DE2433209C3 - hitzestabilen Plasmaproteinpraparates - Google Patents

hitzestabilen Plasmaproteinpraparates

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DE2433209C3 DE2433209A DE2433209A DE2433209C3 DE 2433209 C3 DE2433209 C3 DE 2433209C3 DE 2433209 A DE2433209 A DE 2433209A DE 2433209 A DE2433209 A DE 2433209A DE 2433209 C3 DE2433209 C3 DE 2433209C3
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Description

Hitzestabile Plasmaproteinlösungen eignen sich zur jo Schocktherapie bei akuten Blutungen, Verbrennungen und Hypoproteinämie, sowie als Proteinquellen. Zur Herstellung von hitzestabilen Fioteinlösungen aus Plasma sind folgende VsrfahrLn bekannt:
1. Modifiziertes Cohiisches Verfah. ;n durch Fraktionierung mit Äthanol bei niedrigen Temperaturen; vgl. japanisches Patent 2 65 704 und japanische Patentveröffentlichung 5 297/60.
2. Zugabe von Zinkionen bei der Fraktionierung mit Äthanol bei tiefen Temperaturen; Douglas M. S u r g e η ο r et. al, »Vox Sanguinis«, Bd. 5 (1960),
S. 272.
3. Verfahren, bei dem die Ionenkonzentration des Plasmas mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes gesenkt und instabiles Glogulin durch Fällung v, entfernt wird; Hs. N itch mann et al, »Vox Sanguinis«, Bd. 1 (1956), S. 183.
Bei der Cohnschen Plasmafraktionierung mit Äthanol bei niedrigen Temperaturen fällt eine als IV-I bezeichnete, pastenartige Proteinfraktion an, die im ">o allgemeinen verworfen wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ausgehend von dieser Plasmafraktion IV-I ein hitzestabiles Plasmaproteinpräparat zur Verfügung zu stellen, das keine blutdrucksenkende Wirkung hat und die vorge- « nannten wertvollen Eigenschaften von hitzestabilen Plasmaproteinfraktionen aufweist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
F i g. 1 ist ein Blutdruckdiagramm und zeigt den Einfluß eines wäßrigen Extraktes der Paste IV-1 auf den Blutdruck bei Hunden;
Fig.2 zeigt ein entsprechendes Diagramm bei Verabfolgung einer aus der Paste IV-I hergestellten ηγ> hitzestabilen Plasmaproteinlösung;
F i g. 3 zeigt den Einfluß von Bradykinin als Vergleichsverbindung und
Fig,4 zeigt die kontrahierende Wirkung eines wäßrigen Extraktes der Paste IV-I sowie einer aus dieser Paste hergestellten Sprozentigen hitzestabilen Plasmaproteinlösung auf die glatte Muskulatur des Rattenuterus.
Da hitzestabile Plasmaproteinlösurrgen im allgemeinen in großen Dosen verabfolgt werden, ist es erforderlich, daß sie keine aus dem Plasma stammenden blutdrucksenkenden Substanzen enthalten.
Wie in der japanischen Patentveröffentlichung 5 297/60 ausgeführt wird, enthält die Paste IV-I blutdrucksenkende Substanzen wie Kininogen. Demgemäß ergibt sich bei der Verabfolgung dieser Paste an Tiere eine Blutdrucksenkung; vgL Fig. 1. Außerdem enthält die Paste IV-I große Mengen an Lipo- und Glykoproteinen. Diese Proteine sind in Wasser wenig löslich und können daher keine Bestandteile von hitzestabilen Plasmaproteinlösungen sein.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß ein Großteil der in der Paste IV-I enthaltenen Lipo- und Glykoproteine durch Erhitzen in Gegenwart von Buttersäure, Caprylsäure oder Mandelsäure (nachstehend kurz als Carbonsäure bezeichnet) ausgefällt und anschließend entfernt werden können. Die restlichen Lipoproteine, die eine leichte Trübung des erhaltenen Überstands verursachen, können mit 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat ausgefällt und entfernt werden.
Ferner wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß in der Paste IV-I enthaltende Peptide mit blutdrucksenkender Wirkung und kontrahierender Wirkung auf die glatte Muskulatur des Rattenuterus, die während des Erhitzens aus blutdrucksenkenden Substanzen, wie den Kininogenen, gebildet werden, durch Adsorption an ein anorganisches Adsorptionsmittel oder einen Kationenaustauscher entfernt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist deshalb besonders wertvoll, da es erstmals gelungen ist, pharmakologisch bedeutsame Plasmaproteinpräparate ohne blutdrucksenkende Wirkung aus der paste nartigen Fraktion IV-I, die bisher als Abfall verworfen wurde, herzustellen.
Die Plasmafraktion IV-I wird erhalten, indem man aus Plasma Fibrinogen und y-GIobulin durch Zusatz von Äthanol und Salzen bei Temperaturen von —3 bis -60C ausfällt und entfernt. Der Überstand wird anschließend bei einem pH-Wert von 5,2 und bei einer Temperatur von 60C bis zu einer Konzentration von 19 Prozent mit Äthanol versetzt. Der dabei gebildete Proteinniederschlag ist die pastenartige Fraktion IV-I. Die Proteinbestandteile der Fraktion IV-I sind in Tabelle I angegeben.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. Die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltene Paste IV-I (vorzugsweise in gefrorener Form) wird zerkleinert und pro I kg Paste mit 4 bis 10 Liter destilliertem Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gründlich bei 10 bis 200C gerührt. Sodann werden die Feststoffe abzentrifugiert. Der erhaltene Extrakt, der die wasserlöslichen Proteine enthält, wird bis zu einer Konzentration von 2 bis 6% (Gewicht/Volumen) mit der Carbonsäure versetzt und anschließend einer Hitzebehandlung unterzogen.
Die Carbonsäure bewirkt eine gesteigerte Hitzestabilität des Albumins, hat jedoch keine hitzestabilisierende Wirkung auf Lipo- und Glykoproteine. Demzufolge werden die letztgenannten Proteine beim Erhitzen des Extraktes auf über 5O0C ausgefällt und können entfernt werden. Erhitzt man jedoch den die Carbonsäure in der
genannten Konzentration enthaltenden Extrakt auf Temperaturen von mehr als 65"C1 so verliert auch das Albumin seine Hitzestabilität und wird in unerwünschter Weise zusammen mit den Lipo- und Glykoproteinen ausgefällt Je Größer der Zusatz an Carbonsäure ist, desto größere Anteile an Lipo- und Glykoproteinen werden ausgefällt Wenn jedoch zu große Mengen an Carbonsäure zugesetzt werden, so fällt das Albumin beim anschließenden Erhitzen zusammen mit den genannten Proteinen aus, wodurch die Ausbeute an ι ο hitzestabiler Plasmaproteinlösung vermindert wird.
Der pH-Wert der genannten wäßrigen Lösung beträgt 4,5 bis 5,5, vorzugsweise 4,9. Die Hitzebehandlung erfolgt 1 bis 4 Stunden bei 50 bis 65° C, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden bei 58 bis 600C. Wie bereits erwähnt werden durch diese Hitzebehandlung die im Extrakt enthaltenen Lipo- und Glykoproteine ausgefällt Der Niederschlag wird abfiltriert oder abzcntrifugicrt und der erhaltene Überstand in einer Menge von 0,2 bis 3,0 g/Liter, vorzugsweise 0,5 bis in 1,0 g/Liter, mit 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin!actat versetzt Anschließend läßt man bei Raumtemperatur oder bei niedrigeren Temperaturen stehen. Dabei werden die restlichen Lipoproteine, die im Überstand vorhanden sind und eine Trübung des Überstands bewirken, ausgefällt Bei einem Zusatz von mehr als 3,0 g/Liter 2-Äthoxy-63-diamino-acridinIactat wird auch Albumin in unerwünschter Weise ausgefällt Der Überstand wird zur Fällung der restlichen Lipoproteine 2 bis 12 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden stehengelassen. Der m Niederschlag wird abfiltriert oder abzentrifugiert und der erhaltene Überstand mit einem anorganischen Adsorptionsmittel oder einem Kationenaustauscher behandelt wodurch im Überstand vorhandene blutdrucksenkende Substanzen und das 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridiniactat entfernt werden. Die Behandlung mit dem anorganischen Absorptionsmittel oder dem Kationenaustauscher wird durchgeführt indem man den Überstand mit dem Adsorptionsmittel yder dein Austauscher versetzt Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Überstand über eine mit dem Adsorptionsmittel oder dem Austauscher beschickte Säule zu geben. Auf die vorstehend beschriebene Weise läßt sich eine hitzestabile Plasmaproteinlösung erhalten, die keine blutdrucksenkenden Substanzen enthält
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Buttersäure und Caprylsäure besonders bevorzugt eingesetzt Beispiele für anorganische Adsorptionsmittel sind Kieselgel, Aluminiumhydroxidgel und saurer Ton. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Kieselgel. Beispiele für Kationenaustauscher sind modifiziertes, dreidimensional vernetztes Dextran mit Carboxymethylgruppen und Carboxymethylcellulose. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von modifiziertem, dreidimensional vernetztem Dextran mit Carboxymethylgruppen.
In den folgenden Beispielen werde- die Messung des Blutdrucks und der Kontraktion der glätten Muskulatur sowie die Elektrophoresen folgendermaßen durchgeführt
(1) Messung des Blutdrucks an Hunden
Ein ausgewachsener männlicher Hundebastard von 10 kg Körpergewicht wird durch Verabfolgung von Urethan betäubt und in Rückenlage festgebunden. In die linke gemeinsame Carotisarterie wird eine Glutgefäßkanüle eingeführt. Der Carotisdruck wird mit Hilfe eines Blutriruckmeßgeräts gemessen. Durch einen in die rechte Oberschenkelvene eingeführten Katheter werden die Arzneipräparate verabfolgt. Aus der Differenz zwischen dem durchschnittlichen Blutdruck vor der Medikation und dem durchschnittlichen minimalen Blutdruck nach der Medikation wird nach folgender Gleichung die Blutdrucksenkung bestimmt:
Blutdrucksenkung (%) =
/Durchschnittlicher Blutdruck \ vor der Verabfolgung Durchschnittlicher Blutdruck \
nach der Verabfolgung /
Durchschnittlicher Blutdruck vor der Verabfolgung
100.
F i g. 1 zeigt ein Blutdruckdiagramm bei intravenöser Injektion von 30 ml einer 5prozentigen IV-I-Lösung (Dosis 150 mg/kg, Blutdrucksenkung 47,9 Prozent).
Fig.2 zeigt ein Blutdruckdiagramm bei intravenöser Injektion von 30ml einer aus der Paste IV-I hergestellte:: 5prozentigen hitzestabilen Plasmaproteinlösung (Dosis 150 mg/kg, Blutdrucksenkung 4,5 Prozent).
F i g. 3 zeigt ein Blutdruckdiagramm bei intravenöser v, Injektion von 0,1 μg/kg Bradykinin als Vergleichsverbindung (injiziertes Volumen 1 ml, Blutdrucksenkung 41,1 Prozent).
(2) Messung der Kontraktion an der glatten
Muskulatur des Rattanuterus
60
Die Messung wird nach einem modifizierten Magnus-Verfahren unter Verwendung eines Uterus einer jungfräulichen Ratte vom Wistar-Stamm mit etwa 150 g Körpergewicht durchgeführt. 18 Stunden vor der Uterusisolation werden der Ratte 5 mg Diöstradiol auf intraperitonealem Wege verabfolgt Die Messung der Kontraktion wird in einer de Jalon-Lösung als physiologischer Lösung durchgeführt. Das Volumen dieser physiologischen Lösung im Bad beträgt 8,6 ml, das Probenvolumen 0,4 ml und die Reaktionszeit 90 Sekunden.
Fig.4 zeigt die kontrahierende Wirkung auf die glatte Muskulatur des Rattenuterus einer 5prozentigen IV-1-Lösung und einer 5prozentigen hitzestabilen Plasmaproteinlösung, die aus der Paste IV-I erhalten worden ist. Zum Vergleich werden wäßrige Lösungen verwendet, die 5 ng/ml bzw. lOng/rr.l Bradykinin enthalten.
(3) Proteinelektrophorese
1) Die Plasmaproteine werden durch Elektrophorese auf Celluloseacetat fraktioniert (pH-Wert 8,6, 0,06 μ Veronalpuffer, 0,6 mA/cm) und sodann mit Ponceau 3R gefärbt. Anschließend wird der Prozentsatz jeder Fraktion mit Hilfe eines Densitometers gemessen; vgl. Tadashi K a w a i und Norio A ο k i, »Serum Proteins according to Cellulose Acetate Electrophoresis«, Yatsugi Shoten, Tokyo 1972, S. 35.
2) Die Glykoproteine werden durch Elektrophorese
auf Celluloseacetat fraktioniert (pH-Wert 8,6, 0,06 μ Veronalpuffer, 0,6 mA/cm) und anschließend nach dem PAS-Verfahren (Periodic Acid Schiff-Verfahren) gefärbt. Anschließend wird der Prozentsatz einer jeden Fraktion mit Hilfe eines Densitometers bestimmt; vgl. Tadashi K a w a i et. al., »Serum Proteins According to Cellulose Acetate Electrophoresis«, S. 55.
3) Die Lipoproteine werden durch Elektrophorese auf Papier fraktioniert (pH-Wert 8,6, 0,06 μ Veronalpuffer mit Ί Prozent Albumin, 200 V/20 cm) und mit Tetrabenzol-0-naphthol gefärbt. Anschließend wird mit Hilfe eines Densitometers der Prozentsatz einer jeden Fraktion bestimmt; vgl. Robert S. L e e s und Frederick T. H a t c h , »Sharper Separation of Lipoprotein Species by Paper Electrophoresis in Albumin-Containing Buffer«, Journal of Laboratory and Clinical Medicine. Bd. 61 (1963). S. 518.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
10 kg gefrorene Paste IV-I werden zermahlen und anschließend zu 60 Liter destilliertem Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden gerührt und anschließend zentrifugiert. Der gebildete Überstand wird bis zu einer Endkonzentration von 4 Prozent mit Buttersäure versetzt. Der die Buttersäure enthaltende Überstand wird auf den pH-Wert 4,9 eingestellt und anschließend 1 Stunde auf eine Temperatur von 57 bis 600C erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 0,2 g/Liter 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat versetzt und 2 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abzentrifugiert. Der Überstand wird mit 3 Prozent (Gewicht/Volumen) saurem Ton versetzt und zur Adsorption des im Überstand enthaltenen restlichen 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Ton abfiltriert. Das Filtrat wird zur Ausfällung der gesamten Proteine bis zu einer Konzentration von 75 Prozent mit Ammoniumsulfat versetzt. Die so erhaltene Plasmaproteinpaste wird gegen Wasser dialysiert. Das Dialysat wird mit 3 Prozent (Gewicht/Volumen) Kieselgel versetzt und I Stunde gerührt. Sodann wird das Kieselgel abfiltriert. Man erhält eine hauptsächlich Albumin enthaltende Plasmaproteinlösung.
Die in dieser Plasmaproteinlösung enthaltenen Plasmaproteine werden elektrophoretisch untersucht. Die Verhältnisse der Fraktionen und die Ausbeulen an Albumin und Gesamtprotein sind in Tabelle I im Vergleich mit den entsprechenden Werten bei der den eirzelnen Verfahrensstufen erhaltenen Lösungen sowie mit den entsprechenden Werten von mechschlichem Standardserum angegeben. Aus Tabelle I geht hervor, daß die Plasmaproteine der gemäß diesem Beispiel erhaltenen hitzestabilen Plasmaproteinlösung zu 95 Prozent aus Albumin und zu 5 Prozent aus «-Globulin bestehen. Die Glykoproteine in der Blutplasma-Proteinlösung werden ebenfalls elektrophoretisch untersucht. Die Verhältnisse der Fraktionen und die Ausbeuten an Glykoproteinen sind in Tabelle Il im Vergleich zu einem wäßrigen Extrakt der Paste IV-1 und zu Standardserum angegeben, tintsprechend werden auch die Lipoproteine in der Blutplasma-Proteinlösung untersucht. Die Verhältnisse der Fraktionen und die Ausbeuten an Lipoproteinen sind in Tabelle III im Vergleich mit einem wäßrigen Extrakt der Paste IV-I und Standardserum angegeben.
Tabelle I
Anteil der einzelnen Fraktionen (%) Al α β
Proteinausbeute (%)
Albumin Gesamt
protein
Lösung der Paste IV-I in 26 67 VeronalpufTer
Wäßriger Extrakt der Paste IV-I 44 24
Überstand nach der Zugabe von 93 7
Buttersäure und nach der Hitzebehandlung
Erhaltene Plasmaprotrinlösung 95 5
Standardserum 64,5 11,0
Anmerkung: Al: Albumin; a: «-Globulin;/:/-Globulin; γ: y-Globulin.
100
100
19 13 81 48
0 0 51 14
0 0 47 13
12,5 12,0 - -
Tabelle Il
Anteil der einzelnen Fraktionen (%)
Ausbeute an Glykoproteinen (%)
Wäßriger Extrakt der Paste IV-I 0
Erhaltene Plasmaproteinlösung 0
Standardserum 0
47
53
17,5
31 13 9 100 —
47 0 0 0,7
34,0 31,0 17,5
Anmerkung: a^ : σ,-Globulin; aj: ai-<j\obu\in.
Tabelle 111
Anteil der einzelnen Fraktionen (%) Al α β
Ausbeute an
Lipoproteinen ('%)
Wäßrigei Extrakt der 0
Paste IV-I
Hrhaltene Plasmaprotein- 0
lösung
Standardserum 0
62
35
65
0 100 _
0 0,0
0
Um zu bestätigen, daß die so erhaltene hitzestabile Plasmaproteinlösung keine blutdrucksenkende Wirkung aufweist, werden die Blutdrucksenkung bei Hunden und die Kontraktion der CT!2t!en Muskulstur des Rattenuterus gemäß den vorstehenden Verfahren gemessen. Zum Vergleich werden wäßrige Extrakte der Paste IV-I und Bradykinin verwendet. Die Ergebnisse sind in den F i g. 1 bis 4 wiedergegeben.
Wie sich aus Fig. 1 ergibt, bewirkt die intravenöse mit konstanter Geschwindigkeit vorgenommene Injektion von 30 ml einer 5prozentigen Lösung der Paste IV-I (Ausgangsmaterial)unmittelbar nach der Verabfolgung eine Blutdrucksenkung. Die maximale Blutdrucksenkung wird nach 30 Sekunden erreicht. Die Blutdrucksenkung dauert auch nach vollständiger Verabfolgung des Prj.iarates an. 12 Minuten nach der Verabfolgung ist der Blutdruck im wesentlichen wieder normal. Die Blutdrucksenkung beträgt 47,9 Prozent.
Aus Fig. 2 ergibt sich, daß durch eine intravenöse Injektion von 30 ml einer 5prozentigen hitzestabilen Plasmaproteinlösung mit konstanter Geschwindigkeit keine signifikante Blutdrucksenkung bewirkt wird. Es läßt sich zwar eine 4,5prozentige Blutdrucksenkung berechnen, jedoch wird eine Blutdrucksenkung von weniger als 10 Prozent im allgemeinen nicht als signifikant betrachtet.
Aus Fig.3 ergibt sich, daß der in diesem Versuch verwendete Hund gegenüber synthetischem Bradykinin sehr empfindlich reagierte.
Schließlich ergibt sich aus F i g. 4, daß die 5prozentige hitzestabile Plasmaproteinlösung keine kontrahierende Wirkung auf die glatte Muskulatur des Rattenuterus ausübt, während die 5prozentige Lösung der Paste IV-I eine ausgeprägte Kontraktion bewirkt.
Aus den vorstehenden Versuchen ergibt sich, daß die
Tabelle IV
2(1 5prozentige hitzestabile Plasmaproteinlösung der Erfindung keine blutdrucksenkenden Substanzen aus der Paste IV-I enthält, welche zu einer Blutdrucksenkung beim Hund oder einer Kontraktion Her (Hatten
Muskulatur des Rattenuterus führen.
Beispiel 2
10 kg gefrorene Paste IV-I werden feinzermahlen und anschließend mit 70 Liter destilliertem Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden gerührt und anschließend zentrifugiert. Der gewonnene Überstand wird bis zu einer Konzentration von 5 Prozent mit Mandelsäure versetzt. Sodann wird der Überstand auf den pH-Wert 5,0 eingestellt und 1 Stunde auf Temperaturen von 58 bis 62°C erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1,0 g/Liter 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-Iactat versetzt und 2 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abzentrifugiert. Der Überstand wird mit 3 Prozent (Gewicht/Volumen) saurem Ton versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Ton abfiltriert. Das Filtrat wird zur Ausfällung der gesamten Proteine bis zu einer Konzentration von 75 Prozent mit Ammoniumsulfat versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Plasmaproteinpaste wird gegen Wasser dialysiert. Das Dialysat wird über eine mit Kationenaustauscher auf der Basis eines modifizierten, dreidimensional vernetzten Dextrans mit Carboxymethylgruppen beschickte Säule, die auf den pH-Wert 7,0 äquilibriert ist, gegeben. Dabei werden die in der Flüssigkeit enthaltenen blutdrucksenkenden Peptide adsorbiert. Man erhält eine hitzestabile Plasmaproteinlösung. Die Plasmaproteine dieser Lösung werden elektrophoretisch untersucht. Die Anteile der Fraktionen und die Ausbeuten der einzelnen Proteine sind in Tabelle IV aufgeführt.
Anteil der einzelnen Fraktionen (%) Maß Proteinausbeute (%)
Albumin Gesamt
protein
Lösung der Paste IV-I in 26
Veronalpufler
Erhaltene Plasmaproteinlösung 93
67
100
49
100
13,7
Beispiel 3
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Buttersäure wird jedoch Caprylsäure verwendet
Das erhaltene hitzestabile Plasmaprotein besteht zu 96% aus Albumin und zu 4% aus α-Globulin; es enthält kein ß- und y-Giobuiin. Die Ausbeute an Albumin, bezogen auf die Paste IV-1, beträgt 48% der Theorie.
Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung eines hitzestabilen Plasmaproteinpräparats, dadurch ge kennzeichnet, daß man die gemäß dem Cohnschen Verfahren zur Plasmafraktionierung mit Äthanol bei niedrigen Temperaturen erhaltene Paste IV-I zur Extraktion der wasserlöslichen Proteine mit destilliertem Wasser versetzt, den erhaltenen Extrakt bei einem pH-Wert von 4,5 bis 5,5 und bei Temperaturen von 50 bis 65° C in Gegenwart von 2 bis 8% (Gewicht/Volumen) Buttersäure, Caprylsäure oder Mandelsäure zur Ausfällung von Lipo- und Glykoproteinen behandelt, den Oberstand zur Entfernung der restlichen Lipoproteine mit 0,2 bis 3,0 g/Liter 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridinIactat versetzt und anschließend die im erhaltenen Überstand vorhandenen blutdrucksenkenden Substanzen und das 2-Äthoxy-6^-dianji!Oacridin-lactat durch Adsorption an einem anorganischen Adsorptionsmittel oder einem Kationenaustauscher entfernt
2. Verwendung des gemäß Anspruch 1 hergestellten Plasmaproteinpräparats zur Schocktherapie.
25
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