CN114903904A - 瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物，所述药物组合物由包括瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇‑聚(D,L‑乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。此外，还公开了该药物组合物的制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物制剂领域，尤其涉及但不限于瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物。
背景技术
苯二氮
类镇静催眠药是临床常用的静脉麻醉药。瑞马唑仑(CNS7056)是一种新型苯二氮
类药物，具有起效快、维持和恢复时间短、无蓄积、代谢不依赖肝肾功能、无严重副作用等特点，临床应用前景良好。中国专利CN103347519B公开了CNS7056(瑞马唑仑)与阿片样物质组合用于镇静(胃肠镜检查)的给药方案。中国专利申请CN110227161A公开了CNS抑制剂(瑞马唑仑)与阿片样物质联合用于内窥镜检查中的用途。
随着注射用甲苯磺酸瑞马唑仑和苯磺酸瑞马唑仑的先后上市，越来越多的麻醉医生开始了对瑞马唑仑药用盐及芬太尼系列产品联合施用的更多探索。目前二者的联合施用尚存在很多不理想的地方：一方面是因为目前市场上常用的阿片样物质多为注射液形式，而瑞马唑仑药用盐则为粉针剂形式，给药形式不统一，增加医生的用药负担；另一方面，因为联合给药需要人为控制给药时间间隔和药物追加给药剂量，无法实现精准给药，不能最大程度发挥联合给药优势。因此提供一种包含瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射制剂，成为大多数麻醉医生和患者的共同期待，而且，随着“舒适化”麻醉的普及，麻醉医生和患者对二者组合给药的需求越来越高。
发明内容
本发明人在研究中发现瑞马唑仑具有较差溶解性和稳定性，需要用其药用盐的形式，通过长期及大量的试验研究发现，甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)不仅可以提高瑞马唑仑溶解性和稳定性，而且还可以控制瑞马唑仑药用盐的溶出速度，实现梯度释放。
本发明提供一种瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物，所述药物组合物是由包括瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物是由瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。
在上述实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐是指瑞马唑仑的苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、或萘磺酸盐，优选地，为苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。
在上述实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述的pH调节剂为盐酸和氢氧化钠中一种或者两种。这里，所述盐酸可以是稀盐酸，例如浓度为0.01M。所述氢氧化钠可以是稀氢氧化钠水溶液，例如浓度为0.01M。
在上述实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质是指芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、或舒芬太尼，或者其药用盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为芬太尼或枸橼酸芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为瑞芬太尼或盐酸瑞芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为舒芬太尼或枸橼酸舒芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为阿芬太尼或盐酸阿芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸瑞吗唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑；所述阿片样物质为芬太尼或枸橼酸芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑；所述阿片样物质为瑞芬太尼或盐酸瑞芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑；所述阿片样物质为舒芬太尼或枸橼酸舒芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑；所述阿片样物质为阿芬太尼或盐酸阿芬太尼。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)与冻干保护剂在所述的药物组合物中的质量比为(2～50):(0.2～6):(100～400):(60～200)，优选地，所述质量比为(5～50):(0.2～4):(200～400):(60～150)。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑、舒芬太尼或枸橼酸舒芬太尼、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)与冻干保护剂在所述的药物组合物中的质量比为(2～50):(0.2～6):(100～400)：(60～200)，优选地，所述质量比为(5～50):(0.2～4):(200～400)：(60～150)。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑、舒芬太尼或枸橼酸舒芬太尼、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)与冻干保护剂在所述的药物组合物中的质量比为(2～50):(0.2～6):(100～400)：(60～200)，优选地，所述质量比为(5～50):(0.2～4):(200～400)：(60～150)。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑、阿芬太尼或盐酸阿芬太尼、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)与冻干保护剂在所述的药物组合物中的质量比为(2～50):(0.2～6):(100～400)：(60～200)，优选地，所述质量比为(5～50):(0.2～4):(200～400)：(60～150)。
在上述实施方案中，甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)为中国国家药品审评中心(CDE)已批准可用于注射的辅料，甲氧基聚乙二醇聚乳酸mPEG-PLA是一种嵌段共聚物，通过聚乙二醇和乳酸聚合反应而得。一端是亲水链段-甲氧基聚乙二醇，一端是亲油链段-聚乳酸分子量在3000～10000。
另一方面，本发明提供了上述瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)取甲醇，加入处方量的瑞马唑仑药用盐，搅拌5-15分钟；加入处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1-2小时，静置10-30分钟；
(2)将步骤(1)所得混合溶液升温至40-50℃去除有机溶剂，得到含瑞马唑仑药用盐的基质；
(3)将步骤(2)所得基质中加入注射用水，加入处方量阿片样物质，冻干保护剂，搅拌30-45分钟溶解；
(4)使用稀盐酸和/或稀氢氧化钠水溶液调节pH值在4.5～6.5之间；
(5)加入注射用水至全配置量，经0.2μm除菌过滤后分装；经过冷冻干燥后既得所述药物组合物。
在上述制备方法中，甲醇与瑞马唑仑药用盐的体积质量比为(10～30)：(2～50)，优选地，为(10～20)：(5～50)；
在上述制备方法中，所述稀盐酸的浓度可以为0.01M；任选地，所述稀氢氧化钠水溶液的浓度为0.01M。
在上述制备方法中，步骤(3)中可以加入40-60体积％全配制量的注射用水；
任选地，步骤(5)为加至全配置量所述注射用水的余量。
在一些实施方案中，本发明提供了根据上述制备方法制得的瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的药物组合物。
再一方面，本发明提供了上述瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的药物组合物在制备用于胃镜检查、结肠镜检查、支气管镜检查、整形美容术、眼科手术、口腔手术、颅内动脉瘤术等的麻醉和/或镇静的药物中的用途。
有益技术效果：
1)本发明中使用甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，不仅极大提高了瑞马唑仑药用盐在水溶液中的溶解性，而且增加了其稳定性；
2)本发明注射用药物组合物能够实现梯度释放克服医生用药过程中不断追加给药剂量的技术问题，减少给药次数，提高患者用药顺应性；
3)本发明注射用药物组合物制备工艺简单、稳定性高、适合工业化生产。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为实施例1产品体外溶出度曲线图；
图2为实施例2产品体外溶出度曲线图；
图3为实施例3产品体外溶出度曲线图；
图4为实施例4产品体外溶出度曲线图；
图5为实施例5产品体外溶出度曲线图；
图6为实施例6产品体外溶出度曲线图；
图7为实施例7产品体外溶出度曲线图；
图8为对照品体外溶出度曲线图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
本发明使用的甲氧基聚乙二醇聚乳酸(mPEG-PLA)是一种嵌段共聚物，通过聚乙二醇和乳酸聚合反应而得，制备参考“王方等，聚乙二醇改性聚乳酸类材料的合成及应用，合成树脂及塑料，2003，20(6)：58”所公开的方法进行制备，制备产物分子量在3000～10000之间。
实施例1
(1)取甲醇10ml，加入7.5g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌10分钟。加入100g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1小时，静置20分钟。
(2)将步骤(1)所得混合溶液升温至50℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入600ml注射用水，加入0.2g盐酸阿芬太尼，加入100g乳糖，搅拌30分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
实施例2
(1)取甲醇15ml，加入12.5g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌5分钟。加入300g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1.5小时，静置10分钟。
(2)将步骤(1)所得混合液升温至45℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入500ml注射用水，加入4g盐酸阿芬太尼，加入120g乳糖，搅拌30分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
实施例3
(1)取甲醇20ml，加入12.5g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌15分钟。加入400g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌2小时，静置20分钟。
(2)将步骤(1)所得混合液升温至50℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入450ml注射用水，加入6g盐酸阿芬太尼，加入150g乳糖，搅拌35分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
实施例4
(1)取甲醇30ml，加入50g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌10分钟。加入300g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1小时，静置20分钟。
(2)将步骤(1)所得混合液升温至45℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入600ml注射用水，加入0.2g盐酸阿芬太尼，加入120g乳糖，搅拌45分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
实施例5
(1)取甲醇20ml，加入30g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌15分钟。加入250g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1.5小时，静置25分钟。
(2)将步骤(1)所得混合液升温至50℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入600ml注射用水，加入5g盐酸阿芬太尼，加入180g甘氨酸，搅拌30分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
实施例6
(1)取甲醇25ml，加入18g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌10分钟。加入200g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1小时，静置20分钟。
(2)将步骤(1)所得混合液升温至45℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入500ml注射用水，加入5g盐酸阿芬太尼，加入120g甘露醇，搅拌40分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
实施例7
(1)取甲醇15ml，加入30g的苯磺酸瑞马唑仑，搅拌15分钟。加入250g处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1小时，静置30分钟。
(2)将步骤(1)所得混合液升温至45℃去除有机溶剂，得到含苯磺酸瑞马唑仑的基质。
(3)将步骤(2)所得基质中加入600ml注射用水，加入4g盐酸阿芬太尼，加入120g麦芽糖，搅拌20分钟溶解。
(4)使用0.01M的盐酸和0.01M的氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间。
(5)加入注射用水至1000ml，经0.2μm除菌过滤后分装。经过冷冻干燥既得。
对比例1
对照品样品参照中国专利CN108143733B说明书实施例8制备获得。
实施例9稳定性考察
根据国家药典委发布的《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》对实施案例中所得样品进行高温试验(于60℃条件下考察)、光照试验(4500Lx±500Lx)、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)；研究各实施案例所得样品的稳定性。结果如下：
一、影响因素试验考察
二、加速试验
对上述实施例和对比例的产品，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，进行检测，结果见下表：
杂质I为瑞马唑仑盐的水解物。
上述影响因素、加速试验表明，实施例1-7及对比例1在高温60天和加速6月时，杂质增长缓慢，无显著变化。
实施例10
体外溶出测定方法：参照中国药典2020年版四部0931第二法
溶出介质：pH 7.4的磷酸缓冲盐300ml；
温度：37℃；
转速：每分钟60转；
取样时间：120分钟；
取样量：5ml；
含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验；
标准溶液：分别配制瑞马唑仑和盐酸阿芬太尼的标准品溶液
瑞马唑仑测定色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(DIKMA Luster C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；
流动相A：磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH值至3.5)；
流动相B：甲醇；
流速：每分钟1.0ml；
检测波长：230nm；
柱温：40℃；
洗脱方式：梯度洗脱；
洗脱条件：
盐酸阿芬太尼色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，YMC Hydrosphere C18,100x4.6mm,3μm或效能相当的色谱柱。
流动相A:称取5g碳酸铵，溶于900ml水中，混合均匀，用0.22μm滤膜抽滤后，加入100ml四氢呋喃，充分混匀，即得。
流动相B:乙腈
检测器：UV-220nm；
柱温：30℃；
流速：1.5ml/min；
洗脱方式：梯度洗脱
洗脱条件：
计算方法：均用外标法计算累计释放量。
根据附图1-8体外溶出度可知，对比例1该组合物不能实现梯度释放，无法满足患者对延时释药的用药需求。而本发明的注射用药物组合物能够实现梯度释放，可用于克服医生用药过程中不断追加给药剂量的技术问题，减少给药次数，提高患者用药顺应性。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (10)
1.一种瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物，所述药物组合物是由包括瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂及注射用水制备而成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐选自苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐和萘磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、或舒芬太尼，或者其药用盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为阿芬太尼、或盐酸阿芬太尼。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述冻干保护剂包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖、甘氨酸和麦芽糖的一种或多种联用。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)与冻干保护剂在所述的药物组合物中的质量比为(2～50):(0.2～6):(100～400):(60～200)，优选地，质量比为(5～50):(0.2～4):(200～400):(60～150)。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述pH调节剂为盐酸和氢氧化钠中一种或两种。
9.权利要求1-8中任一项所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取甲醇，加入处方量的瑞马唑仑药用盐，搅拌5-15分钟；然后，加入处方量甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，缓慢搅拌1小时-2小时，静置10分钟-30分钟；
(2)将步骤(1)所得混合溶液升温至40-50℃去除有机溶剂，得到含瑞马唑仑药用盐的基质；
(3)将步骤(2)所得基质加入注射用水，加入处方量阿片样物质和冻干保护剂，搅拌30分钟-45分钟溶解；
(4)使用盐酸和/或氢氧化钠调节pH值在4.5～6.5之间；
(5)加入注射用水至全配置量，经0.2μm除菌过滤后分装；经过冷冻干燥后既得所述药物组合物。
10.如权利要求1-8所述药物组合物在制备用于胃镜检查、结肠镜检查、支气管镜检查、整形美容术、眼科手术、口腔手术、或颅内动脉瘤术等中的麻醉和/或镇静的药物中的用途。
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2021
- 2021-02-08 CN CN202110181707.7A patent/CN114903904B/zh active Active
Patent Citations (5)
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