PT706380E - Farmaco encapsulado - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “FÁRMACO ENCAPSULADO”

CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica encapsulada que compreende um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, e um fluido intracapsular e/ou um agente tensio-activo e um derivado de celulose, é aplicável ao sector médico.

TÉCNICA ANTERIOR

Por serem muito pouco solúveis em água, os chamados compostos praticamente insolúveis são geralmente pouco absorvidos por administração oral sob a forma de um pó cristalino ou finamente dividido, tendo já sido empreendidas muitas pesquisas para melhorar a sua absorção. Conforme se descreve tipicamente no pedido de patente de invenção japonesa Kokai H-5-17356, é já conhecida uma cápsula dura que contém uma composição liquida que compreende nifedipina, que é um composto praticamente insolúvel, polietileno-glicol e poli-vinil-pirrolidona. Nesta invenção da técnica anterior, a polivinil--pirrolidona é acrescentada para melhorar a solubilidade do fármaco em água.

Até ao momento presente foram já explorados diversos agentes para melhorar a absorção de compostos praticamente insolúveis, com o intuito de impedir a precipitação de compostos praticamente insolúveis desse tipo ou de aumentar a sua solubilidade no tracto gastrointestinal. Não obstante, as tecnologias até agora propostas não conseguiram proporcionar melhorias satisfatórias na absorção, esperando-se o aparecimento de novos agentes para melhorar a absorção de compostos praticamente insolúveis.

No documento EP-A-0 200 902 estão descritas formas de dosagem farmacêutica encapsuladas, as quais contêm, para além do ingrediente activo, um polímero aquoso e um óleo adequado, tendo sido desenvol- ρ ^ -Ç* vidas com a finalidade de aumentar o período de trânsito no tracto gastrointestinal. As preparações farmacêuticas descritas no documento EP-A-0 265 848 continham ingredientes activos muito insolúveis, cuja absorção foi melhorada adicionando um álcool gordo ou uma mistura de álcoois gordos à preparação farmacêutica.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Os autores da presente invenção exploraram uma abordagem farmacêutica bastante nova, na qual o procedimento de precipitação, após a libertação do conteúdo de uma cápsula que incorpore um composto praticamente insolúvel, pode ser controlado para proporcionar microcristais in si tu, tendo verificado que uma cápsula que incorpore um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, e um fluído intracapsular e/ou um agente tensioactivo e um derivado de celulose permite obter uma grande biodisponibilidade do composto após a sua administração por via oral. A presente invenção foi desenvolvida com base neste resultado. O composto praticamente insolúvel, utilizável na presente invenção, é um composto com uma solubilidade em água excepcionalmente baixa e que por esse motivo revela uma má cinética por administração oral. Como exemplos do composto é possível referir a nilvadipina, o 3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -5- (4-metilsulfonil-fenil)-pirazol e o 3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-5-(4-metil-sulfinilfenil)-pirazol. O fluído intracapsular utilizável na presente invenção é um fluído convencionalmente utilizado em cápsulas moles e por esse motivo compreende álcoois poli-hidroxilados, tais como polietileno--glicol, propileno-glicol, butileno-glicol, polipropileno-glicol, glicerol, poliglicerol, etc., e óleos/gorduras, tais como ésteres de glicerol de um ácido gordo, óleo de sésamo, óleo de sementes de soja, etc..

Entre estes, são preferíveis os álcoois poli-hidroxilados, sendo mais recomendável o polietileno-glicol e mais vantajoso o polietileno-glicol 400. 2 Ο agente tensioactivo utilizável na presente invenção compreende os agentes tensioactivos não iónicos convencionalmente utilizados na especialidade. São preferíveis os agentes tensioactivos de ésteres de poliálcoois, sendo o estearato de polioxilo o mais útil. O derivado de celulose utilizável na presente invenção é seleccionado entre o conjunto constituído por hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metil-celulose, metil-celulose e carboximetil-celulose. Entre estes é preferível a hidroxipropil-celulose,^ s.endo. mais recomendável uma hidroxipropil-celulose com um grau de polimerização médio ou baixo e mais vantajosa a hidroxipropil-celulose com um baixo grau de polimerização.

Se necessário, a forma de dosagem farmacêutica da presente invenção pode conter os aditivos habituais, convencionalmente utilizados na prática farmacêutica (por exemplo, correctores, perfumes, etc.) . A forma de dosagem óptima é uma cápsula mole ou uma cápsula dura.

Seguidamente descrever-se-á minuciosamente o procedimento para a produção da forma de dosagem da presente, invenção que incorpora um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, e um fluído intracapsular e/ou um agente tensioactivo e um derivado de celulose. A forma de dosagem farmacêutica da presente invenção pode ser preparada misturando um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, com um fluído intracapsular, e/ou um agente tensioactivo e um derivado de celulose e ainda, se necessário, outros aditivos convencionais, e efectuando depois o tratamento da mistura resultante de um modo convencional para se obter a forma de dosagem desejada.

Recorrendo ao procedimento anteriormente descrito, é possível obter uma forma de dosagem farmacêutica que incorpore um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, e um fluído intracapsular e/ou um agente tensioactivo e um derivado de celulose, de acordo com a presente invenção. Para este procedimento de preparação é possível seleccionar de forma sensata os tipos e as quantidades de fluído intracapsular, agente tensioactivo, derivado de celulose

e aditivos, em função da forma de dosagem pretendida, da dose necessária de composto praticamente insolúvel ai contida, do modelo desejado e da duração da libertação do composto praticamente insolúvel, entre outros factores.

De acordo com a presente invenção, a formulação necessária consiste na combinação de um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, um fluido intracapsular e um derivado de celulose.

As proporções dos respectivos componentes da presente invenção podem ser seleccionadas de forma adequada, em função da cinética desejada para a libertação do composto praticamente insolúvel. Em termos gerais, as proporções preferíveis, com base numa unidade do composto praticamente insolúvel, ou dos seus sais, são aproxima-damente de 5~99,5 para o fluído interno intracapsular, aproxima-damente de 0,05~10 para o agente tensioactivo e aproximadamente de 0,05~20 para o derivado de celulose.

Os exemplos seguintes são apresentados com o intuito de se descrever a presente invenção mais minuciosamente.

Exemplo 1

Mistura-se uma solução de 1,4 g de 3-(difluorometil)-1-(4--metoxifenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-pirazol em 16,6 g de ‘PEG-400’ (Sanyo Chemical Industries, Ltd., nome genérico: polietileno-glicol 400) com 2,0 g de ‘TC-5R’ (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome genérico: hidroxipropil-metil-celulose) e com a mistura efectua-se o carregamento de invólucros de cápsulas duras n° 4 para se obter cápsulas. A composição por cápsula é a seguinte: 14 mg 166 mg 20 mg 3- (difluorometil )-1 -(4-metoxifenil)-5--(4-metilsulfonilfenil)-pirazol ‘PEG-400’ ‘TC-5R’ 200 mg 4 r

Exemplo 2

Mistura-se uma solução de 1,4 g de 3-(difluorometil)-1-(4--metoxifenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-pirazol em 18,4 g de ‘PEG-400’ com 0,2 g de ‘HPC-L’ (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., nome genérico: hidroxipropil-celulose com um baixo grau de polimerização) e com a mistura efectua-se o carregamento de invólucros de cápsulas duras n° 4 para se obter cápsulas. A composição por cápsula é a seguinte: 3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-5- -(4-metilsulfonilfenil)-pirazol 14 mg ‘PEG-400’ 184 mg ‘HPC-L’_20 mg 200 mg

Exemplo 3

Mistura-se uma solução de 1,4 g de 3-(difluorometil)-1-(4--metoxifenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-pirazol em 17,6 g de ‘PEG-400’ com 1,0 g de ‘HPC-L’ e com a mistura efectua-se o carregamento de invólucros de cápsulas duras n° 4 para se obter cápsulas. A composição por cápsula é a seguinte: 3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-5- -(4-metilsulfonilfenil)-pirazol 14 mg ‘PEG-400’ 176 mg ‘HPC-L’_10 mg 200 mg

Exemplo 4

Mistura-se uma solução de 5 g de nilvadipina em 85 g de ‘PEG-400’ com 10 g de ‘HPC-L’ e com a mistura efectua-se o carregamento de invólucros de cápsulas duras n° 4 para se obter cápsulas. 5 A composição por cápsula é a seguinte: Nilvadipina 10 mg ‘PEG-400’ 170 mg ‘TC-5R’_ 20 mg 200 mg [Efeito da invenção] A forma-de dosagem farmacêutica da presente invenção,.permite obter uma grande biodisponibilidade e uma acção controlada após a sua administração por via oral, uma vez que ao libertar-se da cápsula o seu conteúdo que compreende um composto praticamente insolúvel, este experimenta uma diminuição do tamanho dos seus cristais.

Para demonstrar o efeito anterior, são apresentados seguidamente os resultados de um ensaio in vitro de distribuição do tamanho das particulas e de um ensaio de absorção oral em cães, ambos realizados utilizando algumas composições farmacêuticas representativas, de acordo com a presente invenção.

Ensaio de distribuição do tamanho das particulas (1) Composições farmacêuticas utilizadas no ensaio Conteúdo da cápsula 1: o conteúdo da cápsula é a composição de acordo com o exemplo 1.

Conteúdo da cápsula 2: o conteúdo da cápsula é a composição de acordo com o exemplo 2.

Conteúdo da cápsula 3: o conteúdo da cápsula é a composição de acordo com o exemplo 3.

Conteúdo da cápsula 4: o conteúdo da cápsula é a composição de acordo com o exemplo 4.

Conteúdo da cápsula A de contraprova: o conteúdo da cápsula é obtido dissolvendo 70 mg de 3-(difluoro-metil) -1- (4-metoxifenil) -5- (4-metilsulfonil- fenil)-pirazol em 930 mg de ‘PEG-400’. 6

Conteúdo da cápsula B de contraprova: o conteúdo da cápsula é obtido dissolvendo 50 mg de nilvadipina em 950 mg de ‘PEG-400’. (2) Método

Efectuou-se o enchimento de um tubo de vidro de parede dupla com 10 mL de água destilada, a uma temperatura constante de 37°C, e depois adicionou-se 0,1 mL do conteúdo de cada cápsula de ensaio. Depois de se agitar durante 3 horas determinou-se a distribuição de tamanho das partículas da fase sólida. Os resultados foram expressos em termos do diâmetro médio das partículas.

Instrumento: analisador de tamanho de partículas LDSA-2300A (Tonichi Computer Applications, Ltd.) do tipo de difusão da luz por laser.

Condições de medição: foco - 100 pm

Determinado em triplicado. (2) Resultados

Conteúdo da cápsula de ensaio Diâmetro médio das partículas (μιιι) Conteúdo da cápsula 1 13,7 Conteúdo da cápsula 2 8,3 Conteúdo da cápsula 3 6,5 Conteúdo da cápsula 4 4,6

Conteúdo da cápsula A de 48,2 contraprova

Conteúdo da cápsula B de 34,8 contraprova O ensaio anterior de distribuição de tamanho das partículas evidenciou, por comparação com o conteúdo da cápsula que compreende 7 um composto praticamente insolúvel e um fluido intracapsular, o que conteúdo da cápsula que compreende o composto praticamente insolúvel e o fluído intracapsular e/ou um agente tensioactivo e/ou um derivado de celulose dá origem a cristais mais finos após a sua libertação em água.

Uma vez que a partir dos resultados anteriores era possível prever uma melhoria na absorção oral, efectuou-se a experiência a seguir descritat ^

Ensaio de absorção oral (1) Composições farmacêuticas do ensaio

Com os conteúdos das cápsulas 1-3 e com o conteúdo da cápsula A de contraprova, utilizados no ensaio de distribuição de tamanho das partículas, efectuou-se ao enchimento de invólucros de cápsulas duras (denominadas respectivamente cápsulas 1-3 e cápsula A de contraprova), tendo estas cápsulas carregadas sido utilizadas no ensaio. (2) Método

Foram utilizados 3 cães de raça ‘Beagle’ (machos) (pesos corporais entre 8,5 e 10,5 kg), mantidos em jejum de um dia para o outro, aos quais se administrou as amostras anteriores, com intervalos de 1 semana.

Com cada composição efectuou-se o enchimento de invólucros de cápsulas duras, à razão de 2 mg de 3-(difluorometil)-1-(4--metoxifenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-pirazol/kg, tendo as cápsulas carregadas sido administradas por via oral. Após a administração fez-se uma colheita de sangue da veia antebraquial, de forma sequencial, e determinou-se por CLER a concentração de 3-(difluorometil) -1-(4-raetoxifenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-pirazol no plasma. (3) Resultados

No quadro seguinte estão agrupados os dados sobre a concentração máxima no plasma (Qróx.), a área sob a curva de concentração 8 no plasma em função do tempo (ASCo-.m) e a biodisponibilidade (BD) após a administração por via oral. Cada valor corresponde à média ± erro padrão.

Forma de administração no ensaio Qttâx. (μς/πΟι) ASCo-24 (μς.ϊι.πιΙΓ1) BD (¾) Cápsula 1 0,188 ± 0,004 0,983 ± 0,249 45,0 Cápsula 2 0,261 ± 0,006 1,057 ± 0,204 " 49,1 Cápsula 3 0,420 ± 0,096 1,421 ± 0,349 65, 6 Cápsula A de contraprova 0,096 ± 0,002 0,445 ± 0,087 20,7 A partir dos dados do ensaio anterior de absorção oral é evidente que a forma de dosagem farmacêutica da presente invenção é muito mais absorvível por via oral do que a forma de dosagem que compreende apenas 3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-5-(4-metil-sulfonilfenil)-pirazol e fluído intracapsular.

Além disso, os resultados do ensaio anterior indicam ainda, comparativamente com a forma de dosagem convencional, que compreende um composto praticamente insolúvel e um fluído intracapsular destinado a impedir a precipitação ou a aumentar a solubilidade no tracto gastrointestinal, que a cápsula da presente invenção, que compreende um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, e um fluído intracapsular e/ou um agente tensioactivo e um derivado de celulose, proporciona uma melhor absorção oral devido à diminuição do tamanho dos cristais no tracto gastrointestinal. Sendo assim, a presente invenção é um sistema muito útil para melhorar a absorção oral de compostos praticamente insolúveis.

Lisboa, 14 de Novembro de 2001

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 9

Claims (6)

1. Γ REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica encapsulada que compreende um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, um fluido intracapsular e um composto seleccionado entre o conjunto constituído por hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metil--celulose, metil-celulose e carboximetil-celulose, em que a referida forma de dosagem dá,origem à' formação de microcristais in situ.
2. 2. Forma de dosagem farmacêutica encapsulada que compreende um composto praticamente insolúvel, ou um dos seus sais, um fluído intracapsular, um éster de poliálcool e um composto seleccionado entre o conjunto constituído por hidroxipropil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose, metil-celulose e carboximetil-celulose.
3. 3. Forma de dosagem farmacêutica encapsulada de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o fluído intracapsular é um álcool'poli-hidroxilado, um éster de glicerol de um ácido gordo, óleo de sésamo ou óleo de sementes de soja.

   Forma de dosagem farmacêutica encapsulada de acordo com a reivindicação 3, em que o álcool poli-hidroxilado é seleccionado entre o conjunto constituído por polietileno-glicol, propileno--glicol, butileno-glicol, polipropileno-glicol, glicerol e poli-glicerol.
4. 5. Forma de dosagem farmacêutica encapsulada de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, a qual contém hidroxipropil--celulose.
5. 6. Forma de dosagem farmacêutica encapsulada de acordo com a reivindicação 4, em que o polietileno-glicol é polietileno-glicol 400. 1 • »
6. 7. Forma de dosagem farmacêutica encapsulada de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o composto praticamente insolúvel é seleccionado entre o conjunto constituído por 3--(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)--pirazol e 3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-5-(4-metilsulfinil-fenil)-plrazol. Lisdoa, 14 de- Novembro d° 9Qni O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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