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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein stabiles pharmazeutisches Oxaliplatin-Präparat zur parenteralen Verabreichung
mittels Perfusion oder Injektion, in dem das Oxaliplatin nach Aufbewahrung
in einem Temperaturbereich von 2°C
bis 30°C über einen
pharmazeutisch annehmbaren Zeitraum gelöst vorliegt und klar, ungefärbt und
niederschlagsfrei bleibt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren
zur Herstellung dieses Präparats.
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Bei Oxaliplatin (DCI, auch unter
der Bezeichnung I-OHP bekannt), einem komplexen Platinderivat (CRS
RN: 61825-94-3),
das Kidani et al. in J. Med. Chern., 1978, 21, 1315 beschrieben
wurde, handelt es sich um ein Antineoplastikum, das auf intravenösem Weg
insbesondere bei der Behandlung von metastasierenden Colorektalkarzinomen
verwendet wird. Zur Zeit wird es in Krankenhäusern in lyophilisierter Form
verwendet, und ein Flüssigpräparat davon
wird mit Hilfe einer Glucoselösung
kurz vor der Verabreichung, die im allgemeinen als Kurzperfusion
erfolgt, rekonstituiert.
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In dieser lyophilisierten Form wird
Oxaliplatin mit einer großen
Menge Lactose formuliert (9fache Gewichtsmenge in bezug auf das
Oxaliplatin). Es handelt sich dabei um ein weißliches Pulver oder einen weißlichen
Kuchen. Bei seiner Rekonstitution wird empfohlen, solch eine Glucosemenge
zu verwenden, daß die Oxaliplatinkonzentration
in dem so erhaltenen Präparat
zwischen 2,5 und 5,0 mg/ml liegt.
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Oxaliplatin in Form des reinen Wirkstoffs
ist bekannterweise etwas wasserlöslich,
sehr schwach in Methanol löslich
und praktisch unlöslich
in Ethanol und Aceton. Genauer gesagt beträgt die maximale Löslichkeit von
Oxaliplatin bis zur Sättigung
in Wasser bei einer Temperatur von 37°C 7,9 mg/ml, sinkt jedoch bei
20°C auf
6 mg/ml. In Methanol bei einer Temperatur von 20°C beträgt sie nur 0,22 mg/ml.
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In letzter Zeit wurde ein pharmazeutisch
stabiles Oxaliplatin-Fertigpräparat
zur parenteralen Verabreichung mittels Perfusion, das aus einer
wäßrigen Oxaliplatinlösung in
einer Konzentration von ungefähr
2 mg/ml besteht und keine anderen Hilfsstoffe enthält, von
Ibrahim et al. in WO 96/04904 beschrieben.
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Der große Vorteil dieses Präparats bestand
für das
Krankenhauspersonal erstens darin, daß es sich erübrigte,
bei der Rekonstitution des pharmazeutischen Präparats einen cytotoxischen
Kuchen bzw. ein cytotoxisches Pulver handzuhaben, sowie zweitens
darin, daß jegliche
Gefahr, irrtümlich
eine chloridionenhaltige Rekonstitutionslösung, wie eine bei solch einem
Vorgehen üblicherweise
verwendete Natriumchloridlösung, mit
der folgenschweren Zersetzung des Metallkomplexes, vermieden wird.
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Dieses Präparat war jedoch wiederum insbesondere
deshalb, weil seine Oxaliplatinkonzentration wesentlich unterhalb
den obengenannten Löslichkeitswerten
lag, nicht zufriedenstellend. Diese niedrige Konzentration ist deshalb
erforderlich, um jeglicher Gefahr einer möglichen Niederschlags- oder
Kristallbildung, zum Beispiel während
der Aufbewahrung bei niedrigen Kühlschranktemperaturen
oder beim Transport unter winterlichen Bedingungen, vorzubeugen.
Sollte solch ein Niederschlag in einem pharmazeutischen Präparat erscheinen,
wird das Krankenhauspersonal im allgemeinen angewiesen, im Zweifelsfall
die Probe wegzugeben. Sollte eventuell ein Wiederauflösen versucht
werden, sollte ein Erhitzen auf Temperaturen von oberhalb 40°C, gegebenenfalls
in Kombination mit Ultraschallbehandlung, vorgenommen werden.
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Aus diesem Grund müssen bei
der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das auf einer Oxaliplatinlösung in
einer Konzentration von 2 mg/ml, wie in Wo 96/04904 beschrieben,
beruht, große
Volumen handgehabt werden. So beträgt zum Beispiel die allgemein
empfohlene Dosierung bei einer Behandlung, bei der eine Kurzperfusion,
die zwischen 2 und 6 Stunden dauert, verwendet wird, 130 mg Oxaliplatin
pro m2 Körperoberfläche. Nimmt
man einen Wert von 1,7 m2 als mittlere Körperoberfläche an,
so sind daher mindestens 110 ml dieses Präparats zu 2 mg/ml zu verwenden.
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Eines der Ziele der vorliegenden
Erfindung besteht darin, ein stabiles pharmazeutisches Oxaliplatin-Präparat zur
parenteralen Verabreichung mittels Perfusion oder Injektion bereitzustellen,
um so die handzuhabenden und/oder zu verwendenden Volumina wesentlich
zu verringern.
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Mit solchen Präparaten müßte es möglich sein, die Arbeit des
Krankenhauspersonals nicht nur zu erleichtern, sondern auch sicherer
zu machen.
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So wird die Anzahl Flaschen bzw.
ihr Volumen niedriger sein, wodurch die Gefahren bei deren Zerbrechen
aufgrund schlechter Handhabung reduziert werden. Außerdem müßte es dadurch,
daß das
für eine
Perfusion oder Injektion nun erforderliche Volumen niedriger ist,
möglich
sein sogenannte Fertigspritzen in handelsüblicher Größe zu verwenden, wodurch jegliches
Umfüllen,
das unter den aseptischen Bedingungen der Krankenhausapotheke durchgeführt werden
muß, vermieden
werden wird. Durch ein Betätigungsmittel
für den Spritzenkolben,
wie einem Kolbendrücker,
kann die ausgebrachte Menge während
der Perfusion beliebig gesteuert werden. Ein weiterer Vorteil wird
darin bestehen, daß solche
Präparate
in sogenannten Mehrdosenflaschen, die eine höhere Anzahl Dosen enthalten
und es dem Anwender gestatten, das gewünschte Volumen an pharmazeutischem
Oxaliplatin-Präparat
nach Belieben zu entnehmen, ohne den nicht verwendeten Rest des
Präparats
weggeben zu müssen,
bereitzustellen.
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Ein anderes Ziel der vorliegenden
Erfindung besteht darin, ein höher
konzentriertes pharmazeutisches Oxaliplatin-Präparat zur parenteralen Verabreichung
bereitzustellen, das über
einen pharmazeutisch annehmbaren Zeitraum stabil ist, das heißt, das
in einem Temperaturbereich von 2°C
bis 30°C,
dem es während
seines Transports, seiner Lagerung und/oder seiner Handhabung unterworfen
sein kann, klar, ungefärbt
und frei von jeglichem Niederschlag bleibt.
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So wurde überraschenderweise gefunden,
daß durch
das Vorhandensein einiger weniger Hydroxyderivate, deren Verwendung
im allgemeinen für
die Herstellung von Arzneimitteln gestattet ist, die Oxaliplatinkonzentration
und die Stabilität
in einem weiten Verwendungstemperaturbereich wesentlich verbessert
wurden.
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Ein Erfindungsgegenstand ist daher
ein stabiles pharmazeutisches Oxaliplatin-Präparat zur parenteralen Verabreichung,
dadurch gekennzeichnet, daß das
Oxaliplatin in einer Konzentration von mindestens 7 mg/ml gelöst in einem
Lösungsmittel
vorliegt und daß das
Lösungsmittel
eine ausreichende Menge an mindestens einem Hydroxyderivat aus der
Gruppe 1,2-Propandiol, Glycerin, Maltit, Saccharose und Inosit enthält. Vorzugsweise
liegt das Oxaliplatin in einer Konzentration von mindestens 7,5
mg/ml gelöst
in einem Lösungsmittel
vor.
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Unter stabilem pharmazeutischem Oxaliplatin-Präparat zur
parenteralen Verabreichung versteht man ein Flüssigpräparat, das den im allgemeinen
von den Gesundheitsbehörden
festgelegten Kriterien zur Verabreichbarkeit auf parenteralem Weg
an Säugetiere entspricht.
Unter diesen entsprechenden Kriterien ist dieses Präparat klar,
ungefärbt
und frei von Niederschlag und bleibt so während eines pharmazeutisch
annehmbaren Zeitraums von mindestens 6 Monaten, wobei dieser Zeitraum
sogar bis zu mindestens 3 Jahre betragen kann, und wird dabei bei
Temperaturen, die zwischen ungefähr
2°C und
ungefähr
30°C schwanken
können,
gehandhabt und/oder aufbewahrt.
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Die beschränkte Auswahl an zu verwendenden
Hydroxyderivaten beruht aufgrund zahlreicher Versuche mit Substanzen,
die üblicherweise
zur Verbesserung der Löslichkeit
von Arzneimittelwirkstoffen in wäßrigem Milieu
bekannt sind. Einige dieser Versuche werden zu Vergleichszwecken
in den Beispielen genannt werden. So konnte die Löslichkeit
von Oxaliplatin durch Mischungen mit Wasser, Alkoholen, wie Ethanol
und Benzylalkohol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, nicht
wesentlich erhöht
werden. Unter den Polyalkylenglycolen und insbesondere den Polyethylenglycolen
mit einer Molmasse von 150 bis 6000 konnte die Löslichkeit von Oxaliplatin nur
mit Polyethylenglycol wesentlich erhöht werden. Diese Verbindung
wurde jedoch trotzdem nicht unter die möglichen Lösungsmittelbestandteile aufgenommen,
da die erhaltene Lösung sehr
stark gefärbt
war. Durch Kronenether, wie gewisse Cyclodextrine, konnte die Oxaliplatinkonzentration zwar
ein klein wenig erhöht
werden, jedoch nicht genug für
die gewünschten
Anwendungszwecke. Unter den in Wasser solubilisierten Kohlenhydraten
erwiesen sich unter anderem Lactose, Sorbit, Solketal und Mannit
als unwirksam. Andere Kohlenhydrate wie Cellobiose, Trehalose, Melibiose,
Gentiobiose, Raffinose, Stachyose oder Melozitose zeigten, daß sie bei
Solubilisierung in Wasser das Oxaliplatin zwar zumindest teilweise
zu lösen
vermochten, waren jedoch als Handelsware zu teuer, um als Lösungsmittel
verwendet zu werden. Eine große
Tensidgruppe, insbesondere Tween 20, Tween 60 und Tween 80, erwiesen
sich für
die Solubilisierung von Oxaliplatin als unwirksam.
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In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Präparat
liegt das Oxaliplatin vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens
9 mg/ml gelöst
in einem Lösungsmittel
vor. In diesem Fall enthält
ein Milliliter Lösungsmittel
mindestens 100 mg eines oder mehrerer Hydroxyderivate aus der Gruppe
1,2-Propandiol, Glycerin, Maltit, Saccharose und Inosit. Liegen
die Hydroxyderivate im flüssigen
Zustand bei Raumtemperatur vor, kann das Lösungsmittel aus 100% mindestens
eines dieser flüssigen
Derivate bestehen. Im allgemeinen enthält das Lösungsmittel auch Wasser. Bei
dem verwendeten Wasser handelt es sich vorzugsweise um Wasser, wie
es im europäischen
Arzneibuch als Wasser für
Injektionszwecke beschrieben wird.
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Stärker bevorzugt liegt das Oxaliplatin
in einer Konzentration zwischen ungefähr 10 mg/ml und ungefähr 15 mg/ml
gelöst
in einem Lösungsmittel
vor.
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Das Lösungsmittel des erfindungsgemäßen Präparats kann
außerdem
weitere Bestandteile, Grundstoffe, Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe,
die üblicherweise
vom europäischen
Arzneibuch bei der Herstellung von pharmazeutischen Parenteralpräparaten
empfohlen werden, enthalten, mit Ausnahme von insbesondere jeglicher
Verbindung, jeglichem Metallkomplex oder jeglichem Salz, das zum
chemischen Abbau von Oxaliplatin befähigt ist. Dies ist der Fall
bei Verbindungen, bei Metallkomplexen, die insbesondere bei Kontakt
mit Wasser Chloridionen bilden, oder bei Salzen, die Chloridionen
enthalten, wie Sodiumchlorid, das üblicherweise zur Gewährleistung
eines isotonischen Drucks verwendet wird.
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So kann man einen Puffer zur Kontrolle
des pH-Werts des Präparats.
und/oder zur Erhöhung
der Stabilität
des Oxaliplatins verwenden. Diese Verwendung hat sich jedoch nicht
als unerläßlich erwiesen.
Verwendet man trotzdem einen Puffer, so muß es sich hierbei um einen
Puffer mit mindestens einem Liganden des Oxaliplatin-Metallkomplexes oder
die Vorstufen dieses Liganden handeln, zum Beispiel ein Puffer,
der insbesondere auf Oxalsäure
oder einem ihrer Salze wie Natriumoxalat, vorzugsweise Natriumoxalat,
basiert.
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Zur Gewährleistung eines blutisotonischen
Drucks des Präparats
kann man auch zum Beispiel eine entsprechende Glucosemenge verwenden.
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Zur Gewährleistung einer antimikrobiellen
Wirkung kann man auch antimikrobielle Konservierungsmittel verwenden.
Diese Verwendung hat sich jedoch nicht als unerläßlich erwiesen, da das in Lösung befindliche Oxaliplatin
selbst in einem künstlichen
Kontaminationsversuch, der vom europäischen Arzneibuch empfohlen wird,
eine antimikrobielle Wirksamkeit aufgewiesen hat.
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Das erfindungsgemäße pharmazeutische Oxaliplatin-Präparat ist
vorzugsweise in einem verschließbaren
oder hermetischen Behältnis,
das sich für
die parenterale Verabreichung eignet, verpackt. Solch ein Behältnis kann
zum Beispiel eine sogenannte Mehrdosenflasche, eine sogenannte Fertigspritze,
ein Perfusionsbeutel oder eine Ampulle sein.
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Die Mehrdosenflasche ist im allgemeinen
mit einem Durchstechstopfen ausgestattet, der das Durchdringen einer
Spritzennadel gestattet und der eine Menge des erfindungsgemäßen Präparats einschließt, die beliebig
entnommen werden kann und die für
die Durchführung
einer gewissen Anzahl von Perfusionen oder Injektionen ausreicht.
So zum Beispiel enthält
eine 500-ml-Mehrdosenflasche,
die das erfindungsgemäße Präparat, in
dem Oxaliplatin in einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt, enthält, genug
Präparat,
um 20 Perfusionen oder Injektionen durchzuführen. Wie oben erwähnt hat
sich herausgestellt, daß das
erfindungsgemäße Präparat selbst
solche antimikrobiellen Eigenschaften aufweist, daß die Zugabe
jeglichen Konservierungsmittels nicht erforderlich ist.
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Die Fertigspritze weist den Vorteil
auf, daß kein
Umfüllen
des erfindungsgemäßen Präparats in
der Umgebungsluft nötig
ist, und es ist daher nicht mehr erforderlich, die Injektions- und/oder
Perfusionsgerätschaft
unter aseptischen Bedingungen in der Krankenhausapotheke, die manchmal
weit von dem Behandlungszimmer entfernt sein kann, vorzubereiten.
Das Maximalvolumen von handelsüblichen
Fertigspritzen beträgt
im allgemeinen 50 ml. Wie oben ausgeführt, weist das aus dem Stand
der Technik bekannte Präparat eine
Oxaliplatin-Konzentration auf, die zu niedrig ist, um eine einzige
Fertigspritze mit einem Volumen von 50 ml bei der gleichen Perfusion
verwenden zu können.
So kann zum Beispiel die Menge des erfindungsgemäßen Präparats mit einer Oxaliplatin-Konzentration
von 10 mg/ml, die bei einer Kurzperfusionsbehandlung nötig ist, in
einer 25-ml-Fertigspritze enthalten sein. Mit solch einer 25-ml-Spritze
ist es nun auch möglich,
zum Beispiel einen Kolbendrücker
mit programmierbarer Geschwindigkeit zu verwenden, um die Abgabemenge
während der
Perfusion oder Injektion verläßlich zu
steuern, was auch die Überwachungstätigkeit
des Anwenders erleichtert.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist die Verwendung einer sogenannten Mehrdosenflasche,
einer sogenannten Fertigspritze, eines Infusionsbeutels oder einer
Ampulle für
die Verwendung, Handhabung und/oder Aufbewahrung und/oder Verabreichung
des pharmazeutischen Präparats.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Oxaliplatin-Präparats wie
oben beschrieben, umfassend den Schritt, daß man das Oxaliplatin mit einem
Lösungsmittel,
das eine ausreichende Menge an mindestens einem Hydroxyderivat aus
der Gruppe 1,2-Propandiol,
Glycerin, Maltit, Saccharose und Inosit enthält, mischt.
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Genauer gesagt umfaßt dieses
Verfahren die folgenden Schritte:
- a) Inkontaktbringen
einer Menge an Oxaliplatin mit einer ausreichenden Menge des Lösungsmittels
bei einer Temperatur unter 80°C,
um zu einer Oxaliplatinkonzentration von mindestens 7 mg/ml zu gelangen;
- b) Erwärmen
der in Schritt a) erhaltenen Mischung auf eine Temperatur zwischen
15°C und
30°C;
- c) Sterilisieren der in Schritt b) erhaltenen Mischung; sowie
- d) Aufbewahren der in Schritt c) erhaltenen Mischung in einem
zur parenteralen Verabreichung geeigneten Behältnis bei einer Temperatur
zwischen 2°C
und 30°C.
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Vorzugsweise findet das Inkontaktbringen
nach Schritt a) bei einer Temperatur zwischen 20°C und 60°C statt. Stärker bevorzugt findet das bei
einer Temperatur zwischen 30°C
und 60°C
statt. Der Sterilisiervorgang nach Schritt c) wird nach üblichen,
dem Fachmann gut bekannten Methoden durchgeführt.
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Die besonders interessanten erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Präparate,
ihre Herstellungsweise, ihre Vorteile, insbesondere ihre Verwendung,
sind in den folgenden Beispielen beschrieben.
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Beispiel 1
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Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten
und Löslichkeitsversuche
bei einer Konzentration von 10 mg/ml
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Verbindungen, die in dem Lösungsmittel
des erfindungsgemäßen Präparats enthalten
sein können, werden
nach der visuellen Beobachtung einer klaren ungefärbten Lösung, die
10 mg Oxaliplatin pro ml der entsprechenden Lösungsmittel enthält, nach
zweimaligem Rühren über einen
Zeitraum von je 24 Stunden bei 25°C
gewählt.
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Jeder der beobachteten Mischungen
werden die folgenden optischen Beurteilungen zugeordnet:
- – unlöslich (U):
die ursprüngliche
feste Oxaliplatinmenge bleibt praktisch unverändert;
- – teilweise
löslich
(TL): die anfängliche
Oxaliplatinmenge ist wesentlich verringert; und
- – löslich (L):
die anfängliche
feste Oxaliplatinmenge ist ganz oder praktisch ganz gelöst.
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Das Auftreten einer Färbung (F)
wurde ebenfalls beobachtet.
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Ein Oxaliplatinpulver (250 mg) wird
in ein auf 25 ml geeichtes 50-ml-Behältnis gegeben. Die zu wählende Verbindung
(Mengenangabe in Tabelle 1) wird nun gleichzeitig mit oder vor dem
Auffüllen
mit Wasser auf 25 ml in das Gefäß gegeben.
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Aus den Beobachtungen in Tabelle
1 geht hervor, daß bei
25°C unter
zweimaligem Rühren
von einer jeweiligen Dauer von 24 Stunden 250 mg Oxaliplatin und
250 ml der Mischungen 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 und 1.8 löslich erscheint
und daß die
erhaltenen Lösungen
farblos sind. Diese Mischungen bestehen aus Wasser und 1,2-Propandiol,
Glycerin, Maltit, Saccharose bzw. Inosit.
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In den anderen erwähnten Mischungen
ist es entweder löslich,
aber verleiht den Lösungen
eine gelbliche Färbung,
oder teilweise löslich.
Die zahlreichen anderen Verbindungen, aus denen Mischungen, in denen das
Oxaliplatin sich als unlöslich
oder nur sehr schwach löslich
erwiesen hat, wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
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Beispiel 2
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Optimierung der Zusammensetzung
des Lösungsmittels
für eine
Konzentration von 10 mg/ml
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Eine Optimierung der Menge der Verbindungen,
die in dem Lösungsmittel
des erfindungsgemäßen Präparats enthalten
sein können,
wurde nach der optischen Beurteilung einer klaren ungefärbten Lösung, die 10
mg Oxaliplatin pro ml entsprechendes Lösungsmittel enthielt, nach
zweimaligem Rühren über einen
Zeitraum von jeweils 24 Stunden bei 25°C ähnlich wie in Beispiel 1 durchgeführt, wieder
mit 250 mg Oxaliplatin in einem auf 25 ml geeichten 50-ml-Behältnis, das
mit dem entsprechenden Lösungsmittel
auf 25 ml aufgefüllt wurde.
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Tabelle 2 enthält die Mischungen der Hydroxyverbindungen
1,2-Propandiol, Glycerin und Maltit, bei denen keinerlei Rückstand
nachweisbar ist, sowie diejenigen Mischungen, bei denen erste Rückstände auftreten.
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Beispiel 3
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Optimierung der Zusammensetzung
des Lösungsmittels
für eine
Konzentration oberhalb 10 mg/ml
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Eine Optimierung der Menge der Hydroxyverbindungen,
die in dem Lösungsmittel
des erfindungsgemäßen Präparats enthalten
sein können,
wurde nach der optischen Beurteilung einer klaren ungefärbten Lösung, wobei
gleichzeitig die Oxaliplatinmenge und die Menge der Hydroxyverbindung
bei gleichbleibendem Lösungsmittelvolumen
fortschreitend erhöht
wurde, wobei immer wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen wurde.
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So ist bei einem auf 25 ml aufgefüllten Volumen
eine wäßrige Mischung,
die 337,5 mg Oxaliplatin und 5 g Maltit enthält, klar. Im Gegensatz dazu
treten bei einer wäßrigen Mischung,
die 400 mg Oxaliplatin und 12,5 g Maltit enthält, Rückstände auf.
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Die Probe, die die 337,5 mg Oxaliplatin
und 5 g Maltit enthält,
wurde Temperaturschwankungen unterworfen, die als extrem bezeichnet
werden könnten.
Zuerst wurde sie auf 60°C
gebracht und bei dieser Temperatur unter einstündigem Rühren gehalten. Die so erhaltene
Lösung
war klar und farblos. Sie wurde anschließend dreimal nacheinander gefroren
und zwischendurch wieder auf Raumtemperatur gebracht. Diese Lösung wurde
anschließend
7 Tage in einem Kühlschrank
aufbewahrt. Nach dieser Behandlung, und nach dem Wiedererlangen
der Raumtemperatur, wurde keinerlei Kristall beobachtet.
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In 25 ml 85%igem Glycerin konnten
379,7 Oxaliplatin gelöst
werden.
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Beispiel 4
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Bestimmung der maximalen
Löslichkeit
von Oxaliplatin bei Raumtemperatur (21±2°C) und Kühlschranktemperatur (5±3°C)
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Zur Durchführung dieser Bestimmung wurden
fünf Lösungsmittel
mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- – Lösungsmittel
4.1: 1,2-Propandiol (50 ml) und Wasser (50 ml);
- – Lösungsmittel
4.1: 85%iges Glycerin (50 ml) und Wasser (50 ml);
- – Lösungsmittel
4.3: 85%iges Glycerin (40 ml) und Wasser (60 ml);
- – Lösungsmittel
4.4: 1,2-Propandiol (25 ml), Glycerin (25 ml) und Wasser (50 ml);
sowie
- – Lösungsmittel
4.5: Maltit (50 g) und Wasser (100 ml)
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Für
jede Prüfmischung
werden das Oxaliplatin (1 g) und das jeweilige Lösungsmittel (50 ml) in einen 100-ml-Erlenmeyerkolben
gegeben. Die Mischung wird in einem Ofen mit einer Temperatur von
40°C gegeben und
120 Minuten lang gerührt.
Nach 90 Minuten bzw. 120 Minuten werden jeweils Proben gezogen.
Ein Teil dieser Proben wird auf Umgebungstemperatur gebracht (21±2°C). Es wird
optisch überprüft und die
Proben werden nun filtriert. Der Oxaliplatingehalt (mg/ml) wird
quantitativ mittels HPLC-Chromatographie mit gut etablierten Parametern
analysiert. Alle Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
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Ein anderer Teil der Proben, die
die Mischung 4.5, die auf dem Lösungsmittel
4.5 basiert, enthalten, werden in einen Kühlschrank mit einer Temperatur
von 5±3°C gegeben
und 7 Tage lang bei dieser Temperatur stehengelassen. Es wird visuell
geprüft
und die Proben werden nun kalt filtriert. Der Oxaliplatingehalt
(mg/ml) wird quantitativ mittels HPLC-Chromatographie mit gut etablierten
Parametern analysiert. Der gemessene Oxaliplatingehalt beträgt 12,84
mg/ml und die Lösung
ist farblos.
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Beispiel 5
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Überprüfung der Stabilität nach 3
Monaten
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Zur Durchführung dieser Überprüfung wurde
das Oxaliplatin zu 10 mg/ml in jeweils vier Lösungsmitteln mit der folgenden
Zusammensetzung gelöst:
- – Lösungsmittel
5.1: 1,2-Propandiol (50 ml) und WFI (50 ml) ;
- – Lösungsmittel
5.2: 85%iges Glycerin (50 ml) und WFI (50 ml);
- – Lösungsmittel
5.4: 1,2-Propandiol (25 ml), Glycerin (25 ml) und WFI (50 ml); sowie
- – Lösungsmittel
5.5: Maltit (50 g) und WFI (100 ml);
wobei der Ausdruck „WFI" „Wasser für Injektionszwecke" gemäß dem Europäischen Arzneibuch
bedeutet.
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Die so erhaltenen Präparate,
die in eine gewisse Anzahl Chargen unterteilt wurden, wurden nach
den üblichen
fachbekannten Methoden sterilisiert. Diese Chargen wurden 3 Monate
lang vor Licht geschützt
aufbewahrt, und zwar eine erste Gruppe bei einer Temperatur von
ungefähr
25°C und
einer relativen Feuchtigkeit von 60%, eine zweite Gruppe bei einer
Temperatur von ungefähr
40°C und
einer relativen Feuchtigkeit von 75% und schließlich eine dritte Gruppe bei
einer Temperatur von ungefähr
4°C. Proben
wurden zum Zeitpunkt 0, nach 1 Monat und nach 3 Monaten gezogen
und einer gewissen Anzahl chemisch-physikalischer Analysen unterworfen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß die vier Präparate über eine
Zeitraum von mindestens 3 Monaten stabil sind.
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Beispiel 6
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Prüfung auf ausreichend antimikrobielle
Konservierung
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Diese Untersuchung wurde nach der
im Abschnitt 5.1.3. des Europäischen
Arzneibuchs mit dem Titel „Prüfung auf
ausreichende antimikrobielle Konservierung" empfohlenen Methode durch Behandeln
eines Oxaliplatin-Präparats
mit dem Stamm Staphyloccus aureus durchgeführt. Unter diesen Bedingungen
zeigten die erhaltenen Ergebnisse eine starke Reduktion der Staphyloccus
auresu-Population
mit einem Δlog-Wert
von 5,99 nach 24 Stunden.
