DE2710728C2

DE2710728C2 - Reagens für die radiologische Abtastung von Organen, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

Info

Publication number: DE2710728C2
Application number: DE2710728A
Authority: DE
Inventors: John Barry Laidler; Maurice Alexander Alfred Amersham Buckinghamshire Stewart
Original assignee: Radiochemical Centre Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1976-03-19
Filing date: 1977-03-11
Publication date: 1982-12-23
Also published as: JPS5715089B2; AU513150B2; JPS52143231A; AU2313177A; US4087516A; DE2710728A1; FR2344282A1; GB1535847A; FR2344282B1

Description

Die neuesten "Technetium-Mittel für die Leberabtastung beruhen auf der Bildung eines "Tc-markierten Schwefelkolloids. Dies erfordert ein Dreikomponentensystem mit Natriumthiosulfat und einem Kolloidstabilisator als erster Komponente, einer Säure als zweiter Komponente und einem neutralisierenden Puffer als a dritter Komponente. Die Markierung macht den Zusatz von "Tc-Pertechnetat zur ersten Komponente nötig, worauf die saure Komponente folgt, das erhaltene Gemisch zur Ausfällung markierten kolloidalen Schwefels erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und schließlich auf einen zur Injektion geeigneten pH-Wert gepuffert wird. Die ganze Arbeitsweise erfordert etwa 15 bis 20 min und muß aseptisch durchgeführt werden. Obgleich das System breite Verwendung findet, besteht offensichtlich Bedarf an einem Sysem, das zur 4i Herstellung einer injizierbaren Lösung für die Leberabtastung in einem einfachen Einstufenverfahren bei Raumtemperatur verwendet v/erden kann. Ein Versuch zur Befriedigung dieses Bedürfnisses ist ein System auf der Grundlage eines mit "Tc markierten Phytat-Komplcxes, der mit dem Calcium des Blutes nach intravenöser Injektion zu markiertem, kolloidalem Calciumphytat in vivo reagiert. Dieses System genügt den oben ausgeführten Anforderungen, erfordert aber eine vorsichtige Anwendung, da es Einfluß auf den Calciumspiegel des Blutes hat.

Die GB-PS 14 04 252 beschreibt ein System mit einer kolloidalen Lösung von Zinn(Il)chlorid, aus dem eine injizierbare Lösung für die Leberabtastung durch einfaches Zusetzen des Eluats aus einem "Tc-Generator bo erhalten werden kann. Die Kontrolle über die Kolloidteilchengröße der Zinn(II)chloridlösung wird laut Angabe durch rigorosen Ausschluß oxydierender Mittel bewirkt. Kolloidale Lösungen sind aber von Natur aus instabil, die Teilchen neigen leicht zur Aggregatbildung oder z.um Haften an der Behälterwandung. Folglich ist die Haltbarkeit oder Lagerfähigkeit dieser Systeme mäßig.

Ausgangspunkt der Erfindung ist immer noch die Annahme, daß markierte Zinn(II)-Kolloide gute Mittel für die Leberabtastung liefern, und es wurde daher versucht die mit den kurzen Haltbarkeitszeiten vorgebildeter Kolloide verbundenen Probleme zu vermeiden. Die erfindungsgemäße Lösung dieses Problems und damit die Grundlage der Erfindung liegt in der Schaffung eines stabilisierten, leicht hydrolysierbaren Zinn(ll)-Komplexes, der zum Zeitpunkt der Markierung mit "Technetium in kollcidale Form überführt werden kann.

Die Erfindung wird durch die Ansprüche gekennzeichnet. So gibt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines mit ⁹⁹Tc markierten Zinnkolloids an, bei dem ⁹⁹Tc als wäßrige Lösung des Pertechnetations, TCPO4", einem Reagens zugesetzt wird, das ein Gewichtsteil Natrium-, Kalium- oder Ammoniumfluorid und 0,00075 bis 0,75 Gewichtsteile Zinn(II) enthält. Das Reagens kann in wäßriger Lösung vorliegen, wird aber bevorzugt als gefriergetrockneter Feststoff eingesetzt. Die Pertechnetatlösung kann in geeigneter Weise eine solche in Wasser oder in Salzlösung sein, wie sie durch Elution aus einem "Technetium-Generator bequem erhalten wird; ist das Eluat steril, ist es wünschenswert, daß das Reagens, dem es zugesetzt wird, auch steril ist. Normalerweise liegen die Zinn(ll)-lonen und die Fluorid-Ionen in großem stöchiometrischen Überschuß gegenüber Pertechnetat vor. Die absolute Menge an eingesetztem Reagens richtet sich nach zwei Parametern an den verschiedenen Enden der Verwendungsskala, d. h. am unteren Ende der Skala muß genügend Reagens zur Reduktion des "Technetiums vorliegen, während am oberen Ende der Skala die Toxizität des Fluorids ein begrenzender Faktor werden könnte. 2 bis 50 mCi "Technetium können in angemessener Weise einer Menge des obigen Reagens mit 1 mg Natrium-, Kalium- oder Ammoniumfluorid zugesetzt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung ein abgepacktes Reagens zur Herstellung "Tc-markierter Kolloide, enthaltend 0,75 bis 750 μg Zinn(II), 50 bis 7000 μg Natrium-, Kalium- oder Ammoniumionen, 40 bis 5000 μg Fluorid und mit einem das Reagens aseptisch einschließenden Behälter.

Das Reagens kann in wäßriger Lösung vorliegen, ist jedoch bequemerweise in gefriergetrockneter Form. Es kann hergestellt werden, indem in den Behälter eine Menge einer wäßrigen Lösung mit 1 bis 1000 \x.g Zinn(II)fluorid und 0,1 bis 10 mg Natrium-, Kalium- oder Ammoniumfluorid gebracht wird, die Lösung gefriergetrocknet, der Behälter, bevorzugt unter einer Stickstoffatmosphäre, versiegelt und der hermetisch verschlossene Behälter und sein Inhalt schließlich sterilisiert wird, z. B. durch y-Bestrahlung. Alternativ, aber weniger bevorzugt, kann die ganze Herstellung aseptisch erfolgen, was den abschließenden Sterilisierschritt überflüssig macht. Es ist übliche Praxis, einen inerten, physiologisch annehmbaren Füllstoff zur Gewinnung von Masse während der Gefriertrocknung zuzuführen; die Verwendung eines solchen Füllstoffs gehört ebenfalls in den erfindungsgemäßen Rahmen.

Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festgelegt wissen zu wollen wird angenommen, daß beim Mischen der wäßrigen Lösungen von Zinn(II)fluorid und z. B. Natriumfluorid ein schwacher, leicht hydrolysierbarer Fluorostannit-Komplex entsteht, der gefriergetrocknet werden kann, um eine Unverträglichkeit mit dem Behälter zu vermeiden. Vermutlich enthält die durch Lösen von Natriumfluorid in Wasser und anschließende

Zugabe von Zinn(II)fluorid hergestellte Lösung dieses Fluorostannit-Anion SnFj-, und das Lyophilisat kann ein Geirisch von mit überschüssigem Natriumfluorid stabilisiertem Natrium-fluorostannit sein. Dieses Produkt hai eine Lagerbeständigkeit von wenigstens sechs Monaten. Der Komplex kann einfach durch Verdünnen mit Wasser oder isotonischer Salzlösung mit einem Gehalt an Pertechnetationen in kolloidale Form überführt werden. Das Verdünnen führt zur Hydrolyse des schwachen Komplexes und zur gleichzeitigen Reduktion und gemeinsamen Ausfällung des Technetiums mit dem kolloidalen Zinnhydrat.

Wenngleich angenommen wird, daß das Lyophilisat aus einem Gemisch des Fluorostannit-Komplexes und überschüssigen Natriumfluorids besteht, ist es einfacher oder leichter, die erfindungsgemäße Zusammensetzung als ursprünglich in der wäßrigen Ausgangslösung gelöstes Natriumfluorid und Zinn(II)f!uorid zu beschreiben. Die bevorzugte Zusammensetzung ist:

125 μg Zinn(ll)fluorid und
1 mg Natriumfluorid.

Varianten bis herab zu 62,5 μg Zinn(II)fluorid und bis hinauf zu 500 μg Zinn(ll)fluorid wurden untersucht, wobei Natriumfluorid bei 1 mg konstant gehalten wurde, und dies mit zufriedenstellenden Ergebnissen. Auch wurde festgestellt, daß sich Proben, bei denen das Zinn(II)fluorid teilweise oxydiert war, so daß nur 10 bis 12 μg Zinn(II)-lonen vorlagen, ebenfalls befriedigend verhielten. Die stöchiometrische Menge an Natriumfluorid zur Bildung eines 1 : !-Komplexes mit 125μg Zinn(ll)fluorid beträgt 43 μg, bevorzugt wird aber ein Überschuß verwendet, um den Komplex während der Herstellungs- und Abgabestufen zu stabilisieren und ihm auch während der Gefriertrocknung Masse zu verleihen. Wird Natriumfluoriri durch Kaliumfluorid oder Ammoniumfluorid ersetzt, müssen mögliche Toxizitätsunterschiede berücksichtigt werden.

Zur Erfindung gehört ferner die Verwendung der mit "Technetium markierten kolloidalen Zinnlösung für die Leberabtastung. Die Lösung wird einfach hergestellt, indem eine sterile wäßrige Pertechnetat-Salzlösung aus einem "Technetium-Generator zur Aktivierung eines wie oben beschriebenen aseptisch verpackten Reagens verwendet und der Behälter geschüttelt wird, um eine vollständige Lösung der Reagentien zu gewährleisten. Die anfallende kolloidale Lösung ist für die Injektion in den Patienten ohne weitere Behandlung bereit.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1
a) Herstellung des Reagens

1 g Natriumfluorid wird in 1 i sterilen, stickstoffgespülten Injektionswassers gelöst. 125 mg Zinn(II)fIuorid werden dann in der Natriumfluoridlösung gelöst. 1 ml-Mengen dieser Lösung werden dann durch ein Milliporenfilter von 0,45 μπι in 10 ml-Gläschen gebracht. Diese Gläschen oder Glasfläschchen werden in ίο einen Gefriertrockner gebracht und, wenn sie völlig trocken sind, unter einer Stickstoffatmosphäre mit PAC versiegelt. Die versiegelten Fläschchen und ihr Inhalt werden dann durch y-Bestrahlung von 2,5 MRad sterilisiert.

b) Markierungsverfahren

Unter Anwendung aseptischer Technik werden 1 —10 ml steriler, isotonisrher, Natrium-"Tc-pertechnetat-hal'.iger Salzlösung, bequemerweise als Eluat aus einem sterilen "Technetium-Generator erhalten, durch die PAC-Versiegelung in ein Fläschchen mit dem gefriergetrockneten Reagens injiziert. Das Fläschchen wird in einem geeigneten Strahlungsschutz 10—15 see geschüttelt, um vollständige Lösung der Reagentien zu gewährleisten, und das Präparat ist dann zur intravenösen Injektion in der berechneten Dosis bereit. Die Aktivität des zugesetzten ⁹⁹Tc hängt von der Zahl der aus einem Fläschchen zu entnehmenden Patientendosen ab, liegt aber gewöhnlich im Bereich von 2 — 50 mCi.

^J0 c) Verteilung des Präparats im Gewebe bei Mäusen

Injektion von 0,1 ml-Proben von 5 ml des mit ⁹⁹Tc markierten, wie in Beispiel b) hergestellten Lebermittels in die Schwanzvenen von Mäusen mit 15 min nach der Injektion erfolgter Opferung erbrachte die folgende Information über die Aktivitätsverteilung bei herausgeschnittenem Organ und Gewebe:(s.Tabelle)

Beispiel 2

Bei einer klinischen Erprobung des Mittels auf der Grundlage der bevorzugten Zusammensetzung gemäß Beispiel l(a) und(b) wurden in einem Zeitraum von zwei Monaten an über 300 Patienten Untersuchungen in vier Kliniken durchgeführt. Die Lagerungsdauer des abgepackten Reagens erwies sich als größer als 20 Wochen und das markierte Kolloid als für wenigstens 7 Stunden nach Zugabe von "Tc-Pertechnetat zum gefriergetrockneten Reagens stabil. Das beteiligte Klinikpersonal äußerste die Ansicht, daß die festgestellte Güte der

so Untersuchung mindestens genauso gut war wie die, die mit den beschriebenen "Tc-Schwefelkolloiden, ausgedrückt in Diagnosewerten, erzielt wurde.

	Prozentsatz an Gesamtaktivität (± S. D.)	11-15 Wochen	21-25 Wochen
		(3 Gruppen)	(2 Gruppen)
	in jedem Organ nach folgenden Lagerzeiten des Mittels	(9 Mäuse)	(6 Mäuse)
	1-5 Wochen	92,4 ±0,5	90,0 ±0,1
	(10 Gruppen)	1,2 ±0,7	1,3 ±0,4
Leber und Milz	(30 Mäuse)	1,1 ±0,6	3,8 ±0,6
Darm	92,9 ±1,5	0,7 ±0,3	0,5 ± 0,0
Lunge	1,1 ±0,5	0,6 ±0,3	0,5 ±0,3
Niere	1,5 ±0,5	0,3 ±0,2	0,2 ±0,1
Urin	0,5 ± 0,2	3.6 ± U	3,6 ± 0,4
Blut	0,3 ± 0,2
Kadaver	0,2 ±0,1
3.6 ±1,0

Claims

Patentansprüche:

1. Aseptisches Reagens zur Herstellung "Tc-markierter Zinnkolloide enthaltend 0,75 bis 750 μg Zinn(ll), 50 bis 7000 μg Natrium-, Kalium- oder Ammoniumionen, r0 bis 5000 μg Fluorid in wäßriger Lösung oder als LyophilisaL

2. Verfahren zur Herstellung eines mit ⁹⁹Tc markierten Zinnkolloids, dadurch gekennzeichnet, daß "Technetium als wäürige Losung des Pertech- to netations, TcC^-, einem Reagens mit einem Gewichtsteil Natrium-, Kalium- oder Ammoniumfluorid und 0,00075 bis 0,75 Gewichtsteilen Zinn(ll) zugesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das "Technetium in Form einer Lösung des Pertechnetations in isotonischer Salzlösung verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 bis 50 mCi "Technetium pro mg Natrium-, Kalium- oder Ammoniumfluorid in dem Reagens verwendet werden.

5. Verwendung des Reagens nach Anspruch 1 nach Markierung mit "Technetium für die Leberabtastung als Diagnostikum.