JP2557779B2 - ２成分型骨粗鬆症用薬剤 - Google Patents
２成分型骨粗鬆症用薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 過去20年間に、下垂体機能の生理学についての理解が
かなり進んで来ている。下垂体は幾つかのホルモンを分
泌し、これらホルモンは次にその他の腺、例えば副腎、
甲状腺や生殖器官の分泌の制御する。近年、一連の下垂
体放出ホルモンが発見され、特性化されている。これら
のなかでごく最近になって発見されたものは成長ホルモ
ン放出ファクターGRF（１−44）−NH2である。２人の研
究者がそれぞれ別々ではあるが、ほぼ同時に、1982年に
これを発見し、膵臓腫瘍に存在するある物質が臨床的に
先端巨大症とよばれているものを発症させることを報告
している。それぞれ発表された論文で、発見者は、これ
ら腫瘍は44のアミノ酸からなるペプチドを含んでいると
報告している。このペプチドは、精製し、動物やヒトに
注射すると、成長ホルモンの産生を強く刺激することが
認められている。“Science"、第218巻、1982年11月５
日、第585−87頁、及び“Neture"、第300巻、1982年11
月18日、第276−78頁。また、最近、幾人かの研究者が
合成技術により成長ホルモン放出ファクターを合成する
のに成功している。さらに、ごく最近であるが、このフ
ァクターは細菌培養を利用する遺伝子工学手法により産
生されるようになってきている。成長ホルモン放出ファ
クターの合成については、M.C.Gelato等が1983年に“Jo
urnal of Clinical Endrocrinology and Mtab."、
57674、に発表した論文“The Effects of Growth H
ormone Releasing Factor in Man"がある。
かなり進んで来ている。下垂体は幾つかのホルモンを分
泌し、これらホルモンは次にその他の腺、例えば副腎、
甲状腺や生殖器官の分泌の制御する。近年、一連の下垂
体放出ホルモンが発見され、特性化されている。これら
のなかでごく最近になって発見されたものは成長ホルモ
ン放出ファクターGRF（１−44）−NH2である。２人の研
究者がそれぞれ別々ではあるが、ほぼ同時に、1982年に
これを発見し、膵臓腫瘍に存在するある物質が臨床的に
先端巨大症とよばれているものを発症させることを報告
している。それぞれ発表された論文で、発見者は、これ
ら腫瘍は44のアミノ酸からなるペプチドを含んでいると
報告している。このペプチドは、精製し、動物やヒトに
注射すると、成長ホルモンの産生を強く刺激することが
認められている。“Science"、第218巻、1982年11月５
日、第585−87頁、及び“Neture"、第300巻、1982年11
月18日、第276−78頁。また、最近、幾人かの研究者が
合成技術により成長ホルモン放出ファクターを合成する
のに成功している。さらに、ごく最近であるが、このフ
ァクターは細菌培養を利用する遺伝子工学手法により産
生されるようになってきている。成長ホルモン放出ファ
クターの合成については、M.C.Gelato等が1983年に“Jo
urnal of Clinical Endrocrinology and Mtab."、
57674、に発表した論文“The Effects of Growth H
ormone Releasing Factor in Man"がある。
成長ホルモン放出ホルモンは44のアミノ酸からなるペ
プチドである。27〜40のアミノ酸を含む同族体もある。
このペプチドは視床下部が分泌するペプチド類のうちの
一種であり、通常は下垂体成長ホルモンの放出を刺激
し、児童期の正常な成育にとって重要な働きをする。
プチドである。27〜40のアミノ酸を含む同族体もある。
このペプチドは視床下部が分泌するペプチド類のうちの
一種であり、通常は下垂体成長ホルモンの放出を刺激
し、児童期の正常な成育にとって重要な働きをする。
最近の報告によれば、GRF（１−44）−NH2は成長ホル
モン欠損症の治療に有望である。“Journal of Clini
cal Endrocrinology and Mtab."、59:1、1984年、及
び同58:1043、1984年参照。ところが、GRF（１−44）−
NH2はまだ臨床的な治療のために製薬化されていない。
さらにいえば、示唆すらされていない。示唆されている
のは、成長ホルモンの下垂体分泌を刺激する量を使用し
て、下垂体機能をテストできる可能性だけである。理論
的には、これが下垂体分泌を刺激しない場合、下垂体の
機能が正常でないといえる。下垂体機能をテストする場
合、GRF（１−44）−NH2を静脈内ポーラスの形で投与
し、そして４時間30分毎に血清検体中の成長ホルモンの
血液レベルを測定する。成長ホルモンレベルが上昇しな
い場合には、下垂体は成長ホルモンを分泌できないとす
る。これは、診断を目的とするもので、断続的ではある
が規則的な治療を目的とするものでない。
モン欠損症の治療に有望である。“Journal of Clini
cal Endrocrinology and Mtab."、59:1、1984年、及
び同58:1043、1984年参照。ところが、GRF（１−44）−
NH2はまだ臨床的な治療のために製薬化されていない。
さらにいえば、示唆すらされていない。示唆されている
のは、成長ホルモンの下垂体分泌を刺激する量を使用し
て、下垂体機能をテストできる可能性だけである。理論
的には、これが下垂体分泌を刺激しない場合、下垂体の
機能が正常でないといえる。下垂体機能をテストする場
合、GRF（１−44）−NH2を静脈内ポーラスの形で投与
し、そして４時間30分毎に血清検体中の成長ホルモンの
血液レベルを測定する。成長ホルモンレベルが上昇しな
い場合には、下垂体は成長ホルモンを分泌できないとす
る。これは、診断を目的とするもので、断続的ではある
が規則的な治療を目的とするものでない。
閉経後骨粗鬆症は、定義によれば、閉経後の女性に生
じる骨質量のかなりの減少であり、骨折を伴う場合もあ
り、伴わない場合もある。骨折を伴わない骨質量の減少
はオステオペニアとよぶべきであるが、多くの場合、骨
折に関係無く骨質量の減少は骨粗鬆症とよばれている。
骨質量の減少は、骨格の収縮ではなく、骨格の“内部”
から生じる。即ち、骨格が“うつろ”になることであ
る。かなり以前から、骨折の危険をすくなくするため
に、減少した骨を回復する薬剤がもとめられている。こ
れは、数百万の閉経後の女性に関係のある大きな健康問
題である。米国の約半数の白色人種女性の場合、死亡す
るまえに、骨粗鬆症により骨折すると考えられている。
じる骨質量のかなりの減少であり、骨折を伴う場合もあ
り、伴わない場合もある。骨折を伴わない骨質量の減少
はオステオペニアとよぶべきであるが、多くの場合、骨
折に関係無く骨質量の減少は骨粗鬆症とよばれている。
骨質量の減少は、骨格の収縮ではなく、骨格の“内部”
から生じる。即ち、骨格が“うつろ”になることであ
る。かなり以前から、骨折の危険をすくなくするため
に、減少した骨を回復する薬剤がもとめられている。こ
れは、数百万の閉経後の女性に関係のある大きな健康問
題である。米国の約半数の白色人種女性の場合、死亡す
るまえに、骨粗鬆症により骨折すると考えられている。
本出願人は、既に、患者の骨質量が増大し、患者のカ
ルシウム・バランスが陽性（即ち、骨格における骨成分
の再蓄積）になるまで、GRF（１−44）−NH2で骨粗鬆
症、好ましくは閉経後骨粗鬆症を治療することに関する
発明について出願し、既に特許を得ている。即ち、1987
年12月１日発行のUSP4,710,382、及び1989年９月26日発
行のUSP4,870,054である。
ルシウム・バランスが陽性（即ち、骨格における骨成分
の再蓄積）になるまで、GRF（１−44）−NH2で骨粗鬆
症、好ましくは閉経後骨粗鬆症を治療することに関する
発明について出願し、既に特許を得ている。即ち、1987
年12月１日発行のUSP4,710,382、及び1989年９月26日発
行のUSP4,870,054である。
閉経後の女性の場合大きな問題のひとつは、骨格質量
の減少が股関節及び脊椎に最も著しいことである。即
ち、上記２件の公報に記載されている方法では、（勿論
この方法は閉経後の患者には極めて有用であるが）、特
に股関節や脊椎の部位において骨質量をその他の骨格部
位に比較して、より速く増すのが望ましい。いいかえる
と、多くの閉経後の女性の場合、股関節や脊椎の部位で
骨質量が減少するので、これら部位における骨成分蓄積
を促進して、骨質量を回復するのが望ましい。
の減少が股関節及び脊椎に最も著しいことである。即
ち、上記２件の公報に記載されている方法では、（勿論
この方法は閉経後の患者には極めて有用であるが）、特
に股関節や脊椎の部位において骨質量をその他の骨格部
位に比較して、より速く増すのが望ましい。いいかえる
と、多くの閉経後の女性の場合、股関節や脊椎の部位で
骨質量が減少するので、これら部位における骨成分蓄積
を促進して、骨質量を回復するのが望ましい。
すなわち、本発明の第１の目的は、全体として患者の
骨質量を増すだけでなく、骨質量の減少が股関節及び脊
椎部位で著しい患者の治療に特に好適な閉経後骨粗鬆症
の薬剤を提供することにある。
骨質量を増すだけでなく、骨質量の減少が股関節及び脊
椎部位で著しい患者の治療に特に好適な閉経後骨粗鬆症
の薬剤を提供することにある。
本発明の第２の目的は、前記２件の公報に記載されて
いる方法にGRF（１−44）−NH2か、あるいはその生物学
的に許容できる類似体を使用して、股関節及び脊椎部位
の骨質量を相乗的に増やす閉経後骨粗鬆症の薬剤を提供
することにある。本発明の第３の目的は、GRF（１−4
4）−NH2か、あるいはその生物学的に許容できる類似体
を上皮小体ホルモン（PTH（１−34）−NH2）か、あるい
はその生物学的に許容できる類似体と併用投与する薬剤
を提供することにある。この場合には、それぞれを単独
で投与した場合に達成できる以上に、閉経後患者の骨質
量増加効果を強化できる。
いる方法にGRF（１−44）−NH2か、あるいはその生物学
的に許容できる類似体を使用して、股関節及び脊椎部位
の骨質量を相乗的に増やす閉経後骨粗鬆症の薬剤を提供
することにある。本発明の第３の目的は、GRF（１−4
4）−NH2か、あるいはその生物学的に許容できる類似体
を上皮小体ホルモン（PTH（１−34）−NH2）か、あるい
はその生物学的に許容できる類似体と併用投与する薬剤
を提供することにある。この場合には、それぞれを単独
で投与した場合に達成できる以上に、閉経後患者の骨質
量増加効果を強化できる。
本発明の第４の目的は、骨粗鬆症の相乗的治療の総合
的な治療プロトコルに使用できる経鼻吸入剤組成物を提
供することにある。
的な治療プロトコルに使用できる経鼻吸入剤組成物を提
供することにある。
上記目的や、その他の目的を達成する手段は以下の説
明から明らかになるはずである。
明から明らかになるはずである。
いうまでもないことだが、本発明の精神、あるいは範
囲から逸脱しなくても、成長ホルモン放出ファクターそ
れ自体、あるいはこれを含有する生成物は種々変更でき
るものである。すなわち、成長ホルモン放出ファクター
の類似体の提供のしかたや、投与すべき組成物、そして
その他の製薬上許容できる類似組成物は種々変更できる
ものである。
囲から逸脱しなくても、成長ホルモン放出ファクターそ
れ自体、あるいはこれを含有する生成物は種々変更でき
るものである。すなわち、成長ホルモン放出ファクター
の類似体の提供のしかたや、投与すべき組成物、そして
その他の製薬上許容できる類似組成物は種々変更できる
ものである。
発明の要約 本発明によれば、断続的ではあるが規則的に、成長ホ
ルモン放出に有効な量のGRF（１−44）−NH2か、あるい
はその生物学的に許容できる類似体を患者に投与する
か、あるいはこれらと併用して、上皮小体ホルモン（PT
H）か、あるいはその生物学的に許容できる類似体を患
者に投与し、骨格形成をモニターすることによって骨粗
鬆症、好ましくは閉経後骨粗鬆症を治療する。投与は、
骨質量が増加し、そして患者のカルシウムバランスが陽
性になって、骨格に骨成分が蓄積するまで続ける。
ルモン放出に有効な量のGRF（１−44）−NH2か、あるい
はその生物学的に許容できる類似体を患者に投与する
か、あるいはこれらと併用して、上皮小体ホルモン（PT
H）か、あるいはその生物学的に許容できる類似体を患
者に投与し、骨格形成をモニターすることによって骨粗
鬆症、好ましくは閉経後骨粗鬆症を治療する。投与は、
骨質量が増加し、そして患者のカルシウムバランスが陽
性になって、骨格に骨成分が蓄積するまで続ける。
発明の詳細な説明 骨粗鬆症の場合、成長板骨端が閉じ、そして閉経後骨
粗鬆症の場合は、既に説明したように、骨格の骨質量が
減少し、“うつろな骨”と呼ばれるものが残る。これら
うつろな骨は非常に骨折しやすい。前記２件の公報に記
載されている治療法の場合、低質量の成人骨格はその質
量を再度増やすことによって成長ホルモンに反応する事
実を利用するものである。成長板はこれに関与せず、し
たがって、治療は数年間も続き、治療中断後、骨質量減
少が再度起きた場合には、治療を再開する必要がしばし
ばある。治療の目的は、失われた骨を回復することによ
って、骨折を防止することにある。
粗鬆症の場合は、既に説明したように、骨格の骨質量が
減少し、“うつろな骨”と呼ばれるものが残る。これら
うつろな骨は非常に骨折しやすい。前記２件の公報に記
載されている治療法の場合、低質量の成人骨格はその質
量を再度増やすことによって成長ホルモンに反応する事
実を利用するものである。成長板はこれに関与せず、し
たがって、治療は数年間も続き、治療中断後、骨質量減
少が再度起きた場合には、治療を再開する必要がしばし
ばある。治療の目的は、失われた骨を回復することによ
って、骨折を防止することにある。
GRF（１−44）−NH2は、分子が比較的小さく、そして
単純であり、従って、適当なビヒクルを使用して、経鼻
吸収により有効に投与できる理由で、閉経後骨粗鬆症の
治療にとって魅力的な分子である。この分子は十分小さ
いので、鼻粘膜から吸収されて、比較的高い濃度で損傷
のない循環器官に達することができる。成長ホルモン放
出ファクターの場合、長期間にわたり反復投与すること
が必要なので、投与形態としては鼻経投与が好ましく、
その他の投与形態、例えば、注射針やシリンジなどによ
る反復注射が必要な筋肉内投与、皮下投与や静脈内投与
に比較して有利であり、苦痛も少ない。また、それ程好
ましいというわけではないが、非経口投与も可能であ
る。また、成長ホルモン放出ファクターは丸剤やカプセ
ルの形でも投与可能と考えられるが、現在のところまで
このような丸剤やカプセルは開発されていない。全身に
急速に吸収されるので、経鼻吸収が好ましい。
単純であり、従って、適当なビヒクルを使用して、経鼻
吸収により有効に投与できる理由で、閉経後骨粗鬆症の
治療にとって魅力的な分子である。この分子は十分小さ
いので、鼻粘膜から吸収されて、比較的高い濃度で損傷
のない循環器官に達することができる。成長ホルモン放
出ファクターの場合、長期間にわたり反復投与すること
が必要なので、投与形態としては鼻経投与が好ましく、
その他の投与形態、例えば、注射針やシリンジなどによ
る反復注射が必要な筋肉内投与、皮下投与や静脈内投与
に比較して有利であり、苦痛も少ない。また、それ程好
ましいというわけではないが、非経口投与も可能であ
る。また、成長ホルモン放出ファクターは丸剤やカプセ
ルの形でも投与可能と考えられるが、現在のところまで
このような丸剤やカプセルは開発されていない。全身に
急速に吸収されるので、経鼻吸収が好ましい。
GRFの投与量は、患者の年令、体重や大きさに応じて
かわってくるが、例えば、１μg/日〜約100μg/日で投
与した場合良好な結果が得られる。好ましい投与量は１
μg/日〜約５μg/日である。患者は、投与直後に、紅潮
感を感じることもあるが、これはすぐに消える。
かわってくるが、例えば、１μg/日〜約100μg/日で投
与した場合良好な結果が得られる。好ましい投与量は１
μg/日〜約５μg/日である。患者は、投与直後に、紅潮
感を感じることもあるが、これはすぐに消える。
投与は、臨床的に骨質量が増えるまで、好ましくは約
10％から約15％増えるまで続ける必要がある。経鼻投与
の場合１日に約１回から約６回投与する。
10％から約15％増えるまで続ける必要がある。経鼻投与
の場合１日に約１回から約６回投与する。
幾つかの文献で証明されているように、PTHで臨床実
験した患者の場合、骨格のある部位では骨質量の増加が
認められなかった。Canalis等の“Journal of Clinic
al Investigation"、83:60−65（1989）、Reeve等の
“British Medical Journal"、1340−1344（1980）、
及びMcCarthy等の“Endocrinology"、124:1247−1253
（1989）。
験した患者の場合、骨格のある部位では骨質量の増加が
認められなかった。Canalis等の“Journal of Clinic
al Investigation"、83:60−65（1989）、Reeve等の
“British Medical Journal"、1340−1344（1980）、
及びMcCarthy等の“Endocrinology"、124:1247−1253
（1989）。
また、PTHの場合、適正に投与された場合、骨質量の
増加を示す証拠がいくつか認められたが、PTHはある種
の望ましくない作用をもつことも認められた。特に、PT
Hの場合、ある種の長い骨、例えば大腿骨、脛骨、橈骨
等に質量の減少をもたらす異常な作用を示すと同時に、
股関節及び脊椎に質量の増加をもたらす。このように、
投与した場合のPTHの作用は、いってみれば、“一方を
犠牲にした上で、他方の利益を得る”という作用であ
る。
増加を示す証拠がいくつか認められたが、PTHはある種
の望ましくない作用をもつことも認められた。特に、PT
Hの場合、ある種の長い骨、例えば大腿骨、脛骨、橈骨
等に質量の減少をもたらす異常な作用を示すと同時に、
股関節及び脊椎に質量の増加をもたらす。このように、
投与した場合のPTHの作用は、いってみれば、“一方を
犠牲にした上で、他方の利益を得る”という作用であ
る。
ところが、今回の発見によれば、上皮小体ホルモン
（PTH）をGRFと併用して投与した場合、成長ホルモン放
出ファクターによるホルモン誘導放出の全身的な作用
が、本出願人にもまだわかっていない機序で、上皮小体
の長い骨の質量を減らすという望ましくない作用を最小
限に抑制し、かつ／または排除する。同時に、股関節及
び脊椎の骨質量を増やす、望ましい（PTH）作用に何の
悪影響を示さない。即ち、ヒトGRFをヒト上皮小体ホル
モン（PTH）と併用した場合には、望ましい相乗作用が
得られる。
（PTH）をGRFと併用して投与した場合、成長ホルモン放
出ファクターによるホルモン誘導放出の全身的な作用
が、本出願人にもまだわかっていない機序で、上皮小体
の長い骨の質量を減らすという望ましくない作用を最小
限に抑制し、かつ／または排除する。同時に、股関節及
び脊椎の骨質量を増やす、望ましい（PTH）作用に何の
悪影響を示さない。即ち、ヒトGRFをヒト上皮小体ホル
モン（PTH）と併用した場合には、望ましい相乗作用が
得られる。
GRFを使用する骨粗鬆症の改良治療法によれば、前記
２件の公報に記載されている投与法をなんらかえること
なく、PTH（１−34）又はその他の生物学的に活性な類
似体を併用投与でき、その投与法はGRF投与時の皮下投
与であればよく、投与量は１日２回で約50μｇ〜約200
μｇである。このPTHはヒトに投与する場合、幾つかの
治療に有効であり、かつ非常に安全である。
２件の公報に記載されている投与法をなんらかえること
なく、PTH（１−34）又はその他の生物学的に活性な類
似体を併用投与でき、その投与法はGRF投与時の皮下投
与であればよく、投与量は１日２回で約50μｇ〜約200
μｇである。このPTHはヒトに投与する場合、幾つかの
治療に有効であり、かつ非常に安全である。
PHTの場合、投与量は１日２回で約50μｇ〜約200μｇ
と記載したが、所望ならば、増やすこともできる。しか
し、人体実験からは、投与した場合、ヒトPTHの活性は
１日２回約200μｇで最大値に達するように考えられ
る。即ち、現在までの実験からは、科学的にも、そして
医学的にも、200μｇ以上で使用する正当な理由がな
い。しかも、将来、多量投与が無効ではないとはいいき
れない。可能性があるとしかいえない。ヒトPTHは良心
的な製薬会社から入手できる。例えば、Rore Pharmace
uticalsから入手できる。あるいは、所望ならば、遺伝
子組換え技術により合成することも可能である。
と記載したが、所望ならば、増やすこともできる。しか
し、人体実験からは、投与した場合、ヒトPTHの活性は
１日２回約200μｇで最大値に達するように考えられ
る。即ち、現在までの実験からは、科学的にも、そして
医学的にも、200μｇ以上で使用する正当な理由がな
い。しかも、将来、多量投与が無効ではないとはいいき
れない。可能性があるとしかいえない。ヒトPTHは良心
的な製薬会社から入手できる。例えば、Rore Pharmace
uticalsから入手できる。あるいは、所望ならば、遺伝
子組換え技術により合成することも可能である。
本発明による治療の場合、PTHをGRFと併用する。これ
らを組み合わせ、組成物にしてから、同時に投与しても
よいが、現在までの治療プロトコルでは、同一患者に別
々に投与する。それぞれは、順序に制限なく、個別に投
与できる。ただし、一般には、まづGRFを投与してか
ら、PTHを投与するのがよい。というのは、GRFの作用は
局所的ではなく、全身的であるからである。したがっ
て、上記の投与順序が好ましい。
らを組み合わせ、組成物にしてから、同時に投与しても
よいが、現在までの治療プロトコルでは、同一患者に別
々に投与する。それぞれは、順序に制限なく、個別に投
与できる。ただし、一般には、まづGRFを投与してか
ら、PTHを投与するのがよい。というのは、GRFの作用は
局所的ではなく、全身的であるからである。したがっ
て、上記の投与順序が好ましい。
ヒトPTH、即ち84のアミノ酸からなるポリペプチドは
通常は低い血清イオン化カルシウムに反応して上皮小体
が分泌する。このホルモンはその全機能が分子の１〜34
アミノ酸配列に含まれ、血清イオン化カルシウムレベル
をかなり狭い範囲に維持するように機能する。これは主
に自然に産生するヒトPTH（１−84）−NH2に、そしてホ
ルモンの全機能をもつことが知られている通常利用でき
る１〜34アミノ酸についてであるが、所望ならば、この
生物学的に活性な類似体も利用できる。即ち、これら類
似体も本発明の範囲にある。
通常は低い血清イオン化カルシウムに反応して上皮小体
が分泌する。このホルモンはその全機能が分子の１〜34
アミノ酸配列に含まれ、血清イオン化カルシウムレベル
をかなり狭い範囲に維持するように機能する。これは主
に自然に産生するヒトPTH（１−84）−NH2に、そしてホ
ルモンの全機能をもつことが知られている通常利用でき
る１〜34アミノ酸についてであるが、所望ならば、この
生物学的に活性な類似体も利用できる。即ち、これら類
似体も本発明の範囲にある。
同様に、成長ホルモン放出ファクターGRF（１−44）
−NH2についても、生物学的に活性な類似体が利用でき
る。GRF（１−44）−NH2のいくつかの類似体は生物学的
活性をもつが、可能性はいくぶん低い。生物学的に活性
なこれら類似体も本発明の範囲にある。これらについて
はGRF（１−44）−NH2、GRF（１−40）−OH、GRF（１−
40）−NH2、GRF（１−32）−NH2、GRF（１−39）−N
H2、GRF（１−40）−Phe−NH2、GRF（１−40）−Phe−O
H、GRF（１−40）−Phe−Gin−NH2及びGRF（１−27）−
NH2からなる群から選択することができる。
−NH2についても、生物学的に活性な類似体が利用でき
る。GRF（１−44）−NH2のいくつかの類似体は生物学的
活性をもつが、可能性はいくぶん低い。生物学的に活性
なこれら類似体も本発明の範囲にある。これらについて
はGRF（１−44）−NH2、GRF（１−40）−OH、GRF（１−
40）−NH2、GRF（１−32）−NH2、GRF（１−39）−N
H2、GRF（１−40）−Phe−NH2、GRF（１−40）−Phe−O
H、GRF（１−40）−Phe−Gin−NH2及びGRF（１−27）−
NH2からなる群から選択することができる。
GRF（１−44）−NH2かその生物学的に活性な類似体を
ヒト上皮小体ホルモン（PTH）かその生物学的に活性な
類似体と併用するひとつの治療プロトコルを以下の実施
例により説明する。
ヒト上皮小体ホルモン（PTH）かその生物学的に活性な
類似体と併用するひとつの治療プロトコルを以下の実施
例により説明する。
実施例 対象患者は骨質量の低い、閉経後の白人女性であれば
よく、治療は患者の骨折に関係無く行う。ただし、治療
に先立ち、患者を臨床的に検査して、低い骨質量の病因
が骨粗鬆症以外の場合はこれを排除する。そして骨粗鬆
症は現在利用されている方法、例えば、単光子吸着測定
法、複光子吸着測定法や脊椎のCTスキャンにより骨質量
を測定することによって診断する。
よく、治療は患者の骨折に関係無く行う。ただし、治療
に先立ち、患者を臨床的に検査して、低い骨質量の病因
が骨粗鬆症以外の場合はこれを排除する。そして骨粗鬆
症は現在利用されている方法、例えば、単光子吸着測定
法、複光子吸着測定法や脊椎のCTスキャンにより骨質量
を測定することによって診断する。
成長ホルモン放出ファクターは、１日１回から６回の
回数で、合計投与量が５μg/日になるように好適な経鼻
投与により患者に投与する。治療は２〜５年続け、この
間に６〜12カ月おきに骨質量測定を行う。
回数で、合計投与量が５μg/日になるように好適な経鼻
投与により患者に投与する。治療は２〜５年続け、この
間に６〜12カ月おきに骨質量測定を行う。
治療は、骨質量が約10％〜約15％増えるまで続ける。
その後、例えば１年に一回患者の骨質量を定期的に調
べ、骨質量の減少がみられた場合には、同じプロトコル
に従って治療を再開する。
その後、例えば１年に一回患者の骨質量を定期的に調
べ、骨質量の減少がみられた場合には、同じプロトコル
に従って治療を再開する。
GRFの投与と同時に、患者に200μｇの量でPTH（１−3
4）を投与する。投与回数は１回に２回で、この場合皮
下投与する。対照患者に比較した場合、股関節及び脊椎
部位の骨格質量が増加するが、長い骨部位には予想され
た骨質量の減少はない。即ち、必要な部位の骨質量が10
〜15％増える。
4）を投与する。投与回数は１回に２回で、この場合皮
下投与する。対照患者に比較した場合、股関節及び脊椎
部位の骨格質量が増加するが、長い骨部位には予想され
た骨質量の減少はない。即ち、必要な部位の骨質量が10
〜15％増える。
上記実施例で、自然に産生する成長ホルモン放出ファ
クターGRF（１−44）−NH2をその生物学的に活性な類似
体にかえても、実質的に同じ結果が得られる。特に、こ
の実施例の治療法に使用できるGRF（１−44）−NH2の生
物学的に活性な類似体は次の通りである。GRF（１−4
0）−OH、GRF（１−40）−NH2、GRF（１−32）−NH2、G
RF（１−39）−NH2、GRF（１−40）−Phe−NH2、GRF
（１−40）−Phe−OH、GRF（１−40）−Phe−Gin−NH2
及びGRF（１−27）−NH2。
クターGRF（１−44）−NH2をその生物学的に活性な類似
体にかえても、実質的に同じ結果が得られる。特に、こ
の実施例の治療法に使用できるGRF（１−44）−NH2の生
物学的に活性な類似体は次の通りである。GRF（１−4
0）−OH、GRF（１−40）−NH2、GRF（１−32）−NH2、G
RF（１−39）−NH2、GRF（１−40）−Phe−NH2、GRF
（１−40）−Phe−OH、GRF（１−40）−Phe−Gin−NH2
及びGRF（１−27）−NH2。
上記実施例で１−34アミノ酸配列とは違う、自然に産
生する上皮小体ホルモンPTH（１−84）を使用しても、
同様な結果が得られる。
生する上皮小体ホルモンPTH（１−84）を使用しても、
同様な結果が得られる。
Claims (13)
- 【請求項１】ヒトGRF（１−44）−NH2かその生物学的に
活性な類似体の有効量と、ヒトPTHかその生物学的に活
性な類似体の有効量とからなる２成分型骨粗鬆症用薬
剤。 - 【請求項２】該GRF（１−44）−NH2類似体の投与量が１
μg/日ないし100μg/日である請求の範囲第１項記載の
２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項３】該GRF（１−44）−NH2類似体の投与量が１
μg/日ないし５μg/日である請求の範囲第２項記載の２
成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項４】該GRFが経鼻吸収投与されるものである請
求の範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項５】該薬剤が非経口投与されるものである請求
の範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項６】該骨粗鬆症が老年性骨粗鬆症である請求の
範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項７】該骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症である請求の
範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項８】該ヒトPTHが（１−84）−NH2である請求の
範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項９】該ヒトPTHが（１−34）−NH2である請求の
範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項１０】該PTHが皮下投与されるものである請求
の範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項１１】該PTHが皮下投与されるものであり、該G
RFが経鼻吸収投与されるものである請求の範囲第１項記
載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。 - 【請求項１２】該PTHおよび該GRFが共に経鼻吸収投与さ
れるものである請求の範囲第１項記載の２成分型骨粗鬆
症用薬剤。 - 【請求項１３】GRF（１−44）−NH2の有効量と、PTH
（１−34）−NH2の有効量とからなる請求の範囲第12項
記載の２成分型骨粗鬆症用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61754390A | 1990-11-26 | 1990-11-26 | |
| US617,543 | 1990-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06502863A JPH06502863A (ja) | 1994-03-31 |
| JP2557779B2 true JP2557779B2 (ja) | 1996-11-27 |
Family
ID=24474060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4501851A Expired - Fee Related JP2557779B2 (ja) | 1990-11-26 | 1991-11-01 | ２成分型骨粗鬆症用薬剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164368A (ja) |
| EP (1) | EP0559751B1 (ja) |
| JP (1) | JP2557779B2 (ja) |
| AT (1) | ATE150648T1 (ja) |
| AU (1) | AU645874B2 (ja) |
| CA (1) | CA2096350C (ja) |
| DE (1) | DE69125394T2 (ja) |
| DK (1) | DK0559751T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099245T3 (ja) |
| FI (1) | FI106776B (ja) |
| IE (1) | IE913858A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ240482A (ja) |
| WO (1) | WO1992009304A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1995013069A1 (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
| US5494919A (en) * | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5492920A (en) * | 1993-12-10 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5492916A (en) * | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5721251A (en) * | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5721250A (en) * | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5942496A (en) * | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
| US6074840A (en) * | 1994-02-18 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3) |
| US5962427A (en) * | 1994-02-18 | 1999-10-05 | The Regent Of The University Of Michigan | In vivo gene transfer methods for wound healing |
| US5763416A (en) * | 1994-02-18 | 1998-06-09 | The Regent Of The University Of Michigan | Gene transfer into bone cells and tissues |
| US6551618B2 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
| US5731317A (en) * | 1995-03-10 | 1998-03-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidines promote release of growth hormone |
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