aminokyselinami obecného vzorce 1, v nichž L znamená vhodnou ochrannou skupinu za standardních podmínek pro uskutečnění peptidové vazby.

K H

-j-N-L c=o ^R1 •N-H (CH₂)nV^W λ4χ

R, Y odstranění L

C=O

M W (CH₂)_n y

R<

Přeměnu meziproduktu vzorce 3 na meziprodukt vzorce ⁴ je možno uskutečnit podle, schématu 2 odstranění ochranné skupiny ve významu L, například C3Z, 30C a podobně, běžnými postupy.

SCHÉMA 3

Rf

Η H i ' η-Ν-Η

C=0

X w (CH₂)_n^

Rr

II

O

II nebo

Η H O

I i II

HO-C-A-N

R_e

Meziprodukty obecného vzorce 3, v nichž A se váže na karbonylovou skupinu atomem uhlíku a znamená tedy skupinu obecného vzorce -(CH_) -C(R_)(R_ )-(CH₀) - je možno připravit způsobem podle schématu 3 tak, že se meziprodukty obecného vzorce 4 uvedou do reakce s aminokyselinou obecného vzorce 5 za podmínek, běžných pro uskutečnění peptidové vazby. Aminokyseliny obecného vzorce 5 se stejně jako aminokyseliny obecného vzorce 1 běžně dodávají nebo je snadno možno je připravic. Také v případě, že R₄ nebo Rg znamenají atom vodíku, je možno použít pro vaznou reakci chráněné ami70 nokysellny obecného vzorce 6, v nichž L znamená ochrannou skupinu ve svrchu uvedeném významu. Ze sloučeniny obecného vzorce 7 se pak odstraní ochranná skupina Z známým způsobem, čímž se získá produkc obecného vzorce I, v němž R₄ znamená atom vodíku.

O

II c=o n-c-a-n

R_e reduktivní alkylace nebo

R,

Η H O o

I I II P4

4-N-C-A-N c=o

otevření epoxidu

kde R_a je.alkyl, popřípadě sub s t i tuo var.ý

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R₄ a/nebo R, znamená atom vodíku, je možno dále zpracovávat na nové sloučeniny obecného vzorce I (s nejvýhodnějsím postranním řetězcem R₄ = CK₂-CK(0H)-CH₂X, kde X znamená vodík nebo CK), které jsou substituovány na aminoskupině tak, jak je znázorněno ve schématu 4. Reduktivní alkylace sloučeniny vzorce I působením aldehydu se provádí za známých podmínek, například katalytickou hydrogenací působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na baží platiny, paladia nebo niklu nebo chemickými redukčními Činidly, například kyanohydroborátem sodným v protickém rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu v přítomnosti katalytického množství kyseliny. Podobnou přeměnu je možno uskutečnit také otevřením epoxidového kruhu.

SCHÉMA 5

? ?⁷ /

X 2—(CH₂)jq—(CH₂)yN a ^R?a nebo r₅ vzoreo i⁷ /

0= C=N- (CHgJyN

Aa \

Sloučeniny obecného vzorce v němž A znamená skupinu Z-(CH_ ).-C)-(CH_n) a Z znamená skupinu N-?..

nebo atom kyslíku, je možno připravit způsobem podle schématu 5 tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 4 s reakčním činidlem vzorce 3, v němž X znamená dobře odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, nebo imidazolovou skupinu. Je také možno uvést slou,ceninu obecného vzorce 4 do reakce s isokyanátem obecného vzorce 9 v inertním rozpouštědle, například 1,2-dichlorethanu za vzniku produktů vzorce I, v nichž Z znamená MK.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je také možno připravit konvergentním způsobem, tak jak bude popsáno v následujících reakčních schématech 6, 7 a 3.

SCHÉMA β

	hooc-a-n-r5	Η H 0 R4 ! I II l R.—7~N-C-A-N-Rs I
Η H	5	COOM
-pN-H	pp nn	11
COOM
10	L hooc—a-n-r5	Η H 0 L I I II I R.-y-N-C-A-N-R,
	6	COOM

11a

Chráněné deriváty aminokyselin vzorce 10 s chráněnou karboxylovou skupinou je v řadě případů možno běžně získat. Jde zejména o sloučeniny, v nichž M znamer.á methyl, ethyl nebo benzyl. Další chráněné aminokyseliny ve formě esteru je možno připravit klasickými postupy, tak jak se v oboru běžně provádějí. Některé z těchto postupu zahrnují reakci aminokyseliny s alkoholem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfor.cvé s azeotropním odstraněním vody. Další postupy zahrnují reakci chráněné aminokyseliny s diazoalkanem nebo s alkoholem a činidlem, aktivujícím kyselinu, například ΞΟΟ, DCC v přitom nosti katalyzátoru, například DMA? s následným odstraněním ochranné skupiny L.

Meziprodukty obecného vzorce 11 nebo připravit způsobem, znázorněným ve schémat', vazbou esteru aminokyseliny vzorce 10 na ar obecného vzorce 5 nebo 7. V případě, že se ce ila má nacházet vazba typu močoviny, je způsobem, znázorněným ve schématu 5.

11a je možno . 5, to znamená únokyse1iny v produktu vzormožno ji zavést

SCHÉMA

Η Η O R₄ i i ιι ι

R,—N-C-A-N-R_s COOM _

Η H O R,

I I II I ’

Rt—{—n-c-a-n-r₅ COOH _ 12

Rt—n-c-a-n-r₅ COOM

11a

Η H O L

I I II I fli ι N-C-A-N-Rg COOH

12a

Přeměnu esteru vzorce LI nebo 11a na kyselinu 12 nebo 12a jako meziprodukt je možno uskutečnit řadou známých postupů, například tak, jak je znázorněno ve schématu 7. Je například možno methylester nebo ethylester hydrolyzovat působením hydroxidu lithného v procickém rozpouštědle, například ve vodném methanolu. Odstranění ber.zylové skupiny je například možno dosáhnout řadou reduktivních postupů, jako je hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia v erotickém rozpouštědle, například methanolu. ALlyl ester je možno rozštěpit katalyzátorem typu tetrakistriíenylfosfin paladia v přítomnosti 2-ethylhexanové kyseliny v·celé řadě rozpouštědel, například v ethylacetátu a dichlormethanu, jak bylo popsáno v publikaci J. Org. Chem., 42, 537, 1932.

S C

Η E M A 3

R

COOH

(CH₂)_n γ

V 9

R,—p-N-C-A-N-Rg

Λ-ν-χ r₃ y

odstranění

R4=H |

COOH

12a

Kyselinu vzorce 12 nebo 12a je pak možno zpracova na výsledný produkt obecného vzorce 1 nebo na sloučeninu

nichž L znamená vhodnou ochrannou skupinu, je možno snadno

vazby. Přeměn;/ sloučeniny vzorce 7 na produkt vzorce I je možno dosáhnout odstraněním ochranné skupiny L. V případě, že R₄ a/nebo znamená atom vodíku, je možno popřípadě navázat na atom dusíku substituované alkylové skupiny způsobem podle schématu 4.

2-subszituované piperidinové, pyrrolidinové nebo hexahydro-lH-azsplnové deriváty se běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, známými z literatury. Dále budou uvedeny jen některé postupy pro výrobu těchto lásek.

SCHÉMA A9

1) Na^WOo, HgOo

2) NaČN, HCI τ

<CH₂íyco₂H \_Ly /

*3

Y

A15

Při provádění způsobu podle publikace S. Murahashi a T. Shiota, Tetrahedron Lett., 28, 6469 - 6472, 1987 je možno katalytickou oxidací cyklických aminů, například piperidinů, pyrrolidinů nebo hexahydro-lH-azepinů působením peroxidu vodíku s následným působením kyanovodíku získat alfa-hydroxylaminnitrily vzorce A14, z nichž redukcí podle publikace Murahashi S. I., Kodera Y., Tetrahedron Letters, 26, ^633 - 4536, 1985 vznikají alfa-aminonitrily obecného vzorce A2a. V případech, v nichž X a Y neznamenají současně atom vodíku a/nebo má n odlišný význam od 2, mohou vznikat regioisomery a diastereoisomery, které je pak možno.izolovat chromatografickými metodami. Hydrolýzou aminonitrilu i

v kyselém nebo alkalickém prostředí se získá aminokyselina. Je také možno postupovat tak, že se nejprve hydrolyzuje hydroxyaminonitril a získaný produkt se pak redukuje ř.ydrogenací, katalyzovanou působením paladia, čímž se získá aminokyselina obecného vzorce A15 . Aminokyselina i její deriváty, připravené svrchu uvedeným způsobem jsou racemioké sloučeniny.

Nitril obecného vzorce A2a je také možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce A13 na imin způsobem, popsaným v publikaci Goti a Romani, Tetrahedron Letters,

35, 6567 - 6570, 1994 s následnou reakcí s kyanidem. Skupinu W je možno zavést také přímou alkylací sloučenin .-.13 s ochrannou skupinou 3oc působením butyllithia s následnou adicí elektrofilů, tento postup je znám jako Beakova alkvlace a byl popsán v 3eak a Lee, J. Org, Chem., 55, 2573 2530, 1990. Asymetrického zavedení skupiny W je možno dosáhnout také při použití chirálního katalyzátoru podle publikace Xerrick a 3eak, J. Am. Chem. 5oc., 113, 0708 - 9710 1991.

SCHÉMA A10

H (CH^y-COjH_ /—x r₃ y

A15

H (ch^s-w \_Lv / r^x r₃ y A2

A15

R₂OH, h*

H (CH2Ííy-CO₂FI₂ '_L_ V / \

R₃ Y A2b

L (ci-ďy-^co2^H \ Y A16

HOBt. EDC

R5R0NH

L ,N (CH₂)_n

R₃ Y A2c

-CONRoR,

X

L .N (CH₂)_n >

/ • CN tetrazoly nebo jiné heterocykly i-iA17

Xarboxylová funkční skupina v poloze. 2 ve sloučeninách vzorce A15 může být převedena na ester, amid, nitril, acylsulfonamid nebo na skupiny definované symbolem W za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2, potřebné postupy jsou dobře dokumentovány v literatuře, například v publikaci The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky a A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1984. L- znamená vhodnou ochrannou skupinu, například BOC, S3Z a podobně. Karboxylovou skupinu je rovněž možno převést na následující vyšší homolog nebo na derivát homologní kyseliny, například na amid nebo ester Arndt-Eistertovou reakcí. Je také možno získat přímo homolog esteru při použití ynolátových aniontů způsobem, popsaným v publikaci C. J. Kowalski a R. E. Reddy, J. Org. Chem., 57, 7194 - 7208, 1992. Výslednou kyselinu a/nebo ester je možno převést na následující vyšší homolog a obrácené.

S C Η Ξ M A All

L

H (C

Ve schématu All je znázorněn obecný postup pro zavedení skupiny Y v případě, že X znamená skupinu, odebírající

aryl nebo arylaikyi o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části

no zavést tak, že se nejprve uvedou sloučeniny vzorce A13 do reakce se silnou baží, například ’ois( tríme thy isily 1) amidem draselným nebo iizhiumdiisopropylamiden, načež se působí

halogenidy, acyihalogenidy nebo halogsnmravenčany v inert-

teplotě místnosti. Thioderiváty, v nichž je síra přímo vázána na alkylovou nebo arylovou skupinu, je možno připravit· obdobným způsobem reakcí s disulfidem. Halogenidy, které se v průběhu reakce užívají, se běžně dodávají nebo jde o látky, které je možno připravit podle postupů, popsaných v literatuře pro výrobu známých sloučenin. Ochrannou skupinu L ve sloučeninách obecného vzorce A19 je možno odstranit běžnými postupy, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 2.

CN

1) KC!/H₂O

X · 2) H?/PtO nebo Y

A22 ?ro výrobu cis-homoproiinových derivátů je možno použít způsob podle publikace Shuman R. T., Ornstein P. L., Paschal J. W. , Gesellcnen P. □ ., J. Org. Chem., 55, 738 741, 1990, schéma A12. Substituované pyridiny obecného vzorce A20 , z nichž se rada běžně dodává nebo je možno je připravit známými postupy, se převedou na odpovídající N-oxidv reakcí s peroxidem vodíku. Reakcí pyridin-M-oxidu s trimethyIsilylkyar.idem a dimethylkarbamylchloridem se získá

2-nitril vzorce A21. V případě, že vzhledem k přítomnosti substituentu v poloze 3 vzniknou regioisomery, je možno je snadno rozdělitchromatograficky. Hydrolýzou nitriiu na kyselinu v kyselém nebo alkalickém prostředí s následnou hydrogenaci, katalyzovanou oxidem platiny se získá kyselina piperidinkarboxylová. Tvorba funkčních derivátů této kyseliny byla popsána svrchu a částečně také ve schématu AiO.

Aminokyseliny, získané tímto syntetickým způsobem jsou racemické. Způsoby pro dělení RS-alfa-aminokyseliny různým způsobem jsou popsány například v publikacích Toone E. J., a Jones J. B., Can. J. Chem., 65, 2722, 1987, Okamoto S., Hijikato A., Bicchem, Biophys. Res. Commun., 101, 440, 1981, Greer.stein J. Winitz Μ. , Chemistry of the Amino Acids, Wiley: New York, 1981, sv. 1, 715 - 760. Tímto způsobem je tedy možno připravit oddělené isomery R a S. Je také možno racemické piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty převést přímo na látky, zvyšující sekreci růstového hormonu nebo na jejich meziprodukty a výsledné diaszersomerní směsi je možno ve vhodném stupni dělit chromatograficky za vzniku enanciomerne čistých sloučenin.

SCHÉMA A13

,CO₂Eí

A25

A15b

Je také možno uskutečnit asymetrickou syntézu k získání opticky čistých piperidinových, pyrrolidinových a hexahydro-lH-azepinových derivátů. Je například možno připravit opticky aktivní deriváty piperidin-2-karboxylových kyselin vzorce A15a nebo A15'o při použití aza-Diels-Alderovy reakce, tak jak byla popsána v publikaci Bailey a další, J. Chem.

Soc. Perkin Trans. I, 1337 - 1340, 1991. Reakcí mezi chirálním iminem vzorce A23 a dienem vzorce A24 v přítomnosti jednoho ekvivalentu TFA a katalytického množství vody se získají adiční produkty A25 a A2S s dobrou diastereoselektivivou. Oba diastereoisomery je možno od sebe oddělit a každý z nich může být hydroge.nován za účelem redukce dvojné vazby a k odstranění pomocné chirální skupiny. Tímto způsobem je možno připravit všechny čtyři isomery. Ve schématu A13 je znázrněna příprava dvou isomerů A15a a A15'o s konfigurací S na středu chirality u skupiny COOH. Dva další R-isomery na tomtéž středu chirality je možno připravit obdobným způsobem při použití sloučeniny vzorce A25.

Syntéza substituovaných pyridinů vzorce 2, v nichž n = 2, byla podrobně popsána v celé řadě publikací, například v publikacích S.M.N. Efange a další, J. Med. Chem.,

36, 1278 - 1283, 1993 a M. S. Berridge a další, J. Med. Chem., 36, 1284 - 1290, 1993 bylo užito 4-substituovaného pyridinového meziproduktu vzorce B13 k přípravě 4-substituovaných tetrahydropiperidinových derivátů vzorce 314, v nichž L = methyl, jak je znázorněno ve schématu B9. Odstranění skupiny L z piperidinových derivátů vzorce 314 je možno uskutečnit řadou známých postupů včetně použití bromkyanu podle publikace H. Ong a další, J. Med. Chem., 23, 981 . 986, 1983 a postupu s použitím ACE-Cl podle publikace R. Olofson a další, J. Org. Chem., 23, 2795, 1984. V případě meziproduktů vzorce 314, v nichž L = Bn je možno uskutečnit současně odstranění be.nzylové skupiny a hydrogenaci olefinu použitím platiny nebo paladia jako katalyzátoru v protickém rozpouštědle, například methanolu. Je také možno přímo přeměnit meziprodukt 313 na piperidinové deriváty vzorce 315, v nichž L je atom vodíku redukcí oxidem platiny v protickém rozpoušcedle, například methanolu v přítomnosti katalytického množství kyseliny.

S C Η E M S BIO

B1S

R₃ - Xa

B17 [Xa= B(OH)₃

L

TT (CH₂)_n> Μ-χ -— r₃ v

B2Q

Další postupy, tak jak jsou znázorněny ve schemazu BIO, je rovněž možno použít k získání sloučenin vzorce 2. Například zkříženou vazbu enoltriflátu fzorce 315, v němž L je ochranná skupina a X a Y mají význam, uvedený ve vzorci I s kyselinou arylboritou vzorce B17, v němž Xa = 3(OH)g nebo s derivázy arylcínu, fenylcínu nebo naftylcínu vzorce B17, v němž Xa = SnMe^, je možno uskutečniz při použizí dvojmocného paladia nebo kovového paladia jako katalyzátoru, jak je uvedeno v souhrnném článku W-. J. Scott a J. Ξ. McMury Acc. Chem. Res., 21, 47, 1983, kde se popisuje příprava tetrahydropiperidinů vzorce B18, v nichž L znamená ochrannou skupinu. Různé postupy jsou známy pro přípravu meziproduktů typu enoltriflátu obecného vzorce 315, kyselin fenylboritých nebo naftylboritých a derivátů fenylcínu nebo naftylcír.u jako reakčních činidel obecného vzorce 317, v němž Xa znamená 3(0H)g nebo SnMe^, tyto postupy jsou v oboru známy. Odstraněním ochranné skupiny L je možno získat například piperidinové deriváty vzorce B19, v nichž L = H. Hydrogenací derivátu vzorce 318 s následným odstraněním ochranné skupiny L je možno připravit nasycené deriváty vzorce 320. Deriváty vzorce 319 je také možno převést na sloučeniny vzorce 320 hydrogenací oleíinu v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo paladia v erotickém rozpouštědle, například methanolu.

SCHÉMA 311

B2Q gig

Způsoby výroby substituovaných pyrrolidinových, piperidinových a hexahydro-lH-azeplnových derivátů taká zahrnují adici substituovaných a/nebo nesubstituováných G r ignardových reakčních činidel s alkylovou, cykloalky lovou, fenylovou nebo naftylovou skupinou nebo činidel na bázi lithia za vzniku oxopiperidinových, oxopyrrolidinových nebo oxohexahvdro-lH-azepinových derivátů obecného vzorce 821, v nichž L = benzyl, methyl a podobně, čímž je možno získat sloučeniny vzorce 322, v nichž L znamená benzyl, methyl a podobně. Dehydratací hydroxylové skupiny v těchto sloučeninách k získání derivátů vzorce B18, v nichž L znamená benzyl methyl a podobně, je možno uskutečnit působením silné kyseliny nebo eliminační reakcí na odpovídajícím mesylátu, odvozeném od sloučeniny B22. Sloučeniny vzorce 313 je možno převést na sloučeniny vzorce 319 nebo 320 svrchu uvedeným způsobem.

SCHÉMA 312

3,4-disubstituované piperidinové, pyrroiidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty vzorce B21, v nichž X znamená skupinu, odnímající elektrony, například esterovou, ketonovou, nitrilovou skupinu a podobně, je možno dále podrobit alkylaci, hydroxylaci nebo halogenaci známým způsobem Také odstranění ochranné skupiny L je možno uskutečnit pomocí známých postupů.

Ortho-substituované fenylpiperídincvé deriváty obecného vzorce 322a, v němž X, Y = H ^XY .R10

B22a lze připravit z fenylpiperidinového meziproduktu vzorce 323 podle S. Μ. N. Zfande a další, J. Med. Chem., 25, 1273, 1393

ost

OEt

Jak je znázorněno ve schématu B13, je možno benzylalohol oxidovat na aldehyd vzorce 024 řadou známých postupů. Běžně užívaným postupem je postup s použitím oxidu manganičítého v inertním rozpouštědle, například chlorofomu nebo způsobem podle Swerna. Na sloučeninu vzorce 32^ je možno navázat řadu funkčních skupin. Například Bmmonsovou reakcí s tríethyifosfonacecátern v přítomnosti baze je možno získat alfa,beza-nenasycený ester vzorce 325. Souběžnou redukcí pyridinové jednotky a olefinové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo paladia v alkoholovém rozpouštědle vznikne piperidin vzorce 325, v němž X, Y = K. Derivát vzorce 325 je možno dále zpracovat na sloučeniny obecného vzorce I s esterovou nebo kyselou skupinou, v nichž X a Y jsou atomy vodíku při použití způsobů podle schémat i až

8. Sloučeninu 324 je také možno přímo převést na methylester vzorce 327, v němž X, Y = H oxidací aldehydové skupiny na esterovou skupinu způsobem podle Coreyho (použití NaCN, kyseliny octové a MnO₂ v methanolu) s následnou redukcí pyridinu na piperidin při použití katalyzátoru na bázi platiny nebo paladia v protickám rozpouštědle, například methanolu. Piperidinový derivát vzorce B27 je možno dále zpracovat na sloučeniny obecného vzorce 1 při použití postupů podle schémat 1 až 8. Piperidinovou jednotku ve sloučenině vzorce 327 je možno chránit při použití různých ochranných skupin L, tak jak je v oboru běžně známo. Esterovou jednocku je možno hydrolyzovat pomocí známých postupů

I za vzniku kyseliny vzorce 323, v němž X, Y = H. Kyselinu vzorce 328 jako meziprodukt je možno použít pro přípravu sloučenin s celtu řadou piperídinových, dále substituovaných skupin, které je pak možno převést na výsledné látky obecného vzorce Z.

Fenylpiperidinové deriváty vzorce 322, nesoucí další funkční skupiny, v nichž X, Y = H, je možno připravit s použitím dále popsaných syntetických postupu.

SCHÉMA

314

L

I

B30a

Tak jak je znázorněno ve schématu 314, může piperidinový derivát vzorce B2S také být klíčovým meziproduktem pro přípravu různých piperídinových derivátů vzorce B22a, v nichž jsou alkyl- a arylamidy, alkyl- a arylacylsulfonamidy, alkyl- a arylmocoviny, alkyl- a aryIkarbamáty a podobně. Atom dusíku v píperidinové skupině sloučeniny vzorce 826 je možno chránit ochrannou skupinou L, běžně i

užívané skupiny zahrnují BOC, CBZ a FMOC, tyto skupiny je možno navázat známými postupy. Pak je možno esterovou jednotku hydroíyzovat působením hydroxidu sodného nebo draselného ve vodném nebo alkoholovém prostředí za získání sloučeniny vzorce 329. Psptidovou vazbou derivátu vzorce 329 na primární nebo sekundární alifatické aminy, arylaminy, vhodným způsobem chráněné aminokyseliny, alkyl- nebo arylsulfonamidy je možno získat amidy vzorce 330, v nichž X, Y = H, načež se odstraní ochranná skupina L. Je také možno postupovat tak, že se kyselina vzorce 329 aktivuje karbcnyldiimidazolem a pak se uvede do reakce s primárními a sekundárními alifatickými aminy, arylaminy, vhodně chráněnými aminokyselinami, alkyl- nebo arylsulfonamidy v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu za vzniku amidů vzorce 330, v nichž X, Y = H, ochranná skupina L je vázána na atom dusíku a R₂ a jsou skupiny ve svrchu uvedeném významu. Deriváty močoviny vzorce 330a, v nichž X, Y = řť, L je ochranná skupina na atomu dusíku a R₂ a 3. mají význam, uvedený ve vzorci 1, je možno syntetizovat z sloučeniny 329 uskutečněním Curtiusova přeskupení s následnou reakcí meziproduktů typu isokyanátu s aminy obecného vzorce HNR_nR- nebo KNR-R^. Ochrannou skuoinu L je možno odstranit a získané deriváty je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I některým z postupů, které byly uvedeny -svrchu ve schématech 1 až 8.

íl> o>

Kyselý meziprodukt vzorce 329 je také klíčovým meziproduktem pro syntézu 'neterocyklických derivátu vzorce 332, v nichž X, Y = K. Jak je zřejmé ze schématu 315, je možno kyselinu vzorce 329 převést na nitril vzorce 331, v němž X, Y = H ve třech stupních, zahrnujících aktivaci kyseliny ethylchlormravenčanem v přítomnosti baze, například tríethylaminu, adici vodného amoniaku k získání primárního amidu a dehydrataci amidu na nitril působením oxychloridu fosforečného v pyridinu. Nitril vzorce B31 je možno jako meziprodukt převést na piperidinový derivát vzorce 332, v němž X, Y = H a R₁, znamená 1H-tetrazolovou skupinu zahrátím spolu s azidem trimethylcínu v inertním rozpouštědle, například toluenu v xylenech. Ochrannou skupinu L je možno odstranit a získané deriváty zpracovat na produkty obecného vzorce I postupy, uvedenými ve schématech 1 až 8.

SCHÉMA B16

Další piperídinové deriváty vzorce 332 s obsahem cyklických skupit, je rovněž možno připravit z meziproduktu vzorce 331, jak je znázorněno ve schématu 313. Zpracovním nitrilu vzorce 331 bezvodou kyselinou chlorovodíkovou v bezvodém ethanolu se získá iminoether vzorce 333. Adicí formylhydrazinu na derivát vzorce 333 s následným zahřátím meziproduktu v inertním rozpouštědle, například v toluenu se získá piperidínový derivát vzorce 832, v němž X, Y - H a R^ znamená 1,2,4-triazolovou skupinu. Je také možno navázat karbomethoxyhydrazinovou skupinu na iminoether vzorce B33 a meziprodukt podrobit cyklizaci za vzniku derivátu vzorce B32, v němž X, Y = H a R^^ znamená triazolinonovou skupinu. Reakcí derivátu vzorce 333 s dihydroxyacetonem v methanolovém roztoku amoniaku při zvýšeném tlaku se získá sloučenina vzorce B32, v němž X, Y = H a R^ znamená hydroxymethylimidazolovou skupinu. Ochrannou skupinu L je možno odstranit známým způsobem a produkt je pak možno zpracovat na sloučeninu obecného vzorce I při použití postupů, uvedených ve schématech 1 až 8.

Mimoto jsou kyseliny, chloridy kyselin, nitrily a iminoethery klíčovými meziprodukty pro výrobu celé řady dalších heterocyklických derivátů, substituovaných alkylovými nebo fenylovými skupinami, hydroxyskupinami a aminoskupinami. Řada těchto postupů je uvedena v publikaci A.R. Katrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985, New York, N,Y., a je možno je použít pro výrobu celé řady sloučenin s obsahem heterocyklických skupin.

SCHÉMA 317

L

Z literatury jsou známy ještě další použitelné postupy pro výrobu mono- a disubstituovaných pyrrolidinových, piperidinových a hexahydro-lH-azepinových derivátů obecného vzorce II, v němž η = 1 nebo 2. Například v publikaci J. J. Plati a W. Wenner, J. Org. Chem., 14, 543, 1949 se popisuje postup, jímž je možno ketoamin u vzorce B34 jako meziprodukt převést na derivát vzorce B35, v němž n = 1, 2 nebo 3 za podmínek kondenzace s aldolem. Dehydroxylaci derivátu vzorce B35 je možno uskutečnit celou řadou postupů, například katalytickou hydrogenaci s použitím paladia jako katalyzátoru v protickém rozpouštědle, například methanolu. Odstranění ochranné skupiny L z derivátu vzorce 336 je možno uskutečnit řadou postupů, včetně postupu s použitím ACE-Cl, který byl popsán v publikaci R. Olofson a další,

J. Org. Chem., 43, 2795, 1984.

SCHÉMA B18

3,4-disu'ostituované piperidinové deriváty vzorce 2, v nichž n = 2, je možno snadno připravit postupy, popsanými v literatuře. Dále bude popsán jeden z těchto obecných postupů. G. T. 3orrett prokázal, že je možno připravit cis-3,4-disubstituované piperidinové deriváty B39 (US patentový spis č. 4 351 893) z běžně dodávaného ethylnikotinátu a Grignardova reakčního činidla R^MgBr, v němž R^ má význam, uvedený ve vzorci I. Esterovou funkci derivátu vzorce 338 je možno dále modifikovat běžným způsobem za vzniku dalších funkčních skupin X ve významu, uvedeném ve vzorci I. Dále

budou uvedeny některé postupy, jimiž je možno navázat funkční skupiny ve významu X. Je například možno hydrolyzovat ester vzorce 333 za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny vzorce B39 (X = CO^H). Derivát vzorce B39 je pak možno převést na amid (X = CONR₂R₂) jednoduchou reakcí za vzniku peptidové vazby, nebo také na deriváty močoviny nebo na karbamáty (X = NC(0)NR₂R₂ nebo NC(O)OR₂) Curtiusovým přeskupením podle publikace Smith, Org. React., 3, 337, 1946 s následným zachycením isokyanátového meziproduktu aminem nebo . alkoholem nebo je možno získat hydroxymethylovou jednotku (X = CH’₂OR₂) redukcí boranem. Kyselinu vzorce B39 je také možno převést na nitril a ten zpracovat na heterocyklické sloučeniny (X = tetrazolyl, triazolyl, triazolinolyl a podobně) znázorněným ve schématech 315 a 316. Karboxylovou kyselinu vzorce 339 (X = CO_?H) je také možno převést na vyšší homolog vzorce 339 (X = CH_pCO-H) pomocí Arndt-Eistertovy reakce a získané produkty je pak možno zpracovat na další deriváty svrchu uvedenými postupy.

SCHÉMA 319

Cis-3,4-disubstituované piperidinové deriváty vzorce B38 je možno převést na trans-3,4-disubstituované piperidinové deriváty vzorce B40 způsobem podle schématu B19 tak, že se na derivát vzorce B38 působí katalytickým množstvím baze, například ethoxidu sodíku v protickém rozpouštědle. Esterovou funkční skupinu derivátu B40 je možno dále modi fikovat známými postupy včetně postupu, který je znázorněn ve schématu B18. Ochrannou skupinu L je možno ze sloučenin vzorců B39 a B41 odstranit běžnými postupy a získané sloučeniny pak zpracovat na výsledné produkty obecného vzorce I svrchu uvedeným způsobem.

SCHÉMA B20

Jak je popsáno ve schématu B2Q, je možno připravit cis-3,4-disubstituované piperidinové deriváty vzorce 3^3 adicí sloučenin vzorce B42 na ethylnikotinát podle publikace

G. T. Borrett, US 4 861 393. Ochrannou skupinu na acetaíové skupině je možno odstranit řadou známých postupů. Vý-, sledný aldehyd vzorce 344 je klíčovým meziproduktem pro syntézu 3,4-disu'ostituovaných piperidinů s dalšími substituenty. Aldehyd vzorce B44 je možno oxidovat na odpovídající karboxylovou kyselinu vzorce 345 a pak dále zpracovávat navázáním dalších funkčních skupin na amidy, deriváty močoviny, karbamáty, acylsulfonamidy a podobně. Některé příklady těchto přeměn byly uvedeny v souvislosti s postupy, uvedenými ve schématu B14.

SCHÉMA B21

L

I

Sloučeniny vzorce 344 je také možno převést na alfa, beta-nenasycsr.é estery nebo nitrily Emmonsovou reakcí. Výsledný nenasycený ester nebo nitril je možno hydrogenovat při použití katalytického množství paladia nebo platiny v atmosféře vodíku. Diester vzorce 345 (X = COgEt, E=COgEt), znázorněný ve schématu 321, je možno selektivně hydrolyzovat na odpovídající kyselinu vzorce B45 (X = COgEt,

Ξ = COgH), kterou je pak možno dále zpracovat celou řadou postupů a navázáním různých funkčních skupin. Sloučeniny vzorce B31 (X = CO^Zt, E = CN) je možno převést na sloučeniny vzorce 332 ( X = COgEt, Y = H, R^ = LH-tetrazol) zahřátím derivátu vzorce B31 s trimethylazidem v toluenu. Nitrilový meziprodukt vzorce B31 (například X = CO^Et,

E = CN), může také být syntetickým prekursorem pro výrobu ' sloučenin vzorce B32 s heterocyklickou skupinou (X = COgEt). Řada syntetických postupů k tomuto účelu je uvedena v publikaci A. R. Xatrizky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985. New York, N.Y., v souvislosti s reakčním schématem 316.

3,4-disubstitucvané deriváty vzorce 2, získané těmito postupy jsou racemické sloučeniny. Mono- a dísubstituované pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty vzorce 2, získané těmito postupy jsou rovněž racemické látky. Chirální meziprodukty vzorce 2 jsou dcszupné různými postupy včetně klasického dělení racemázů. Tohoto rozdělení je například možno dosáhnout tvorbou diastereomerních solí racemických aminů s opticky aktivními kyselinami, například s kyselinou D- a L-vinnou. Stanovení absolutní stereochemie je možno uskutečnit řadou postupů, například krystalograficky s použitím rtg-zářen.í a vhodného krystalického derivátu, například solí s kyselinou D- nebo L-vinnou. X získání opticky čistých látek je také možno uskutečnit asymetrickou syntézu těchto látek.

Racemické meziprodukty vzorce 2 je také možno převést na deriváty s použitím chirálních reakČních Činidel, vznikle produkty je možno rozdělit chromatograficky a chirální sloučeniny vzorce 2 je pak možno regenerovat hydrolýzou, nebo je možno, jak již bylo uvedeno svrchu, převést racemické meziprodukty přímo na Látky, podporující sekreci růstového hormonu a získané diastereomerní směsi rozdělit chromatograficky k získání enanciomerně čistých látek.

SCHÉMA C9 í[ j hydroggnace ^<ν<?:ίίχ^β’οο Y)

Cl3a

3-monosu'ostitucvané piperidinové deriváty vzorce C13 je možno připravic redukcí pyridinových derivátů nebo jejich solí hydrogenací ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodě, kyselině octové, alkoholu, například ethanolu nebo ve směsi těchto látek v přítomnosti katalyzá toru na bázi ušlechtilého kovu, například platiny nebo jej ho oxidu na nosiči, například na aktivním uhlí, běžně při teplotě místnosti za atmosférického tlaku nebo při zvýšené teplotě a tlaku. 3-mcnosubstituované piperidinové deriváty je možno připravit také modifikací skupin ve významu X nebo Y v existujících 3-monosubstituovaných piperidinech.

SCHÉMA C9A

1) BHj/THF

CO₂Me

2) H₂/Pd/C

3) HCl/ROH

3-monosubstituované pyrrolidinové deriváty jsou látky, které se běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit způsobem, popsaným v literatuře. Ve schématu CGA je uveden příklad vhodného postupu pro výrobu těchto sloučenin přes ester kyseliny pyrrolidin-3-karboxylové. Postupuje se tak, že se běžně dodávaný methyl-l-benzyl-4-oxo-3-pyrrolidinkarboxylát redukuje 'ooranem podle J. Chem. Soc. , 24, 1613-19. Odstraněním benzylové skupiny katalytickou hydrogenolýzou s následnou výměnou esterové skupiny v příslušném alkoholovém prostředí, například v ethylalkoholu v přítomnosti kyseliny se získá sloučenina vzorce C13b. Esterovou funkci je možno dále modifikovat běžnými chemickými postupy na jiné skupiny ve významu symbolu X. 3-monosubstítuované pyrrolidiny je také možno připravit katalytickou hydrogenací 3-substituovaných pyrrolových derivátů.

S C Η Ξ M A C9B

Cl3c

Hexahydro-lH-azepiny se běžně dodávají nebo je možno je připravit způsoby, popsanými v literatuře. Kyselina hexahydro-lH-aze?in-3-karboxylová, popsaná v publikaci Krogsgaard-Larsen P. a další, Acta. Chem. Scand., B32, 327, 1978 se esterifikuje v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti kyseliny. Esterovou funkci je pak možno dále modifikovat běžnými chemickými postupy na další skupiny, spadající do významu symbolu X.

SCHÉMA CIO

Ye schématu CLO je znázorněn obecný postup pro přípravu disubstituovaných piperídinových, pyrrolidinových a hexahydro-lH-azepinových derivátů. Sloučeniny vzorce C13, v němž X znamená skupinu, odnímající elektrony, například skuoinu -CM, —33.R-, kde R_Q znamená alkyl, aryl nebo alkyl· aryl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku jsou známé látky nebo je možno je připravit způsoby pro výrobu známýci sloučenin. Sekundární aminovou funkci ve sloučeninách vzor ce CL3 je možno nejprve chránit ochrannou skupinou L, například BOC nebo C3Z běžným způsobem. Zavedení skupiny Y je možno dosáhnout tak, že se derivát vzorce CL4 nejprve uvede do reakce se silnou baží, například s lithiumbis(tri methylsilyl)amidem nebo lithiumdiisopropylamidem s následnou adicí alkylačního nebo acylačního činidla, například alkylhalogenidu, arylalkylhalogenidu, acylnalogenidu nebo halogenmravenčanu v inertním rozpouštědle, například THE při teplotě -130 °C až teplotě místnosti. Thioderiváty, v nichž je síra vázána přímo na alkylovou nebo arylovou skupinu, je možno připravit obdobným způsobem reakcí s disulíidem. Použité haloge.oidy se běžně dodávají nebo jde

100 o známé látky nebo je možno je připravit poscupy, známými pro výrobu známých látek. Ochrannou skupinu i ve sloučeninách vzorce C15 je možno odstranit běžným způsobem za vzniku sloučenin vzorce 2.

SCHÉMA Cil

ΕίΟ,Ο^ΟΝ

I

Y

C16 alkylací

EíOjC^CN ý(CH2)„ T7 CH₂CI redukce

H

Λ

C2a

Sloučeniny vzorce 2 je možno získat také přímou konstrukcí kruhu podle publikace Jacoby R. L. a další, J. Med. Chem., 17, 453 - 455, 1974. Alkylací kyanoacetátu obecného vzorce C16, dostupných nebo připravených podle postupů, uvedených v literatuře, s alkyldihalogenidy, například l-brom-2-chlorethanem nebo 1 no získat chlorid vzorce C17 boraném nebo hydrogenací při katalyzátoru je možno získat z nichž je pak možno varem v připravit sloučeniny vzorce brom-3-chlorpropanem je mozRedukcí nitrilú vzorce C17 použití Raneyova niklu jako odpovídající primární aminy, ethanolu pod zpětným chladičem a.

1

SCHÉMA C12

EtOoC. ^CN

Br(CH₂)_nCO₂E:

EtO,C^ .CN

Y nebo CH₂Ch'COoEt

C16 (CH₂)_n C18 CO₂Et redukce CM

H

C2a Y ‘CO₂Et redukcí

H ,N.

ΎΊ (CHjX-k

C19 'CO₂St

Je také možno postupovat tak, že se kyanoacetáty obec néhc vzorce CIS alkyluj.í ethoxykarbonylaikyIbromidem nebo se uvedou do reakce s akrylátem za vzniku sloučenin vzorce C13. Redukci r.itrilú vzorce C13 'ooraben nebo 'nydrogenací s použitím Raneyova niklu jako katalyzátoru se ý.ískají odpovídající primární aminy, z nichž se varem v ethanolu pod zpětným chladičem získají laktamy vzorce C19. Redukcí laktamu vzorce C13 boranem sě získají sloučeniny obecného vzor ce C2a

SCHÉMA C13

EtO

CO₂Et

Y

C20

EtO₂C CO₂Et YCH₂)_n

C21 ^CN redukce r

H n(K₂C) η redukce i_I ; co₂ei

C2a

102

Malonát obecného vzorce 020 je taká možno podrobit alkylaci působením kyanoalkylbromidu nebo uvést do reakce s akrylonitrilsm za vzniku sloučenin vzorce 021. Redukcí nitrilů vzorce 021 boranem nebo hydrogenací působením Raneynova niklu jako katalyzátoru se získají odpovídající primární aminy, z nichž se varem v ethanolu pod zpětným chladičem získá laktam vzorce 022. Redukcí laktamu 022 boranem se získají sloučeniny vzorce C2a.

SCHÉMA 014

Funkční skUDinv X s

Clcc

Y ve sloučenině vzorce CIS je možno dále převádět na skupiny, která není možno připravit přímou alkylaci. Například ve sloučenině vzorce C15, v níž X = COgEt je možno esterovou skupinu (za předpokladu, že běží o jedinou esterovou skupinu v molekule) zmýdelnit na karboxylovou kyselinu, kterou je pak možno dále převést na amidy nebo na jiné estery. Karboxylovou kyselinu je také možno převést na následující vyšší homolog nebo na derivát homclogní kyseliny, například na amid nebo ester Arndt-Eistertovou reakcí. Je také možno ester přímo zpracovat na další homolog při použití ynolátových aniontů, tak jak

103 bylo popsáno J. Org. Chem.

v publikaci C. J. Kowalski a R. Ξ. Reddy·,

57, 7194 - 7208, 1992. Výslednou kyselinu a/nebo ester je možno převést na následující vyšší homolog a podobně. Ochrannou skupinu L je možno odstranit běžným zoůsobem.

SCHÉMA

015 redukcí

CO₂Et Y

Cl5a

L .N (CH₂)_n acyláce _x 3H₂OH ^Y C18 1) MsCI/TeA

L (CH₂)_n \_ •CH₂O₂CR₂ C19

2)NaN3

L (CH^>

4CH₂N₃

C20 Y redukce

L

-N.

(CH₂)_n —^ch₂nh₂

C21 Y

Ester ve sloučenině C15a je možno redukovat na alkohol vzorce CIS ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo etheru působením redukčního činidla, například DIBAL-H, postup dobře probíhá při teplotě -100 až 0 °C. Získaný alkohol je možno acylcvat na sloučeninu vzorce C19 ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu při použití acylhaloge.nidu nebo anhydridu kyseliny v přítomnosti baze, například triethylaminu (TEA). Hydroxyskupinu ve sloučenině

104 vzorce 013 je také možno převést na snadno odštěpitelnou skupinu, například na mesylát a nahradit nukleofilem, například zbytkem kyanidu, thiolu nebo azidu. Redukci azidové skupiny ve sloučeninách vzorce 020 na aminoskupinu ve sloučeninách vzorce 021 je možno uskutečnit hydrogenací v přítomnosti ušlechtilého kovu, například paladia nebo jeho oxidů nebo Rar.eyova niklu v protickém rozpouštědle, například ethanolu. Nitrilovou skupinu je možno redukovat, čímž vznikne homologní amin. Amin vzorce C21 je možno dále převádět na deriváty amidů, močoviny nebo sulfonamidů podle významu symbolu X, k tomuto účelu je možno použít běžných postupů. Také ochrannou skupinu L je možno odstranit běžnými chamickými postupy.

SCHÉMA C15

8n (CH₂)ÍN ¹-pOH

C29 γ (.nebo X)

H

N (C^R2)n | deorotekce ¹-j- OCO R iY (nebo X)

C2b ac y 1 ac e r

Bn

N ¹-pOCOR (nebo X)

V případě, že je atom kyslíku vázán přímo na kruh, je možno uskutečnit adiční reakci při použití aktivované formy alkyiové, arylové nebo alkylarylové skupiny, jako jsou reakční činidla na bázi lithia, Grignardovo reakční činidlo a podobně, vychází se z ketonu obecného vzorce C23, který se běžně dodává. Výslednou hydroxyskupinu je možno

105 dále zpracovávat acylací, sulfonylací, alkylací a podobně, čímž vznikají sloučeniny s různými skupinami ve svrchu definovaném významu X nebo Y. Benzylovou ochrannou' skupinu je možno odstranit za obvyklých podmínek za vzniku sloučenin obecného vzorce C2b. Ve schématu C16 je obecně znázorněna acylace.

SCHÉMA C 17

C22 (CH₂y

\.

CO₂H 2) NaN₃ ^{1) (CQCI)a} (CH₂)_n\

N-C=O

3) rsřiux/toiuen Y

K,0 nebo

1) SnOH

2) Pd/C

L

-^Nv (CH₂)_n >

, \ / aminy nebo alkono1 deriváty močoviny nebo karbamáty ac y i ac e

NHCOR .'deprotekc

NH,

C2c

032

V případě, že skupina, substituovaná atomem dusíku je přímo vázána na kruh, je možno použít Curziusova přeskupení při použizí kyseliny vzorce C23 k získání isokyanázu vzorce C3L. Adicí aminů nebo alkoholů se získají deriváty močoviny nebo karbamáty, které je možno zbaví z ochranných skupin L za vzniku sloučenin obecného vzorce C2. Přeměnou isokyanátu na amin hydrolýzou se získají sloučeniny vzorce C32. Další derivatizací výsledné aminoskupiny acylací, sulfonylací, alkylací a podobně se získají sloučeniny s různými skupinami Y nebo X. Ochrannou skupinu L je možno odstranit za obvyklých podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce C2c. Ve schemazu C17 je obecně znázorněna acylace.

106

SCHÉMA C13

V případě sloučenin, které není možno snadno získat přímou alkylací podle schématu CIO, je možno uskutečnit modifikace snadno získatelných sloučenin obecného vzorce C15 k dosažení požadované substituce. Například sloučeniny, v nichž Yznamená hydroxybenzylovou skupinu je možno připravit demethylací odpovídajících sloučenin, v nichž Y znamená methoxybenzyl. Obdobně je možno připravit sloučeniny, v nichž Y znamená aminobenzylovou skupinu redukcí odpovídající sloučeniny, v niž Y znamená nitrobenzylovou skupinu. Ve schématu C13 je znázorněn příklad postupu, při němž se jako výchozí látky užívá nitrilu a připravují se sloučeniny s různými substituenty. Odstraněním ochranné skupiny L se získají sloučeniny vzorce 02 podle schématu CIO.

107

Sloučeniny obecného vzorce C2 připravené tímto způsobem jsou racemické v případě, že X a Y nemají stejný význam. Rozdělení obou enanciomerů je možno snadno dosáhnout klasickými krystalizačními postupy při použití chirální kyseliny, například kyseliny L- nebo D-vinné, nebo také kyseliny (+) nebo (-)-10-kafrosulfonové ve vhodném rozpouštědle, například v acetonu, ve vodě, alkoholu, etheru, acetátu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Je také možno postupovat tak, že se uvede do reakce racemický amin vzorce C2 s pomocnou chirální látkou, například kyselinou (R) nebo (S)-0-acetylmandlovou s následným chromatografickým rozdělením obou diastereomerů s následným odstraněním chirální pomocné látky hydrolýzou. Použít je možno také asymetrickou alkylaci pro přípravu opticky aktivních meziproduktů zavedením odstranitelné chirální pomocné skupiny ve významu X nebo místo ochranné skupiny L s následným chromatografickým oddělením jednotlivých diastereomerů.

V případě, že molekula obsahuje sulfidovou skupinu, je možno tuto skupinu oxidovat na sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu působením oxidačních činidel, jako jsou jodistan sodný, kyselina m-chlorperbenzoová nebo prostředek Oxone v rozpouštědle, například v dichlormethanu, alkoholu nebo ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno připravit z řady substituovaných přírodních nebo syntetických aminokyselin vzorce D5. Příprava řady těchto kyselin byla popsána v US patentovém spisu č. 5 206 237. Příprava meziproduktů v racemické formě byla popsána v souhrnné publikaci Williams R. M., Synthesis of Optically Active alfa-Amino Acids,

Pergamon Press: Oxford, 1989, sv. 7.

108 ΐ ^{/R Ri}~T~ⁿh co₂h

D46

Pro dělení (DL)-aminokyselin existuje několik postupů. Jedním z běžných postupů pro dělení meziproduktů s chráněnou aminokyselinou nebo karboxylovou kyselinou je krystalizace solí, odvozených od opticky aktivních kyselin nebo aminů. Je také možno navázat aminoskupinu meziproduktů s chráněnou karboxylovou skupinou na opticky aktivní kyselinu svrchu popsaným způsobem. Pak se jednotlivé diastereomery oddělí chromatograficky nebo krystalízací s následnou hydrclýzou chirálního amidu, čímž se získají rozdělené aminokyseliny. Obdobně je také možno meziprodukty s chráněnou aminoskupinou převést na směs chirálních diastereomerních escerů a amidů. Rozdělením směsi pomocí svrchu uvedených postupů a hydrolýzou jednotlivých diastereomerů se pak získají (D) a (L)-aminokyseliny. Konečně byl popsán také enzymatický postup pro rozdělení N-acetyLových derivátů (DL)-aminokyselin v publikaci Whítesides a další, J. Am. Chem. Soc.,

1989, 111, 6354 - 6364.

V případě, že je žádoucí syntetizovat uvedené meziprodukty v opticky čisté formě, je možno použít některou z následujících běžných metod. 1) asymetrickou elektrofilní aminaci chirálních enolátů podle J. Am. Chem. Soc., 1953, 108, 6394 - 6395, 6395 - 6397 a 6397 - 6399, 2) asymetrickou nukleofilní aminaci opticky aktivních karbonyLových derivátů podle J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906, Tetrahedron Lett., 1987, 29, 32, 3) diastereoselektivní alkylaci chirálních glycinenoLátových synthonů podle J. Am. Chem. Soc., 1991,

113, 9276, J. Org. Chem., 1989, 54, 3915, 4) diastereoselek109 tivní nukleofílr.í adici chirálních elektrofilních glycinátových synthonů podle J. Am. Chem. Soc. , 1935. 103, 1103,

5) asymetrickou hydrogenací prochirálních derivátů dehydroaminckyselin podle Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Mirrison J. D., Ed. A.cademic Press: Orlando, EL, 1985, sv. 5 a 3) enzymatickou syntézu podle Angrew. Cehm. Int. Ed. Engi., 1973, 17, 173.

SCHÉMA D14

2:?dC!₂/H₂

Ph

049

Například alkylace enolátu difenylixazinonu vzorce D47 podle J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276 působením cinnamylbromidu v přítomnosti bis(trimethylsilyi)amidu sodného snadno probíhá za získání sloučeniny vzorce D^8, kterou je možno převést na požadovanou kyselinu (D)-2-amino-5-fenylpentanovou vzorce D47 odstraněním N-terc.butyloxykarbonylové skupiny kyselinou trifluoroctovou a hydrogenací v přítomnosti PdCl_? jako katalyzátoru podle schématu D14.

i

110

SCHÉMA D15 κ

HO

L

D50

NaH/DMF

Ar-CH_rX

H

D51

Meziprodukty vzorce D46 , které jsou 0-benzyl-(D)-serirtovými deriváty sloučeniny vzorce D51, je možno snadno připravit z vhodně substituovaných benzylhalogenidů a N-chráněného (D)-šeřinu vzorce D50. Ochrannou skupinou L je například skupina 300 nebo C3Z. Benzylaci sloučeniny vzorce D64 je možno snadno dosáhnout řadou známých postupů včetně deprotonace působením dvou ekvivalentů hydridu sodíku v inertním rozpouštědle, například DMF s následným působením jednoho ekvivalentu různých benzylhalogenidů podle Synthesis 1939, 36, tak jak je znázorněno ve schématu D15.

Deriváty 0-alkyl-(D)-šeřinu je také možno připravit alkylací. Další postupy., jichž je možno využít pro přípravu derivátu (D)-serinu vzorce D51 zahrnují benzylaci meziproduktů s chráněnou karboxylovou skupinou, odvozeného od D50, katalyzovanou kyselinou, působením reakčních činidel vzorce ArCH^QCÍ=MH)CClg podle publiakce 0. Yonemitsu a další, Chem. Pharm. Bull. 1983, 36, 4244. Alkylací chirálníoh glycinenolátů podle J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276 a J. Org. Chem., 1939, 54, 3916 při použití ArCH^QCH^C, kde X znamená odštěpítelnou skupinu se získají sloučeniny vzorce D51. Je také možno postupovat tak, že se připraví D,L-O-aryL(alky1)serinové deriváty, které se pak dělí svrchu uvedenými postupy.

111

Je zřejmé, že v některých případech bude zapotřebí změnit pořadí postupu v jednotlivých reakčních schématech k usnadnění průběhu reakce nebo k vyloučení nežádoucích vedlejších reakčních produktů.

Použitelnost sloučenin podle vynálezu jako látek, podporujících sekreci růstového hormonu je možno prokázat známými postupy, například podle publikace Smith a další, Science, 260, 1640 - 1643, 1993, zejména v souvislosti s . obr. 2 z této publikace. Všechny sloučeniny podle vynálezu, připravené v následujících příkladech měly při provádění uvedené zkoušky účinnost jako látky, podporující sekreci růstového hormonu. Tato skutečnost je průkazná pro účinnost celé skupiny uvedených Látek pro ovlivnění hladiny růstového hormonu v organismu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou v uvedeném smyslu použitelné in vitro jako pomocné látky pro porozumění řízení sekrece růstového hormonu na úrovni hypcfýzy. Jde zejména o vyhodnocení řady faktorů, o nichž je známo, že mohou sekreci růstového hormonu ovlivnit, jako věk, pohlaví, výživa, koncentrace glukosy v krvi, množství aminokyselina a mastných kyselin, stejně jako hladovění nebo nasycení. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu využít také k vyhodnocení toho, jak mohou jiné hormony modifikovat uvolnění růstového hormonu. Bylo již například prokázáno, že somatostatin může způsobit inhibici uvolnění růstového hormonu. Dalšími hormony, důležitými v tomto smyslu jsou hormony pohlavních žláz, jako testosteron, estradiol a progesteron, hormony nadledvinek, například kortisol a další kortikoidy, epinefrin a norepinefrin, hormony slinivky břišní a další hormony zažívací squstavy, jako insulin, glukagon, gastrin a sekretin, peptidy s účinností na cévy, jako bombesin, neurokininy a hormony štítné žlázy, například thyroxin

112 a trijodthyronin. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno použít k průkazu možné pozitivní nebo negativní zpětné vazby některých hormonů hypofýzy, jako jsou růstový hormon a peptidy typu endorfinu a které mohou modifikovat uvolnění růstového hormonu z hypofýzy. Zvláštní význam pro vědecký výzkum má použití sloučenin podle vynálezu k osvětlení subcelulárního mechanismu, zprostředkujícího uvolňování růstového hormonu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat živočichům, včetně člověka, k uvolnění růstového hormonu in vivo. Je například možno tyto látky podávat hospodářským zvířatům, jako vepřům, skotu, ovcím a podobně k urychlení růstu a ke zlepšení využití krmivá a také ke zvýšení produkce mléka. Mimoto je uvedené látky možno podávat in vivo také lidem k diagnostickým účelům, aby bylo možno stanovit, zda vůbec dochází k uvolnění růstového hormonu. Například při podání sloučenin obecného vzorce I dětem se odeberou vzorky před podáním a po podání těchto látek a zjistí se koncentrace růstového hormonu. Ze srovnání množství růstového hormonu ve vzorcích je pak možno přímo usuzovat na schopnost hypofýzy uvolnit růstový hormon.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Účinná složka může kromě sloučenin obecného vzorce I obsahovat ještě další látky, například anabolický prostředek nebo látku s odlišnou účinností, jako antibiotikum nebo látku pro léčení osteoporosy nebo kortikosteroidní sloučeninu k minimalizaci katabolických vedlejších účinků nebo ještě další farmaceuticky účinné složky, zvyšující účinnost celé kombinace nebo snižující její nežádoucí vedlejš účinky.

113

Látky, podporující růst a anabolické látky zahrnují například TRH, diethylstilbestrol, estrogeny. beta-agonisty, theofylin, anabolické steroidy, enkefaliny, prosttaglandiny serie Ξ, sloučeniny podle US 3 239 345, například zeranol, sloučeniny podle US 4 036 979, například sulbenox nebo peptidy podle US 4 411 890.

Látky pro uvolnění růstového hormonu podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s dalšími látkami, které podporují sekreci růstového hormonu, jako jsou peptidy, uvolňující růstový hormon, GHRP-6 nebo GHRP-1 podle US 4 411 890 a podle zveřejněných mezinárodních patentových přihlášek č. WC 89/07110, WO 89/07111 a dále 3-HT920 a také hexarelin a nově objevený GHRP-2, popsaný ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 93/04081. kombinaci je možno použít také hormon pro uvolnění růstového hormonu GHRH, označovaný také GRF a jeho analogy nebo růstový hormon a jeho analogy nebo somatomediny včetně 1GF-1 a IGF-2 nebo alfa-adrenergní agonistické látky, jako agonisty clonidinu nebo srotoninu 5HTID, například sumioriptan nebo látky, způsobující inhibici somatostatinu nebo inhibici jeho uvolnění, jako jsou fysostigmin a pyridostigmin.

Jak je v oboru dobře známo, je potenciální použití růstového hormonu velmi rozmanité a široké. Podávání sloučenin podle vynálezu pro stimulaci uvolnění endogenního růstového hormonu může mít takové účinky, jako samotný růstový hormon. Použití sloučenin podle vynálezu je proto také velmi široké. Může jít o stimulaci uvolnění růstového hormonu u starších lidí, u léčení dospělých s příliš nízkým množstvím růstového hormonu, o prevenci kataboiických vedlejších účinků glukokcrtikoidů, léčení osteoporosy, stimulaci imunitního systému, urychleného hojení ran, urychlené hojení kostních zlomenin, léčení opožděného růstu, léčení akutního

114 nebo chronického selhání ledvin nebo jejich nedostatečnosti, o nápravu fyziologicky malé postavy včetně případů u dětí, u nichž je sekrece růstového hormonu příliš malá, léčení malé postavy ve spojení s chronickým onemocněním, léčení obezity a opožděného růstu, spojeného s obezitou, léčení opožděného růstu v souvislosti s Prader-Williho syndromem a Turnérovým syndromem, o urychlení zotavení a zkrácení doby pobytu v nemocnicích po popáleninách nebo po velkých chirurgických zákrocích, například na zažívací soustavě, o léčení nitroděložního opoždění růstu, dysplasie kostí, o léčení periferních neuropathií, o náhradu růstového hormonu u nemocných po stresu, o léčení osteochondrodysplasií, o léčení Noonanova syndromu, schizofrenie, deprese, Alzheimerovy choroby, opožděného hojení ran a psychosociální deprivace, dále o léčení plicní disfunkce a závislosti na umělých plicích, o snížení katabolické odpovědi po velkých operacích, o léčení malabsorpčních syndromů, snížení kachexie a ztráty bílkovin při chronických onemocněních, jako jsou zhoubné nádory nebo AIDS, o urychlené přibývání na váze u nemocných s úplnou parenterální výživou (TPN), o léčení hyperinsulinemie včetně nesidioblastosy, o podpůrné léčení při vyvolání ovulace a k prevenci a léčení žaludečních a dvanáctníkových vředů, dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít k podpoře vývoje brzlíku a zábraně předčasného přerušení funkce brzlíku, k pomocnému léčení nemocných s chronickou hemodialýzou, k léčení nemocných s nedostatečnou imunitou a k podpoře tvorby protilátek po očkování, ke zvýšení celkového počtu lymfocytů u člověka, zvláště ke zvýšení poměru buněk T^/Tg v případech, že tento poměr je snížen například po úraze, například při poranění hlavy nebo po infekcích, například bakteriálních nebo virových infekcích, zvláště po infekci virem HIV, ke zlepšení svalové síly, pohyblivosti, k udržení donrého stavu pokožky a metabolismu, k udržení ledvinových funkcí u starších osob, ke stimulaci osteoblastů, kostní tkáně a růstu chrupavky, ke stimulaci imunitního systému a léčení poruch, vznikajících při stárnutí, k urychlen

115 růstu hospodářských zvířat, k urychlení růstu vlny u ovcí, ke zvýšenému využití krmivá a zvýšení mléčné produkce a zlepšení kvality karkasu u hospodářských zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné k prevenci nebo léčení osteoporosy, katabolických onemocnění, deficience imunitního systému včetně sníženého poměru buněk T./T_o, fraktury krčku stehenní kosti, poruch svaloviny a kostní tkáně u starších osob, deficience růstového hormonu· u dospělých i u dětí, k léčení obezity, kachexie a ztráty bílkovin v důsledku chronických onemocnění, například AIDS nebo zhoubných nádorů a k léčení nemocných, zotavujících se z velkých chirurgických zákroků, velkých poranění nebo rozsáhlých popálenin.

Je známo, že k léčení uvedených chorob se v současné době užívá řada látek. Kombinace těchto známých látek s látkami, podporujícími sekreci růstového hormonu může být v některých případech velmi výhodné a přinést přídatné, doplňkové a často i synergní účinky, takže je možno lépe dosáhnout urychlení růstu, anabolických a dalších žádoucích účinků. V případných kombinacích mohou být jednotlivé účinné látky nezávisle přítomny v dávkách, které odpovídají setině až dvojnásobku účinné dávky při jednotlivém podání.

Kombinované léčení k inhibici resorpce kostní tkáně, k prevenci osteoporosy a k urychlenému hojení kostních zlomenin je možno ilustrovat na kombinaci bifosfonátů a sloučenin podle vynálezu. Použití bifosfonátů k tomuto účelu bylo shrnuto například v publikaci Hamdy N. A. T., Role of Bisposphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19 - 25, 1993. Bifosfonáty pro toto použití zahrnují alendronát, tiludronát, dimethyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, clodronát, pamidronát, a BM-210995.

116

V závislosti na účinnosti jednotlivých látek se denní dávka bifosfonátu pohybuje v rozmezí 0,1 mg až 5 g a denní dávka látek pro uvolnění růstového hormonu podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg hmotnosti.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálně, například nitrosvalově, intraperitoneálně, nitrožilně, podkožně nebo ve formě implantátu, dále nosní sliznicí, vaginálně, rektálně, pod jazyk nebo místně, účinné látky je možno zpracovat v závislosti na zvolené lékové formě, vhodné pro určitý způsob podání.

Pevné lékové formy pro perorální podání jsou například kapsle, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V těchto pevných lékových formách se účinná látka smísí s nejméně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, například se sacharosou, laktosou nebo škrobem. Léková forma může obsa hovat, tak jak je to běžné, i další látky kromě inertních ředidel, například kluzné látky, jako stearan horečnatý.

V případě kapslí, tablet a pilulek mohou lékové formy obsahovat také pufry. Mimoto mohou být tablety a pilulky opatřeny enterosolventním povlakem.

Kapalné lékové formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry, obsahující inertní ředidla, běžně v oboru užívaná, například vody. Kromě takových inertních ředidel mohou tyto prostředky obsahovat ještě pomocné složky, jako smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla a také sladidla, látky pro úpravu chuti a parfémy.

Prostředky podle vynálezu pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako příklady nevodných rozpouštědel nebo nosných prostředí je možno uvést propylengiykol, polyethylenglykol,

117 rostlinné oleje, jako olivový olej a kukuřičný olej, želatinu a injekční organické estery, například ethyloleát.

Tyto lékové formy mohou také obsahovat pomocné složky, například konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla. Tyto prostředky je také možno sterilizovat například filtrací přes filtr, zadržující bakterie, přidáním sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být také vyrobeny jako sterilní pevné prostředky, určené pro rozpuštění ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním prostředí bezprostředně před použitím.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podání jsou s výhodou čípky, které mohou rovněž obsahovat kromě účinné látky pomocné složky, jako kakaové máslo nebo jiný základ pro výrobu čípků.

Farmaceutické prostředky pro podání nosní sliznicí nebo pod jazyk je rovněž možno připravit známým způsobem při použití známých pomocných látek.

Dávka účinné látky se může měnit, je však zapotřebí, aby účinná dávka byla podána ve vhodné lékové formě. Vlastní dávka závisí na požadovaném účinku, na způsobu podání a na trvání celého léčení. Obvykle se užívá dávek v rozmezí 0,0001 až 100 mg/kg denně, tato dávka je určena pro Člověka i pro jiné živočichy, zejména ssavce, k dosažení účinného uvolnění růstového hormonu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Příklady a meziprodukty, označené A odpovídají sloučeninám z prvního provedení, označení B znamená sloučeniny podle druhého provedení a označení C odpovídá třetímu provedení.

- LIS Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Stupen: A:

K roztoku 25,0 g, 82,2 mmol běžně dodávaného N-terc.-30C-0-tryptcíanu, 10,2 ml, 98,5 mmol 'oenzylalkoholu a 100 mg DMAP ve 200 mi dichlormethanu se při teplotě O °C v průběhů 1 hodiny po několika podílech přidá 17,4 g, 90,& mmol EDO. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do 200 ml vody a organická vrstva se oddělí. Organický roztok se promyje směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 3 N kyseliny chlorovodíkové, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na hustý olej, který stáním ztuhne.

K roztoku tohoto oleje ve 30 ml dichlormethanu se přidá 20 ml T7A a směs se 1 hodinu míchá. Pak se směs odpaří, opatrně neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a pak se směs extrahuje 2 x 100 ml dichlormethanu. Organické roztoky se spojí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu při eluci 5 až 10% methanolem

119 v dichlormethanu, po odpaření rozpouštědla se získá 23,2 g výsledného aminu ve formě oleje.

Stupeň 3:

X roztoku svrchu získaného produktu, 13,5 g, 78,3 mmol HOBT a 19 g, 9^,5 mmol N-30C-alf a-methylalar.inu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 19,5 g, 0,102 mol Ξ33 po několika podílech při ceplotě 0 °C. Po 5 minutách se čirá reakční směs mléčně zakalí. Pak se směs míchá přes r.oc při teplotě místnosti, načež se vlije do 200 ml vody a organická vrstva se oddělí. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří na huscý olej, který se čistí rychlou chromatografií, k eluci se užije gradient 10 až 40 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 23,7 g požadovaného výsledného produktu.

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz): 8,48 (br.s, 1H) , 7,54 (br.d, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 3H), 7,19 (br.d, 2H), 7,15 - 7,00 (m, 1H),

6,90 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 5,06 (br.s, 2H), 4,95 (ddd, 1H),

3,30 (2dd, 2H), 1,40 (s, 15H).

120

Stupeň C:

Roztok 23,7 g materiálu ze stupně 3 ve 2C0 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře 20 minut v přítomnosti 2 g 10% paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a vrstva se promyje ethylacetátem. Filtrát se odpaří, čímž se získá 23,3 g výsledné kyseliny ve formě růžové pěny.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) ó 7.56 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J= 1, 8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.07 (dt, J= 1,7 Hz, I H), 6.98 (dt, J=l, 7 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=6 Hz, 1 H), 3.34-3.23 (m, 2 K), 1.35 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H),

1.29 (s, 3 H).

FA3-MS pro Ο^Η,,γΝ^Ο- vypočteno 389 . nalezeno 390 (M+H), 290 (M+H-I00(30C))

Meziprodukt 2

Postupuje se způsobem, popsaným pro přípravu meziproduktu 1, avšak užije se N-terc.3oc-0-benzyL-D-serin místo N-terc.-30C-3-tryptofanu, čímž se získá meziprodukt 2.

-121 FAB-MS pro vypoč teno nalezeno

330

331 (M+H), 325

Mí-n-56(t-3u) ) , 261 (M+H-100 (BOC))

Meziprodukt 3

Stupeň A: Kyselina (DL)-N-acetyl-2-amino-5-fanylpentanová

K roztoku 2,3 g, 0,1 mol sodíku v 60 ml ethanolu se pod dusíkem při teplotě místnosti přidá diethylacetamidcmalonát. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá l-brom-3-fenylpropar. Po skončeném přidávání se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přes noc vaří pod zpětným chladičem. ?o zchlazení na teplotu místnosti se směs dělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitar.em sodným ve vodě, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 97 % získá 32,5 g meziproduktu.

lH NMR (CDC13,400MHz) 7.26-7.10 (m, 5 H); 6.75 (br. s, 1 H); 4.19 (q, J=7 Hz, 4 H); 2.53 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 2.39-2.35 (m, 2 H); 2.00 (s, 3 H); 1.43-1.39 (m, 2 H); 1.20 (t, J=7 Hz, 6 H).

Svrchu uvedený produkt se uvede do suspenze ve 190 ml 2,5N hydroxidu sodného ve vodě a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na 0 °C a opatrně se neutralizuje přidáváním 6 N kyseliny chlorovodíkové

I

122 až na pH 2. Vzniklá sraženina se oddělí přes nálevku se skleněným sintrem a promyje se malým množstvím chladné vody a pak se suší na suchu. První podíl se uvede do suspenze ve 300 ml vody a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklý roztok se zchladí a okyselí na pH 1, načež se pevný podíl odfiltruje, ve výtěžku 67 % se získá 15,3 g produktu.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7,26 - 7,12 (m, 5H), 4,90 - 4-37 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,87 - 1,82 (m,

1H), 1,73 - 1,65 (m, 3H). ·

Stupeň B: Kyselina (D)-N-acetyl-2-amino-5-fenyloentanové g, 42,5 mmol racemického meziproduktu z předchozího stupně a ΟοΟΙ^.δΗ,Ο se rozpustí ve 21 ml 2N KOH a 200 ml vody při teplotě 40 C několika kaoek 2N KOH.

a pH roztoku se upraví na 8 přidáním Pak se za energického míchání přidá acyláza I (Aspergillus sp., 0,5 jednotek/mg, 0,9 g, Sigma). Reakční směs se 1 den míchá při teplotě 40 °C, přičemž pH se udržuje na hodnotě 8 přidáním několika kapek hydroxidu draselného. Vyzvořený pevný podíl se odfiltruje, filtrát se okyselí 3N HC1 až na pH 2 a pak se extrahuje 4 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 46 % získá 4,64 g výsledného produktu jako bílé pevné látky.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz):.7,26 - 7,12 (m, 5H), 4,90 - 4,37 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,87 - 1,82 (m, 1H), 1,73 - 1,65 (m, 3H).

Stupeň C

Kyselina (D)-N-terc.Boc-2-amino-5-fenylpentanová

4,2 g, 17,8 mmol meziproduktu ze stupně 3 se uvede do suspenze ve 100 ml 2N HC1 a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu k odstranění

123 vody a kyseliny chlorvodíkové, čímž se získá bílá pevná látka. K roztoku této látky v 50 ml vody se přidává 3N NaOH až do pH 11 a pak se za energického míchání přidá ještě 4₍5ó g, 21,4 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Směs se nechá 4 hodiny stát, pak se okyselí na pH 2 přidáním 3N HC1 a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a odpaří na 6,55 g surového produktu ve formě bílé pevné látky, produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čistění.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) 7.26-7.12 (m, 5 H); 4.11-4.08 (m, 1 H); 2.65-2.60 (m, 2 H); 1.83-1.62 (m, 4 H); 1.43 (s, 9 H).

Stupeň D:

Opakuje se poscup pro přípravu meziproduktu 1, avšak místo N-terc.3CC-D-tryptofanu se užije kyseliny (D)-N-terc 3oc-2-amino-5-fenylpentanové, Čímž se získá meziprodukt 3.

lH NMR (CDC13,400MHz) 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.604.55 (m, IH), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, IH), 1.78-1.60 (m, 3H),

1.50 (s,6H), 1.30 (s,9H).

Příklad AI:

124

K roztoku 1 g ethyl(dl)-pipekolinátu, 860 mg HOBT a 2,47 g meziproduktu 1 v 80 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 2,3 g EDO. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličicanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na surový produko. Tento surový produkt se čistí MPLC, k eiuci se užije 60% ethylacetát v hexanu, čímž se získá výsledný produkt jako 2,79 g směsi obou diastereomerú. 500 mg směsi se dělí pomocí MPLC, k eluci se užije 50% ethylacetáz v hexanu, čímž se získají oddělené jednotlivé diastereomery. Diastereomer, který byl vymyt ze sloupce jako první, byi označen d^ (187 mg), při analýze stereochemie esteru kyseliny pipekolinové pak bylo prokázáno, že tento diastereomer má konfiguraci R. Ve druhém podílu bylo získáno 116 mg díastereomeru d^ s konfigurací S. Mimoto byly získány ještě smíšené frakce, které byly spojeny a odpařeny, čímž bylo získáno ještě 190 mg směsi sloučenin d^ a d^· d_L: FA3-MS pro C^H^Og d₂: FA3-MS pro 0₂θΚ₄₀Ν₄0₆ vypočeteno nalezeno vypoc teno nalezeno

528

529 (M+H)

523

529 (M+H)

- 125 Stupeň B:

Roztok 140 mg sloučeniny d^ ze stupně A v 5 ml ethylacetátu se zchladí na 0 °C. Za míchání se pak nechá směsí probublávat chlorovodík až do nasycení. Reakční směs se míchá 15 minut, pak se roztok odpaří k odstranění ethylacecátu. Odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu a hexanu, odpařením ve vakuu se pak získá 110 mg pevného produkcu.

FAB-MS oro C-^H-._nN.O. vypočteno 423 2u c2 4 4 nalezeno 429 (M-i-H) .

^H-MMR (400 MHz, CD^OD): sloučenina existuje jako směs dvou rocamerů, jejich poměr je přibližně 2:1:

7.57 (d, 1 H), 7.36 &7.32 ( 2 d, 1 H), 7.14-7.00 (m, 3 H),

5.30-5.20 (m), 5.17-5.13 (m), 4.36 (d), 4.21 (q, J=7 Hz), 4.13 (q, J=7 Hz), 4.00 (md), 3.35-3.04 (m), 2.60 (dt), 3.30 (br. d), 2.70 -2.50 (m), 1.57 (s),

1.55 (s), 1.52 (s), 1.50-1.20 (m), 1.33 (s), 1.27 (t, J=7 Hz). 1.21 (t, J=7 Hz), 1.15-1.10 (m), 0.75-0.65 (m), 0.30-0.20 (m).

Příklad A2

125

Produkt je možno získat způsobem podle stupně 3 pří kladu AI z meziproduktu d₂ z příkladu AI. užije se 40 mg produktu ze stupně A a plynný chlorovodík ve 3 ml ethylac tátu při teplotě 0 °C. Získá se 23 mg produktu.

FAS-MS pro C_2qH,₂M₄O₄ vypočteno 423 nalezeno 429 (M+H) .

^H-NMR (400 MKz , OD^OD): výsledný produkt existuje jako směs dvou rotamerů, jejich poměr je přibližně 5:1:

7.56 (d, J= 8 Hz 5/6 H), 7.50 (d, 1/6 H), 7.34 (d, J=S Hz, 5/6 H), 7.31 (d, 1/6 H), 7.12-7.00 (m, 3 H), 5.28 (dd, 5/6 H), 5.15-5.11 (m, 1/6 H), 5.11-5.07 (m, 1/6 H), 5.02-4.98 (m, 5/6 H), 4.52-4.45 (m), 4.12 (q, J=7 Hz), 4.25-4.00 (m), 3.65 (m), 3.30-3.05(m), 2.80-2.70 (m), 2.322.25 (m), 2.02-1.97 (m), 1.75-1.65 (m), 1.57 (s), 1.52 (s), 1.51 (s), 1.400.85 (m), 1.22 (t, J= 7 Hz), 0.41-0.30 (m).

Příklad A3

Stupeň A:

K míchanému roztoku 155 mg, 0,64 mmol hydrochloridu L-prolinbenzylesteru, 250 mg, 0,54 mmol meziproduktu 1,

L27 jeden ekvivalent H03T a 0,07 ml, 0,34 mmol NMM v dichlormethanu se oři zeplotě 0 °C přidá 246 mg, i,29 mmol EDC. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 0 °C a pak se dělí mezi 3 N HC1 a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhiicitanu sodného, vysuší se a odpaří. Produkt se čiszí MPLC , k eluci se užije 50% ethylacetát, čímž se získá 333 mg tripeptidbenzylesteru jako meziproduktu, výtěžek je 91,5 %.

FAB-MS pro Ο^^Η^θΝ^θ vypočteno 576 nalezeno 577 (M+H).

Stupeň 3:

Produkt se připraví způsobem podle stupně B příkladu AI z 230 mg meziproduktu z předchozího stupně a plynného chlorovodíku v 10 mL ethylacetátu při teplotě 0 °C. Reakce trvá 25 minut, získá se 213 mg produktu.

FAB-MS pro C2-K₃₂N₄0₄ vypočteno: 476 nalezeno: 477 (M+H).

1HNMR (400 MHz, CD3OD ): 8.20 (d), 7.54 (d, J=7.9 Hz, IH) 7.34-7.00 (m, 9H), 5.1 i (dd. J=4.2 Hz, 16.5 Hz, 2H), 4.99-4.94 (m. 1H), 4.23-4.20 (m, 1 H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.31-3.13 (m. 2H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.711.60 (m, 3H) 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H).

123

Příklad A4

Stupeň A: Benzylester kyseliny (dl)-pipekolinové

Roztok 25 g kyseliny (dl)-pipekolinové, 38 g kyseliny p-toluensulfonové a 34 g benzylalkoholu ve 200 ml toluenu se jeden den vaří pod zpětným chladičem za azeotropních podmínek. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a vzniklé krystalky se oddělí, čímž se získá 52,4 g požadovaného produktu. Tento produkt se promyje 3N NaOH k odstranění kyseliny toluensulfonové a pak se v ethylacetátu uvede do reakce s plynným chlorovodíkem, čímž se dosáhne jeho přeměny na hydrochlorid.

Stupeň 3:

Produkt je možno získat způsobem podle stupně A příkladu A3 z 3,5 g hydrochloridu benzylesteru kyseliny (dl)-pipekolinové, 5,00 g meziproduktu 1, 1,74 g HOBT,

1,42 ml NMM a 3,94 g EDO. Získá se 5,32 g produktu.

FA3-MS oro C-,,,Η ._ON ,0„ vypočteno 590 nalezeno 591 (M-HH) .

129

Stupeň C

Produkt ; kladu AI z 250 ného chlorovod: se 211 g produi FAB-MS pro C,_a?

Příklad A5 je možno získat způsobem podle mg meziproduktu z předchozího íku v ethylacetátu při teplotě <tu.

•, „M„0_d vypočteno ^90 nalezeno ^91 (M+H).

stupně B př stupně a plyn 0 °C. Získá

Stupeň A:

130

Suspenze 5,30 g produktu ze stupně 3, příkladu A4 a 270 mg 10% paladia na aktivním uhlí ve LOG mí ethanolu se míchá 3 hodiny pod baňkou s plynným vodíkem. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a odpaří, čímž se získá 4,4a g výsledné kyseliny.

Produkt je možno připravit způsobem podle stupně A příkladu A3 z 200 mg meziproduktu z předchozího stupně, 27 mg ethylaminhydrochloridu, 54 mg HOST, 0,07 ml MMM a 154 mg EDO, čímž se získá směs dvou diastereomerů, která

se pak dělí p	ři použití	MPLC , k eluci	se	užije e	thyLáce tát.
Isomer, který	vychází ze	sloupce jako	pr	vr.í v množství 75
mg,, byl označ	e.n jako d^.,	mimoto bylo	získáno 155	mg druhého
isomeru dg.
d^ FAB-MS pro		vypočteno	527
		nalezeno	52S	(M+H)
d2 FA3-MS pro	Js-AřVs	vypočteno	527
		nalezeno	523	(M-+-H).

131

Stupeň C;

Produkt se získá způsobem podle stupně D, příkladu AI ze 50 mg meziproduktu d^ z předchozího šoupne a plynné ho chlorovodíku v 5 ml ethylacetátu při teplotě 0 °C, po reakční době 20 minut se získá 33 mg produktu.

FAB-MS pro C_oqH_^N_0_ vypočteno 427, nalezeno 423 (MmH).

IHíNMR (400 MHz. CD3OD ): d 7.63 - 7.00 (m, 5 H), 5.33 (t), 5.40 5.25 (m), 5.11 - 5.09 (m), 4.32 (br. d), 4.16-4.12 (m), 4.00 (md), 3.35 3.03 (m), 2.96 (q, J = 7 Hz), 2.30 (dt), 2.19 (br. d), 1.95 - 1.40 (m), 1.66 (5), 1.64 (s), 1.40 - 1.20 (m), 1.20 -1.00 (m), 1.12 (t, J = 7 Hz), 1.03 (t, J = 7 Hz), 0.65 - 0.52 (m), -0.44 - -0.53 (m).

Příklad A6

Produkt se získá způsobem podle stupně B, příkladu AI ze 100 mg meziproduktu dg ze stupně 3, příkladu A5 a z plynného chlorovodíku v 5 ml ethylacetátu při teplotě 0 °C, reakce trvá 20 minut, získá se 73 mg produktu. FAB-MS pro Cg^Hg^N-Qg vypočteno 427, nalezeno 423 (M+H).

132

1HNMR (400 MHz, CD3OD ): d 7.54 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8 Hz, I H), 7.16 (s, 1 H), 7.13 - 7.00 (m, 2 H), 4.98 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz),

4.93 (d, 4 Hz), 3.53 (br. d, J = 12 Hz, 1 H), 3.35 - 3.22 (m), 3.14 - 3.09 ' (m, 1 H), 2.85 (dt, J = 3,13 Hz, 1 H), 2.02 (br. d, J = 12 Hz), 1.65 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.10 (c, 7 Hz, 3 H), 1.05- 0.92 (m, 2 H), 0.72- 0.62 (m, 1 H), -0.25 - -0.30 (m, 1 H).

Příklad A7

Stupeň A:

Produkt je možno připravit způsobem podle stupně A příkladu A3 ze 115 mg, 0,642 mmol 'nydrochloridu ethylesteru L-prolinu, 250 mg, 0,642 mmol meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu HOBT, 0,07 ml, 0,642 mmol NMM a 246 mg, 1,23 mmol EDO. Získá se 330 mg produktu.

FAB-MS pro Ο^γΗ^θΝ^Ο, vypočteno 514, nalezeno 515 (M-K).

133 . ^ ·’·\;· i·.·-' ΑΑ;Κ^Γ/'-Γτ·'’'ΙΥ'ί^^:7^^^τν-:' ^:'”~^Λ

Stupeň 3:

Produkt je možno získat podle stupně B, příkladu Ai z 230 mg meziproduktu z předchozího stupně a 10 ml plynného chlorovodíku v 10 ml ethylacetátu při tepLcce 0 °C. Po reakční době 25 minut se získá 220 mg produktu.

FAB-MS pro C-,₅H-₂N₄0₄ vypočteno 414, nalazer.c 415 (M-h-í).

1HNMR (400 MHz. CD3OD ): 7.53 (d, J-7.9 Hz. iH), 7.34 (d, J-3.1 Hz. 1H), 7.14-7.01 (m. 3H), 4.97-4.34 (m, IH), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.603.53(m, 1H), 3.31-3.13 (m. 2H), 2.77-2.72 (m, IH), 1.72-1.59 (m, 3H),

1.57 (s, 3H), 1.50 (5, 3H), 1.36-1.27 (m, IH), 1.23 (t, J=7.X Hz, 3H).

Příklad A3

Stupeň A: 2-kyano-l-hydroxy-4-fenylpiperidin

X míchanému roztoku 10 g, 0,062 mol 4-fenylpiperi.di.nu ve 30 ml methar.olu se přidá roztok 0,32 g, 2,43 mmol

L34

směs míchá ještě 3 hodiny, pak se přidá ^,56 g, 0,093 mol kyanidu sodného a pak ještě 22 mi, 0,083 mol 4N KOI. Pak

chá zteplat na teplotu místnosti. Vytvořený pevný podíl se odfiltruje přes nálevku se skleněným sintrem, roztok se neutralizuje na pH 7 a pak se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se spojí s pevným podílem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou chromatografií při eluci 40% ethylacetátem v hexanu se získá 3,3 g 2-kyano-l-hydroxy-4-fenylpiperidinu.

Stupeň 3: 2-kyano---fenylpiperidin

K míchanému roztoku 500 mg meziproduktu z předchozího stupně v 10 mi methanoiu se při teplotě místnosti přidají 3 ml 10% rozteku chloridu titanitého ve 20 až 30% kyselině chlorovodíkové. Směs se ještě 15 minut míchá a pak se neutra lizuje přidáním 3N MaOH. Roztok se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem , organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 450 mg 2-kyano-4-fe.nylpiperidinu, tento produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

135

Stupeň C:

Způsob tí meziproduktu eiuci 30% ethyl Nejprve vychází mer 2 .

d^: FA3-MS pro d₂: FA3-MS pro em podle stupně A příkladu A3 se při použiz předchozího stupně po čištění MPLC při acetátem v hexanu získají dvě sloučeniny, ze sloupce diastereomer i a pak diastersovvoočteno 557, nalezeno 553 (M-í-H)

39 o ⁴

C__H„_nN_O,. vyoočte.no 557, nalezeno 553 (M-rH) 32 o9 oo

Stupeň D:.·

Způsobem podle stupně 3, příkladu AI se při použití produktů z předchozího stupně a plynného chlorovodíku v echylacetátu při teplotě O °C získají výsledné produkty.

136 d^ : FAB-MS pro C2₇H^,NgO₂ vypočteno 457 ₍ nalezeno 453 (M-s-H) d„ : FAB-MS pro vypočteno 457, nalezeno 453 (M-rH)

Příklad A9

Stupeň A: 2-kyano-4-fsnylpyridi.n

K míchanému roztoku 25 g, 0,146 mmol 4-fenylpyridin-H-oxidu vs 200 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 17,4 g primethyIsilylkyanidu a pak ještě se pomalu přidá v průběhu 30 minut roztok 16,2 ml dimethyIkarbamylchloridu v 50 ml dichlormethanu, Reakční směs se míchá jeden den při teplotě místnosti a pak se pomalu přidá ISO ml 10% roztoku uhličitanu draselného. Směs se míchá dalších 30 minut, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí a vysuší síranem horečnatým. Odpařením ve vakuu se získá 35 g surového reakčního produktu jako bílé pevné látky, která se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

FAB-MS pro Ο^,ΗθΝ^ vypočteno ISO, nalezeno 131 (M+H).

^LH-NMR (400 MHz, CDgOD) : 3,71 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H) ,

7,94 (dd, LH), 7,31 - 7,73 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 3H).

137

Stupeň B: Kyselina 4-fenylpyridin-2-karboxylová

Roztok 25 g produktu z předchozího stupně ve 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se jeden den vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti, čímž dojde ke krystalizaci. Vzniklé krystalky se odfiltrují, čímž se ve výtěžku 87 % získá 27,5 g produktu.

Stupeň C: Ethyl-4-fenylpyridin-2-karboxyláthydrochlorid

K roztoku 5,0 g, 21,2 mmol produktu z předchozího stupně , 2 g ethanolu, 20 mg DMAP a jeden ekvivalent N-methylmorfolinu v dichlormethanu se přidá 1,5 ekvivalentu EDO.

Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě 0 °C. Vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí při použití MPLC, k eluci se užije 40% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 77 % získá

3,71 g 4-fenylpyridin-2-karboxylátu. Tato látka se pak převede na hydrochlorid působením plynného chlorovodíku v ethylacetátu s následným odpařením rozpouštědla. ;

Stupeň D: Ethyl-4-fenylpiperidin-2-karboxylát

Suspenze 200 mg produktu z předchozího stupně a 20 mg oxidu platičitého v ethanolu se míchá 3 hodiny pod baňkou, naplněnou vodíkem. Pak se reakční směs zfiltruje přes j vrstvu celitu a filtrát se odpaří. Získaný produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

L38

Stupeň Ξ:

K roztoku meziproduktu, připraveného v předchozím stupni (200 mg) a jeden ekvivalent meziproduktu 1, jeden ekvivalent ΗΟΞΤ a jeden ekvivalent MMM v dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1,5 ekvivalentu EDO. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 0 °C. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Pak se produkt čistí s použitím MPLC při slučí 50% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá produkt jako směs diastereomerů.

Stupeň F:

Ji c=o o

I

nh₂ hci

139

K míchanému roztoku 30 mg meziproduktu stupně ve 2 ml ethylacetátu se při teplotě 0 z předchozího °C přidá probubláváním plynný chlorovodík až do nasycení, směs míchá ještě 15 minut, načež se odpaří do se získá výsledný produkt.

FA3-MS pro C_5gH_qgN₄0₄ vypočteno 504, nalezeno

Pak se reakční sucha, čímž

505 (M-rH) ·

Další produkty, uvedené v tabulce AI byly připraveny podle stupně Ξ a F příkladu A9 při použití meziproduktu 2 nebo 3 a meziproduktu ze stupně D.

Tabulka AI

produkt
Ri	MF FAB-MS (M-řl)

l Ph(CH2)3- C29H39N3O4

494

PhCHhOCHd- C28H37N3O5 496

Následující látky byly připraveny podle příkladu A9 zavedením 2-kyanoskupiny do řady substituovaných 4-fenylpyridinů hydrolýzou, reesterifikaci a hydrogenací pyridinového kruhu, vznikly následující meziprodukty:

140

Tyto produkty je možno puvést do reakce s nebo 3 za získání následujících sloučenin meziproduktem 1

co₂et

CO₂Et

Stupeň A: 3-benzylpyridin-N-oxid

Roztok 25 g, 0,143 mol 3-benzyIpyridinu v 15,1 ml 30% peroxidu vzdíku ve 100 ml kyseliny ocZové se jeden den vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidají ješte 3 ml

142 peroxidu vodíku a výsledná směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezí směsí 3N kyseliny chlorovodíkové v nasyceném roztoku chloridu sodného a dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 27,6 g požadovaného produktu.

Stupeň B: 3-benzyl-2-kyanopyridin

Produkt se získá podle stupně A příkladu A9 z 27 mg meziproduktu z předchozího stupně. Surový reakční produkt se pak čistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, k eluci se užije 20 až 40% echylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 10 % získá 3,0 g 5-benzyl-2-kyanopyridinu a ve výtěžku 35 % se získá 24,2 g 3-benzy1-2-kyanopyridin.

Stupeň C: Hydrochlorid kyseliny 3-benzylpyridin-2-karboxylové

Roztok 19,1 g 3-benzy1-2-kyanopynidinu v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody se dva dny vaří pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 30,1 g pevného produktu, který obsahuje stejné molární množství chloridu amonného.

Stupeň D: Eethyl-3-benzylpyridin-2-karboxyláthydrochlorid

15,2 g thionylchloridu se rozpustí ve 300 ml ethanolu a výsledný roztok se přidá ke 20 g meziproduktu z předchozího stupně. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem a pak se odpaří, čímž se získá surový produkt jako hydrochlorid. Tento produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší, odpaří a odparek se čistí na krátkém sloupci oxidu křemičitého, čímž se získá 18,2 g

143 produktu ve formě volné baze. X roztoku 15,5 g tohoto meziproduktu v 30 mi ethylacetátu se probubláváním přidá chlorovodík až do nasycení. Pak se směs odpaří, čímž se získá

18,9 g hydrochloridu.

Stupeň E: Ethyl-3-benzylpiperidin-2-karboxyláthydrochlorid

Suspenze 1,0 g produktu z předchozího stupně a 100 mg oxidu platičitého v ethanolu se míchá 5 hodin pod baňkou, naplněnou vodíkem. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří, čímž se získá požadovaný produkt.

Stupeň P:

K roztoku 130 mg, 0,634 mmol meziproduktu z předchozího stupně, jednoho ekvivalentu meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu KC3T a jednoho ekvivalentu NMM v dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1,5 ekvivalentu EDO. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 0 °C. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Produkt se čistí s použitím MPLC, k eiuci se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se získají dvě e.nanciomerně čisté sloučeniny. Sloučenina, která vychází ze sloupce jako první v množství 148

mg, byla označ	sna d., po ní bylo získáno	ještě 141	mg	slou-
ceniny d2·
dL: EAM-MS	pro	C„_H .„N.O- vyoočteno j5 46 4 6	613 ,	nalezeno	619	(M+H)
d2: EA3-MS	pro	C^^H.^N.O^ vypočteno 3o 46 4 6	613 ,	nalezeno	619	(M+H).

144

Stupeň G:

K míchanému roztoku meziproduktu d^ z předchozího stupně (130 mg) ve 2 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C probubláváním přidá plynný chlorovodík až do nasycení.

Pak se reakční směs míchá ještě 15 minut, načež se odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 95 % získá 111 mg produktu. FAS-MS pro C_3CH_qgN₄0₄ vypočteno 513, nalezeno 519(M+H).

Stupeň H:

Produkt je možno připravit způsobem podle předchozího stupně při použití 130 mg meziproduktu d₂ ze stupně F. Získá se 114 mg produktu, výtěžek je 93 %.

FA3-MS Pro C₃₀H₃gN₄0₄ vypočteno 513, nalezeno 519 (M+H).

Další sloučeniny, které je možno připravit podle stupně F a G z příkladu A10 při použití meziproduktu 2 nebo 3

145 a meziproduktu ze stupně Ξ jsou uvedeny v následující tabulce ATI. Při čištění prekursorů 3oc pomocí MPLC nebylo možno pozorovat žádné rozdělení diastereoisomerů.

Tabulka AII

-H

Y^NÝS

NH₂ HCi

C=O

A

O co₂a cis

Bn

produkt
Ri	MF FAB-MS (M-tl)
1	Ph(CH?)3-	C30H41N3O4 508
2	PhCHoOCHo-	C29H39N3O5 510

Příklad All

Stupeň A: DiethyIpiperidin-2,3-(cis)-dikarboxylát

400 ml ethanolu se nechá probublávat plynný chlorovo dík tak dlouho, až roztok pohltí 22 g této látky. Ve vznik lém roztoku se pak rozpustí 100 g kyseliny pyridin.2,3-dikarboxylové a vzniklá směs se vaří přes noc pod zpětným

145 chladičem. Pak se směs rozdělí na dva podíly a každý z nich se protřepává spolu s 1,4 g oxidu platičitého v Parrově třepacím zařízení S hodin pod tlakem vodíku 0,29 MPa.

Pak se oba podíly znovu spojí a zfiltrují a pevný podíl se promyje velkým množstvím ethanolu. Odpařením se získá šedá pevná látka, která se promyje ethylacetátem, dalším odfiltrováním se získá bílá pevná látka v množství 74,8 g.

Stupeň 3:

Produkt je možno připravit podle stupně A z příkladu Ai při použití 173 mg produktu z předchozího stupně a meziproduktu 1. Získá se 234 mg výsledné látky.

FA3-MS pro Ο^,Η^^Ν^θ vypočteno 500, nalezeno 501 (M+H) .

Stupeň C:

Produkt je možno připravit podle stupně B příkladu AI při použití 230 mg meziproduktu z předchozího stupně. Získá se 215 mg výsledné látky.

FA3-MS pro C-.-H--N.O,. vypočteno 500 26 35 4 o nalezeno 501 (M+H) , 523 (M+Na).

147

Další meziprodukty, uvedené v následující tabulce AIII byly připraveny z odpovídajících pyridinových analogů svrchu uvedeným způsobem podle stupně A příkladu All, výsledné produkty byly připraveny podle stupně 3 a C.

Tabulka AIII

me^^r-odokt - (OH)	0 rodukt
MF FAB-MS ÍM+n	MF FAB-MS CM+l)

C24H34N4O4

443 diastereomerní směs

C25H36N4O4

457 diastereomerní směs

C25H3ÓN4O4

457 diastereomerní směs ^a'Meziprodukt byl připraven epimerací cis-isomeru působením KHMDS v THF.

148

Příklad A12

Stupeň A: Diethyl-N-3oc-piperidin-(cis)-2,3-dikarboxylát

K míchanému roztoku 10 g, 37,6 mmol meziproduktu z příkladu All, stupně A a 6,4 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá 10,7 g di-terc.butyIdikarbonátu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem a promyje se směsí 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří a čistí na sloupci silikagelu, k eiuci se užije gradient 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 9,61 g požadované sloučeniny.

Stupeň 3:

Soc

N^co₃£t

en^C0*^et

K míchanému roztoku 3,79 g, 19 mmol KHMDS ve 150 ml TH? se při teplotě -73 °C pod argonem přidá roztok 5 g,

15,2 mmol dieihyl-N-3oc-piperidin-(cis)-2,3-dikarboxylátu v průběhu 30 minut. Roztok se ještě 30 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se k němu pomalu přidá 2,73 g, 15,9 mmol

149 benzylbromidu. Reakční směs se míchá přes noc a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Směs se zahustí, zředí vodou a extrahuje 100 mi ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije 20% ethylacetát v hexanu, Čímž se získají dva diastereoisomery. Nejprve se sloučenina, která v množství 1,01 g vyjde jako první ze sloupce označí d^, pak se získá ještě 3,75 g druhé sloučeniny, která byla označena d₂· Podle NMR-spektra je trans-konfigurace esteru ve sloučenině d₁, konfiguraci cis odpovídá sloučenina d₂.

Stupeň C:

Sloučeniny byly připraveny podle stupně B příkladu AI při použití meziproduktů z předchozího stupně. Při použití 350 mg meziproduktu d^ se získá ve výtěžku 98 % celkem 711 mg produktu d^, při použití 3,2 g meziproduktu d₂ se ve výtěžku 96 % získá 2,58 g produktu d₂.

d^ FAB-MS pro 0^θΗ₂^Ν0₄ vypočteno 319, nalezeno 320 (M+H) d₂ FAB-MS pro ^θΗ^ΝΟ^ vypočteno 319, nalezeno 320 (M+H)

Stupeň 0:

150

Sloučeniny byly připraveny podle stupně A příkladu AI z meziproduktů z předchozího stupně. Z 223 mg meziproduk tu d^ byla ve výtěžku 30 % získána směs trans-diastersomerů (123 mg). Při použití 223 mg meziproduktu d^ bylo ve výměžku 30 % získáno 154 mg směsi cis-diastereomerů.

Stupeň E:

Sloučeniny byly připraveny podle stupně 3 příkladu AI při použití meziproduktů z předchozího stupně. Při použití 120 mg meziproduktu d^ bylo ve výtěžku 97 % získáno 105 mg produkcu jako směs trans-diastersomerů d^. Při použití 155 mg meziproduktu d^ bylo ve výtěžku 95 % získáno 135 mg produktu ve formě směsi cis-diastereomerů d₂· d_L FAB-MS pro ^C33^H42^N4°g vypočteno 590, nalezeno 591 (M+H) d₂ FAB-MS pro ^C33^H42^N4°q vypočteno 590, nalezeno 591 (M+H)

Další meziprodukty, uvedené v následující tabulce AIV byly připraveny svrchu uvedenými postupy při použití meziproduktů M-3oc z tabulky AIII, jak je popsáno ve stupních A, B a C příkladu AI2, výsledné produkty byly připraveny tak, jak je popsáno ve stupních D a Ξ.

151

Tabulka AIV

meziprodukt (QíT)	produkt
MF	MF
FAB-MS (M+I)	FAB-MS (M+l)

dl:

C31H40N4O4

533 d2:

C31H4ON4O4

533 směs diastereomerů

C32H42N4O4

547

Také dále uvedené sloučeniny byly připraveny způsobem podle příkladu A12 alkylaci působením 2-pikolylchloridu nebo

4-brommethylthiazolu za vzniku následujících meziproduktů,

152 které je vsak možno uvést do reakce s meziprodukty 1 nebo 2 za vzniku náslsdujících výsledných produktů.

Příklad A13

O

CONH(CH₂)₂OH

NH₂ HCl

153

Stupeň A:

K míchanému roztoku 100 mg, 1,16 mmol. dl-2-pipekolamidoethanolu, 73,38 mg, 1,16 mmol HOBT a 226,12 mg, 1,16 mmol meziproduktu 1 ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 63,8 ml, 1,16 mmol 4-methylmorfolinu. Směs se zchladí na 0 °C a pak se k ní přidá 222,3 mg, 2,32 mmol EDC. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek dělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje nasyceným roz tokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a od paří na olejovitou pěnu, která se čistí chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi acetonu a chloroformu 3 : 7 Čímž se získá 91 mg produktu o R^. = 0,45.

CI-MS: pro ^C2841^N5°o vypočteno 543, nalezeno 544 (M+H).

^lH NMR (400 MHz, CDClg): δ 8.35 (br.s, IH), 7.57 & 7.55 (2s,

IH),7.35,7.33, (2s, 2H), 7.17 (t, J= 6.95Hz, IH), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.03 (distorse t, J= 4.95 Hz, IH), 5.16 (d, J=4.68 Hz, IH), 4.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 5H), 2.9-2.62 (m, 4H), 2.3-2.2 (m, IH), 1.43, 1.46 a 1.41 (3 s, cel. 15H), 1.00 (m, IH), 0.83 (m, IH).

154

Stupeň B:

Sloučenina byla připravena podle stupně 3 příkladu AI při použití produktu z předchozího stupně a plynného chlorovodíku v ethylacetátu při teplotě 0 °C.

CI-MS pro C„ '-í.,-N_O. vyoočteno 443, nalezeno 444 (M-s-K) . ^r 23 c3 o 4 lH NMR (400 MHz, CD3OD): d δ 7.54 (d, J=7.7 Hz. 1K), 7.36 (d, J=S. 1 Hz), 7.12 (distorse t, J=7.5 Hz, IH), 7.03 (distorse. t, J=7.5Hz, IH), 4.97-4.92 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.75 (br. d. IH), 2.82 (br. t, J=2.3 Hz. IH), 2.07 (br. d, j=2.3 Hz, IH), 1.66-1.57 (m, 6H), 1.55-0.88 (m, 4H), 0.70-0.55 (m, 1K).

Další sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce AY by ly připraveny podle stupně A a 3 při použití meziproduktu

1. Piperidinové meziprodukty se běžně dodávají nebo je mož no je připravit některým ze svrchu uvedených postupu nebo postupy, známými z literatury.

Tabulka A V

155

W molekulový FAB( ' CI)-MS vzorec _fM+1)

1	-CO2CH3	C22H30N4O4	415
2	-CONH(CH2)2OH	C23H33N5O4	A A A
3	-CONHCH2C(CH3)2OH	C25H37N5O4	472
4	>CONHCH2CH(OH)CH3	C24H35N5O4	458
5	-CO2NH2	C21H29N5O3	399 (El. M-)
6	-CH2COCH3	C23H32N3O4	413
7	-CH(OH)Ph-p-Cl	C27H33N4O3CI	497
8	-CH(OH)CH2CH3	C23H34N4O3	415
9	-CONHBn	C28H35N5O3	490
10	-CONH(CH2)2CH3	C24H35N5O3	442
11	H -CH2-N\^O	C25H37N5O3	456
12	-CONHPh	C27H33N5O3	476
13	n-n Λ Jn N H ch3	C21H28N8O2	425
14	C23H30N6O3	439

Další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce AVa byly připraveny podle stupně A a 3 při použití meziproduktu 3 a některých meziproduktů, uvedených v předchozí tabulce.

156

Tabulka AVa

w	molekulový vzorec	FAB( CD-MS íM+i)
1	-CO2CH2CH3	C23H35NjO4	413
2	-CONKCK2C(CH3)2OH	C25H40N4O4	461
J	-CONK(CH3)2	C23H33N5O3	42 S
4	-CH(OK)Ph-p-Cl	C2-H36N3O3C1	486

Příklad 31

157

K 7,0 g 2-brombenzylalkoholu v 7,0 g dihydropyránu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 150 ml etheru a promyje se 2 x 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vy suší se síranem horečnatým a odpaří na hustý olejovitý materiál. Tento materiál se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 10 g tetrahydropyranyletheru.

Ke 250 ml bezvoděho etheru se při teplotě -78 °C při dá 23,6 ml 1,6 M roztoku mBuLi v hexanech. K roztoku se přidá roztok 7,5 g sloučeniny THP ve 100 ml etheru a směs se míchá ještě 30 minut při -78 °C a pak ještě 30 minut př -40 °C. Vzniklý roztok se pak po kapkách přidá ke směsi

2,16 g pyridinu a 6,3 ml terč.butyldimethylsilyltriflátu ve 200 ml etheru při -73 °C. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se směs smísí se 75 ml vody a směsí se 3 hodiny nechá probublávat plynný kyslík. Pak se reakční směs zředí etherem a přidává se 3N HCI až do pH 1, pak se organická vrstva oddělí. Pak se vodná vrstva alkalizuje 20% NaOH až do pH 8 až 9, načež se extrahuje 3 x 100 ml chloroformu. Pak se organická vrst va promyje vodou, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodné ho, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří.

Ke 3,42 g uvedené sloučeniny ve 100 ml chloroformu se přidá 30 g aktivovaného oxidu manganičitého a směs se míchá přes noc. Pevný podíl se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří.

Ke 2,4 ml triethyIfosfonacetátu ve 30 ml bezvodého THF se při teplotě 0 °C přidá 16,3 ml roztoku hexamethyl153 disilazidu sodného v THF a směs se míchá ještě 30 minut.

Pak se přidá roztok svrchu získaného aldehydového meziproduktu v 10 ml THF a směs se míchá dalších 30 minut. Reakce se zastaví přidáním 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Organické podíLy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sod ného, vysuší síranem sodným a odpaří. Rychlou chromatografií odparku směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá 1,5 g požadovaného produktu ve formě bleděžluté pevné látky.

lH NMR (CDC13, *00MHz) d 3.63 (d, 2H). 7.63 (dd. IH), 7.60 (d. IH), 7.45-7.35 (m, 2H). 7.30 (dd, IH), 7.35 (d. IH), 4.15 (q. 2H). 1.23 (t. 3H).

S tupen B:

K 1,5 g svrchu získaného meziproduktu ve 25 ml methanolu se přidá 5 ml 4M HC1 v ethylacetátu a směs se odpaří do sucha. Pevný podíl se rozpustí ve 30 ml methanolu, přidá se 0,50 g oxidu platičitého a směs se hydrogenuje 5 hodin při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří, Čímž se získá požadovaný výsledný produkt. ^H-NMR je možno prokázat, že tento materiál obsahuje přibližně 5 % cyklohexylpiperidinu.

lH NM (CD3OD, 400MHz) d 7.40-7.20 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.25-3.10 (m. 3H), 3.00 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H),

1.20 (t, 3H).

159

Stupeň C:

Ke směsi svrchu uvedeného meziproduktu ve 30 mí methylenchloridu se přidá 0,32 ml triethylaminu, 1,2 ml NMM, 0,90í H03T, 2,13 h kyseliny (2R)-N-t30C-5-fenylpentanové (připravené podle publikace Η. K. Chenault a další, J. Am. Chem.

Soc., lil, 5354 - 5354, 1939) a nakonec 1,7 g EDO a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhlič ita.nu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, proinyjí se 0,L N KOI, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.

Svrchu uvedený surový produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, přidá se 10 ml TEA a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha a odparek se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. K roztoku meziproduktu ve 30 mí methylenchloridu se přidá 1,04 g H03T,

1,58 g N-tBOC-aíía-mechylalaninu a 1,8 g EDO a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs

I

150 vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,1 N HCl a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou chromatografií olejového zbytku při použití směsi methylenchloridu, acetonu a echeru v poměru 5:1:1 jako elučního činidla se získá požadovaný produkt.

lH NMR (CDClS, 400MHz) d 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, IH), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.14-2.85 (m, 4H), . 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s. 3H), 1.46 (s, 1.5H), 1.44 (s, · 1.5H), 1.40 (s, 9K), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.23 (2:, 3H).

Stupeň D:

K 1,70 g meziproduktu ze stupně C ve 30 ml methylenchloridu se přidá 10 ml TEA a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rak se reakční směs odpaří do sucha, alkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří na volnou bázi ve formě hustého oleje. Tento materiál se rozpustí při teplotě 0 °C v 5 ml etheru a přidá se 0,50 ml 4M HCl v ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje pod dusíkem a suší, čímž se získá produkt.

LSI lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 7.30-6.98 (m, 9H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.13 (2q, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.14-2.85 (m, 4H), 2.7-2.50 (m, 5H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 1.5H), 1.44 (s 1.5H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.23 (2t, 3H).

Příklad B2

Stupeň A:

K roztoku 0,20 g meziproduktu z příkladu Bl, stupeň C, v 5 ml bezvodého 7HF se přidá 46 mg trimethylsilanoátu draselného. Po 2 hodinách se přidá ještě 46 mg téže látky

162 a 2 ml THF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 10 ml vody a promyje se 2 x 10 ml etheru. Vodná vrstva se okyselí přidáním 0,1 M HC1 až na pH 2 a pak se extrahuje 2 x 15 ml methy ie.nchloridu. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Rychlou chromatograf 1 .i odparku směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v poměru 85 : 15 : 1 jako eiučního činidla se získá 56 mg požadovaného produktu.

lH NMR (CDC13,400MHz) d 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 5H),

5.10 (bs, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.65 (bt, 1H), 4.90 (dd, 1H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 4H), 1.46 (s, 1H),

1.42 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1H).

Stupeň B:

Ke svrchu získanému meziproduktu se při teplote místnosti přidají 2 ml um HC1 v ethylacetátu a směs se udržuje 2 hodiny na teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky.

NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.15 (t, IH), 7.30-7.00 (m. 9H), 4.90 (m, IH), 4.60 (bd, IH), 4.05 (d, 1/2H), 3.95 (d, 1/2H), 3.25-3.05 (m. 2H),

3.00 (dt. 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.63 (s. 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m. 2H).

163

Příklad B3

Výsledný produkt se připraví obdobným způsobem jako ve stupních C a D příkladu Bl, avšak místo kyseliny (R)-2 -N-t-BCC-5-fenylpentanové se použije běžně dodávaný N-t-BOC-O-be.nzy 1-2-se rin.

lH NMR (CD3O.D, 400MHz) d 8.30 (d, L/2H), 8.23 (d. 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, 1/2H), 5.20 (m. 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.28-2.95 9m, 4H), 2.75 (q, 1H), 2.53 (dt, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s. 4H), 1.551.40 (m, 2H), 1.20 (2:. 3H).

Příklad B4

154

K 54 mg sloučeniny z příkladu 33 se přidají 2 ml 2N vodného roztoku HCl a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se suší ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 3.30 (d, 1/2H), 3.23 (d, 1/2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3.5H), 6.88 (d, I/2H), 5.20 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, IH), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.28-2.95 (m, 4H), 2.75 (q,

1H), 2.58 (dt_T 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.551.40 (m,2H).

Příklad B5

K roztoku 0,109 g meziproduktu, získaného ve stupni A příkladu B2 ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,017 ml ethanolaminu, 34 mg HOBT a 53 mg EDO a směs se míchá přes nos při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 10 ml methylenchloridu a promyje se 5 ml 0,1 N HCl, 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi methyLenchloridu a acetonu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný produkt.

165

Stejně jako svrchu se získaný materiál zpracovává pů sočením methylenchloridového roztoku TFA 30 minut při teplotě místnosti, pak se směs odpaří do sucha a rozetře s etherem, čímž se získá výsledný produkt jako bleděžlutá pevná látka.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.15 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (bd, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.00 (bdd, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 5H), 2.52-2.40 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 2H).

Příklad 36

Stupeň A:

OH

K 9,0 g 2-bromíenethylalkoholu v 6,12 mí dihydrocyrahu se při teplote místnosti přidají dvě kapky koncentrované

166 kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 150 ml etheru, načež se promyje 2 x 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného, 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na hustý olej. Tento olej se pak čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 10 g výsledného etheru.

Ke 200 ml bezvodeho etheru se při teplotě -78 °C přidá 17,7 ml 1,6M roztoku nSuLi v hexanech. K zísaknému roztoku se pak přidá roztok 8,0 g etherového meziproduktu ve 100 ml tetrahydropyranyletheru a směs se míchá 30 minut při -78 °C a pak dalších 30 minut při -^0 °C. Vzniklý roztok se pak po kapkách přidá ke směsi 2,16 g pyridinu a 6,3 ml terč.butyldimethyIsilyltriflátu ve 200 ml etheru při teplotě -78 °C. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Pak se reakce zastaví přidáním 75 ml vody a směsí se nechá 3 hodiny probublávat plynný kyslík. Pak se reakční směs zředí etherem a přidává se 3N roztok HC1 až do pH 1, načež se organická vrstva oddělí. Vodná vrstva se alkalizuje 20% NaOH až do pH 8 až 9 a pak se extrahuje 3 x 100 ml chloroformu. Organická vrstva se promyje vodou a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Produkt se Čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný produkt.

Přibližně 0,90 g fenylpyridinového meziproduktu, připraveného svrchu uvedeným způsobem se převede na hydrochlorid tím způsobem, že se na tento meziprodukt působí 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu.

157 jj HMR (CDC13, 400MHz) d 8.90 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H). 7.73-7.35 (m. 4H), 3.70 (t. 2H), 2.83 (t, 2H).

Stupeň 3:

K 0,90 g svrchu uvedeného meziproduktu ve 25 ml methanolu se přidá 0,10'g oxidu platičitého a směs se hydrogenuje vodíkem při tlaku 0,35 MPa celkem 5 hodin. Pak se katalyzátor odfilcruje a filtrát se odpaří. Odparek se zpracovává působením 1,4 g di-terc.butylkarbonátu ve směsi 3 ml dioxanu, 1 ml vody a 1 ml triethylaminu celkem 13 hodin. Piperidin s navázanou ochrannou skupinou se oddělí rychlou chromatografií při použití směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 10 : 1 jako elučního Činidla.

K 0,25 g chráněného piperidinového meziproduktu, připraveného svrchu uvedeným způsobem se přidají 2 ml methylenchloridu a 0,50 ml TFA a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha a podrobí se azeotropní destilaci s toluenem.

153 .K roztoku získaného zbytku ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,079 g HOBT, 0,14 g meziproduktu 2, 0,070 ml NMM a 0,090 g EDO a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti Pak se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylehohloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou chromatografi i odparku směsí methylenchloridu a acetonu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá navázaný produkt.

Odstranění N-terc.butoxykarbonylové ochranné skupiny z meziproduktu se uskuteční působením 1 ml TPA ve 2 ml methy lenchloridu po dobu 2 hodiny. Reakční směs se pak odpaří, zbytek se rozetře s etherem a suší ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka.

lH NMR (CD3OD, 400MHz) d 7.40-6.38 (m, 9H), 5.17 (bs, 1H), 4.774.50 (m, 3H), 4.18 (bd, LH), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.952.70 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.70-1.45 (m. 2H).

Příklad B7

z *·

169

Stupeň A:

Redukce fenylpiperidinového meziproduktu ze stupně A příkladu 31 působením oxidu platičitého se provádí v různých rozpouštědlech, například v ethanolu a methanolu v přítomnosti i v nepřítomnosti koncentrované HCL. 3ylo možno pozorovat jak trans-esterifikaci, tak neselektivní redukci pyridinu. Několik reakčních směsí bylo spojeno a materiál byl zpracováván přebytkem di-terc.butylkarbonátu ve směsi methylenchloridu a triethylaminu. Přibližně 5,0 g získaného surového materiálu po zpracování kyselinou bylo dále zpracováváno působením 100 ml methanolu a 10 ml vody s obsahem 1,6 g hydroxidu sodného celkem 2 hodiny. Reakční směs byla zředěna vodou a promyta etherem. Vodná vrstva byla okyselena přidáním 0,5 N HCI až do kyselého pH a pak extrahována chloroformem. Organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušený síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Ke 4,0 g této kyseliny, odvozené od piperidinu ve 150 ml methylenchloridu bylo při teplotě místnosti přidáno 1,36 ml benzylalkoholu, 1,90 g HOBT, 3,45g EDO a katalytické množství DMAP a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5 N HCI, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, zfiltrovár.a a odpařena. Po čištění rychlou chromatografií byl získán požadovaný produkt.

170 lH NMR (CDCI3,400MHz) d 7.40-7.28 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 4H),

5.12 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.04 (ζ 2H), 2.94-2.70 (m, 3H). 2.67 9c, 2H), 1.75-1.60 (m, 3K), 1-53 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 1H).

Stupeň 3

K roztoku 0,70 g svrchu získaného meziproduktu ve

2,5 ml me “hyler.chlo ridu se přidá 1 ml TFA a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha, rozpustí se v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří Odparek se nechá reagovat s meziproduktem 1 podle stupně B příkladu 36. Rychlou chromatografií odparku směsí hexanu, acetonu a etheru 6:1:1 jako elučním činidlem se získá 0,47 g požadovaného produktu.

171

S tupen C:

K roztoku 0,20 g svrchu získaného meziproduktu v ethyl acstácu se pří teplotě 0 °C přidá v průběhu 10 sekund probubláváním plynný chlorovodík. Pak se reakční směs uzavře a 30 minut míchá. Přidá se ether a vzniklá sraženina se zíil truje pod dusíkem, Čímž se získá 0,195 g výsledné látky jako bílé pevné látky.

Podle MM? jde o směs rotamerů v poměru 2:1. “K-NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.30 a . 8.20 (2d, 1H), 7.53 a. 7.45 (2d, 1H),

7.40 a_. 7.35 (2d, 1H), 7.30-7.00 (m, 11 a. .1/3), 6.54 (d, 2/3H), 5.305.18 (m, 1H), 5.09 a: 5.05 (2s, 2H), 4.60 a. ·. 4.55 (2d, 1H), 3.90 (2d,

1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.75-2.40 (4H),

1.64 (s, 6H), 1.40 (d, 2/3H), 1.06 (d, 2/3H), 0.73 (dt, 1/3H), -0.03 (dt,

1/3 H).

L72

Příklad B8

K roztoku 0,19 g meziproduktu ze stupně C příkladu B7 ve 3 ml dioxanu se přidá 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 3 hodiny pod baňkou, naplněnou vodíkem. Reakce probíhala pomalu, proto bylo přidáno ještě 50 mg 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí a směs byla hydrogenována přes noc. Katalyzátor byL odfiltrován přes vrstvu celitu a promyt dioxanem. Odpařením filtrátu byl získán výsledný produkt jako růžová pevná látka.

Podle NMR jde o směs rotamerů v poměru 2:1. ^H-NMR (CD3OD, 400MHz) d 8.30 a . 8.20 (2d, 1H), 7.53 a. m.45 (2d, IH),

173

Příklad B9

Κ 0,20 g 'oenzylaikohoi-pyridinového meziproduktu ze stupně A příkladu 31 se přidají 2 ml bezvodého acetonu a 0,10 ml benzyibromidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Těkavý podíl se odstraní na rotačním odpařovači a odparek se podrobí azeotropní destilaci s toluenem. Pak se odparek rozpustní v methanolu a uvede do reakce s 0,10 g hydroborátu sodného na 1 hodinu. Pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Získá se směs N-benzyltetrahydropyridinů, která se hydrogenuje v ethanolu celkem 5 hodin při použití 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromatograficky při použití směsi methylenchloridu a methanolu 90 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 70 mg směsi tetrahydro- a hexahydropyridinů. K roztoku 70 mg této směsi v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,10 g meziproduktu 3, 0,040 g HOBT a 0,070 g EDC a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organické

174 extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu 4 : 1 jako eiučního činidla, Čímž se získá 0,090 g produktu jako směs diastereomerů.

Svrchu získaný produkt se hydrogenuje v ethanolu v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří. Rychlou chromatografií'odparku při použití směsi methylenchloridu a etheru 6 : 1 jako eiučního činidla se získá 90 mg požadovaného produktu.

Odstranění ochranné skupiny se uskuteč.né ve 2 ml metha noiu v přítomnosti 1 ml koncentrované HC1 po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá pevná látka, která se čistí při použití MPLC na sloupci LH_2n, jako eluční činidlo se užije methanol, čímž se získá 34 mg produktu jako bílá pevná látka.

Příklad BIO (cis, d^ +· d₂)

N

H

CO 0

I

NH₂ HCI cis

175

930 mg meziproduktu ze stupně 3 příkladu B12 ve formě směsi dvou diastereomerů se rozpustí v methanolu a hydrcgenuje při použití hydroxidu paladnatého a tlaku 0,1 MPa celkem 12 hodin. Pak se směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 700 mg produktu, zbaveného ochranné skupiny. K 5,5 mg produktu v 0,5 ml methylenchloridu se přidá 4,9 mg N-3QC-(D)-alaninu, 6,0 mg EDO a

3,5 mg KCBT. Směs se míchá přes noc, pak se vlije do vody, extrahuje se methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí PLC při použití hexanů a ethylacetátu 1:1, čímž se získá požadovaný produkt. Odstranění ochranné skupiny je možno uskutečnit způsobem podle stupně 3 příkladu 39, čímž se získá 7,3 mg požadovaného p roduktu.

^H-MMR (400 MHz, CD,OD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.59 (m, I H), 7.39-7.01 (m, 9 H), 5.37 (m, 1/2 H), 5.18 (m, 1/2 H), 4.61 (m, 1 H), 4.30 (m, 1/2 H), 4.02-3.61 (m, 3 H), 3.35-2.35 (m, 7 1/2 H),

1.60 (m, 1 H), 1.56 (d, 7 Hz 3/2H), 1.50 (m, 3/2H), 0.95 (m, 3/2 H), 0.88 (m, 3/2 H). FAB-MS: 491.0 (M-rl).

Příklad Sil

175

K roztoku 0,10 g sloučeniny ze stupně A příkladu 315 ve 2 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá 0,018 g 5-aminomethyItetrazoiu, 0,027 g říOBT, 0,55 ml triethylaminu a 0,048 g EDO a směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C.

Pak se k suspenzi přidá 1 ml DMF a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí preparativn.í chromatografií na tenké vrstvě (deska s tlouštkou 1 mm) při použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku 90 : 10 : i jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný produkc.

Q

FAB-MS m/e pro Cg₄H₄gN 0_g vypočteno 646,36 nalezeno 647,2 (m + 1).

Ke zchlazenému roztoku 0,025 g tohoto produktu v i ml ethylacetátu se probůh láváním přidá plynný chlorovodík až do nasycení a směs se nechá stát 30 minus při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří, čímž se získá požadovaný produkt 'rf-NMR (200 MHz, CO-OD) pro směs rotamerů; J = 8 Hz), 7,35 - 7,06 (m, 5,14 (bs), 4,55

3,92 (bt, J = 13), 3,72 - 3,04 (m), 2,75 1,95 - 1,63 (m) , 1,61 (s), 1,23 (s).

7,91 (d,

- 4,48 (m), 2,53 (m) ,

FAB-MS pro C^H^NgOvypočteno nalezeno

546,31

547,1 (m * 1).

L77

Příklad B12 (cis, d, )

Stupeň AI

K roztoku 11,4 g,54,9 mmol 3-ethoxykarbonyl-4-piperidonhydrochloridu v 82 ml 1N vodného hydroxidu sodného se přidá 12,2 g, 55,0 mmol di-terc.butyldikarbonátu v 32 ml dioxanu při teplotě místnosti. Po 12 hodinách se směs zředí ethylacetátem a promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. K odparku se po rozpuštění ve 200 ml methylenchloridu přidá

14,3 ml, 82,3 mmol diisopropylethylaminu a LO, 1 ml, 50,4 mmol anhydridu kyseliny trifluoroctové při teplotě -73 °C.

178

Po půl hodině se směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličítanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem„ Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Organická vrstva se odpaří, čímž se ve výtěžku 95 % získá 21,0 g viny1trifluoroctanu. K roztoku 4,67 g,

11,5 mmol této lásky ve směsi 100 mi mechylenchloridu a 100 ml l-methyi-2-pyrrolidinonu se přidá 2,1 mi, 11,5 mmol fenyltrimethylcínu a 0,13 g, 0,58 mmol octanu paladnatého při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs vlije' do vody a třikrát se extrahuje etherem. Organické podíly se spojí, třikrát se promyjí vodou, pak se prcmyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Po odpaření a čišsění pomocí MPLC při použití směsi hexanů a ethvlacetátů v poměru 10 : 1 se ve výtěžku 33 % získá

3,2 g výsledného produktu.

Stupeň A:

Výsledný produkt se připraví z 3,2 g, 9,60 mmol meziproduktu, získaného ve stupni A-l. Meziprodukt se rozpustí ve 100 mi methanolu, hydrogenuje v přítomnosti oxidu piatičitého při tlaku 0,1 MPa po dobu 2 hodin (reakce probíhá velmi pomalu), pak se v atmosféře vodíku přidá ještě paladium na aktivním uhlí. Směs se míchá 72 hodin a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se odpaří ve i

179 vakuu. Odparek se čistí pomocí MPLC a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1, čímž se získá 1,9 g produktu v konfiguraci cis.

Stupeň 3:

K 200 mg, 0,5 mmol meziproduktu ze stupně A se přidají 2 ml TFA. Po 10 minutách se směs odpaří a odparek se podrobí azeotrcpní destilaci s toluenem, deszilace se provede celkem třikrát. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje roztokem hydrogenuhličttanu sodného.: Organická vrstva se odpaří. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 223 mg, 0,56 mmol N-CBZ-D-tryptofanu, 138 mg, 0,72 mmol EDO a 89 mg, 0,55 mmol HOBT. Po 2 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí při použití MPLC a směsi hexanů a ethylacetátu, čímž se v celkovém výtěžku 65 % získají dva diastereomery. Získá se 82 mg méně polárního diastereomeru d^ a 138 mg polárnějšího diastereomeru dg.

180

S tupen C:

N

H

CO O

N

H xaz

I

N.

a

cis, d1

COoEt '2' mg méně polárního diastereomeru ze stupně 3 se rozpuscí v 5 ml methanolu a hydrogenuje při použití paiadia na aktivním uhlí a tlaku 0,1 MPa 2 hodiny, reakce se sleduje pomocí TLC . Pak se směs zfiitruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. K odparku v 5 ml chloroformu se přidá 33 mg >í-C3Z-alfa-methylalaninu, 31 mg ZOC a 21 mg HOBT. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosci se směs vlije do vody, směs se pak extrahuje mechylenchloridem a extrakc se promyje nasyceným roztokem chloridu sod něho. pak se organická vrstva vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií při použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, Čímž se ve výtěžku 69 % získá celkem 60 mg požadovaného produktu.

131

Meziprodukt, získaný v předchozím stupni C se rozpust ve 3 ml methanoiu a hydrogenuje při použití hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí při tlaku 0,1 MPa celkem 1 hodinu (průběh reakce se sleduje pomocí TLC). Pak se směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou v etheru, čímž se jako bílá sraženina získá 40 mg produktu d₇.

^H-NMR (400 MHz, CD₃0D, směs rotamerů) : 7.64 (d, 8 Hz, 1/2 H),

7.57 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.37-7.01 (m, 9 H), 5.28 (dd, 8,5 Hz, 1/2 H), 5.18 (t, 7 Hz, 1/2 H), 4.76 (m, 1 H), 4.30 (m, 1/2 H), 4.15 (m, 1/2 H), 3.81 (m,

1/2 H), 3.35 (m, 1/2 H), 3.16 (m, 2 1/2 H), 3.02 (m, 1 1/2 H), 2.98 (m,

1/2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.25 (m, 1/2 H), 1.74 (m, 1/2 H), 1.63 (m, 1/2 H),

1.57 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.49 (s, 3/2H), 1.34 (s. 3/2H), 0.98 (t, 7 Hz,

3/2 H), 0.90 (t, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: nalezeno 505,6 (M + 1).

132

Příklad B13 (cis, d^

Sloučenina se připraví z meziproduktu, získaného z 93 mg polárnějšího diastereomerů ze stupně 3 příkladu 312 způsobem, popsaným ve stupních C a D příkladu 312, Čímž se získá 56 mg výsledného produktu d?· ^H-NMR (400 MHz, CDC1-, směs rotamerů) : 7.57(m. 1 H), 7.356.94(m, 9 H), 5.37(:, 7 Hz, 2/3 H), 5.17 (m, 1/3 H), 4.61 (m. 1 H), 4.28' (m, 1/3 H), 4.06 (m. 2/3 H), 3.84-3.53 (m, 2 H), 3.28-2.80 (M, 5 H), 2.53 (Μ, 1 H), 1.61 (S, 2 H), 1.51 (S, 1 H), 1.47 (S, 2 H), 1.29 (S, I H), 0.95 (t, 7 Hz, 2 H), 0.80 (t, 7 Hz, 1 H). FAB-MS: 505.7.

183

Stupeň A:

Malý kousek sodíku se vloží do 2,5 ml bezvodého ethanolu. Po rozpuštění sodíku se přidá ke směsi 40 mg meziproduktu ze stupně A. příkladu 812 a směs se na 2 hodiny uloží do olejové lázně s teplotou 80 °C. Pak se směs vlije do 0,1 M HCl a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí při použití PLO a směsi hexanů a ethylacetátu 5:1, čímž se získá 26 mg trans-isomeru.

Stupeň 3:

Produkt se připraví z 24 mg meziproduktu ze stupně A a meziproduktu 1 způsobem, popsaným ve stupních B a C příkladu B7, získá se 5,4 mg produktu jako hydrochloridu.

184 ^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.63-7.35 (m, 2 H), 7.24-6.75 (m, 8 H), 5.01 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.08-3.68 (m, 3 1/3 H), 3.39-2.41 (m, 5 2/3 H), 1.78-0.96 (1 1/3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.86 (m, 3 H), 0.66 (m, 1/3 H), -0.10 (m, 1/3 H). FAB-MS: 505.6 (M-rl).

Příklad B15

Stupeň A:

Přibližně 0,250 g piperidinového meziproduktu ze stupně A příkladu B44 se uvede do reakce s 0,39 g meziproduktu 3, 0,152 g HOBT, 0,17 ml N-methylmorfolinu a 0,225 g EDO v 15 ml chloroformu na 18 hodin. Reakční směs se promyje 10 ml 0,5 N HC1, 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořec

135 natým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla.

K 0,136 g tohoto materiálu v 10 ml směsi methanolu a vody v poměru 1 : 1 se přidá 25 mg hydroxidu lithného a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zředí 10 mí vody a promyje se vodou, vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním 0,5 N HCl a pak se extrahuje 3 x 10 ml etheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá požadovaný materiál jako bílá pevná látka.

Stupeň 3:

Produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně A působě ním nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v ethylacetátu po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání ethe ru se vzniklá sraženina odfiltruje a usuší.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs rotamerů): 3,10 (t, 1H),

7,73 (dd, 1H), 7,50 - 7,00 (m, 8H), 4,90 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,94 a 3,90 (2 dublety, 1H), 3,30 - 3,60 (m, 1H), 3,05 (dt, 1H), 2,70 - 2,50 (m, 4H), 1,90 - 1,50 (m, SH),

1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (m, 1H).

L36

Příklad 16

Stupeň A:

K roztoku 89 mg, 0,267 mmol meziproduktu ze stupně A příkladu 312 ve 2 mL THF se přidá 300 ml, 0,5M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draslíku (0,4 mmol) při teplotě -73 °C. Po půl hodině se k reakční směsi přidá ještě 22 ml, 0,34 mmol methyljodidu. Reakční směs se pomalu nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 12 hodin, pak se vlije do vody a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií při použití směsi hexanů a ethylacetátu 1:1, čímž se ve výtěžku 93 % získá 91 mg produktu.

137

Stupeň 3:

Výsledná látka se připraví z 91 mg meziproduktu ze stupně A způsobem, popsaným ve stupních B, C a D příklaou B12.

^LH-NMR (400 MHz, CDgOD, směs diastsreomerů a rotamerů):

7.58 (m, 1 H), 7.37-7.00 (m, 9 H), 5.40-5.23 (m, 1 H),4.60 (m. 1 H), 4.20-3.73 (m, 3 H), 3.40 (m, 1/2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.612.30 (m, 2 1/2 H), 1.72 (m, 1/2 H), 1.63-1.29 (m, 6 H), 1.13-0.84 (m, 6 H). EI-MS: 518.2 (M).

Příklad 317 (cis, d^ + d^)

- 188 Stupeň A:

K míchanému roztoku 1,0 g, 3,02 mmol meziproduktu ze stupně A-L příkladu 312 ve 4 ml ethanolu se přidají 4 mí,

4N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se zředí vodou a okyselí 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje etherem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový odparek se rozpustí v methanolu a hydrogenuje v přítomnosti hydroxidu paladnatého při tlaku 0,1 MPa celkem 15 hodin. Pak se směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. K surové kyselině v 10 mi chloroformu se přidá 341 ml be.nzylalkoholu, 750 mg EDO a katalytické množství DMAP. Po 15 hodinách se směs zředí methylenchloridem a pak se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří. Odparek se čistí pomocí MPLC a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1, čímž se ve výtěžku 38 % získá 459 mg výsledného produktu.

139

^59 mg, 1,15 mmol meziproduktu ze stupně A se smísí se 2 mí TFA při teplotě místnosti. Po LO minutách se reakční směs odpaří a třikrát se podrobí azeotropní destilaci s toluenem. K odparku v 10 mi chloroformu se přidá 433 mg meziproduktu 1, 25= mg EDO, 172 mg H03t a 194 ml triethyiaminu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Směs se extrahuje methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Po odpaření a čištění odparku pomocí MPLC při použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1,5:1 se ve výtěžku 55 % získá 574 mg produktu.

Stupeň C

190

K 10 mg meziproduktu ze szupně 3 se při teplotě místnosti přidá TFA. Po 10 minutách se směs odpaří, čímž se získají 3 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD_g0D, směs diastereomerů a rotamerů):

7.62 (m, 1 H), 7.37-6.81 (m. 14 H), 5.42-5.15 (m 1 H), <79 (m, 2 H),

4.65 (m, 1 H), 4.32 (m, 1/2 H), 4.12 (m, 1/2 H), 3.27-2.85 (m. 5 1/2 H), 2.55-2.27 (m, 1 1/2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.60-1.29 (m. 6 H). FAB-MS:

567.0 (M+l).

Stupeň A

I

191

Produkt se připraví z 20 mg meziproduktu, získaného ve stupni 3 příkladu 317 způsobem, který je popsán v přikladu 33 .

Stupeň 3

Při použití meziproduktu, získaného ve stupni A a postupu, popsaného veve stupni C příkladu 317 se získá 10 mg požadovaného produktu.

¹H-NMR (400 MKz, CD^OD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.62 (m, 1 H), 7.37-6.98 (m, 9 H), 5.36-5.21 (m 1 H), 4.69 (m, 1/2 H),

4.58 (m, 1/2 H), 4.27-3.91 (m, 2 H), 3.27-2.75 (m, 5 H), 2.51-2.34 (m. 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.58-1.21 (m, 6 H). FAB-MS: 576.9 (M-rl).

192

Příklad 319 (cis, d₇ +· d_p)

Stupeň A:

Ke 142 mg meziproduktu ze stupně A příkladu 313 ve 3 ml methylenchloridu se přidá 22 ml 2-(mechylthio)ethar.olu, 57 mg EDC a katalytické množství DMA?. Po 3 hodinách se směs zředí methylenchloridem a pak se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí při použití PLC a směsi hexanů a ethylaceátu 1:1, čímž se ve výtěžku 43 % získá 69 mg produktu.

193

Stupeň 3

Roztokem 50 mg meziproduktu ze stupně A ve 2 mi etheru se při teplozě 0 °C nechá probuolávat plynný chlorovodík Po 30 skundách se směs odpaří, čímž se získá 41 mg výsledné ho produktu.

\-i-NMR (400 MHz, CO,OD, směs diastereomerů a rotamerů) :

7.61(m. 1 H), 7.37-6.97 (m. 9 H), 5.38-5.18 (m 1 H), 4.83-4.5^ (m, 1 K), 4.37-3.77 (m, 3 H), 3.57-2.83 (m, 6 K), 2.55-2.21 (m. 3 H), 2.1--1.84 (m.

H), 1.72 (m, 1 K), 1.61-1.29 (m, 6 H). FAB-MS: 551.0 (M-rl).

194

K roztoku 52 mg meziproduktu ze stupně A příkladu 313 ve 3 mi methyienchloridu se přidá 9 mg ethylaminhydrochloridu, 21 mg EDC, 15 ml triethylaminu a katalytické množství DMA.?. Po 3 hodinách se směs zředí methylenchioridem a pak se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí při použití ?LC a směsi methyie.nchloridu a methanolu v poměru 20 : I, čímž se získá 25 mg produktu. Tento meziprodukt se zpracovává podle stupně C příkladu 317, čímž se získá 25 mg výsledného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomerů a rocamerů):

7.68-6.93 (m, 10 H), 5.34-5.12 (m 1 H), 4.75-4.30 (m, 2 H), 3.50-2.60 (m, 8 H), 1.72-1.17 (m, 8 H), 0.33-0.68 (m, 3 H). FA3-.MS: 504.0 (M-H).

Příklad 321 (cis, d^ + dj)

Stupeň A:

(SOC

195

K roztoku 950 mg, 2,87 mmol meziproduktu ze stupně A-i příkladu 312 v 10 ml THF se přidá 8 ml 1,0 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v methylenchloridu (8,0 mmol)

cs se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného a 3x se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí pomocí MPLC při použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, Čímž ' se získá 617 mg redukovaného produktu.

Stupeň B ‘SQC

OH mg meziproduktu, získaného ve stupni A se hydroge nuje za podmínek, které byly popsány ve stupni A příkladu B12, čímž se získá 13 mg produktu.

Stupeň C

NH, TFA

H

N

OH

195 mg meziproduktu, získaného ve stupni 3 se zpracovává způsobem podle stupně 3 a c příkladu 317, čímž se získá 12 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CBgCD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.74-6.80 (m, 10 K), 5.55 (m 1/2 H), 5.20 (m, 1/2 H), 4.66(m, 1 H), 4.11 (m, 1/2 H), 3.93 (m, 1/2 H), 3.20 (m, 3 H), 3.00-2.32 (m. 2 1/2 H), 2.692.45 (m, 2 1/2 H), 2.05-1.84 (m, 1 H), 1.68 (s, 3/2 H), 1.61 (s. 3/2 H),

1.60 (s, 3/2 H), 1.47 (s, 3/2 H), 0.90 (m, 1/2 H), 0.17 (m, 1/2 H). FABMS: 463.0 (M+l).

Příklad B22 (cis, d, < dg)

Stupeň A:

'BCC

OAc

197

K 330 mg, 1,14 mmol meziproduktu ze stupně A příkladu 321 v 10 ml methylenchloridu se přidá 130 ml annydridu kyseliny octová, 240 ml triethyiaminu a katalytické množství OMAP při teplotě 0 °C. Po jedné hodině se ke směsi přidá voda a směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě mísonosti. Pak se směs extrahuje methylenchloridem a promyje se postupně IN roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se hydrogenuje způsobem podle stupně A příkladu 312, čímž se získá'požadovaný produkt.

Stupeň 3

mg meziproduktu ze stupně A se zpracovává způsobem podle stupně 3 příkladu B17 a stupně B příkladu B19, čímž se získá 23 mg výsledného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.74-6.87 (m. 10 K), 5.55-5.16 (m 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H),

3.31 (m, 1/2 H), 3.20 (m, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.46 (m, 1/2 H). 2.27 (m, 1/2 K), 2.13 (m. 1 H), 1.98 (s, 1/2 H), 1.93 (s, 1 H). 1.90 (s,

K), 1.85 (s, 1/2 H), 1.73-1.30 (m, 7 1/2 H), 0.35 (m, 1/2 H). 0.12(m, 1/2 H). FAB-MS: 505.3 (M-ri).

L98

Příklad 323 (cis, d. ) x.

Stupeň A:

Η H

K 37 mg meziproduktu ze stupně A příkladu 312 se přidá 1 ml TFA. Po 10 minutách se směs zahustí a podrobí se třikrát azeotropní destilaci s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odpaří. K odparku ve 3 ml methylen chloridu se přidá 70 mg kyseliny N-30C-(2R)-amino-5-íenylpentanové, 55 mg EDO a 35 mg HOSt. Po 2 hodinách se reakční směs vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří.

199

Stupeň 3

K meziproduktu ze stupně A se přidá 1 mi TEA. Po LO minutách se směs odpaří, a třikrát se podrobí azeotropní descilaci s coluenem. Ke zbytku ve 3 ml methylenchloridu se přidá 300-alfa-methylalanin, EDC, HOBt, a triethylami.o.

Po 2 hodinách se reakční směs vlije do vody a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí při použití MPLC a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž se ve výcěžku 75 % získají dva diastereomery. Získá se 5<* mg méně polárního diastereomeru d^ a 53 mg polárnějšího diastereomeru d₂.

Stupeň C !

200

K 54 mg méně polárního diastsreomeru ze stupně 3 se přidá 1 ml TFA. Po 10 minutách se směs odpaří a třikrát se podrobí azeotropní destilaci s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiitruje a odpaří Odparek se rozpustí v etheru s obsahem chlorovodíku, čímž se získá 40 mg diastereomeru d^ ve formě bílé pevné látky.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs rotamerů): 7,25 (m,10 H), 5,08 (m, I H), 4.76 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 1/2 H), 3.47 (m, 1/2 H), 3.26-2.99 (m, 4 H),2.36 (m, 1/2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.40 (m, 1/2 H),

1.75 (m, 4 H), 1.63 (s, 2 H), 1.60(s, 2 H), 1.57 (s, 2 H), 0.95 (t, 7 Hz, 2 H), 0.87 (t, 7 Hz, 1 H). FAB-MS: 494.1 (M-řl).

Příklad B24 (cis, d_p)

mg požadovaného produktu d_? se připraví z 53 mg polárnějšího diastereomeru, získaného ve stupni 3 příkladu 323 způsobem podle stupně C příkladu 323.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs rotamerů): 7,23 (m, 1OH) , 4,91 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.45 (m, 1/2 H), 3.26-2.96 (m, 4 H), 2.71 (m, 2 1/2 H), 2.40 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 4 H),

1.63 (s, 2 H), 1.61 (5, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.93 (t, 7 Hz, 3 H). FAB-MS:

494.3 (M4l).

201

Příklad 325 (cis, d^ +· d^)

Stupeň A:

K míchanému roztoku meziproduktu, připraveného podle stupně A-l příkladu 312 se ve 4 ml ethanolu přidají 4 ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se zředí vodou a okyselí o,5N kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. 100 mg odparku ve 3 ml methylenchloridu se smísí se 74 mg ethylaminhydrochloridu, 115 mg BDC, 49 mg HOBt a 83 ml triethylaminu. Po 2 hodinách se reakční směs vlije do vody a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí pomocí MPLC při použití směsi ethylhexanů a ethylacetátu 1:1, získá se 74 mg produktu.

202

Stupeň 3

mg výsledného produktu se získá při použití 74 mg meziproduktu ze stupně A způsobem podle stupně A příkladu 312.

Stupeň C

mg meziproduktu ze stupně 3 se zpracovává způsobem podle stupně A, 3 a C příkladu 323, čímž se získá 15 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.27 (m, 10 H), 4.91 (m. 1 H), 4.67 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 K), 3.42 (m, 1/2 H), 3.26-2.59 (m, 9 1/2 H),1.90-1.64 (m, 4 H), 1.64-1.57 (m. 6 H), 0.79 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.77 (t, 7 Hz, 3/2 H). FAB-MS: 493.3

2o3

Meziprodukt 4

K roztoku 0,30 g produktu ze stupně 3 příkladu B7 ve 20 ml ethanolu se přidá 0,080 g 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí a produkt se hydrogenuje 3 hodiny za atmosférického tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu a filtráo se odpaří, čímž se získá výsledný produkt.

Příklady 325, 327, 323, B29

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce Bl, byly připraveny z meziproduktu 4 ve dvou stupních. Kyselý meziprodukt byl v methylenchloridovém roztoku navázán na alkoholy nebo aminy v přítomnosti EDO a DMAP při teplotě místnosti a vzniklé meziprodukty byly čištěny a zpracovávány působením plynného chlorovodíku v ethylacetátu, čímž byly získány produkty, uvedené v tabulce Bl.

204

TABU

K A 31

příkl.	o. *	mol.vzorec	FA8 MS m/e 'zvd .	m/e nalez (m-řl)
S2S	CCH(CH3)2	C31H42N4O4	S53 w W	370.2
827	O(CH2)2CH3	C33H44N4O4	350	551.1
823	Nd/°	C33H43N5O4.	373.33	374.1
329	nkch2ch3	C31 H4iNgO3	331	532.3

Příklad B30

205

Stupeň A:

K roztoku 1,1 g piperidinového meziproduktu ze stupně A příkladu B7 v 5 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti 10 sekund přidává produbláváním plynný chlorovodík a pak se směs ještě 30 minut míchá. Rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, čímž vznikne O,SC g aminu ve formě hustého oleje. K roztoku zohoto meziproduktu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,97 g kyseliny (2R)-N-t-BCC-5-fenyIpentanové, 0,-5g HOBT a 0,30 g EDO a směs se míchá přes noc při teplotě míst nosti. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Odparek se Čistí rychlou chromatografií při použi ti směsi hexanu a acetonu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čímž se získají 2 g produktu.

K tomuto meziproduktu se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové ve 20 ml methylenchloridu a směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Tekavý podíl se odstraní na rotačním odpařovači a odparek se alkalizuje vodným

206 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organické podíly se spojí, vysuší se uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a uvede se do reakce s 0,50 g N-t-BOC-alfa-methylalanínu v přítomnosti 0,40 g HOBT a 0,70 g EDC. Reakční směs se míchá přes noc a pak se zpracovává svrchu uvedeným způsobem. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : 1 jako elučního Činidla, čímž se získá produkt jako bezbarvá pěna.

^H-NMR (400 MHz, CDClg, směs rotamerů): 7,40-5,85 (m, 14K),

5.10 (s, 2H), 5.05-4.38 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 3.93 (d, 1/2H), 3.85 (d, 1/2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.50 (s. 3H), 1.48 a: 1.47 (2s. 3H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.20 (m. IH).

Stupeň B:

Přibližně 0,050 g meziproduktu ze stupně A se rozpustí v 1 ml ethylacetátu, přidá se 1 ml ethylacetátu, nasycený plynným chlorovodíkem a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C, přidá se ether a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá produkt ve formě pěny.

207 ^lrrí-NMR (400 MHz, C0₃0D, směs rotamerů):

5,L0 (s dublety -1,60 , 2H), 4,90 (m, , LH), 3,20 - 2, (m, 9H), 1,62 (s

1H), 4,53 (d, 1H) 92 (m, 4H), 2,30 , 3H), 1,60 (s, 1

7,^o - 7,00 (m, 14K) , 2,95 a 3,90 (2 - 2,60 (m, 5H), 1,35 H), 1,40 (m, 1H).

Příklad 331

Stupeň A:

K 0,90 g meziproduktu ze stupně A příkladu 330 v 5 ml methanolu se přidá 0,10 g 20% hydroxidu paladnatého a směs se hydrogenuje přes noc za atmosferického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se methanolem. Filtrát se odpaří a odparek se suší ve vakuu, Čímž se získá výsledná kyselina jako bezbarvá pěna. Tento produkt se užije bez dalšího čistění.

208

Stupeň S

K roztoku 0,30 g kyselého meziproduktu ze stupně A v 10 ml bezvodého THF se přidá 0,14 ml triethylaminu a 0,07 ml ethylchlormravenčanu a směs se 1 hodinu míchá. Pak se reakce zastaví přidáním 2 ml vodného roztoku hydroxidu amonného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické podíly se spojí, promyjí se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi chloroformu a methanolu 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá pevný produkt, který se zbaví ochranné skupiny působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu tak, jak již bylo popsáno svr chu, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

^H-NMR (400 MHz, CD_gOD, směs rotamerů): 8,15 (t, IH),

7,30 - 7,00 (m, 9K), 4,90 (m, IH), 4,70 (d, IH), 4,05 a

3,95 (2 dublety, IH), 3,30 - 2,95 (m, 4H), 2,90 - 2,60 (m, 3H), 2,50 (bs, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 7H), 1,60 (2 singlety, 6H), 1,43 (m, IH).

Příklady 32 až 35 a 49

Sloučeniny, uvedené v tabulce 32 byly připraveny z meziproduktu ze stupně A příkladu B31 s využitím postupu pro výrobu výsledného produktu z příkladu 35. Místo ethanol

209 aminu byly užity jiné aminy, tak jak jsou dále uvedeny a odstranění ochranné skupiny bylo prováděno v ethylacetátu působením 'oezvodého chlorovodíku. K vysrážení hydrochloridu byl použit ether.

TABULKA 32

příkl.č. R	mol.vzorec	řAS MS m/e .'-ΎΡ ·	m/e nal (m+1)
332	N(CK3)2	C31H44N<tO3	320	521.2
S33	NHtSu	C33rÍ4gN4O3	543	549.2
334	!-i N S \_/	C33H4gN«tO3S	573	579.2
349	nhch2ch3	C31H44N4O3	520	521.2

210

Příklad B35

K roztoku 0,50 g kyselého meziproduktu ze stupně A příkladu 331 v 5 ml 1,2-dichiorethanu se přidá 0,15 g kar™ bonyidiimidazolu a směs se 30 minut míchá při teplotě 30°C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a k polovině reakční směsi se přidá 0,12 g 2-aminopyrazolu a směs se zahřeje na 1 hodinu na 50 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a ještě dva dny se míchá. Pak se reakční směs vlije do 0,5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje methyienchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografli při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Čištěný materiál se zbaví ochranné skupiny působením,směsi kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu, tak jak bylo popsáno svrchu, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

FAB-MS pro C-^H.^N-0- m/e vypočteno 553 Jí o o nalezeno 559,2 (m-t-1) .

211

Příklad B35

Výsledný produkt ’oyi připraven způsobem podle příkladu 35 s tím rozdílem, že místo ethanolaminu byl užit mor.o1 in.

^H-NMR (400 MHz, CD„OD, směs rotamerů): 7,30 - 5,95 (m, 9H),

4,95	(m,	IH) ,	4,53 (d,	IH) ,	4,00 a 3,95	(2 dublety, IH),
n q; ' » -»	(m,	4H) ,	3,35 (m,	4H) ,	3,25 - 2,90	(m, 4K), 2,30 - 2,50
(m, 5 1,47	H) , (m,	1,90 IH) .	- 1,55 (m	, 7H)	» l· , 0 ( s ř	3H), 1,50 (s, 3H),

Příklad 337

NHSO₂ ^?h

212

K míchanému roztoku 5,0 g pioeridinovéhc meziproduktu který byl připraven ve stupni B příkladu B1 se při teplotě 0 °C přidá 5 ml triethylaminu a 2,3 ml C3Z-C1. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se směs vlije do vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Surový odparek se rozpustí ve 25 mi směsi methanolu a vody, přidají se 3 ekvivalenty hydroxidu sodného a směs se míchá ještě 2 hodiny. Pak se reakč ní směs okyselí na pH 2 přidáním 2N HCI a extrahuje se ethy acetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, Čímž se získá výsledná kyselina ve formě pěny.

Stupeň 3:

NHSOoPh

213

X roztoku 3,225 g svrchu získaného kyselého meziproduktu v 10 ml mechylenchloridu se přidá 0,12 g benzensulfonamidu, 0,093 g DMA? a 0,154 g 3DC a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs promyje 2 x 10 ml 0,5 N HC1, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 0,10 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje přes noc při tlaku 0,23 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří, čímž se získá piperidinový derivát, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Uvedený piperidinový meziprodukt se naváže na meziprodukt 3 a ochranné skupiny se odstraní působením kyseliny chlorovodíkové v ecnylacetátu svrchu popsaným způsobem, čímž se získá výsledný produkc jako bílá pevná Látka.

FA3-MS m/e vypočteno pro Ο^^Η,Μ^Ο-S: 532, nalezeno 632,i(m-řL)

Příklad 333

Stupeň A:

aoc

COOH

21-4

Uvedený meziprodukt se připraví způsobem, popsaným ve stupni A příkladu 337 s tím rozdílem, že místo C3Z-C1 se užije di-terc.butvlkarbonát.

Stupeň 3:

K míchanému roztoku 2,90 g kyseliny, připravené ve stupni A ve 30 ml bezvodého THF se přidá 2,5 mi triethylamir.u a 1,25 mi ethyichlormravenčanu a směs se 30 minut míchá. 10 ml reakční směsi se oddělí a ke zbývající směsi se přidá 20 ml vodného roztoku hydroxidu amonného, směs se 30 minut míchá a pak se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5 M HCi, pak ještě nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří na olejovitý zbytke. Tento materiál se rozpustí při teplotě 0 °C ve směsi 20 ml methyienchloridu a 20 ml pyridinu, přidá se 1,1 ml POClg a směs se ještě 30 minut míchá. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, směs se promyje 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rychlou chromatografií odparku při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla se získá výsledný produtk.

	- 215 -

Stupeň C:

K roztoku 1,0 g nitrilového meziproduktu, připraveného ve stupni 3 ve 20 ml toluenu se přidá 1,95 g azidu trimethylcínu a směs se 13 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přebytek azidu, který se vysráží po zchl zení na teplotu místnosti se odfiltruje. Filtrát se odpaří a rozdělí na polovinu. K polovině se přidá 10 ml ethylacetá tu a stopa methanolu a směsí se 5 minut nechá probublávat plynný chlorovodík, pak se směs ještě 1 hodinu míchá. Po této době se přidá ethylether a směs se odpaří na pryžovitý materiál, který se promyje ethyletherem a usuší ve vakuu na hnědavou pevnou látku. Pomocí 400 MHz NMR (CD^OD) je možno prokázat, že jde o požadovaný tstrazolový meziprodukt.

K 0,30 g piperidinhydrochloridu, získaného svrchu uvedeným způsobem se v 10 ml chloroformu přidá 0,47 g meziproduktu 3, 0,16 g HOBT, 0,45 mL N-methyLmorfoLinu a 0,29 g EDO a směs se míchá přes noc. Pak se směs vlije do 0,5 N roztoku HCI a extrahuje se chloroformem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na pryžovitý odparek, který se čistí rychlou chromatografií při použití chloroformu, methanolu a amoniaku v poměru 35 : 15 : 1 jako elučního činidla, Čímž se získá 0,15 g požadovaného produktu.

216

Stupeň D:

Tento maceriál se připraví z meziproduktu, získaného působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetá zoůsobem.

ve stupni C ~u svrchu popsaným ^LH-NMR (400 MHz - 7,05 (m, 9H), (2 dublečy, IH)

1,90 - 1,55 (m, 9H), 1,50 (s

CD-.CD , směs 4,90 (m, LH), 3,30 - 3,10 rotamerů): 3,15 (t, LH) , 7,50 4,50 (d, LH; , 4,05 a 3,95 (m, 4H), 3,13 - 2,50 (m, 5H), SH) , 1,50 m , 1H ) .

Příklad S39

K roztoku 0,030 g meziproduktu, připraveného ve stup ni C příkladu 33S ve 2 ml bezvodého acetonu se přidá 13 mg práškového uhličitanu draselného a 0,006 ml methyljodidu a směs se míchá přes noc při tepLotě mísonosti. Pak se

217 reakční směs vlije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá alkylovaný produkt, který se zbaví ochranných skupin působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a pak se užije bez dalšího čištění. Uvedeným způsobem se získá 0,006 g výsledného produktu jako směs isomerů.

FAB-MS m/e pro vypočteno 531, nalezeno 532,3(m+l)

Příklad 340

Stupeň A:

Meziprodukt se připraví analogickým způsobem jako BOC-materiál, připravený ve stupni 3 příkladu B38.

213

Stupeň 3:

K míchanému rozzoku 1,0 g nitrilů ze -tupne A v 10 ml bezvodého ethanolu se při teplotě 0 °C 1 hodinu probubláváním přidává plynný chlorovodík. Reakční směs se pak uzavře a uloží přes noc do mrazicího zařízení. Pak se přebytek plyn ného chlorovodíku odstraní probubláváním dusíkem po dobu 1 hodiny, načež se přidá ethylethsr k vysrážení iminoetherového meziproduktu, '/y tvoří se však pouze slejovitý materiál. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odcařovači a pryžovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu a odpaří, což se ještě jednou opakuje. Pak se znovu přidá ethylether, čímž se získá hydrochlorid iminoetheru ve formě pěny.

K 0,20 g tohoto meziproduktu v 5 ml dichlorethanu se přidá 0,073 ml diisopropylethylaminu a 0,030 g formylhydrazinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získaný odparek se rozpustí v 5 mi xylenu a roztok se vaří pod zpětným chladičem několik hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a xyleny se odpaří. Odparek se hydrogenuje 2 hodiny ve 2 ml methanolu s obsahem

219 mg 20% hydroxidu paladia jako katalyzátoru. Takto získá ný piperidinový meziprodukt byl navázán na meziprodukt 3 za standardních podmínek v přítomnosti SDC/H03T, tak jak bylo dříve popsáno. Surový produkt byl čištěn rychlou chro matografií při použití směsi methylenchloridu, methanoiu a amoniaku v poměru 95 : 5 ; 1 jako elučního činidla. Po odstranění ochranné skupiny 300 působnením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs rotamerů): 9,15 (s, 1H), 3,16

(bs,	1H) , 7,30	- 7,00 (m, 9H)	, 4,90 (m,	1H) ,	4,60 (bs, 1
4,10	a 3,95 (2	dublety, 1H),	3,30 - 3,00	(m,	<*H), 3,00-
2,50	(m, 5H), i	,90 - 1,60 (m,	9H), 1,52	( s,	3H), 1,60 (s
3K) ,	1,40 (m, 1	H) .
Příkl	ad 341

Výsledný produkt se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 340, avšak užije se N-karbomethoxyhydrazin místo N-formylhydrazinu.

^LH-NMR (400 MHz, CE^OD, směs rotamerů): 7,30 - 7,02 (m, 9H)

4,90 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,05 a 3,95 (2 dublety, LH),

3,30- 2,95 (m, 5H), 2,30 - 2,60 (m, 4H), 1,90 - 1,70 (m, 9H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,39 (m, 1H).

- 220 Příklad 342

Stupeň A:

K roztoku 3,0 g kyselého meziproduktu, připraveného ve stupni A příkladu 337 se v 50 ml benzenu přidá 0,70 ml oxalyIchloridu a tři kapky DMP a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se benzen odpaří a odparek se rozpustí v acetonu při teplotě 0 °C. Pak se přidá rozzok 1,59 azidu sodíku v 5 ml vody a směs se 1 hodinu míchá při teplo tě 0 °C. Reakční směs se zředí etherem a vodou a organická vrstva se oddělí. Pak se organická vrstva promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří na olejovitý odparek. Tento materiál se rozpustí v bezvodém toluenu a roztok se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a získaný isokyanát se uloží v mrazicím zařízení.

221

K 0,40 g takto získaného isokyanátu se v toluenu přidá 0,30 mi triethylaminu a 0,20 g methyleminhydrochloridu a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá methyImcčovina, která se užije ’oez dalšího čištění.

Stupeň B:

Piperidinový meziprodukt, připravený ve stupni A se hydrogenuje v přítomnosti hydroxidu paladnatého v methanolu k odstranění ochranné skupiny C3Z, pak se naváže na mezipro dukt 3, čistí a zbaví ochranných skupin působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu tak, jak bylo svrchu popsáno, čímž se získá výsledný produkt.

^H-NMR (400 MHz, CD^QD, směs rotamerů): 3,10 (m, 1H) , 7,40 - 7,00 (m, 9H), 4,95 (m, 1K), 4,63 (d, 1H) , 4,10 a 4,00 (2 dublety, 1H), 3,40 - 3,10 (m, 4H), 2,35 - 2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,30 - 2,50 (m, 3H), 1,90 - 1,52 (m, 7H),

1,63 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,4Q (m, 1H).

Příklad 3^3

0,20 g ísokyanátového meziproduktu, připraveného v stupni A příkladu 342 se v 5 mí 5N vodného roztoku HCl v ří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs promyje ethyletherem a etherová vrstva se odloží. Vodná vrstva se alkalizuje na pH 10 přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného a pak se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Takto získaný surový amin se převede na methansulfonamid působením methansulíonylchloridu a triethylaminu v dichlormethanu. Po běžném zpracování směsi se skupina C3Z odstraní hydrogenací a zpracováním směsi svrchu uvedeným způsobem se získá výsledný produkt.

H-NMR (400 MHz,	cd3	OD,	směs rotamerů)	' : 7,	,30	- 7,00	(m,
9K), 4,35	(m, 1H)	, 4	, 55	(d, 1H),	3,00	a 3 ,	,90	(2 dubl	ety
1H), 3,30	- 3,10	(m,	4K)	, 2,95 -	2,33	(m,	2H)	1 , 2,30	(2s
3H), 2,30	-2,50	(m,	3H)	, 1,90 -	1,55	(m,	9H)	', 1,60	(s,
3H), 1,56	(s, 3H)	, 1	,55	(m, 1K).

223

Příklad B^-4

Stupeň A:

HHCl

K roztoku 5,0 g pyridinaldehydového meziproduktu, při praveného ve stupni A příkladu 31 ve 100 ml methanolu se přidá 4,0 g kyanidu sodného, 5 ml ledové kyseliny octové a 20 g oxidu manganičitého a směs se míchá 2 hodiny. Pak se pevný podíl odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá methyiester pyridinu. Tato látka se rozpustí v methanolu a přidá se 5 ml nasyceného chlorovodíku v ethylacetátu, načež se směs odpaří, čímž se získá výsledný hydrochlorid.

224

Ke 2 g takto získaného pyridinhydrochleridu v 15 ml methanolu se přidá 0,225 g oxidu platičitéhc a směs se· hydrogenuje při tlaku 0,35 MPa v Parrově přísoroji celkem 2 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se methanolem. Filtrát se odpaří, čímž se získá 2,17 g pipsridinhydrochlcridu ve formě pěny.

Stupeň B:

Výsledný produkt se získá z meziproduktu, připraveného ve stupni A a z meziproduktu 3 svrchu popsaným způsobem.

LH-NMR (400 MHz, CD30D,	směs	rotamerů): 3,10	(t,	IH) , 7,73
(dd, LH) , 7,50 - 7,00 (m	, 8H)	, 4,90 (m, IH).	4,55 (d, IH),
3,94 a 3,90 (2 dublety,	LH) ,	3,35 (s, 3H), 3,	30	- 3,50 (m,
IH) , 3,05 (dt, IH) , 2,70	- 2,	50 (m, 4H), 1,90	-	L,50 (m,
6H), 1,55 (s, 3H), 1,50	(s, 3H), 1,40 (m, LH)

225

Příklad B45

rodukt se připraví z esterového meziproduktu, stupni A příkladu 344 analogickým způsobem sloučenina, připravená podle přikladu 323.

Výsledný p připraveného ve jako tetrazolová 'H-MMR (400 MHz, CD-OD, směs rotamerů): 7,50 - 7,45 (m, 2H) , 7,U5 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,10 (m, 5H), 4,90 (m, LH), 2,25 a 3,90 (2 dublety, IH), 3,30 - 3,00 (m, 2H), 2,30 - 2,55 (m, 4H), 1,90 - 1,53 (m, 7H), 1,55 - 1,50 (4 singlety, SH),

1,40 (m, LH).

Příklad 346

225

Stupeň A:

SOC

N-

Uvedená látka se připraví obdobným způsobem jako chráněná piperidinová kyselina, která byla připravena podle stupně A příkladu 337.

Stupeň 3:

HHC1

Tento meziprodukt byl připraven z meziproduktu, připraveného ve stupni A při použití karbonyIdiimidazolo vého postupu, popsaného v příkladu B35 s tím rozdílem, ž místo aminopyrazolu byl použit aminotetrazol.

Stupeň C:

227

Výsledný produkt byl syntetizován z pyridinového meziproduktu, připraveného ve stupni 3 a z meziproduktu 3 svrchu popsaným způsobem.

FA3-MS m/e pro CggHggNgOg vypočti >32, nalezeno 533,1 (m-i)

Příklad 347

Stupeň A:

K roztoku 0,30 g iminoetherového meziproduktu ze stupně B příkladu 340 v 10 ml ethanolu se přidá 0,124 g dihydroxyacetonu a směs se zahřívá při teplotě 60 °C v atmosféře amoniaku v tlakové nádobě 16 hodin. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií, čímž se získá 0,129 g požadovaného produktu, který stále ještě obsahuje nečistoty.

223

Stupeň 3:

Meziprodukt, připravený ve stupni A se zpracuje na výslednou látku po odstraněni ochranné skupiny C3Z, navázání na meziprodukt 3, po čištění a konečném odstranění ochranných skupin působením směsi ethylacetátu a kyseliny chlorovodíkové, tak jak bylo popsáno svrchu.

^H-NMR (400 MHz, CD_qOD, směs rotamerů) LH), 7,30 (s, LH) , 7,30 - 7,00 (m, 9H)

3,1-3 (2 triplety, 4,90 (m, 1H), 4,55

- 4,55 (singlez (2 dublety, 1H) 1,90 - 1,55 (m, překrývající dub lez 3,30 - 2,95 (m, 4K)

7H), 1,63 (s , 3H) -, 1

3H), 4,05 - 3,95 2,95 - 2,60 (m, SH), (s, 3H), 1,45 (m, LH)

Příklad B48

229

Stupen A:

K roztoku 1,0 g esteru, připraveného ve stupni 3 příkladu 31 v 50 ml bezvodého TKF se při teplotě 0 °C přidá 0,20 g lithiumaiuminiumhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 10 ml vody a 10 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °0. Sraženina se odfiltruje a promyje se ethylacetátem.

Sthyiacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový alkohol se rozpustí ve 30 ml methyienchloridu a 1,3 mi triethyiaminu, při teplotě 0 °G se přidá 1,4 g di-terc.butylkarbor.átu a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti Pak se směs vlije do nasyceného roztoku hydroge.nuhlič itanu sodného a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organické roztoky se spojí, promyjí se 0,5 N roztokem HCI, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získaný materiál se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla.

Získaný alkohol se rozpustí v 10 ml methyienchloridu při teplotě 0 °C, přidá se 0,45 ml triethylaminu a 0,14 ml methansulfonyichloridu a směs se 1 hodinu míchá. Pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem.

231

Příklad B50

Výsledný produkt se připraví způsobem podle stupně 3 příkladu B40 s tím rozdílem, že se místo meziproduktu 3 užije meziprodukt 1.

'H-NMP. (400 MHz, CD^QO, směs rotamerů): 3,32 a 3,20 (2 dub lety, 1H) , 7,55 a 7,53 (2 dublety, 1H) , 7,4Q = 7,35 (2 dub lety, LH), 7,25 - 7,00 (m, 5H), 6,50 (d, LH;, 5,30 - 5,20 (m, LH), 4,53 a ty, L/2H) , 3,90 (m, 3H), 2,30 0,95 (d, L/2H),

4,55 (2 dublety, LH), 4,io a 3,95 (2 duble (d, 1/2H), 3,40 - 3,00 (m, 7H), 2,70 - 2,4

2,50 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,34 (d, 1H), 0,70 (dt, 1/2H).

Příklad 35OA

N

H

232

K roztoku 0,330 g kyselého meziproduktu, připraveného ve stupni A příkladu 315 ve 3,3 ml bezvodého THF se přidá 0,195 g karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 50 °C. Pak se odebere malý podíl reakční směsi, ke zbývajícímu rozteku se přidá 0,10 ml 4-aminobutanolu a směs se 2 hodiny zahřívá. Pak se reakční směs odpaří, odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se dvakrát promyje vodou a jednou 1M roztokem hydrogenfosforečnanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří na odparek, který se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě na desce s tloušťkou 1 mm při použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku 90 : 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný meziprodukt.

K roztoku 0,20 g tohoto materiálu ve 2 ml anisolu se přidají 3 až £ ni TFA a směs se nechá 30 minut stát při tep lotě místností. Pak se těkavý podíl odstraní za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi chloroform a 1M roztok hydrogenfosforečnanu draselného, načež se roztok alkalizuje přidáním hydroxidu sodného na pH vyšší než 9. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje chloroformem. Organické podíly se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sod ného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na pryžovitý materiál, který se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě na desce s tloušťkou 1 mm při použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku 90 : 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný produkt.

, » H-NMR (200 MHz, CDCl^, směs rotamerů

7,42 - 7,07 (m), 6,15 (dd, J = 12, 4)

4,59 (bd, J = 13), 3,93 (bt, J = 10),

3,54 - 3,4 (m), 3,35 - 3,16 (m), 3,07

2,77 - 2,5 (m), 1,97 - 1,42 (m), 1,34 : 3,24 (d, J = S), 4,97 - 4,3 (m) ,

3,75 - 3,64 (m), (kvartet, J = 13), (s) .

FAB-MS pro 0_ς,H. „N,0. nalezeno m/e = (m + 1) 537,1. ^r 3 i, 44 4 4

Molekulová hmotnost 536,34.

233

Roztok 0.150 g svrchu uvedené volné baze se lyofilizuje z 0,50 ml kyseliny octové a 0,030 mi koncentrované ky seliny chlorovodíkové, čímž se získá výsledný produkt.

Příklad B30B

Produkt se připraví analogickým způsobem jako produk z příkladu 350A, avšak místo 4-amino'outanoiu se užije ethanolamin.

lH-NMR (200 MHz	, CDCi2, směs rozamerů	): 3,22 (d,	J = 3) ,
7,45	-7,05 (m)	, 5,53 (dt, J = 15, 5)	, 4,33 (os),	4,64
(bd,	J = 12), 3	,90 (t, J = 11), 3,79	(bs) , 3,55 -	3,50
(m),	3,25 - 3,1	5 (m), 3,05 (kvartet,	J = 12), 2,8	- 2,5
(m) ,	2,32 (vbs)	, 2,0 - 1,77 (m), 1,77	- 1,45 (m),	1,35 (s

FAB-MS pro C_2gH_4ON₄O₄ nalezeno m/e = (m -η 1) 509,2. Molekulová hmotnost = 508,30.

Roztok 0,029 g svrchu uvedené baze se lyofilizuje ze směsi 0,50 ml kyseliny octové a 0,010 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá výslední produkt.

234

Příklad S50C

Stupeň A:

H

K roztoku 0,379 g volné baze, připravené alkalizací přidáním NaOH až na pH vyšší než 9 a extrakcí chloroformem z meziproduktu, připravené ve stupni A příkladu B44 se ve 20 ml bezvodého THF přidá 5,5 ml 1M roztoku lithiumaluminium hydridu v THF a směs se míchá přes noc. Reakční směs se smísí s 10 ml 30% vodného NaOH, organická fáze se slije a získaný pastovitý materiál se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na plotně s tlouštkou 1 mm, čímž se získá požadovaný aminoalkohol.

^LH-NMR (200 MHz, CDC1₃, směs rotamerů): 7,33 - 7,13 (m),

4,75 (s), 3,22 (bd, J = 12 Hz), 3,1 - 2,92 (m), 2,31 (td,

J = 10, 4 Hz), 2,13 (bs), 1,35 - 1,6 (m).

235

Stupeň 3:

Meziprodukt, připravený ve stupni A se naváže na kyselinu (23)-N-terc.30C-5-fenyipentanovou a za standardních podmínek se při použití EDC/H03T svrchu uvedeným způsobem zpracovává a pak čistí preparativni chromatografií na tenké vrstvě na desce s tloušťkou 1 mm.

K roztoku 0,145 g takto získaného navázaného produktu ve 2 mi C0C1-. se přidá 0,50 ml 2-chlorethylisokyanátu a směs O ' ' se zahřeje na 5 hodin na teplotu 60 0 a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak zpracovává preparativní chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá o,ll g výsledného karbamátů.

¹H-NMR (200 MHz, 5,50 (bd, J = 6) 4,11 (bd, J = 7) 3,2 - 2,33 (m),

CDClg, směs rotamerů) , 5,19 (s), 5,14 (bs) , , 3,93 (bt, J = 12) , 3

2,3 - 2,5 (bm), 1,95 7,45 - 7,05 (m), 4,36 - 4,45 (’odd) , 72 - 3,42 (bm),

1,55 (m), 1,44 (s).

236

Stupeň C:

Meziprodukt, připravený ve stupni B se zbaví ochranných skupin působením směsi ethylacetátu a HCI a takto získaný hydrochlorid se naváže na M-t-300-alfa—methylalanin za standardních podmínek při použití EDC/H037. Materiál se pak čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě při použití desky s tlouštkou i mm a směsi hexanu a ethyLacetátu v poměru i : L jako elučního činidla.

^K-NMR (200 MHz, CDCl^, směs rotamerů): 7,4Q 7.04 (m); 5.19 (s); 5.17 (bs); 4.98 (s); 4.92 (bs); 4.72 (bd. J= 13); 4.54 (bd, 7=13); 4.18-4.04 (m); 3.95 (bc, J=13); 3.63-3.45 (m); 3.2-2.85 (m); 2.782.47 (m); 2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).

Přibližně 35 mg, 0,13 mmol svrchu získaného produktu se rozpustí v 1,0 ml DMSO-d_g s obsahem 33 mg, 0,37 mmol LiOAc.2H₂O a 30 mg, 0,2 mol Nal. Roztok se zahřívá přes noc na olejové lázni s teplotou 30 °C. Pak se reakční směs v proudu dusíku vysuší na pryžovítý produkt, který se pak dělí mezi směs chloroformu a vody, organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a po odpaření na pryžovítý produkt za sníženého tlaku se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě při použití desky s rozměrem 20 cm x 20 cm x 1 mm při použití ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá 85 mg produktu.

237 ^H-NMR (200 MHz, 00Ci_q, směs rotamerů): 7,40 - 7,04 (m), 5,19 (s); 5.17 (bs); 4.98 (s); <92 (bs); 4.72 (bd. 1=13); 4.54 (bd. 1=13); 4.184.04 (m); 3.95 (bt, 1=13); 3.68-3.45 (m); 3.2-2.35 (m); 2.78-2.47 (m);

2.0-1.6 (m); 1.6-1.4 (m); 1.44 (s).: 7.4-7.0 (m); 7.38-7.69 (bm); 5.4 (s);

5.14 (s); 4.95-4.74 (m); 4.67 (bd, 1=12); 4.38 (bd, 1=13); 4.15-4.02 (m);

3.93 (bt, 1=14); 3.50-3.30 (m); 3.18-2.3 (m); 2.75-2.35 (bm); 2.01 (s);

1.9-1.7 (bm); 1.5-1.3 (m); 1.40 (s).

Stupeň D:

Ke 49 mg meziproduktu ze stupně C v 0,5 ml methanolu se přidají 1 až 2 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se nechá stát přes noc, pak se přidá 1M roztok hydrogenfosforečnanu draselného, reakční směs se odpaří do sucha v proudu dusíku a odparek se dělí mezi chloroform a 1M hydrogenfosforecnandraselný, pH se přidáním NaOH upraví na hodnotu vyšší než 9. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě několikrát extrahuje chloroformem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný pryžovitý produkt se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě na desce silikagelu GF s rozměrem 20 cm x 20 cm x 1 mm při použití směsi koncentrovaného amoniaku, methanolu a chloroformu i : 10 : 90.

233

Vzniknou dva hlavní pásy. Rychlejší pás se izoluje, čímž se získá výsledný produkt.

^LH-NMR (200 MHz, COC1₃, směs rotamerů): 7, 4-7,05 (m),

5,44 - 5,12 (m), 5,13 (s), 5,12 - 4,3 (m), 5,05 (s), 4,39 (bd, J = 12), 4,52 (bd, J = 12), 4,12 (bs), 3,93 (bt, J = 12), 3,73 - 3,53 (m), 3,44 - 3,24 (bm), 3,24 - 2,33 (m), 2,33 - 2,5 (m), 2,01 - 1,6 (m), 1,6 - 1,35 (m), 1,45 (s).

FAB-MS pro C₃₅H-qN₄0₇ nalezeno m/e = (m + 1) 639,3. Molekulová hmotnost = 633,37.

Roztok 23 mg, 0,042 mmol svrchu získané volné baze se v 0,5 ml kyseliny octové v lahvičce smísí s 0,005 mi, 0,06 mmol koncentrované HCI, zmrazí a lyofiiizuje přes noc čímž se získá výsledný produkc.

Příklad B5I (cis, d^)

Stupeň A:

cs

239

K roztoku 4,1 g meziproduktu, připraveného ve stupni A-l příkladu 312 se v 25 ml ethanolu přidá 25 ml 6N roztoku NaOH a směs se 12 hodin míchá. Pak se směs zředí vodou a extrahuje etherem. Organická vrstva se odloží. Směs se zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se opět odloží. Vodná vrstva se zchladí na 0 °C, okyselí koncentrovanou HC1 a pak extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiitruje a odpaří, čímž se získá 2,57 g surové kyseliny. 438 mg této kyseliny se rozpustí v methanolu a hydrogenuje při použití hydroxidu paladnatého a tlaku 0,1 MPa celkem 15 hodin. Pak se směs zfiitruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 370 mg požadovaného produktu.

Stupeň 3:

Ke 100 mg meziproduktu ze stupně A v chloroformu se přidá 0,35 ml morfolinu, 95 mg EDO a 49 mg HOBT. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí methylenchloridem a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiitruje a odpaří. Odparek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě při použití hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá 71 mg produktu.

240

Stuoeň C

K 71 mg meziproduktu o ze stupně B v ethylacetátu se přidá při teplotě Probublávání trvá 15 sekund. Směs se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří na 6^ mg pevné látky 32 mg tohoto surového produktu se ve 2 mi chloroformu smísí se 43 mg meziproduktu 1, 29 mg EDC, 15 mg HOBT a 21 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší se síranem sodným a odpaří. Po čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi methylenchloridu a methanolu 20 : 1 se získají dva diastereomery, 14 mg méně polárního diastereomeru d^ a 16 mg polárnějšího diastereomeru dg.

Stuoeň D:

as. (31

241 mg méně polárního diastereomeru ze stupně C se rozpuszí v ethylacetázu a při teplotě 0 °C se 15 sekund nechá probublávat plynný chlorovodík. Po 30 minutách szání při teplotě místnosti se směs odpaří, čímž se získá 10 mg výsledného produkzu.

FA3-MS nalezeno 5^5,3 (Μ 1).

Příklad B52 (cis, dg)

mg výsledné lásky se připraví ze 15 mg polárnějšího diastereomeru dg, získaného ve stupni C, příkladu 351, postupuje se podle stupně D příkladu B51.

FAB-MS: nalezeno 546,3 (M + 1).

Sloučeniny 1 až 7 v následující tabulce 33 byly připraveny svrchu uvedeným způsobem při použití různých aminu ve vazném stupni. Podrobnosti jsou uvedeny ve stupních 3,

C a 0, příkladu 351.

242

Tabulka 33

Gi-i-a?

dr-řd*» di-dg di-dr di—di dl—d?

dr-rdo diiomorpnoiin □yrroiidin

N-aiethyípiperazin □iperidin ethanoíamin dimediyiamin giycini ethyl ester

562.2

530.2

559.3 f d

520.2

504.3

562.3

Příklad 353 (cis, d^)

243

Stupeň A:

Meziproduktem, připraveným ve stupni 3 příkladu 351 se v ethylacetátu nechá 15 sekund při teplotě 0 °C prooublávat plynný chlorovodík a pak se roztok nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha, čímž se získá surový produkt. 99 mg tohoto surového produktu se rozpustí ve 3 mi chloroformu a k roztoku se přidá 107 mg N-t-30C-0-'oenzyl-D-serinu, 92 mg EDO, 47 mg HOBT a 67 ml triethylaminu, roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí při použití RPLC (chromatatron, směs methylenchloridu a methanolu 20 : 1), čímž se získá 97 mg výsledného produktu.

Stupeň 3:

ca. dl and 22

244

Rozmokem 97 mg meziproduktu ze szupně 3 v ethyLacetátu se nechá probuolávat plynný chlorovodík 15 sekund při teplotě 0 °C a pak se směs nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Rak se reakční směs odpaří a odparek se rozpustí ve 2 ml chloroformu, k roztoku se přidá 52 mg ’í-t-BOC-alfa-methylalaninu, 62 mg EDC, 36 mg HC3T a 40 ml triethylaminu. Ro 64 hodinách stání při teplocě místnosti se reakční směs vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá pevný odparek jako směs, kte rá se čistí pomocí RRLC (chromatatron, methylenchlorid a methanol 20 : 1), čímž se získá 65 mg méně polárního diastereomeru d^ a 23 mg polárnějšího diastereomeru d₂ .

Stupeň C:

mg méně polárního diastereomeru d^ ze stupně 3 se v ethylacetátu zpracovává plynným chlorovodíkem probublává ním 15 seund při teplotě 0 °C. Pak se směs nechá 30 minut stát při teplotě místnosti, načež se odpaří, čímž se získá 53 mg výsledného produktu.

FAB-MS nalezeno 537,4 (M+ 1).

245

Příklad B54 (cis, d₅)

mg produktu se připraví z 23 mg polárnějšího díastereomeru d„, získaného ve szupni 0, příkladu 353, postupuje se podle stupně 3 příkladu 351.

FA3-MS: nalezeno 537,3 (M - 1).

louč v 1 až 3 z tabulky 34 se př děným způsobem při použití pravý jsou uvedeny ve stupn A, 3 a C příkladu 353.

růz ných ami nů. i 3 příkladu B5 ipraví svrchu uve Podrobnosti pří1 a ve stupních

Tabulka 34

'0

NHjKC.'

II :o o

246

1	dt-rdz	dúomorphoiin;	553.3
o	d[-kÍ2	□vrroiidin	52L.3
Λ	d(	N-mediyipiperazin	550.-
Λ	dt	N*-v ioioerazirl· < · ·	550.-
5	di-řd?	oiperidin	535A
0	di-rdo	dimechylamin'	49 < 2

Příklad B55 (cis, d₇ -r d₂)

Roztokem meziproduktu ze stupně 3 příkladu 351 v. ethylacetátu se nechá 15 sekund při tepLote 0 °C probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs se nechá 30 minut stáž při teploZě místnosti a pak se odpaří na surový produkt.

K 209 mg této Látky v 10 ml chloroformu se přidá 295 mg meziproduktu 3, 202 mg EDO, 105 mg HOBT a 147 ml triethylaminu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije do vody. Pak se směs extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se čistí pomocí RPLC (chromatatron, směs methylenchloridu a methanoLu 20 : 1), čímž se získá 397 mg výsledného produktu. Takto získaná směs diastereomerů v ethylacetátu se zpracovává produbláváním plynného chlorovodíku 15 sekund při teplotě

247

O °C a pak se nechá 30 minut stát při teplotě místnosti. Pak se směs odt.aří, čímž se získá 330 mg produktu.

FA3-MS: nalezeno 533,3.

Sloučeniny z tabulky 35 byly připraveny známými postupy při použizí ethanolaminu místo morfolinu, tak jak bylo svrchu popsáno ve stupni 3 příkladu 351 a ve stupnío A, 3 a C příkladu 353, užije se meziprodukt 3.

Tabulka 35

dl do

R edianoiamin. ediano laminr .43-MS (Mt-l)

509.1

509.2

Příklad B56 (cis,

248

Stupeň A:

300

I

NNCO

Ke 1,15 g meziproduktu ze stupně A př: 30 ml benzenu se přidá 365 ml oxalyIchlorídi DMF při teplotě 0 °C a směs se pak při téže 10 minut a pak ještě 2 hodiny při teplotě m; se získá acylchiorid. K roztoku tohoto acyl: acetonu se při teplotě 0 °C přidá 741 mg az: 3 ml vody a směs se míchá ještě 45 minut př; nosti. Pak se směs extrahuje etherem, promy^ nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší řečnatým, zfiitruje a odpaří na acylazid, k' ve 35 mi toluenu a roztok se vaří 12 hodin : díčem, čímž se získá 1,02 g isokyanátu.

Stupeň 3:

íkiadu B51 v : a dvě kapky teplotě míchá lstnosti, čímž :hioridu v 10 ml .tu sodíku ve 1 teplotě míst;e se vodou a se síranem ho:erý se rozpustí od zpětným chla

H KC! I

cs

249

Roztok 55 mg meziproduktu ze stupně A a 147 mg 2(methyithio)ethyiaminu v 5 ml toluenu se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Rak se reakce zastaví přidáním 1N roztoku HC1, směs se extrahuje etherem, extrakt se vysuší síranem sodným. Směs se odpaří a odparek se čistí (chromatatron, směs methylenchloridu a methanolu 20 : 1), čímž se získá požadovaný derivát močoviny. Odstraněním ochranné skupiny 300 za svrchu uvedených podmínek se získá 40 mg požadovaného výsledného produktu.

Stupeň C:

Ke 20 mg meziproduktu ze stupně B ve 2 ml chloroformu se přidá 28 mg meziproduktu 1, 19 mg EDC, 10 mg HOBT a 14 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným. Směs se odpaří a odparek se čistí (chromatatron, směs methylenchloridu a methanolu 20 : 1), Čímž se získá požadovaný produkt. Směs se zpracovává kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu, čímž se získá 5 mg produktu.

FAB-MS: nalezeno 555,3 (M +· 1).

Sloučeniny z tabulky 6 byly připraveny známým způsobem při použití různých aminů a alkoholů.

250

Tabulka 36 dL+d2 di-řd2 dt-d2 dl-d2

5ÓLA moranour.

edianoíamin ediviamin

5IQ

Příklad 357 (cis, d^ < dg)

K roztoku 20 mg meziproduktu ze stupně 3 příkladu 356 v 1 ml chloroformu se přidá 23 mg meziproduktu 3, 19 mg EDO, 10 mg HOBT a 1-i ml trie thy laminu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem a suší síranem sodným.

Po odpaření a čištění odparku (chromatatron, směs methylenchloridu a methanolu 20 : 1), se získá požadovaný výsledný

251 produkt, který je směsí diastereomerů. Odstraněním ochranných skupin působením kyseliny chlorovodíkové v ethyiacetá tu se získá 8 mg konečného produktu.

FAB-MS nalezeno 554,4 (μ + 1).

Sloučeniny, uvedené chu uvedenými postupy při v tabulce 37 byly připraveny svr použití eohanolu a různých aminů

Tabulka 37

	R	FAB-MS (M-L)
1 dUd2	edianoi	509.3
2 dl-t-dZ	marphaliil·	550.4
3 dI-ř-02	edianolamini	524.3
4 dl-rd2	chiomorphoíin:	5ÓÓ.2

H trans

252

Stupen A:

K 2,52 g meziproduktu, připraveného podle stupně A příkladu 3L4 v ethanolu se přidá 5N roztok UaOH. Směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se zředí vodou a okyselí 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá

2,12 g výsledného produktu.

Stupeň 3:

3CC i

K roztoku 15 mg meziproduktu ze stupně A v 1 ml chloroformu se přidá 9 ml 4-amino-L-Putanolu, 19 mg EDO a 7,5mg H03T. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, odparek se čistí (chromatatron, směs methyienchloridu a methanolu 20 : 1), čímž se získá výsledný produkt.

253

Stupeň C:

zbaví ochrané v ethyiacetát s 13 mg mez i pro

Meziprodukt, připravený ve stupni 3 se ných skupin působením kyseliny chlorovodíkov Surový mazeríái se v i mi chloroformu smísí duktu 1, 19 mg 300, 7,5 mg HOST a přidá se 20 mi triethylaminu. Pak se reakční směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, po této době se vlije do vody. Vzniklá směs se extra huje methyLenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným. Po odpaření a čištění odparku (PLC, směs methylenchloridu a methanolu 10 : 1) se získá 20 mg produktu ve formě směsi diastereomerů, na tuto směs se působí plynným chlorovodíkem v ethyLacetátu, čímž se získá 13 mg požadovaného produktu.

^H-NMR (400 MKz, CD^OD, směs diastereomerů a rotamerů):

7.73 (d, 8 Hz. 1/2 H), 7.65 (d,3 Hz, 1/2 H), 7.54-6.98 (m, 7 1/2 H), 6.37 (t, 7 Hz, 1 1/2 Hz), 5.25 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 K), 3.39-2Λ7 (m. 10 H), 1.71-0.93 (m, 5 H), 1.61 (s, 3/2H), 1.60 (s. 3 H), 1.53 (s. 3/2 H), 0.41 (m. 1/2 H), 0.11 (m. 1/2 H).

FAB-MS: 548.2 (M+i).

Svrchu uvedeným způsobem byly při použití různých aminů připraveny sloučeniny z následující tabulky 33.

254

Tabulka

Β3

	R	FA3-MS (Mt:
1 dl~L2	adiy lamin.	50-.3
2 dlTd2	morpnoiin
3 dl-d2	adianoiamin·	520'.2
4 dl		55ó. L

Ν— d2 ‘1 ::ο.ι

Příklad 359 (trans, dg)

trans. d2

- Í33 Stupeň A:

K roztoku 915 mg meziproduktu ze stupně A příkladu B58 v chloroformu se přidá 590 ml (IR,2R)-N-methyIpseudoefedrinu, 1,14 g EDO a katalytické množství DMA?. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí (MP10, směs hexanu a ethylacetátu 3 : 1), čímž se získají dva diasterecmery, 316 mg méně polárního diastereomerů d, a 133 mg polárnějšího diastereomerů d_p .

Stupeň 3:

3OC

Roztok 133 mg polárnějšího meziproduktu ze stupně A v methanolu se hydrogenuje při použití hydroxidu paladnaté ho na aktivním uhlí a tlaku vodíku 0,1 MPa celkem 2 hodiny Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpa ří. Odparek se znovu rozpustí v etheru a roztok se promyje

256

1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se odloží Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 34 mg výsledného produktu.

Stupeň C:

SOC

K roztoku 16 mg meziproduktu ze stupně 3 v chloroformu se přidá 21 mg hydrochloridu ethylesteru glycinu, 19 mg EDC, 13 mg H03T a 35 ml triethylaminu. ?o 3 hodinách stání při teplotě místnosti se směs zředí methylenchloridem a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí preparativní TLC (směs hexanů a ethylacetátu 1 : 1) čímž se získá 16 mg výsledného produktu.

Stupeň D:

trans, <32

- 257 Na 3 mg meziproduktu ze stupně 0 se působí plynným chlorovodíkem v ethylacetátu, čímž se získá surový hydrochlorid. K tomuto materiálu se v i mi chloroformu přidá 3 mg meziproduktu 1, 3 mg EDC , 5 mg HO3T a 3 mi triethylaminu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Směs se extrahuje methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Po odpaření a čištění (PLC, směs hexanů a ethylacetátu 1 : 2) se získá požadovaný produkt, který se zbaví ochranných skupin působením chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 11 mg výsledného produktu.

^LH-NMR (400 MHz, CD_qOD, směs rotamerů): 7,73 (d, 8Hz, 1/2

H), 7.54 (d, 8 Kz. 1/2 Η)ϊ 7.38-6.99 (m, 8 K), 6.34 (d. 7 Kz. 1 K), 5.285.05 (m, 2 H), 4.80-4.52 (m, 1 H), 4.09 (m. 3 H), 3.59 (m. 1 1/2 H), 3.34 (m. 1 1/2 H), 3.2* (_m, 1 H), 2.98 (m. 1 K), 2.70-2.48 (m. 2 1/2 H), 1.701.55 (m, 1 1/2 H), 1.61 (s. 3 H), 1.60 (s, 3 K), 1.22 7 Hz. 3 H), 1.00 (m, 1/2 K), 0.57 (m, 1/2 K).

FAB-MS: 562.3 (Mt-l)

Způsobem podle příkladu 359 byly připraveny také sloučeniny, uvedené v tabulce 39

Tabulka 39

d2 d2

R FA3-MS (M-M)

0-aianin. ethyl ester 576.3

L-aianini methyl ester 562.3

253

Příklad B50 (trans, d₂)

Roztokem 3 mg meziproduktu ze stupně C příkladu 359 v ethylacetátu se nechá 15 sekund při teplotě 0 °C probubl vat plynný chlorovodík, pak se směs nechá stát 30 minut př teplotě místnosti, načež se odpaří do sucha, čímž se získá surový produkt. X tomuto materiálu se v 1 ml chloroformu přidá 3 mg meziproduktu 3, 3 mg EDO, 5 mg HOBT a 3 mi triethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 12 hodin při teplo tě místnosti a pak se vlije do vody. Pak se směs extrahuje methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Po odpaření a čištění (PLC, směs hexanů a ethylacetátu 1 : 2) se získá požadovaný výsledný produkt, který se zpracovává plynným chlorovodíkem v ethylacetátu, čímž se získá 11 mg výsledné ho hydrochloridu.

FA3-MS: nalezeno 551,4 (M > 1).

Svrchu uvedeným způsobem se při použití různých aminokyselin připraví také sloučeniny, uvedené v následující tabulce BIO.

259

Tabulka 310

Stupeň A:

3QC

trans

250

X roztoku 200 mg meziproduktu ze stupně A příkladu 312 v methanoiu se přidá katalytické množství methoxidu sodíku v methanoiu a směs se vař.í 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do O,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 190 mg výsledného produktu.

Stupeň 3:

micna orz teo^o·

X roztoku 120 mg meziproduktu ze stupně A ve 2 mi toluenu se přidá 3,-9 mi IN roztoku diisobutylaiuminiumhydridu v hexanech při teplotě -73 °C. Reakční směs se 1 hodinu 1, pak se ořidá methanol a směs se vlije do 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí pomocí PlC (směs hexanů a ethylacetátu 3:1), čímž se získá 50 mg požadovaného produktu.

S tupeň C:

3OC i

trans

- 'Z i. K roztoku triathylfosfonacetatu v z mi .H.- se prida

při teplotě	0 0 celkem 1,4=	mí
sily!)amidu	draslíku v toluen	,u.
při teplotě	místnosti, načež	se
produktu ze	stučně 3 v 1 mi 0	• »r·» ΓΊ i.

0,5 N roztoku bis(tržmethy1 Směs se nechá stát 1 hodinu k roztoku přidá 42 mg mezia směs se 1 hodinu vaří cod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a odparek se čistí pomocí PLC oři použití směsí hexanů a ethylacetátu 4 : L, čímž se získá 50 mg výsledného produktu.

Stupeň D:

mg meziproduktu ze stupně C se smísí při teplotě místnosti s 0,5 mi TFA. Po 10 minutách se směs odpaří a podrobí třikrát azsotropní destilaci s toluenem. K roztoku zbytku v 1 ml chloroformu se přidá 62 mg meziproduktu 1, 53 mg EDO, 23 mg HOBT a 53 ml triethylaminu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, odparek se čistí (PLC, směs hexanů a ethylacetátu 1 : 1), čímž se získá 65 mg požadované ho produktu.

252 stuoen. í:

Roztok 50 mg meziproduktu ze stupně 0 v methanolu se hydrogenuje v přítomnosti hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí a šlaku vodíku 0,1 MPa celkme 2 hodiny. Rak se směs zfiltruje přes vrsovu celitu a filtrát se odpaří. Odparex se zpracovává působením plynného chlorovodíku v etr.ylacetátu, čímž se získá 25 mg požadovaného produktu.

FA3-MS: nalezeno 522,3 ( M+· 1) .

Příklad 362 (cis, d.)

263

Stuoeň A:

C0-5CÍ

12,9 ml ethylchiormravenčanu se přidá k míchané suspenzi 1,35 g chloridu medného ve 200 mi THE. Rak se při tep lote 0 C oomalí roz'

Vj

U a	a, 9 g hořčíku
193	5). Reakční
i 4 o	do směsi nasv-
	•
aku	a extrahuje se
7 O ’	N roztokem kv-
2ΓΠ C	hloridu sodnéh·

:k ethylnikotinatu a pak íinidla (připraveného z í 2-6rombenzaldehydu, 20 ml l,3-oropan<

podle publikace J. Org. Chem., 51, 3< směs se 1 hodinu pomalu míchá, pak scer.ého roztoku chloridu amonného a ar e thy láce zátem. Organická vrszva se promyje i?í seiiny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chl a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čím se získá výsledný produkt. Tento materiál se nechá krystaii zovat z ethylacetátu, čímž se získá 25 g čistého produkzu.

Stuoeň 3:

'0

254 g meziproduktu horkého ethyláce oázu a ze stupně A se rozpustí v 500 ml oztok se zchladí na oeplotu místnosti. Pak se rozo tičitého 2 hodiny genace se sleduje vrstvu celitu a fi pustí ve 150 ml hc ml 5N roztoku NaOH dičem. Pak se směs a směs se 10 minut věoílá pevná látka chloridem, extrakt sodného a vysuší s odparek se smísí s nou látkou, čímž s<

ok hydrogenuje v přítomnosti oxidu plapři tlaku vodíku 0,1 MPa, průběh hydropomocí TLO. Pak se směs zfiltruje přes Itrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozrkého ethanolu a pak se přidá ještě 75 a směs se 10 minut vaří pod zpětným chlaodpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda míchá při teplotě místnosti, pak se spina odfiltruje. Filtrát se extrahuje methylen se promyje nasyceným roztokem chloridu Íránem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a e svrchu odfiltrovanou špinavěbílou peve získá celkem 13,5 g produktu.

Stuceř C

C3Z

K roztoku 10,1 g meziproduktu ze stupně 3 ve 300 mi THF se při teplotě 0 °C přidá katalytické množství bromkresolové zeleni jako indikátoru a 54 mmol ΜηΟΞΗ^.Κ reakční směsi se pak přidává 1N roztok kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, až přetrvává žluté zbarvení (pH = 4,0). Po 1 hodině se směs vlije do 1M NaOK a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se Čistí na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu

255 : L k odstranění velmi polárního podílu mat teriál, získaný po odpaření filtrátu se rozpus formu a k roztoku se při teplotě 0 °0 přidá 5 aminu a 4,5 ml C3Z-CÍ. Směs se ještě 15 minut se vlije do vody a vzniklá směs se extrahuje m ridem. Organická vrstva se promyje nasyceným r ridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpař (MPLC, směs hexanu a ethylacetátu 5 : i) se zí sledného produktu.

eriáiu. Mátí v chícromi triethvimíohá, pak ethylenchiooztokem chioení a čištění ská 5,4 g vý— tupen D:

C3Z i

z iG,C

CS

CHO

K roztoku 2,17 g meziproduktu ze stupně 0 ve 30 mi methanolu se přidá 5 mí IN kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá. Pak se směs vlije do ÍN roztoku NaOH a vzniklá směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odparek se čistí (chromatatron, směs hexanů a ethylacetátu 5:1), čímž se získá 1,55 g produktu.

Stupeň E:

C3Z

255

K roztoku 25 ml triethylfosfonacetátu v THF se přidá

4,55 ml, 0,5H roztoku 'ois( trimethylsilyl) amidu draslíku v toluenu při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se k roztoku při teplotě místnosti přidá roztok 350 mg meziproduktu ze stupně 0 v 10 ml THF. Směs se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethyletherem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí (chromatatron, směs hexanů a ethylacetátu 5:1), čímž se získá 373 mg výsledného produktu.

370 mg meziproduktu ze stupně E se rozpustí v methanolu a roztok se hydrogenuje 1,5 hodiny v přítomnosti hydroxidu paladnateho na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu, přidá se 749 mg meziproduktu 3, 714 mg EDO a 275 mg HOBT a směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se směs odpaří a čistí (ohroma tatron, směs hexanů a ethylacetátu 2 : 1), čímž se získají dva diastereomery, 545 mg méně polárního diastereomeru d^ a SCO mg polárnějšího diastereomeru d_?.

- 257 Stupeň G:

ztoku 200 mg méně polárního diastereomeru ze ethylacetátu probubláváním po docu 15 sekund °G ořidá plynný chlorovodík. Směs se nechá 30 ři teplotě místnosti a pak se odpaří a čistí tup

K ro ně F se v teplotě G nut stát o (LH-20, 100% methanol), Čímž se získá 100 mg cis, d.-croduk tu jako bílá pevná látka.

^LH-MMR (400 MHz, 00,30, směs rotamerů): 7,23-7,06 (m, SH) ,

5.09 (m. 1/2 H), 4.35-4.55 (m. I 1/2 H), 4.17 (m. I H). 4.10 (q, 7 Hz. 2 H), 3.77 (m. 2 H). 3.46 (m. 1 1/2 H), 3.25 (m. 1/2 H), 3.15-2.39 (m. 9H), 1.89-1.60 (m, 5 H). 1.65 (s. 2 H), 1.62 (s. 2 K\ 1.57 (5. 2 H), 1.21 (i. 7

Hz. 3 H), 0.91 (c. 7 Hz. 3/2 K\ 0.85 (c, 7 Hz. 3/2 K). FA3-MS: 594.3 (Mř-1)

Příklad 363 (cis, d,)

253

2,2 mg požadovaného cis, d-j-oroduktu se získá z polárnějšího diastereomerů ze stupně F přikladu 352 způsobem podle stupně G příkladu 352.

1.

H-NMF. (400 MHz, CO^OD, směs rotamerů)

7,90 - 7,02 (m,

L.92—.51 (m. 2 K), 4.10 (q, 7 Hz, 2 H\ 4.07 (m, 1 H), 3.79 (m. 2 H),

5.45 (m. 1 1/2 K), 3.25 (m, 1/2 K), 3.07-2.33 (m, 9K), 1.94-1.69 (m, a rí), l.o3 (s. 3/2 K), l.ál (s, 3/2 Η), l.óO (s. 3/2 H), 1.59 (s, 3/2 K), 1.20 (t, 7 Hz, 3 K), 0.91 (L 7 Hz. 3 K). FA3-MS: 594.3 (MH).

Stupeň A:

259

Ke 30 mg méně polárního diastereomerů ze stupně E příkladu 352 v 1 ml ethanolu se přidá 30 mi 5?í roztoku NaOH při teplotě místnosti. Směs se 1 hodinu míchá a pak se odpaří. K odparku se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 20 mg výsledného produktu.

Stupeň 3:

K roztoku 6 mg meziproduktu ze stupně A v 0,5 mi chloroformu se přidá 0,3 ml ethanolaminu, 3,5 mg EDC a 1,3 mg HOBT. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Směs se extrahuje methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Po odpaření a Čištění (PLC, methyLenchlorid a methanol 20 : 1) , se získá produkt, který se zbyví ochranných skupin působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, čímž se získá 1,5 mg výsledného cis, d.-oroduktu.

270 ^LH-NMR (400 MHz, OOgOD, směs rotamerů): 7,23 - 7,07 (m, 9H),

5.09 (m. 1/2 H), A35-A62 (m. 1 1/2 H), 4.[9 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H),

3.55 (c. 6 Hz, 2 H), 3.45 (m. 1 E), 3.34-2.3A (m. 6 1/2 H), 2.73-2.45 (m.5 1/2 H), 1.35-1.57 (x, 5 H), 1.65 (s, 3/2 H), 1.62 (s, 3/2 K), 1.57 (s. 3/2 H), 1.56 (s. 3/2 H), 0.92 (ú, 7 Hz, 3/2 H), 0.35 (c, 7 Hz. 3/2 H).

FAB-MS: 609.2 (M^l)

Příklad 355

K rozteku 5 mg meziprodukzu ze stupně A. příkladu 35^ v 0,5 ml chloroformu se přidá 1 mg ethylaminhydrochloridu,

3.5 mg EDC, 4 .«al triethylaminu a 1,3 mg HOBT. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Pak se směs odpaří a odparek se čistí (PLC, methylenchlorid a methanol 20 : 1), čímž se získá produkt, který se zpracovává působením KOI v ethylacetátu, čímž vznikne

1.5 mg požadovaného cis, d^-produktu.

^H-MMR (400 MHz, CD^OD, směs rotamerů): 7,23 - 7,07 (m, 9K),

5.09 (m. 1/2 H), 4.33-4.62 (m, 1 1/2 H), A17 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H).

3.50 (m. I 1/2 H). 3.25-2.34 (m, 6 1/2 H), 2.72-2.39 (m, 5 Η), 1.39-1.53 (m, 5 H), 1.65 (s, 3/2 H), 1.61 (s, 3/2 K), 1.57 (s, 3/2 K), 1.56 (s, 3/2 1-1).

1.06 (c, 7 Hz, 3 Η;, 0.91 (t, 7 Hz, 3/2 H), 0.35 (c, 7 Hz, 3/2 H).

FAB-MS: 593.3 (>M)

271

Příklad 3δδ (cis, d_n)

K roztoku 3 mg meziproduktu ze stupně A příkladu 354 v i ml mechyienchloridu se přidá 2,2 ml ethyichiormraver.čar.u a 5 ml triethylaminu při teplotě 0 °C. Pak se reakční směs 10 minut míchá oři teolotě 0 ³0 a pak ještě i hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do r.asyce něho roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. K odparku v 0,5 ml acetonu se přidá 2,3 mg azidu sodíku v 0,2 ml vody při teplotě 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se extrahuje ethyletherem extrakt se promyje vodou a.nasyceným roztokem chloridu sod ného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpaře ním se získá aoylazid, který se rozpustí v 1 ml toluenu a roztok se vaří 3 hodiny, čímž vznikne isokyanát. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a přidá se 9 mi 40% methylaminu ve vodě. Pak se směs míchá ještě 12 hodin při teplotě místnosti, přidá se IN roztok HC1 a směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí (PLC, methylenchlorid a methanoi 20 : 1), čímž se získá požadovaný derivát močoviny, který se zbaví ochranných skupin působením KOI v ethyiacetátu, čímž se získá 3,5 mg výsledného produktu.

272

FAB-MS: nalezeno 594,3 (N + 1).

Příklad 367 (cis, d. + d_?)

mg meziproduktu ze stupně Ξ příkladu 362 se rozpustí v methanolu a hydrogenuje 1,5 hodiny v přítomnosti hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa. Pak se směs zíiitruje přes vrstvu ceiitu, filtrát se odpaří ve vakuu na 11 mg volného aminu a k 5,5 mg tohoto aminu v chloroformu se přidá 7 mg meziproduktu 1, 5 mg EDO a 4 mg K037. Po 12 hodinách se směs cdcaří a odparek .stí(chrcmacacrcn, směs hexanů a ethylacetátu 2 : i), čímž se získá nedělitelná směs diasterecmerů. Tato směs se v ethylacetátu zpracovává při teplotě 0 °C p rob udáváním plynným chlorovodíkem po dobu 15 sekund. Pak se směs nechá 3 minut stát při teplotě místnosti, načež se odpaří, čímž se získá S mg produktu ve formě bílá pevné látky.

- 273 Příklad 363 (cis , d.

Stupeň A:

C3Z

A

K roztoku diethyIkyanomethylíosíonátu ve 25 ml THF se přidá 3,44 ml, 0,5N roztoku bis(trimethyIsilyl)amidu draslíku v toluenu při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se při teplotě místnosti přidá roztok 350 mg meziproduktu ze stupně D příkladu 352 v 10 ml THF. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním IN roztoku kyseliny chlo rovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje ethyletherem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Čištěním odparku (chromatatron , smě hexanu a ethylacetátu 5 : 1) se získá alfa,beta-nenasvcený nitril (463 mg trans-íormy, 124 mg cis-íormy).

274

Stupeň 3:

590 mg meziproduktu ze stupně A se rozpustí v methe.no lu a hydrogenuje v přítomnosti hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí 1,5 hodiny při tlaku vodíku 0,1 MPa. Pak se smě zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří ve vakuu.

K odparku v chloroformu se přidá 550 mg meziproduktu 3,

550 mg Ξ30 a 208 mg HOST. Po 2 hodinách se směs odpaří a odparek se čistí (chromatatron, směs hexanu a ethylacetátu 1:1), Čímž se získají dva diastereomery, 220 mg méně polárního diastereomerů d. a 250 mg polárnějšího diastereomeru d^.

StuDeň C:

H

X 220 mg méně polárního diastereomeru zs stupně 3 v 5 ml· toluenu se přidá 205 mg azidu trimethyicínu a směs se vaří 6,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí ve směsi methy lenchloridu, methanolu a kyseliny octové v poměru 20 : 1 : 0,1, užije se 20 ml této směsi, pak se nechá roztok stát 12 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se čistí pomocí PLC (methylenchlorid, methanol a kyselina octová 20 : 1 : 0,1), čímž se získá 120 mg požadovaného produktu.

Stupeň D:

\l

Na 120 mg meziproduktu ze stupně C se působí HOL v ethylacetátu, čímž se získá 93 mg požadovaného cis, d^-produktu ve formě bílé pevné látky.

0.85 (t, 7 Hz, 3/2 H). FA3-MS: 590.2 (Mň-i).

276

Příklad 363 (cis, dg)

Při použ ně 3 příkladu příkladu 363 z

PA3-MS: naleze í 6,3 mg polárnějšího diastereomeru ze 3 se způsobem, popsaným ve stupních C kají 2 mg výsledného produksu.

530,4 (M-l).

ťUO

N

H

277

Stupeň A:

782 mg meziproduktu ze stupně A příkl pustí v methanoiu a hydrogenuje hydroxidem aktivním uhlí při tlaku 0,1 MPa po dobu i,; se zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří odparku v chloroformu se přidá ^Δ63 mg 3oc-í 534 mg 300 a 207 mg HOST. Po 2 hodinách se čistí (MPLO, směs hexanů a ethylacetátu 1 : získají 2 diastereomery, 313 mg méně poiárr menu d, a 300 mg polárnějšího diastereomer .adu 333 se rez paladnatým na i hodiny. Směs vakuu. X )-tryptofanu, směs odpaří a

1i , c irnz se lího diastereoStupeň 3:

27S

K roztoku 315 mg méně polárního diastereomerů ze stupně A v ethylacetátu se probubláváním po dobu 15 sekund při teplotě 3 °C přidává plynný chlorovodík. Směs se nechá 30 minut stát při teplotě místnosti a pak se odpaří, čímž se získá surový produkt. K roztoku tohoto produktu v 5 mí chloroformu se přidá 153 mg N-30C-aifa—methylaianinu, L^gmg EDC, 217 mi triethylaminu a 77 mg HOBT a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do vody a extrahuje methylenchloridem, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí (chromatatron, směs hexanů a ethylacetátu 1:2), Čímž se získá 287 mg výsledné ho produktu.

Stupeň C:

Z 297 mg svrchu získaného meziproduktu ze stupně 3 příkladu 370 se způsobem podle stupně C a D příkladu 363 získá 135 mg požadovaného cis, d^-oroduktu.

H-NMR (400 MHz, CD^QD, směs rotamerů): 3,03 (d, SH, 1/2 H) 7.80 (d, 8 Hz, 1/2 H), 7.64 (d, 8 Hz. 1/2 H), 7.57 (d. 3 Hz. 1/2 H), 7.55 (d.

Hz, 1 H), 7.22-7.00 (m. 7 H), 5.31-5.20 (m. 1 H), 4.71 (d. 12 Hz. 1/2 H), Ail (d. 12 Hz. L/2 H), 4.15 (m. 1/2 K), 3.92-3.57 (m. 2 L/2 Η). 3A33.03 (m. 3 1/2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.52-2.25 (m. 1 L/2 K), 1.59 (s, 3/2 H). 1.54. (s, 3/2 K), L.50 (s. 3/2 H), 1.35 (3/2 Η), L.43 (m. 1 H), 0.93 (c. 7 Hz. 3/2 H), 0.34. (_t. 7 Hz. 3/2 H).

FA3-MS: 601.1 (M-l).

- 279 Příklad 371 (cis, d₅)

Z 300 mg polárnějšího diastereomerů, připraveného stupni A příkladu B70 se způsobem podle stupně 3 příklad 370 a szupně 0 a D příkladu 363 získá 125 mg produktu.

‘H-NMR (400 MHz, 0D_q0D, směs rotamerů): 3,24

8.09 (d, 8 Hz. 1/2 H), 7.59 (d. 8 Hz. 1/2 H), 7.54 (d. 8 Hz. 1/2 H), 7.346.92 (rn, 8 H), 5A0 (m, 1/2 H), 5.15 (m. 1/2 H), 4.64 (d. 13 Hz. 1/2 H).

4.55 (d, 13 Hz. 1/2 H), 4.22 (m. 1/2 H). 4.09 (m. 1/2 H), 3.31-3.53 (m. 2 1/2 H\ 3.40-2.34 (m, 9 1/2 H), 2.71-2.. 2 (m. 1 1/2 H), 1.63 (s. 3/2 K), 1.52 (s. 3/2 H), 1.43 (s. 3/2 H), 1.29 (3/2 H). 1.53 (m, 1/2 H), 1.32 (m. 1/2 K), 0.90 (t, 7 Hz. 3/2 H), 0.79 (i, 7 Hz, 3/2 K).

FA3-MS: 601.2 (M-rl).

Příklad 372 (cis,

230

Stupeň A:

X roztoku 235 mg meziproduktu ze stupně C příkladu 352 ve 3 ml methanolu se přidá 0,5 mí 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá. Pak se ke směsi přidá 0,7 ml, 10M roztoku NaCN3K_q v THF a po 5 minutách se reakční směs vlije do i.N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje sthyletherem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí (chromatatron, směs hexanu a echy! acetátu 1 : 1), čímž se získá 142 mg produktu.

Stupeň 3:

K roztoku 142 mg meziproduktu ze stupně A v methanolu se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v ezheru a hydroxid paladnatý a směs se míchá 12 hodin v atmosféře vodíku. Pak se směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří, Čímž se získá 105 mg produktu.

231

S tupen C :

Ke 105 mg meziproduktu ze stupně 0 ve 2 mi chloroformu se přidá 31 mg meziproduktu 1, 54 mg EDO, 23 mg HOST a 53 ml triethylaminu, reakční směs se míchá 12 hodin při teplozě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methyLenchloriiem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí (chromatazron, směs hexanů a ethyiacetátu 1:1), čímž se získá produkt, na který se působí chlorovodíkem v ethylacetátu, čímž se získá 53 mg výsledného produktu.

FA3-MS: nalezeno 519,2 (M + 1).

Příklad 373 (cis, d.-d₂)

232

Stupeň A:

K 100 mg acetonu se při sova reakčního místnosti, pak přes vrstvu ce Organický rozt sodného, vysuš 100 mg výsledn mezidproduktu ze stupně A příkladu 372 v teplotě 0 °C přidá 0,2 mi 4N roztoku Jone činidla. Směs se 13 hodin míchá při teplo se přidá isopropanol a směs se zfiltruje litu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. ok se promyje nasyceným roztokem chloridu í síranem sodným a odpaří, Čímž se získá éhc produktu.

Stupeň 3:

K 50 mg meziproduktu ze stupně A v etheru se při t lote 0 °C přidá diazomethan (3!att, Org. Syn. Collective sva. 4, str. 225). Směs se pomalu zahřeje na teplotu mís nosti a 12 hodin se míchá. Po odpaření a čištění odparku (PLC, směs hexanů a ethylacetátu 3 : 1), se získá 50 mg produktu.

233

S tuc e

směs zfiitruodparku v mg Ξ00 a 24 (chromatatron, ská crodukt, mg meziproduktu ze stupně 3 se rozpustí v methanolu a hydrogenuje v přítomnosti hydroxidu paiadna^--' ním unií 1,5 hodiny při tlaku 0,1 MPa. Pak se je přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. K chloroformu se přidá £3 mg meziproduktu 1, ^5 mg “03?. Po 2 hodinách se směs odpaří a čistí směs hexanů a ethylacetátu i : i), čímž se zí který se zbaví ochranných skupin působením chlorovodíku v ethylacetátu. čímž se získá ^7 mg výsledného produktu.

FA3-MS: nalezeno 553,1 (M+l).

Příklad B74 (cis, d-^+d^)

234

Stupeň A:

K 50 mg mez reformu se přidá 46 mg EDO, 34 ni se míchá 12 hodin vody. Pak se směs nem sodným, odpař ethylacetátu 1 :

produktu ze stupně A přikladu B73 v chlo 1 mg hydrochloridu ethvlesteru glycinu, riethylaminu a 32 mg HC3T. Reakční směs při teplotě místnosti a pak se vlije do extrahuje methylenchloridem a suší síraa odparek se čistí (PLC, směs hexanů a ), čímž se získá 45 mg produktu.

Stupeň 3:

Ze 45 mg meziproduktu ze stupně C příkladu 373 získá 43 FA3-MS. nalezeno 534,2 (M + 1) stupně A se způsobem podle mg produktu.

5

Příklad 375 (cis, d. + d„)

Stupeň A:

K 53 mg meziproduktu ze stupně A příkladu 373 v chloroformu se přidá 12 ml ethanoiaminu, 37 mg EDO a 19 mg KO3T směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí (chromatatron, me thy Lenchlorid a met.hanoi 20 : 1), čímž se získá 29 mg výsledného produktu.

235

ožadcvaného produktu se připraví z 29 mg předchozího stupně způsobem. uvedeným ve

13,3 mg meziproduktu stupních F a

FA3-MS: nalezeno 331,2 (ÍVl·

Příklad 373

K roztoku 100 mg meziproduktu ze stupně A-l příkladu 312 v kyselině octové se přidá oxid platičitý a směs se hydroger.uje 24 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa, průběh hydrogenacs se sleduje pomocí TLC. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu, filtrát se odpaří a odparek se podrobí azeotropní destilaci s toluenem. Zbytek po destilaci se rozpustí v TFA a roztok se míchá 20 minut při teplotě místnosti

237

Pak se reakční směs odpaří, odparek se rozpustí v 0,5 mí methyienchloridu a přidá se 15 mg meziproduktu 1, 15„mg EDO, 5 mg HOBT a 11 ml triethylaminu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí (PLC, směs hexanů a ethylacetátu 1 : 1), čímž se získá produkt, na který se působí chlorovodíkem v ethylacetátu, čímž se získá 3 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nalezeno 511,1 (M + 1).

Příklad 377 (cis, d, -- d_?)

Meziprodukt, připravený ve stupni 3 příkladu 312 se rozpustí v methanolu a hydrogenuje v přítomnosti hydroxidu paladnatého při tlaku vodíku 0,1 MPa celkem 2 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. 33 mg odparku se rozpustí v 1 ml chloroformu a přidá se 48 mg N-3oc-beta,beta-dimethyL-beta-alaninu (W. R. Schoen a další, J. Med. Chem., 37, 397, 1994), 43 mg EDO a 30 mg HOBT, směs se míchá 12 hodin a pak se vlije do vody. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí (chromatatron, směs hexanů a ethylacetátu 1 : 1), čímž se získá produkt, který

293 se zbaví ochranných skupin působením chlorovodíku v ethyl acetátu, čímž se získá 53 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nalezeno 519,2 (M + 1).

Stuoeň A:

C-TH=

K roztoku 1 ml methyl-(R)-laktátu v 5 ml dihydropyranu se přidá jedna kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti. Reakční směs se jednu hodinu míchá, pak se odpaří a odparek se čistí (chromatatron, směs hexanů a ethylacetátu 3:1), Čímž se získá 1,49 g požadovaného produktu. K 500 mg laktátu, chráněného THP se v 10 ml toluenu přidá 3,45 ml IN roztoku diisobutylaluminiumhydridu v cyklohexanu při teplotě -73 °C a po 1,5 hodině se reakce zastaví přidáním methanolu při nízké teplotě. Směs se vlije do 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a vzniklá směs se

233 extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným·.2 odpaří, čímž se získá chráněný aldehyd.

Stuoeň 3:

X roztoku 25 mg produktu z příkladu 377 v 0,5 ml methanolu se přidá 33 mg meziproduktu ze stupně A a 13 mg octanu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se ke směsi pomalu přidá 90 ml IN roztoku NaCNBHg v THF, směs se 13 hodin míchá a pak se odpaří. Odparek se čistí (chromatatron, směs methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 10 : 1 : 0,1), čímž se získá produkt, který se rozpustí v 0,5 mi methanolu a pak se zpracovává působením 0,2 ml 9N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se ještě 2 hodiny míchá, načež se odpaří a odparek se suší, čímž se získá 10,5 mg výsledného produktu.

FAB-MS: nalezeno 577,4 (M + l) .

290

3cc ce o

K míchanému roztoku 15 g, 95,4 mmol ethylnipekotátu a 0,05 ekvivalentu DMA? v dichlormethanu se při teplota 0 °C po kapkách přidá kapací nálevkou 21,3 g, 100 mmol di-terc.butyldikarbonátu ve 200 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 až 3 hodiny, pak se vzniklý roztok promyje 3N roztokem HCI a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 33 % získá 13,7 g výsledného produktu.

1

Stupeň 3:

Scc

GEí

K míchanému roztoku 7 g, 25,90 mmol ethyl-H-t-3oc-nicekotátu ve L00 mí THF se při teplotě -73 °C pod argonem :eolotě -73 °C, načež se k přidá 23 ml, 23 mmol LHMDS v průběhu 10 minut. Pak se roztok míchá ještě 30 minut oři toku pomalu přidá í,3 g, 23 mmol benzy1bromidu. Pak se reakční směs míchá přes noc, načež se nechá zteplat na teplotu místnosti. Směs se zahustí, zředí vodou a extrahuje 2x200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatograf ií na silikagelu, jako eluč.ní činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 33 % získá 3,32 g výsledného produktu.

FA3-MS: pro C_poH_2gNO₄ ^: vypočteno 347, nalezeno 343 (M-H).

Stuoeň C:

oe:

Roztok 23,02 mmol meziproduktu ze stupně 3 (3 g) v 30 ml ethylacetátu se zchladí na 0 °C. Za stálého míchání

252 se roztokem nechá probublávat plynný chlorovodík až do nasycení. Pak se reakční směs míchá 4Q minut, po této době je možno pomocí TLO prokázat, že reakce je ukončena. Pak se roztok odpaří k odstranění ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 99 % získá 6,53 g produktu.

1K NMR (CDCld, 4GC'MHz) δ 7.25-7.19 (m. 3 H), 7.04-7.01 (m, 2 K),

5.35 (v. br. s, 2 K), 4.22-4.10 (m. 2 Η), (d, J = 13 říz, 1 K), 3.21 (br.

d, J = 12.7 Hz. 1 E), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1 K), 2.76-2.63 (m, 3 K), 2.22 (br. d. J = 13 Hz, 1 K), 1.73-1.71 (m, 1 H), 1.61-1.48 (m, 2 H), 1.18 (t, j = 7 Hz, 3 H).

FAB-MS pro C_{1 ς}Η_?, NOg: vypočteno 247, nalezeno 248 (M+H)

Stupeň D:

K roztoku 1,2 g, 4,23 mmol meziproduktu z předchozího stupně a jeden ekvivalent meziproduktu 1, jeden ekvivalent HOBT a jeden ekvivalent N-methyImorfolinu v dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se přidá 1,5 ekvivalentu EDO. Směs se míchá přes noc při teplotě O °C. Pak se směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Po čištění pomocí MPLC při eluci 40% ethylacezátem v hexanu se získají dvě enanciomerně čisté sloučeniny. Sloučenina, která vychází ze sloupce dříve,

293 'oyla získána v množství 1,14 g a označena d₇ , tato látka má v poloze 3 nipekotátu absolutní konfiguraci R. Sloučenina, která vychází ze sloupce později, byla získána v množství 1,08 g, označená d₂ a má absolutní konfiguraci S v poloze 3 nipekotátu, jak je zřejmé také z příkladu 02. d₇ : FA3-MS pro C^_SH .,^Ν^Ο-, vypočteno 513, nalezeno 519 (M+H) d.,: FA3-MS pro C^H,,_gN₄Og, vypočteno 513, nalezeno 519 (M-rH)

Stupeň Ξ:

Sloučenina byla připravena způsobem podle stupně C z 1 g mezioroduktu d. z předchozího stunně ve 20 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 1,5 hodiny oři teplotě 0 °C. Ve výtěžku 91 % bylo získáno 360 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro Ο-^Η^θϋ^Ο^ vypočteno 513, nalezeno 519 (M+H).

29u

Pří klad CIA

možno připravit způsobem podle stupně

S ioučeninu C příkladu Cl z 1 z meziprodukt’.

:tuoně 0 příkladu

Cl ve 20 ml ethylacetátu probubláváním chlorovodíku při teplota 0 °C až do nasycení s následným odpařením směsi po 30 minutách stání, ve výtěžku 93 % se tímto způsobem získá 373 mg výsledného produktu.

F.A3-MS pro C^ř-YgM^Q_/t , vypočteno 513, nalezeno 519 (M-ť-i-í).

L..

H-NMR (COgOD , ^00 MHz), sloučenina existuje ve dvou rotamereoh s poměrem přibližně 5/3, pomalu dochází k vzájemné přeměně relativně k časové škále NMR:

7.60 (d. J = 7.9 Hz. 5/8 K). 7.55 (d, J = 7.9 Hz. 3/8 H), 7.346.93 (m, 9H), 5.36 (dd, J = 5.2Hz. 9.7 Hz, 3/8 H), 5.3 l (dd, J = 6.7 Hz.

8.8 Hz, 5/8 K), 4.23 (br. d, J = 13.7 Hz, 3/8 K), 4.10-4.00 (m, 6/8 H), 4.04-3.98 (m, 3/8 H), 3.96-3.32 (m. 10/8 H), 3.30 (br. d, J = 13.5 Hz. 5/8 H), 3.36 (br. d, J = 13.3 Hz, 5/8 H), 3.29-3.22, 3.17-3.10, (2m, 2K), 3.20 (br. d. J = 14.5 Hz. 3/8 H), 3.10-2.96 (m. 5/8 H), 2.90 (s, 6/8 H), 2.60 (d.

J = 13.4 Hz, 5/8). 2.41 (d. J = 13.4 Hz, 5/8 H), 2.19-2.12. 1.82-1.70. 1.681.60,1.50-1.40,1.34-1.25, 1.05-0.95 (6m. 4 H),1.55 (s, 9/8 H), 1.50 (s,

15/8 H), 1.09 (c. 7 = 7.1 Hz, 3 H).

295

Další meziprodukty, které jsou uvedeny v tabulce Cl, byly připraveny pomocí postupu, uvedených ve stupních A až C příkladu Cl. Výsledné látky, které jsou rovněž v cabuice uvedeny, byly připraveny způsobem, uvedeným ve stupních D a Ξ příkladu Ci a podle příkladu CIA při použití meziproduktu 1.

Tabulka Cl

	meziprodukt	produkt
		meziprodukt	produkt
	: Y	MF	MF	isomer*
		FAB-MS (MtI)	FAB-MS ÍM-I)
I	Me	C9HÍ7NO2 171 (M+, EI-MS)	CtTfcíjdNUOů 443	dl d2
2	Ec	CiqHi9NQ2	C25K36N4O4 457	dl
		135 (M+, EI-MS)	d2
1	n-Pr	CnHdiNOd	CtgH 3 3N4O4 471	dl
		199 (M+BI-MS)		d2

296

4	allyl	C11H19NO2 198	C26H36N4O4 469	dl d2
5	n-Bu	C12H23NO2	C27H40N4O4 485	dl
		213 (M+, EI-MS)		d2
6	-CH2OEc	C11H21NO3 216	C26H38N4O5 487	RS
/	cyclohexan ·	C15H27NO2	C30H44N4O4 525	dl
	methyl	254	d2
8	Ph(CH7)2-	C16H23NO2	C31H40N4O4 533	dl
		261 (M+, EI-MS)		d2
9	Ph(CH?)3-	C17H25NO2	C32H42N4O4 547	dl
		275 (M+EI-MS)		d2
10	o-MeOBn-	CI6K23NO3	C31H40N4O5	dl
		278	-»**7	d2
11	m-MeQ3n-	C16H23NO3	C31E40N4O5 49	dl
		278	w 7	42
12	p-MeOBn-	C16H23NO3	C31H40N4O5 549	dl
		278	d2
13	o-Me-3n-	C16H23NO2	C; ÍK40N4O4 577	dl
		262	j j j	42
14	m-Me-Bn-	C16H23NO2	C31H40N4O4 577	dl
		262	jjj	42
15	p-Me-Bn-	C16H23NO2	C31H40N4O4 533	dl
		262	42
16	o-Cl-Bn-	C15H20NO2CI	C30H37N4O4CI	dl
		282.284 (3:1)	554,556 (3:1)	42
17	m-Cl-Ba-	C15H20NO2CI	C30H37N4O4CI	dl
		282,284 (3:1)	554,556 (3:1)	42
15	p-Cl-Bn-	C15H20NO2CI	C30H37N4O4CI	dl
		282,284 (3:1)	554,556 (3:1)	42
16	2,6-di-Cl-Bn-	C15H19NO2CI2	C30H36N4O4CI2
		316,318,320	587,589,591
17	p-Br-Bn-	Ci5H20NO2Br	C30H37N’4O4Br	dl
		326,328 (1:1)	597,599 (1:1)	42

297 m-3r-3nο-πϊσο-3πm-nitro-3n21

X/

p-iiiiro-3nl-naph±yime±yl

Cl5tf20NO23r	C30H37NdO43r	T Ui
326,323 (1:1)	597,599 (1:1)	62
C15H20N2O4	C30K37N5O6	dl
293	564	62
C15K20N2O4	C JOK37N5O5	si ’
293	564	62
C15H20N2O4	C30K37N5O6	dl
293	564	62
C19H23NO2	C34H4QN4O4	dl
298	569	• 0_
C13H18NO2SCI	C2SK35N4O4SCI	dl
288.290 (3:1)	559.561(3:1)	62
C16H21NO4	Cj ÍH38N4.O5	RS
292	563
Ci 1H19NO4	^26^36^4.05	RS
230	501
C21H25NO4	C 3 6 Hdh N 4O 4	/4 *
		G-
C16H20NO4C1	C31H37N4O5C:	dl
326, 323(3:1)	597, 599(3:1)	d£
C17K20N2O4	C32H37N5O6	dl
317	538	62

^a V těchto a následujících tabulkách budou isomery označeny následujícím způsobem: R nebo S znamená stereochemii na atomu uhlíku, na nějž jsou vázány skupina X a Y, RS znamená směs těchto isomerů, d^ nebo d₂ znamená oddělené diastereomery, tak jak jsou definovány ve stupni D příkladu Cl

293

Další příklady, uvedené v tabulce Cla byly provede podle způsobů, uvedeného ve stupních D a Ξ příkladu Cl p použití meziproduktu 1 a běžně dodávaných meziproduktů.

Tabulka CTa

produkt
X	MF FA3-MS (M-řB	isorner
1	-OK	C20H23N4.O3 373	as
p	-CH20K	C21H30N4O3 337	RS
J	-CQ2E:	C33K32N4O4. 429	RS
4.	CO23a	C28K34N4O4 491	RS
5	C0NMe2	C23K33N5O3 428	RS

Další produkty, uvedené v násLedující tabulce CIb byly připraveny způsobem, uvedených ve stupních D a Ξ př kladu Cl pří použití meziproduktu 3 a některých meziproduktů, uvedených v tabulce Cl.

239

Tabulka CTb

produkt
, V	MF FAB-MS (M-l)	tsotner

i	3n	C30H4LN2O4 508	R
0	3n	C30K41N2O4	S
	508
h	?h(CH2)2	C3LH43N3G-	dl
			d2
4	?h(CH?)3	C 32F4.5N3O4.	dl
			d2
	l-íiaphcňyímediyl	CjaHoNjGá. 553	RS
6	O	C28H38NjOdSCl	RS
		543.550 (3:1)
7	p-?h-3n-	C36H45N3O4 534	RS
8	3nO2C-	C31H41N3O6 552	RS
9	<°ύΎΗγ	C31H40N3O6CI	dl
	536,538 (3:1)	d2

Produkty, uvedené v tabulce Cle byly připraveny způsobem, uvedených ve stupních D a Ξ příkladu Cl oři použití meziproduktu 2 a některých meziproduktů z tabulky Cl.

300

	Y	MF FAB-MS (M+i)	iso tne:
1	3n	CZ9K39N3O5 510	a
	3n	CZ9K39N3O5	3
	5L0
	p.	CZ4H37N3O5	as
		aí3
£	?h(CK2)2	C30K4ÍN3O5 524	dl dZ
Λ	?h(CK2)3	C31K43N3O5	dl
		538
6		C22K33N3O5 420	as
Příklad C2

Stupeň A:

L-vinná

50,3 g meziproduktu z příkladu Cl se rozpustí v dichlor methanu a roztok se promyje 3N roztokem NaOH. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, organické rozdcky se spojí,

č imz se zis.-xá	volný amin
pekotát a 31 g	kyše líny
vody a acetcnu	v poměru
stát přes r.oc	v 1ednicí

v oiejovité formě. Ethyi-3-Perzy!nipekocát a 0-vinné se rozpustí v 330 mi směsi vody a acs 1 : 4 za zahřívání. Roztok se nechá stát přsí a vytvořené krystalky se odfiltrují. ?o překrystaiovár.í ze 470 ml směsi vody a acetonu v poměru 1 : 4 při teplotě místnosti se získá 21 g soli ethy1-3-(R)-henzyinipekotátu s kyselinou D-vinnou.

Struktura této látky byla potvrzena krystalografíčky analýzou rtg-paprsky. Vzhledem k tomu, že je známo, že kyselina D-vinná má konfiguraci S,S, byla konfigurace chírálního podílu v této soli stanovena R.

Matečné louhy se spojí a odpaří a přidá se 3N roztok NaOH v dichlormethanu, směs se ještě 30 minut míchá a pak se organická vrstva oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem, organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 24,4 g produktu, obohaceného S-isomerem. Tento produkt se nechá krystalizovat se 14,3 g kyseliny L-vinné ve 400 ml směsi vody a acetonu

302 v poměru 1 : 4 při teplotě místnosti, čímž se získá 27,3 g soli ethy1-3-(3;-PenzyInipekotátu s kyselinou L-vinnou.

1H NMR (CD3OD, 400MKz) δ 7.31-7.22 (m, 3 H), 7.12-7.09 (m, 2 K),

4.40 (s, 2H, z kys. vinné), 4.30-4.10 (m, 2 H), 3.49 (br. d, J = 13 Hz, 1 K\ 3.06 (d. j = 13.6 Hz. 1 H\ 2.98 (d, J = 13 Hz, 1 K\ 2.92 (dt, J =

3.3 Hz, 13 Hz, 1 H), 2.32 (d, I = 13.6 Hz, 1 K), 2.30 (d, J = 12.4 Hz, 1 K), 1.8S (td, J = 3 Hz, 14.5 Hz, 1 H), 1.69 (dt, J = 3 Hz. 13 Hz, 1 K), 1.63-1.51 (m, 1 H), 1.25b (a, J = 7.1 Hz, 3 K).

Stupeň B:

II 1 / C=Q

NHBac

Γ!

c.

39,74 g soli ethyl-3-(S)-Penzylnipekotátu- s kyselinou L-vinnou se uvede do suspenze ve směsi 70 ml 3N roztoku NaOH a 70 ml vody a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší a odpaří na hustý olej. K míchané suspenzi tohoto oleje, 30,43 g N-t-3oc-D-TrpOH, 13,5 g HOBT a 200 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po několika podílech přidá 23 g EDC. Směs se míchá přes noc, pak se vlije do směsi vody a 3N roztoku HCI a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří na 57,7 g surového produktu, který se užije bez dalšího čištění.

303

FAS-MS pro Ο-,Η,π.'ί-Ο,., vypočteno 533, nalezeno 534 (M+H)

Stuoeň C

„oe

K roztoku 57,7 stupně ve 100 mi ethyíac surového meziproduktu z předchozího . , , „ o :atu se probub láváním plyr.r.ý chlorovodík až do nasycení, akční směs ještě míchá 30 minut při teplotě 0 °C odpaří k odstranění přebytku HC1 a ethylacetátu.

C pridava Pak se re3. 0 3.X 56

Odoarek se uvede do suspenze v dichlormethanu a suspenze se promyje směsí 70 mí 3H roztoku NaOH a LOG ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří na malý objem a použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

FAB-MS: pro C„gH„,, vypočteno 433, nalezeno 434 (M-H).

Stuoeň D:

304

Roztok meziproduktu z předchozího stupně, 20,3 g N-3oc-alfa-Me-AlaCH a 200 mg DMAP ve L00 mí dichlormethanu se míchá při teploce místnosti a současně se po několika podílech přidává 24 g ZDC. Reakční směs se míchá 3 hodiny a pak se zpracovává tak, že se zředí dichlormethanem a promyje 3N roztokem HCl, nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hustý olej. Tento olej se nechá projít vrstvou sioikagelu, k eluci se užije 50% ethylacetát v hexanu k odstranění některých velm-i polárních nečiszot, čímž se získá 54,2 g výsledného produktu ZA3-MS pro C_a=-H_dg?r₄0g, vypočteno 518, nalezeno 619 (M+H).

tuoeň F:

hc;

K roztoku 54,2 g meziproduktu z předchozího stupně ve 100 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C přidává probublávár.ím plynný chlorovodík až do nasycení. Pak se reakční směs 15 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se přebytek HCl a ethylacetátu odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a pak se přidá 300 ml ethylacetátu. Směs se míchá přes noc, pevný podíl se odfiltruje, čímž se získá 34 g produktu. Dalším odpařením matečného louhu na malý objem se získá ještě 10,1 g produktu. MS a NMR je totožné s analýzou produktu z příkladu CIA.

=

Produkty, uvedené v tabulce CH, byly sobem, uvedeným ve stupních 3 až F příkladu snadno dostupných 3oc-chráněných aminokyselí -D-TrpOH.

opraveny zpupři pou místo N-t-3oc

N<

Tabulka CTI

R MF

FAB-MS fM-D

1	4-F	C30H37N4OF 537
2	5-F	C30K37N4O4F 537
J	Ó-F	C30H37N4O4F 537
<2.	1-Me	C31K40N4O4 533
w	5-MeO	C31H40N4O5 549
6	5-KO	C30H38N4O5 535
7	ó-MeO	C31K4QN405 549

306

Příklad 03

Stupeň A:

Sac

K míchanému roztoku 10 g, 59,3 mmol ethyl-3-pyrrolidinkarboxylát hydrochloridu (J. Chem. Soc. , 2^, 1513 - 1519)

7,75 ml triethyiaminu a 857 mg DMAP ve 40 ml dichlormethanu se pomalu přidá 13,3 g, 33,7 mmol di-terc.butyldikarboxylátu a výsledná směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se směs· odpaří, promyje se 3N roztokem HCI, vysuší a odpaří, čímž se získá požadovaný meziprodukt.

Stupeň 3:

307

Produkt je možno připravit způsobem podle stupně 3 příkladu Cl z 500 mg,2,05 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 512 mg, 2,57 mmol KHMDS a 371 mg, 2,15 mmol bezyibromidu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silika gelu při eluci 5 až 20% ethyLacetátem v hexanu, čímž se ve výtěžku 55 % získá 385 mg produktu.

Stuoeň C:

Produkt je příkladu Cl z 33 ho stupně v 5 mi nechá probublává možno připravit způsobem podle stupně 0 mg, 1,15 mmol meziproduktu z předchozíethyiacetátu tak, že se roztokem 15 minut při teplotě 0 °C plynný chlorovodík. ve výtěžku 98 % se získá 306 mg produktu.

S tuoeň D:

CO₂£

- 303 Produkt je možno připravit podle stupně D příkladu Cl ze 138 mg, 0,514 mmol meziproduktu z předchozího stupně 200 mg, 0,514 mmol meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu HOS jednoho ekvivalentu N-methyimorťolinu a dvou ekvivalentů EDO. Produkt se čistí pomocí MPLC při eluci 60% ethylacetá tem v hexanu, ve výtěžku 30 % se získá 250 mg produktu. FA3-MS pro C^n^N^O-, vypočteno 604, nalezeno 605 (M-rH) .

Stupeň Ξ:

Produkt je možno připravit podle stupně 0 příkladu Cl z 250 mg, 2,036 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 3 mi ethylacetátu prooubláváním směsi plynným chlorovodíkem 10 minut při teplotě 0 °C.

EA3-MS pro Cg_QHggN₄O₄, vypočteno 504, nalezeno 505 (M+K).

Příklad 04

309

Stuoeň A:

os:

K míchanému roztoku 4 g, 15,7 mmol ethyl-N-t-3oc-nipekotátu ve 100 mi THR se při teplotě -73 °C pod argonem přidá v průběhu 10 minut 32 ml 1M roztoku LHMDS (32 mmol). Roztok se míchá ještě 30 minut při teplotě -73 °C a pak se k roztoku pomalu přidá 1,92 g, 20,37 mmol methyidisuifIdu. Reakční směs se míchá přes noc a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Roztok se zahustí, pak se zředí vodou a extrahuje 2 x 230 mi ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfilzruje a odpaří. Produkt se čisti rychlou chromatografií na silikagelu při eiuci 20% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá produkt. FA3-MS pro C, H_?aM0 .3, vypočteno 271, nalezeno 272 (Μ·»Η).

Stupeň B:

Produkt se připraví způsobem podle stupně C příkla du-Cl z 1 g, 3,3 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 25 ml ethylacetátu produbláváním plynným chlorovodíkem 35 minut při teplotě 0 ^QC, ve výtěžku 99 % se získá 733 mg výsledného produktu.

210

FAB-MS pro Ο-,Η.,

Stupeň 0:

,Ν0_?3, vypočteno 271, nalezeno 272 (M+H).

Produkt s 123 mg, 0,514 noho ekvivalent: jednoho skvivai· se čisti pomocí cenina, která v; těžku 37 % a mr.< rá vychází ze s) a množství 33 m; d_L: FA3-MS pro C d₂: FA3-MS pro C

Stupeň D:

ϊ připraví podle stupně D příkladu Cl ze :ol meziproduktu z předchozího stupně, jed; meziproduktu i, jednoho ekvivalentu HC37, »ntu NMM a 127 mg, 1,023 mmol SOC. Produkt MPLC, čímž se získají diastereomery. Slou/chází ze sloupce dříve, byla získána ve vý3Ž3ZVÍ 109 mg a označena d₁, sloučenina, kte.oupcs později, byla získána ve výtěžku 20 % ? a označena d_?.

;_5gH₄₂N₄0gS, vypočteno 574, nalezeno 575 (M+H) l₂gH₄₂N₄0gS, vypočteno 574, nalezeno 575 (M+H)

O

311

Sloučenina byla připravena podle stupně 0 příkladu Cl při použití 80 mg meziproduktu d^ a 80 mg meziproduktu d? z před chozího stupně odděleně vždy v 5 ml ethylacetátu, roztokem byl probubláván 20 minut při teplotě 0 plynný chlorovodík mg, 99 % mg, 98

1, . Ή-NMR (CD.jOD, 400 MHz): sloučenina existuje jako 2 rota -l· mery v poměru i : 1: 5 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1/2 H), 7.56 (d. J =

7.2 Hz, 1/2 H), 7.38 (d. J = 8.0 Hz, 1/2 H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz. 1/2 H), 7.14-7.01 (m, 3 K), 5.44 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz. 1/2 H), 4.30-4.10 (m. 5/2 H), 3.92 (d. J = 13.3 Hz. 1/2 H), 3.31 (d, J = 13.3 Hz. L/2 K), 3.67 (d. J =

13.3 Hz, 1/2 H), 348-340 (m, 1/2 H), 3.28-3.09 (m. 7/2 H), 2.55 (di. L/2 H), 2.26-2.20 (br. d. 1/2 K), 2.05 (s, 3 K). 1,30-1.70 (m. 1/2 H), 1.67,

1.59, 1.55, 143 (4s. 6 H), 1.27 (c, J = 7.0 Hz. 3/2 H), 1.19 (c J = 7.0 Hz.

3/2 H), 0.90-0.35 (m. 1/2 H).

Ή-NMR (CD-Qí · -^{1111 k} 3 mery v ooměru 1

4QO MHz): sloučenina existuje jako 2 : í: δ 7.77 (d, I = 7.5 Hz. 1/2 H), 7.56 (d. J =

’.9 Hz. 1/2 K), 7.35-7.30 (zz. i K), 7.13-6.98 frn. 3 H). 5.53 (dd. J = 5.5 Hz, 8 Hz. 1/2 H), 5.24 (_app.;, J = 7 Hz. 1/2 H), 430 (br. d. J = 14 Hz. 1/2 H), 4.20-4.10 (m. 2 H), 3.90-3.85 (m. 1/2 H), 3.36 (d. J = 13.2 Hz, 1/2 H), 3.70 (d. J = 13.7 Hz, 1/2 K), 3.35-3.10 (m. 4 H), 2.30-2.20 (m. 1/2 H), 2.12, 2.04 (2s, 3 H), 2.04-2.00 (m. 1/2 K), 1.30-1.70 (ra. 3/2 H), 1.54 1.50, 143, 1.26 (^s, 6 H), 1.23 (:, J = 6.7 Hz. 3 H), 0.90-0.3^ (m. 1/2 H).

d-j. FAB-MS pro C^Hg^J^O^S, vypoč teno 474, naLezeno 475 (M+H) d^ FAB-MS pro C₂₄H₃₄N₄0₄S, vypočteno 474, nalezeno 475 (M+H)

Další meziprodukty z tabulky Clil byly připraveny svrchu uvedenými postupy ve stupních A a 3 příkladu C4. Výsledné produkty byly připraveny podle stupně C a D příkladu 04 při použití meziproduktu 1.

312

Tabulka CIZÍ

Y meziprodukt

MF produkt

MF isome:

FAJ3-MS ÍM-1) FAF-MS ÍMX

PhSBnS-pyncymuoN^z^CH2

Z s

C14H{9N'O2S

266

C15H21NO2S

230

CL3H13N2O2S

2á7

C29H30N4QÍÍ

537

C30K33NíO±S

551

C2SK35N5O4S

533

C27H55N5O1S2 g;

dl dl

G_

RS

RS

Příklad C5

313

Stupeň A:

o mg, 1,43 mmol NalO^ v 5 m 300 mg, 0,99 mmol mezipro Směs se míchá 5 hodin oři

3cc

A

I i ί

' II c

K míchanému roztoku 316,5 vody a v 5 ml ethanolu se přidá duktu ze stupně A příkladu 04.

teplotě místnosti a pak se ethanol odpaří. Materiál se ex trahuje 2 x 10 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuš síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtažku 90,5 % zí ká 236 mg výsledného produktu.

FA3-MS pro C₇ „K^NO-S, vypočteno 319, nalezeno 320 (M-ťH).

tuceň 3:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 230 g, 0,72 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 10 m ethyLacetátu probubLáváním plynným chlorovodíkem 25 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 100 % se získá 197 mg produk FA3-MS pro C '<-NO-.S, vypočteno 219, nalezeno 220 (M+H).

314

Stupeň C:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl ze 140 mg, 0,547 mmol meziproduktu z předchozího stupně, jednoho ekvivalentu meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu H03T, jednoho ekvivalentu N-methylmoríolinu a 210 mg,

1,094 mmol ZDC. Po čistění pomocí MPLC se ve výtěžku 55 % získá 177 mg směsi diastereomerů.

FA3-MS pro C ,, „'i , vypočteno 590, nalezeno 591 (MtH).

Stupeň D:

Produkt se získá podle stupně C meziproduktu Cl při použití 150 mg, 0,254 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 10 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 20 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 90 % se získá 113 mg o roduktu.

315

FA3-MS pro C₂₄H₁₄N₄O-S, vypočteno 490, nalezeno 491 (m+H).

Příklad CS

Stupeň A:

cac

N-

K míchanému roztoku 910 mg, 1,48 mmol Oxonu ve směsi 5 ml vody a 5 ml methanolu se přidá 300 mg, 0,99 mmol meziproduktu ze stupně A příkladu 04. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří k odstranění methanolu. Zbytek se extrahuje 2 x 10 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 97 % získá 321 mg výsledného produktu.

FAB-MS vypočteno 335, nalezeno 336 /nalezeno 336 (M+H), (M-t-3oc)/

Stupeň B:

H HCl íK

5, .oet

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 221 mg, 0,56 mmol meziproduktu z předchozího stupně v lo ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 25 minut při teplotě 0 ^cC. Ve výtěžku 99 % se získá 192 mg produktu. FAB-MS pro C_QH.₇NO_/1S, vyp-očteno 235, nalezeno 236 (M+H).

S tupeň C:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl při použití 140 mg, 0,515 mmol meziproduktu z předchozího stupně, jednoho ekvivalentu meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu HOBT, jednoho ekvivalentu N-methyImorfolinu a 197 mg, 1,03 mmol EDO. Po čistění pomocí MPLC se ve výtěžku 30 % získá 251 mg diastereomerní směsi.

FAB-MS pro Cg_CH_4;JN₄0₃S, vypočteno 606, nalezeno 607 (M+H).

317

Stupeň D:

Produkt se připraví způsobem podle stup: Cl z 210 mg, 0,317 mmol meziproduktu z předen: v 10 ml ethylacetátu probubláváním plynným chl 30 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 98,5 % . 193 mg výsledného produktu.

FA3-M5 oro C 'Η-.N „0,S , vypočteno 506, naleze:

’ £41 j 41 Q

Příklad 07 te C příkladu :zího stupně lorovodíkem □ e získá to 507

HCI

313

Stupeň A:

OE:

K míchanému rozcoku 50 g, 0,196 mol ethyl-N-t-3ocnipekotátu v 600 ml THF se pří teplotě -73 °0 pod argonem přidá 293 ml, 0,5M roztoku KHMDS (0,293 mol) v průběhu 30 minut. Roztok se míchá dalších 30 minut při teplotě -78 °0. Mezícím se suspenze 25 g hydrochioridu 2-pikolyichloridu v dichlormethanu promyje směsí 3N roztoku NaOH a nasyceného roztoku chloridu sodného k odstranění hydrochioridu. Organická vrscva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej, který se pomalu přidá k předchozímu roztoku při teplotě -73 ^0 . Rak se reakční směs míchá přes noc a nechá se zcepiac na teplotu místnosti. Směs se zahustí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší 'cezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije gradient 20 až 80 % ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 80 % získá 54,8 g produktu.

IH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 3.45 (dd. J = 1.5 Hz, 5 Hz, 1 K), · 7.52 (app dc, J = 2 Hz, 3 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 5 Hz, 6.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8*Hz, 1 K), 4.09-4.04 (br. m, 2 H), 3.92 (br. d, 1 H), 3.46 (br. m. 1 K), 3.30-3.10 (br. m, 1 K), 3.06 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.95 (d, 1 = 13. 7 Hz, 1 E), 2.01-1.91 (br. m, 1 H), 1.63-1.50 (br. m, 3 H), 1.36 (v. br. 5.9 H), 1.13 (t, 7.1 Hz, 3 H).

FA3-MS pro C^HggNgO^, vypočteno 348, nalezeno 349(M*H).

319

Stupeň 3:

ΟΞί

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl ze

6,36 g, 18,2 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 100 ml ethylacetátu proóubláváním chlorovodíkem zg minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 100 % se získá 3,10 g produktu. FAB-MS pro C^H^MyO.,, vypočteno 248, nalezeno 24Q (M+H).

S tupen C :

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl z 500 mg, 1,553 mmol sloučeniny z předchozího stupně, jednoho ekvivalentu meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu HOBT, dvou ekvivalentů N-methylmorfolinu a 597 mg, 3,11 mmol EDO. Po čistění pomocí MPLC při eluci ethylacetátem se ve výtěžku

91,5 % získá 833 mg produktu.

FAB-MS pro C^H^N-O-, vypočteno 519, nalezeno 520 (M+H).

320

Stupeň D:

Produkt se připraví použití 250 mg, 0,^C- mmol ně ve 25 ml ethylacetátu p 25 minut při teplete 0 °C.

podle stupně C příkladu Cl při meziproduktu z předchozího stuprobubláváním plynným chlorovodíkem Ve výtěžku 35 % se získá 20u mg výsledného produktu.

FA3-MS oro C^_.-M„N_0

5 4’ vypočteno 519, nalezeno 520 (M~H).

Další meziprodukty, uvedené v následující tabulce CIV byly připraveny způsobem podle stupně A a 3 příkladu 07. Výsledné produkty byly připraveny podle stupně C a D příkladu 07 při použití meziproduktu 1.

321

Y	meziprodukt MF FAB-MS fM-tl)	produkt MF FAB-MS íM-tl)	isomer
i	3-picoiyi	C14H20N2O2 249	C29H37N5O4 520	RS
2	4-picoiyi	C14H20N2O2 249	C29K37N5O4 520	RS
J	2-quinoline- mediyi	CI8H22N2O2 298	C33H39N5O4 559	RS
4»	»1 li	C15H21N3O2	C31H38N6O4	dl ·
	Ck>CHr	238	559	d2

C19H25N3O2

323

C34K42N5QA rs -qq

Ci5K22N'20í

253

C30K39N5O4 _RS 53A

Další sloučeniny, uvedené v následující tabulce CIVa byly připraveny podle stupně C a D příkladu C- při použití některých meziproduktu z tabulky CIV a meziproduktu 3 místo meziproduktu 1.

Tabulka CIVa

322

Y MF isomer

FAB-MS (M+l)

2-picoiyl

3-picoiyl

4-picoiyl

C29H40N4O4	dl
509	d2
C29H40N4O4	dl
509	d2
C29H40N4O4	dl
509	d2
C33H42N4O4 559	RS
C31H41N5O4	dl
548	d2
C30H42N4OA	dl
523.545(M-N’a)	d2

Příklad C3

23

Stupeň A:

OAc

QAc

Produkt byl připraven podle stupně D přikladu Cl ze 6 g, 13,57 mmol meziproduktu ze stupně D příkladu C7 při použití jednoho ekvivalentu kyseliny (R)C)-acetylmandlové, jednoho ekvivalentu HC37, dvou ekvivalentů N-methyImorfolinu a

37,34 mmol ZDC. Čistěním pomoc

MPLC při eluci 3C% ethylacetátem v hexanu byly získány dvě sté sloučeniny. Ve výtěžku 99 % bylo získáno 3,92 g isomeru, kzerý vystupuje ze sloupce dříve, tento isomer byl označen d_n . Dále bylo ve výtěžku 93 % získáno 3,59g isomeru, který vychází ze sloupce později, zento isomer byl označen d.

enanclomerne »₂. Struktura meziproduktu d₇ byla stanovena krystalograficky pomocí rtg-záření. Za předpokladu, že absolutní stereochemická konfigurace kyseliny aceúylmandlové je (R)-, stanoví se stereochemie piperidinového zbytku v poloze 3 jako (s) — v isomeru d^.

ZA3-MS pro C₂₄H_5gN₂0-, nalezeno 4?5.

_

Stupeň 3:

Roztok 2,91 g, 6,36 mmol meziproduktu d^ z předchozího stupně ve směsi 30 ml ethanolu a 25 ml koncentrované HCl.se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Rak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se Čistí rychlou chromatogra fií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije gra die.nt směsi hydroxidu amonného, methanolu a chloroformu v poměru 1 : 10 : 90 až 2 : 20 : 30, čímž se ve výtěžku 70 % získá 1,52 g výsledného produktu d^.

1K NMR (CDdOD, 400MHz) δ 8.84 (app. d, J = 6 Hz, i H), 3.60 (app. dt. J = 1.5 Hz. 8 Hz. 1 H), 3.04 (t. J = 6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz,

H), 4.34-4.27 (- 1 H), 4.23-4.17 (m, 1 H), 3.75 (d. J = 13 Hz, 1 H),

3.46 (d. J = 13.3 Hz. 1 H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.31-3.29 (m, 2 H),

3.20 (d, J = 13 Hz. 1 H), 3.03 (app dt, J = 3.1 Hz, 12.3 Hz, 1 H), 2.24 (br. d, 1 H), 2.00-1.93 (m. 1 H), 1.38 (dd, J = 3.7 Hz, 13.5 Hz, 1 H), 1.63-1.60 (m, 1 K), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3 H).

FA3-MS pro vypočteno 248, nalezeno 249 (M+H) .

325

Stupeň Ο:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl z l,50g, 4,37 mmol meziproduktu d^ ze stupně 3, jednoho ekvivalentu t-3oc-D-Trp, jednoho ekvivalentu HOST a 1,53 g, 8,00 mmol 3DC. Po čištění pomocí MPLC se při eLuci ethyiace tátu ve výtěžku 71 % získá 1,754 g produktu.

FA3-MS oro C M.Q„, vyoocteno 534, nalezeno, 535 (M-H).

ΰϋ do +· a

Stupeň 0:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu 03 z 1,553 g, 3,11 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 50 ml ethylacetátu probubláváním chlorovodíkem 35 minut při teplotě 0 °C, ve výtěžku 99 % se získá 1,56 g produktu.

FAB-MS pro ^25^30^4^3’ vypočteno 434, nalezeno 435 (M-H)-r

325

Stupeň E:

Produkt se připraví způsobem podle stupme D příkladu Cl z meziproduktu, připraveného ve stupni D tohoto příkladu Užije se 1,5 g, 2,96 mmol meziproduktu, 1,1 ekvivalentu N-t-3oc-aifa-methylaianinu, 0,15 ekvivalentu DMA?, 1 ekvivalent N-methyimcrfo 1 inu a 1,135 g, 5,92 mmol EDO. Po čištění pomocí MPLC se ve výtěžku Si % získá 1,4gg g produktu. PAB-MS pro Ο^^Η^^Μ-Ο,, vypočteno 619, nalezeno 620 (M+H).

Stupeň E:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 1,40 g

2,26 mmol meziproduktu ze stupně E ve 100 ml ethylacetátu produbláváním plynným chlorovodíkem 1 hodinu při teplotě

327

O °C. Ve výtěžku 100 % se tímto způsobem získá 1,333 g výsledného produktu.

IH NMR (CD3OD, *00 MHz):8.79-8.7S (M. IH), 3.50-3.48 (M. 24), 8.0-7.96 (Μ, 1K), 7.72 (d. 5=3.21 Hz, IH) 7.53 (d. 5=7.98, Hz. IH) 7.257.22 (Μ, 2H) 6.89-6.86 (M, IH) 5.43-5.43 (M. IH) 3.39 (1. 5=7.1 Hz. 2H) 2.30 (d, 5=14.3 Hz. IH) 1.35 (d, 5=14.4 Hz, 1K) 1.01 (i. 5=7.1 Hz. 3H)

FAB-MS pro Ο^θΗ^^Ν^Ο,^, vypočteno 519, nalezeno 520 (M+H).

Příklad 09

Výslednou látku je možno připravit z meziproduktu dg ze stupně A příkladu 08 svrchu uvedeným způsobem.

FAB-MS pro Cg_QHg₇N₃0₄, vypočteno 519, nalezeno 520 (M+H).

323

Příklad CIO

Stupeň A:

Sac

O

K míchanému roztoku 5 g,33,7 mmol kyseliny nipekotové ve 2 ekvivalentech NaOH ve vodě se přidá 10 g, 46,44 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Směs se míchá dva dny při teplotě místnosti. Pak se směs pomalu okyselí na pH 3 a míchá se ještě 2 hodiny. Roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 70 % získá 6,25 g bílé pevné látky.

Stupeň 3:

GSn

329

K roztoku 5,25 g, 27,3 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 3,4 mi, 32,7 mmol benzylalkoholu a 33 mg, 0,273 mmol DMAP v dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 5,9 g

35,4 mmol EDO. Reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti a pak se promyje směsí nasyceného roztoku chloridu sodného a 3N roztoku HC1, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí rychlou ohromatografií na silikagelu, k eluci se užije gradient 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 35 % získá

7,41 g beznylesteru.

Produkt se připraví způsobem podle stupně 3 příkladu Cl ze 7,12 g, 22,2 mmol benzyl N-t-3oc-nipekotátu, 33,3 ml,

33,3 mmol LHMDS v THE a 4,0 g, 33,3 mmol benzylbromidu.Po čištění rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluci 5 až 20% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 100 % získá 9,10 g výsledného produktu.

lH NMR (CDCI3,400MHz) δ 7.33-7.28 (m, 3 K), 7.23-7.17 (m, 5 K), 7.01-6.98 (m, 2 K), 5.00 (br. ABq, JAB = 12 Hz, 2 K), 4.00 (br. s, 1 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 3.13 (d, J = 13 Hz) 3.14 (v. br. 5, 1 H), 2.92 (d, I =

13.5 Hz), 2.74 (d, J = 13.4 Hz), 2.03-1.99 (m, 1 H), 1.63-1.50 (m. 3H),

1.39 (s, 9 H).

330

Stupeň D:

OSn

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 3,08 g, 7,52 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 40 ml ethylacetátu prooubláváním plynného chlorovodíku 15 minut při teplotě 0 C. Ve výtěžku 100 % se tímto způsobem získá

2,55 g výsledného produktu.

FA3-MS pro C^H^NO? , vypočteno 309, nalezeno 310 (M-rH).

S tupeň P:

Produkt se připraví podle drupně D příkladu Cl z 763 mg, 2,22 mmol meziproduktu z předchozího stupně,

720 mg, 1,35 mmol meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOST, ekvivalent N-methyImorfolinu a 2 ekvivalentů EDO.

Směs se Čistí pomocí MPLC při eluci 50% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá směs dvou diastereomerů. Ve výtěžku 40 % se získá 504 mg isomeru d^, který ze sloupce vychází jako první, ve výtěžku 38 % se získá 474 mg isomeru

331

d2, který	ze	sloupce vych	ází pozděj	X .
d1 FA3-MS	pro	r M 0 -UQ--Ua 4J5 >	vypočteno	530 ,	nalezeno 531	(M+H).
d2 PAB-MS	pro	C40r‘48N4°6 ’	vypočteno	530 ,	nalezeno 531	(M+H).
Stupeň F:

Produkt se oři? Cl z 25 mg, 0,036 mmo ethylacetátu probublá

Q při teplotě 0 3. Ve raví způsobem podle stupně C příkladu 1 meziproduktu d. ze stupně ΐ ve 3 ml .váním plynného chlorovodíku 10 minut výtěžku 91 % se získá 20,2 mg produktu

FA3-MS pro C^H^qN^Q , vypočteno 530, nalezeno 531 (M+H).

Příklad Cil

332

Produkt se připraví způsobem podle stupně C příkladu Cl z 20,1 mg, 0,03 mmol meziproduktu d_p ze stupně E příkladu CIO ve 3 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 10 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 70 % se získá 12,3 mg produktu.

FAB-MS pro C-,-Η ,0., vypočteno 530, nalezeno 531 (M+H) .

Příklad C12

Stupeň A:

Suspenze 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a 442,5 mg, 0,65 mmol meziproduktu d^ ze stupně E příkladu CIO ve 20 ml ethanolu se energicky míchá 30 minut v atmosféře vo díku. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a odpaří,

333 čímž se ve výtěžku 98 % získá 375,0 mg produktu.

d. FA3-MS oro 0_ο„Η . „Ν,,Ο,-, vypočteno 590, nalezeno 59L (M+H) i ' oj 4₄ *— O

Stupeň 8:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu CL z 211 mg, 0,357 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 15 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 10 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 93 % se získá 175,3 mg výsledného produktu.

^LH-NMR (CDgOD, 400 MHz): Látka existuje ve dvou rotamerech v poměru 1:1. 5 7.57-7,54 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1/2

H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1/2 K), 7.25-7.00 (m, 3 H), 6.8 1-6.79 (m, 1 E),

5.36 (dd, J = 6 Hz, 8.5 Hz, 1/2 H), 5.18 (app c, J = 7.5 Hz, 1/2 H), 4.32 (br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 4.00 (br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 3.78 (br. d, J = 13

Hz, 1/2 H), 3.26-3.02 (m, 11/2 H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.30 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.53 (d. J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.46 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 H), 2.29 (dt, 1/2 H), 2.09 (d. J = 12.7 Hz, 1/2 H), 1.92-1.88 (m. 1/2 H), 1.55,1.50, 1.44 (3s, 6 H), 1.40-1.25 (m, 1 H), 1.20-1.12 (m.i/2 H).

334

Příklad C13

Stupeň A:

Produkt se připraví obdobným způsobem jako v předchozím příkladu při použití 224,2 mg, 0,33 mmol meziproduktu dg ze stupně Ξ příkladu CIO. Ve výtěžku 37 % se tímto způsobem získá 159,3 mg produktu.

dg FA3-MS pro CggP^gi^Og, vypočteno 590, nalezeno 591 (M+H)

- 335 Stupeň 3:

Produkt se připraví podie stupně C příkladu Cl ze 139 mg, 0,235 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 15 ml ethylacetátu probubláváním plynného chlorovodíku 10 minut při teolotě 0 ^C. Ve výtěžku 99 % se t.imto způsobem získá 122,7 mg produktu.

^LH-NMR (CO-jOD, 400 MHz), Sloučenina existuje ve dvou rotamerech v poměru 1:1: S 3.21 (d, J = 7.4 Hz, 1/2 H), 7.91 (d, J = 7.4

Hz. 1/2 K), 7.62 (d. J = 7.9 Hz. 1/2 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz. 1/2 K), 7.346.90 (m. 9 H), 5.40-5.34 (_m, 1 K), 4.40 (d, J = 13.7 Hz, 1/2 K), 4.13 (d. I = 12.6 Hz, 1/2 K), 3.63 (d, J = 13,3 Hz, 1/2 H), 3.50 (d, J = 13.3 Hz. 1/2

H), 3.30-3.10 (m, 7/2 K), 2.93 (A3q, IH), 2.33 (v. or. d, 1/2 H), 2.60 (d, J = 13 Hz, 1/2 K), 2.40 (d, J = 13 Hz, 1/2 H), 2.19-2.16 (m. 1/2 K), 1.731.75 (m, 1 H), 1.60-1.40 (m, 3/2 H), 1.20-1.10 (m, 1/2 H), 1.53, 1.50,

1.47, 1.15 (4s, 6 K), 1.00-0.90 (m, 1/2 H).

d₂ FAB-MS pro C_2gH₃₄N₄0₄, vypočteno 490, naůezeno 491 (MtH)

Přídatné příklady jsou uvedeny v následující tabulce 05. Sloučeniny byly připraveny podle příkladů CIO až C12 při použití meziproduktu 3 a meziproduktu ze stupně D příkladu CIO.

335

Tabulka CV

Stupeň A:

H <><

C^C o u<

X

Sn

NK, KC!

	X	MF FAB-MS (M+L)
1	CO23n	C35K43N3O4 570
2	CO2H	C28H37N3O4

480 isomer

RS

RS

Sac ce

337

Roztok 4,9 ml, 12,36 mmol n-BuLi v hexanu se přidá k míchanému roztoku 2,3 ml, 1,92 g, 13,5 mmol 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu, TMP, ve 25 ml THF za současného chlazení ledovou lázní. V oddělené nádobě se chladí za stálého míchání směs 1,73 g, 5 mmol ethyl ?í-t-Boc-3-benzyInipekotátu ze stupně 3 příkladu Cl a 0,73 ml, 2,15 g,

12,4 mmol CH₉Br₂ ve 20 ml THF až na teplotu -78 °C, načež se přidá svrchu připravený roztok lithné soli v TMP v průběhu 15 minut při teplotě nižší než -65 °C. Směs se nechá 10 minut stát, načež se v průběhu 10 minut při teplotě -78 °C přidá 11,2 ml, 11,2 mmol roztoku LHMDS. Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní a výsledná směs se nechá pomalu zteplat na teplotu 0 °C. Pak se směs chladí v ledové lázni a při teplotě nižší než 5 ³C se v průběhu 15 minut přidá roztok 13,5 ml, 33,7 mmol n-3uLi v hexanu. Vzniklá směs se nechá zzeplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 45 minut. Pak se směs znovu zchladí na teplotu -78 °C a v průběhu 50 minut se za stálého míchání ke směsi přidá při teplotě C °C 30 ml okyseleného ethanolu. Výsledná směs se odpaří do sucha a odparek se uvede do suspenze ve 100 ml dichlormethanu. K suspen zi se za míchání postupně přidá 0,7 ml, 5,0 mmol triethylaminu a 1,09 g, 5,0 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, k eiuci se užije gradient 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá

1,44 g výsledného produktu.

- 338 Stupeň 3:

QEí

Produkt se připraví způsobem podle stupně C příkladu Cl, z 1,30 g, 3,56 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 50 ml ethylacetátu probubláváním plynného chlorovodíku 45 minut při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 91 % získá 975 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro Ο^Η,^ΝΟ,, vypočteno 261, nalezeno 252 (M+H).

Stupeň C:

Produkt se připraví podle dtupně D příkladu Cl z 55 mg, 0,21 mmol meziproduktu z předchozího stupně, jednoho ekvivalentu meziproduktu 1, jednoho ekvivalentu HOBT, jednoho ekvivalentu N-methylmorfolinu a 80 mg, 0,42 mmol

339

EDC. Po čištění pomocí MPLC při eiuci 50% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 51,5 % získá 77 mg produktu.

Stupeň E:

Produkt se připraví způsobem podle stupně C příkladu Cl ze 77 mg, 3,13 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 3 mi ethylacetátu probubláváním plynného chlorovodíku 15 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 35 % se tímto způsobem získá 59 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro C„,H_4CN₄O₄, vypočteno 532, nalezeno 533 (M+H).

Příklad C15

O

340

1,35 g, 4,52 mmol meziproduktu ze stupně C příkladu CIO se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 MPa v přítomnosti 150 mg 10% paladia na aktivním uhlí ve 20 mi ethanolu. Filtrací přes vrstvu celitu a odpařením se ve výtěžku 9a % získá 1,3S g produktu.

IH NMR (CDClj, *00 MHz) δ 7.27-7.19 (m. 3 K), 7.14-7.10 (m, 2 H), A 08-3.59 (br. m. 1 K), 3.63-3.59 (m. 1 H), 3.15-3.05 (br. m, 2 K), 2.9. (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.79 (d. J = 13.5 Hz. 1 H), 2.05-1.95 (br. m, 1 H), 1.70-1.45 (m. 3 H), 1.42 (s. 9 H).

EI-MS pro C^gHg_qNO₄, vypočteno 319, nalezeno 319 (M-) .

Stupeň 3

NHEt

K roztoku 320,4 mg, 1,0 mmol meziproduktu z předchozího stupně v dichlormethanu s obsahem 153 mg, 2,0 mmol ethylaminhydrochloridu, 1,0 ekvivalentu DMAP a 2 ekvivalentů N-methyImorfolinu se přidají 2 ekvivalenty EDO.

- 341 teplotě místnosti. Pak

Reakční směs se míchá přes noc při se roztok promyje 3N roztokem HC1 a nasyceným roztokem chio ridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, k eluci se užije gradient 50 až 100 Č ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 75 % získá 252 mg výsledného produktu.

IH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.21-7.13 (m, 3 H), 7.03 (d, 2 H), 6.68 (br. 5, 1 H), 4.13 (br. d, 1 H), 3.96 (br. d, 1 H), 3.12-3.00 (m. 4 H), 2.70-2.40 (br. m, 5 H), 1.60-1.50 (m. 1 K), 1.37 (s. 9 H), 1.201.30 (m, IH), 0.90 (q, J = 7.3 Hz. 3 K). ----EI-MS pro CggH-.giXpOg, vypočteno 3^5, nalezeno 3^6 (M-r) .

Stuoeň C:

NKS:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 252 mg, 0,75 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 5 ml ethylacetátu prooubláváním plynným chlorovodíkem 1 hodinu při teplotě C °C, ve výtěžku 90 % se získá 194 mg produktu.

IH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.28 (br. s, 1 K), 7.30-7.24 (m. 3 K), 7.14-7,12 (m, 2 H), 3.43 (d. T = 12 Hz, 1 H), 3.34-3.28 (m. 2 H), 3.263.20 (br. d, 1 H), 3.11 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.38 (dt, J = 3.2 Hz, 13 Hz,

1K), 2.31 (d, I = 12.5 Hz, 1 H), 2.77 (d, J = 14 Hz. i H), 2.24 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.37 (td. J = 2.3 Hz, 14 Hz, 1 H), 1.75 (dt, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz,

H), 1.64-1.55 (m. 1 K), 1.17 (c, J = 7 Hz, 3 H).

342

Stupeň D:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl ze

52,2 mg, 0,22 mmol meziproduktu z předchozího stupně, ekvivalentu meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-methylmorfo linu a 2 ekvivlaentů ΞΟΟ. Po čištění pomoc.í MPLO při eluci ethylacetátem se získají dva diastereomery. Ve výtěžku 25 % se získá 25,3 mg isomeru d₃ , který vystupuje ze sloupce dříve a ve výtěžku 31 % se získá 43,3 mg isomeru d,, který vystupuje ze sloupce později.

d₂: 'H-NMR (CDgOD, 4QQ MHz): látka existuje jako dva rotatnery v poměru 1:1: δ 3.16 (br. S, 1/2 K), 7.53 (d, J =

8.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.25-6.96 (m, 3 H), 6.69 (br. s, 1/2 H), 5.28-5.12 (m, 1/2 H), 4.94 (v. br. m, 1/2 H), 4.3 L (br. d. I = 14.6 Hz,

1/2 H), 3.49 (v. br. d, J = 13 Hz, 1/2 H), 3.22 (dd, J = 4.7 Hz, 14.3 Hz, 1/2 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.90 (d, J = 13.4 Hz, 1/2 K), 2.40 (br. d, 1/2 H),

2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1/2 H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 1/2 H), 1.92-1.32 (br. m, 3/2 H), 1.47 (s. 3 H), l.dl (s, 9 H), 1.33 (s, 3 K), 1.32-1.20 (m), 1.101.00 (dt, 1/2 H), 0.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

d, : FAB-MS pro C--H ,_N_O_S, ^r 35 4/ 5 5 d_: FAB-MS pro C-.-H._N_O-,

354/33* vypočteno 3L7, nalezeno 613 (M+H), vypočteno 617, nalezeno 613 (M+H).

343

Stupeň Ξ:

Produkt se získá podle stupně C příkladu Cl při použití 3S mg, 0,037 mmol meziproduktu d. z předc'noz.íňo stupně ve 3 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 30 minut oři teplotě 0 °C. Ve výtěžku 100 % se získá 32,5 mg výsledného produktu.

FA3-MS pro C,_CH,_QN-O_Q, vypočteno 517, nalezeno 513 (M+K).

klad 015

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl ze 41 mg, 0,063 mmol meziproduktu d₂ ze stupně D příkladu 015 ve 3 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 30 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 100 % se získá 36,5 mg produktu.

34U ^H-NMR (CD_qOD, 4QC MHz): sloučenina existuje jako dva rotamery v poměru 4 ; i; δ 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 4/5 H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1/5 K), 7.68 (d, J = 7.8 Kz. 1/5 H), 7.54 (d. J = 7.8 Kz, 4/5 H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 4/5 H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1/5 H), 7.26-6.98 (m.

K), 5.46-5.40 (m, 1/5 H), 5.25-5.20 (m. 4/5 K), 4.00 (br. d, 4/5 H), 3.35 (br. d, 1/5 K), 3.65 (br. d, J = 13.2 Hz, 4/5 K), 3.60-3.54 (m, 1/5 H), 3.36 (br. d, 1/5 H), 3.30-3.03 (m), 2.99-2.90 (m), 2.82-2.62 (m), 2.46 (d, J = 13.3 Hz. 8/5 K), 2.08 (br. d, 4/5 H), 1.90-1.84 (m, 1/5 K), 1.76-1.65 (m),· 1.51,1.49 (2s, 6 K), 1.40-1.20 (m), 1.00 (t. J = 7.2 Kz. 3/5 H), 0.88 (ú J = 7.2 Hz, 12/5 K).

FA3-MS pro C_a(3Z-\_QM_O_q, vypočteno 217, nalezeno 513 (M-H) .

K suspenzi 27,3 g, 63,3 mmol S-isomeru meziproduktu ze stupně A příkladu C2 ve směsi 25 mi 3N roztoku hydroxidu sodného, 200 mi dichlormethanu a 100 mi vody se pomalu přidá 13 g, 1,2 ekvivalentu di-terc.butyldikarbonátu. Po skončeném přidávání se směs ještě 5 hodin míchá, pak se opatrně okyselí na pH 3 a třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 23,7 g bílé pevné látky. Roztok 11,5 g, 33,1 mmol tohoto meziproduk tu a 30 ml 3N roztoku NaOH ve směsi 200 ml ethanolu a 10 ml vody se jeden den vaří pod zpětným chladičem. Pak se z .roztoku odpaří ethanol a zbytek se okyselí 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 3 a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší, odpaří a odparek se čistí na krátkém sloupci silikageiu, k eluci se užije nejprve 20% ethylacetát v hexanu a pak čistý ethylacetát, čímž se ve výtěžku 33 % získá 3,73 g produktu. NMR a MS-spektrum je totožné se spektrem oroduktu ze stupně A příkladu 015.

Stupeň 3:

3cc

ΝΗΞ:

Ke směsi 330 mg, 2,07 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 251 mg, 1,5 ekvivalentu ethyLaminhydrochloridu, 0,23 ml, 1 ekvivalent NMM a i ekvivalentu HOBT v 10 mi směsi dichlormethanu a DMF v poměru 1 : 1 se přidá EDO. Směs se míchá dva dny při teplotě místnosti, pak se 2 hodí ny vaří pod zpětným chladičem a pak se vlije do směsi zředěné kyseliny chlorovodíkové a nasyceného roztoku chloridu

345 sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje zředěným hydroxidem sodným, vysuší a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií, k eluci se užije 20 až 30% ethyiacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 75 % získá 540 mg produktu. NMR a MS-spektrum je identic ké se spektrem produktu ze stupně 3 příkladu C15.

Stuceň C:

ΝΗΈί

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 0,33 g, 0,95 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 5 ml ethylacetátu prooubláváním plynným chlorovodíkem 15 minut při teplotě 0 Z. Ve výtěžku ICC % se získá 0,279 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro Ο^,-Η^Ν^Ο, vypočteno 245, nalezeno 247 (M+H).

Stuoeň □:

347

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl ze 100 mg, 0,354 mmol meziproduktu z předchozího stupně,

134 mg, 0,354 mmol meziproduktu 3, 43 mg, 1 ekvivalent HOBT, 0,039 ml, 1 ekvivalent N-methylmorfolinu a 102 mg,

1,5 ekvivalentu EDC. Po čištění pomocí MPLC při eiuci ethylacetátem se ve výtěžku 55 % získá 140 mg výsledného meziproduktu.

FA3-MS pro Ο^Η^θΝ^Ο-, vypočteno 505, nalezeno 507 (M+H).

Stupeň E:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl ze 132 mg, 0,217 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 5 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 10 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 96 % se získá 113,3 mg produktu.

d^: FA3-MS pro *-30^42*^4^3 ’ ^vyP^o^^tsno 506, nalezeno 507 (M+H)

Další meziprodukty, uvedené v tabulce CVIa byly připraveny podle příkladu C15 a příkladu C17, stupně A až C. Výsledné produkty byly připraveny podle příkladu C17, stupně D a E při použití meziproduktu 1.

34S

T a b u L k a CVIa

meziprodukt	produkt
encry	X	MF FAB-MS (M-řl)	MF FAB-MS ÍM+l)	isomer
1	-CO(moraiioiiiio)	C17H24N2O2 238 (Μή El)	C32ÍÍ41N5O4 560	S
	-CONKCH3	C14H20N2O 233	C29K37N5O3 504	S
J	-CONK- CH2CO2E:	C17K24N2O3 304 (M~ El)	C32K41N5O5 576	S
4	-CO2CH2CO2E:	C17H23NO4 306	C32H40N4O6 577	R S
5	-CO2(CK2)2SMe	C16H23NO2S 294	C31K40N4O4S 565	R S
6	-CON(CK3)2	C15H22N2O 247	C30K39N5O3 518	dl d2
7	-CONH- (CH2)2OH	CL5H22N2O2 263	C30H39N5O4 534	S

Stejným způsobem je možno při použití meziproduktu 1 a 3-aminopropanolu nebo 2-(ethyithio)ethyLaminu získat sloučeniny z taouidy CVIb.

349

Tabulka CVIb

-CONH(CH2)3OK

-CONHCHhCIHhSCHb

Dai i :uc uvedené v následující tabulce CV1 byly připraveny při použití r.ěk duktu 3 .

pusobem podle stupně C a 3 příkladu C17 rých meziproduktu z tabulky CVIa a mezipro

X

350

MF

FA3-MS (M+L) isome:

□

-CO(rnnmnníinn) C32H44N4O4 549

-C0NHCH3

-CONHCH2CO2EC

-CONH(CH2)2OH

C29H40N4O3

493

C32H44N4O5

565

C30H42N4O4

523

S

S

S s

Sloučeni.' možno připrav!’ propanolu a 2-.' .·/, uvedené v následující tabulce CVId je : analogickým způsobem při použicí 3-aminome thy i th i o)ethylaminu.

Tabulka CVZd

X_

-CONH(CH2)3OH

-CONHCK2CH2SCH3

Sloučeni; podle stupně C a některých me:

y z následující tabulky CVIe byly připraveny a D příkladu 17 při použití meziproduktu 2 iproduktů z tabulky CVI.

351

Tabulka CVZe

-CO(morDnoiino) C31H42N4O5 S

551

-CONKCH3 C28H38N4O4 3

495

-CONH- C3lH42^'4O6 S

CK2CO2E: ⁵⁰⁷

Příklad C13

352

Stupeň A:

OH

K míchanému roztoku 10,4 g, 29,93 mmol ethyl-M-t-Boc-fenylmethylnipekotátu ve 100 ml dichlormethanu při teplotě -78 °0 přidá mí, 1M roztoku DI3AL. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -73 °C a pak se přidá 5 mi methanolu k ukončení reakce. Reakční směs se opatrně promyje vodným roztokem kyseliny vinné a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořecnatým a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití gradientu 40 až 80 % ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 75 % získá 6,31 g produktu.

ΞΙ-MS oro C. _aH„„N0_, vyoočte.no 305, nalezeno 305 (M- .

Stupeň B: 3-fenylmethyl-3-piperidinmethanolhydrochlorid

OH

Roztok 770 mg, 2,52 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve směsi 20 ml ethanolu a 1 ml koncentrované HCl.se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 609,0 mg produktu jako bílé pevné látky.

1K NMR (CD3OD, AOO MHz) δ 7.31-7.19 (m. 5 K), 3.45 (ABq, J = 11 Hz, 2 H), 3.18 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.19-3.13 (m, 1 K), 3.03-2.99 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.72 (s, 1 H), 1.92-1.84 (m, 2 K), 1.60-1.50 (m, 2 H).

21—MS oro c₁₂h₁₇mo vypočteno 191 lalezeno (m+:

Stupeň C:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl ze 142 mg, 0,537 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 0,3 ekvivalentu meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HO3T, 1 ekvivalentu N-methyImorfolinu a 2 ekvivalentu EDO. Produkt se čistí pomocí MPLC, k eluci se užije ethylacetát, čímž se získají dvě sloučeniny. Ve výtěžku 53 % se získá 93,5 mg isomeru d^, který vystupuje ze sloupce jako první a ve vý-

težku 12 ? vystupuje	á se poz	získá 34,5 mg isomeru dě ji.	d2·	který ze	sloupce
dL FA3-MS	pro	=32Η42Ν4Ο5' vyP0Č r'°	562,	nalezeno	563 (M+H)
dg FA3-MS	pro	-32Η42Ν4°3' νΥΡ°δ«ηο	562,	nalezeno	563 (M+H)

354

Stupeň D:

Na 50 mg, 0,104 mmol meziproduktu d^ z předchozího stupně se působí 5 minut při teplotě 0 °C plynným chlorovodíkem ve 3 ml ethylacetátu. Odpařením směsi se získá diastereomer d. výsledné látky.

d₃ FAB-MS pro C^gH^gN^O^, vypočteno 475, nalezeno 477 (M-~)

K 20 mg meziproduktu d_? ze stupně C se probublávár.ím přidává plynný chlorovodík 5 minut při teplotě 0 °C ve 2 mi ethylacetátu.Odpařením směsi se získá diaszereomer d, výsledné látky.

dg-FAB-MS pro CggHggN^Og, vypočteno 476, nalezeno 477 (Mř-H)

Příklad C19

355

Stupeň A:

K míchanému roztoku 5,12 g, 6,8 mmol meziproduktu ze' stupně A příkladu C18 a 4,7 ml triethylaminu v dichiormetha nu se při teplotě 0 °C přidá 1,95 ml mesylchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se vlije do směsi nasyceného rozteku chloridu sodného a 3N roztoku HC1 a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá mesyiát, který se zahřívá spolu s 2,2 g, 33,5 mmol azidu sodíku ve 20 mi 3MS0 dva týdny na teplotu 30 °C. Pak se směs vlije do směsi vody a ledové drti a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se ve výtěžku 75 % získá 4,14 g výsledného azidu.

1H NMR (CDCI3,200 MHz) δ 7.29-7.13 (m, 5 H), 3.61-3.57 (br. m. 1 H), 3.47 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.20-3.10 (v. br. s, 2 H), 3.10-2.96 (v. br. d. 1 H), 2.60-2.45 (br. m, 2 E), 1.65-1.43 (m, 4 H), 1.44 (_S, 9 Η), 1.41-1.35 (m, 1 H).

FA3-MS pro Ο^Η^Ν^Ο?, vypočteno 330, nalezeno 331 (M-H) .

356

Stupeň C:

NH ve 25 ml ethar.olu 2 hodiny v bance Pak se reakční směs zfiltruje přes čímž se ve výtěžku 96 % získá 1,42

1,60 g, 4,3a mmol azidu z předchozího stupně se hydro genuje v přítomnosti 160 mg 10% paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa vrstvu cslitu a odpaří, g výsledného aminu.

FA3-MS pro 0,, vypočteno 304, nalezeno 305 (M+K).

Stupeň D:

K míchanému roztoku 1,30 g, 4,27 mmol aminu z předchozího stupně ve 20 ml dichlormethanu s obsahem 20 mg DMA? a 1 ml triethylaminu se při teplotě 0 °C přidá 0,73 ml, 5,12 mmol CbzCl. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se roztok vlije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a 3N roztoku HC1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrszva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří,

357 odparek se čistá rychlouchromatograíií, k eluci se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 1,52 g produktu. FAB-MS pro vypočteno' 438, nalezeno 439 (M+ri)

Stupen F:

NKCbz

K míchanému roztoku 1,50 g, 3,42 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 50 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C přidává prooubláváním plynný chlorovodík až do nasy cení. Pak se reakční směs 1 hodinu míchá, načež se odpař čímž se ve vvtěžku 100 % získá 1,32 g výsledné soli

1K NMR (CD3OD. 400MKZ) δ 7.40-7.13 (m, 10 H), 5.14 (s. 2 H). 343.

3.42 (2 d, J = 14. 3 Hz. 1 H). 3.23 (cd, J = 4 Hz, 12.1 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 13 Hz, i H), 2.94 (d, J = 14.7 Hz, 1 K), 2.33 (dt, J = 3.4 Hz, 12 Hz, I H), 2.74 (d, J = 13 Hz, 1 K), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.00-1.90 (m, I H), 1.92-1.38 (m, i H), 1.59-1.52 (m, i K), 1.47-1.44 (m, 1H).

FAB-MS pro C^.H_2gN₂0_?, vypočteno 338, nalezeno 339 (M+H)

353

Stupeň F:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl z

1,00 g, 2,57 mmol meziproduktu z předchozího stupn 1 ekvivalentu meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, Lentu N-methyInorfolinu a 320 mg, 4,27 mmol EDO. ? se čisti, pomocí MPLC při eluci 60% ethylace tátem v čímž se ve výtěžku 31 % získá 1,54 g produktu.

ekvivarodukt hexanu,

Stupeň G:

1,30 g, 1,33 mmol meziproduktu z předchozího stupně se hydrogenuje v přítomnosti 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí v 15 ml ethanolu pod baňkou, naplněnou vodíkem. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 1,20 g aminu.

359

FA3-MS pro , vypočteno 575, nalezeno 576 (M+H).

Stupeň H:

K míchanému roztoku 236 mg, 0,497 mmol meziproduktu z předchozího stupně. 10 mg DMA? a 0,109 mi M-methyimorfo - o linu v 10 mi čichlormethanu se pri teplete 0 C prida 0,042 mi mesylohioriiu. Reakční směs se míchá 2 hodiny a pak se vlije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se ex trahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyce ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, odparek se čistí rychlou chromatogra fií při eiuci 90% ethylacetátem v hexanu, čímž se ve výtě ku 33 % získá 235,9 mg produktu.

FAB-MS pro C,,H„-N-0.3, vypočteno 553, nalezeno 654 (M+H) 34 47 o □ -^71-

Stupeň I:

NHMs

360

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 265 mg, 0,405 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 8 ml ethylacetátu probubláváním plynného chlorovodíku 30 minut při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá 189 mg produktu.

FAB-MS: pro C_9GH,_QM_O₄S, vypočteno 553, nalezeno 554 (M+H).

Příklad C20

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl ze 109 mg, 0,154 mmol meziproduktu ze stupně F příkladu CL9 ve 4 ml ethylacetátu probubláváním plynného chlorovodíku 30 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 90 % se získá 90 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro C^O,, vypočteno 609, nalezeno 610 (M+H).

NHAc

361

Stupeň A:

Směs kladu CL9, se zahřívá ve vakuu, acstátem v výsledného FAB-MS pro

203 mg, 0,362 mmol meziproduktu ze stupně G př 2 ml pyridinu a 2 mi anhydridu kyseliny octové 30 minut na teplotu 60 °C. Pak se směs odpaří Odparek se čistí pomocí MPLC při eluci 30% ethy hexanu, čímž se ve výtěžku 90 % získá 202 mg produktu.

C„,-H ,_M_0_ , vvoočteno 617, nalezeno 613 (M+H). J 5 4 i 3 3 ” *

Stupeň 3:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl ze 192 mg, 0,311 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 4 ml ethylacetátu prooubláváním plynným chlorovodíkem 30 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 93,5 % se získá 153,1 mg výsledného produktu.

362

FAB-MS pro C_q(.

33*^Ί5°3 vypočteno 517, nalezeno 5L3 (M-t-H).

Příklad 022

Stupeň A:

ce;

Suspenze 200 mg oxidu platičitého, 5,0 g, 30,3 mmol ethyi-3-pyridylacetázu a 10 ml koncentrované kyseliny chlo rovodíkové v 50 mi ethanolu se míchá přes noc pod baňkou, naplněnou vodíkem. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří do sucha, odparek se vaří 30 minut spolu s bez vodým okyseleným ethanolem. Po odpaření směsi se ve výtěžku 100 % získá 6,23 g produktu.

IH NMR (CDjOD, 400MHz) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 K), 3.40 (dd. J =

3.5 Hz. 12 Hz, 1 H), 3.35 (br. d, 1 H), 2.90 (br. c, 1 H), 2.73 (c. J = 12 Hz. 1 H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz. 2 H), 2.26-2.17 (m 1 H), 1.96-1.30 (br. cn, 2 H),

1.30-1.70 (m, 1 H), 1.37-1.26 (m, 1 H), 1.24 (t. I = 7.1 Hz. 3H).

363

Stupeň 3:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl 12S mg, 0,617 mmol meziproduktu z předchozího stupně 200 mg, 0,514 mmol meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOB 1 ekvivalentu N-methyimorfolinu a 200 mg ΞDC. Po cis pomocí MPLC při eluci 30% ethylacetátem v hexanu se výtěžku 89 % získá 247 mg produktu.

ze mi ve

S tupeň C:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 225 mg, 0,415 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 5 ml ethylacetátu prooubláváním plynným chlorovodíkem 15 minut při tepioet 0 °C. Ve výtěžku 100 % se tímto způsobem získá 184 mg výsledného produktu.

FA3-MS pro Cg^H^N^O^, vypočteno 442, nalezeno 443 (M-rH)

364

Příklad 023

Stupeň A:

7,25 g, 7,08 mmol méně polárního meziproduktu d^ ze stupně A příkladu 03 se vaří 3 hodin pod zpětným chladičem ve směsi 20 ml ethanolu a 8,5 ml ION roztoku NaOH. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a pomalu se přidává 3N roztok HCI až do pH 11. Pak se k roztoku za míchání přidá di-terc.butyldikarbonát ve 20 ml dioxanu a směs se ještě 2 hodiny míchá. Roztok se okyselí na pH 4 a cak neutralizuje na pH 7 a třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 6,30 g bílé pevné látky.

FA3-MS pro C₁₇H₂₄N₂0₄, vypočteno 320, nalezeno 321 (M>H).

Stupeň 3:

Soc

K roztoku 6,5 g meziproduktu z předchozího stupně, ekvivalentů oenzylalkoholu a 20 mg DMAP ve 100 ml· dichlormethanu se přidá 1,2 ekvivalentu SDC. Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a pak se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se směs třikrát extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při eluci 4C% ethyLacetátem v hexanu, čímž se ve výtěžku 78 % získá 6,53g požadovaného produkut.

FA3-MS pro C_g,,Η,^Ι,,Ο^, vypočteno 410, nalezeno 411 (M-rřt) ,

311 (M*-3oc(100)).

Stupeň C:

QBn

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 1,0 g, 2,44 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 40 ml ethylacetátu probubláváním pLynným chlorovodíkem 15 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 99 % se získá 935 mg produktu FA3-MS pro ^Ci_>g-^Í22^N2^2 ’ ^vYP°^^t:eno 310, nalezeno 311 (M*H) .

o o Stupeň D:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl 800 mg, 2,09 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 312 mg, 2,09 mmol meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-methylmorfolinu a 2 ekvivalentů EDC. Po čistění pomocí MPLC při eiuci 30% ethylacetátem v hexanu se ve výzěžku 77 % získá 1,10 g meziproduktud. PAB-MS pro C_qQH₄^N_Og, vypočteno 631, nalezeno 632 (MMÍ)

Suspenze 150 mg 10% paladia na aktivním uhlí a l,05g,

1,54 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 20 ml ethanolu se 30 minut energicky míchá v atmosféře vodíku. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a odpaří, čímž se ve výtěžku 91 % získá 323 mg výsledného produktu.

d, PA3-MD oro C^_H.,N_O^, vyoočteno 591, nalezeno 592 (M+H) 1 ‘ J d 4 L 0 O

367

Stupeň F:

Produkt se připraví, podle stupně C příkladu Cl z 211 mg, 0,357 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 15 ml ethylacetátu procuoLáváním plynného chlorovodíku 10 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 93 % se získá 175,5 mg výsledného produktu.

d, FAB-MS pro Ο-,γή^^Ν-Ο^, vypočteno 49L, nalezeno 492 (M-rH)

Příklad 024

363

Stupeň A:

Bac

K míchanému roztoku 5,79 g, 18,L mmol produktu ze stupně A příkladu C23, 2,49 g, 27,1 mmol 2-(methylthio) ethanolu, 220 mg DMA? ve 100 ml dichlormethanu se přidá EDO a směs se jeden den míchá. Pak se reakční směs promyj nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří a od párek se čistí na sloupci silikageiu, k eluci se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 94 % získá

6,64 g výsledného produktu.

EA3-MS pro Ο_?Γ.Η\_ηΝ O^S, vypočteno 394, nalezeno 395 (M+H)

Stupeň 3:

HHCí

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z

6,12 g, 15,5 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 30 mi ethylacetátu prooubláváním plynným chlorovodíkem minut při teplotě 0 °C. Tímto 95 % získá 5,33 g produktu.

způsobem se ve výtěžku

369

FAB-MS pro C^H^NTO^, vypočteno 294, nalezeno 295 (M+H).

Stupeň C:

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl z 2,0 g, 5,44 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 2,12g,

5,44 mmol meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HC5T, i ekvivalentu N-methyLmorfolinu a 1,5 ekvivalentu BBC. Po čištění MPLC při eluci 80 až 100% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 95 % získá 3,44 g meziproduktu.

FA3-MS oro C ’Η,-,Ν-0-Ξ. vyoočteno 665, nalezeno 666 (M+H) .

Stupeň D:

370

Produkt se připraví způsobem podle stupně C příkladu Cl z 2,94 g, 4,4? mmol meziproduktu z předchozího stupně v 10 ml ethylacetátu a plynného chlorovodíku, který se nechá roztokem probublávat 20 minut při teplooš 0 °C. Ve výtěžku 99 % se získá 2,30 g produktu.

FAB-MS: pro C_a H,_QM_0„3, vypočteno 535, nalezeno 536 (M+H).

Další meziprodukty, které jsou uvedeny tabulce CVII, byly připraveny způsobem podle příkladu C24. Výsledné látky byly připraveny D a Ξ příkladu C17 při použití meziproduktu v následující stupně A a B podle stupně

Tabulka CVIZ

konečný produkt

meziprodukt

371

X	meziprodukt MF FAB-MSíM+1)	konečný produkt MF FAS-MSfM-ri)	isomer
1	CO2(CH2)2SMe	C15H22N2O2S 295	C30H391N5O4S 566	R
	COhBn	C19K22N2O2 311	C34H39N5O4 532	R
3	CO2Bn	CigHccNoOn 311	C'4n7QN'5O4 532	S
xL	CO2(CH2)3CH3	Ci6K74N2O2 277	C3tnuiN5O4 548	RS
5	CO2(CH2)2CH3	C 151122^02 263	C3OH39N5O4 534	RS
6	CO2CH(CH3)2	C15H72N2O2 263	C30H39N5O4 534	RS
7	CONK(CH2)3CH3	C16H25N3O 27 6	C31H42N0O3 w—7	RS
3	CONKCK(CH3)2	C15H23N3O 262	C30B40NÓO3	RS
9	CO2CH2CO2E:	C(i5fí7-7N2O4 306	C3 I “39^5^6 573	RS
10	CONHE:	C14H21N3O 248	C29H33N6O5 519	RS
H	CONHCK2CO2B:	C16H23N3O3 307	C3« nuQN6O5 577	RS

RS byly připraveny při ?omísto chiráiních meziproduktů.

Sloučeniny s konfigurací racemických meziproduktů užití

Příklad C24A

K míchanému roztoku 120 mg, 0,133 mmol produktu z příkladu 024 ve směsi 3 ml ethanolu a 2 ml vody se přidá 100 mg, 0,457 mmol jodistanu sodného a výsledná směs se

372 míchá S hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a extrahuje se 3 x 10 mí dichlormethanu. Organické extrakty se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 31 % získá 39 mg požadovaného produktu.

FAS-MS pro Ο^θΗ^θΝ-Ο^, vypočteno 531, nalezeno 532 (M+H)

Příklad 025

K míchanému roztoku 100 mg, 0,17 mmol meziproduktu ze stupně Ξ přikladu 023, 13 mg, 0,17 mmoL 3-(methy1thio) propanolu a 3 mg DMA? v 15 ml dichlormethanu se přidá 1,5 ekvivalentu EDO a směs se jeden den míchá při teplotě

373 místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, odpař.1 a čistí pomocí MPLC při eluci 30% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 38 mg výsledného produktu.

FA3-MS oro C₇^H ._?í_0^S , vvocčteno 379, nalezeno S30 (M+H) 3c 49 o o

Stupeň B:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 35 mg, 0,125 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve 3 ml ethylacetátu probubláváním plynným chlorovodíkem 20 minut při teplotě 0 °C, ve výtěžku 95 % se získá .74 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro C.,,H_4iN₅0₄S, vypočteno 579, nalezeno 530 (M+H)

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce CVIII, byly připraveny způsobem podle příkladu 025 oři použití příslušných aminů a alkoholů.

374

Tabulka OVITI

COfmorphoÍin ) C02(CK2)4SMe C3NK(CI-:2)2SMe

CONKE:

CONK(CK2)2OH

FAB-MSÍM^D

ChHuoNsGí 5óO (ΜΛ ΞΙ MS) C32K43N5O4S 594

C30H4QN0G3S

555

C29K33N0O3

519

C29fí33NóOd.

535

Obdobným způsobem se při použití meziproduktu ze stup ně C příkladu 023 způsobem podle stupně D a Ξ s použitím meziproduktu 3 místo meziproduktu 1 získají sloučeniny z tabulky CVIIIa.

375

Tabulka

CVIIZa

CONHE:

CONH(CH7)2OH

MF

FAB-MSÍM-I)

C29H41N5O3

508

C?9HuiN50a při použití meziproduktu ze stupně uvedeným způsobem nebo při použití

A příkladu C23 způsobem podle stups použitím meziproduktu 1 nebo mesloučeniny, uvedené v následující

Podobně je možno Ξ příkladu C23 svrchu meziproduktu ze stupně ně A až D příkladu C24 ziproduktu 3 připravit tabulce CVIIIb.

Tabulka CVIIIb

'A

375

R1

-CONHCH3

-CONHCH3

-CONH(CH2)3OH

-conh(ch:)3Oh

-CONHCH:CH2SCH3

Příklad C25

Stupeň A: 3-karbobenzyloxyaminopyridin

K roztoku 10 g, 0,106 mol 3-amlnopyridinu a 15,3 ml, 0,117 mol triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 15,2 mí, 0,106 mol benzyLchlormravenČanu,

377 benzylchlormravenčan se přidává pomalu po jednotlivých podílech. Pak se reakční směs míchá přes noc, načež se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá 9,51 g produktu.

FAB-MS pro C^H^gN^O^, vypočteno 223, nalezeno 229 (M+H) .

Stupeň B: 3-karbobenzyloxyaminopiperidin

Roztok 9,51 g, 41,7 mmol meziproduktu z předchozího stupně a 3,5 mi, 41,7 mmol kyseliny chlorovodíkové ve 300 ml ethanoiu se hvdrogenuje v přítomnosti 0,9 g oxidu piatičitého přes noc při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá produkt ve formě pevné hnědé látky.

FAB-MS pro g-^O, , vypočteno 234, nalezeno 235 (M+-H),

S tupeň 0:

K roztoku 4,65 g, 17,2 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 6,53 g, 1 ekvivalent meziproduktu 1, 2,32 g, ekvivalent HOBT a 2,1 ml 1 ekvivalent NMM ve 100 ml dichlormethanu se přidá 3,94 g, 1,2 ekvivalentu EDO. Reakční směs se míchá přes noc a pak se zpracuje promytím vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého se získá 2,5 g požadovaného produktu

- 373 FAB-MS pro C--H₄-N-O-, vypočteno 605, nalezeno 506 (M+H).

sj sj + O O

Stupeň D:

Suspenze 2,5 g meziproduktu z předchozí 250 mg 10% hydroxidu paladnateho na aktivním methanolu se míchá 3 dny při tlaku vodíku 0,1 reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a c se získá výsledný produkt.

o stupně a 5 hií v 60 ml M?a. Pak se paří, čímž

Stupeň Ξ:

K roztoku 325 mg, 0,5 mmol meziproduktu z předchozího stupně a 0,11 ml, 0,5 mmol Ν,Ν-diisopropylezhylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,053 ml, 0,5 mmol isobutyrylehlo- 8 ridu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromazografií na oxidu křemičitém při eiuci 90 až L00% i

379 ethylacetátem v hexanu, čímž se získá výsledný produkt.

FAB-MS pro C^H ^N-O,-, vypočteno 541, nalezeno 542 (M+H'.

Stupen F:

K roztoku meziproduktu z předchozího stupně v 5 mi ethylacetátu se probubláváním při teplotě C °C přidává chlorovodík až do nasycení. ?ak se směs ještě 30 minut míchá, načež se odpaří do sucha, čímž se získá produkt.

FAB-MS pro vypočteno 441, nalezeno 442 (M^-H).

Podobným způsobem je možno připravit také sloučeniny z následující tabulce při použití různých acylačních reakč nich činidel.

Tabulka CIX

380

	'acy lační činidlo	Y	MF FAB-MSíM+l) '
1	Ac?0	AcNH	C22H31N5O3 414
2	ChxCOCI	ChxCONH	C27H39N3O3 482
J	ChxCHlCOCl	ChxCH2C0NH	C23H41N5O3 496
4	BzCl	BzNH	C27H33N5O3 476
5	PhSOlCl	PhS02NH	C2áEt33N5O4S
/· 0	iso-PrNCO	iso-PzNKCONH	3 L_ C24M3óN6O3

4^7

Chx = cyklohexyl, 3z = 'oenzoyl.

Stupeň A:

Bac

co,a

331

K míchanému roztoku 27,4 g, 0,133 mol KHMDS v 500 ml THF se při teplota -73 °C pod argonem přidá 23,3 g, 0,11 mol ethyl-N-t-3oc-nipekotátu ve 100 mí THF v průběhu 20 minut. Pak se roztok ještě 30 minut míchá při teplotě -73 °C a pak se k reakční směsi pomalu přidá roztok -4-brommethylthiazolu nebo 4-chlormethylthiazolu ve 100 ml THF. 4-’orommethylthiazol se připraví tak, že se 10 ml, 0,11 mmol 4-methylthiazolu, 19,3 g, 0,11 mol M-bromsukcinimidu a 0,2 g AI3N ve 300 ml tetrachlormethanu vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, pak se směs zchladí na teplotu místnosti zfiltruje a odpaří. 4-chlormethyithiazo1 je možno připravit podle publikací Hsiao, C. H. a další, Synthetic Communications, 20, (22) , 3507 - 3417, 1990 a Caldwell W. a Fox S.

M. , J. Am. Chem. Soc., 73, 2935, 1955. Výsledná černá směs se míchá přes noc a pak se nechá zteplat na teplotu místnos Materiál se odpaří, zředí vodou a roztok se extrahuje ethyl acetátem. Organická vrstva se vysuší besvodým síranem hořec natým, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci gradientem 30 až 65 % ethy :iská 7,53 g výacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 2 sledného produktu.

FAB-MS oro C. _h’ N_0 ,5, vypočteno 354, nalezeno 355 (M+H).

“ i / c O á —

Q/ ^lJ /0

Stuoeň B:

332

K roztoku 7,0 g, 19,8 mmol meziproduktu z předchozího stupně ve ICO ml ethylacetátu se pri teplotě 0 °C probubláváním přidává plynný chlorovodík až do nasycení. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se ethylacetát odpaří, čímž se ve výtěžku 93 % získá 5,3 g produktu.

1K NMR (CDCls, 400MKz) δ 9.67 (s, 1 K), 7.75 (s, 1 H), 4.34-4.15 (2 m, 2 H), 3.67 (d, J= 12.S Hz, 1 H), 3.34 (d, J= 15 Hz,

H), 3.2S (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.21 (d, J=15 Hz, 1 K), 3.01 (dt, J=3.0,

12.5 Hz, 1 H), 2.26 (br. d, J=13.7 Hz. 1 H), 1.97-1.92 (m, 1 K), 1.30 (dt, J=3.5,13 Hz, 1 H), 1.78-1.58 (m, 1 K), 1.26 (t, T=7.2 Hz, 3 K).

FAB-MS pro C^H, , vypočteno 254, nalezeno 255 (M+H).

S tupen C:

K míchanému roztoku 6 g, 18,67 mmol meziproduktu ze stupně B, 1 ekvivalentu kyseliny (R)-(-)-(O)-acetylmandlové i ekvivalentu HOBT a 2 ekvivalentů NMM se při teplotě 0 °C přidá 7,L6 g, 37,34 mmol EDC. Reakční směs se míchá přes noc, v průběhu této doby se nechá zteplat na teplotu místnosti. Výsledný roztok se vlije do nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čis ti rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při eiuci 40 až 80% ethylacetátem v hexanu, čímž se získají dvě ertanciomerně čisté látky. Ve výtěžku 30 % se získá 2,17 g

383 isomeru , který vystupuje ze sloupce jako první, 12 %,

0,87 g isomeru d?, který vystupuje ze sloupce později a mimoto 700 mg smíšené frakce. Materiál byl analizován srovnáváním NMR-spektra těchto látek se spektrem meziproduktů ze stupně A příkladu 03. Absolutní stereochemická konfigurace byla určena analýzou pomocí rtg-záření. Výsledek byl potvrzen analýzou meziproduktu I pomocí rtg-záření.

FA3—MS oro C 'H^N-C-S, vypočteno 430, nalezeno 43L (M-rH). 2u 25 2 o d,: ¹H-NMR (CDC1-, 400 MHz): sloučenina existuje jako směs 1. o dvou konformerů : δ 8.77, 8.65 (2 S, 1 H), 7.46-7.34 (m, 5 H), 7.07, 7.02 (2 s, 1 H), 6.64, 6.23 (2s, 1 H), 4.29 (br. d, 7= 13.9 Hz, 1/2 H), 4.10-4.Q2 (m. 3/2 K), 3.92-3.37 (m, 3/2 K), 3.61 (d. 7=13.5 Kz. 1/2 K), 3.46 (d. 7=14 Hz, 1/2 H), 3.40-3.32 (m, 1/2 H), 3.25-3.21 (m. 1/2 K), 3.18 (d, 1=14 Hz. 1/2 K), 3.06 (d. 7=14 Hz, 1/2 H), 2.96 (d. 7=14 Kz, 1/2 H), 2.34 (d. 7= 14 Hz. 1/2 K), 2.35-2.75 (br. m. 1/2 K), 2.14 .2.1 i (2s, 3 K), 1.90-1.32 (m. 1 1/2 K), 1.30-1.75 (m. 1 H), 1.61-1.55 (m. 1 K), 1.50-1.40 (br. m. 1/2 K), 1.14 (l 7= 7 Hz. 3/2 H), 1.03 (i. 7= 7 Hz, 3/2 H).

d„: ^LH-NMR (CZC1_O, 400 MHz), sloučenina existuje jako d 3 směs dvou konformerů: δ 8.71, 8.63 (2d, 7=1.8 Hz. i H), 7.41-7.34 (m. 5 H, 7.06, 6.33 (2 d, 7=1.3 Hz, 1 H), 6.41 6.20 (2s, 1 K), 4 46 (br. d. 7=13.4 Hz. 1/2 K), 4.24-3.93 (m, 3 H), 3.41 (d, 7=13.5 Hz. 1/2 K), 3.313.23 m, 1 H), 3.13 (d, 7=14.2 Kz, 1/2 H), 3.04 (d, 7= 14.2 Kz. 1/2 K), 3.04 (d. 7=14.2 Hz, 1/2 H), 2.92 (d, 7=14 Kz, 1/2 H), 2.73 (d, 7=14 Kz. 1/2 H),

2.54 (d, 7=13.3 Hz. 1 H), 2.30 ( br. d, 7=13 Hz), 2.15,2.09 (2 s, 3 H), 2.00-1.95 (m, 1/2 H), 1.65-1.49 (m, 2 H), 1.37 (dc. 7=4, 12.3 Hz, 172 H), 1.17-1.10 (m. 3 K).

Stupeň D:

234

Roztok 2,0 g, 4,3= mmol meziproduktu d^ z předchozího stupně, 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethanolu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem a· pak se směs odpaří do sucha. Odparek se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu amonného, směs se extrahuje dichlormethanem a čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při eluci směsí amoniaku, methanolu a chloroformu v poměru 1 : 10 : 90, čímž se ve výtěžku 51 % získá 0,72 g produktu.

IH NMR (CDjOD, 400MHz) δ 8.38 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.21 (d. J=2 Hz. 1 ·' H), 4.20-4.07 (m. 2 H), 3.28 (br. d, 1 H), 3.06 (d. JA3=14 Hz, 1 H), 2.97 (d, JBA=14 Hz. 1 H), 2.92-2.30 (md, 1 H), 2.61-2.57 (m. 2 H), 2.21-2.16 (br. d, 1 H), 1.66-140 (m. 3 H), 1.20 (c, 3=7.3 Hz, 3 H).

FAS-MS pro C_],S, vypočteno 254, nalezeno 255 (MN-i).

Stupeň E:

K míchanému roztoku 153 mg, 0,642 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 250 mg, 0,542 mmol meziproduktu 1 a 37 mg, 0,642 mmol KC3T ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 247 mg, 1,23 mmol EDO. Reakční směs se míchá přes noc a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se 'oezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří.

Po čištění pomocí MPLC při eLuci 60% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 71 % získá 235 mg výsledného produktu.

285

FA3-MS pro CggH^H-C-5 , vypočteno 525, nalezeno 525 (M-H' 526 (M*-3oo(100);.

Stupeň F:

Plynný chlorovodík se nechá probuolávat roztokem 270 mg, 0,43 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 11 ml ethylacetátu při teplotě 0 °C až do nasycení. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se odpaří k odstranění ethyl acefátu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 225 mg produktu.

-H NMR (CD3OD, 400MHz):

9.90 (d, í=2.2Hz, 4/5H), 9.5 (d, 1=2.2 Hz, 1/5K), SAS (d, 1=7.15, A5H),

8.15 (d, 7.15, 1/5K), 7.70 (d, 1=2.2 Hz, 4/5H), 7.63 (d, 1=2.2, 1/5H), 7.55 (d, 1=7.89 Hz, IH), 7.27 (d. 1=8.0 Hz, IH), 7.06-6.95 (Μ. IH), 3.9* (q, 1=7.1 Hz, 2K), 3.94 (q, 1=7.1 Hz, 2H), 2.37 (d, 1=14.9, IH), 1.90 (d. 1=14.9, IH), 1.60(s, 6H), 1.07 (c, 1=7.1 Hz, 3K),

FAB-MS pro C N,-O,S,

C / u ID □ vypočteno 525, nalezeno 526 (M-r-)

Příklad C27A

336

Postupuje se způsobem podle příkladu C27, přičemž se užije produkt d₉ ze stupně C, čímž se získá výsledný produkt. FAB-MS pro C_o7?' N-0 5, vypočteno 525, nalezeno. 526 (ΜΑΗ; .

Další meziprodukty z následující tabulky CX byly připraveny při použití příslušných alkylačních činidel podle stupně A a 3 ppříkladu C27. Výsledné látky se pak připraví podle stupně D a Ξ příkladu Cl při použití meziproduktu 1..

Tabulka CX

meziprodukt produkt

Y	MF FAB-MS (Μ-ti)	MF FAB-MS (M+i)	isome;
1	< II	C14H22N2O3 267	C29H39N5O5 538	RS
	2-chiazaIylme±yi	C12H18N2O2S 255	C27H35N5O4S 526	RS
0	4-chiazoiylmediyl	C12K18N2O2S 255	C 27 K3 5N5 O4S 526	RS
4	5-chiazoíyimediyÍ	CL2HL3N2O2S 255	C27H35N5O4S 526	RS
J	(4-ine±yi-2-	C13H20N2O2S	Q3H37N5O4S	RS

337

thiazoiyí)mediyl	269	540
(2-nie±yi-4-	CljK20N2O2S	C2SH37N5O4S RS
chiazotyl)me±yl	269	540
(4-me±yí-5-	C13H20N2O2S	C23H37N5OAS RS
thiazoiyi)mediyl	269	540
(5-πιβώνί-4-	C13H20N2O2S	C2SH37N5O4S RS
thiazoiyi)mediyi	269	540

Příklad C28

Roztok 50 mg produktu z příkaladu 027, 5 ekvivalentu 3N roztoku NaOK ve směsi 5 ml ethylanolu a vody v poměru 3 : 1 se míchá dva dny při teplotě 60 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu k odstranění ethanolu. Odparek se oky selí kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1 a pak se odpaří do sucha. Bílý odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, k eluci se užije směs amoniaku, methanolu a chloroformu v poměru 3 : 30 : 70, čímž se získá 25 mg výsledného produktu.

FAB-MS pro Cg^Hg^N-O^S, vypočteno 497, nalezeno 493 (M+H).

388

Příklad C29

Stupeň A:

Scc

OH

O

1,5 g, 2,4g nmci méně polárního meziproduktu d₇ ze stupně C příkladu 027 se vaří 2 hodiny v 10 ml ethanolu a

3,5 ml 5N roztoku NaOH. Pak se směs zchladí na teplotu mí nosti a pomalu se přidává 3N roztok HC1 az do pH 11. K mí chánému roztoku se pak přidá 1,52 g, 7 mmol di-terc.butyl dikarbonátu, směs se ještě 2 hodiny míchá, pak se roztok okyselí na pH 4 a nakonec neutralizuje na pH 7 a 3x extra huje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 8L0 mg bílé pevné látky.

Stupeň B:

OSn

389

K roztoku 800 mg meziproduktu z předchozího stupně,

1,27 ml benzylalkoholu a 30 mg DMA? ve AO ml díchlormethanu se přidá 933 mg, 4,9 mmol EDC. Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a pak se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se třikrát extrahu je ethyLacetátem a extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při eluci 20 až 40% ethyLacetátem v hexanu, čímž se získá 145 mg výsledného produktu.

Stupeň C:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu 01 ze 140 mg meziproduktu z předchozího stupně ve 20 ml ethylacetátu probubláváním plynného chlorovodíku 15 minut při teplotě 0 °C. Po odpaření se odparek rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodným amoniakem. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá výsledný produkt,

Stupeň D:

390

Produkt se získá podle stupně D příkladu Cl ze 140 mg, 0,443 mmol meziproduktu z předchozího stupně, 172 mg, 0,443 mmol meziproduktu 1, 60 mg HOBT a L70 mg EDC. Po čištění pomocí MPLC a eiuci 30% ethylacetátem v hexanu se získá 210 mg meziproduktu.

Stupeň E:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 12 mg, 0,013 mmol meziproduktu z předchozího stupně a plynného chlorovodíku ve 3 ml ethylacetátu probubláváním 10 minut při teplotě 0 °C.

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce CXa je rov něž možno získat způsobem podle tohoto příkladu tak, že se meziprodukt ze stupně A příkladu 029 uvede do reakce s methyiaminem, ethylaminem, ethanolaminem, 3-aminopropanolem nebo 2-(methylthio)ethylaminem místo s benzylalkoholem ve stupni B a současně se ve stupni D užije meziprodukt 1 nebo meziprodukt 3.

391

Tabulka CXa

H \ /

ΙΚ-ΝχΧ_ΝΗ i II ^nh2 C=C 0

Á

S i \^N

Rí

O i

-CONKCH3

-C0NKCH3

-CONKCH2CH3

-C0NKCH2C

T-H ‘•J

-CONHCH2CK2OH

-CONHCH2CH2OH

-COňíh’(CH2)3OK

392

-CONK(CH2)3OH

-CONH(CH2)2SCH3

-CONH(CH^t2)2SCH3

Příklad C30

Stupeň A:

NHSOC

393

Produkt se připraví pcdle stupně D příkladu Cl ze 134 mg, 0,523 mmol meziproduktu ze stupně D příkladu 027, 200 mg, 0,523 mmol meziproduktu 3, 71 mg, 1 ekvivalent HOBT a 200 mg, 2 ekvivalentu EDO. Po čištění MPLC při eluci 60% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 49 % získá 160 mg meziproduktu.

FAB-MS pro C_„H.^N.0^5, vypočteno 606, nalezeno 607 (M+H) Je -I O 4 O

Stupeň B:

Produkt se připraví podle stupně C příkladu Cl z 155 mg, 0,252 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 5 ml ethylacetátu probubláváním chlorovodíku 10 minut při teplotě 0 °C. Ve výtěžku 96 % se získá 142 mg produktu. FAB-MS pro Ο^Η,,θ^Ο^, vypočteno 506, nalezeno 507 (M+H)

Příklad C31

NHCO,Me

- 394

Stupeň A:

Sac

NCO

K míchanému roztoku 2,00 g, 6,26 mmol produktu ze stupně A příkladu 15 a tří kapek DMF ve 20 mí benzenu se při teplotě 0 °C pomalu přidá 0,39 g, 6,39 mmol oxalylchloridu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a pak ještě 20 minut při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří ve vakuu, čímž se získá acylchlorid, který se použi je pro následující reakci bez dalšího čištění. K míchanému roztoku odparku ve 20 ml acetonu se při teplotě 5 °C přidá roztok 1,22 g, 13,3 mmol azidu sodíku ve 3 ml vody a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se z reakční směsi odpaří aceton, směs se zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Etherové extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se získá surový azid, který se bez dalšího čištění rozpustí v 70 ml toluenu a roztok se vaří přes noc pod zpětným chladičem, čímž se získá toluenový roztok isokyanátu.

FA3-MS pro ^c^3^24^2^^Ί’ vypočteno 316, nalezeno 217 (M+H-30C(100)) .

Stuoeň B:

NKCO,Me

395

Roztok 5 ml methanolu a 15 ml ze 70 ml svrchu získaného roztoku (1,3 mmol) se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří, čímž se získá 331 mg produktu ve formě bílé pevné látky.

FA3-MS pro C_1<3H₂gN₂0₄, vypočteno 343, nalezeno 349 (M+H)

Stupeň C:

K roztoku 271 mg meziproduktu z předchozího stupně v 15 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C probubiáváním přidává plynný chlorovodík až do nasycení. Směs se míchá 30 minut nebo tak dlouho, až TLC-analýza prokáže ukončen reakce. Pak se roztok odpařuje k odstranění ethylacetátu Čímž se získá 284 mg produktu.

FA3-MS pro C₁₄H₂₀N₂0_2> vypočteno 248, nalezeno 249 (M+K)

Stupeň D:

NHC0,Me

396

Produkt se připraví podle stupně D příkladu Cl z 0,234 g₍ i mmol meziproduktu z předchozího stupně, 0,383g, 1 mmol meziproduktu 1, 1 ekvivalentu HOBT, 1 ekvivalentu N-methylmorfolinu a 1,5 ekvivalentu EDO. Po čistění MPLC a eluci 60% ethylacetátem v hexanu se získá 0,35 g požadovaného meziproduktu.

FAB-MS oro C~.H’ N_0,-, vypočteno 619, nalezeno 620 (M-H) .

45 o o

Stupeň Ξ:

X roztoku 200 mg meziproduktu z předchozího stupně v 10 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C probubláváním při dá plynný chlorovodík až do nasycení. Reakční směs se jest 30 minut míchá a pak se ethylacetát odpaří, čímž se získá 153 mg produktu.

FAB-MS pro CggHg₇NgO₄, vypočteno 519, nalezeno 520 (M+H).

397

Stupeň A:

K míchanému roztoku 2,51 g, 5,34 mmol hydrochloridu meziproduktu ze stupně C příkladu 02, 1,15 g, 1 ekvivalentu kyseliny N-Boc-ceta-amino-beta-Me-máselné, 0,6 ml, i ekvivalentu NMM a 33 mg, 0,05 ekvivalentu DMAP ve 30 ml dichlor methanu se přidá 1,55 g, 1,5 ekvivalentu EDO v několika podílech. Reakční směs se rychle vyčsří, míchá se ještě 3 hodiny, pak se zředí dichlormethanem a postupně se promyje 3N roztokem KC1, nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrst va se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a Čistí chromatogra fií na sloupci silikagelu, k eLuci se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 100 % získá 3,^0 g produktu. FAB-MS pro C--H._aN.O^, vypočteno 632, nalezeno 633 (M+H).

Jo —o 4 o

Stupeň B:

nh₂ hc:

398

K míchanému roztoku 3,28 g, 5,13 mmol meziproduktu z předchozího stupně v 30 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C probubLáváním přidá plynný chlorovodík až do nasycení. Reakční směs se 10 minut míchá a pak se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se přidá ethylether. Vytvořený pevný podíl se odfiltruje a usuší nejprve na vzduchu a pak přes noc ve vysokém vakuu, čímž se ve výtěžku 33 % získá 2,44 g produktu.

FAB-MS pro ^4q^N4°₄» vypočteno 532, nalezeno 533 (M+H).

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce, byly připra vény stejným způsobem jako svrchu, avšak při použití různých Boc-chrár.ěných aminokyselin, které pak byly zbaveny ochranných skupin svrchu uvedeným způsobem.

Tabulka CX1

Rll MF _FAB-MS ÍM+I)

D-Ala- C29H36N4O4

505

Ή	L-Ala-	C29H36N4O4 505
	S-Ala-	C29K30N4O4 505
4	DL-a-Me-Ser-	C30H33N4O5 535

399

Ν'-Me-AibC30H30N4O4

517

C33H4.2N4O4

559

C31K33N4O4

531

C31K40N4O4

533

Příklad C33

K míchanému roztoku 303 mg, 1,42 mmol produktu z př kladu C32, 923 mg, 5 ekvivalentů (R)-glycerylacetonidu a 532 mg, 5 ekvivalentů octanu sodného v 15 mi methanolu se při teplotě 0 °0 pomalu přidá 134 mg, 1,5 ekvivalentu kya nohydroborátu sodného a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří k odstranění me thanolu a dělí mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a čistí na

400 sloupci silikagelu, k eluci se užije 5 až 10% methanol v dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 91 % získá 335 mg produktu .

FAB-MS pro Ο^^Η-θΝ^Οθ, vypočteno S4g, nalezeno 647 (M-s-H) .

Příklad 034

K roztoku 367 mg, o,566 mmol produktu z příkladu C33 v 10 nu methanoLu se přidá 1 ml 3N roztoku kyše 1iny chlo ro vodíkové a výsledná směs se míchá jeden den při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, přidá se toluen a směs se znovu odpaří ve vakuu k odstranění zbytku vody, čímž se ve výtěžku 99 % získá 350 mg produktu.

FA3-MS pro C^K^D^Og, vypočteno 606, nalezeno 607 (M+K).

Příklad C35

NH₂ HCI

1

Další benzyIsubsSituované meziprodukty a produkty, které jsou uvedeny v následující tabulce CXZI, byly připraveny způsobem, popsaným ve stupních A a 3 příkladu Cl při použiti příslušně substituovaných benzylhalogenidů v průběhu alkylačního stupně. V případě potřeby byly pozměněny funkční skupiny na meziproduktu ve stupni 3 k transformaci kyanoskupin na karboxamidy, estery a tetrazoly, nitroskupiny na aminy a acetylaminy a k přeměně esterů na kyseliny (ve stupni D) za běžných podmínek.

Tabulka CXII

meziprodukt	produkt
	Rí2	MF FAB-MS (M+l)	MF FAB-MS (Mxl)	isomer
1	σ-cyano-	CI6H20N2O2	C31H37N5O4	dl
		273		d2
d	/n-cvano-	C16H20N2O2	C31H37N5O4	dl
		273	544	d2
•R 0	p-cyano-	Cl6H20N2O2	C31H37N5O4	dl
		2/p	544.	d2
4	P-NH20C-	Ci6K22ÍN2O3	CjlH37N5O4	RS
		291	562
	p-c:OdC-	C18H25NO4	C33H42N4O6	dl
		320	591
6	p-HOlC-		C31H33N4O6	dl
			563	d2

402

/	p-(lH<e:razoI>5- yi)	CidHdlNoOh 316	C31E38N8O4 587
8	m-NEdOC-	CL6H22N2O3 291	C31H37N5O4 562
9	m-EcOdC-	CI8H25NO4 320	C33H42N4O6 591
10	zn-HO2C-		C31H38N4O6 563
11	m-(lH--a:razol -5-	CI6H21N5O2	C31H38N8O4
	yi)	316	587
12	0-NH2OC-	C16H22N2O3 291	C31H37N5O4 562
13	o-EcOoC-	C13H25NO4 320	C33E42N4O6 591
14	σ-HOsC-		C31H38N4O6 563
15	o-(!H~e:razoi -5-	CI6H21N5O2	C51E38N8O4
	yi	316	587
16	p-AcNH-	C17H24N2O3 305	C32E41N5O5 576
17	m-AcNK-	C17E24N2O3 305	C32E41N5O5 576

RS

RS dl d2 dl d2

RS

RS dl d2 dl d2

RS

RS

RS

Vynález byl popsán v souvislosti s řadou určitých východných provedení, je však zřejmé, ze by bylo možno uskutečnit ješte celou řadu úprav, změn, modifikací, substitucí nebo záměn v postupech nebo ve sloučeninách, aniž by přitom došlo k odchylkám od smyslu a rozsahu vynálezu.

403

Bylo by například možno použít odlišné dávky účinných látek, než jaké jsou v průběhu přihlášky uvedeny v důsledku odlišných odpovědí ssavců, léčených pro některou z možných indikací sloučenin podle vynálezu. Je zřejmé, že také specifické odpovědi při farmakologických zkouškách se mohou měnit v závislosti na určité použití účinné látce nebo na určitém nosiči nebo také na typu farmaceutického prostředku a na způsobu jeho podání. Všechny tyto očekávané změny nebo rozdíly ve výsledcích jsou v rámci úvah, spojených s využitím vynálezu a spadají do rozsahu vynálezu.

Zastupuje:

tete - 76

Claims (2)

1 a bifosfonátovvch sloučenin.

- 4Q5 ^3-.—toůsaaároku 2 7 ,—v y 7 . n-a.~č u--g—í—«—í-s—e—fe—í—«—í—a-e—se—jako-birf o-offonát užij o alondronáfr·.

2<ř. Způsob výroby píperidinových, pyrro1idinových a hexahydro-lH-azepinových derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 4

Η H

I I

R^N-H

C=Q

I

X w (CK^V \_Ly /“^X

Y se sloučeninou obecného vzorce 5 nebo 5

O p

KO-C-A-N . HO-C-A-N neoo

O

II

R_s ^Rs za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo 7

Η H O R

I I II . * n,—j—N-C-A-N C=0 ^Rs nebo

Η H O L _Ri_L-n-c-a-N

G=Q AI

K W (C'ry„y

- 4δδ kde

R^, Rg, R₄, Rg, a, W, X, Y a n mají význam, uvedený v nároku 1 a

L znamená ochrannou skupinu, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina 1 a popřípadě se volné látky převedou na své soli.

2S2rQ· Způsob výroby oiperidinových, pyrrolidinových a

hexahydro-lH-azepinových derivátů, podle nároku 1, v y - značující se tím, že čenina obecného vzorce 12 nebo 12a se uvede do reakce slou / V 9 F* Η H C L R,—p-N-C-A-N-R_s Rj-ý-N-C-A-N-Rg COOH COOH «2 nebo Λ

·« Z* — kde

L znamená ochrannou skupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce 2 (CH^y ⁿ3 2 ^Y za vzniku sloučeniny obecného vzorce i nebo 7

467

Η Η O a l ili . ⁴

N-C-A-N C=O fi_S nebo

H ^H ?

Rp-N-C-A-Ν

C=Q fi₅

I kde

L znamená ochrannou skupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina a získané volné látky se popřípadě převedou na své soli.

AéM. Piperidinový, pyrrolidinový a hexahydro-lH-azepinový derivát podle nároku 13, vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

463

1 az námi o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou 3(0) R- nebo lH-tstrazol-5-ylovcu skupinou, znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (0H_;_waryi, -(CH.)„(cykizaikyl c 5 až 7 atomech uhlíku), -(CH-) -X-(aikyi o 1 až 5 atomech uhlíku), -(Ch\)^-X-(Crt_?)_aryl nebo -(0Η_?) -X-(CH₃)_(cykioaikyi o 5 až S atomech uhlíku), kde X znamená S(0) , přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, karbcxylovou skupinou, CQNK-,, jako karooxyiátalkylestary o i až 4 atomech uhlíku v alkylově části nebo LH-teirazcL-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, nafty!, pyridyl, thiazoly!, thiofer.yi, pyrazolyl, oxazoly!, isoxazolyl nebo imidazoiy!,· popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami 0R₂, 1 až 2 skupinami -N(R )(R ), CO(OR_), 1 až 2 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, 5(0)_R₃ nebo ln-tetrazol-5-ylovou skuzinou za orebpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku,

454 nebo 2 hydroxylové a R_ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 anomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde substituenty jsou 1 skupiny,

R.

zname.na skuomu

7a kde X = 0 nebo 1,

R„ a R„ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech / / a uhlíku, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde sutstituentem je imidixoiyl, fenyl, i.ndily o-hydrcxvfeny1, 0R_, S(0) R„ nebo mohou R„ a R~ sooiecně tvořit cykloalkyl o 3 atomech uhlíku, za předpokladu. že v případě, že X nebo Y znamená nesubstituc váný fenyl, R, znamená atom vodíku a R_ znamená atom vodíku, tuované alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, podle nároku 1, znamená 3, 1 nebo 2, odlišný od nesubstijak R_ a R- mají vvznam, , 13.

znamená 0, 1, 2 nebo 3, znamená 0, 1, 2 nebo 3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé isomery těchto sloučenin.

15. Piperídínové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 13, obecného vzorce Cle

455

456 nebo degíoisomery těchto sloučenin v případě. že nejsou zvláště specifikovány,

X znamená atom vodíku nebo některou ze skuoín:

457

Q^„Q

-NH CHq

Os zO

-NH znamena atom vodíku nebo některou ze skuoin:

HN

-J/ \

N

N,CH₂CH, ^z/ 4ch,

H3C-/ l_CH_ť ^Ν·>

H₃C-<' TrCH,<^z

C^

CH,*·

CH*

453 nebo regioisomsry těchto skupin v případě, ze nejsou zvláště specifikovány za předpokladu, ze v případě, Se X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku, se nezavis-e voc.’. z= ;akoz i jejich farmaceuticky přijatelné soli a diastereomery

17. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 13, stereospeoificky definované obecným vzorcem

Η H 0 R R₁—^Ň-C-A-N

C=Q R₅ l

(CH_a)_n>

\_L v

459 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 13.

13. Piperidinové, pyrrolidinové a 'nexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 13 ze skupiny

460

461 <5—’

O

463 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich jednotlivé isomery.

19. Farmaceutický prostředek pro zvýšení endogenní produkce nebo uvolňování růstového hormonu u člověka nebo jiných živočichů, vyznačující se t i m , že jako svou účinnou složku obsahuje piperidinové, pyrrolidinové nebo hexahydro-iH-azepinové deriváty podle nároku 1 spolu s Inertním nosičem.

20. Farmaceutický prostředek pro zvýšení endogenní produkce nebo uvolňování růstového hormonu u člověka nebo jiných živočichů, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinové, pyrrolidinové nebo hexahydro-iH-azepinové deriváty podle nároku 1 a mimoto další látku, podporující sekreci růstového hormonu spolu s inertním nosičem.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že se další látka, zvyšující sekreci růstového hormonu volí ze skupiny peptid GHRP-6, peptid GHRP-2 nebo peptid GHRP-1, uvolňující růstový hormon, faktor 3-HT920, uvolňující růstový hormon nebo jeho analog, TGF-1 a IGF-2.

464

22. Farmaceutický prostředek pro léčení osteoporosy, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci bifosfonátové sloučeniny a piperidinového, pyrrolidinového nebo hexahydr-lH-azepinového derivátu podle nároku 1.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že jako 'oifosfonátovou sloučeninu obsahuje alendronát.

“27Γ zpuščó zvýSanť kuridefíLraoe 'einJugeiinílTuL'ůs'luvéíiu tí^rmonu u člověka nebo jiných živočichů, vyznačuj i\c i se t í m , že se podává účinné množství s/)učenin yjodle nároku 1.

25. Způsob zvýšení využití krmivá, urychlení růstu, zvýšení mléčně, predukce a zlepšení kvality J/arkasu u domácích zvířat, v Xj nacujici s e /t i m , ze se podává účinné množstvu sloučenin podle nároku i.

26. Způsob léčení\nebo presence osteoporosy, katabolických onemocnění, ne do stá. termos ti imunitního systému včetně sníženého poměru burarePk T./T~ , zlomeniny krčku steherní kosti, poškození kostí a Kosterního svalstva u starých osob, nedostatku růstového hormontku dospělých i u dětí, obezity, tachexie ztráty bílkovinní chronických onemocnění, jako AIDS a zhodoných nádorů, léčení stavů po chirurgických zákrocíh, úrdzech a spáleninách, v y z n\č u j í c í se tím, za; se podává účinné množství sloučenin podle nároku 1

27. Způsob léčení osteoporosy, vyzná č\u jící e t í m , že se podává kombinace sloučenin podle\nároku

1 až 3 hvdrcxylové skuci.ny, 5(0; alkvl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové Části nebo ter.yl, znamena sxucmu

m.T (c:sj xce x znamena něco i,

R^ a R__a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, trifluormethy1, íe.nyl, substiouovaný alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde substituentem je imižazoíyl, fe.nyl, indolyl, p-hydroxyf enyi, OR^ , 5(0)^?.^,

C(O)OR_?, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, -iN(R,; (R^

-C(Q)N(R,)(R,) nebo mohou být skupiny R_ a R_ nezái 4 / / 3.

visle spojeny s jednou ze skupin R₄ nebo R- za vzniku alkylenového můstku mezi kancovým atomem dusíku a alkylovců částí skupiny R~ nebo R_?a za vzniku kruhu o 5 nebo o členech, nebo mohou být R₇ a R- navzájem spojeny za vzniku cykloalkylevého kruhu o 3 atomech uhlíku, za předpokladu, podle nároku 1, znamená 2, znamená 3, 1 nebo 2, znamená 0, znamená 0, , 2 nebo 3, , 2 nebo 3

452 jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo mery těchto sloučenin.

15. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azeomové deriváty podle nároku 13, obecného vzorce CIb kde

EL znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryKaikylo 1 až 2 atomech uhlíku)-, (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)- nebe aryl(alkyl o 0 až 1 atomech, uhlíku) -£-( alky 1 o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0 nebo 2(0) a aryl znamená fenyl, pyridyl, naftyl, indolyl, azaindolyl nebo benzimidazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2· aikyLovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až

2 atomy halogenu, 1 až 2 OE, , 3(0) E, nebo C(O)OE_?, znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebe cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že jsou na jeden atom vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, manou být tyto skupiny spájeny ta vzniku kruhu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího kyslík, siru nebo skupinu ME^^,

453 ^a3a znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, skuzinu -(CH_) N( ) C( 0) R_ , i g a q

-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)tar/í. -(CH2)q XR2)SO2(CH2)car/l, -(CHhjq

XR2)SO2R2, -(CK2)aXCR2)C(O)N(R2XCK2)tar/i.

-(CHd)qN(R2)C(O W2XR2). -(CH?)qC(O)N(R2)(R2)/ <CH2)qN(R2)C(Q)OR2, -(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tar/L ’(CH2)aC(O)OR2, <CK2)qC(O)O(CH2Wn *(CH2)qOC(O)R2..

-(CK2)aOC(O)(CH2)taryi, -(CK2)qS(O)_mR2, a XCH2)a5(O)_m(CH2)t^ kde skupina R- je popřípadě substituována hydroxylovou · skuzinou, karboxvlovou skuzinou, skuoir.ou -C3NH-,

-3(0) CH_, ve formě karboxviátalkviesteru s alkylovcu m o částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyl, r.aftyi nebo pyridyl, popřípadě dále substituovaný 1 až 2 atomy halogenu, 1 az 2 skuz o nam z zS. , 0 \ '1 u o - , a_.<vzowmz sxuz.

1 až 2 skupinami -CR, , -CONH,, -0(0)0?,, 1 až 0 aikylovými skupinami o 1 až - atomech uhlíku, skupinou

-3(0) R, nebe LH-tetrazo1-5-ylovou skuzinou, mí znamená atom vedíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (OH^)_-ary1, -(CH?) (cykloalkyl o 5 až 5 atomech uhlíku), -(OH,)^-X-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -(ΟΗ^-Η-(ΟΗ,) .aryl, -(C:~₂ ) -K-( CH, ) .( cykloalky 1 o

2 až 7 azomeon uhlíku, obsahující 0, NR_? nebo 3), nebo -(CH,) -X-(CH-).(cykloalkyl o 5 až 5 atomech í o 2 t uhlíku), kde X znamená 0 nebo 5(0) a alkylové skum piny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, kartexyLávou skupinou, CONHj, jako karboxyiátaikylestery o 1 až a atomech uhlíku v alkylové Části nebo LK-zetrazol-3-ylevou skupinou, aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, IH-tetrazoly1, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazaLyl·, pyrazoiyl, oxazolyl, isoxazoLyl nebo thioíe.nyl, popřípadě substituovaný 1 až 0 atomy halogenu, L až 3 skupinami -0R, , -C(O)OR_?, -0(0)N(R₃) ( R_q, kyanoskupinou, i až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, ter.zvlovou skuoinou, skuoinou -5(0) R, nebo m >

ZJtaryi,

451 lH-tetrazol-5-yIovou skupinou za předpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku, a R_ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, v němž se substituenty volí ze skupiny 1 až 5 atomů halogenu,

1 až 2 skuoinami 0R-, 1 až 2 skuoinami -:>í( ?,) (R,; , • X ' XX

-03(0?..). 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech 4 h_ixu, ’(0) ?., nebo IH-tetrazol-č-vlcvou skuoincu. mx '

R₄ a R_ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alyki α 1 až 3 atomech uhlíku, kde substituentem jsou i nebo 2 hydrcxylové skupiny, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až o atomech, uhlíku nebo (CH_?) -aryl, přičemž alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a (CH₅) -aryi jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skuoinami 0(3.), 3(0) R., C(Q)OR., C(C)N(R,)(R-), SO.,M(R₂) (3₂) nebo N(R₂)C(O)N(R₅)(Rj) , aryl znamená fenyl, pyridyl, 1H-tetrazo1-3-yi, triazol/1, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazclyl, thiadiazoiyl, cenzimidazo1-2-/1, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až δ atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinou o 3 až 5 atomech uhlíku, aminaskupinou nebo hydroxylevou skupinou,

434

A znamená skuzinu

P' ‘/a kde x znamená O nebo 1, a R__a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 ač uhlíku, fenyl, substituovaný alkyl c 1 až uhlíku, kde substituentem je imidazoiy!, :

dolyl, o-hvdroxyfe.nyl, 0Ρ._ , 3(0) R. nebo τ 4 ul i a R_ navzájem spojeny za vzniku cykl.oalky > <a

2 atomech o atomech •e.nyl, lnic ho u být R. •lově skup i

.Π za před; znamená’ :ckl ,adu , uvedeného 1, nebo 2, r znamená » 1, 2 nebo 3 , c znamená o, 1, 2 nebe 3 , znamená Λ ř 1, 2 nebe 3, v znamená c » 1 nebo 2 , jakož i farmac eut icky přijatelné

mery těchto sloučenin.

vé diastere

10. Piperidinové, pyrrolidinové a hexanyd nové deriváty podle nároku 7, obecného vzorce 3 ro-lH-azepi * c

435 kde čý se volí ze skupin

433 a jejich regioisomerů tam, kde nejsou specificky uvedeny,

P

R.

3a znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku něho cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku, mohou tyto skupiny být spojeny za vzniku kruhu o 3 až 7 členech, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo NR₃„, znamená fenyl, popřípadě substituovaný v poloze ortho substituenrem, který se volí z následujících skupin

-NHSO2CF3, *(CH2)rOR6, -(CH2)r (Ró), -(CH2)_rC(O)OR2, XCH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOC(O)R2. -(CH2)rOC(O)R6, -(CH2)rC(O)R2. -(CH2)rC(O)Ró. -(CH2)rC(O)N(R?)(R2),

-(CH2)rC(O)N(R2)(Ró),-(CH2)_rN(R2)C(O)R2 -(CH2)rN(R2)C(O)Ró, -(CH2)_rN(Ró)C(O)R2, XCH2)rNWC(0)Ró, -(CH2)rN'(R2)C(O)OR2, (CH2)rN(R2)C(O)ORó, -(CH2)_rN(Ró)C(O)OR2,

XCH2)rN(Ró)C(O)ORó, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(Ró), XCH2)_rN(R2)C(O)N(R2)(R2), XCK2)rX(Ró)C(Q)N(R2)(Ró), (C?’2)rN(R2)SO2Ró, XCH2)rN(R?)SO2R2. -(CK?)rN(Ró)SO2R2. CH2)rN(Ró)SO2Ró. -(CH2)rOC(O)N(R2)(Ró), XCH2)_rOC(O)N(R2)(R2), -(CH2)rSO7N(R2)(Ró), ’(CH?)rSO2N(R2)(R2),(CK2)rSO2NHC(O)Ró, JCH2)rSO?NKC(O)R2 XCH2)rSO2'NHC(O)OR6, -(CK?)rSO2NHC(O)OR2, <(CH2)rCONHSO2Ró,’(CH2)rCONHSO2R2_T XCK2)rS(O)_mRó, 2 -(CH2)rS(O)_mR2;

znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo některou z následujících skuo in znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 (CH₂) ,,-aryl, -(CH, ) _a-cykloalkyl o 3 uhlíku v cykloalkyLove částí, -(CH,) až 3 atomech uhlíku), -(CH,) -X-(CH, atomech uhlíku, az 7 atomech

-K-(alkyl o 1 q )--aryl nebo

438

-(CH„) -X-(CK-)„(cykloalky! o 5 až 6 atomech uhlíku), * C c h kde X znamená S(0) a alkylové skuoinv jsou cooříoade m substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, CONHg, karboxylátalkylesterem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo iH-Cetrazol-5-ylovou skupinou a aryi znamená fenyl, nafty!, pyridyl, thiazolyl, thicfenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl nebo imidázolyl, popřípadě substituovaný i až 2 atomy halogenu, i až 2 skupinami . 0R_?, CO(OR,), 1 až 2 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, S(0) R_ nebo lH-tetrazol-5-ylovou skuoinou m 2

A se volí ze skupin

R„ a R- se nezávisle voli ze skuoin 4 3

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo (CKg)_v-aryl, přičemž alkylové skupiny a skupiny (CH,)_V jsou popřípadě substituovány halogenem, QRg, N(R_?)(Rg), cykloalkylovou skupinou o 3 až 6 atomech uhlíku, 1H-tetrazoi-3-ylovou skupinou, C(O)ORg, C(0)N(R₅)(R_?), SOgN(R )(R.) nebo N-(R_?)C(O)N(Rg)(Rg), a

439 aryl se volí z následujících aromatickýc jejich regiciscmeru skupin a v NK n=n

H n-n

H

H

C-N N-N , C-N přičemž aromatické skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, -N(R₂)(R₂) nebo hydroxyskupinou, m znamená 0, 1 nebo 2, r znamená 0, 1, 2 nebo 3, q znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebe 1, v znamená 0 nebo 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diaste: mery těchto sloučenin.

eo

444 cis dt. cis c₂ jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich jednotlivé diastereomery.

13. Piperidinové, pyrroiidinové a hexahydro-LH-azepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Cil

440

11. Piperidlnové, pyrroLidinové a hexaňydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 7, stereospecííloky definované obecným vzorcem kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 7,

12. Piperidlnové, pyrrolidinové a hexar.ydro-lK-azepi.nové deriváty podle nároku 7, ze skupiny

441 cis d,. cis d₂. trans d_T. trans d₂

442 cis d₁, cis d₂, trans d,, trans d₂ cis d_v cis d₂. trans ψ. trans d₂

443 cis d_v cis d₂

445

Η Η Ο Η ι ι II / l”-N-C-A-N r₃ (CH₂) \ \_L

CI kde

R, znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, ary: alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 1 až

-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, ary1(alkyl o 2 až

5 atomech uhlíku)-K-(alkyi o 1 až 5 atomech uhliku:r.ebo (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku) (alky 1 o 0 až 5 atcmecr. uhlíku)-K-( alky 1 o 1 až 5 atomech uhlíku kde K znamená 0, 3(0) , N(R„)C(G), O(O)N(R_), CCC), m i 2

0(0)0, -OR₂=CR_?- nebo -0=0-, aryl znamená fenyl, nafty!, indolyl, azaindol, pyridyl, ber.zo thienyl, benzofuranyl, thiazolyl nebo benzimidazolyl, přičemž R, a alkylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány 1 až 9 atomy halogenu, S(O)^R.j_a, 1 až 3 skupinami 0R_?a nebo C(0)0R_2a, a aryl je popřípadě dále substituován 1 až 3 alkylovýmí skupinami o 1 až 5 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 skupinami GR₂ me thy Ler.dioxy skup ir.cu, -3(0) R₃, 1 až 2 skupinami -0₃, -0C?₂ , nitroskupinou, -N(R₂)C(O)(Rj), -C(O)OR_?, -0(0 )N( R₅ ) ( R-3) , -lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, -30₂N(R,)(R₂) , -N(R₂)SO₇feny! nebo -M( R₂) SO₂.R₂ ,

446 znamená vodík, alkyl o 1 až atoemch uhlíku nebo cykloalky! o 3 az 7 atomech uhlíku, přičemž v případe, že jsou na jeden atom vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, mohou popřípadě společně tvořit kruh o 3 až 3 členech, popřípadě obsahující kyslík, síru nebo skupinu NR- , kde R, znamená vcdík nebo alkyl o 1 až o atomech vodíku, například substituovaný hydroxylovou skuincu,

R znamená vodík nebo alky! o 1 až δ atomech uhlíku, po3.

případě substituovaný hydnoxylovou skupinou,

X znamená atom vodíku, -C=N, -(CH₂) NCR^CCCBR.,,

-(C:-Í2)qN(R2)C(O)(CK2)tar/Í,-(CH2)qN(R2)sd2(CK2)tar/L, <CH2)qN(R2)SO2R2, -(CK2)qN(R2)CČO)N(R2)(CH2)tar/l. -•CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2).-(CK2)qC(O)N(R2)(R2)t -íCK2)qCCO)iV(R2)(CK2)tar/í, -(CK2)qC(O)OR2, <CK2)qC(O)O(CH2Wu -(CH2)qOR2, -(CK2)qOC(O)R2, <CK2)qOC(O)(CK2)tar/i, -(CH2)qOC(O)N(R2?(CH2)car/I. -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)t -(CK2)qC(O)R2, -(CK2)qC(O)(CK2)raryL. <CH2)qN(R2)C(O)OR2, <CH2)qN'(R2)SO2N'(R2)(R2\ -(CH2)qS(O)_mR2, a· ' <CH2)qS(O)_m(CH2)caryi.

přičemž ?₂ a skupiny (CH a (CH₂)_ jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až

4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou,

C3NH,, S(0) CH,, ve formě karboxylátalkylesteru o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové částí nebo IH-tetrazol-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazoLyL nebo LH-tetrazol-5-y1, popřípadě sub- ' stituovar.ý 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami I

-0R -CCN(R₇)(R₂), -C(O)OR_?, 1 až 3 aikyLovými skuoinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -S(0) R, nebo LHm 2

-tetrazol-5-ylovou skupinou,

447 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

-(CH~).-ary1, -(CH_) (cykloalkyl o 3 až 7 atomech d L· d Q uhlíku, -(CH,).-X-(alkyi o 1 až 5 atomech uhlíku),

- (CH₂ ) -X-(CH, )\-ary 1, - ( Ch’₂ ) -X- ( CH'₂) . ( cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, obsahující 0, NR, nebo 3) nebo -(CH,)_G-K-(CH,)^(cykloaiky1 o 3 až 7 atomech uhlíku), kde X znamená 0, S(0i

C(O)NR , CH=CH,

C=C, N(R,)C(C). C(C)NR₂, C(0)0, nebo 0C(0) přičemž alkyl, R_, (CH~) a (CH,). jsou oooříoadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkyoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou, skupinou -CONH₂ nebo ve formě karccxyiátalkylesteru o i až 4 atomech uhlíku v alkylové Části a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl,

IH-tetrazol-c-y1, thiazolyl, imidazolyi, indolyl, pvrimidlnyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, iscxazolyl, thiofer.yl, chinolinyl, pyrazinyl nebo isothlazolyi, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, i až 3 skupinami -CR, , -C(0)CR₂, -C(0)M(R,)(R₂), nitroskupir.ou, kyanoskupinou, benzylovou skupinou, i až 3 alkylovými skupinami o i až 4 atomech uhlíku, skuoinou -3(0 R, nebo lH-tetrazoi-5-ylovou skuoinou m 2 za předpokladu, že v případě, že X znamená atom vodíku, má Y význam, odlišný od atomu vodíku, a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o i až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny 1 až 5 atomů halogenu, 1 až 3 hydroxyskupiny, i až 3 alkanoyloxyskuplny o 1 až 10 atomech uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupiny o 1 až 5 atomech uhlíku, fenyl, fe.nyloxyskupina, 2-furyl, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,

S(0) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo sodu mohou m tvořit skupinu -(CH-,) -L. ( CH_O ), kde L znamená -C(R₂)₂~, C, S(0)_m nebo N(R₂), d a e nezávisí;

448 znamenají celé číslo 1 až 3 a R, má svrchu uvedený význam, znamena některou ze skumn nebo

I⁷ —Z—(C.-!₂)_X—c -(CK₂),;

R'a kde x a y nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, znamená skuoinu M-R- nebo C, kde R_ znamená vodík ca ca nebo alkvl o 1 až 6 atomech uhlíku.

R_ a R_ / / a m

n q

t iszavisie znamenají vooix, aixy. o . az a atome uhlíku, trifluormethyi, fenyl nebo substituovaný alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde substituentem je imidazolyl, fenyl, indoly!, p-hydroxyfenyl, OR, ,

2(0) R_, C(C)CR-, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlík m 2 2

N(R₂)(R,), C(0) N( R.,) (?₂) nebe mohou být skupiny R_ a R_ nezávisle spojeny s jednou nebo s oběma skupí námi R₄ a R_ za vzniku aikylenového můstku mezi kor. covým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R-, neb' R_7a> přičemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo mohou být skupiny R? a R?_a spojeny navzájem za vzniku cykloalkylové skupiny o 3 až ý atomech uhlík’ za předpokladu, podle nároku 1, znamená 0, i nebo 2, znamená i, 2 nebo 3, znamená 0, i, 2, 3 nebo 4, znamená C, 1, 2 nebo 3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastí reomery těchto látek.

449

14. Piperidlnové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 13, v nichž

R.

^v3a znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryKalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku}-, (cykloalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku)(alky 1 o 1 až 4 atomech uhlíku)-, (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-K-(alky 1 o 1 až 2 atomech uhlíku)-, aryKalkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-X-(alk o 1 až 2 atomech uhlíku)- nebo (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde X znamená 0,

3(0) , 00(0) nebo 0(0)0, oričsmž alkyiové skuciny m jsou popřípadě dále substituovány 1 až 7 atomy nalezenu, S(0) R_, 1 až 3 skuoír.ami OR, nebe C(O)CR-, a ³ Tj “ x >

aryiznamena fenyl, na:

, indooyi, pyricyo, es imidazolyl, azaindoiyl, benzothienyl nebo benzoíurar.yl, popřípadě dále substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami α 1 až 4 atomech uhlíku, 1 nebo 2 atomy halogenu, 1 nebo 2 skupinami -OR,, -Ξ(0)^₂ nebo -C(O)OR_?, znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případ že na jeden atom jsou vázány dvě alkyiové skupiny o L až 6 atomech uhlíku, mohou tyto skupiny spolecr.e tvořit kruh o 4 až 7 Členech, popřípadě obsahující kyslík, síru nebo skupinu MR, , znamená atom vodíku nebo alkyl o i az 4 atomech uhi: ku,

450 znamená atom vodíku nebo skupinu -(CH-)„N( ’·? )^c(O) R, , •(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)taryi, <CH2)qN(R2)QO)OR2, <CH2jqN\R2)SO2(CK2)taryl. -<CH2)qN(R2)SO2R2, ’(CH2)cN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryL -(CH2)qN(R2jC(O)N(R2)(R7). -:CH2)qC(O)N(R2)(R2),-(C:-:2)qC(O)N(R2)(CH2kar/L -<CH2)qC(G)OR2. ’{CH2)aC(O)O(CH2)tar/í, -<CH2)qOC(O)R2, -•CH2)qOC:O)(CH2)tar/i, -(CK2)qS(O)mR2, a- <CK2)qS(Q)m(CH' přičemž skupina R_? je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karboxyLovou skupinou, skupinou CONH,·

3(0) CH,, jako karcoxvlázaikvleszer o i až a atomech, m j * uhLíku v alkylové části nebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fer.yi, naftyl, pyridyl nebo IH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy halogenu.

1 až 3 atomech uhlíku, kde se substituenty vel! ze skupiny imidazolyL, íe.nyi, indoly i, o-hydroxyf er.yl, O?.,, 3(0' R, , C(0)0R,, cykloalkyl c 3 až 7 atomech £ al Ž. ~ uhlíku, .';( R, )(?.,) nebe C (O ) N( R,) ( R, ) nebe meheu být

X i i skupiny R- a R-_fl nezávisle spcje.ny s jednou ze skupin R, nebo za vzniku alky lenových můstku mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skuoi.nv R, nebo Roa vzniku kruhu o 5 nebe 5 Členech nebo mohou být skuoi.nv R- a R- navzájem scojer.v oa vzniku cykloalkylováho kruhu o 3 atomech uhlíku, oa předpokladu, uvedeného v nároku 1, n znamená 2,

m znamená 0, 1 nebe 2, r znamená 0, T 2 nebe q znamená 0, 1 · f 2 nebo t znamená o • r 2 nebo . v znamená 0 , nebo 2, jakcž i farmac eu c ic ky přija

mery těchto sloučenin,

9. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 7, obecného vzorce 31b

Η- H

I I fu—c-n-g-a-n;

I II

C=G O

N

X v

R, i 10 znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech, uhlíku v alkylové části, cykloalkylaiky1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylevé a 1 až 3 atomech v alkylové části a aryl (alkyl a 0 až 1 atomecn uhlíku)-k-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde K omámená 0 nebo 3(0) a arvl znamená te.nyl, oyridyl, nafty i, m

indolyl, azaindolyl nebo benzimidazolyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkyl tvými skupinami o 1 až 4 átomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, i až 2 skupinami OP,,

S(Q) R- nebo C(O)OR,, m 2 4 &₂ znamená vedík, alkyl o i až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případe, že na jednom atomu jsou přítomny dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, popřípadě obsahujícího kyslík, siru nebo NR_1a,

432

znamená fer.yl, popřípadě C 3 C L C\1C Vai - Sa. 4 aiky- levými skupinami o i až 5 atomech uhlíku, i a ž 2 atomy 'naloženu nebo 1 až 2 skupinami OH? 2 je popřiza- de dále substituován v oo loze ortho některou ze skupin

-NHSObCr}, -(CHlWó. -<CH2kN(R2)(Ró). -{CHKrCRoX HCH2)rC(O)ORó, -(CH2)rOC(O)R2, -<CH2)rOC(O)R6.

<CH2)rC(O)R2, HCH2)rQO)Ró, -(CH2)rC(O)N(R2?(R-), -<CK2)rC(O)N(R2XRó).-(CH2)rN(R2)C(O)R2 <CH2)rN(R2)C(Q)Ró, ~CH2)rN'(R5;CíO)R2, -(CH2)rN'(Ró)C(O)Ró, -(CH2)_rNfR2)C(O)OR2,' (CH2)rN(R2’C(O)ORó,-(CH2)rN(Ró)CCO)OR2, HCH2)rN(Ró}C(O)ORó, -(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(Ró). •(CH2)r^(R^-C(O)N(R2)(R2). XCH2)_rN(Ró)C(O)N(R2)(Ró)> (CH2)rN(R2;SO2Ró, -· CH2)rN(R2)SO2R2. ’(CH2)rN(R.5)SO2^2, CH2)rN(R.5)SO2Rc. XCH2)rOCíG)N('R2)(Ró}, •(CH2)rOC'C)N(R2)(R2).’(CH2)r302N(R2)(Ró). ’(CH2)rSO2N(R2)(R2).(CH2)rSO2'NHC(C)R6. -(CH2)r302NHC:0)R2. -(CH2k3O2XHC(O)OR<5, -(CH2)rSQ2NHC(O)OR2, <CH2)rCONnSO2R6/(CK2)rCONHSO2R2, -(CH2)_rS(O)niRá, -(CH2)rS(O)-:R2;

znamená

X k nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená vodík nebe skuoinu -(CH-) N(R_)C(O)R,, í c 2 4 •<CH2)aN(R2)C(O)(CH2)car:/L -(CH2)q N(R2)SO2(CH2)i:ar/L <CH2)q N(R2)SO2R2. -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)car/L <CH2)qNYR2)C(O)N(R2)(R2), -(CH2)qC(O)N(R2)(R2), <CH2)aNWC(O)OR2,-(CK2)qCCO)Ň(R2)(CH2)car;/L -<CH2)qC(O)OR2, <CH2)qC(O)O(CK2)caryl. -(CH2)qOC(O)R2, -(CH2)qOC(O)(CH2)taryL -(CH2)qS(O)_mR2, *

-(CKK 3(0) (CH-) .-aryl, přičemž skuoi.na R- je pepřípádě substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skuoi.ncu, -CONH,, -5(O)„CK.,, ve formě karboxylátalkylesteru o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tetrazolovou skupinu a aryl znamená fenyl, naftyl nebo pyridyl, popřípadě dále substituovaný i až 2 atomy

433 •z halogenu, i až 2 skuoinami ČR., 0(0)0?... 1 až 3 alkv’ > i lovými skuoinami o 1 až 3 atomech uhlíku, 3(0) R. neoo * m iH-tetrazol-3-ylovcu skupinou, znamená vodík, alkyl o i až 3 atomech uhlíku, (CH.)„-ary1,

-(CHJ —cvkioalkvl o 3 až 7 atomech uhlíku. -(OH.) -řití q u c

-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -(OH. )^-.X-(CH.) _ = ryl, něco -(CH.) -X-(OH.) (cvkioalkvl o 5 až δ atomech uhlíku, kde X znamená 3(0) a alkvlové skuziny jsou ccí71 případě substituovány hvdroxylcvou skupinou, karboxyskupinou, CONH,, karboxylátalkylesterem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části nebo iH-tetrazci-3-yíovou skupinou, aryi znamená íer.yi, naftyl, pyridyl, thiazolyl, thioíenyl, pyrazclyl, oxazolyl, isoxazciyl nebo imidaubstitucván 1 až 2 atom¹/ halogenu.

1 až 3 hydroxylove skupiny, atomech uhlíku nebo fenyl, ;(0) -alkyl o i až o m

R-) znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo (CKg)_v-aryl, přičemž skupina (CH₂)_y a alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány i až 2 skupinami 0(R,), S(0)_ma₂, 0(0)0R,, 0(0)N(R₂)(R₂) , 3C-N(R_?)( nebo M(R-)C(0)N(R₂) (R ) , ary! znamená fer.yl, pyrit; IH-tetrazoi-c-yl, criazolyi, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyi, ber.zimidazo 1-yl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o i 5 atomech uhlíku, cykíoalkylovou skupinou o 3 až z mech uhlíku, amz.noskup inou nebo hydroxylovou skupí,' az a tácu , zname.na skuoinu kde x je 3 nebo l,

R_ a nezávislá znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech / ί 3» uhlíku, trifluormethy1, íe.nyi, substituovaný alkyl o'

1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami -0R„ ,

-3(0) R„ nebo -0(0)0R„, m a i

R„ znamená vodík, alkyl o i až 3 atomech uhlíku nebo cykloalky! o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v připadá , že se na jedncm atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o i až 3 atomech uhlíku, mohou tyto skupin?/ společně tvořit kruh o 4 až 7 členech, popřípadě obsahuji oi kyslík, siru nebo skupinu NR_ , w 3L znamená fer.yi, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami o i až o atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu nebo i až 2 skupinami -0R? a popřípadě dále substituovaný v poloze ortho některou ze skupin -NHSO2CF3, -(CHOrORá, -<CH₂)_rN(R?XRó), -íCH₂)_r (Rá). -:CKOrC(O)OR2, -;C:-:2)rC(0)0Ró. -(CK2)rOC(O)R2,

423

-íCH2)r0C(0)R.4, -(CH2?r3(O)R2, -(CH2)rQ0)Ró, .(CH2)rC(O)N(R2)(R2), XCH2)rC(O)N(R2)(Ró), -{CH2)rN(R2)C(O)R· -(CK2)rN(R2)CíO)Ró, -(CH2)rN(Ró)C(O)R2, -(CH2)_rN'(Ró)C(0)Ró, <CH2)r^(R2)CCO)OR2,-{CH2)rN(R2)C(O)ORó,

-(CH2)rN(Ró)C(O)OR2, XCH2)_rN(R<5)C(O)OR6,

-(aH2)_rNWCíO)N(R2XRaX XCH2;_rN(R2)CíÓ)N(R2XR2). XCH2)_rN(Ró)C;O)N(R2)(Ró),(CH2)rN(R2)SO2R6. XCH2)_rN(R2)SO2R2, -(CH2)_rN(Ró)SO2R2. CH2)_rN(Ró)SO2Ró. XCH2)rOC(O)N(R2)(R6).XCH2)rOC(O)N(R2)(R2), XCH2)rSO2NCR2)(Ró). XCH2kSO2N(R2XR2HCH2)rSO2NKCíQ)Ro, XC?’2)rSO2NHC(O)R2, XCH2)rSQ2NHC(O)ORó. XCH2)_rSO2NHCfO)OR2, XCH2)rQO)NHC(O)NR2, XCH2)rC(0)NHC(0)NRó. XCH2)_rC(O)NHC(O)R2 . -(CH2)rC0NHC(0)Ró, XCH2)rC0NHSO2Ró,XCH2)rCONtíS02^2. .(CH2)rCONHSO2N(R2)R2). XCH2)rCONHSO2N(R2)Ra), XCH2kN(R2)S02NXR2)Rc),XCH2):N(R^S02N(R2)Ra), XCH2)rS(0)_mR> i' XCH2)r5(O)_mR2;

znamená atom vodíku nebo alkvl o 1 až 5 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, nebo skuoinu -(CH-) N(R-)C(O)R,,

2 O 2 í.

XCH2)aN(R2)C(O)(CK2?car/i. «H2)qN(R2)C(O)OR2, XCH2)aN’(R2)SO2(CH2)tar/L.XCH2)qN'(R2)SO2R2, XCH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)caryí. XCK2)qN(R2)C(O)N(R2XR2). XCH2)aC(O)N(R2)(R2), -(CK2)qCfO)N(R2)(CH2)car/L XCH2)qC(O)OR2. XCK2)qC(O)O(CH2)_tar/L XCH2)qOC(O)R2, XCH2)qOaO)(CH2)taryí. -(CH2)qS(O)mR2,3>

~(-Hg)(0)^(CH,)^aryi, kde skupiny Rg jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou CONHg, S(O)_mCHg, ve formě karboxylátalkylesteru o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tetrazolovou skupinou a aryl znamená fenyi, nafty!, pyridyl nebo IH-tetrazoly! a je popřípadě substituován 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami -0R, , -CONHg, -C(O)OR,, 1 až 3 alkylovými skupinami o i až a atomech azoi-3-ylovou uhlíku, skuoinami -3(0) R, nebo IH-tet m 2 skupinou,

429 sa volí zs skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku (CH-)_-aryi, -(CH,)ícykíoalky1 o 3 až 3 atomec uhlíku), -(CH-}.,-X-( alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku),

-(CH-) -K-(CH-).aryl, -(CH- ) -X-(CH-)_w(cykloalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku obsahující 0, MR_?, 3), a

-(CH-) -K-(CH-) (cykíoalkvl o 5 až 5 atomech uhlíku),

2 q i t kde K znamená 0 nebo 3(0) , přičemž alkylové skupiny

ΓΠ jsou popřípadě substituován// hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, C0MH-, jako karboxylátaikyleste ry o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo 1H-tetrazoi-c-yl. aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, IH-tetrazolyi, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazoly!, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl nebo thiofenyl a je popřípadě substituován i až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami -0R-, 1

2 skupinami

-N( R_? )(?.,:· , -C(C)0R₂, -OÍO)H(R-) (?₂) , kyanoskupinou, i nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylovou skupinou, -3(0) R., skup inou, nebo i.n-tetrazOi.-3-y.

JVC

R_d a R_ nezávisle znamenají vodík, alky! o i až 5 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, kde substitue.nty jsou 1 až ř atomu halogenu,

1 až 2 alkylovými skupinami o i až 4 atomech uhlíku,

1 až 5 atomů halogenu, 1 až 3 hydroxylové skupiny,

3(0 -alkvl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, m je atom vodíku nebo alkyl o L až 5 atomech uhlíku, znamena sxuomu (Crf₂)x—c — *7a kde x znamená O nebo 1,

R_ a R_ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, triíluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde substituenty jsou imidazoiy fenyl, incolyl, p-hydnoxyfenyl, ORj, 3(0)^.,, C(0)0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykío

417 alkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, N(?.-,)(R„) nebo skupinu C(0)N(R„) (R-) hece mehou skuoiny R-, a R_ být nezávis! vázány na jednu ze skupin nebo R~ za vzniku alkyléncvých můstku mezi koncovým částí skucin ?.« nebo za z z a kruhu nebe mohou skuci.nv R_ ’ z loalkyiový kruh o 3 atomech atomem dusíku a alkylovou vzniku 3- nebo 5-Čiennéhc a R- sooiečne tvořit evk z a uhlíku,

L znamená 0 nebo 1, n znamená 2, m znamená 0, 1 nebo 2, r· znamená 0. 1, 2 nebo C znamená G nebo i, - znamená C nebo 1,

jakož i farmaceuticky přijatelné mery těchto sloučenin.

a jednotlivé diastereo

4. Piperiiinové, pvrro1idinové vé deriváty podle nároku 2, obecného a hexahydro-LH-azepino vzorce Alb

Aíb kde

R₁ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylaiky 1 o i až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl418 (alkyl o 0 až 1 atomech uhlíku)-X-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)-, kde X znamená 0 nebo S(G)_ a aryl je ni fenyl, pyridyl, naftyl nebo indoly!, popřípadě substituovaný 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 2 skupinami CR,, S(O)_R- nebo C(O)OR-, lil 4 C znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cyklo alkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že .

r.a 1 atom jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 5 atomch uhlíku, mohou být tyto skupiny spojeny za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, popřípadě obsahujícího atom kvsiíku nebo sírv nebo skuoinu NR„ , □ a

R, znamená r.ý v po! ohlíku n atom vodíku nebo oze ortho alkyle ebc skupinami (3 \ J _r - v 2Í0R-, , R_ znamená atom vodíku nebo ja w znamená -CM, -C(O)OR₂ ne X znamená atom vodíku nebo Y znamená vodík, benzyL, p

i skupinou o j. az 3 atome: 3?A) „( IH-tetrazoi-i-y!) nebo uhiuxu,

R₄ a R_ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou 1 nebo 2 hydroxylové skupiny, znamena sxuoinu (G'-!₂)x—£ — *7a

419 kde x znamená O nebo 1,

FU /

R_ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o / a

4 atomech uhlíku, m znamená 0. 1 nebo 2, r znamená 0, 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z hlediska a jejich jednotlivé diastereomery.

armaceutiokého

5. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 2, stereospecificky definované obecným vzorcem

Η H O

Ϊ I II . ~ y-N-C-A-N

C=O \

r~ r₃ y kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 2.

6. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 2, ze skupiny

420

42L tnery těchto sLouČertin.

422

7. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce ΞΣ

Η H 0 o i I II ,ⁿ«t

A,—p-N-C-A-N

Re

C=O

Bí kd;

R.

3.X 3 3.Χ0Γ znamená alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl c 1 až S atomech uhlíku v alkylové Části, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové Části, alkyl-K-alky! o 1 dé alkylové části, aryKaikyl jen v kax o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alky 1 o 1 až 5 atomech uhlíku)-, nebe (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhiíku)(alkyl o 0 až 3 atomech uhlíku)-K-(alky 1 c 1 až 5 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0, S(0)_. N(R-)C(O), lH 4

O(Q)N(R_?), 00(0), 0(0)0, -0R₇=0R₂- nebo -0=0-, aryl znamená fenyl, naftyl, indolyl, azaindei, pyridyl, ber.zo thier.yl, benzofuranyl, t.niazolyl nebo benzimidazoiy a Rp a alkylové zbytky jsou popřípadě dále substituovány 1 až 9 atomy halogenu, S(0) R_? , 1 až 3 skupinami 0R_5a nebo C(O)CR_5a a aryl je popřípadě dále substituován 1 až 3 alkylovýmí zbytky o 1 až o atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 skupinami 0R₇, methylendioxyskuoinou, -3(Q)R,, 1 až 2 skupinami -07-, -OCR-,, nitroskupinou, -N(R₃)C(0)(R₂) , -O(0)OR_?, -0( 0 ί M ?._? ) (R, ) , -IH-tetrazo1-5-yl, -3O₂N(R )(?·₂) , ~MR,)30,fenylovou skupinou nebo -N(R₂)50_?R₂,

423

r.

znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případe, že jsou dvě alkylové skupiny o 1 až z atomech uhlíku vázány na 1 atom, mohou být spojeny za vzniku kruhu o 3 až 3 členech, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo skupinu NR,^ , kde znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, •3a

popřípadě substituovaný hydroxylovou skup inou, R- 5 znamená -(CH,) „-fenyl, - (CH,) „—naftyl , alkyl o 1 až 10 a o ome o n uh 1 i ku, o y kloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, zřiČemž fenylové , nafty lově a 2 '/ K — 3 3. i. 7 « 2 ’ /* 3 kruhy o 3 až 7 atomech u niixz mohou o 72 5 72 5 2 3. 272 7 ny - az 3 sub s t i tuenty, které se voli 2 3 3X70 2.217 alkyl o 1 až 3 atomech u mlíku, atom h BL 2 :£ 3 2.7 Π 3 Č C některá ze skuoi.n —CR-,, -NH3C,CF,, - (CHk 0R-. i r □

-(CK2)rN(R2)(Rďh '(CH2)r (Ró), -<CK2)rC<O)OR2, -(CH2)rC(O)OR6. <CK2)rOCO)R2. -(CH2)rOCíO)R6, -(CK2)rCíO)R2. -(CK2)rGG)R5. 4CK2)rC(0)N(R2)(R2), -(CH2)_rC(O)N(R2)(Ró). -íCK2)rN(R2.'CO)R; HCH2)rN*(R2)C(O)Ró, -(CKZ)rN(R6)C(O)R2. -íCK2k:\7Ró)CíO)Ró. -(CH2)r^(R2)C(O)OR2.-(CH2)r>í(R2)C(O)OR6,

7CH2)rN*(Ro)C(0)0R2, -(CH2)rN(Ró)C(0)0Ró.

7CH2k^(R2)C(O)N(R2kR6X <CH2)rN'(R2)C(O)N(*R2)(R2). -(CH2)rN'CRc)CCO)N(R2)(Ró),(CH2)_r^(R2)SO2Rc, <C-:2)rN*(R2)SO2R2, <CK2)_rN*(Ro)SO2R2. CK2)r>’(Ró)SO2Ró. .(CH2)rOC(O)N(R2)(Ró)» <CHz)rOC(O)N(R?)(R2). -(CH2)r3O2^|N'(R2XR6).-(CH2)r3O2'W2)(R2)-íCH2)rSO2NHCíO)R6. /CK2)rSO2NHC(G)Rz, -(CH2)r3O2’N*KC(O)QR6, XCH2k3O2>*HCfO)OR2, -(CK2)rQQ)^CíO)NR2. -(CH2)rC(0)NHC(0)NRa, -(CH2)rC(O)NHCíO)R2. <CH2)rCON'HCfO)Rc, -(CH2)rCON'HSO2R6.XCH2)rCON7-:3O’R2. .(CH2;tCONHSO2Ín(R2)R2), -<CH2)rC0Nr:S0:N'(R:)Ró). -<CK2)rNWSO2N'(R2)Ró), -(CH2)rX(Ró)3O:N(R:)Ró). -(CH2)r3(O)mRó·¹ *(Chi2)r5(O)mR2’,

424 znamená atom vodíku nebo alkyl o - az 6 azomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, znamená atom vodíku, -C=N, -(CH?).N(R?)C(0)R? ,

-<CH2)cN'(R2)CrO)(CH2)caryÍ₍ -(CK2)qN(R2)SO2<CH2)taryi, -(CH2)gNWSQ2*2, hCH2)qN(^2)C(O)N(R2XCH2)car/Í. <CH2)_aN(R2)C(O)N(R2)(R2), ’(CH2)qC(O)N(RD(R2), -(CH2)aC(O)N(R2)(CH2)tar/i, -(CH2)qC(O)OR2, hCH2)qC(O)O(CH2karví, -<CK2)qOR2, -<CE2)qOC(O)R2, ’(CH2)aOC(O)(CH2)caryÍ.-(CK2)qOC(O)N(R2)(CH2)taryL <CH2)qOC(O)N(R2)(R2),-(CH2)qC(O)R2, -(CH2)qCfO)(CH2)taryí -(CH2)qN(R2)QO)OR2, -<CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2). <CH2)qS(O)_ma2, z ’ -(CH2)qS(O)m(CH7)tard.

kde skupiny R? , (CH?)^ a (CH?)_ jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny i nebo 2 aikylové skupiny c 1 až 4 azomech uhlíku, hydrcxylová skupina, nižší alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku. CCNH?, 3(0).3H?, karcoxylátalkylestery o L až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebe LH-tetnazc1-5-yl a aryl znamená fenyl, nafty!, pyridyl, thiazolyl nebe IH-tetrazc1-5-yl, popřípadě substitucvaný 1 až 2 atomy halogenu, 1 až 3 skucinami -CR_ , ~3Cřf( R, )(?.„) ,

-3(0)0R?, 1 až 3 alkylovými skupinami c 1 až 4 atomech uhlíku, -3(0 R- nebo IH-tetrazc 1-3-vlcvou skuoinou, il i “ znamená atom vodíku, alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, -(CH?).-aryl, -(CH? ^-cykloaikyl c az / atome<

uhlíku v cykíoalkylcvé části, -(CHjJ^-X-íalkyL o 1 až 5 atomech uhlíku), -(CH.) -X-(CH-) -aryl, i 0 2 t

-(CHg)-X-(CH?).(cykloaikyl c 3 až 7 atomech uhlíku, obsahující O, NRg nebo 3) nebo -(CH?) -X-(CH?).(cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku), kde X znamená O,. 2(0) .

ΓΠ

C(O)NR?, CH-CH, C»C, N(R?)C(O, C(O)NR?, 0(0)0, nebo CC(O), přičemž alkylové skupiny, Rg, (CH?). a (CH?). mohou být dále substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupi^d25 nou o 1 až 4 azomech uhlíku, -CDNr-A nebo ve formě karboxylátalkylesteru s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, IH-tetrazol-3-yl, thiazolyl, imidazclyi, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, cyraoolyl, oxazoiyi, isoxazoiyl, thiofenyl, chínciinyl, pyrazinyi nebo isothiazoiyl, popřípadě substituovaný i až 3 atomy halogenu, 1 as 3 skupinami -0R₇, 1 nebo 2 skupinami -N(R_?)(R_?), -3(0)0R₇,

-C(0)N(R₇) (R,) , r.itroskupincu, -NKCÍO)?.,, kyanoskupinou, benzylovců skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -5(0) E? nebo 1H-tetrazol-3-ylovcu skupinou,

R a R_ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech.

Μ» * uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny 1 až Ξ atomů halogenu, 1 až 3 hydroxyskupiny, i až 3 alkarcylexyskupiny o 1 až 10 atomech uhlíku, 1 až 3 aikcxyskupiny o 1 až 5 atomech uhlíku, fenyl, fer.oxyskupir.a. 2-:uryl, aikcxykarbony1 o i až 6 atomech uhlíku v alkcxvlové části, 2(0) -alkyl o 1 až č atomech uhlíku, nebo mohou R, a R_ společně tvořit skucinu -(CH-) - (3H-) kde 1 znamená -G(R-)-, G, 4 c a 4 e a 44 znamenají 1 až 2 nezávis

3(0)^ nebe N(R-), d a a R₂ má svrchu uvedený význam.

znamena některou ze skuom — nebo —7—(CH?)_S ¹ ta “*G (Cm?)“ «7a kde x a y nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3,

425

3, o

Gnamer.a N-R- nečo 3 cL

0, kde 3, aa az 3 atomech uhlíku, :r.amená vodík nebo alkvl znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo () ,^-aryl, přičemž alkylové skupiny a skupiny (CH,), jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami 0(3,), —-zezrazcl-c-yiovou skupinou, 0(0)03-,

0)M(3,)(3,) nebo SO,M(3,)(3,), nebo N(3,C(0)N(3,)(3,), přičemž aryl znamená fenyl, pyridyl, lH-zezrazoi-5-yi, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-l-yl, oxadiazolyl, cenzimidazol-2- ’ -yl, triazolinon-L-yl, popřípadě substituovaný al,kýlovým zbytkem o i až 3 atomech uhlíku, cykloaikylovou skupinou c 2 až ž azomech uhlíku, amir.oskup i.nou nebe hydroxyiovou skupinou, nezávisle znamenaji atom vodíku, alkyl o 1 az 5 azomech ur.líku, trifluormezhy1, fenyl, subszicuovarý alkyl o 1 až 5 azomech uhlíku, kde sucszizushzy mohou býz imidazolyl. fenyl, indolyl, p-hydroxyíeny1, 23,, 2(0)-3,, 0(0)03,, cykloalkyl o 2 až 7 azomech

UU, >í(3.)(3,), C(0)N(3,)(3,) nebo mohou býz 3, a 3_ nezávisle spojeny s jednou nebo ocema skupinám: 3₄ a 3, za vzniku alky lenových múszkú mezi koncovým azomem dusíku a alkylovou čászí skupin 3_? nebo 3,,, přičemž tento muszek obsahuje 1 až 3 atomu uhlíku, nebo mohou býz 3- a 3^^ spojeny navzájem za vzniku cykloalkylové skupiny o 2 až 7 atomech uhlíku,

m znamená' 0 , nebo 2 , n znamená · 2 nebo 3 , q znamená 0 , 4 p 2, 3 nebo 4 , w* w znamená 0 , “ t 2 nebo 3 , i; znamená c. - p 2 nebo 3 , V znamená c , - nebo 2 , jakož i íarmac 1 ’ «· ♦ ky přijatelné me ry těchto lá k.

427 o í az a atomech 7 atomech uhlíku)3. Piperidinov-, pyrrolidinové a hexahydro-lK-azepinové deriváty podle nároku 7, »/ nichž

R₇ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arýlalkvl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylaiky! o 3 až o atomech uhlíku v cykloalkylove a i až 4 atomech uhlíku v alkylové části, (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-X-(alky1 o i až 2 atomech uhlíku), aryl (alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-K-(alky1 uhlíku)-, něco (cykloalky! o 3 až (alkyl o 0 až 2 atomech uhlíku)-K-(alky1 o i až 2 atomech uhlíku)-, kde X znamená G, S(C) , 0C(0), nebo

Ul

0(0)0 a alkylové skupiny jsou popřípadě dále sucstituo vány i až ý atomy halogenu, 3<G) Η-,, 1 až 3 skupinami

CR, nebo 0(0)0?.„ a aryl znamená fenyl, naftyl, indciyl cyridyl, cenziridazoiyi, azaindoiyl, benzotnienyl nebo benzcfurar.y 1, které jsou popřípadě dále substituovány

1 znamená 0, 7_ nebo 2, ill znamená Π 1 nebo 2 , n znamená 1 — f 2 nebo 3 , a znamená 0, — i ,2,3 nebo r znamená 0, 4· 1 , 2 nebo 3, u ’ znamená 0, t , 2 nebo 3, V znamená 0, 1 nebo 2 ,

jakož 1 farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo mery těchto látek.

3. Piperidinové, pyrro1idinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty podle nároku 2, v nichž

R. znamená alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku, arylaikyi o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cykíoalkylaiky 1 o 3 až 5 atomech uhlíku v cykíoalky1ové a 1 až 4 atomech v alkylové Části, (alkyl o 1 až - atomech uhiiku)-£-(alkyl o i až 2 atomech uhlíku)-, aryl (alkyl o 3 až 2 atomech uhlíku)-K-(alky 1 o 1 až 2 atomech uhlíku)-, a (cykíoalky! o 3 až 7 atomech uhlíku)(alky 1 a 0 až 2 atomech uhlíku)-K-(alky1 o i až 2 atomech uhlíku)-, kde K znamená C, S(Q) . 0C(0), C(0)0 a alkylové skupiny

Ul jsou popřípadě dále substituovány 1 až 7 atomy halogenu,

5(0) R_ , 1 až 3 0R- nebo C(Q)OR- a ary! znamená fenyl,

ΓΠ 4 z. ά naftyl, indolyl, pyridyl, cenzothienyl nebo 'oenzcfurany i, popřípadě dále substituovaný i až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, i až 2 atomy hicge.ou, 1 až 2 skupinami 0R„, 5(0) R- nebo C(O)GR,,

i. m 2 u

Rg znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku na jeden atom, mohou být spojeny za vzniku kruhu o a až 7 členech, obsahujícího popřípadě kyslík, siru nebo skupinu NR, ,

416

Rj

3a 'ti s

Ro znamená atom vodíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný v poleze ortho alkylovcu skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, -NHSO^CFg, -(CHO J IH-zetrazol-3-y 1) ,

-(C?· ) C(O0R-, (CH-) C(C)N(R-)(R~), > f u i O znamená atom vodíku nebe alkyl o 1 až - atomech uhlíku znamená -CN, -C(O)OR_?, -C(Q)N(R_£)(R₂), -C(0)N(R₂)(CHO -fenyl, LH-tetrazoL-5-yl nebo -(CK^^CRj, znamená atom vodíku, -(CH-) C(Q)N(R_)(R-) nebo 2 0 2 o

-(CH₂) „C ( C ) or₂ , znamená atom vodíku, alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku,

-(CH_) -fe.nvl, -ÍCH-) —ovridvl nebo — CHO -thiazolvl, 2 t q t ·' inezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou

1 až / a atomech uhlíku, trifÍuormezhyi, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, v němž se substitue.nty volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indoly1, p-hydroxy fenyl, CR_,, 3(0) R.,, C(O)O-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, 'i( Rj ) ( R₂) , C( 0) M( R-.) ( R₇ ) nebo mohou R? a R_₃ být nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami ve významu R₄ a R- za vzniku aikylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny R_ nebo R_ , / a

i.mž můstky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku neoo monou a R„ sto Leoně tvoři / a :vkioalkvLovv kruh o 3 až 7 atomech uhlíki přičemž v případě, že R^, X nebo Y znamená nesuoszituovaný fenyl, W znamená atom vodíku, ?₄ znamená atom vodíku a R_ rovněž znamená atom vodíku, mají symboly R_? a R._7a význam, odlišný od nesubstituovaného alkylového zbytku o 1 až δ atomech uhlíku,

T_ znamená i nebo 2 , m znamená t nebo 2, n znamená — 1 2 nebo 3 , q znamená 0, I, ,2,3 nebo r znamená » 1 , 2 nebo 3, t znamená r- » 1, , 2 nebo 3, v znamená r* 1 nebo 2 ,

jakož i farmaceuticky přijateLné soli těchto látek a jejich jednotlivé diastersomery.

2. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-LH-azepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce AI

410

Η Η Ο , _I» '

Μ—r-N-C-A-N

Η.

c=o

Αί kde

R.

se valí ze skupiny alkyl o i až 10 atomech uhlíku, aryl, arylaikyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, cyklcalkylaiky i o 2 až 7 atomech uhlíku v cykloaikylově a 1 až € atomech uhlíku v alkylové části, alky1-X-aikyi o i až 5 atomech uhlíku v kačce alkylové Části. aryi(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku;—X—(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, nebo (cykloalkyl o 3 až 7 atomecr. uhlíku) (alky 1 o 0 až z atomech uhlíku)-X-( alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-, kde K znamená 0, 3(0)_m, N(3,)0(0), 0(0)Ν(3_?), 0C(0), 0(0)0, -C3,=CR,- nebo -0=0-, přičemž aryl se volí se skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindoi, pyridyl, benzothienyl, benzoíurar.yi, thiazolyl· a benzimidazo Ly i a R, a alkyl mohou být dále substituovány 1 až 9 atomy halogenu, 5(0) 3. , 1 až 3 skuoinami 03„ nebo 0(0)03, in ϋ · i H a 3.

a aryl může být dále substituován i až 3 alkylovými zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu i až 2 skupinami OR-, methylendioxyskuolnou, -5(0)3, i až 2 skupinami -OF₃ , -OCF^, nitroskuplnou, -N(3₂)C(C)(3₅), -0(0)0R,, -C(O)N(R₂)(R_?), -LH-tetrazoi-5-yl, -30,N(3,)(3, ) , -N( 3_£) 50 , - f e.ny 1, ne bo

-n(r₂)so^₂,

4L1

R_g znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případe, že na jednom atomu jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku, mohou být popřípadě spolu spojeny a tvořit kruh o 3 až 3 členech, popřípadě obsahující kyslík, síru nebo skupinu MR, ,

-a Λ

R_2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, znamená vodík, -(CK₂)_nfenyl, „naftyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž fenyl, nafty! a cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku jsou popřípadě dále substituovány 1 az 3 substituenty ze skupiny alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, halogen nebo skupiny -OR^, -Nt-iSO,03,,

-(CHDrORo, XCH2)rN(RxXRó), XCH2)r (RóX XCH2)rC(O)OR2, -(CH?)iC^rO)ORQ. -(CH2)rQC(O)R2. XCH2)rCCiO)R6,

XCH2)rC(0)R2. XCH2)rC(0)Rá. XCH2)rC(O)N(R2XR2X -(CH2)rC(O)NYR2XR6A’<CH2?rN(R2)C(O)R2 XCH2)rN(R2)C(O)Rá, XCH2)cN’(R6)C(O)R2. <CH2)rN(Ró)C(0)Ró, XC-Í2)rN(R2)C(O)OR2,· (CH2)_rN(R2)C(O)OR<5, XCH2)ríX(R6)C(O)ORx, XCH2)r*WCíQ)0Ró. -(CH2)rN(R2)C(O)NCR2)(Ro), -<CH2)r^(R2jC(O)N(R2)(R2). XCH2)rNWC(0)N(R2Xm (CH2XW.2)SO2*c, -<CH2)rN(R2)SO2R2. XCH2)rN(Ró)SO2R2. CH2)r^(Ró)SO2Ró. XCH2)rOCCO)N(R2XRoX XCH2}rOC(O)N(R2XR2), XCH2)_rSO2N(R2)(R6), XCH2)rSO2N(R^(R2)XCK2)_rSO2NKC(O)R6. -CCK2)rSO2NKC(O)R2. XCH2)r3O2NHC(O)OR6, XCH2)rSO2NHC(O)OR2, XCH2)rC(0)NHC(0)NR2, XC-:2)rCfO)NHC(O)NRó, XCH2)rC(O)NKC(O)R2, XCH2)rCONHC(O)Rá, -<CH2)rCONHSO2R4,XCH2)fCONHSO2R2, .(CH2)tC0 NHS 0 χ N(R χ) R χ), XCH 2) rC 0 NHS O χN(R χ) Rq ),

XCH?)rN(Rx)SOxN(Rx)Ró), XCH?)rN(Ró)3OχNí Rχ)Ró). XCH2)rS(O)mRa» XCh2)rSíQ)mR2)

412 znamená atom vodíku nebo alkylo 1 až o atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, se volí ze skupiny

-CN, -CO)QRS, -C(O)OR2, -C(O)O(CH2)iar/l. -C(O)N(R2)(R2); -C(O)N(R2)CRs), <(O)NCR2)(CH2)i aryi. -CH2N(R2)C(O)R3 -CH2NWC(O)(C?:2)lar?Í. -(CHdjrORc, -CH(OK)R:, -CH(OH)(CH2)l2ryl. -C(O)Rz, -C(O)(CH2)l aryl. IK-:ezazal-5-yi.

5-ammo-L. 2. ^-cxadiazol-j-yi. a. 5-3ie±yí-i. 2, d-qxadiazat-3-yt.

kde P.g znamená vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný některou ze skupin CR-,, C(O)OR_?, CCN ( R?) (R. ! , M( R-, )C(0) R,, N( R )C(0) M( ) (R,) a arylovou částí je íenv lH-tatrazol-3-yl, pyridyl nebo znamená atom vodíku nebo -C=N, -(CH-,) N( C (0) R, ,

- i O i i <CH2)cN(R2)CíO)(CH2)taryI,-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)tar:/i, -•CH2)cN(R2)SO2R2. -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)rar:/l, -(C?:2)cN(R2)C(O)N(R2)(K2),’(CH2)aC(O)NfR2)(K:;. •(CH2kC(O)N(R2XCH2)tar/i,-(CH2)qC(O)OR2, -(CH2)cC(O)O(CH2)tar/l, -(CH2)qOR2, -(CH2)aOC(0)R2, -(CH2)_cOC(O)(CH2)taryl. -(CH2)aOC(O)N(R2)(CK2’taryL -(CH2)qOC(O)N(R2)(R2), -(CK2)qC(O)R2, -(CH2)qQO)(CH2)táiyl. -(CH2)cN(R2)C(O)OR2, -(CH2)qŇ(R2)SO2N(R2)(R2), -(CH2)qS(O)_mR2. a· * <CH2)qS<O)_m(CH2)taryi, ’ přičemž R,, (CH,) a (CH,). jsou popřípadě substituovány I až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou, skupinou CCMH, nebo S(3).CH,, karboxylátalkviesterem o 1 až 4 azomech uhlíku v alkylové části nebo IH-tetrazci-5-ylovou skupinou a aryl znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyl nebo lH-tetrazoi-5-yl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -CR, , -C3N( R,)(?.,) , -C(O)OR,, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, -3(0).R,, nebo lH-tetrazol-3-ylovou skupinou.

413 se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o i až 13 atomech uhlíku, -(3H-) *-ary 1, -(CH-) -cykloalky! o 3 až 7 ato- 4 C mech uhlíku v cykloalkylové části, -(CH--X-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -(CH-) -X-(CH-)_-aryl.

2 C 4 -(CH-) -K-(CH-)_(cykloalky! o 3 až 7 atomech uhlíku, i O X w obsahující 0, NR_ nebo 3) a -(CH-)-K-(CH.) (cykloalky!

‘2 c “ 2' kde X znamená C az / aoomecn un-.oxu;,

C(O)NR;,, CH=CH, C=C, N(R_?)C(C), C(G)NR-, C(3)C nebo GC(3), přičemž alkylové skupiny a skupiny R_?, (CH-)_q a (CH-)* jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydnoxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karocxylovou skupinou,-CCMH., nebo karboxylátalkylesterem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a aryl znamená fenyl, nafoyl, pyridyl, 1H-teorazo1-3-yl, imidazolyl, indoly’,, pyrimidinyl, thíadiazolý zely!, oxazolyl, Isoxazolyi, thiofenyl. ohinc cyrazinyl něco isothiazolyl, popřípadě substituovaný az 3 atomy halogenu, až 3 skupinami -3R-, -3(3:0?.-,

-3(3 )N(R-)(R-) , nitro skupinou, kyar.cskup inou, be.nzylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 aoomecn uhlíku, -3(0) R-, nebo LH-tetrazoLy1-3-yiovou skupinou,

R. a R_ znamenají nezávisle atom vodíku, aikvl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty mohou být 1 až 3 atomu halogenu, 1 až 3 hydroxyskupiny, 1 až 3 alkanoyloxyskupiny o 1 až 13 atomech uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, íe.ooxyskupina, 2-furyl, aikoxykattony1 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, 3(0) -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo mohou R^ a R- společné tvořit skupinu -(CH* ) .1 (CH,) -, kde L znamená C(R-)-, 3.

3(3) nebo N(R-), d a e nezávisle znamenají 1 až 3 a m 4

R^ má svrchu uvedený význam, známe na sxuzznu

c.t i '

—.(CH₂\-C-(CH₂j— neoo ¹ 7a (CH₂)_y ^R7a

Ro kde x a y nezávisle znamenají 0, 1.2 nebo 2, znamená skuoinu M-R- nebo 0, kde R_ znamená vodík ca ca nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo (OK,) -aryl, kde alkylová skupina a skupina (C jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami 0(R,),

3(0) R„, IK-tetnazol-c-vlovou skuoinou. C(Q)GR_, mu ' 2

0(0 ) N( R, )(?.,) , 30,N( R,)(R,) nebo M( ?., ) 0 ( 0 ) M ( R, ) ( R, ) , přičemž aryl znamená fenyl, pyridyl, IH-tetrazo1-5-yi, triazolyl, imidazolyl, thiazoiyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, imidazolon-l-yl, benzimidazol-2-yl, triazolinon.yim popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o I až 5 atomech uhlíku, cykloalkylem o 0 až ž atomech uhlíku, aminoskup ír.ou nebo hydroxylovou skupinou,

R? a R?_a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, triíluormechyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde substituenty se volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, 0R-, 3(0) R-, C(0)0-alkyl o 1 až 5 atomech unií2 m 2 ku v alkylové části, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, N(Rg)(R,) nebo C(O)N(Rg)(Rg) nebo mohou skupiny R_? a R^_a být nezávisle vázány na jednu nebo na obě skupiny R a R_ za vzniku aikyle.nových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R, nebo R-_a, přičemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo mohou skupiny R₇ a R₇ společně tvořit cykloalkylovou skupinu o 3 az 7 atomech uhlíku,

415

1. Piperidinové, pyrrolidinové a hexahydro-lH-azepinové deriváty obecného vzorce I

Πί (0 kde

R.

se volí te skupiny alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až S atomech uhlíku v alkylové části, alkyl-K-alky1 o 1 az 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryKaikyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-X-(aikylo 1 až 5 atoemch uhlíku) a (cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku)(alky1 o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alky1 o 1 až 3 atomech uhlíku), kde K znamená 0, S(0) ,

N(R₂)C(0), C(0)N(R₂), 00(0), 0(0)0, -0R₂=0R₂- nebo -0=0-, a aryl se volí ze skupiny fenyl, naftyl, indolyl, azaindolyl, pyridyl ,benzothier.yi , benzofuranyl, thiazolyl a benzimidazolyl, přičemž a alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány 1 až 9 atomy halogenu,

S(0) R. , m i a i až 3 skupinami 0R_?a nebo 0(0)0R_2a a aryl je popřípadě substituován 1 až 3 alkylovýmí zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 az 2

405 skupinami OP..,, mechyLendioxyskupinami, -3(0) P.^, i až 2 skupinami -OF,, -OCF_ , ni íroskuc inami , ~M(R„)C(0)(R„

4 0 ' 4 4

-C(0)0a₇, -O(O)N(R_?)(R₃), -IH-tetrazcl-o-yi,

-30^N( ?.-)(?.-) , -M(R„)SO_

4 2 2 4 2

’.yl nebo -!( R, ) 30,,?..,, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až S atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, přičemž v případě, že na jeden atom jsou vázány dvě alkylové skupiny o 1 až S atomech uhlíku, mohou spolu tvořit kruh o 3 až 3 členech, popřípadě obsahující atom kyslíku, síry nebo skuoinu •J <

2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R, znamená atom vodíku, -(CH.,) „-feny 1, -(CH.,) „naf alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl

7 atomech uhlí a i ky 1 o vý k run tuovár. 1 až 3 alkyl o 1 až 5 která z nás led ku. přičemž ter.ylový, r.aftylový a cykioo 3 až 7 atomech uhlíku muže být substisubstituenty, které se volí ze skupiny atomech uhlíku, atom halogenu nebo neujitích skupin -ORg , -.'iHSO^OFg ,

-(CH2)rORó, -(CH2)_rN'CR2)(Ró), <CH2)rCRó). -(CH2)_rC(O)OR2. •(CH2)rC(O)OR6, -(CH2)rOCíO)R2, -(CK2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(0)R2.-(CH2)rC(O)R6,-(CH2)rC(O)N(R2)(R2). <CH2)rC(Q)N'(R2W, -(CK2)rN(R2)C(O)R2 <CH2)_rNVR2)C(O)Ró -<CH2)rN(R5)C(O)R2. -<CH2)rN(R_€)C(O)Ró, <CH2}r-W2)C(O)OR2. (CH2)_rN’(R2)C(O)ORó, -(CH2)rWó)C(O)OR2, -<CH2)rN(Ró)C(0)0Ró, -(CK2)rN(R2)C(O)N7R2)(Ró), AC42)r^2)C(O)m2)a2).hCH2)r-Wó)C(O)N(R2)(R6). (CH2)_rN(R2)SO2Rc. -<CH2)rN(R2)SO2R2. •(CH2)rNCRó)SO2R.2. CH2)rN(R6)SO2Ró.-(CH2)rOC(O)N(R2)(Ró). -(CH2)rOC(O)N(R2)(?.2).-(CH2)rSO2WR2)(Ró). -(CH2)r302>í(^2)(^2)>(CH2)rS02N'HC(0)R4. .(CH2)rSO2NHC(O)R -(CH2)r3O2NHC(O)ORa. -(CH2)r3O2NHC{O)OR2. -(CH2)rC(O)NHaO)NR2. ’(CH2)rCfO)NHC(O)N'Ró.

406

-(CH2)rC(O)NKGO)R2, XCH2)rCONKCfO)R«5, -íCH2?rCONH5C:Ró,-<CH2)_rCONHSO2R2, .(CH2;tCONHSO2N'CE?.2)R2). -<CH2)rCONKSO2N’^:)R6),

-(CH2)rN(R2)SOiN(R₂)Ró), -(CH2)rN(Ró)SO2NYR:>Ró), -(CH2)-S(O)_mRó. and -(CH2:_TS(O)_mR2;

3a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo některou ze pír. -C(O)ORS, -C(0)0R2, -C(0)0(ČH2)lar/L -Č(0)N(R2)(R -CO)N(R2’CR3). -C(O)N(R2)(CH2)l ar/ί. -CH2*WC(O)R3 -CH2N'(^2?CrO)(CH2)lar/l. -(CH2)rOR2. -CH(OH}R:, -Cót(0HXCZ-t2;iaryi, -C(0)R2, -C(0)(CH2)l aryi. IH-zscazoi-ó

Mtimo-L — 4-oxaGiazoi-o-yi. a* j-3is±yí-í. 2. —axadiazol-3-ví.

kde R_a znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 5 uhlíku nebo alkyl o 1 az 5 atomech uhlíku, atomec suo stí .0vaný některou ze skupin OR,, C(O)GR,, CON(R,)(R,), N(R,)C(O)R,, N( R,)C(C)N(R,)(R,) a aryl znamená fenyl, oyridyl nebo IH-tetrazol-ó-yl, se volí ze skupiny atom vodíku, skupina -C=M, -(CH2)qN(R2)C(O)R2. -(CH2)aN(R2)C(O)(CH2)taryi, -(CH2)aN(R2)SO2(CH2)taryl,-(CH2)aN(i<2)SO2R2. -(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)taryL-(CH2)aN(R2)C(O)N(R2)(R2). -(CH2)_aC(O)N(R2)(R2). -(CH2)oC(O)N(R2)(CK2)tar/l. -(CH2)_aC(0)OR2, -(CH2)aC(O)0(CH2)taryl, -<CK2)aOR:. -(CH2)ÓOC(O)R2. -(CH2)_aOC(O)(CH2)taiyl. -(CH2)qOC(O)N(RP(CH2)tary!.-(CH2)aOC(O)N(R2)(R2). -<CH2)qCCO)R2, -(CH2)qC(O)(CH2)taryi <Ci2)aN(Rj)C(O)OR2, -(CK2)aN(R2)SO2N(R:)(R2). -;CH2)a3(C)_mR2. i -CCZ^JaSfOJtnfCH^icaryL.

407 přičemž skupiny R,, (CH,) a (CH,) _ jsou popřípadě substituovány i až 2 aikyiovými skupinami o L až 4 atomeo.n uniku, nycroxyievymi sxupmami, nižšími aikoxyskupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylevými skuoinami, CONH-, 3(0) CH_ , karbcxvláoalkyiesterv o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo !H-tatrazcl-3-yi a aryl, znamená fenyl, nafty!, pynidyl, thiazolyl nebo iH-tetrazoi-5-yl, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, 1 až 3 -OR,, -CON(R,) (?.,) , -0(0 )0R, , 1 až 3 aikyiovými skupinami o i až 4 atomech uhlíku, -3(0) R,, nebo IH-tetrazolm 3

-5-yl,

Y znamená atom vodíku, alky! o 1 až 10 atomech uhlíku,

-YCH\) -arvl, -(CH-) -cykloalkyl c 3 až 7 atomech uhlíku, -CH-) -K-aikyl c i až 5 atomech unlíku v x c alkylové Části, -(CH,) -X-(CH„)_-aryl, -(CH,)_-£i C* i M. <A

-(CH_)_(cvklcaiky1 o 3 až 7 atomech uhlíku, cbsahu2 ~ jící 0, NR- nebo 3) a -(CH„) -K-(CH„)_-(cvklcaikvl i i O it o 3 až 7 atomech uhlíku), kde K znamená C, 3(0) , m

C(0)NR,, CH=CH, C-C, N(R,)C(O), C(O)NR,, C(0)0, nebe 0C(0), přičemž alkyl, R, , (CH,)„ a (CH,)_ jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o i až 4 atomech uhlíku, hydroxyicvou skupinou, nižší aikoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyiovcu skupinou, —CONH, nebo karboxylátaikylesterem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části a aryl, znamená feny: naftyl, pyridyl, lH-tetrazol-3-yi, thiazolyl, imidazoiyl, indoly!, oyrimidinyi, thiadiazolyi, pyrazoiyi, oxazoiyl. iscxazolyi, thiofenyl, chinoiinyl, pyraziny! nebo isothiazolyi, popřípadě substituovaný i až 3 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami -OR,, —C(O)OR,, -C(0)N(R-)(R,, nitro skuoinami kyanoskupinami, ben.zylevými skupinami, 1 až 3 aikyiovými skupinami o i až 4 atomech uhlíku, -3(0) 3. nebo -iH-tetrazol-3m a

-yl za předpokladu, že nejméně jeden ze symbolu R,,

W, X a Y mají význam, odlišný od atomu vodíku,

403

R₄ a R_ nezávisle znamenají vodík, alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku, pcpřípade substituovaný 1 až 5 atomy halogen’·, 1 až 3 hydrcxyskucinami, i až 3 alkar.oy loxyskup inami o i až 10 atomech uhlíku, i až 3 alkoxyskupinami o i až 3 atomech uhlíku, íenylovcu skupinou, íencxyskupinou, 2-furylevou skupinou, aikcxykarocnylovců skupinou o 1 až ž atomech uhlíku v alkcxyicvé části necc

3(0) -alkvlovou skuoinou c 1 až 5 atomech uhlíku v m alkylové části, nebo mohou R a R- spolu tvořit skuoinu -(CH,) .1 (CH-) kde 1 znamená skuoinu C(R,),., idaZe a < í.

0, S(0) nebo N(R,), d a e nezávisle znamenají celé m í číslo 1 až 3 a má svrchu uvedený význam, zname.na sxuotnu

ně o o

Fe ^h7a kde X a Y nezávisle znamenají celé číslo 0, 1,.2 nebo znamená skuoinu N-R- nebo 0, kde R, oa oa nebo alkyl o i až S atomech uhlíku, :e atom vocaxu znamená atom vedíku, alkyl o i až 6 atomech uhlíku nebo (CH_?; aryl, přičemž alkylové skupiny a skupiny (CH_?) jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami 0(R~), S(3) R_?, IH-tetrazol-Ó-yl, C(O)OR_?, C(O)N(R '<* nebo SO₂N(R₃) (?.,) nebo N(R₂)C(0) N(&₂) ( R a aryl znamená fenyl, pyridyl, IK-tetrazol-S-y1, triazolyl, imidazolyL, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazclyl, imidazolan-i-yi, tenzimidazoi-2-yl, triazc1inonyi, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o 2 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou,

409

R„ a R„ nezavisie znamenají atom vodíku, a_x·/:

2?·

Piperidinový, pyrrolidirtový a hexahydrc-lH-azepinový derivát podle nároku 13, vzorce

Xř.

&Š\ Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vy značující se tím , že jako svou účinnou složku obsahuje derivát podle nároku 26 spolu s inertním nosičem.