CN102133171A - 延缓释放阿立哌唑的可注射组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明部分涉及发现了包括阿立哌唑和载体的药物组合物，以浓缩药团注射形式给药而获得的延缓释放分布与通过注射包括活性剂的聚丙交酯共乙交酯微球体的制剂而获得的释放分布相似。这一令人惊讶的结果表明药理学上有益的延缓释放制剂可以不涉及与制造聚合物微球体相关的昂贵费用和复杂性。

Description

延缓释放阿立哌唑的可注射组合物
本申请是2004年7月29日递交的申请号为200480025287.8，发明名称为“延缓释放阿立哌唑的可注射组合物”的分案申请。
本发明的背景
以“Abilify”的商标销售的阿立哌唑，是一种多巴胺D2和5-羟色胺5-HT1A受体促效剂和5-羟色胺5-HT2A受体拮抗药。阿立哌唑被用于治疗精神分裂症和其他精神病和CNS方面的紊乱。如美国专利5,006,528中所述。“Abilify”目前以药片的形式用于口服给药。但是，据以前的报道，只有极少数的患者依从口服要求来使用安定药。这样，就存在着改良如阿立哌唑的安定药的给药方法的要求，由此提高患者的依从度，并且最大限度的提高活性剂药理学分布。
发明概述
本发明部分涉及发现了包括阿立哌唑和载体的药物组合物，以浓缩药团注射形式给药而获得的延缓释放分布与通过注射包括活性剂的聚丙交酯共乙交酯微球体的制剂而获得的释放分布相似。这一令人惊讶的结果表明药理学上有益的延缓释放制剂可以不涉及与制造聚合物微球体相关的昂贵费用和复杂性。
从而，本发明涉及用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，包括注射或者植入包括阿立哌唑的组合物，其中阿立哌唑在哺乳动物的血清中存在的时间至少约为7天，优选的至少约14天，更优选的至少约21天，如约三个月。在优选的实施方案中，该组合物包括阿立哌唑在注射媒介物中的悬浮液，如阿立哌唑药物在注射媒介物中的悬浮液。该阿立哌唑药物可包括阿立哌唑(以晶体，非晶体或者无定型形式)，阿立哌唑的盐，阿立哌唑溶剂化物(包括水合物)，或者是阿立哌唑的其他同质异像体。阿立哌唑或者是阿立哌唑药物，可以按照指定的大小添加。例如，阿立哌唑或者是阿立哌唑药物可以在被微粉化为平均直径小于约100微米的物质以后添加，优选的，平均直径约在30和80微米之间，如被Coulter计数器所确定。
在一个实施方案中，阿立哌唑或阿立哌唑药物是以在注射媒介物中至少约50毫克的阿立哌唑的混合物(包括悬浮液)的形式注射的，如至少约70到210毫克或者多至约900到2100毫克，例如少于5400毫克。阿立哌唑的量可以是至少约10毫克/毫升，优选的约20毫克/毫升或者至少约30毫克/毫升。本发明同时也涉及在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以至少约10毫克/毫升的阿立哌唑的注射媒介物的混合物，该混合物中包括增粘剂，还涉及在这样的方法中为有用的组合物。
附图简述
该图将依照本发明的皮下注射(皮下浓缩药团)的释放分布与含阿立哌唑的微球体的注射相比较。
本发明的详细描述
本发明涉及用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，该组合物包括含在注射媒介物中的阿立哌唑的混合物，注射媒介物包括任意的增粘剂。阿立哌唑的量至少约为10毫克/毫升，优选的至少约为20毫克/毫升或者至少约为30毫克/毫升。本发明同时也涉及在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以含至少约50毫克的阿立哌唑的注射媒介物的混合物。
一般情况下，阿立哌唑将会悬浮在注射媒介物中。在一个实施方案中，阿立哌唑为可自由流动的粉末，基本不含有显著数量的药物赋形剂或者其他化合物。例如，阿立哌唑可以以微粉化状态提供，或者以主要是阿立哌唑的形式提供。阿立哌唑药物如果包含，例如，90％或更多的重量的阿立哌唑的话，可以说是主要包括阿立哌唑，并且少量的(如，重量少于10％的)其他物质是，如在阿立哌唑的生产过程中的残留物。在相当纯的阿立哌唑药物也可能出现其他化合物，包括，如，为促进微粉化、研磨或者粉碎所使用的润湿剂，产物或者原材料的残余溶剂。
本发明的组合物不包括持续释放基质。这些持续释放基质是聚合物和其他大分子(清蛋白)，数量占绝大多数，(如，在全部的固体中占50％的重量或者更多的)，当活性剂分散在其中的时候，则减缓本发明的活性剂对患者的暴露或者是生物药效率。经常使用的聚合物基质是聚丙交酯共乙交酯聚合物。由此，本发明的阿立哌唑药物和/或可注射组合物一般不含较大数量的PLGA聚合物基质。
当然，聚合物经常出现在那些活动性根本不涉及延长药物的释放分布的药物组合物中。例如，加入较少数量的聚山梨醇酯，聚胺，聚乙烯醇和聚乙二醇以促进活性剂在它的媒介物中的可分散性。允许的这样的聚合物内含物的数量意图完成这些功能，并且其数量不可能形成实质的基质结构。
该阿立哌唑药物被加入到注射媒介物中。该药物可以分散或者悬浮于媒介物中，这取决于药物在媒介物中的溶解性。优选的媒介物是可以将药物悬浮于其中的水性媒介物。更适宜的，该媒介物包括增粘剂。
粘性的媒介物的粘度为，如，在20℃的温度下至少为20厘泊。在其他的实施方案中，悬浮液的流动相在20℃的温度下的粘度至少约为30厘泊，40厘泊，50厘泊，优选的是60厘泊。这样的粘度可以通过添加如羧甲基纤维素的增粘剂来达到，例如羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，注射媒介物包括至少约1％的体积的羧甲基纤维素钠，优选的约为3％的体积的羧甲基纤维素。
该注射媒介物含有润湿剂，如聚山梨醇酯则更为有益。合适的聚山梨醇酯包括销售商标为“Tween”的聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，和聚山梨醇酯80。该润湿剂可以以增强活性剂的分散性的量加入。适当数量的实例包括约0.1到2％的重量的聚山梨醇酯20。
对注射媒介物也为有益的是使用密度增强剂，如糖类的，例如甘露醇，或者是山梨醇和/或张力调节剂，如氯化钠。在一个实施方案中，张力调节剂的重量约为1％，包括为0.9％的重量。
在一个实施方案中，该组合物包括阿立哌唑药物和注射媒介物，由此提供为获得延长或持续释放分布的令人惊讶的简易和精致的组成。
该阿立哌唑药物可包括阿立哌唑(以晶体，非晶体或者无定型形式)，阿立哌唑的盐，阿立哌唑溶剂化物(包括乙醇合物和水合物)，或者是其他阿立哌唑的同质异像体。优选的盐包括那些不能溶于水性媒介物的盐。制药上的盐，如氢氯化物，氢溴酸盐都是适当的。
本发明的方法包括给药以在此描述的组合物，由此获得在患者体内的延长释放或者是持续释放分布。延长释放分布包括传送实现治疗学上有效数量的阿立哌唑到个体的血浆中持续约至少7天，优选的至少约14天，或者更优选的至少约21天，作为选择可持续至少2、3、4、6或8周或者多至三个月。
在一个实施方案中，该组成可以被当作单独或者是唯一的剂量给药。可是，本发明尤其有益于那些要求持续或者长期治疗的个体，例如那些接受重复剂量超过数周或者数月或者更长时间的患者。在这样的定量给药疗法中，该方法可包括首先给药以第一延长释放制剂，然后第二次给药以第二延长释放制剂。第二制剂与第一制剂可以是相同的、大致相同的或者是不同的，并且可以包括相同的活性剂或者不同的活性剂。例如，第二制剂的给药时间可以是第一次给药后的约7天，或者更长的时间之后，如至少约14天，或者至少约17天，第一次给药导致药剂释放的周期为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天，或者更长。
术语“治疗上的有效数量”的进一步的意思是定义导致任何参数或者是临床症状改进的数量。实际的剂量可能随着每个患者的不同而变化，并且不一定指消除所有疾病症状的总量。
在此所使用的术语“个体”，“对象”或者是“患者”指的是恒温动物，包括但不限于人，如受特定的疾病状态所折磨的哺乳动物。
在此描述的在治疗中所使用的治疗上有效数量的化合物可以由本领域普通技术人员如主治诊断医生通过使用常规的技术方法和类似情况下的获得的观察结果便利地确定。在确定治疗上的有效数量的时候，一些因素都被主治诊断医生考虑在内，包括，但不仅仅限于：哺乳动物的种类；它的体积，年龄，和一般健康状况；相关的特殊疾病；疾病的程度或者是受累或者是严重性；个别患者的反应；曾经用过的特殊的化合物；给药的方式；预备给药的生物药效率特性；剂量疗法的选择；伴随药物的使用；以及其他相关的情况。
给药的方式一般通过注射或者是植入，例如以肌肉的或者是皮下的方式。
依照选择的给药方式的优选的数量可以由此领域内的普通技术人员来确定。药物组合物可以利用此领域内众所周知的技术来生产。有代表性的治疗上有效数量的化合物将会与配药学上可接受的载体相混合。
为了适合于注射，该化合物可以存在于生理学上可接受的药物载体中并且可以以悬浮液的形式给药。例证性的药物载体也包括水，水合甲基纤维素溶液，生理食盐水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇，或者是动物、植物或人工合成的油类。制药上的载体也可以包括本领域内众所周知的防腐剂和缓冲剂。
当组合物被作为可注射的物质使用的时候，包括但不仅仅限于无针注射，它可以被组合到常规的可注射载体中。合适的载体包括生物适合的并且是制药上可接受的溶液。
在优选的实施方案中，药物微粒的大小是可以控制的。通常，药物微粒的物质平均直径小于100微米，如在约1到100微米之间，优选的约为10和100微米，或者约为20和60微米。
在一个实施方案中，单位剂量形态可以以干粉状态储存，例如，被混合为注射使用前的状态，或者是现成可使用的稳定的悬浮液状态。在这里也可以考虑使用本领域内公认的其他适合于储存或者给药的方法。
实验：在对老鼠进行阿立哌唑制剂的单一皮下剂量给药后的阿立哌唑药物代谢动力学评价
物种和品系：Sprague-Dawley鼠，雄性；450+/-50克。
研究组数：5组，15个对象。
组A：三只老鼠用10毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
组B：三只老鼠用20毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
组C：三只老鼠用30毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
组D：三只老鼠用约67毫克的微粒皮下注射一次。
组E：三只老鼠用约40毫克的微粒皮下注射一次。
各组情况表：
Figure BSA00000417475400071
注射途径：皮下(SC)注射进入肩胛间区域。
注射媒介物：水性的稀释液，在0.9％的NaCl水溶液中包含3％的CMC(低粘度)，0.1％的Tween20。
药剂的体积：悬浮液按照下面组成：
组A：0.75毫升的稀释液中含10毫克的粉末
组B：0.75毫升的稀释液中含20毫克的粉末
组C：0.75毫升的稀释液中含30毫克的粉末
组D：0.75毫升的稀释液中含约67毫克的微粒
组E：0.75毫升的稀释液中含约40毫克的微粒
血液收集：在用氟烷麻醉后通过尾部侧面的静脉收集血样。用不含抗凝血剂的注射器来采集血样，然后将所有的血样转移到含K2 EDTA的试管中并且与小球(注册商标为Microtainer；MFG#BD365974)混合。血样经过处理(试管倒转15-20次并且以大于14,000转/秒的速度离心分离2分钟)以分离出血浆。制成的该血浆样本以这样的方式被转移到加标签的扁平试管(注册商标为Microtainer；MFG#BD5962)中，然后在低于70℃的温度下冷冻储存。
血液的量：在第一个24小时内的每个时间点至少收集250微升的血液，然后在其后的每个时间点收集400微升。
获得血浆的时间点：
2小时    24小时    3天    10天    21天
4小时    32小时    4天    14天    24天
8小时    2天       7天    17天    28天
注：当血浆的浓度低于定量限制的时候，该组老鼠停止取血。
获得的结果如图表中所示。令人惊讶的是，单独接受阿立哌唑和注射媒介物浓缩药团注射的老鼠与那些接受散布在PLGA微球体中的阿立哌唑的老鼠实质上是相同的。
通过本发明在前面的详细描述，对于那些本领域内的普通技术人员来说，本发明的修改和变化将是显而易见的。这些修改和变化都通过下面的权利要求书被包括在本发明的范围内。
所有的专利，专利申请公开和在此引用的论文都通过在此引述而合并于本文。

Claims (38)

1.一种用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，该组合物包括在注射媒介物中至少10毫克/毫升阿立哌唑的混合物，以及含有或不含有增粘剂。
2.依照权利要求1的组合物，其中阿立哌唑的释放至少持续7天。
3.依照权利要求2的组合物，其中该增粘剂包括羧甲基纤维素。
4.依照权利要求3的组合物，其中所述的注射媒介物包括至少约1％的体积的羧甲基纤维素钠。
5.依照权利要求4的组合物，其中所述的注射媒介物包括约3％的体积的羧甲基纤维素。
6.依照权利要求2的组合物，其中该注射媒介物进一步包括润湿剂。
7.依照权利要求6的组合物，其中该表面活性剂选自包括聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80的组群。
8.依照权利要求7的组合物，其中该润湿剂是聚山梨醇酯20。
9.依照权利要求8的组合物，其中该该注射媒介物包括约0.1％的重量的聚山梨醇酯20。
10.依照权利要求2的组合物，其中所述的注射媒介物包括密度增加剂。
11.依照权利要求10的组合物，其中所述的密度增加剂包括山梨醇。
12.依照权利要求2的组合物，其中所述的注射媒介物包括张力调节剂。
13.依照权利要求12的组合物，其中所述的张力调节剂包括氯化钠。
14.依照权利要求1的组合物，其中所述的注射媒介物包括约1％的重量的氯化钠。
15.一种组合物，包括至少约10毫克的阿立哌唑，以及包括水、增粘剂、润湿剂、张力剂的水性注射媒介物。
16.一种组合物，包括至少约10毫克的阿立哌唑，以及包括水、约3％的体积的羧甲基纤维素、约0.1％的聚山梨醇酯20和约1％的重量的氯化钠的水性注射媒介物。
17.一种组合物，包括至少约10毫克的阿立哌唑，以及基本上包括水、约3％的体积的羧甲基纤维素、约0.1％的重量的聚山梨醇酯20和约0.9％的重量的氯化钠的水性注射媒介物。
18.一种在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以可注射媒介物中至少约10毫克/毫升的阿立哌唑的混合物，该混合物中含有或不含有增粘剂。
19.依照权利要求18的方法，其中该阿立哌唑的量至少约为20毫克/毫升。
20.依照权利要求19的方法，其中治疗上有效数量的阿立哌唑存在于个体的血浆中至少约7天。
21.依照权利要求19的方法，其中治疗上有效数量的阿立哌唑存在于个体的血浆中至少约14天。
22.依照权利要求19的方法，其中治疗上有效数量的阿立哌唑存在于个体的血浆中至少约21天。
23.依照权利要求19的方法，其中增粘剂包括羧甲基纤维素。
24.依照权利要求23的方法，其中所述的注射媒介物包括至少约1％的体积的羧甲基纤维素钠。
25.依照权利要求24的方法，其中所述的注射媒介物包括约3％的体积的羧甲基纤维素。
26.依照权利要求25的方法，其中所述的注射媒介物进一步包括润湿剂。
27.依照权利要求26的方法，其中表面活性剂选自包括聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80的组群。
28.依照权利要求27的方法，其中该润湿剂为聚山梨醇酯20。
29.依照权利要求28的方法，其中该注射媒介物包括约0.1％的重量的聚山梨醇酯20。
30.依照权利要求22的方法，其中所述的注射媒介物包括密度增强剂。
31.依照权利要求30的方法，其中所述的密度增强剂包括山梨醇。
32.依照权利要求22的方法，其中所述的注射媒介物包括张力调节剂。
33.依照权利要求32的方法，其中所述的张力调节剂包括氯化钠。
34.依照权利要求21的方法，其中所述的注射媒介物包括约1％的重量的氯化钠。
35.依照权利要求18的方法，其中组合物通过注射的形式给药。
36.依照权利要求18的方法，其中组合物通过肌肉或者是皮下给药。
37.依照权利要求18的方法，进一步包括在第一次给药至少约7天后第二次给药组合物。
38.依照权利要求18的方法，进一步包括在第一次给药至少约14天后第二次给药组合物。
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