KR20020033782A - 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품 및그 조제방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비경구 투여용의 약학적으로 안정한 옥살리백금 조제품에 관한 것이다. 상기 옥살리백금은 약학적으로 수용 가능한 기간 동안에 저장된 이후에 침전이 되지 않는, 무색이며 투명한 용액이다. 상기 조제품에서, 옥살리백금은 최소한 7 mg/ml의 농도로 용매의 용액 내에 포함되어 있다. 상기 용매는 1,2-프로판디올, 글리세롤, 말티톨, 사카로제 및 이노시톨 중에서 선택되는 충분한 양의 최소한의 수산기화 유도체를 구비한다.

Description

비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품 및 그 조제방법 {pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administation}

J. Med. Chem., 1978, 21, 1315에 Kindani외 다수의 이름으로 기술된 백금(CAS RN: 61825-94-3)의 화합물 결합 유도체인 옥살리백금(INN, /-OHP라 칭함)은 전이성 결장직장암의 치료에 사용되는 정맥투여용 신생조양제이다. 오늘날, 상기 옥살리백금은 친액성화 형태로 병원에서 사용되고 있으며, 그 액체 상태의 조제품은 투여되기 이전에 포도당 용액의 도움으로 짧은 시간에 재구성(환원)된다.

친액성 형태의 상기 옥살리백금은 많은 양(옥살리백금과 비교하여 무게에서 인자 9)의 락토오스로 재구성된다, 상기 옥살리백금은 약간 흰색의 가루 또는 케이크 형태이다. 상기 재구성 동안에, 포도당 용액을 사용함으로써, 조제된 옥살리백금의 농도가 2.5에서 5.0 mg/ml가 된다.

순수 활성 물질의 형태로 존재하는 옥살리백금은 물에 약간씩의 용해가 가능하며, 메탄올에는 대단히 미세하게 용해 가능하며, 에탄올과 아세톤에는 실질적으로 용해 가능하지 않다. 보다 구체적으로는, 37℃의 물에 포화된 옥살리백금의 최대 용해도는 7.9 mg/ml 이며, 온도 20℃에서는 6 mg/ml로 떨어진다. 그리고 온도 20℃의 메탄올에서는 단지 0.22 mg/ml이다.

아브라힘(Ibrahim) 및 다수에 의하여 기술된 WO 96/04904에 의하면, 약학적으로 안정된 옥살리백금 제조는 관류를 통한 비경구 투여가 가능하고, 약 2 mg/ml의 농도로 옥살리백금의 수용액에 의하여 재구성(환원)되며, 다른 보조약을 포함하지 않는 것으로 알려져 있다.

상기 조제방법의 한 장점으로, 한편으로는 약학 조제의 환원 동안에 세포독성 가루 또는 케이크에 대한 조작(취급)을 피하게 하고, 다른 한편으로는 금속성 화합물 결함을 분해시키는 결과를 갖는 작용에 대하여 보통으로 사용되는 염화나트륨과 같은 염화 이온을 포함하는 환원 용액을 실수로 사용할 수 있는 것을 막아준다.

다른 한편으로는, 상기 조제품은 상기에 기술한 용해도보다도 훨씬 낮은 옥살리백금 농도로 인하여 만족스럽지 못한 문제가 있었다. 상기의 낮은 농도는 냉장고의 낮은 온도에 보관 중에 나타나기 쉬운 또는 겨울철에 운반 중에 나타나기 쉬운 침전물 또는 결정을 예방하기 위하여 반드시 필요하다. 상기와 같은 침전물이 약학 조제품에 나타나게 될 때, 병원 관계자는 상기 샘플을 밖에 보관하도록 주의가 요청된다. 만약 그러하지 않으면, 재용해되어야 하며, 40°C 보다도 높은 온도에서 초음파처리기를 이용하여 가열하는 공정이 실시되어야 한다.

상기와 같이 하는 이유는 WO 96/04904에 기술한 바와 같이, 2 mg/ml의 농도의 옥살리백금 용액을 이용한 약학 조제품은 큰 부피의 조작을 필요로 하기 때문이다. 예를 들면, 2시간에서 6시간 사이의 짧은 관류(short perfusion) 치료 동안에 일반적으로 추천된 복용량은 제곱 미터 신체 면적 당 130 mg 옥살리백금이다. 평균 1.7 제곱 미터의 신체 표면을 갖는 경우에 있어서는, 상기 2 mg/ml 조제 중 최소한 110 ml을 사용할 수 있다.

본 발명은 관류 또는 주사와 같은 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품에 관한 것이며, 상기 옥살리백금은 2°C에서 30°C 사이의 온도에서 약학적으로 수용가능한 기간 동안에 보존된 이후에 침전이 생기지 않으며, 무색이며, 투명(맑은) 용액 상태로 존재한다. 그리고, 본 발명은 상기 용액을 조제하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 목적은 관류 또는 주사되는 비경구용 투여를 위한 안정된 옥살리백금 조제품을 만들기 위한 것이며, 상기 옥살리백금의 농도는 조작 또는 사용하기 위하여 부피를 현저히 줄일 수 있는 방법으로 증가될 수 있다.

상기와 같은 조제품으로, 상기 조제품의 안정성을 개선함과 동시에, 병원 의사의 업무를 보다 개선시킬 수 있다.

실제적으로, 플라스크(flask)의 수 또는 그들의 부피를 보다 줄일 수 있어, 나쁜 조작(취급)이 일어나지 않는다면 위험을 감소시킬 수 있다. 나아가, 관류 또는 주사를 위해 필수적인 부피가 줄어들수록, 병원 약국에서 무균 조건으로 처리되어야만 하는 조작, 즉 병에서 병으로 옮겨 따르는 조작을 피할 수 있는, 시장에서 사용 가능한 크기로 사전 충진된 주입기 사용이 가능하게 될 것이다. 푸쉬(push) 주입기와 같은 주입기의 피스톤을 작동시키는 장치를 부착시키는 것은 관류 동안에주입의 흐름을 마음대로 제어할 수 있도록 할 것이다. 또 다른 장점으로는, 보다 많은 양의 복용량을 담는 다중투여량(multipledose) 용기에서의 조제를 가능하게 하고 그리고 사용하지 않은 조제의 잔여 부분을 버리지 않고 약학적 옥살리백금 조제품을 원하는 부피만큼 제거할 수 있도록 한다.

본 발명의 다른 목적은 운반, 저장 및/또는 조작 중에 발생할 수 있는 2∼30℃사이의 온도에서 투명하고, 무색이며 침전이 생기지 않는 약학적으로 수용가능한 기간 동안에 안정한 고농도의 비경구 투여가 가능한 안정한 약학적 옥살리백금 조제품을 제공하는데 있다.

본 발명에서, 옥살리농도 및 이용 가능한 온도의 넓은 범위에서의 안정도는 그 사용이 일반적으로 약학 조제용으로 수용 가능한 수산기화(hydroxylated) 유도체의 극히 제한된 수의 약학 옥살리백금 조제품 내에 존재한다는 대단히 중요한 방법으로 개선된다.

따라서, 본 발명의 목적 중 하나는, 비경구 투여 용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품을 제공하는 것이다. 옥살리백금은 최소한 7 mg/ml의 농도로 용매중의 용액으로 포함되어 있다. 상기 용매는 1,2-프로판에디올, 글리세롤, 말티톨(maltitol), 사카로제(scaaharose) 및 이노시톨 중에서 선택되는 충분한 양의 수산기화 유도체를 구비한다. 바람직하게는, 옥살리백금은 최소한 7.5 mg/ml의 농도로 용매 내의 용액에 포함되어 있다.

비경구 투여용의 안정된 약학 옥살리백금 조제품은 액체 조제품이 포유동물에서 비경구용으로 투여될 수 있도록 건강 기구에 의하여 일반적으로 설정되는 기준을 만족시킨다.

상기의 기준 중에서, 본 조제품은 약학적으로 수용 가능한 최소한 6개월 동안에 투명하고, 무색이며 침전이 생기지 않는다. 그리고, 상기 기간은 조제품이 2°C에서 30°C 사이의 온도에서 조작되고 보관될 때, 최소 3년까지 연장된다.

사용하기 위한 수산기화 유도체의 제한된 선택은 수성 매개체 내의 의료물질의 안정도를 개선한 것으로 알려진 테스트 물질의 수에 의하여 이루어진다. 상기의 테스트 중 일부는 비교적인 방법으로 기술 될 것이다. 예를 들면 에탄올 및 벤질알콜, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 알콜류는, 만일 물과 혼합된다면, 옥살리백금의 용해도를 현저히 증가시키지 않았다. 폴리알킨 및 특히 150에서 6000 사이의 분자 무게를 갖는 폴리알킨 글리콜 중에서, 단지 폴리에틸렌 글리콜만이 옥살리백금 용해도를 현저히 증가시킨다. 그럼에도 불구하고, 상기 화합물은 얻어진 용액이 강한 색을 띠는 관계로 가능한 용매 요소로 계속 사용되지 않고 있다. 약간의 사이클론덱스트린으로써의 크라운 에테르는 옥살리백금 농도를 대단히 미약하게 증가시켰으나, 원하는 만큼에는 충분하지 않았다. 물에 용해되는 탄소 수화물 중에서, 락토스, 소비톨, 솔케탈, 만니톨 등은 사용 가능하지 않은 것으로 나타났다. 셀로비오세, 트리할로제, 멜리비오제, 젠티오비오제, 라피노제, 스타크요제 또는 멜로지토제와 같은 다른 탄소수화물들은 물에 용해되며, 옥살리백금의 최소한 한 부분을 용해시키며, 용매로 사용될 수 있는 제한된 가격으로 시장에서 구입할 수 있다. 계면 활성제, 특히 트윈20(Tween 20), 트윈 60 및 트윈 80은 용해 가능한 옥살리백금을 제조하기에는 적합하지 않다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 약학 조제품에 따르면, 옥살리백금은 최소한 9 mg/ml의 농도에서 용액 상태가 된다. 이 경우에 있어서, 용매의 1밀리리터는 1,2-프로판-디올, 글리세롤,말티톨, 사카로제 및 이노시톨 중에서 선택되는 한 개 또는 여러개의 수산기화 유도체 100 mg을 구비한다. 수산기화 유도체는 실온에서 액체 상태 일 때, 용매는 상기 액체 유도체 중 최소한 한 개의 100％로 구성된다. 일반적으로, 용매는 물을 포함한다. 사용된 물은 바람직하게 주사 가능한 조제품용 물로써 사용되는 유럽의 팔마코피어(pharmacopea)에 정의된 물이다.

보다 바람직하게는, 옥살리백금은 약 10 mg/ml 및 15 mg/ml 사이의 농도로 용매 내의 용액에 포함되어 있다.

그 이외에, 본 발명에 따른 조제품의 용매는 화학적으로 옥살리백금을 감성하는(degrade) 것과 같은 모든 화합물, 금속성 화합물 결합 또는 염을 제외하고, 약학 비경구 조제품의 조제에 있어서 유럽 팔마코피아에 의하여 추천된 다른 화합물, 부형제(excipients), 보조약, 또는 유도체를 포함한다. 상기의 경우는 화합물, 물과 접촉하여 염화 이온을 발생하는 금속성 화합물 결합 물질, 또는 등삼투압을 얻기 위하여 사용되는 염화나트륨과 같은 염화물을 구비하는 염에 대한 것이다.

즉, 조제품의 pH를 조절하기 위하여 그리고/또는 옥살리백금의 안정도를 강화시키기 위하여 완충제(buffer)를 사용할 수 있다. 그렇지만, 상기와 같은 완충제의 사용은 필수적인 것은 아니다. 상기와 같은 완충제가 사용된다면, 상기 완충제는 옥살리백금 금속성 화합 결합물질의 리건드(ligands) 중 최소한 한 개 또는 상기 리건드의 전구체를 구비하는 완충제로 구성되는, 예를 들면 옥살산 또는 옥살산염 나트륨과 같은 염 중 한 개에 따른 완충제이다.

조제품의 소정양의 글루코스를 사용하기 위하여 혈액 등삼투압을 구현하는 것이 가능하다.

그리고, 항미생물 방부제를 사용하기 위하여 항미생물 활성화를 구현하는 것이 가능하다. 그렇지만, 상기의 사용은 용액 내에서의 옥살리백금이 팔마코피아에 의하여 추천된 인공 오염물질의 테스트에서 항미생물 효용을 나타내기 때문에 필수적이지는 않다.

바람직하게, 본 발명에 따른 약학 옥살리백금 조제품은 비경구투여를 위하여 닫혀질 수 있거나, 또는 밀폐되는 용기 내에 포장된다. 상기와 같은 용기는 다중복용량 플라스크, 사전 충진된 주입기, 소프트 관류 백(perfusion bag) 또는 엠플이 될 수 있다.

다중복용량 플라스크는 주입기 바늘의 통로를 형성하는 격막 상부를 구비하며 그리고 편의에 따라 제거 가능하며, 소정 횟수의 관류 또는 주사를 가능하게 하는 본 발명의 조제품을 담는다. 예를 들면, 옥살리백금이 농도 10 mg/ml로 담겨져 있는 본 발명에 의한 조제품을 담고 있는 50 ml 부피의 다중복용량 용기는 20회의 관류 또는 주사를 가능하게 하기 위한 충분한 양의 조제품을 담고 있다. 상기에 언급한 바와 같이, 본 발명에 의한 조제품은 항미생물 특성을 가지고 있어서, 방부제를 추가할 필요가 없다.

사전 충진된 주입기는 실온에서 본 발명에 의한 조제품의 경우 기울여 따를 필요가 없는 장점이 있다. 따라서, 치료실로부터 어느 정도 떨어져 있는 병원 약국에서 무균 조건에서 주사 및/또는 관류 장치를 준비할 필요가 없다. 시장에서 구입 가능한 사전 충진된 주입기의 최대 부피는 일반적으로 50 ml이다. 종래기술의 조제품은 일회의 동일 관류 동안에 50 ml의 사전 충진된 주입기의 사용을 구현하기 위하여 대단히 낮은 옥살리백금 농도를 가지고 있다. 예를 들면, 짧은 관류 치료용으로 필요한 10 mg/ml의 옥살리백금 농도를 갖는 본 발명에 의한 조제품의 수량은 25 ml의 사전 충진된 주입기에 담겨진다, 상기와 같은 사전 충진된 25 ml 주입기를 이용하여, 의사들의 관리 감독 업무를 경감시킬 수 있는 믿을 만한 방법으로 프로그램 가능한 속도로 푸쉬 타입 주입기를 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 목적들 중 하나는 조작 및/또는 저장 및/또는 약학 조제품의 투여를 위한, 다중 복용량 용기, 사전 충진된 주입기, 소프트 관류백 또는 엠플의 사용을 가능하게 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 1,2-프로판-디올, 글리세롤, 말티톨, 사카로즈 및 이노시톨 중에서 선택된 충분한 양의 최소한 한 개의 수산기화 유도체를 구비하는 용매에 용해 가능한 옥살리백금을 만드는 단계를 구비하는, 약학 옥살리 조제품을 만드는 방법을 제공하는 것이다.

보다 구체적으로 상기 단계는,

(a) 최소한 7 mg/ml 농도의 옥살리백금을 얻기 위하여 충분한 양의 용매를 이용하여 소정 양의 옥살리백금을 80℃ 이하의 온도에서 접촉방법으로 투입하는 단계(a)와;

(b) 15℃에서 30℃ 사이의 온도에서 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 구하는 단계(b)와;

(c) 단계(b)에서 얻어진 혼합물을 살균 단계로 가져가는 단계(c)와;

(d) 2℃에서 30℃사이의 온도에서 단계(c)에서 얻어진 혼합물의 비경구 투여를 위하여 상기에 기술한 바와 같이 용기 내에 저장하는 단계(d)로 이루어진다.

바람직하게, 단계(a)는 20℃에서 60℃사이의 온도에서 수행된다. 더욱더 바람직하게는 30℃에서 60℃ 사이의 온도에서 실시된다. 단계(c)의 살균단계는 전문가에 의하여 잘 알려진 보통의 방법에 따라 실시된다.

본 발명에 의한 약학 조제품, 제조, 장점 및 그들의 실시예를 다음의 실시예에 따라 기술하면 다음과 같다.

실시예 1: 농도 10 mg/ml에서 약학 조제품 및 용해도 테스트가 실시되었다.

본 발명에 의한 조제품의 용매에 포함되는 화합물은 24시간 25℃의 온도에서 2주기의 교반 이후에 각각의 용매의 ml 당 10 mg의 옥살리백금을 포함하고 있는 투명한 무색의 용액을 육안 관찰로 행해졌다.

관찰된 모든 혼합물에 대하여, 다음의 육안 분류가 실시되었다.

- 불용해(I): 옥살리백금의 최초 양은 변함이 없음.

- 부분용해(PS): 옥살리백금의 최초 양이 현저히 감소.

- 용해(S): 옥살리백금의 최초 양이 완전히 또는 거의 완전히 용해됨.

갑작스러운 착색(C)이 관찰되었다.

옥살리백금(250 mg) 파우더를 25 ml로 측정 표시된 50 ml 용기에 담는다. 표1에 언급된 양을 선택하기 위한 화합물이 물 25 ml를 첨가함과 동시에 또는 첨가하기 이전에 용기에 담겨진다.

표 1에 기록된 관찰 내용에 의하면, 혼합물 번호, 1.2, 1.3, 1,5, 1.7 및 1.8의 250 ml에서 250 mg 옥살리백금을 25°C의 온도에서 24시간 동안에 두 번 교반 결과, 용해 가능하게 되었으며, 얻어진 용액은 무색이었다. 상기의 혼합물은 물 및 1,2-프로판디올, 글리세롤, 말티톨, 사카로제 및 이노시톨로 구성된다.

다른 혼합물의 경우에 있어서, 용해 가능하지만, 노르스럼하게 착색된 용액이 되었고, 또는 부분적으로 용해 가능한 상태가 되었다. 옥살리백금이 불용 상태로 존재하는 또는 부분적으로 용해 가능한 혼합물을 구성하는 다른 다수의 화합물은 상기 표에 기록되지 않았다.

실시예2: 10 mg/ml 농도에 대한 용매 성분의 최적화

본 발명에 의한 조제품의 용매 내에 포함되는 화합물 양의 최적화는 25 ml로 게이지 측정되고, 각각의 용매로 25 ml 까지 채워진 50 ml 용기 내에 250 mg의 옥살리백금을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 25°C의 온도에서 24 시간동안 두 번의 교반 이후에 각 용매 ml 당 10 mg 옥살리백금을 포함하는 투명한 무색의 용액을 육안 관찰 한 이후에 시행되었다.

표2는 수산기화 화합물에 대한 1,2-프로판디올, 글리세를 및 말티톨, 찌거기가 없는 혼합물, 최초의 찌꺼기가 나타나는 혼합물을 도시하고 있다.

실시예 3: 10 mg/ml 보다 높은 농도에 대한 용매 성분의 최적화

본 발명에 따른 조제품의 용매 내의 수산기화 화합물의 양의 최적화는 표1에 기술된 기준에 따라 일정한 용매 부피로 옥살리백금 양 및 수산기화 화합물 양의 현저한 증가에 의한 투명 무색 용액의 육안 관찰 이후에 실시되었다.

이에따라, 25 ml로 채워진 부피에 대하여, 337.5 mg 옥살리백금 및 5 g 말티톨을 포함하는 수성 혼합물은 투명하였다. 한편으로, 400 mg 옥살리백금 및 12.5 mg 말티톨로 구성되는 수성 혼합물에서 찌꺼기가 관찰되었다.

337.5 mg 옥살리백금과 5 g의 말티톨을 포함하는 샘플에 대하여 온도 변화를 실시하였다. 먼저, 60℃의 온도에서 실시되었고, 상기 온도에서 한시간 동안 교반시켰다. 얻어진 용액은 투명하고 무색인 상태였다. 상기 용액은 3번의 연속 동결을 실시하였고, 소정의 시간 이후에 실온 상태로 하였다. 상기 용액을 냉장고에 7일간 두었다. 상기와 같은 처리 이후에. 실온 상태로 한 이후에는, 결정 상태가 관찰되지 않았다.

85％까지의 25 ml 글리세롤에 있어서, 부분적으로 379.7 mg 옥살리백금을 용해하는 것이 가능하였다.

실시예 4: 실온 21±2°C에서 그리고 냉장 온도 5±3°C에서 최대 옥살리백금 용해도의 결정

상기 결정을 하기 위하여, 5 종류의 용매가 준비되었다. 상기 용매들은 다음의 성분을 구비하고 있다.

- 용매4.1: 1,2-프로판디올(50 ml) 및 물(50 ml);

- 용매4.2: 85％ 글리세롤(50 ml) 및 물(50 ml);

- 용매4.3: 85％ 글리세롤(40 ml) 및 물(60 ml);

- 용매4.4: 1,2-프로판디올(25 ml), 글리세롤(25 ml) 및 물(50 ml); 및

- 용매4.5: 말티톨(50 g) 및 물(100 ml)

각 혼합물을 검사하기 위하여, 옥살리백금(1 g) 및 용매(50 ml)를 100 ml 엘렌미르(Erlenmeyer) 내에 넣었다. 상기 혼합물을 40℃의 온도로 증기실에 둔 상태에서, 120분 동안에 교반하였다. 샘플이 90분과 120분에 각각 제거되었다. 상기 샘플 중 일부는 실온 21±2℃에 두었다. 육안으로 제어하였으며, 샘플들이 여과되었다. 옥살리백금(mg/ml)의 양은 소정의 매개변수들에 따라 크로마토그래피 HPLC에 의하여 수량적으로 분석되었다. 모든 결과는 표4에 도시되어 있다.

용매4.5와 함께 혼합물 4.5를 포함하는 샘플의 또 다른 일부는 온도 5±3℃의 냉장고에 두었다. 그리고 상기 온도에서 6일간 두었다. 육안 제어가 실시되었고, 샘플들은 동결 여과되었다. 옥살리백금(mg/ml)의 내용물은 소정의 매개변수에 따라 크로마토그래피 HPLC에 의하여 수량적으로 분석되었다. 측정된 옥살리백금의 내용물은 12.84 mg/ml 였으며, 용액은 무색이었다.

실시예 5: 3개월 이상의 안정성 제어

상기 제어를 실시하기 위하여, 옥살리백금은 다음의 성분으로 이루어지는 4개의 용매 10 ml에서 용해되었다.

- 용매5.1: 1,2-프로판디올(50 ml) 및 물 PPI(50 ml)

- 용매5.2: 85％ 글레세롤(50 ml) 및 물 PPI(50 ml)

- 용매5.4: 1,2-프로판에디올(25 ml), 글리세롤(25 ml) 및 물 PPI(50 ml); 및

- 용매5.5: 말티톨(50 g) 및 물 PPI(100 ml)

상기 기술에서 "물 PPI"란 유럽 팔마코피아에 규정된 주사 가능한 조제품에 대한 물을 뜻한다.

소정의 부분으로 나누어진 조제품은 전문가에 의하여 알려진 보통의 방법에 따라 살균되었다. 상기 단위는 3개월 동안 빛이 통하지 않은 곳에 보관되었다. 제1 부분은 약 25℃의 온도와, 상대 습도 60％로 보관되고, 제2부분은 약 40℃의 온도에서, 상대습도 75％로 보관되고, 마지막 부분인 제3부분은 약 4℃의 온도에서 보관되었다. 0번째, 1번째, 3번째 달에 각각 제거되었으며, 제거된 부분들은 소정 수의 생리화학 분석이 실시되었다. 얻어진 결과에 따르면, 3개월 동안에 4개의 조제품이 안정적이었다.

실시예 6: 항미생물 보존의 유효성

본 연구는 옥살리백금 조제를 스텀프 Staphylococcus aureus로 노출시키는 항미생물 보존의 유효성에 대한 유럽 팔마코피아의 섹션 5.1.3에 추천된 방법에 따라 실시되었다. 상기의 조건 하에서, 얻어진 결과에 따르면, 24시간 이후에, 5.99의 로그(log)를 갖는 스테피로코쿠스 오레누스(staphylococcus aureus) 숫자가 감소되었다.

이상과 같은 본 발명은 투명하고 무색이며, 침전이 생기지 않고 오랜 시간동안 안정성이 유지되며, 부피가 작고 항미생물 특성이 있어 방부제를 사용치 아니하고 장시간 보관하면서 관류 및 주사용으로서 안전하게 사용할 수 있다.

Claims (14)

1. 비경구 투여에 대한 안정된 옥살리백금 약학 조제품에 있어서, 상기 옥살리백금은 최소한 7 mg/ml의 농도로 용매의 용액에 포함되며, 상기 용매는 1,2-프로판에디올, 글리세롤, 말티톨, 사카로제 및 이니시톨 중에서 선택되는 충분한 양의 수산기화 유도체인 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 옥살리 백금은 최소한 9 mg/ml 농도의 상기 용매의 용액에 포함되고, 상기 용매의 1 ml는 상기 수산기화 유도체 중에서 한 개 또는 여러 개 중 최소한 100 mg을 구비하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 용매는 물을 포함하는 것을 특징으로 한는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
4. 제 3 항에 있어서,

   상기 옥살리백금은 약 10 mg/ml에서 약 15 mg/ml 사이의 농도로 상기 용매의용액 내에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
5. 상기 선행하는 청구항 중 어느 한항에 있어서,

   상기 제조품은 비경구 투여를 위하여 소정의 용기에 담겨지는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 용기는 다중복용량 플라스크 인 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
7. 제 5 항에 있어서,

   상기 용기는 사전 충진된 주입기인 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
8. 제 5 항에 있어서,

   상기 용기는 소프트 관류 백(bag)인 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
9. 제 5 항에 있어서,

   상기 용기는 엠플인 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
10. 상기 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따른 약학 조제품의 조제를 위한 방법은, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 말티톨, 사카로제 및 이노시톨 중에서 선택되는 최소한 한 개의 충분한 양의 수산기화 유도체를 갖는 용매를 구비하는 옥살리백금을 혼합하는 단계를 포함하는 방법인 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품의 제조방법.
11. 제 10 항에 있어서,

    상기 단계는,

    (a) 최소한 7 mg/ml 농도의 옥살리백금을 얻기 위하여 충분한 양의 용매를 이용하여 소정 양의 옥살리백금을 80℃ 이하의 온도에서 접촉방법으로 투입하는 단계(a)와;

    (b) 15℃에서 30℃ 사이의 온도에서 상기 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 구하는 단계(b)와;

    (c) 상기 단계(b)에서 얻어진 혼합물을 살균 단계로 가져가는 단계(c)와;

    (d) 2℃에서 30℃ 사이의 온도에서 상기 단계(c)에서 얻어진 혼합물의 비경구 투여를 위하여 상기에 기술한 바와 같이 용기 내에 저장하는 단계(d)를 구비하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품의제조방법.
12. 제 1 항에서 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약학 조제품을 보관하기 위하여 다중복용량 플라스크를 사용하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
13. 제 1 항에서 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약학 조제품을 보관하고 그리고/또는 조작하기 위하여 사전 충진된 주입기를 사용하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.
14. 제 1 항에서 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약학 조제품을 보관 그리고/또는 조작하기 위하여 소프트 관류 백을 사용하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용의 약학적으로 안정된 옥살리백금 조제품.