DE69125394T2 - Behandlung von osteoporose unter verwendung von wachstumshormon-freisetzendem faktor (grf) in verbindung mit parathyroidhormon (pth) - Google Patents
Behandlung von osteoporose unter verwendung von wachstumshormon-freisetzendem faktor (grf) in verbindung mit parathyroidhormon (pth)Info
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Description
- In den letzten zwanzig Jahren hat sich das Verständnis der Physiologie der Hypophysenfunktion sehr verbessert. Die Hirnanhangdrüse produziert mehrere Hormone, die wiederum die Sekretion anderer Drüsen wie der Nebennieren, der Schilddrüse und der Geschlechtsorgane steuern. In jüngster Zeit ist eine Reihe von Hypophysen-Releasing-Hormonen gefunden und charakterisiert worden. Das neueste ist der growth hormone releasing factor GRF(1-44)-NH&sub2;. Er wurde 1982 gefunden, als zwei Forscher unabhängig voneinander, jedoch beinahe gleichzeitig, über das Vorliegen einer Substanz berichteten, die in einem Pankreas-Tumor auftrat, der ein klinisches Syndrom verursachte, das als Akromegalie bezeichnet wird. In ihren jeweiligen Zeitschriftenartikeln berichteten sief daß gefunden wurde, daß die Tumoren ein aus 44 Aminosäuren bestehendes Peptid enthalten, von dem gefunden wurde, daß es die Produktion von Wachstumshormonen stark stimuliert, wenn es gereinigt und in Tiere oder Menschen injiziert wird, Science, Bd. 218, 5. November 1982, S. 585-587 und Nature, Bd. 300, 18. November 1982, 5. 276-278. Vor kurzem haben einige Forscher growth hormone releasing factor erfolgreich synthetisch hergestellt und unlängst ist er durch gentechnologische Verfahren mittels Bakterienkulturen hergestellt worden. Für Literatur bezüglich der synthetischen Produktion von growth hormone releasing factor siehe Gelato, M.C. et al., 1983, "The Effects of Growth Hormone Releasing Factor in Man," Journal of Clinical Endrocrinology and Metab., 57674.
- Growth hormone releasing hormone factor ist ein Peptid aus 44 Aminosäuren. Es gibt Analoge, die 27-40 Aminosäuren enthalten. Er ist eines aus einer Gruppe von Peptiden, die vom Hypothalamus produziert werden und normalerweise stimuliert er die Freisetzung von Wachstumshormonen der Hypophyse. Er ist für das normale Wachstum und die normale Entwicklung in der Kindheit von Bedeutung.
- Vor kurzem ist berichtet worden, daß von GRF(1-44)-NH&sub2; gewisse Ansätze bei der Behandlung von Wachstumshormonmangel zu erwarten sein könnten (s. Journal of Clinical Endrocrinology and Metab., 59:1, 1984 und Journal of Clinical Endrocrinology and Metab., 58:1043, 1984). GRF(1-44)-NH&sub2; ist jedoch nicht für eine spezielle klinische Behandlung von Erkrankungen auf den Markt gebracht oder vorgeschlagen worden. Es ist vorgeschlagen wordenf daß er vermutlich zum Prüfen der Hypophysenfunktion brauchbar ist, wobei Dosen verwendet werden, die die Hypophysensekretion von Wachstumshormon stimulieren. Die Pheone ist, daß für den Fall, daß er diese Stimulation nicht hervorruft, man weiß, daß die Hirnanhangdrüse nicht richtig funktioniert. Wenn er zum Prüfen der Hypophysenfunktion verwendet wird, wird GRF(1-44)-NH&sub2; jedoch mittels einer einzigen Bolusinjektion intravenös verabreicht und der Blutspiegel des Wachstumshormons wird in Serumproben bestimmt, die vier Stunden lang in etwa halbstündigen Intervallen entnommen werden. Wenn der Spiegel des Wachstumshormons nicht ansteigt, wird angenommen, daß die Hirnanhangdrüse nicht in der Lage ist, Wachstumshormon abzusondern. Es ist eine Einzeldosis für diagnostische Zwecke, nicht ein periodisches und reguläres Behandlungsmuster.
- Postmenopausale Osteoporose wird definiert als das Vorliegen von schwerwiegendem Verlust von Knochengewebe, und zwar mit oder ohne Brüche, bei Frauen, die die Menopause hinter sich haben. Der Verlust von Knochengewebe ohne Brüche wird als Osteopenie bezeichnet, obwohl viele den Verlust von Knochengewebe init oder ohne Brüche als Osteoporose bezeichnen. Es liegt ein Verlust von Knochengewebe im "Inneren" des Skeletts vorf, nicht ein Schrumpfen des äußeren Volumens des Skeletts. Daß Skelett "höhlt aus". Seit vielen Jahren suchen Ärzte nach einem Mittel, das eine Wiederansammlung dieses verlorenen Knochengewebes bewirkt, so daß das Risiko von Brüchen vermindert wird. Es ist ein Hauptproblem der Volksgesundheit, das Millionen von Frauen nach der Menopause betrifft. Es ist zu erwarten, daß nahezu die Hälfte der Kaukasierinnen in den Vereinigten Staaten Frakturen durch Osteoporose erleiden, bevor sie sterben.
- Die Erfindung meiner beiden früheren Patente betrifft die Behandlung von Osteoporose, vorzugsweise von postmenopausaler Osteoporose, mit GRF(1-44)-NH&sub2;, bis die Knochenmasse der Patientin zunimmt und die Calciumbilanz der Patientin positiv wird, was eine Mineralansammlung im Skelett anzeigt, s. US-Patente von Recker, 4,710,382, erteilt am 1. Dezember 1987, und 4,870,054, erteilt am 26. September 1989.
- Ein spezielles Problem bei Frauen nach der Menopause ist, daß der Verlust an Skelettmasse am schwersten in den Hüften und in der Wirbelsäule ist. Bei einem Verfahren wie dem in meinen vorherigen zwei Patenten beschriebenen wäre es daher wünschenswert, wenn die Knochenmasse insbesondere im lokalen Bereich der Hüften und des Rückgrats schneller erhöht wird als im restlichen Skelett des Patienten, da dies für Patientbinnen nach der Menopause äußerst hilfreich ist. Mit anderen Worten, da die Knochenmasse bei vielen Frauen nach der Menopause am meisten im Bereich der Hüften und der Wirbelsäule vermindert ist, wäre es wünschenswert, falls es notwendig ist, die Mineralakkumulation in diesen Bereichen rascher zu erhöhen, um den größeren Verlust zu kompensieren.
- Erfindungsgemäß wird ein Produkt bereitgestellt, das eine wirksame Menge an menschlichem GRF(1-44)-NH&sub2; oder eines biologisch aktiven Analogs davon enthält und eine wirksame Menge an menschlichem PTH oder einem biologisch aktiven Analog davon als eine kombinierte Zubereitung für die simultane, getrennte oder sequentielle Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose enthält.
- In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt bereitgestellt, das eine wirksame Menge an menschlichem GRF(1-44)-NH&sub2; oder einem biologisch aktiven Analog davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus GRF(1-40)-OH, GRF(1-40)-NHZ, GRF(1-32)-NH&sub2;, GRF(1-39)-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe- NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-OH, GRF(1-40-Phe-Gln-NH&sub2; und GRF(1-27)-NH&sub2; und eine wirksame Menge an menschlichem PTH(1-84) oder PTH(1-34) oder biologisch aktiven Analogen davon enthält.
- Bei Osteoporose haben sich die Wachstumsplatten der Epiphysen dieser Erwachsenen geschlossen und im Fall von postmenopausaler Osteoporose liegt, wie bereits erläutert, ein Verlust von Knochengewebe im Skelett vor, und läßt Knochen zurück, die als "hohle Knochen" beschrieben werden können. Diese hohlen Knochen sind extrem anfällig für Frakturen. Das Behandlungsverfahren meiner früheren Erfindung macht sich die Tatsache zum Vorteil, daß das erwachsene Skelett mit geringer Masse auf Wachstumshormon durch Wiederzunahme seiner Masse antwortet. Die Wachstumsplatten sind nicht betroffen und daher sollte die Behandlung mindestens mehrere Jahre dauern, und zwar eventuell mit wiederholten Kuren, wenn der Knochenverlust nach beendeter Behandlung wieder beginnt. Ziel der Behandlung ist es, dem Skelett geschwundenes Knochengewebe zurückzugeben und dadurch Brüche zu verhindern.
- GRF(1-44)-NH&sub2; ist ein attraktives Molekül für die Behandlung von postmenopausaler Osteoporose, da das Molekül relativ klein und einfach ist und daher wirksam sein kann, wenn es mittels eines geeigneten Vehikels intranasal appliziert wird. Es ist klein genug, um durch die Nasenschleimhaut absorbiert zu werden und den Kreislauf intakt in relativ hoher Konzentration zu erreichen. Da es notwendig ist, den growth hormone releasing factor wiederholt über einen langen Zeitraum zu verabreichen, ist diese Verabreichungsart, d. h. die nasale Applikation, bevorzugt und weist gegenüber der parenteralen Verabreichung durch Techniken wie intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Verabreichung, bei denen wiederholte Injektionen mit einer Nadel und einer Spritze erforderlich sind, hohe Bequemlichkeit und Komfort auf. Es ist jedoch möglich, wenn auch weniger bevorzugt, daß derartige parenterale Mittel zur Verabreichung der Dosis verwendet werden. Es ist auch denkbar, daß growth hormone releasing factor durch eine Pille oder eine Kapsel verabreicht werden kann, bis jetzt sind jedoch keine solchen Pillen oder Kapseln entwickelt worden. Die nasale Applikation ist jedoch aufgrund der raschen Absorption in das Körpersystem bevorzugt.
- Die Dosishöhe für GRF variiert je nach Alter, Gewicht und Größe des Patienten, normalerweise werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn Konzentrationen von 1 µg/Tag bis zu etwa 100 µg/Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosis beträgt von 1 µg/Tag bis etwa 5 µg/Tag. Kurz nach der Verabreichung kann der Patient ein Hitzegefühl bemerken, das jedoch rasch verschwindet.
- Die Verabreichung sollte fortgesetzt werden, bis eine klinische Auswertung zeigt, daß die Knochenmasse zugenommen hat, vorzugsweise bis in den Bereich einer Zunahme von etwa 10 % bis zu einer Zunahme von etwa 15 %. Für die Verabreichung durch intranasale Applikation sollte die Insufflation etwa 1 bis etwa 6 mal täglich vorgenommen werden.
- In der bekannten Literatur ist gezeigt worden, daß Patienten, die in klinischen Versuchen mit PTH behandelt worden sind, eine Zunahme der Knochenmasse in einigen Teilen des Skeletts zeigen, s. Canalis, et al., Journal of Clinical Investigation, 83:60-65 (1989), Reeve, et al., British Medical Journal, 1:1340-1344, 1980; und Mccarthy, et. al., Endocrinology, 124:1247-1253, 1989.
- Obwohl gezeigt worden ist, daß PTH auf eine Weise verwendet werden kann, bei der, wenn es richtig verabreicht wird, eine Zunahme der Knochenmasse des Skeletts feststellbar ist, ist auch gezeigt worden, daß die Anwendung von PTH bestimmte unerwünschte wirkungen aufweist. Insbesondere weist PTH die ungewöhnliche Wirkung auf, eine Abnahme der Knochenmasse in bestimmten langen Knochen wie dem Femur, Tibia, Humerus, und dem Radius zu verursachen, während es gleichzeitig die Zunahme der Knochenmasse in den Hüften und der Wirbelsäule verursacht. Letztendlich hat die Verabreichung von PTH oder seinen biologischen Analogen daher die Wirkung, "ein Loch stopfen und ein anderes aufreißen".
- Es ist nun jedoch gefunden worden, daß wenn Nebenschilddrüsenhormon (PTH) in Verbindung mit GRF verabreicht wird, der systemische Effekt der hormoninduzierten Freisetzung durch den growth hormone releasing factor, auf eine dem Anmelder nicht bekannte Weise, den normalerweise unerwünschten Effekt des Nebenschilddrüsenhormons, nämlich eine Abnahme der Knochenmasse in langen Knochen zu verursachen, minimiert und/oder ausschaltet, während er keinen Effekt auf die gewünschte (PTH) Eigenschaft der Zunahme von Knochenmasse in den Hüften und der Wirbelsäule aufweist. Es liegt daher ein synergistischer und erwünschter Effekt vor, wenn menschliches GRF gleichzeitig mit menschlichem Nebenschilddrüsenhormon (PTH) verabreicht wird.
- Obwohl die Dosierung von PTH mit zweimal täglich von etwa 50 Mikrogramm bis etwa 200 Mikrogramm angegeben worden ist, ist es offensichtlich, daß, falls gewünscht, mehr verwendet werden kann. In Tests bei Menschen ist jedoch gefunden worden, daß die Aktivität von menschlichem PTH bei einer Verabreichung wie beschrieben bei zweimal täglich etwa 200 Mikrogramm ein Plateau zu erreichen scheint. Es gibt daher bislang keinen auf Erfahrung beruhenden ernsthaften wissenschaftuchen oder medizinischen Grund, überschüssige Mengen zusätzlich zu den zuvor beschriebenen anzuwenden. Das soll jedoch nicht bedeuten, daß größere Dosen in der Zukunft nicht unwirksam sein können. Es ist möglich, daß sie das sind.
- Es gibt viele Quellen für menschliches PTH von seriösen pharmazeutischen Firmen. Beispielsweise kann es von Rorer Pharmaceuticals erhalten werden und es kann, falls gewünscht, synthetisch hergestellt werden, sogar durch Verwendung rekombinanter Technologien.
- Menschliches PTH, ein aus 84 Aminosäuren aufgebautes Polypeptid, wird durch die Nebenschilddrüse normalerweise als Reaktion auf einen gesunkenen Serumspiegel an ionisiertem Kalzium abgesondert. Die gesamte Funktion des Hormons ist in der Sequenz der Aminosäuren 1-34 des Moleküls enthalten. Seine Funktion ist es, zu helfen, den Spiegel an ionisiertem Kalzium im Serum innerhalb recht enger Grenzen aufrechtzuerhalten. obwohl die vorangegangene Beschreibung sich in erster Linie auf natürlich vorkommendes menschliches PTH(1-84)-NH&sub2; und die allgemein erhältliche Sequenz der Aminosäuren 1-34 bezog, von der bekannt ist, daß sie die gesamte Funktion des Hormons enthält, ist anzumerken, daß biologisch aktive Analoge davon ebenfalls verwendet werden können, falls sie verfügbar sind. Solche Analoge gehören zum Umfang der Erfindung.
- Bezüglich des growth hormone releasing factors GRF(1-44)-NH&sub2; ist gleichfalls festzustellen( daß biologisch aktive Analoge davon ebenfalls verwendet werden können. Es gibt mehrere Analoge von GRF(1-44)-NHZ, die eine biologische Aktivität aufweisen( jedoch etwas weniger wirksam sind. Es ist zu erwarten( daß diese Analoge, die biologisch aktiv sind, ebenfalls in dem erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren verwendet werden können. Sie können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus GRF(1-44)-NH:, GRF(1-40)-OH, GRF(1-40)- NH&sub2;, GRF(1-32)-NH&sub2;, GRF(1-39)-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-OHF GRF(1-40)-Phe-Gln-NH&sub2; und GRF(1-27)-NH&sub2;.
- Das folgende Beispiel stellt ein Fallbeispiel für die Verabreichung von GFR(1-44)-NH&sub2; oder seinen biologisch aktiven Analogen in Verbindung mit menschlichem Nebenschilddrüsenhormon (PTH) (1-84) PTH(1-34) oder seinen biologisch aktiven Analogen dar.
- Gemäß Patientenprotokoll wäre eine weiße Frau nach der Menopause mit geringer Knochenmasse geeignet. Die Patientin kann zur Zeit der Behandlung Frakturen aufweisen oder nicht. Vor der Behandlung muß die Patientin notwendigerweise eine klinische Bewertung erhalten, die andere Ursachen der geringen Knochenmasse ausschließt, wobei die Diagnose der Osteoporose durch die Messung der Knochenmasse bzw. Knochendichte durch übliche Methoden wie die Einzeiphotonenabsorptiometrie (single photon absorptiometry), Dualphotonenabsorptiometrie (dual photon absorpiometry) oder Scannen der Wirbelsäule mittels CT gesichert wird.
- Der growth hormone releasing factor wird verabreicht durch die bevorzugten Weg der intranasalen Applikation, und zwar bei Konzentrationen im Bereich von 1 bis 6 mal täglich bei einer Gesamtdosis von 5 µg/Tag. Diese Behandlung wird für einen Zeitraum von 2 bis 5 Jahren fortgesetzt, während dem die Messungen der Knochenmasse in Intervallen von 6 bis 12 Monaten wiederholt werden.
- Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis eine Zunahme der Knochenmasse von 10 % bis etwa 15 % vorliegt. Danach wird die Knochenmasse der Patientin periodisch geprüft, vielleicht einmal im Jahr, und die Behandlung mit ähnlichen Dosen mit dem identischen Protokoll wiederholt, wenn ein Knochenschwund angezeigt wird.
- In Verbindung mit der zuvor beschriebenen Verabreichung von GRF folgt im Verabreichungsplan fur denselben Patienten eine Dosis von 200 Mikrogramm von PTH(1-34), zweimal täglich, durch subkutane Verabreichung. Wenn dies gemacht wird, wird im Vergleich zu Patienten, für die das nicht gemacht wird, eine Zunahme der Knochenskelettmasse in den Hüften und der Wirbelsäule festgestellt, und zwar ohne jeglichen erwarteten Verlust an Knochenmasse in den langen Knochen. Die Gesamtzunahme der Knochenmasse von 10 bis 15 % tritt daher in den Bereichen ein, in denen sie besonders benötigt wird.
- Wenn in dem vorherigen Beispiel ein natürlich vorkommender growth hormone releasing factor GRF(1-44)-NH&sub2; durch seine biologisch aktiven Analogen ersetzt wird, werden im wesentlichen ähnlich Ergebnisse erhalten. Die biologisch aktiven Analogen von GRF(1-44)-NH&sub2;, die in dem Behandlungsverfahren dieses Beispiels verwendet werden können, sind insbesondere die folgenden: GRF(1-40)-OH, GRF(1-40)-NH&sub2;, GRF(1-32)-NH&sub2;, GRF(1-39)-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-OH, GRF(1-40) -Phe-Gln-NH&sub2; und GRF(1-27)-NH&sub2;.
- Wenn in dem vorherigen Beispiel anstatt der Sequenz der Aminosäuren 1-34 ein natürlich vorkommendes Nebenschilddrüsenhormon PTH(l-84) verwendet wirdf werden ähnliche Ergebnisse beobachtet.
Claims (14)
1. Produkt, enthaltend eine wirksame Menge menschliches
GRF(1-44)-NH&sub2; oder eines biologisch aktiven Analogs
davon und eine wirksame Menge menschliches PTH oder
eines biologisch aktiven Analogs davon, als eine
kombinierte Zubereitung für die simultane, getrennte oder
sequentielle Verwendung bei der Behandlung von
Osteoporose.
2. Produkt nach Anspruch 1, bei dem die tägliche
Dosierungsform von GRF(1-44)-NH&sub2;-Analog etwa 1 µg bis
etwa 100 µg beträgt.
3. Produkt nach Anspruch 1, bei dem der GRF in einer für
die subkutane Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
4. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem GRF in
einer für die intranasale Applikation geeigneten Form
vorliegt.
5. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem GRF
und PTH in einer für die parenterale Verabreichung
geeigneten Form vorliegen.
6. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dein die
Verwendung Behandlungsinethoden von Alters- oder
postinenopausaler Osteoporose sind.
7. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das
menschliche PTH PTH(1-34) ist.
8. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das
menschliche PTH PTH(1-34) ist.
9. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das
PTH in einer Dosierungsforin von etwa 50 µg bis etwa 200
µg vorliegt.
10. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem das
PTH in einer zur subkutanen Verabreichung geeigneten
Form vorliegt.
11. Produkt, enthaltend eine wirksame Menge menschliches
GRF(1-44)-NH&sub2; oder eines biologisch aktiven Analogs
davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
GRF(1-40)-OH, GRF(1-40)-NH&sub2;, GRF(1-32)-NH&sub2;,
GRF(1-39)-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-NH&sub2;, GRF(1-40)-Phe-OH,
GRF(1-40)-Phe-Gln-NH&sub3;, und GRF(1-27)-NH&sub2; und eine
wirksame Menge menschliches PTH(1-84) oder PTH(1-34)
oder biologisch aktive Analoge davon.
12. Produkt nach Anspruch 11, bei dem das PTH in einer für
die subkutane Verabreichung geeigneten Form vorliegt und
der GRF in einer Form vorliegt, die für die intranasale
Applikation oder andere Verabreichungsmöglichkeiten über
die Körperoberfläche geeignet ist.
13. Produkt nach Anspruch 11, bei dem sowohl der GRF als
auch das PTH in einer Form vorliegen, die für die
intranasale Applikation oder für andere
Verabreichungsmöglichkeiten über die Körperoberfläche geeignet sind.
14. Produkt nach einem der Ansprüche 11 bis 13, bei dem der
GRF GRF(1-44)-NH&sub2; und das PTH PTH(1-34) ist.
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