KR100561318B1 - 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 산성화제 및 폴리비닐피롤리돈을 부형제로 사용하여 아테놀올을 용해시킨 후 연질 젤라틴 캡슐에 충진하거나, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매에 아미노산 및 아테놀올을 용해시켜 수용성 복합체를 제조한 후 연질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써, 젤라틴 셀에의 충진이 용이하고, 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 투여 후 용출 및 흡수가 빠른 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐에 관한 것이다.

아테놀올, 투명 연질 캡슐, 안정성

Description

아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐{Transparent soft capsule containing Atenolol}

본 발명은 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 산성화제 및 폴리비닐피롤리돈을 부형제로 사용하여 아테놀올을 용해시킨 후 연질 젤라틴 캡슐에 충진하거나, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매에 아미노산 및 아테놀올을 용해시켜 수용성 복합체를 제조한 후 연질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써, 젤라틴 셀에의 충진이 용이하고, 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 투여 후 용출 및 흡수가 빠른 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐에 관한 것이다.

일반적으로 연질 캡슐제의 내용물은 액상 또는 현탁상으로 되어 있고, 젤라틴을 주성분으로 하는 캡슐기제에 충진되어 있다. 연질 캡슐은 오미, 오취 또는 착색성이 있는 의약품의 투여에 편리하고, 유상, 현탁상 등 복용하기 힘든 의약품을 고형화하고, 용량을 일정하게 할 수 있다는 특징을 가지고 있다. 연질 캡슐은 사용 할 수 있는 내용물 부형제가 제한되어 있어 캡슐내용물의 가용화가 어렵다는 점과 안정성을 확보할 수 있는 셀 조성의 문제 등으로 인하여, 약물이 현탁상으로 들어있는 불투명 연질 캡슐로 제조되는 것이 일반적이며, 투명 연질 캡슐은 그 종류가 많지 않다.

투명 연질 캡슐은 현탁상의 내용물을 함유하고 있는 불투명 연질 캡슐에 비하여 연질 캡슐의 내용물이 용해상태이므로 젤라틴 셀에 충진하기가 용이하고, 현탁액과 같은 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 제조된 캡슐들의 함량 균일성 유지가 용이하다. 또한, 투명 연질 캡슐 내에 액체상태의 약물을 충진하여 투여 후 신속히 용출 및 흡수되어 높은 혈중농도를 나타내므로 기타의 제제보다 더욱 빠른 효과가 기대되며, 또한 캡슐이 투명하므로 충진된 내용물의 상태를 육안으로도 확인할 수 있어 상품성 또한 뛰어나다.

투명 연질 캡슐을 연질 캡슐로 설계할 때, 일반적으로 내용물 부형제로 사용할 수 있는 물질은 콩기름, 옥수수기름 등의 식물유, 폴리에틸렌글리콜 200-600, 중쇄지방산(medium chain triglyceride), 폴리소르베이트 20-80 등으로 제한되어 있다. 이러한 이유로 주성분을 모두 녹일 수 있고 제조공정중 상분리나 침전물 생성 등의 물리적 안정성에 문제가 생기지 않는 내용물 부형제를 선정하는데 어려움이 따른다.

아테놀올은 국내 뿐 아니라 세계적으로도 가장 많이 사용되는 베타차단제이다. 아테놀올은 교감신경 수용체 가운데 기관지의 평활근 이완, 혈관 이완, 간 및 근육 내에 저장된 글리코겐의 당으로의 전환 등에 관여하는 베타 2 수용체에는 전 혀 영향을 주지 않고, 심장흥분에 관여하는 베타 1 수용체만을 선택적으로 차단하는 신장선택성을 가지고 있어, 당뇨병, 천식 등이 합병된 고혈압 환자에게도 안심하고 사용할 수 있으며, 또한 혈압강하가 쉽지 않은 과도한 흡연의 고혈압 환자에게도 현저한 강압효과를 나타낸다. 또한, 수용성인 아테놀올은 혈액 뇌관문(blood brain barrier)을 쉽게 통과하지 못하므로 중추신경계에 대한 부작용이 거의 없다.

상기한 바와 같은 특성을 가지는 아테놀올의 반감기는 약 6∼9시간 정도이며, 1일 1정의 간편한 복용으로 간편하게 투약할 수 있으나, 경구투여시 흡수가 약 50%밖에 되지 않는다는 문제점을 가지고 있다. 따라서, 아테놀올의 용출과 안정성을 증대시키고, 연질 젤라틴 캡슐에 봉입하여 이를 경구투여함으로써 일반 고형 제제보다 흡수를 증대시킬 수 있는 제형을 개발하는 것이 시급했다.

본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 산성화제 및 폴리비닐피롤리돈을 부형제로 사용하여 아테놀올을 용해시킨 후 연질 젤라틴 캡슐에 충진하거나, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매에 아미노산 및 아테놀올을 용해시켜 수용성 복합체를 제조한 후 연질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써, 젤라틴 셀에의 충진이 용이하고, 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 투여 후 용출 및 흡수가 빠른 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐을 제공하는 것이다.

본 발명의 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐은, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 산성화제 및 폴리비닐피롤리돈을 부형제로 사용하여 아테놀올을 용해시킨 후, 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조되는 것을 특징으로 한다.

연질 캡슐의 제조시 내용물 부형제로서 일반적으로 많이 사용되는 콩기름, 옥수수기름 등의 물질은 경구투여시 물과 섞이지 않기 때문에, 층분리를 일으켜 오히려 약물의 용출을 저하시키는 일이 발생한다. 따라서, 본 발명에서는 물과 친화성이 있는 용매인 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 이용하여 아테놀올을 용해시켜 투명 연질 캡슐을 제조하였다.

그러나, 아테놀올은 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜만 존재시에는 용해되지 않고, 산성화제가 함께 존재해야만 용해된다. 따라서, 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액에 산성화제를 가하여 용해시킨 후, 안정화제로서 폴리비닐피롤리돈을 녹이고 아테놀올을 가하여 완전히 용해시킴으로써 투명 연질 캡슐 내용물을 제조하고, 이를 투명 젤라틴 셀에 충진하여 투명 연질 캡슐을 제조한다.

본 발명의 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐은, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매에 아미노산 및 아테놀올을 용해시켜 수용성 복합체를 제조한 후, 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조될 수 있다.

상기와 같이 아미노산 복합체를 제조하는 경우에는, 폴리에틸렌글리콜과 프 로필렌글리콜의 혼합액에 아미노산과 아테놀올을 가하여 교반하여 용해시킴으로써 투명 연질 캡슐 내용물을 제조하고, 이를 투명 젤라틴 셀에 충진하여 투명 연질 캡슐을 제조한다.

본 발명의 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

친수성 용매인 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 약 60℃로 가열하여 산성화제인 염산, 구연산 및 아스코르빈산 등을 넣어 용해시킨다. 산성화제가 완전히 녹으면 실온으로 냉각시킨 후, 폴리비닐피롤리돈을 녹이고 아테놀올을 가하여 일정 시간 교반하여 녹인다.

본 발명에 있어서 약학적 유효성분인 아테놀올은 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 10∼40중량% 포함되는 것이 바람직하다. 아테놀올이 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 10중량% 미만이면 유효한 약학적 농도에 적합하지 않고, 40중량%를 초과하면 아테놀올을 용해시키기 위한 용매 및 부형제의 양이 부족하여 현탁액이 생성되거나 재결정 또는 침전의 문제가 발생할 수 있으므로 바람직하지 않다.

상기 친수성 용매 중 폴리에틸렌글리콜만 존재시에는 아테놀올이 완전히 분산되지 않으며, 프로필렌글리콜과 함께 사용시 분산이 잘 이루어진다. 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액은 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 60∼90중량% 포함되는 것이 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액이 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 60중량% 미만이면 아테놀올이 완전히 용해되지 않고, 90중량%를 초과하면 연질 캡슐의 부피가 증가하여 경구투여시 복용이 어려워지므로 바람직하지 않다. 폴리에틸렌글리콜의 평균분자량은 200∼600이 바람직하다.

본 발명에서는 아테놀올의 친수성 용매에의 용해를 돕기 위해 산성화제를 첨가하는데, 산성화제는 염산, 구연산 또는 아스코르빈산이 적합하다. 산성화제는 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 2∼10중량% 첨가하는 것이 바람직하다. 산성화제가 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 2중량% 미만으로 포함되면 아테놀올을 완전히 용해시킬 수 없고, 10중량%를 초과하여 포함되면, 내용물의 수소이온농도가 너무 낮아 연질 캡슐제조 후, 피막이 가수분해되어 내용물이 누출될 수 있으므로 바람직하지 않다.

아테놀올의 함량이 20중량%를 초과하면, 보관온도가 떨어지거나 용해가 되지 않은 입자가 존재시 재결정이나 침전이 발생할 수 있으므로, 이런 현상을 억제하기 위하여 안정제로서 폴리비닐피롤리돈을 첨가한다. 폴리비닐피롤리돈은 평균분자량이 2,500∼400,000이 적합하고, 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 0.5∼10중량% 포함되는 것이 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈이 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 0.5중량% 미만으로 포함되면 안정제로서 만족할 만한 기능을 할 수 없고, 10중량%를 초과하여 포함되면 내용물의 점도가 너무 높아 충전이 어려워지므로 바람직하지 않다.

또한, 아미노산 복합체는 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜에 수용성 아미노산과 아테놀올을 가하여 일정시간 교반하여 용해시켜 투명한 액을 얻으므로써 제조된다. 아미노산 복합체의 경우, 산성화제나 안정화제가 따로 첨가되지 않아도 복합체가 형성되면서 용해가 되므로 안정성 측면에서도 우수한 특징을 가진다.

아미노산 복합체의 제조시 약학적 유효성분인 아테놀올은 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 10∼40중량% 포함되는 것이 바람직하다. 아테놀올이 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 10중량% 미만이면 유효한 약학적 농도에 적합하지 않고, 40중량%를 초과하면 아테놀올을 용해시키기 위한 용매 및 부형제의 양이 부족하여 현탁액이 생성되거나 재결정 또는 침전의 문제가 발생할 수 있으므로 바람직하지 않다.

아미노산 복합체의 제조에 사용할 수 있는 아미노산으로는 대부분의 아미노산이 수용성이므로 사용될 수 있지만, 물에 비교적 용해도가 우수한 글리신, 발린, 아스파르트산 또는 프롤린이 바람직하다.

수용성 아미노산은 주약에 대하여 1∼2몰 농도 포함되는 것이 바람직하다. 아미노산이 주약에 대하여 1몰 농도 미만으로 포함되면 만족할 만한 아미노산 복합체의 형성이 어렵고, 2몰 농도를 초과하여 포함되면 아미노산 자체의 용해가 어려워진다. 아미노산의 분자량은 글리신(Mw: 75.07)에서 트립토판(Mw: 204.23)까지 많은 차이가 있으므로, 아미노산은 캡슐 내용물 전체 중량을 기준으로 하여 3∼20중량% 포함되는 것이 바람직하다.

상기와 같이 하여 아테놀올을 용해시켜 투명한 용액을 얻은 후, 통상의 연질 캡슐 피막을 이용하여 투명 연질 캡슐을 제조한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 비교예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

[비교예 1]

성분명	중량%
아테놀올	27.03
폴리에틸렌글리콜 400	54.05
프로필렌글리콜	13.51
염산	5.41

폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액에 염산을 가한 후, 아테놀올을 첨가하여 일정시간 교반하여 완전히 용해시켜 투명한 액을 얻었다.

[비교예 2]

성분명	중량%
아테놀올	27.03
폴리에틸렌글리콜 400	54.05
프로필렌글리콜	13.51
구연산	5.41

폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액을 약 60℃로 가열하고 구연산을 가하여 완전히 녹인 후, 아테놀올을 첨가하여 일정시간 교반하여 완전히 용해시켜 투명한 액을 얻었다.

[비교예 3]

성분명	중량%
아테놀올	27.78
폴리에틸렌글리콜 400	55.56
프로필렌글리콜	13.89
아스코르빈산	2.77

폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액을 약 60℃로 가열하고 아스코르빈산을 가하여 완전히 녹인후, 아테놀올을 첨가하여 일정시간 교반하여 완전히 용해시켜 투명한 액을 얻었다.

[실시예 1]

성분명	중량%
아테놀올	26.88
폴리에틸렌글리콜 400	53.76
프로필렌글리콜	13.44
구연산	5.38
폴리비닐피롤리돈 K-12	0.54

폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액을 약 60℃로 가열하고 구연산을 가하여 완전히 녹이고, 폴리비닐피롤리돈 K-12을 넣어 용해시킨 후, 아테놀올을 첨가하여 일정시간 교반하여 완전히 용해시켜 투명한 액을 얻었다.

[실시예 2]

성분명	중량%
아테놀올	13.09
폴리에틸렌글리콜 400	48.95
프로필렌글리콜	31.41
구연산	2.62
폴리비닐피롤리돈 K-12	3.93

폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액을 약 60℃로 가열하고 구연산을 가하여 완전히 녹이고, 폴리비닐피롤리돈 K-12을 넣어 용해시킨 후, 아테놀올을 첨가하여 일정시간 교반하여 완전히 용해시켜 투명한 액을 얻었다.

[실시예 3]

성분명	중량%
아테놀올	15.04
폴리에틸렌글리콜 400	60.16
프로필렌글리콜	15.04
프롤린	9.76

폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 혼합액에 프롤린과 아테놀올을 첨가하여 일정시간 교반하여 완전히 용해시켜 투명한 액을 얻었다.

상기 비교예 1∼3 및 실시예 1∼3를 조제하여 1.0㎛ 필터로 여과한 후, 이를 젤라틴 셀에 충진하여 아테놀올 연질 캡슐을 제조하였다.

한편, 연질 캡슐의 피막 처방은 가장 일반적으로 사용되고 있는 처방을 사용하였고, 처방의 내용은 다음과 같다.

성분명	중량%
젤라틴	58.2
농글리세린	28.0
D-소르비톨	12.5
보존제	0.4
착향제	0.9

본 발명의 투명한 아테놀올 연질 캡슐 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 Oval 6 type에 성형한 다음, 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 하였다.

[비교예 4]

아테놀올, 유당, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 크로스포비돈 및 이산화규소를 스피드믹서에서 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 넣어 5분간 혼합하였다. 로라티 타정기를 이용하여 타정한 후, 하이코터(Hi-coater)를 이용하여 필름코팅을 하였다.

[시험예 1]

제제의 안정성을 평가하기 위하여, 시료 제조 후 가속조건하(40℃, 75% RH)에서 보관하여 성상의 변화 및 침전물의 생성여부 등을 육안으로 확인하였고, 제조 후 6개월 후에 일정량을 취하여 HPLC로 아테놀올의 함량을 측정하였다.

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	실시예 1	실시예 2	실시예 3
제조직후 성상	무색투명	무색투명	무색투명	무색투명	무색투명	갈색투명
색의 변화	-	-	갈변	-	-	-
침전 여부	-	침전	침전	-	-	-
함량(%)	55.62	96.26	94.42	98.80	99.12	97.12

실시예 3와 같이, 아미노산인 프롤린을 이용하여 수용성 복합체를 제조할 경우, 프롤린이 갈색으로 착색이 되어 무색의 액을 제조할 수 없었다. 비교예 3과 같이, 산성화제로 아스코르빈산을 사용하고, 안정화제를 첨가하지 않았을 경우, 제조 직후에는 무색투명한 액이었으나, 시간이 경과함에 따라 미황색을 거쳐 점점 흑갈색으로 변색되었다. 비교예 2 또는 3과 같이, 산성화제로 구연산 및 아스코르빈산을 사용하고, 안정화제를 첨가하지 않았을 경우, 시간이 경과함에 따라 아테놀올 침전이 생성이 되었으나, 실시예 1 또는 2와 같이, 산성화제로 구연산을 사용하고, 안정화제로 폴리비닐피롤리돈을 사용할 경우, 이런 침전 현상을 억제할 수 있었다.

제조 후 6개월이 경과한 후 아테놀올의 함량을 측정해 본 결과, 비교예 1과 같이, 산성화제로 염산을 사용하고, 안정화제를 첨가하지 않았을 경우, 함량이 거의 50% 정도로 저하되었고, 비교예 2 또는 3과 같이, 산성화제로 구연산과 아스코르빈산을 사용하고, 안정화제를 첨가하지 않았을 경우, 침전이 생성되어 함량 저하가 발생하였다.

그러나, 실시예 1 또는 2와 같이, 산성화제로 구연산을 사용하고 안정화제로 폴리비닐피롤리돈을 사용했을 경우, 침전도 생성되지 않았고 함량 저하도 거의 없음을 알 수 있었다. 또한, 실시예 3과 같이, 아미노산인 프롤린을 사용했을 경우, 침전도 생성되지 않았고 함량 저하도 크지 않았다.

[시험예 2]

아테놀올 연질 캡슐의 용출 특성을 평가하기 위하여 시험액은 정제수를 사용하였고, 시험방법은 대한약전 8개정의 용출시험법 제 2법으로 하였으며, 시험액의 온도는 37±0.5℃, 교반속도는 50rpm에서 실시하였다. 아테놀올의 함량은 USP의 아테놀올정 항의 정량법인 HPLC를 이용하여 구하였다.

	실시예 1	비교예 4
5분	85.7	18.4
10분	99.3	27.1
15분	99.8	37.6
30분	100.1	95.9

아네놀올 연질 캡슐은 연질 캡슐 피막의 붕해시간의 영향을 받으나, 피막이 붕해되면서 대부분 주약이 용출되는 것을 관찰할 수 있었다. 하지만 정제의 경우 붕해시간은 빠르나 약물의 용출율은 비교적 저조하였다.

본 발명의 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐은, 연질 캡슐의 내용물이 액체상태이므로 젤라틴 셀에 충진하기가 용이하고, 현탁액으로 제조시 발생할 수 있는 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 제조된 캡슐들의 함량 균일성 유지가 용이하다. 또한, 투명 연질 캡슐 안에 액체상태의 약물을 충진하여 투여 후 신속히 용출 및 흡수되어 높은 혈중농도를 나타내므로 기타의 고형 제제보다 더욱 빠른 효과가 기대되며, 캡슐이 투명하므로 충진된 내용물의 상태를 육안으로도 확인할 수 있어 상품성 또한 뛰어나다.

Claims (9)

1. 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 산성화제 및 폴리비닐피롤리돈을 부형제로 사용하여 아테놀올을 용해시킨 후, 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조되는 것을 특징으로 하는 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐.
2. 제 1항 있어서, 상기 아테놀올은 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 10∼40중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 투명 연질 캡슐.
3. 제 1항 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매는 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 60∼90중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐.
4. 제 1항에 있어서, 상기 산성화제는 염산, 구연산 및 아스코르빈산으로부터 선택된 1종 이상이고, 캡슐 전체 중량에 대하여 2∼10중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐.
5. 제 1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 평균분자량이 2,500∼400,000이고, 캡슐 내용물 전체 중량에 대하여 0.5∼10중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐.
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