CN102525915B - 一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及一种持续释放注射制剂，包括精神类药物和非水性载体，该制剂可以在至少1周内持续释放。所述持续释放注射制剂缓释效果更好，更长效，更稳定，剂型简单，无须冻干，制备工艺更简易，成本更低廉，而且使用更方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种持续释放注射制剂，尤其涉及一种用于精神类药物的持续释放注射制剂，该制剂可以在至少1周内持续释放。本发明还涉及所述持续释放注射制剂的制备方法和用途。
背景技术
为了产生药理效应，药物必须在其体内作用部位达到适当的浓度。药物利用度受众多因素的影响，包括给药量、从其给药部位吸收的程度和速度、其分布、在组织内的结合或定位、其生物转化和排泄。药物利用度的一个常用指标是给药后患者血液或血浆或其它适当的体液或组织中达到的药物浓度。
血浆药物浓度可以提供很有用的信息，例如包括关于不同药物剂型和/或不同给药途径的比较信息。此外，各种药物效应包括所需要的药理效应(即药物治疗效应)及不希望有的药理效应(即副作用)，它们与特定的血浆药物浓度或血浆药物浓度范围相关。
常规口服剂型可描述为“立即释放”，因为基本上在给药后的很短时间(即数分钟)内药物的全部剂量都从剂型中释放出来。当释放的大量药物被吸收时，血浆药物浓度典型地迅速升至最高浓度即峰浓度，继而因药物在组织内分布、结合即定位、生物转化和/或排泄而降低。
为了延长药物在体内的作用时间，现在已有许多关于口服缓释药物剂型的技术，例如专利申请CN1684670A公开了一种口服囊形片芯剂型的缓释制剂。但是，根据以前的报道，只有极少数的患者依从口服要求来使用精神类药品，而且口服给药存在吸收慢且不规则，药效容易受肠胃功能以及胃肠内容物影响，容易体内被破坏而失效等缺陷。这样就存在着改良精神类药品给药方法，开发长效、稳定、副作用低、使用方便剂型的要求，从而提高患者的依从度，并且最大限度地提高药物活性剂药理学分布。
CN1845721A公开了一种采用浓缩药团注射形式给药的阿立哌唑给药方法，在一定程度上延长了药物的释放时间，但浓缩药团的制备工艺复杂，成本高，产品价格昂贵，而且药物本体与水性注射媒介物组合，该种制剂方式不但增加了制备工艺的复杂程度，而且对药物本体及制剂的稳定性有不良影响，减少了药物保存期限以及用药的安全性。
CN1870980B公开了一种控释阿立哌唑注射剂，主要涉及一种含有无菌冻干阿立哌唑的注射剂，在使用时，将该控释制剂与水组合用于注射，在至少一周期间释放阿立哌唑。这种制剂虽然延长了药物释放时间，但是所述药物活性成分与水性溶剂组合，这种制剂类型制备工艺复杂，尤其需要将所述制剂进行冻干，而且这种制剂产品使用不便，药物的缓释效果以及稳定性均不甚理想。
发明内容
本发明旨在提供一种缓释效果更好，更长效、更稳定，剂型简单，无须冻干，制备工艺更简易，成本更低廉，而且使用方便的持续释放注射制剂。
虽然采用缓释方法为精神类患者给药已经在现有技术中有所披露，但并非所有精神类药物都适合采用缓释注射制剂的方式给药。本申请发明人在试验中发现，精神类药物，尤其是发明人优选的三类药物与非水性载体组合来制备缓释注射制剂产生了令人惊奇的稳定效果，获得了更长的缓释时间。
本发明提供的持续释放注射制剂包括精神类药物和非水性载体，该制剂可以在至少1周内持续释放。
所述精神类药物为阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其药学上可接受的盐。
所述非水性载体包括：一种或多种分散介质，任选地，包含一种或多种缓冲剂，优选地，该制剂可以在至少2周内持续释放。
所述分散介质选自注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、中链甘油三酯或增溶剂，优选地，所述注射用油选自芝麻油、大豆油、花生油或茶油，增溶剂选自卵磷脂、普郎尼克F-68或聚氧乙烯蓖麻油。
所述精神类药物在分散介质中的体积按重量计在1％至40％的范围内。
所述分散介质选自注射用油、甘油、丙二醇或聚乙二醇。所述注射用油选自芝麻油、大豆油。
所述精神类药物的平均粒度在0.1至60微米，优选地，平均粒度在0.1至40微米，更优选地，平均粒度在0.1至20微米，特别优选地，平均粒度在0.5至10微米。
所述剂型可以在至少2周内持续释放，优选地，可以在至少3周内持续释放，更优选地，可以在至少4周内持续释放，特别优选地，可以在至少6周内持续释放。
进一步地，本发明提供一种制备持续释放注射制剂的方法，包含药物研磨和分散步骤。
所述制备持续释放注射制剂的方法，先进行药物研磨，将药物平均粒度降到0.1至60微米，优选地，降到0.1至40微米，更优选地，降到0.1至20微米，特别优选地，降到0.5至10微米，然后将药物在分散介质中分散。该方法尤其适用于分散介质为注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等非水性载体。
所述制备持续释放注射制剂的方法，先将药物在分散介质中进行分散，然后进行药物研磨，将药物平均粒度降到0.1至60微米，优选地，降到0.1至40微米，更优选地，降到0.1至20微米，特别优选地，降到0.5至10微米。该方法尤其适用于分散介质选自中链甘油三酯、注射用油等非水性载体。
优选的，在制备持续释放注射制剂方法的最后还包括高压均质步骤。所述高压均质是指是通过往复泵将被加工物料以高压形式送至均质阀，使物料流经阀盘与阀座微小间隙的瞬间受到湍流、空穴、剪切等复合力的作用，达到均质、乳化的目的。在制备非水载体的持续释放注射制剂中，高压均质并非必须步骤，单纯使用研磨技术也可以制得混悬注射剂。
更进一步地，本发明提供了将所述注射制剂在制备用于治疗精神病药物中的应用。
本发明提供的制剂主要存在如下优点：
(1)缓释效果更长，不但提高了制剂本身的物理稳定性，药物成分在制剂中的化学稳定性也大大改善，确保了产品在贮存期安全、有效；
(2)增加了患者服用的依从性；
(3)剂型简单，毒副作用少；
(4)制备工艺大大简化，降低了生产成本，更利于工业化生产。
说明书附图
图1为阿立哌唑聚乙二醇注射剂平均血药浓度时间曲线图
图2为阿立哌唑大豆油注射剂平均血药浓度时间曲线图
图3为阿立哌唑花生油注射剂平均血药浓度时间曲线图
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，下面结合实施例来进一步说明，但本发明的范围并非限定于此。
实施例1制备阿立哌唑聚乙二醇注射剂(100mg/ml)
首先将阿立哌唑50g，PEG400 500ml加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨3～5分钟，粉碎大颗粒，使药物与聚乙二醇充分混匀，然后提高研磨转速，再以45赫兹继续研磨30分钟。
然后加入到高压对射流均质机中(Nano DeBEE)，保持入口温度约40℃，在500bar下高压均质循环3次，得到初级混悬液，收集待用。然后将入口温度调至10℃，在1500bar下均质初级混悬，液循环6次，收集药液。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品有如下特征：体积平均粒径D4，3为12.61μm。
实施例2制备阿立哌唑聚乙二醇注射剂(200mg/ml)
首先，将阿立哌唑100g，PEG400 500ml加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨3～5分钟，粉碎大颗粒，使药物与聚乙二醇充分混匀，然后提高研磨转速，再以45赫兹继续研磨40分钟。
然后，加入到高压对射流均质机中(Nano DeBEE)，保持入口温度约40℃，在500bar下高压均质循环3次，得到初级混悬液，收集待用。然后将入口温度调至10℃，在1500bar下均质初级混悬，液循环6次，收集药液。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品有如下特征：体积平均粒径D4，3为8.07μm。
实施例3制备阿立哌唑大豆油注射剂(200mg/ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎至D4，3为3.45μm。
然后，将阿立哌唑100g，注射用大豆油500ml以卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)进行初步分散(20赫兹3分钟)，再以40赫兹研磨20分钟。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品有如下特征：体积平均粒径D4，3为2.13μm。
实施例4制备阿立哌唑大豆油注射剂(300mg/ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎至D4，3为3.45μm。
然后，将阿立哌唑300g，注射用大豆油1000ml以研磨机(SWZX-0.4-B型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)进行初步分散(1000rpm研磨5分钟)，再以2200rpm继续研磨9分钟。
最后，将样品加入到高压对射流均质机中(Nano DeBEE)，保持入口温度约30℃，在800bar下高压均质循环3次，得到初级混悬液，收集待用。将入口温度调至10℃，在2000bar下均质初级混悬液循环6次，得到最终样品。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品有如下特征：体积平均粒径D4，3为1.70μm。
实施例5制备阿立哌唑MCT注射剂(200mg/ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑200g粉碎至D4，3为4.45μm。
然后，将粉碎后的阿立哌唑和MCT(中链甘油三酯)1000ml加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨3～5分钟，使药物与聚乙二醇预分散，然后提高研磨转速，再以45赫兹继续研磨30分钟。
最后，将样品加入到高压对射流均质机中(Nano DeBEE)，保持入口温度约40℃，在500bar下高压均质循环3次，得到初级混悬液，收集待用。将入口温度调至10℃，在1500bar下均质初级混悬液循环6次，得到最终样品。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品有如下特征：体积平均粒径D4，3为2.53μm。
实施例6制备阿立哌唑花生油注射剂(200mg/ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎至D4，3为6.45μm。
然后，将阿立哌唑200g，注射用花生油1000ml以研磨机(SWZX-0.4-B型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)进行分散研磨5分钟。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品有如下特征：体积平均粒径D4，3为5.11μm。
实施例7制备阿立哌唑芝麻油注射剂(100mg/ml)
方法与实施例5相同，区别在于将MCT替换为芝麻油，药物在流粉碎机中粉碎后的D4，3为10.45μm。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品体积平均粒径D4，3为8.20μm
实施例8制备阿立哌唑聚氧乙烯蓖麻油注射剂(100mg/ml)
方法与实施例3相同，区别在于将大豆油替换为聚氧乙烯蓖麻油。
以MASTERSIZER 2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品体积平均粒径D4，3为4.13μm。
实施例9制备伊潘立酮大豆油注射剂(100mg/ml)
方法与实施例3相同，区别在于将阿立哌唑替换为伊潘立酮，将伊潘立酮粉碎至D4，3为18.61μm，分散研究后体积平均粒径D4，3为9.31μm。
实施例10制备帕潘立酮大豆油注射剂(100mg/ml)
方法与实施例3相同，区别在于将阿立哌唑替换为帕潘立酮，将帕潘立酮粉碎至D4，3为37.56μm，分散研究后体积平均粒径D4，3为18.21μm。
试验例1药代动力学实验
1、实验目的
评价本发明长效注射剂在比格犬中的药代动力学研究。
2、受试样品
| 组别 | 受试制剂 | 规格 | 储存条件 |
| 1 | 实施例2注射剂 | 200mg | 阴凉处保存 |
| 2 | 实施例3注射剂 | 200mg | 阴凉处保存 |
| 3 | 实施例6注射剂 | 200mg | 阴凉处保存 |
3、实验动物
选用12只购自北京玛斯生物技术有限公司的普通比格犬，雌雄各半，实验开始时动物周龄为8月-1.5年，实验开始动物体重为7～10kg。
4、动物的选择和禁食
实验动物必须健康并适应环境，给药前禁食10-16hr。
5、实验设计
比格犬12只，雌雄各半，按下表进行实验，
| 组别 | 雄性 | 雌性 | 受试制剂 | 受试物剂量 | 给予方式 | 采集样本 |
| 1 | 2 | 2 | 实施例2注射剂 | 1瓶/只 | 肌注 | 血浆 |
| 2 | 2 | 2 | 实施例3注射剂 | 1瓶/只 | 肌注 | 血浆 |
| 3 | 2 | 2 | 实施例6注射剂 | 1瓶/只 | 肌注 | 血浆 |
6、受试物给药
采用直接给药方式，在犬大腿肌肉注射。
7、样本收集
每个时间点取血液2mL，肝素钠抗凝，采集时间点为：取样时间点：给药前(0hr)和15min，30min，1h，3h，6h，9h，24h，48h，4天，7天，10天，15天，20天，25天，30天，35天，40天，45天；收集的血浆在分析前保存于-80℃环境中。
8、样本分析
分析方法的验证和样品分析按照SFDA关于生物样品分析的指导原则进行。
血药浓度数据的分析采用WinNolin软件分析计算药动学参数。生物等效性分析Cmax和AUC0-t采用双单侧t检验评价有无差异，Tmax采用非参数检验评价有无差异。
9、实验结果
图1、图2和图3分别显示了肌注实施例2、实施例3、实施例6的注射剂后比格犬体内平均血药浓度曲线，
结果显示，以非水性载体制成的注射剂具有稳定的长效释放效果，从图1可以看出阿立哌唑聚乙二醇注射剂表现了长达3周的稳定血药浓度，从图2可以看出阿立哌唑大豆油注射制剂表现了至少40天的稳定血药浓度，从图3可以看出阿立哌唑花生油注射剂表现了至少30天的稳定血药浓度。
经实验表明，本发明缓释效果更好，可以至少在1-6周内持续、稳定地释放药物，达到长效治疗的作用。
Claims (18)
1.一种持续释放注射制剂，包括精神类药物和非水性载体，该制剂可以在至少1周内持续释放，所述制剂是无水的，所述精神类药物在分散介质中的体积按重量计在1％至40％的范围内，所述精神类药物的平均粒度在0.1至60微米，所述精神类药物为阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其药学上可接受的盐，
所述非水性载体包括一种或多种分散介质，任选地，包括一种或多种缓冲剂，所述分散介质选自注射用油、聚乙二醇或中链甘油三酯；
所述注射用油选自芝麻油、大豆油、花生油或茶油。
2.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述精神类药物的平均粒度在0.1至40微米。
3.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述精神类药物的平均粒度在0.1至20微米。
4.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述精神类药物的平均粒度在0.5至10微米。
5.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述剂型可以在至少2周内持续释放。
6.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述剂型可以在至少3周内持续释放。
7.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述剂型可以在至少4周内持续释放。
8.根据权利要求1所述的持续释放注射制剂，其特征在于，所述剂型可以在至少6周内持续释放。
9.一种制备权利要求1-8任意一项所述的持续释放注射制剂的方法，包含药物研磨、分散步骤，任选地，还包括高压均质步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，先进行药物研磨，将药物平均粒度降到0.1至60微米，然后将药物在分散介质中分散，任选地，最后进行高压均质步骤。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，将药物平均粒度降到0.1至40微米。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，将药物平均粒度降到0.1至20微米。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，将药物平均粒度降到0.5至10微米。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，先将药物在分散介质中进行分散，然后进行药物研磨，将药物平均粒度降到0.1至60微米，任选地，最后进行高压均质步骤。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，将药物平均粒度降到0.1至40微米。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，将药物平均粒度降到0.1至20微米。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，将药物平均粒度降到0.5至10微米。
18.根据权利要求1-8任意一项所述的持续释放注射制剂在制备用于治疗精神病药物中的应用。
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