KR100201907B1

KR100201907B1 - 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제

Info

Publication number: KR100201907B1
Application number: KR1019960000385A
Authority: KR
Inventors: 송용봉; 김종대
Original assignee: 양주환; 주식회사서흥캅셀
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 1999-06-15
Also published as: KR970058994A

Abstract

본 발명은 비페닐디메틸디카르복실레이트 0.5~2.0 중량%를 폴리에틸렌글리콜 50~80 중량%, 1 N의 수산화 나트륨 수용액 0.1~5 중량%, 정제수 2~10 중량%, 글리세린 1~8 중량%를 함유한 부형기제에 가용화시켜 내용약물로 사용하고, 피막시켜 제조된 비페닐디메틸디카르복실레이트 용액을 함유한 연질캅셀제에 관한 것이다.

Description

비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제

본 발명은 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시켜 투명한 연질캅셀제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 수 불용성인 비페닐디메틸디카르복실레이트를 폴리에틸렌글리콜과 알칼리수용액의 혼합 용매를 사용하여 가용화시키는 방법과 연질캅셀제의 조성에 관한 것이다.

비페닐디메틸디카르복실레이트(이하“PMC”라 칭함)는 화학명 디메틸-4,4'-디메틸-5,6,-5',6'-디메틸렌-디옥시비페닐-2,2'-디카르복실레이트(C₂₀H₁₉O₁₀: 418.36)로서 일반적으로 간장 질환 치료제로 알려져 있다. PMC는 오미자에서 추출한 성분 중에 Schizandrin C와 유사한 합성유도체로서 중국의학 과학원에서 처음 개발된 약물이다. 이 약은 동물실험에서 사염화탄소나 티오아세티카미드(thioaceticamide)에 의한 독성 간 손상으로 부터 보호작용이 있음이 확인되었다. 또한 임상적으로는 만성 간염 환자에 대한 단기 치료 연구에서는 혈청 ALT치나 빌리루빈치 등을 떨어뜨리는 효과가 있는 반면에 별다른 부작용이 없는 것으로 보고된 바 있다.

그러나 이 약을 제형화하여 경구 투여할시 흡수가 대단히 저조하여 원형약물의 약 70% 정도가 흡수가 안되고 배설되는 문제가 있다. 특히 이 약은 현재 정제 및 경질캅셀 등으로 시판되고 있는데, 이러한 기존 제형을 경구 투여할시에 생체이용율이 20~30%로 낮아지는 문제가 있다.

본 발명은 기존의 정제 및 경질캅셀 등의 기존 제형의 생체이용율이 저하되는 문제점을 개선하고져 생체이용율을 보다 향상시킬 수 있는 제형으로서 연질캅셀제형을 선정하여 연구하였다.

연질캅셀에 충진하는 내용약물은 종래에는 단순한 유성액으로 부터 시작하여 유성기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 고형 분말로 있는 주성분을 분산, 현탁시키는 방법으로 제조하는 방법이 널리 알려져 있다. 그러나 이와 같이 내용약물을 조제 방법으로 한 연질캅셀은 특히 물에 난용성인 약물에서는 경구 투여시 높은 생체이용율을 기대하기는 어렵다. 그래서 보다 진보된 기술로서 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 수용성 기제를 사용함으로서 보다 생체이용율을 향상시킬 수 있는 방법이 개발되어 많이 응용되고 있다.

그렇지만, 수용성 기제를 사용할 경우에도 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 수용성 고상물질을 수용성 액상 기제에 용해 혼합하여 고형분말로 있는 주성분을 분산 현탁시키는 제조 방법으로 할 경우에는 크게 생체이용율을 기대하기는 어렵다. 반면에 수용성 기제에 난용성 약물을 용해시켜 내용약물로 하면 경구 투여시 생체이용율을 크게 향상시킬 수 있고, 개체간의 흡수 편차를 줄일 수 있는 장점이 있다. 이와 같은 장점때문에 난용성 약물로서 알려진 니페디핀, 이부프로펜, 사이크로스포린, 은행잎 엑기스 등의 약물은 수용성 기제에 가용화시켜 연질캅셀제형으로서 시판되고 있다.

따라서 본 발명에서는 종래의 PMC 제제의 기존 제형으로서 문제가 되어 왔던 생체이용율을 향상시키기 위하여 PMC를 가용화시킨 내용약물을 충진한 연질캅셀제로 설계하여, 수용성 기제에 PMC를 가용화시키는 방법을 연구하였다.

PMC를 수용성 기제에 용해하기 위해서는 일반적으로 사용하고 있는 폴리에틸렌글리콜을 단독 처방하여서는 용해하기에 어려움이 있고, 더욱이 장시간 소요하여 용해를 하더라도 연질캅셀 피막에 내용약물을 충진 후 보관할 때에 PMC 약물이 재결정되는 문제가 있다. 본 발명에서는 PMC를 수용성 기제에 용해를 용이하게 하고, 연질캅셀 피막에 충진 후 보관했을 때 PMC 약물의 재결정되는 문제를 해결하기 위하여, 수용성 기제에 알칼리 수용액을 첨가하여 PMC를 용해함으로서 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 PMC 0.5~2.0 중량%를 폴리에틸렌글리콜 50~80 중량%, 1 N의 수산화 나트륨 수용액 0.1~5 중량%, 정제수 2~10 중량%, 글리세린 1~8 중량%를 함유한 부형기제에 가용화시켜 내용약물로 사용하고, 피막시켜 제조된 비페닐디메틸디카르복실레이트 용액을 함유한 연질캅셀제를 제공하는 것이다.

이때 폴리에틸렌글리콜은 상온에서 액상으로 있는 폴리에틸렌글리콜 400을 사용하는 것이 좋다.

1 N 수산화 나트륨 수용액 사용량은 좋게는 0.1~5 중량%, 더욱 좋게는 0.5~3 중량%가 바람직하다. 만약 수산화나트륨 수용액 량이 하한치인 0.1 중량% 이하로 사용한다면 PMC를 용해시키는 시간이 장시간 소요되어 조제 공정에 어려움이 있고, 특히 이렇게 용해를 시키더라도 이 약물을 젤라틴 피막에 충진하여 보관할 때 재결정이 발생하여 문제가 된다. 수산화나트륨 수용액 량을 상한치인 5 중량% 이상으로 사용한다면 내용약물의 pH가 높아져 피막경화 등의 경시변화가 발생하여 연질캅셀의 안정성을 확보하기에 어려운 문제가 있다.

또한 내용액의 조성 중 정제수를 2~10 중량%를 처방하여 사용함으로서 젤라틴 피막의 수분이 내용약물로 전이되는 현상을 줄임으로서 비교적 안정한 내용약물을 유지시키는데 좋다.

그리고 내용액의 조성 중 글리세린을 1~8 중량%를 처방하여 사용함으로서 젤라틴 피막 조성물 중 글리세린이 내용액으로의 전이를 방지함으로서 피막의 경화 및 내용물 중량의 변화를 억제하는데 좋다.

이하 본 발명의 연질캅셀제의 제조방법에 대하여 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에서 상기의 성분을 사용하여 내용 약물을 조제하는 방법은 먼저 주요 부형기제인 50~80 중량%의 폴리에틸렌글리콜과 0.1~5 중량%의 1 N 수산화나트륨 수용액, 2~10 중량%의 정제수, 1~8 중량%의 글리세린을 투입하고 교반기를 사용하여 혼합한다. 다음 이 혼합물을 60℃ 상태로 유지한 후에 PMC 0.5~2.0 중량%에 해당하는 량만큼 투입한 후 균질화기(호모게나이저)를 사용하여 약 5,000~10,000 RPM으로 고속 교반한다. 이 혼합물의 용해를 확인한 다음 교반기를 사용하여 50~100 RPM으로 서서히 교반하면서 온도를 실온 상태까지 유지를 하여, 투명한 내용약물을 얻는다. 본 발명의 젤라틴 피막 조성물로는 연질캅셀용 젤라틴과 글리세린, 정제수를 사용하여 일반적으로 알려진 방법으로 하여 젤라틴피막 용액을 제조한다.

본 발명의 연질캅셀의 제작은 상기의 방법으로 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 Obling 11 Type의 몰드에 500~800 mg씩을 충진, 성형하고 7~10일 정도 건조하여 만든다.

또한 본 발명의 연질캅셀제의 효과로는 물에 난용성인 PMC를 생체이용율을 향상시킬 수 있는 제형 모델로서 투명 연질캅셀로 설계를 하여 PMC를 수용성 기제에 가용화시키는 방법을 연구한 결과, PMC의 재결정을 방지할 수 있는 연질캅셀의 제조함으로서, 기존의 제형에 비하여 월등하게 용출율을 향상시킬 수 있는 제형을 완성하게 된 것이다.

이하 실시예들을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위가 한정된 것은 아니다.

[실시예 1]

내용약물로 5,000캅셀 수량인 3,000g을 조제하기 위하여 먼저 폴리에틸렌글리콜 2,682.5g, 글리세린 60g, 정제수 150g을 약액 용기에 칭량하고 혼합한다. 그리고 1 N 수산화나트륨 수용액 70g을 투입 혼합하고 온도를 60℃까지 유지한 후 이 혼합액에 PMC 37.5g을 투입하고 호모게나이저(균질화기)를 사용하여 5,000~10,000 RPM으로 고속 교반 용해한다. 이 혼합물의 용해를 확인한 다음 교반기를 사용하여 50~100 RPM으로 서서히 교반하면서 온도를 실온 상태까지 유지를 하여, 투명한 내용약물을 얻는다. 젤라틴 피막은 젤라틴 용액 조제 탱크에 젤라틴 21.0kg과 정제수 9.5kg을 넣어 팽윤시키고, 글리세린 19.5kg과 파라옥시안식향산메칠 9.0g, 파라옥시안식향산프로필 2.25g을 투입 후 60℃에서 용해하고 탈포하여 숙성한다. 이와 같이 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 Obling 11 Type의 몰드에 600mg씩을 충진 성형하고 7~10일 정도 건조하여 시제품으로 한다.

[실시예 2]

조성비는 상기의 분량으로 하여 내용약물 조제 방법과 연질캅셀 제작은 실시예 1과 동일하게 하여 만든 것을 시제품으로 한다.

[비교예 1]

조성비는 상기의 분량으로 하여 내용약물 조제 방법과 연질캅셀 제작은 실시예 1과 동일하게 하여 만든 것을 비교예 제형으로 한다.

[비교예 2]

조성비는 중 폴리에틸렌글리콜 4000은 폴리에틸렌글리콜 400과 혼합, 가온(70℃)하여 용해한 후 상기와 동일한 방법으로 내용약물을 조제한다. 연질 캅셀 제작은 실시예 1과 동일하게 하여 만든 것을 비교예 제형으로 한다.

[실시예 3]

재결정 시험

이상의 실시예 1, 2와 비교예 1, 2로 제조한 PMC 함유 연질캅셀을 갖고 실온, 35℃ RH75%, 40℃ RH75%의 가속 조건에서 보관 실험하여 재결정 현상을 관찰한 결과를 아래의 표 1에 표시했다. 재결정 현상의 관찰은 육안 관찰 및 실체 현미경 50배율 관찰로 측정하였다.

* : 재결정 발생하지 않음

0 : 재결정 발생

상기의 시험 결과 실시예 1, 2는 실온, 가속 보관 조건에서 모두 재결정 현상이 발생하지 않은 반면에, 비교예 1, 2는 모두 재결정 현상이 발생하였다. 위의 결과로서 PMC 함유 연질캅셀제의 내용약물을 조성할 때 수산화 나트륨 용액을 첨가함으로서 안정한 내용약물을 유지할 수 있는 것을 확인할 수가 있다.

[실시예 4]

용출 비교 시험

다음은 인공 위액(pH 1.2)에서 본 발명의 실시예 1과 시판 정제, 시판 경질캅셀과의 용출을 비교 실험하였다. 용출 실험은 USP 용출 시험 제 2법(paddle법)으로 하여 용출액 500ml에서 60분간 실시하여 자외선 스펙트로메터로 분석하였다. 결과는 표 2에 표시했다.

상기의 결과로 볼 때 본 발명의 실시예 1의 연질캅셀이 시판 정제와 시판경질캅셀에 비하여 월등하게 용출율이 우수한 것을 알 수가 있다.

Claims

비페닐디메틸디카르복실레이트 0.5~2.0 중량%를 폴리에틸렌글리콜 400 50~80 중량%, 1 N의 수산화나트륨 수용액 0.1~5 중량%, 정제수 2~10 중량%, 글리세린 1~8 중량%를 함유한 부형기제에 가용화시켜 내용약물로 사용하고, 피막시켜 제조된 비페닐디메틸디카르복실레이트 용액을 함유한 연질캅셀제.
부형기제인 50~80 중량%의 폴리에틸렌글리콜 400 과 0.1~5 중량%의 1 N의 수산화나트륨 수용액, 2~10 중량%의 정제수, 1~8 중량%의 글리세린을 투입 교반 혼합 후, 혼합물을 60℃ 상태로 유지한 후에 비페닐디메틸디카르복실레이트 0.5~2.0 중량% 양을 투입한 후 균질화기로 고속 교반하고, 얻어진 투명한 내용약물을 피막 조성물로 피막시켜 제조함을 특징으로 하는 비페닐디메틸디카르복실레이트 용액을 함유한 연질캅셀제의 제조방법.