DE3239710C2 - Peptid mit Nerven-regenerierenden Eigenschaften - Google Patents
Peptid mit Nerven-regenerierenden EigenschaftenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines bestimmten
Peptids als Mittel zur Förderung der Axon-Regenerierung.
Verletzungen der Nervenfasern führen im allgemeinen
zu einer Degenerierung des Nervenabschnitts, die sich
weit über die Verletzungsstelle hinaus erstrecken
kann. Diese sogenannte Waller-Degeneration kann letzten
Endes zu einer vollständigen Desensibilisierung
des Zielorgans führen. Die Substanzen, die von Axonen
(bzw. Neuriten) transportiert werden, die in dem
Perikaryon gebildet worden sind, sammeln sich an der
Stelle der Verletzung des Nervs an, wo sie zu einer
Schwellung führen.
Nach einer Verzögerung von ungefähr 3 Tagen treten
neue Verzweigungen an der Stelle der Nervenschädigung
oder der Schwellung auf. Diese Zweige
wachsen mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 3
bis 4 mm am Tag und machen Gebrauch von noch
intakten Grundschichten des Gewebes des degenerierten
Nervs, bis eine vollständige Wiederherstellung
des degenerierten Nervensystems erreicht
wird.
Überraschenderweise hat es sich nun gezeigt, daß bei
Verabreichung eines bestimmten Peptids, das kein Bestandteil
oder Fragment von Proteinen oder Peptiden ist,
die im Körper vorkommen, dieser natürliche Prozeß
der Axon-Regenerierung wesentlich stimuliert und
beschleunigt werden kann, so daß eine vollständige
Wiederherstellung des geschädigten Nervensystems
innerhalb einer wesentlich kürzeren Zeit möglich
ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids
der Formel H-L-Met(O2)-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH oder
C-terminalen aliphatischen Estern (1-6C-Atome), C-terminalen
Amiden oder mono-methyl- oder di-methyl-subtituierten Amiden,
Säureadditionssalzen oder Metallkomplexen davon zur Axon-Regeneration.
Die Ester, Amide, Säureadditionssalze und Metallkomplexe sind
insbesondere
- a) C-terminale aliphatische Ester (1-6 C-Atome), wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Iso-butyl-ester,
- b) C-terminale Amide oder mono-methyl- oder dimethyl-substituierte Amide,
- c) pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und
- d) Metallkomplexe, die erhalten werden durch Zusammenbringen des betreffenden Peptids mit einem schwerlöslichen Salz, Hydroxid oder Oxid eines Metalls, vorzugsweise von Zink.
Die zuletzt genannten Peptid-Metall-Komplexe führen
zu einer langsamen Freisetzung des Peptids aus dem
Komplex im Körper, so daß eine verlängerte Aktivität
des Peptids erreicht wird.
Aus den US-PS 41 10 322, 41 04 371, 38 50 904 und 38 42 064 sowie
J. Kelder et al, Recueil des travaux Chimiques des Pay-Bas,
Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, 98/4 (1979),
Seite 169 sind verschiedene, mit ACTH verwandte Peptide bekannt,
die psychopharmakologische Wirkungen besitzen, insbesondere
das Auslöschen der erworbenen Vermeidungsreaktion verzögern.
Dabei ist in der US-PS 38 50 904 sowie in J. Kelder et al,
Recueil das Travaux Chimiques des Pay-Bas, Jorunal of the Royal
Netherlands Chemical Society, 98/4 (1979), Seite 169 auch das
erfindungsgemäß verwendete Peptid und seine psychopharmakologische
Wirkung angegeben. In keiner der Druckschriften findet
sich jedoch irgendein Hinweis darauf, daß diese Peptide noch
eine weitere, von der psychopharmakologischen Wirkung vollkommen
verschiedene Wirkung aufweisen können.
Wie oben angegeben, stimuliert das erfindungsgemäß verwendete
Peptid die Regenerierung von Nerven, die durch eine Verletzung
beschädigt sind, so daß dieses Peptid ausgezeichnet geeignet
ist zur Verabreichung an Patienten, die durch Verletzungen und
die dadurch verursachte Degenerierung eines spezifischen Abschnitts
des Nervensystems nicht oder nur teilweise Gebrauch
machen können von den sensormotorischen oder Muskelfunktionen,
die von dem beschädigten Nervensystem "bedient" werden.
Insbesondere kann das auf Patienten zutreffen nach Operationen,
Verkehrsunfällen oder die an Erfrierungen leiden.
Nerven werden jedoch nicht nur durch mechanische
Verletzungen beschädigt, sondern andere Ursachen
wie Alkoholsucht, Vergiftung, Arzneimittelüberdosierung
usw. können zu einer Schädigung des
Nervengewebes führen. Die erfindungsgemäßen Peptide
können auch in diesen Fällen angewandt werden.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäß verwendeten Peptids
liegt darin, daß es oral eingenommen werden kann. Im allgemeinen
können die meisten (längerkettigen) Peptide nur durch Injektion
(Suppositorien) oder intranasal (in Form eines Nasensprays)
verabreicht werden. Die Dosis, in der das Peptid für
diese neuen Anwendungen verabreicht werden kann, variiert zwischen
0,1 µg und 10 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
Das erfindungsgemäß verwendete Peptid wurde in Tierversuchen
untersucht. Bei weiblichen Albino-Wister-Ratten
(130-150 g Körpergewicht) wurde der rechte Ischiasnerv
durch Aufspalten des darüberliegenden Muskels
freigelegt. Das freigelegte Nervenbündel wurde
dann 30 s lang mit einer hämostatischen Zange 6 mm
distal vom Hüftgelenk (sciatic notch) gequetscht
und anschließend die Wunde verschlossen und vernäht.
Unmittelbar nach dieser Operation (die unter Narkose,
hypnorm, 0,08 ml pro mg Körpergewicht durchgeführt
wurde) wurde den Ratten subkutan das zu untersuchende
Peptid oder Placebo injiziert und zwar alle 48 Stunden.
Bei Vergleichstieren wurde eine Scheinoperation vorgenommen,
bei der der Ischiasnerv freigelegt aber
nicht beschädigt wurde, und die anschließend subkutan
mit Placebo (Träger) behandelt wurden. Diese subkutanen
Injektionen wurden in die Hautfalte des Nackens
verabreicht.
Die vollständige Wiederherstellung der Schädigung
und die damit verbundene Nervenregenerierung wurden
gemessen mit Hilfe eines Tests der sensormotorischen
Funktion des rechten Beins der Ratte durch
Vergleich mit dem linken.
Während dieses Versuchs wurde unmittelbar vor der
nächsten Injektion die Sohle des Fußes alle 48
Stunden einem heißen Luftstrom von 47°C maximal
3 s lang ausgesetzt. Die Ergebnisse des Versuchs
wurde erhalten durch Bestimmung, ob die Ratte den
rechten Fuß innerhalb der 3 s zurückzog (ja oder
nein Kriterium). Während dieser Zeit wurde der
linke Fuß in jedem Falle weggezogen (im allgemeinen
innerhalb von 1-1,5 s).
Ferner wurden histologische Schnitte des Schienbeinnervs
in verschiedenen Abständen von der Schädigung
des Nervs und zu verschiedenen Zeiten nach
der Schädigung vorgenommen. Die neugebildeten
myelinisierten Axone in den regenerierten Nerven
wurden durch Färbung sichtbar gemacht und ihre
Zahl bestimmt.
In beiden Fällen zeigte es sich, daß die Verabreichung
des Peptids in einer Dosis von 1 bzw. 10 µg
pro Ratte alle 48 Stunden die Wiederherstellung
eines geschädigten bzw. degenerierten Nervensystems
im Vergleich mit einer Placebobehandlung deutlich
beschleunigte.
Zum Beispiel stimuliert das Peptid
H-L-Met(O₂)-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH
wenn es subkutan verabreicht wird
a) gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung oder
b) als Zinkphosphat-Peptid-Suspension (isotonisch mit physiologischer Kochsalzlösung pH 7 bis 8),
die Wiederherstellung der sensormotorischen Funktion in einer Dosis von 1 µg pro Ratte alle 48 Stunden im Mittel um 10% und bei einer Dosis von 10 µg pro Ratte alle 48 Stunden im Mittel um 15%.
a) gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung oder
b) als Zinkphosphat-Peptid-Suspension (isotonisch mit physiologischer Kochsalzlösung pH 7 bis 8),
die Wiederherstellung der sensormotorischen Funktion in einer Dosis von 1 µg pro Ratte alle 48 Stunden im Mittel um 10% und bei einer Dosis von 10 µg pro Ratte alle 48 Stunden im Mittel um 15%.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
näher erläutert.
1. Eine Suspension zur Injektion
besteht aus
30 µg H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH
1,5 mg Zink
0,63 mg Na₂HPO₄ · 2H₂O
3,5 mg NaCl
10 mg Benzylalkohol
30 µg H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH
1,5 mg Zink
0,63 mg Na₂HPO₄ · 2H₂O
3,5 mg NaCl
10 mg Benzylalkohol
2. Eine 100 mg Tablette besteht aus
7,5 mg H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH
1 mg Talkum
0,5 mg Magnesium-stearat
2,5 mg Carboxy-methyl-cellulose
20 mg Stärke
68,5 mg Lactose
7,5 mg H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH
1 mg Talkum
0,5 mg Magnesium-stearat
2,5 mg Carboxy-methyl-cellulose
20 mg Stärke
68,5 mg Lactose
3. Hartschalige Kapsel, enthaltend
22,3 mg H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-OH
153,4 mg Mannit
7,4 mg Providon
1,8 mg Magnesiumstearat
22,3 mg H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-OH
153,4 mg Mannit
7,4 mg Providon
1,8 mg Magnesiumstearat
Claims (1)
- Verwendung einer Peptids der Formel H-L-Met(O₂)-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH oder C-terminalen aliphatischen Estern (1-6C-Atome) oder C-terminalen Amiden oder mono-methyl- oder di-methyl-substituierten Amiden oder Säureadditionssalzen oder Metallkomplexen davon zur Axon-Regeneration.
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Free format text: GISPEN, WILLEM HENDRIK, PROF. DR., 3705 ZEIST, NL |
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