KR102135537B1

KR102135537B1 - 제약 조성물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR102135537B1
Application number: KR1020197015121A
Authority: KR
Inventors: 제프리 미슬링; 에밀리 알. 롤페스 메이어링; 헨리 메이어; 셀레스트 온디치
Original assignee: 스파인테라
Priority date: 2016-10-28
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2020-07-17
Also published as: ES2784522T3; CA3042009A1; KR20190084998A; JP6712003B2; EP3515404B1; WO2018080521A1; US11771707B2; IL266205B; AU2016428204A1; CA3042009C; US10925883B2; MX2019004830A; AU2016428204B2; PH12019500947A1; CN117503709A; US20190269698A1; CN114146057A; BR112019008493A2; US20210186988A1; JP2019533716A

Abstract

본 발명의 실시양태는 적어도 1종의 중합체에 실질적으로 분산된 적어도 1종의 API 및 동결건조보호제를 외부 표면 상에 포함하는 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체이며, 여기서 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체는 약 10 μm 미만의 D99[num] 입자 직경; 약 0.8 내지 약 1.0의 D90[num] 원형도 값을 갖고; 중합체의 약 20 내지 약 40 중량%의 중량으로 API를 포함하는 것인, 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체에 관한 것이다. 다른 실시양태는 이러한 마이크로구체를 포함하는 주사가능한 조성물, 및 대상체에게 이러한 주사가능한 조성물을 투여함으로써 수많은 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물 및 그의 용도

특정 상태 (예를 들어, 요통 및 좌골신경통을 포함한 관련 불쾌감)를 앓고 있는 환자는 때때로 신체 내의 공간 (예를 들어, 근육 또는 경막외강) 내로 주사되는 조성물로 치료된다. 환자가 수개월의 기간에 걸쳐 2 또는 3회 주사를 받는 것은 드물지 않으며, 이는 의학적 합병증의 위험을 증가시키고, 또한 고비용이고, 불편하고, 시간-소모적일 수 있다.
본 발명에 대한 선행기술문헌으로는 국제 공개 공보 WO 2011/080733, 미국 특허 출원 번호 2013/0195933, 미국 특허 출원 번호 2003/0099682, 국제 공개 공보 WO 2012/110886 및 미국 특허 출원 번호 2011/0206773이 있다.

도면은 일반적으로, 예로서, 그러나 비제한적으로, 본원에서 논의된 다양한 실시양태를 예시한다.
도 1은 폴리(락트산) (PLA), 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA 75:25), PLA 및 PLGA (85:15)의 블렌드, 및 PLGA (85:15)로 제조된 마이크로구체의 분해 속도의 플롯이다.
도 2는 PLA, PLGA (75:25), PLA 및 PLGA (85:15)의 블렌드, 및 PLGA (85:15)로 제조된 마이크로구체의 시간의 함수로서의 M_w의 평균 변화의 플롯이다.
도 3은 PLA, PLGA (75:25), PLA 및 PLGA (85:15)의 블렌드, 및 PLGA (85:15)로 제조된 마이크로구체의 시간의 함수로서의 M_n의 평균 변화의 플롯이다.

이제 개시된 대상의 특정 실시양태가 상세하게 언급될 것이며, 이의 예는 부분적으로 첨부 도면에 예시되어 있다. 개시된 대상이 열거된 청구범위와 함께 기재될 것이지만, 예시된 대상이 청구범위를 개시된 대상으로 제한하는 것으로 의도되지는 않음을 이해할 것이다.

본 개시내용은 일반적으로 내부에 분산된 적어도 1종의 활성 제약 성분 (API)을 포함하는 마이크로구체를 포함하는 주사가능한 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 다른 것들 (예를 들어, 부형제) 중에서, 비히클을 추가로 포함한다.

본원에 기재된 마이크로구체는 여러 유리한 특색을 갖는다. 이들 마이크로구체 특색은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

● API의 지속 방출 기간을 나타냄;

● 본원에 기재된 API(들)의 실질적으로 제어된, 낮은 버스트 방출을 나타냄;

● 주사 비히클 중에 현탁되는 경우에, 심지어 장기간 후에도 실질적으로 응집되지 않음;

● 비-혈전형성임;

● 비히클과 별도로 제공되고, 예를 들어 관리 시점에 재구성될 수 있음;

● 수동 (예를 들어, 진탕), 볼텍스 또는 다른 장비 (예를 들어, 단일- 또는 이중-배럴 시린지)에 의해 비히클과 용이하게 합해져 실질적으로 비히클과의 완전한 혼합을 보장할 수 있음;

● 높은 약물 부하를 가질 수 있음;

● 안정하고, 주사후 장기-지속되어, 1회 주사로도 대상체 (예를 들어, 인간 대상체 또는 동물 대상체, 예컨대 영장류, 개, 고양이, 돼지, 소, 말, 양 등)를 치료하기 위한 보다 적은 반복 주사를 가능하게 함;

● 모세관을 통해 이동하기에 충분히 작음;

● 마이크로구체 내의 API(들)이 통증을 치료하도록 의도되는 경우에, 국부 통증 완화를 가능하게 함; 및

● 일반적으로 사용하기에 용이함.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 유동성이다. 마이크로구체가 주사되는 경우에 동맥 또는 정맥을 폐색하지 않는 한, 그것은 적합한 유동성의 주사가능한 조성물의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 비히클은 액체 비히클이다. 다른 실시양태에서, 비히클은 유동성의 생체재흡수성 중합체, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-코-글리콜산, 폴리락트산-코-카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리 락트산-블록-폴리 에틸렌 글리콜, 폴리 글리콜산-블록-폴리 에틸렌 글리콜, 폴리 락티드-코-글리콜리드-블록-폴리 에틸렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜-블록-지질, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리 비닐 알콜, 글리코사미노글리칸, 폴리오르토에스테르, 폴리사카라이드, 폴리사카라이드 유도체, 폴리히알루론산, 폴리알긴산, 키틴, 키토산, 키토산 유도체, 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리펩티드, 폴리리신, 폴리글루탐산, 알부민, 폴리무수물, 폴리히드록시 알카노에이트, 폴리히드록시 발레레이트, 폴리히드록시 부티레이트, 단백질, 폴리포스페이트 에스테르, 지질, 및 그의 혼합물이다.

본원에 기재된 주사가능한 조성물 뿐만 아니라 그 내부에 포함된 마이크로구체는 실질적으로 비발열성이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 중합체에 실질적으로 분산된 API를 포함하는 마이크로구체 및 친수성 비히클을 포함하며, 여기서 마이크로구체의 표면은 친수성이고, 마이크로구체는 비히클에 실질적으로 분산가능하다. 대안적 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 중합체에 실질적으로 분산된 API를 포함하는 마이크로구체 및 소수성 비히클을 포함하며, 여기서 마이크로구체의 표면은 소수성이고, 마이크로구체는 비히클에 실질적으로 분산가능하다.

본원에 사용된 용어 "중합체에 실질적으로 분산된" 및 "그 중합체에 실질적으로 분산된"은 일반적으로 API가 마이크로구체의 내부 중합체와 혼합된다는 것을 의미한다. API는 마이크로구체의 내부 전반에 걸쳐 고르게 혼합될 수 있거나, 또는 마이크로구체 내의 약물의 포켓에 존재할 수 있다. 이들 어구는 또한 각각의 마이크로구체의 표면의 임의의 부분 상에 API의 식별가능한 고체 형태 (예를 들어, 결정)가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 API는 중합체에 실질적으로 분산되고, 조성물에는 주사 비히클에 불용성인 API가 달리 실질적으로 없다. 주사 전자 현미경 (SEM)은 마이크로구체의 표면 상에 유리 약물 또는 다른 고체의 존재 또는 부재를 평가하는데 사용될 수 있는 적어도 1종의 방법이다.

본원에 기재된 주사가능한 조성물에 존재하는 비히클은 주사가능한 조성물을 원하는 부위 또는 부위들로 전달하는데 적합한 임의의 비히클일 수 있다. 비히클은 염수, 멸균수, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비히클의 예는 염화나트륨 주사 USP (0.9%), 링거 주사 USP, 락테이트화 링거 주사 USP, 락트산나트륨 주사 USP, 덱스트로스 주사 USP (5% 또는 10%), 정박테리아 주사용수 USP 및 멸균 주사용수 USP를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 비히클은 액체 비히클로서 사용하기에 적합하고 적절한 물질을 포함하는 친수성 액체 비히클일 수 있다. 일부 실시양태에서, 친수성 액체 비히클은 물을 포함할 수 있다.

다른 실시양태에서, 비히클은 액체 비히클로서 사용하기에 적합하고 적절한 물질을 포함하는 소수성 액체 비히클일 수 있다. 예를 들어, 소수성 액체 비히클은 살아있는 종으로부터 유래된 오일 (예를 들어, 식물-유래 오일, 예컨대 아몬드 오일, 바바수 오일, 블랙 커런트 종자 오일, 보리지 오일, 카놀라 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 오일, 팜핵 오일, 평지씨 오일, 홍화 오일, 대두 오일, 해바라기 오일 및 참깨 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않는 식물성 오일; 또는 동물 오일, 예컨대 스쿠알렌), 실리콘-함유 오일로부터 유래된 오일, 및 합성 소수성 액체 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 다른 소수성 비히클은 피마자 오일, 스쿠알란, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 세틸 알콜, 및 스테아릴 알콜을 포함한다.

본원에서 고려되는 주사가능한 조성물은 항산화제, 완충제, 염, 동결건조보호제, 블로킹방지제, 킬레이트화제, 분산제, 전해질, 유화제, 중화제, 보존제, 안정화제, 표면 장력 환원제, 계면활성제, 소포제, 장성 작용제, 점도 조정제, 및 그의 조합을 포함한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있으나, 반드시 포함할 필요는 없다. 일부 실시양태에서, 이들 성분 중 1종 이상은, 본원에 기재된 마이크로구체가 동결건조될 때 응집을 감소시키는 것을 돕고/거나; 주사가능한 조성물 중 마이크로구체의 현탁액을 안정화시켜 마이크로구체가 저장 또는 사용 중에 임의의 실질적인 방식으로 침강되거나 응집되지 않도록 하는 것을 비롯하여, 다양한 방식으로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 성분 중 1종 이상은, 패키징 및/또는 재구성을 보다 용이하게 하는 것을 비롯하여, 다양한 방식으로 작용할 수 있다.

소포제는 실리콘, 예컨대 폴리디메틸 실록산, 글리콜 폴리실록산, 메틸페놀 폴리실록산, 트리알킬 또는 테트라알킬 실란, 소수성 실리카 탈포제 및 그의 혼합물; 및 시클로덱스트린을 포함한다.

완충제는 HEPES, 및 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 숙시네이트 및 보레이트의 산 및/또는 염기 형태의 적합한 조합, 예컨대 시트르산나트륨 2수화물 및 붕산으로부터 제조된 것을 포함한다. 포스페이트 완충제는 이염기성 인산나트륨 및 일염기성 인산나트륨으로 구성될 수 있다. 예는 인산일나트륨 1수화물, 이염기성 인산나트륨 7수화물 및 일염기성 인산나트륨 1수화물을 포함한다. 완충제는 조성물의 pH를 제어하는데 효과적인 양으로 임의의 조성물에 제공될 수 있다. 주사가능한 조성물은 임의의 적합하고 적절한 pH를 가질 수 있다. 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 약 8.5 미만의 pH를 가질 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 약 7.0 내지 약 8.5; 약 3.0 내지 약 6.5; 약 3.5 내지 약 5.0; 약 6 내지 약 8.5; 약 7 내지 약 8; 약 7 내지 약 7.6; 또는 약 7.5 내지 약 8의 pH를 가질 수 있다. 완충제의 포함은 의도된 표적 생리학의 화학 또는 환경 인자 (pH 등)에 좌우될 수 있다.

동결건조보호제는 동결건조 및 후속 저장 시 마이크로구체의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 유의하게 방지하거나 감소시키기 위해, 및/또는 건조 공정 동안 및 마이크로구체가 건조 형태로 취급되는 공정 단계 동안 마이크로구체의 응집을 감소시키기 위해 첨가되는 부형제를 포함한다. 유용한 동결건조보호제는 당 및 그의 상응하는 당 알콜; 아미노산, 예컨대 글루탐산일나트륨 또는 히스티딘; 염, 예컨대 염화나트륨 및 중탄산나트륨; 메틸아민, 예컨대 베타인; 액방성 염, 예컨대 황산마그네슘; 폴리올, 예컨대 3가 이상의 분자량의 당 알콜, 예를 들어 글리세린, 덱스트란, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉스(Pluronics)®; 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 동결건조보호제의 추가의 예는 글리세린 및 젤라틴, 및 당 멜리비오스, 멜레지토스, 라피노스, 만노트리오스 및 스타키오스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 환원당의 예는 글루코스, 말토스, 락토스, 말툴로스, 이소-말툴로스 및 락툴로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비-환원당의 예는 당 알콜 및 다른 직쇄 폴리알콜로부터 선택된 폴리히드록시 화합물의 비-환원 글리코시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 당 알콜의 예는 디사카라이드, 예컨대 락토스, 말토스, 락툴로스 및 말툴로스의 환원에 의해 수득된 화합물인 모노글리코시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 글리코시드 측기는 글루코시드 또는 갈락토시드일 수 있다. 당 알콜의 추가의 예는 글루시톨, 말티톨, 락티톨 및 이소-말툴로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 적어도 1종의 중합체에 실질적으로 분산된 적어도 1종의 API 및 동결건조보호제는 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체의 외부 표면 상에 있다. 본원에 사용된 "외부 표면 상"은 일반적으로 (i) 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체의 외부 표면과 직접 접촉하여 외부 표면 상에 있는 동결건조보호제; 및/또는 (ii) 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체와 함께 존재하지만 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체의 외부 표면과 직접 접촉하지는 않는 유리 동결건조보호제를 지칭한다.

킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 1수화물, 에데트산이나트륨, 에데트산이칼륨, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 에데트산나트륨, 타르타르산 및 에데트산삼나트륨를 포함한다. 일부 경우에, 킬레이트화제(들)는 본원에 기재된 주사가능한 조성물의 표면 장력을 감소시키는 물질로서 작용할 수 있다.

분산제 및/또는 점도 조절제는 주사가능한 조성물의 확산 및 균질성을 제어할 수 있는 물질이다. 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 본원에 기재된 마이크로구체 내에 분산되는 것을 포함한, 1종 이상의 분산제를 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 분산제는 관련 기술분야에 공지된 방법을 통해 주사가능한 조성물로부터, 마이크로구체로부터, 또는 둘 다로부터 제거될 수 있다. 분산제의 예는 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween)® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 플라스돈(Plasdone)®으로 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물-기재 분산제, 예컨대, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 비결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA; 모위올(Mowiol)®로 상업적으로 공지됨), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (또한 틸록사폴로 공지됨), 폴록사머 (예를 들어, 플루로닉 F127, 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108® (이들은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체임)); 및 폴록사민 (예를 들어, 테트로닉(Tetronic) 908®, 또한 폴록사민(Poloxamine) 908®로 공지됨 (이는 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 순차적 첨가로부터 유도된 사관능성 블록 공중합체임) (바스프 코포레이션(BASF Corporation), 뉴저지주 파시파니)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 예를 들어 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검을 포함한 크산탄, 당, 셀룰로스, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카르보머, 알기네이트, 키토산 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가소제, 예컨대 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스가 또한 분산제로서 사용된다. 다른 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 콜린 (c8-c18), 포스파티딜에탄올아민 (c8-c18), 포스파티딜 글리세롤 (c8-c18), 난 또는 대두로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 난 또는 대두로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다.

보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 퓨라이트(PURITE)®, 중아황산나트륨, 중황산나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르베이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐제2수은, 붕산페닐제2수은, 질산페닐제2수은, 메틸 및 에틸 파라벤, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜, 페닐에탄올, 헥세티딘 및 클로라이트 성분을 포함한다.

염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것을 포함한다. 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

장성 작용제는 글리세린, 당 알콜, 자일리톨, 소르비톨, 글리세롤, 에리트리톨, 만니톨, 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 염, 염화칼륨 및/또는 염화나트륨을 포함한다. 장성 작용제는 조성물의 장성 또는 오스몰랄농도를 제어하는데 효과적인 양으로 제공될 수 있다. 조성물의 오스몰랄농도는 각각 약 200 내지 약 400, 또는 약 250 내지 약 350 mOsmol/kg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 등장성이다. 등장성 용액은 신체의 내부 정상 세포 및 혈액과 동일한 용질 농도를 갖는 용액이다. 세포와 접촉하는 등장성 용액은 세포 막을 횡단하는 물의 순 흐름을 생성하지 않는다.

계면활성제는 양이온성, 음이온성, 쯔비터이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 양이온성 계면활성제는, 예를 들어, 특히 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 또는 "CTAB" (예를 들어, 세트리미드), 벤즈알코늄 클로라이드, DDA (디메틸 디옥토데실 암모늄 브로마이드) 및 DOTAP (디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판)를 포함한다. 음이온성 계면활성제는, 예를 들어, 특히 SDS (소듐 도데실 술페이트), SLS (소듐 라우릴 술페이트), DSS (디술포숙시네이트) 및 황산화 지방 알콜을 포함한다. 비이온성 계면활성제는, 예를 들어, 특히 PVA (폴리비닐 알콜), 포비돈 (또한 폴리비닐피롤리돈 또는 PVP로 공지됨), 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸화 글리콜 모노에테르, 폴리옥시에틸화 알킬 페놀 및 폴록사머를 포함한다.

탈포제는 마이크로구체-주사 비히클 현탁액 중 발포체 형성을 감소시키기 위해 첨가되는 부형제를 포함한다. 탈포제는 소수성 또는 친수성일 수 있고, 주사 비히클에 대체로 불용성이다. 유용한 탈포제는 천연 오일, 합성 오일, 글리콜, 폴리-글리콜 및 그의 조합을 포함한다. 탈포제의 구체적 예는 폴리디메틸실록산, 목화씨 오일, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본원에 기재된 주사가능한 조성물은 API(들)의 원하는 또는 필요한 속도의 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 혼입된 API(들)의 지속 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 API의 보다 즉각적인 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 API(들)의 연장 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 API(들)의 변형 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 API의 조합 (또는 혼합물 또는 하이브리드) 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물이 2종 이상의 API를 포함하는 경우에, 각각의 API는 치료될 상태에 따라 유사하거나 다양한 방출 속도로 방출되도록 조정될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 주사가능한 조성물이 2종의 API를 포함하는 경우에, 하나의 API는 다른 것보다 더 빠른 속도로 방출될 수 있다.

본원에 기재된 주사가능한 조성물은 대상체 (예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)에 대한 주사가능한 조성물의 투여 후 (예를 들어, 투여 약 2시간 후) 30% 미만 (예를 들어, 약 25% 미만; 약 20% 미만; 약 15% 미만; 약 10% 미만; 약 5% 미만; 약 2% 미만 또는 약 1% 미만; 약 1% 내지 약 30%; 약 2% 내지 약 30%; 약 2% 내지 약 15%; 약 1% 내지 약 5%; 약 1% 내지 약 10%; 또는 약 2% 내지 약 5%) 범위의 API의 제어된 "버스트" 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 대상체에 대한 주사가능한 조성물의 투여 약 2시간 후 내에 약 2% 내지 약 5% 범위의 API의 제어된 "버스트" 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 마이크로구체 밖으로의 약물의 확산은 "버스트" 방출 발생 전 소정 기간 동안 지연될 수 있다. 약물의 확산 지연은 30분 내지 18시간; 약 1 내지 약 12시간; 약 2 내지 약 8시간; 또는 약 3 내지 약 6시간일 수 있다.

대안적 또는 보완적 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물의 전달 부위에 상관없이, 약 14 내지 약 120일 (예를 들어, 약 45 내지 약 60일; 약 30 내지 약 90일; 또는 약 45 내지 약 75일)의 기간에 걸쳐 API의 장기-지속 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 대상체에 대한 주사가능한 조성물의 투여 후 48시간 이내 (예를 들어, 6시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 24시간 이내, 30시간 이내, 36시간 이내, 또는 42시간 이내)에 비히클 중 복수의 마이크로구체로부터 약 2% 내지 약 30% (예를 들어, 약 10% 내지 약 30%; 약 15% 내지 약 30%; 약 2% 내지 약 15%; 약 2% 내지 약 10%; 약 20% 내지 약 30%; 또는 약 10% 내지 약 25%)의 적어도 1종의 API의 방출을 제공하고; 약 14 내지 약 120일 (예를 들어, 약 45 내지 약 60일; 약 30 내지 약 90일; 또는 약 45 내지 약 75일)의 기간에 걸쳐 적어도 1종의 API를 방출하도록 제제화될 수 있다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 주사가능한 조성물의 전달을 위한 부위는 경막외강 (예를 들어, 요통 치료를 위함); 유체-충전 강 (예를 들어, 망막하 부위를 포함한, 안구 및 안부 부위); 결막 부위; 우연한 정맥내 및 동맥내 주사가 이루어질 수 있는 부위; 혈액-뇌-장벽을 횡단하는 약물의 전달을 위한 경비 부위; 척수강내 부위; 근육내 부위, 항염증제가 전달되기를 바랄 수 있는 신경 근처를 포함한 근육내 부위; 층판내; 중앙 척추관을 따르는 부위; 후관절 부위; 발목, 팔꿈치, 엉덩이, 무릎, 어깨, 척추 및 손목을 포함한 관절내 공간; 경피 부위; 구강 부위; 피하 부위; 비강내 부위; 질 부위; 협측 부위; 치아 부위; 종양내 부위; 근육내 부위; 정맥내 부위; 또는 두부/두개골 내 부위를 포함한다. 이들 부위는 인간 또는 동물 대상체 상에 위치할 수 있다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 주사가능한 조성물의 전달을 위한 다른 부위는 신경 또는 신경 근처 부위, 예를 들어 대 후두 신경(들), 소 후두 신경(들), 제3 후두 신경(들), 대 이개 신경(들), 경횡 신경(들), 쇄골상 신경(들), 및/또는 이들 신경 중 임의의 것의 가지를 포함한다. 이러한 신경을 표적화하는 것은 일반적으로 두통의 치료, 및 편두통성 두통, 군발성 두통, 긴장형 두통, 만성 매일 두통, 안면 통증, 및 하기를 포함하는 다른 의학적, 정신 및 신경계 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있다: 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 통증: 편두통성 두통, 조짐이 있는 편두통성 두통, 조짐이 없는 편두통성 두통, 월경성 편두통, 편두통 변이형, 비정형 편두통, 합병성 편두통, 편마비성 편두통, 변형성 편두통 및 만성 매일 편두통; 삽화성 긴장성 두통; 만성 긴장성 두통; 진통제 반동 두통; 삽화성 군발성 두통; 만성 군발성 두통; 군발성 변이형; 만성 발작성 반두통; 지속성 반두통; 외상후 두통; 외상후 경부통; 두부 또는 안면을 침범하는 포진후 신경통; 골다공증에 속발성인 척추 골절로부터의 통증; 척추에서의 관절염 통증, 뇌혈관 질환 및 졸중과 관련된 두통; 혈관 장애로 인한 두통; 근골격 경부통; 반사 교감신경 이영양증, 경추통; 설통, 경동맥통; 윤상연골통; 중이 병변으로 인한 이통; 위 통증; 좌골신경통; 상악 신경통; 후두 통증, 경부 근육의 근육통; 삼차 신경통; 요추천자후 두통; 낮은 뇌척수액 압력 두통; 측두하악 관절 장애; 비정형 안면 통증; 섬모 신경통; 부삼차 신경통; 추체 신경통; 이글 증후군; 특발성 두개내압상승; 구강안면통; 두부, 경부 및 어깨를 침범하는 근막 통증 증후군; 만성 편두통성 신경통, 경부 두통; 부삼차신경 마비; 접형구개 신경절 신경통; 경동맥통; 익돌관 신경통; 및 작열통; 전신 및 부분 발작 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 간질; 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 졸중 및 뇌출혈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 뇌혈관 질환; 다발성 경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 자가면역 질환; 수면 무호흡 및 사건수면을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 수면 장애; 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 자율신경 장애: 위장 운동 장애, 오심, 구토, 설사, 만성 딸꾹질, 위식도역류병 및 위산 과다분비를 포함하나 이에 제한되지는 않는 위장 장애; 자율신경 부전; 과다 유루; 과다 비루; 및 심장 박동장애 및 부정맥, 고혈압, 및 경동맥 부비동 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 심혈관 장애; 경직성 및 이완성 방광을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 방광 장애; 갑상선기능항진증 및 갑상선기능저하증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 비정상적 대사 상태; 근육 이영양증 및 상기도 및 안면의 연축을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 근육계의 장애; 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 인격장애 및 강박 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 의학적 상태로부터 유발되는 신경정신 장애; 요실금 및 변실금; 및 발기 또는 다른 성 기능장애.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 주사가능한 조성물의 전달을 위한 다른 부위는 신경 또는 신경 근처 부위, 예를 들어 삼차 감각 신경, 예를 들어 삼차 신경 안부 부분, 상악 부분, 하악 부분, 전두 가지, 안와상 신경, 활차상 신경, 안와하 신경, 누선 신경, 비모양체 신경, 상폐포 신경, 협측 신경, 설신경, 하폐포 신경, 턱끝 신경, 이개측두 신경, 총비골 신경, 총족저측지 신경, 대퇴 신경, 외측족저 신경, 내측족저 신경, 근피 신경의 비골 교통 가지, 족저측지 신경, 후방 대퇴 피부 신경, 복재 신경, 좌골 신경, 비복 신경 및 경골 신경을 포함한다.

주사가능한 조성물은 임의의 적합하고 적절한 부피를 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 환자 안전성, 순응성 및 편안함 목적을 위해 비교적 낮은 부피를 갖는 주사가능한 조성물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 목적을 위해, 일부 실시양태는 약 50 mL 미만 (예를 들어, 20 mL 미만; 15 mL 미만; 10 mL 미만; 5 mL 미만; 약 1 mL 미만; 약 1 내지 약 20 mL; 약 1 내지 약 10 mL; 약 1 내지 약 5 mL 또는 약 2 내지 약 5 mL)의 총 부피를 가질 수 있는 주사가능한 조성물에 관한 것이다. 추가의 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 약 5 mL 미만의 총 부피를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 비히클 밀리리터당 500 mg 이하의 마이크로구체 (예를 들어, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 마이크로구체; 약 5 mg 내지 약 400 mg의 마이크로구체; 약 50 mg 내지 약 500 mg의 마이크로구체; 약 100 mg 내지 약 500 mg의 마이크로구체; 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg의 마이크로구체)를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 건조 패키징된 마이크로구체는 어떻게 마이크로구체가 저장되는지 (예를 들어, 약 0℃ 이하의 온도; 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도; 또는 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도)에 상관없이, 1년 이상; 2년 이상; 3년 이상; 4년 이상; 5년 이상; 약 1년 내지 약 5년; 또는 약 1년 내지 약 2년; 또는 약 1년 내지 약 3년의 보관-수명을 가질 수 있다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 주사가능한 조성물은 적어도 1종의 활성 제약 성분 (API) 및 중합체를 포함하는 마이크로구체를 포함한다. 일부 실시양태에서, API는 중합체에 실질적으로 분산된다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는 고체 마이크로구체이고, 중공 코어를 갖지 않는다. 다른 실시양태에서, 마이크로구체는 코어-쉘 구조이며, 여기서 API는 마이크로구체의 코어를 형성하고, 중합체는 API를 실질적으로 덮는 쉘을 형성한다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체에 포함되는 중합체는 임의의 적합한 생분해성 중합체일 수 있다. 중합체의 비제한적 예는 폴리(카프로락톤) (PCL), 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체 (EVA), 폴리(락트산) (PLA), 폴리(L-락트산) (PLLA), 폴리(글리콜산) (PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), PLGA-폴리(에틸렌 글리콜) 블록 공중합체; 폴리(L-락트산-I-글리콜산) (PLLGA), 폴리(D,L-락티드) (PDLA), 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드-코-PEO-코-D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-PPO-코-D,L-락티드), 폴리히드록시알카노에이트, 폴리(히드록시부티레이트) (P4HB), 폴리-L-리신 (PLL), 폴리-L-글루탐산, 폴리(히드록시산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리(에스테르 아미드), 폴리아미드, 폴리(에스테르 에테르), 폴리카르보네이트, 폴리포스페이트, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파진, 폴리디옥사존, 폴리우레탄, 유도체화 셀룰로스, 예컨대 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리아미노산, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(레불린산), 및 상기 언급된 중합체 중 1종 이상의 조합 또는 상기 언급된 중합체 중 2종 이상의 블록-공중합체를 포함한다.

일부 실시양태에서 (예를 들어, >30일 연장-방출 제제의 경우), 중합체는 PLGA이다. 일부 실시양태에서, PLGA 중합체 중 락트산:글리콜산 비는 약 50:50 내지 약 99:1 (예를 들어, 약 75:25 내지 약 90:10; 약 70:30 내지 약 90:10; 약 80:20 내지 약 90:10; 약 85:15 내지 약 75:25; 약 85:15; 또는 약 75:25)이다. 일부 실시양태에서, PLGA는 약 20 kDa 내지 약 1000 kDa의 중량 평균 분자량 (M_W) (예를 들어, 약 50 kDa 내지 약 500 kDa; 약 100 kDa 내지 약 300 kDa; 또는 약 150 kDa 내지 약 250 kDa)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, PLGA는 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 또는 심지어 약 1.8 이하의 다분산 지수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 약 25℃ 내지 약 65℃, 약 30℃ 내지 약 55℃, 또는 약 35℃ 내지 약 50℃의 유리 전이 온도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 중합체는 PLA이다. 일부 실시양태에서, PLA는 약 20 kDa 내지 약 1000 kDa의 중량 평균 분자량 (M_W) (예를 들어, 약 40 kDa 내지 약 500 kDa; 약 60 kDa 내지 약 300 kDa; 또는 약 80 kDa 내지 약 250 kDa)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, PLA는 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 또는 심지어 약 1.8 이하의 다분산 지수를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 열거된 생분해성 중합체의 삼블록 공중합체를 포함한 다중-블록 공중합체가 또한 본원에서 고려된다.

일부 실시양태에서, 중합체는 PLA/PLGA 블록 공중합체이다. 일부 실시양태에서, PLA/PLGA 블록 공중합체는 약 10 kDa 내지 약 300 kDa; 약 20 kDa 내지 약 200 kDa; 또는 약 40 kDa 내지 약 100 kDa의 중량 평균 분자량 (M_W)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, PLA/PLGA 블록 공중합체는 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 또는 심지어 약 1.8 이하의 다분산 지수를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 2종 이상의 중합체의 블렌드가 또한 고려된다. 예를 들어, PLA 및 PLGA의 블렌드가 고려되며, 여기서 PLA는 PLGA와 또는 PLGA는 PLA와 약 15:85, 25:75, 50:50 등을 포함한 비의 범위로 블렌딩된다. 예를 들어, PCL 및 PLGA의 블렌드가 고려되며, 여기서 PCL은 PLGA와 또는 PLGA는 PLA와 약 15:85, 25:75, 50:50 등을 포함한 비의 범위로 블렌딩된다.

일부 실시양태에서, 연장 방출 제제는 방출 및 분해 특징의 구체적 조정을 가능하게 하기 위해 본원의 목록으로부터의 1종 이상의 생분해성 중합체를 포함한다. 생분해성 중합체는 말단이 카르복실산 말단인 캡핑되지 않은 중합체; 또는 말단이 에스테르 (예를 들어, (C₁-C₆)알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르; (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₆)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 및 나프틸메틸 에스테르; 및 그의 조합)로서 부분적으로 또는 심지어 완전히 캡핑된 캡핑된 중합체를 포함한 임의의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡의 (C₁-C₆)알킬 및/또는 (C₆-C₁₄)아릴 부분은 1개 이상의 기, 예컨대 -NR¹R² 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₄)아릴 및 (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₆)알킬 기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 캡의 (C₁-C₆)알킬 및/또는 (C₆-C₁₄)아릴 부분은 1개 이상의 기, 예컨대 -OR¹ 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R¹은 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₄)아릴 및 (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₆)알킬 기로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 중합체는 양친매성 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 중합체는 락트산 및 글리콜산의 공중합체 (예를 들어, PLGA)를 포함할 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 중합체는 PLGA-블록-PEG 및 PLGA 중 적어도 1종을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체의 표면은 친수성일 수 있다 (예를 들어, 마이크로구체는 PLGA 코어 및 PLGA-블록-PEG 표면을 포함할 수 있다). 이러한 실시양태에서, 액체 담체 비히클은 친수성일 수 있다. 마이크로구체의 표면이 친수성이고 액체 담체 비히클이 친수성인 일부 실시양태에서, 생성된 주사가능한 조성물은 생물학적 조직, 예컨대 지방 조직, 경막외강 등 내로의 주사를 위해 구성될 수 있다.

구체적 실시양태에서, PLGA-블록-PEG 표면은 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)-코-폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 락트산 대 글리콜산의 비 약 50:50 내지 약 95:5, 또는 락트산 대 글리콜산의 비 약 85:15를 가짐)일 수 있다.

일부 실시양태에서, PLGA 및 PEG의 블록 공중합체가 본원에서 고려되며, 여기서 PEG 블록은 약 500 Da 내지 약 40,000 Da (예를 들어, 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da; 또는 약 2,000 Da 내지 약 10,000 Da)의 분자량을 가질 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PEG-함유 블록 공중합체가 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체를 제조하는데 사용되는 경우에, PEG-함유 블록은 마이크로구체의 표면을 향해 이동하는 경향이 있어서, 이러한 마이크로구체의 표면을 비교적 더 친수성으로 만드는 것으로 여겨진다.

대안적으로, 일부 실시양태에서, 마이크로구체의 표면은 소수성일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 액체 담체 비히클은 소수성일 수 있고, 중합체는 PLGA를 포함할 수 있다. 추가로, 마이크로구체의 표면이 소수성이고 액체 담체 비히클이 소수성인 일부 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 생물학적 조직, 예컨대 관절, 관절의 활막강, 신경, 눈 또는 주위 조직, 눈의 유리체 또는 주위 조직 등 내로의 주사를 위해 구성될 수 있다.

마이크로구체는 활성 제약 성분 및 중합체를 포함한다. 마이크로구체의 코어는 비교적 불량한 수용해도를 갖는 API (예를 들어, 덱사메타손 아세테이트) 및 중합체 (예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA))를 포함할 수 있고; 마이크로구체의 표면은 제2 중합체 (예를 들어, PLGA-코-폴리에틸렌-글리콜 블록 공중합체 (여기서 PEG 블록은 마이크로구체의 표면에 대해 원위일 수 있음))를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체의 표면은 또한 비히클에 가용성인 명시된 양의 API를 포함할 수 있고, 이의 양은 약물의 버스트 방출을 제어하기 위해 최적화될 수 있다. 약물의 초기 볼루스 용량, 이어서 시간 경과에 따른 제어된 속도로의 마이크로구체로부터의 API(들)의 지속 방출이 바람직할 수 있다. 본원에 완전히 기재된 것처럼 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,758,778은 제약 활성제를 함유하는 마이크로구체 제제를 제조하는 방법을 기재하고 있다.

마이크로구체의 표면이 전달 비히클에 가용성 또는 혼화성이거나; 또는 표적화된 생리학적 주사 부위에 불용성 또는 불혼화성일 수 있도록 그 표면이 관능화를 통해 선택 또는 변형될 수 있다. 일반적으로, 제약 또는 약리학적 작용제를 포함하는 마이크로구체 및 입자의 표면 변형은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 공개된 미국 특허 출원 번호 2003/0099682 및 미국 특허 번호 6,497,729를 참조하며, 이들 둘 다는 본원에 완전히 기재된 것처럼 참조로 포함된다. 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 합성 방법이 사용될 수 있다.

마이크로구체의 표면의 관능화를 통한 선택 및/또는 변형은 안정한 균질 주사 현탁액을 제공할 수 있고/거나; 마이크로구체의 침전 또는 침강을 최소화할 수 있고/거나; 주사 용액을 투여할 때 성능을 개선시킬 수 있고/거나; 진료의가 유효 용량의 약리학적 작용제를 신뢰성 있게 투여하는 것을 가능하게 할 수 있다. 동시에, 주사 용액 또는 현탁액과 표적화된 생리학적 주사 부위 사이의 불혼화성은 본원에 기재된 바와 같이 마이크로구체가 주사 비히클 내에서가 아니라 주사 부위에서 응집되는 능력을 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체 표면은 실질적으로 극성, 수혼화성 또는 수용성 물질을 포함할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 마이크로구체 표면은 실질적으로 비극성, 수불혼화성 또는 수불용성 물질을 포함한다.

일반적으로, 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 현탁된 마이크로구체를 함유하는 담체 비히클 (예를 들어, 수성 상)이 현탁액 또는 용액 자체와 실질적으로 상이한 친수성 또는 소수성을 갖는 생물학적 환경 내로 주사되는 경우에, 비히클은 환경에 대해 별도의 상을 형성할 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체 및 비히클은 데포를 형성할 것이다. 시간 경과에 따라, 비히클은 신체에 의해 흡수될 것이고, 반면 마이크로구체는 주사 부위에 실질적으로 국재화된 채로 유지될 것이다. 결국, 비히클은 신체에 의해 실질적으로 흡수되어, 주사 영역에 또는 실질적으로 그 근처에 마이크로구체의 국재화된 응집 농축물을 남길 것이다. 마이크로구체가 시간 경과에 따라 및 확산 과정을 통해 분해됨에 따라, 그 내부에 함유된 API(들)는 즉시 해부학적 주위로 방출되어, API의 국재화된 전달을 제공할 수 있다.

관련 기술분야에 기재된 바와 같이, 의도하지 않은 해부학적 구조 내로의 마이크로구체의 우연한 주사는 환자에 대한 심각한 건강 위험을 제기할 수 있다. 동맥 내로의 미립자 물질의 주사는 동맥, 세동맥 또는 모세관의 차단 또는 폐쇄를 유발하여, 차단된 혈관계에 의해 공급되는 혈액에 의존하는 조직에 손상을 초래할 수 있다. 이는 약 10 μm 초과의 크기 치수를 갖는 생분해성 마이크로구체의 경우 모세관 층을 용이하게 통과할 수 없기 때문에 상기 마이크로구체에 대해 특히 그렇다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 약 10 μm 초과의 치수를 갖지 않는다 (예를 들어, 약 0.1 μm 내지 약 10 μm; 약 0.25 μm 내지 약 9 μm; 약 0.5 μm 내지 약 8 μm; 또는 약 1 μm 내지 약 7 μm의 치수를 갖는다). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 말번 모르폴로지(Malvern Morphologi) G3 기기를 사용하여 결정하였을 때 약 0.5 내지 약 1; 약 0.8 내지 약 0.99; 약 0.85 내지 약 1; 또는 약 0.90 내지 약 0.99의 원형도 값을 갖도록 실질적으로 구형이다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는 약 0.90 내지 약 1.0 (예를 들어, 약 0.93 내지 약 0.99; 약 0.95 내지 약 0.99; 약 0.90 내지 약 0.99; 또는 약 0.95 내지 약 1.0)의 D90[num] 원형도 값을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는 약 0.5 내지 약 1.0 (예를 들어, 약 0.8 내지 약 0.99; 약 0.8 내지 약 1; 약 0.85 내지 약 1; 또는 약 0.90 내지 약 0.99)의 D90[num] 원형도 값을 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 마이크로구체는 적합하고 적절한 치수를 갖는다. 일부 예에서, 마이크로구체는 난형, 구형, 타원형, 관형 등일 수 있다. 형상 이외에도, 마이크로구체는 적합한 크기를 가질 것이다. 추가로, 마이크로구체는 "D 값"에 의해 정량화될 수 있는 입자 크기 분포를 가질 것이다. 본원에 사용된 용어 "D50"은 50번째 백분위의 수- 또는 부피-기준 중앙 입자 직경을 지칭하며, 그 직경 미만에서 입자 집단의 수 또는 부피 기준 50%가 발견된다. 다른 백분율, 예컨대 D10 (10%), D90 (90%), D99 및 D100 (100%)이 또한 통상적으로 사용된다. 본원에 사용된 용어 "D99"는 99번째 백분위의 수- 또는 부피-기준 중앙 입자 직경을 지칭하며, 그 직경 미만에서 입자 집단의 수 또는 부피 기준 99%가 발견된다. 수 또는 부피 측정은 수에 대해 [num] 또는 부피에 대해 [vol]로 표시된다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 약 5 μm 미만의 D50[num] 입자 직경 (예를 들어, 약 1 μm 내지 약 5 μm; 약 1.5 내지 약 4 μm; 약 1.75 내지 약 3.5 μm; 또는 약 2 내지 약 3 μm의 D50[num] 입자 직경)을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 마이크로구체는 약 9 μm 미만의 D90[num] 입자 직경 (예를 들어, 약 2 μm 내지 약 9 μm; 약 3 μm 내지 약 7 μm; 또는 약 3.5 μm 내지 약 6 μm의 D90[num] 입자 직경)을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 마이크로구체는 약 10 μm 미만의 D99[num] 입자 직경 (예를 들어, 약 3 μm 내지 약 10 μm; 약 4 μm 내지 약 9 μm; 약 4.5 내지 약 8 μm; 또는 약 5 μm 내지 약 7 μm의 D99[num] 입자 직경)을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 마이크로구체는 약 15 μm 미만의 D100[num] 입자 직경 (예를 들어, 약 3 μm 내지 약 12 μm, 약 4 μm 내지 약 11 μm; 또는 약 5 μm 내지 약 10 μm의 D100[num] 입자 직경)을 가질 수 있다.

입자 직경 및 입자 크기 분포는, 예를 들어 본원에 완전히 기재된 것처럼 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,423,335에 기재된 바와 같은 단일 입자 광학 사이징 (SPOS)에 의해 결정될 수 있다. SEM, 현미경검사, 광 산란, 레이저 회절, 쿨터 카운터 (전기 구역 감지) 및 디지털 영상 분석을 포함한, 입자 직경 및 입자 크기 분포를 결정하기 위한 다른 방법이 또한 사용될 수 있다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 일부 실시양태에서 낮은 다공성을 가질 것이다. 다공성의 수준은 일부 경우에 SEM을 사용하여 결정될 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 낮은 다공성 마이크로구체는, 다른 특색 중에서도, 그 내부에 함유된 API의 제어된 버스트 및 지속 방출을 나타낼 수 있기 때문에 그러한 마이크로구체가 유익할 수 있는 것으로 여겨진다.

본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 소정 밀도를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 밀도는 약 0.5 내지 약 2 g/cc³ (예를 들어, 약 0.5 내지 약 1.5 g/cc³; 약 0.75 g/cc³ 내지 약 1.5 g/cc³; 및 약 1.0 g/cc³ 내지 약 1.5 g/cc³)이다.

일반적으로, 본원에 기재된 제약 조성물 및 방법은, 진료의가 제약 조성물을 혈관 조직 내로 우연히 주사한 경우 하류 동맥, 세동맥 및 모세관의 폐색이 경색을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 심각한 부정적 결과를 가져올 수 있는 혈관 조직 내 및 주위에 주사하기에 매우 적합한 마이크로구체를 포함한다. 이러한 이점은 적어도 부분적으로, 마이크로구체가 혈액 공급에 우연히 도입될지라도 이들이 폐쇄를 야기하지 않으면서 모세관 층을 통과할 수 있도록 하는 마이크로구체의 크기에 의해 제공된다. 예를 들어, 공개된 미국 특허 출원 번호 2001/0012522를 참조하며, 이는 본원에 완전히 기재된 것처럼 참조로 포함된다. 따라서, 표적 주사 영역 (예를 들어, 경막외강)의 외부 또는 경막외강을 통과하는 동맥 내부로의 우연한 주사로부터 유발되는 척수 경색의 위험이 감소될 수 있다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체는 생분해성이다. 추가의 실시양태에서, 마이크로구체는 생침식성이다. 추가의 실시양태에서, 마이크로구체는 생체적합성이다.

마이크로구체는, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 주사가능한 조성물이 여전히 유동성이고 주사가능한 한, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 주사가능한 조성물에 임의의 적합하고 적절한 농도로 존재할 수 있다. 그러나, 특정 조성물은 궁극적으로 고체의 특정 농도에 도달할 때 주사가능하지 않을 것으로 이해되어야 한다. 구체적 실시양태에서, 마이크로구체는 비히클 중 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL (예를 들어, 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL; 약 100 mg/mL 내지 약 500 mg/mL; 약 10 mg/mL 내지 약 300 mg/mL; 또는 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL)의 농도로 존재할 수 있다.

임의의 적합한 활성 제약 성분 (API) 또는 2종 이상의 API의 조합은 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체 내로 혼입될 수 있으며, 단 생성된 주사가능한 조성물은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 생성물의 제조, 수송 및 저장과 연관된 연장된 기간에 걸쳐 그의 화학적 및 물리적 안정성 뿐만 아니라 필요한 생물학적 활성을 유지한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 조성물은, 주사가능한 조성물에 포함되며 마이크로구체에 포함된 API(들)와 동일하거나 상이할 수 있는 추가의 API (예를 들어, 국부 마취제, 예컨대 리도카인, 로피바카인, 메피바카인, 코카인, 프로카인 및 리도카인)를 포함할 수 있다.

상이한 API를 포함하는, 주사가능한 조성물 내의 마이크로구체의 조합이 또한 본원에서 고려된다. 따라서, 예를 들어, 복수의 마이크로구체는 1종의 API (예를 들어, 덱사메타손)를 포함할 수 있고 제2 (제3, 제4 또는 그 초과의) 복수의 마이크로구체는 제2 API (부피바카인)를 포함할 수 있으며, 따라서 2종의 API는 동일한 시점에, 동일한 부위에, 그러나 상이한 마이크로구체 중의 것으로 전달될 수 있다.

마이크로구체 내로 혼입되든지 및/또는 마이크로구체로부터 분리되어 (예를 들어, 비히클 중에 용해되어) 주사가능한 조성물 내로 혼입되든지, 적합한 API는, 예를 들어 문헌 [Merck Index (14th Ed.) 및 USP Dictionary (2011)]에 개시되어 있다. 특정 API (또는 그의 부류)의 선택은 전형적으로, 특히, 치료될 기저 질환 또는 장애에 좌우될 것이다. 본원에서 고려되는 API의 일반적 부류의 예는 하기에 사용되는 API를 포함한다: 요통 (예를 들어, 요추, 배측, 복측, 흉추 및/또는 경추) 치료 (예를 들어, 오피오이드, 예컨대 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 및 모르핀); 경막외 주사; 국부 신경 차단 요법; 강직성 척추증 치료 (예를 들어, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 이부프로펜; 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐; 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, COX-2 특이적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브; 및 질환 조절 항류마티스 약물 (DMARD), 예를 들어 술파살라진, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 히드록시클로로퀸, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론 및 그의 에스테르; 메틸프레드니솔론 및 그의 에스테르; 덱사메타손 및 그의 에스테르; 베타메타손 및 그의 에스테르; 코르티바졸 및 관련 화합물, 디플루프레드네이트; 및 코르티손), 아바타셉트 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 및 토파시티닙; 염증 치료 (예를 들어, NSAID); 간질, 신경병증성 통증, 안면 홍조 또는 하지 불안 증후군 치료 (예를 들어, 가바펜틴); 다발성 경화증 치료 (예를 들어, 글라티라머 아세테이트); 상처 치유 촉진 (예를 들어, 페니토인; 미소프로스톨; 및 메트로니다졸); 뇌 및 뇌척수액에 대한 혈관연축 치료 (예를 들어, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니모디핀, 니카르디핀, 및 베라파밀; rho 키나제 억제제, 예컨대 파수딜; 스타틴; 호르몬, 예컨대 에리트로포이에틴 및 에스트로겐; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 밀리논, 파파베린, 및 실로스타졸; 엔도텔린-1 길항제, 예컨대 클라조센탄; 및 헤파린), 중증 근막증(myofascial gravis) 치료 (예를 들어, 아자티오프린 및 미코페놀레이트); 관절통 치료; 통풍 치료 (예를 들어, 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀 및 페북소스타트); 류마티스 관절염 치료 (예를 들어, NSAID, DMARD, 및 코르티코스테로이드); 삼차 신경통 치료 (예를 들어, 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 라모트리진, 및 페니토인; 항연축제, 예를 들어 바클로펜; 및 오나보툴리눔톡신 A); 편두통 또는 군발성 두통 치료 (예를 들어, 알모트립탄, 알페로프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 아테놀롤, 클로니딘, 코데인, 코프록사몰, 시프로헵타딘, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로에르고타민, 딜티아젬, 독세핀, 에르고타민, 엘레트립탄, 플루옥세틴, 프로바트립탄, 이소메텝텐, 리도카인, 리시노프릴, 리수리드, 록사핀, 메티세르기드, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 나돌롤, 나라트립탄, 노르트립틸린, 옥시코돈, 파록세틴, 피조티펜, 피조틸린, 프로클로르페라진 프로파놀롤, 프로폭시펜, 프로트립틸린, 리자트립탄, 세르트랄린, 수마트립탄, 티몰롤, 톨페남산, 트라마돌, 베라파밀, 졸미트립탄, 및 비-스테로이드성 항염증 약물); 및 두통 치료 (예를 들어, 아스피린, 파라세타몰, 나프록센, 및 이부프로펜).

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 1종 이상의 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 2종의 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 예에서, 2종의 코르티코스테로이드는 마이크로구체로부터 주위 조직으로의 상이한 확산 속도를 갖는다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체는 신경병증성 통증을 치료하는데 사용되는 API, 예컨대 가바펜틴과 조합하여 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증을 치료하는데 사용되는 API는 주사가능한 조성물의 개별 성분으로서, 마이크로구체 및 주사가능한 조성물 중 적어도 하나에 포함될 수 있다.

본원에서 고려되는 API는 전구약물, 수화물, 클라트레이트 또는 용매화물을 포함한 임의의 적합한 형태일 수 있다.

사용될 수 있는 API의 하나의 특정 부류는 항염증제, 예를 들어 합성 글루코코르티코이드 스테로이드를 포함한다. 합성 글루코코르티코이드 스테로이드 내에서, 사용될 수 있는 특정 API는 덱사메타손 및 그의 에스테르 (예를 들어, 덱사메타손 아세테이트, 또한 9 알파-플루오로-11-베타, 17-알파, 21-트리히드록시-16 알파-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트로 공지됨)이다.

사용될 수 있는 또 다른 API는 코르티코스테로이드, 예컨대 베타메타손 및 그의 에스테르 (예를 들어, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 및 폴리플루오린화 코르티코스테로이드, 예컨대 디플루프레드네이트)를 포함한다.

항염증제로서의 덱사메타손 아세테이트의 사용은 구체적 실시양태에서 유리할 수 있다. 덱사메타손 아세테이트는 비교적 낮은 수용해도를 가지며, 이는 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체로부터의 지속적인 약물 전달을 용이하게 한다. 추가적으로, 그 약물은 신경 조직의 수분 함량을 감소시키지 않는 비교적 강력한 코르티코스테로이드인 것으로 나타났다.

덱사메타손 및 그의 에스테르 (즉, 덱사메타손 아세테이트)는 다수의 다른 코르티코스테로이드 보다 더 높은 항염증 효력을 가지며, 이는 환자를 치료하기 위해 필요한 용량의 수 또는 용량의 농도를 감소시킬 수 있다. 덱사메타손 아세테이트는 또한 < 0.15 mg/mL의 낮은 수용해도를 가지며, 이는 지속-방출 투여 형태의 제제에 바람직할 수 있다. 확산 및 중합체 분해는 생분해성 마이크로구체로부터의 약물 방출의 2가지 주요 메카니즘이므로, 낮은 수용해도를 갖는 약리학적 작용제는 높은 수용해도를 갖는 다른 작용제와 비교하여 마이크로구체로부터 더 느린 속도로 용리될 수 있다. 추가로, 덱사메타손 아세테이트는 조직 수분 함량을 감소시키지 않으면서 뇌에서 항염증 효과를 달성하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌 [H. James, "Effects of Steroids on Behavior, Electrophysiology, Water Content and Intracranial Pressure in Cerebral Cytotoxic Edema," Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 9, pp. 653-657, 1978]을 참조한다. 따라서, 구체적 실시양태에서, 요통의 치료에 있어서 표적화된 신경근의 수분 함량의 감소를 피하기 위해서는 덱사메타손 아세테이트를 선택하는 것이 유리할 수 있다.

임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 코르티코스테로이드를 또 다른 API와 조합하여 사용하는 것은, 코르티코스테로이드가 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체의 존재에 대한 이물 반응 또는 염증 반응을 감소시킬 수 있기 때문에, 유리할 수 있다.

API의 선택은 부분적으로, 치료될 기저 질환 또는 장애에 좌우될 것이다. API가 항염증제, 예를 들어 합성 글루코코르티코이드 스테로이드, 예컨대 덱사메타손 아세테이트인 구체적 실시양태에서, 치료될 질환 또는 장애는 다음 중 적어도 1종을 포함할 수 있다: 통증, 만성 통증, 경도 통증, 중등도 통증, 중증 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 좌골신경통, 신경근병증, 요추 신경근병증 및 요청 신경근병증. 일부 실시양태에서, API는 요추 경추간공 경막외 주사를 위해 의도된 연장-방출 마이크로구체에 포함된 덱사메타손 아세테이트이고, 요추 신경근병증 (방사통)의 치료를 위해 지시된다. 마이크로구체는 비히클 중 마이크로-현탁액으로서 투여된다.

다른 실시양태에서, 예를 들어, API는 눈 내로의 유리체내 주사를 통해 투여될 수 있다. 이러한 투여의 경우, 조성물은, 예를 들어 황반 변성 또는 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환 또는 장애의 치료에 적합한 API는, 예를 들어 문헌 [Merck Index (14th Ed.) 및 USP Dictionary (2011)]에 개시되어 있다. 예를 들어, 조성물이 눈 내로의 유리체내 주사를 통해 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 사용되는 실시양태에서, API는 덱사메타손 아세테이트를 포함할 수 있다.

API는 주사가능한 조성물 중에 임의의 적합하고 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, API는 주사가능한 조성물 중에, 생성되는 주사가능한 조성물이 생성물의 제조, 수송 및 저장과 연관된 연장된 기간에 걸쳐 그의 화학적 및 물리적 안정성 뿐만 아니라 필요한 생물학적 활성을 유지하도록 하는 양으로 존재할 수 있다.

구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물의 총량에 비해 존재하는 API의 양을 최대화하거나 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 환자 안전성, 순응성 및 편안함 목적을 위해 비교적 낮은 부피를 갖는 주사가능한 조성물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

이에 따라, 구체적 실시양태에서, 활성 제약 성분은 중합체의 약 50 중량% 이하의 중량으로 (예를 들어, 중합체의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%; 약 10 중량% 내지 약 40 중량%; 약 15 중량% 내지 약 35 중량%; 약 20 중량% 내지 약 35 중량%; 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%으로) 존재할 수 있다. API를 포함하는 중합체가 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체를 제조하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 이러한 중합체로부터 마이크로구체가 제조되어 높은 API 로딩을 갖고 여전히 제어된 버스트 및 지속 방출을 나타내는 마이크로구체를 제공할 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 활성 제약 성분은 중합체의 약 40 중량% 이하의 중량으로 존재할 수 있다. 대안적인 구체적 실시양태에서, 활성 제약 성분은 중합체의 적어도 약 10 중량%의 중량으로 존재할 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 활성 제약 성분은 중합체의 적어도 약 20 중량%의 중량으로 존재할 수 있다. 대안적인 구체적 실시양태에서, 활성 제약 성분은 중합체의 약 20 내지 약 35 중량% 또는 중합체의 약 20 내지 약 40 중량%의 중량으로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은 복수의 마이크로구체의 약 50 중량% 이하의 중량으로 (예를 들어, 복수의 마이크로구체의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%; 약 10 중량% 내지 약 40 중량%; 또는 약 15 중량% 내지 약 30 중량%로) 존재할 수 있으며, 여기서 중량 퍼센트는 복수의 마이크로구체 중 마이크로구체의 표면 상에 존재할 수 있는 동결건조보호제 또는 다른 물질의 존재를 고려하도록 조정된다.

주사가능한 조성물에 사용되는 API(들)의 특정 양 (질량 단위로 측정됨)은 전형적으로, 예를 들어 전달될 조성물의 양에 좌우될 것이다. 전달될 조성물의 양은 전형적으로, 예를 들어 환자의 크기, 체중, 연령 및 건강 상태, 치료될 질환 또는 장애, 투여의 위치 또는 부위, 약물 방출의 지속기간, API(들)의 효력 뿐만 아니라 사용되는 특정 API에 좌우될 것이다.

일부 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 환자를 치료하기 위한, 모든 목적하는 도구, 용액, 화합물, 예를 들어 혼합 용기, 기구 및 주사 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체를 포함한다. 마이크로구체는 적합한 용기 (예를 들어, 실질적으로 수불투과성), 예컨대 시린지, 바이알 (예를 들어, 바이알은 격막 및/또는 크림프 실을 포함할 수 있고; 바이알은 임의로 불활성 분위기, 예컨대 질소 분위기 또는 건조 공기를 포함할 수 있음) 또는 파우치 (예를 들어, 파우치는 수분 장벽을 포함하고; 파우치는 임의로 불활성 분위기, 예컨대 질소 분위기 또는 건조 공기를 포함할 수 있음) 중 건조 분말로서 멸균-패키징될 수 있다. 키트는 또한 건조제를 포함할 수 있다. 건조제는 파우치에 포함될 수 있거나 파우치 물질의 층에 통합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는 동결된 비히클 중에 멸균-패키징될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 비히클은 유동성 비히클 (예를 들어, 액체 비히클), 예컨대 유동성의 생체재흡수성 중합체, 염수, 멸균수, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한 임의의 적합한 비히클일 수 있다. 비히클의 예는 염화나트륨 주사 USP (0.9%), 링거 주사 USP, 락테이트화 링거 주사 USP, 락트산나트륨 주사 USP, 덱스트로스 주사 USP (5% 또는 10%), 정박테리아 주사용수 USP 및 멸균 주사용수 USP를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 예에서, 마이크로구체는 물 중에 현탁되고; 용기, 예컨대 시린지 내로 사전-충전되고; 동결될 수 있다.

키트는 적어도 1종의 정적 혼합 요소, 예컨대 시린지에 부착된 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사용자는 마이크로구체를 전달하기 위한 정적 혼합 요소를 제공한다.

키트는 또한, 특히, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체가 비히클로 재구성될 때 발생할 수 있는 임의의 마이크로구체 응집을 탈응집시키는 역할을 하는 비드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비드는 마이크로구체보다 충분히 더 커서, 마이크로구체가 주사 부위에 선택적으로 전달될 수 있도록 하는 반면, 비드는 주사 장치 (예를 들어, 시린지)에 남아있다. 예를 들어, 비드는 약 1 mm인 적어도 1개의 치수를 가질 수 있다. 비드는 구형 및 타원형 형상을 포함한 임의의 적합한 형상일 수 있다. 비드는 또한 임의의 적합한 텍스쳐를 가질 수 있다. 예를 들어, 비드는 매끄러운 텍스쳐 및/또는 거친 텍스쳐를 가질 수 있다. 비드는 또한 유리, 세라믹, 금속 (예를 들어 스테인레스 스틸), 중합체 (예를 들어, ePTFE 또는 폴리프로필렌), 및 복합 물질을 포함한 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 비드는 키트 내 개별 용기에 포함될 수 있거나; 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체와 동일한 용기에 포함될 수 있거나; 또는 사용자는 관리 시점에 적합한 크기, 형상, 텍스쳐 및/또는 물질의 비드를 제공할 수 있다.

키트는 또한 본원에 기재된 주사 비히클, 예컨대 멸균수 또는 멸균 염수 (예를 들어, 표적 주사 영역이 실질적으로 소수성 또는 친유성인 경우), 또는 비-수성 비히클을 포함한 다른 적합한 비히클 (예를 들어, 본원에 기재된 소수성 액체 비히클)을 포함할 수 있다. 투여 전에, 마이크로구체를 주사 비히클에 첨가하여 현탁액을 형성할 수 있고, 이를 교반 (예를 들어, 교반, 진탕 또는 볼텍싱하여) 균질성을 최대화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는 비히클, 예컨대 비-수성 비히클 (예를 들어, 본원에 기재된 소수성 액체 비히클) 중에 현탁된 채로 키트 내에 포함될 수 있다.

키트는 피하 바늘 또는 다른 전달 장치, 예컨대 캐뉼라, 카테터 또는 다른 적합한 튜빙을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 지침서, 투여량 표, 및 진료의에 대한 다른 관련 정보를 추가로 포함할 수 있다.

키트는 1종 이상의 추가의 API (예를 들어, 국부 마취제)를 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체와 동일한 용기에 포함할 수 있거나 또는 개별 용기에 포함하여 개별 용기 내 API가 마이크로구체의 투여 (예를 들어, 주사) 시 API의 볼루스를 제공하도록 마이크로구체 및 비히클과 조합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 사용자는 관리 시점에 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체와 조합될 수 있는 적어도 1종의 추가의 API를 제공할 수 있다. 하나의 구체적 예에서, 키트는 덱사메타손 아세테이트를 포함하는 PLGA 마이크로구체 및 덱사메타손 소듐 포스페이트를 포함하는 분말을 포함한다. PLGA 마이크로구체 및 분말은, 일부 실시양태에서, PLGA 마이크로구체를 현탁시키고 분말을 용해시키는 적합한 비히클 (예를 들어, 멸균 염수 또는 물)로 재구성된다.

키트는 다중 패키지의 내용물의 재구성 및/또는 생성된 조성물 (예를 들어, 주사가능한 조성물)의 투여에 대한 지시를 제공하는 지침서 또는 인쇄된 표식을 포함할 것이다. 예를 들어, 인쇄된 표식 상의 지침은 지방 조직, 경막외 조직 중 적어도 하나를 포함한 생물학적 조직 내로, 및 표적화된 신경에 또는 그 근처에의 주사를 지시할 수 있다.

본원에 기재된 마이크로구체는, 예를 들어 밀봉된 건조 용기 내 동결건조된 분말로서 저장될 수 있다. 주사 전에, 입자를 주사 비히클과 혼합할 수 있고, 생성된 현탁액의 분취물을 환자에게 주사하기 위해 수집할 수 있다. 전형적인 설정에서, 이러한 절차는 피하 주사를 위한 바늘 내로 현탁액을 뽑아냄으로써 수행될 수 있다. 그러나, 목적하는 주사로 현탁액을 전달하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 22 게이지, 3.5 인치 퀸케(Quincke) 척추 바늘이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투이(Touhy) 바늘이 사용될 수 있다. 다른 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이고, 의도된 주사의 위치에 좌우된다. 예를 들어, 문헌 [Cohen et al., "Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Dose Response, and Preclinical Safety Study of Transforaminal Epidural Etanercept for the treatment of Sciatica," Anesthesiology 110: 1116-1126 (2009)]을 참조하며, 이는 본원에 완전히 기재된 것처럼 참조로 포함된다.

기존 마이크로구체 제제에 대한 하나의 문제는 전달 비히클 내 마이크로구체의 침강이며, 이는 환자 투여에 영향을 미칠 수 있다. 생분해성 마이크로구체의 균일하지만 불안정한 현탁액은, 선행 기술 시스템 및 방법에서, 마이크로구체를 전달 비히클 내로 혼합 또는 교반함으로써 이루어질 수 있다. 이어서, 대부분의 경우에, 현탁액을 혼합 직후에 전달 장치 (예를 들어, 피하 바늘) 내로 즉시 로딩하는 것이 필수적이며, 이는 마이크로구체가 소정 기간 후에 침강하기 시작할 것이기 때문이다. 현탁액 중 마이크로구체의 농도는 이러한 유형의 접근법을 사용할 때 달라질 수 있으며, 이는 혼합, 바늘 로딩 및 주사 사이의 시간 양이 진료의-의존성 변수에 좌우되기 때문이다.

대조적으로, 본 발명의 이점은 고도의 안정성을 갖는 마이크로구체/전달 비히클 현탁액을 사용함으로써, 진료의에게 혼합과 전달 장치 로딩 사이의 시간에 대한 비실용적이거나 불편한 제한을 가하지 않으면서 정확한 투여를 수행하는 능력을 제공하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 주사가능한 조성물은 대상체 (예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)에게 주사를 통해 투여되도록 제제화될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 주사가능한 조성물은 API의 원하는 또는 필요한 방출 속도를 제공하도록 제제화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 실질적으로 1차 방출 프로파일을 가질 수 있다. 대안적인 구체적 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 실질적으로 0차 방출 프로파일을 가질 수 있다.

중합체, 마이크로구체, API 등의 선택에 따라, API는 명시된 기간에 걸쳐 표적 주사 부위 영역 내로 방출될 수 있다. 예를 들어, 중합체, 마이크로구체 및 API(들)는 독립적으로 수일, 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 표적 주사 영역 내로의 API의 방출을 위해 선택될 수 있다. 이러한 과정은, 예를 들어 마이크로구체로부터의 API의 확산에 의해; 또는 시간 경과에 따른 마이크로구체의 용해 또는 분해에 의해 일어나, 주사 부위 내로 API를 방출할 수 있다. 한 실시양태에서, 마이크로구체는 약 14일 내지 약 170일 범위의 선택가능한 기간에 걸쳐 API를 방출할 수 있다. 따라서, 환자는 원하는 경우, 연장된 기간에 걸쳐 API의 실질적으로-지속적인 투여를 받을 수 있으며, 이는 반복된 주사 치료를 받을 필요성을 감소시킬 수 있다.

본원에 기재된 주사가능한 조성물은 적합하고 적절하며 효과적인 기간에 걸쳐 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 주사를 통해 투여되도록 제제화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 투여는 약 14일에 1회 이하로 수행될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 투여는 약 42일에 1회 이하 또는 약 56일에 1회 이하로 수행될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 투여는 약 84일에 1회 이하로 수행될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 투여는 약 126일에 1회 이하로 수행될 수 있다. 추가의 구체적 실시양태에서, 투여는 약 170일에 1회 이하로 수행될 수 있다.

구체적 실시양태에서, 투여는 형광투시와 함께 수행된다. 대안적인 구체적 실시양태에서, 투여는 형광투시 없이 수행된다.

구체적 실시양태에서, 투여는 초음파와 함께 수행된다. 대안적인 구체적 실시양태에서, 투여는 초음파 없이 수행된다.

범위 형태로 표현된 값은, 범위의 한계로서 명시적으로 언급된 수치를 포함할 뿐만 아니라, 그 범위 내에 포괄되는 개별 수치 또는 하위범위 모두를 각각의 수치 및 하위범위가 명시적으로 언급된 것처럼 포함하도록, 유연한 방식으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "약 0.1% 내지 약 5%" 또는 "약 0.1% 내지 5%"의 범위는 나타낸 범위 내에서 단지 약 0.1% 내지 약 5%, 뿐만 아니라 개별 값 (예를 들어, 1%, 2%, 3% 및 4%) 및 하위범위 (예를 들어, 0.1% 내지 0.5%, 1.1% 내지 2.2%, 3.3% 내지 4.4%)를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표현 "약 X 내지 Y"는 달리 나타내지 않는 한 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 표현 "약 X, Y, 또는 약 Z"는 달리 나타내지 않는 한 "약 X, 약 Y, 또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다.

본원에서, 용어 단수형은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 하나 이상을 포함하는 것으로 사용된다. 용어 "또는"은 달리 나타내지 않는 한 비배타적인 "또는"을 지칭하는 것으로 사용된다. 또한, 본원에서 사용되고 달리 정의되지 않은 어법 또는 용어는 단지 기재의 목적을 위한 것이고 제한하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 섹션 표제의 임의의 사용은 본원의 읽기를 돕기 위한 것으로 의도되고, 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 또한, 섹션 표제와 관련된 정보는 특정한 섹션 내에 또는 외에 있을 수 있다. 추가로, 본원에 참조된 모든 공개물, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에 기재된 방법에서, 단계는 시간적 또는 작업적 순서가 명시적으로 언급되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 원리에서 벗어나지 않으면서 임의의 순서로 수행될 수 있다. 더욱이, 명시된 단계는 명백한 청구범위 언어가 이들이 개별적으로 수행되는 것으로 언급하지 않는 한 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, X를 수행하는 청구된 단계 및 Y를 수행하는 청구된 단계는 단일 작업 내에서 동시에 수행될 수 있고, 생성된 방법은 청구된 방법의 문자 그대로의 범주 내에 속할 것이다.

본원에 사용된 용어 "약"은 값 또는 범위에서의 어느 정도의 변동성, 예를 들어 언급된 값 또는 언급된 범위 한계의 10% 이내, 5% 이내 또는 1% 이내의 변동성을 허용할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로"는, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99%, 또는 적어도 약 99.999% 또는 그 초과에서와 같이 대다수 또는 대부분을 지칭한다.

실시예

하기 예시적인 실시예는 본원에 기재된 제약 조성물의 시험을 용이하게 하고, 그의 효과적인 투여를 결정하고, 그의 바람직한 사용 방법을 기재하기 위해 제공된다. 하기 실시예는 청구범위에 대해 비제한적이다.

물질 및 방법

본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체 및 그러한 마이크로구체를 포함하는 조성물은, 특히 조성물의 pH, API의 시험관내 방출 및 존재하는 불순물을 결정하기 위해 관련 기술분야에 공지된 USP 방법을 사용하여 분석된다. 하기 표 1은 본원에 기재된 다양한 실시양태의 마이크로구체 및 그러한 마이크로구체를 포함하는 조성물을 분석하는데 사용된 다양한 방법을 보여준다.

표 1

다양한 마이크로구체 제제의 입자 크기 분포는 단일 입자 광학 사이징 (SPOS)에 의해 결정될 수 있고, 주사 전자 현미경검사에 의해 특징화될 수 있다. 담체 비히클 내의 마이크로구체의 현탁액의 안정성은 침강 시간을 관찰함으로써 결정될 수 있다. 이들 데이터는 선택된 시간 간격, 예를 들어 1시간, 2시간, 8시간 등으로 현탁액의 상부, 중부 및 하부 위치로부터 분취물을 검정함으로써 확인될 수 있다.

중합체 분해 연구

마이크로구체를 제조하기 위해, 에틸 아세테이트, 덱사메타손 아세테이트, PLGA 및 PLGA-PEG를 함유하는 유기 상을 제조하였다. 수성 상은 물 중 1% PVA 용액이었다. 수성 및 유기 상을 설정된 유량으로 정적 혼합기를 통해 함께 펌핑하여 에멀젼을 생성하였다. 경화수를 정적 혼합기에 합류시켜 마이크로구체를 경화시켰다. 연속 배치 시스템을 사용하여 마이크로구체를 제조하였다. 농축시, 몇 방울의 현탁액을 수집 용기로부터 분리해내어 입자 크기를 측정하였다. 동일 부피의 USP 물을 수집 용기에 첨가하였으며, 입자 배치는 농축물의 원래 부피로 다시 농축될 것이다. 상기 단계를 3회에 반복하였다. 최종 입자 크기 및 고체 함량을 측정하였다. 동결건조 전에, 고체 함량의 결과를 기준으로 하여 10% w/w의 NaCl을 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 배치를 SS 플레이트로 옮기고 (플레이트당 100 mL 부피), 건조될 때까지 동결건조시켰다.

샘플의 입자 크기를 아큐사이저(Accusizer) 780 SIS (입자 사이징 시스템)를 사용하여 측정하였다. 입자를 1.5 μm의 크기 역치를 갖는 흡광 모드로 측정하였다. 현탁액 중 입자의 경우: 현탁액을 USP 물로 희석하여 4,000 내지 9,000개 입자/mL의 농도를 달성하였다.

침전 적정을 사용하여 샘플 중 염 함량을 측정하였다.

중합체 분자량을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)를 사용하여 측정하였다. 샘플을 3개의 PL겔 혼합-C 칼럼에서 30℃에서 1 mL/분의 유량으로 전개되는 용매로서 THF를 사용하여 분석하였다. 100 μL 주입 부피의 샘플을 45분의 실행 시간으로 사용하였다. 분자량 계산은 동일한 날짜에 분석된 폴리스티렌 표준을 기준으로 하였으며, 폴리스티렌과 샘플 사이의 차이에 대한 보정은 없었다. THF 샘플의 음성 대조군을 또한 분석하여, 특히 보다 낮은 분자량에서 기준선 반응을 확인하였다.

분해에 사용된 완충제는 1/30 M 포스페이트 완충제 (pH 7.0) 중 0.05% 트윈-80을 함유하였다. 각각의 시험 배치에 대해, 100 mg 입자의 30개 세트 (3개 튜브 x 10개 시점)를 15 mL 폴리프로필렌 튜브 또는 유리 섬광 바이알 내 5 mL의 완충제 중에 현탁시켰다. 이들 튜브를 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 각각의 시점에, 3개 튜브의 입자를 37℃ 인큐베이터로부터 분리해내고, 3500 rpm에서 20분 동안 또는 상청액이 투명할 때까지 원심분리하고, 완충제를 경사분리하였다. 분석 전에, 모든 샘플을 테트라히드로푸란 (THF) 중에 대략 4 mg/g의 농도로 용해시키고, 0.2 마이크로미터 PTFE 필터를 통해 여과하였다. 시험관내 샘플 분석을 위한 시점은 하기와 같았다: 연구의 시작일로부터 0, 10, 20, 30, 50, 90, 120, 180 및 220일.

마이크로구체 제조 및 투여 형태의 시험

절차 [A1]: 블록 공중합체에 의해 생성된 친수성 표면을 갖는 마이크로구체 - 수성 비히클

본 실시예에서, 활성 API를 함유하는 마이크로구체는 하기 수중유 에멀젼 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 먼저, 유기 상은, 적합한 유기 용매 (임의로 미립자를 제거하기 위해 사전-여과됨), 예컨대 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 2종 이상의 용매의 조합 중에 API 및 적합한 중합체 (예를 들어, PEG-블록-PLGA, 예컨대 mPEG 5000으로 개시되는, 75/25 락트산 / 글리콜산 몰비를 갖는 PLGA)를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 용매 중 중합체 및/또는 API의 농도는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 용매를 API 및/또는 중합체로 포화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제를 사용한다. 수성 상은 물 (예를 들어, 미립자를 제거하기 위해 임의로 사전-여과된 탈이온수) 중에 적합한 계면활성제 (예를 들어, 본원에 개시된 계면활성제, 예컨대 가수분해된 폴리비닐 알콜 (PVA))를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 물 (예를 들어, 탈이온수)을, 일부 실시양태에서, 유기 용매로 포화시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 유기 상 및/또는 수성 상 중 고체의 총 농도는 약 0.25 내지 약 40% (예를 들어, 약 0.75% 내지 약 25%; 약 1% 내지 약 20%; 또는 약 1.5% 내지 약 15%)일 수 있다.

이어서, 유기 상을 수성 상에 첨가할 수 있고, (예를 들어, 고전단 회전식 침지 혼합기로 교반함으로써) 에멀젼을 형성할 수 있다. 수성 상 대 유기 상의 비는 약 1:1 내지 약 6:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 상 및/또는 수성 상을 여과하여 임의의 미립자를 제거할 수 있다.

생성된 수중유 에멀젼을 고전단 미세유동화기를 통해 추가로 가공하여 오일 액적 크기를 감소시킨 다음, 교반하여 중합체의 친수성 부분 (예를 들어, PEG 쇄)이 오일 액적 표면으로 배향되도록 할 수 있다. 생성된 에멀젼을 과량의 물 (예를 들어, 탈이온수, 또는 염, 예컨대 염화나트륨을 포함하는 물)에 첨가하고, 연속적으로 교반하여 중합체 마이크로구체를 경화시킬 수 있다. 이어서, 약 60분 후, 생성된 마이크로구체를, 임의로 양압 하에 50 μm, 10 μm 및 1 μm 필터를 통해 점진적으로 단리할 수 있다. 1 μm 필터 상에 수집된 입자를 물 (예를 들어, 탈이온수) 및 임의의 다른 적합한 용매로 세척할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에멀젼 기술로부터 남아있는 임의의 계면활성제를 실질적으로 제거하기 위해 입자를 세척한다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체를 물 중에 재현탁시키고, 동결건조 전에 원심분리할 수 있다 (예를 들어, 1500 G 힘에서 4분 동안 원심분리함). 원심분리는 잔류 계면활성제를 제거하기 위해 1회 이상 수행할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 계면활성제의 제거는 대상체 (예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)에 대한 투여 전, 그 동안 및/또는 그 후에 마이크로구체의 응집을 감소시키는 것을 도울 수 있는 것으로 여겨진다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체를, 임의로 동결건조보호제의 존재 하에 건조될 때까지 동결건조시킨다.

일부 실시양태에서, 마이크로구체를 제트-밀링한다. 건조된 (즉 동결건조된) 마이크로구체를 제어된 공급 속도로 밀에 공급한다. 밀 내부에서, 마이크로구체를 응집된 입자를 가속시키는 고속으로 고압의 건조 공기 스트림과 접촉시킨다. 임의의 응집된 마이크로구체 사이의 충돌은 탈응집을 유발한다. 제트 밀 분사 압력 및 마이크로구체 공급 속도는 마이크로구체가 밀링 공정에 의해 탈응집되지만 손상되거나 달리 변경되지는 않도록 선택할 수 있다. 건조 공기 및 마이크로구체는 제트 밀로부터 배출되며, 여기서 사이클론이 배기 스트림으로부터 제트-밀링된 마이크로구체를 회수하는데 사용될 수 있다. 제트-밀링된 마이크로구체를 냉장 하에, 불활성 분위기 하에 및/또는 저수분 분위기 하에 밀봉된 용기 (예를 들어, 바이알 또는 파우치) 내에 패키징 및 저장한다. 밀봉 바이알을 분석 또는 투여 전에 감마 조사할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단계 (예를 들어, 패키징 단계 포함) 중 일부 또는 모두를 실온에서 또는 감온에서 (예를 들어, 약 -25℃ 내지 약 15℃; 약 -10℃ 내지 약 10℃; 또는 약 1℃ 내지 약 8℃의 온도에서) 수행할 수 있다.

절차 [A1] 에 따라 제조된 마이크로구체는 약 2 μm의 평균 직경 및 약 10 μm의 최대 직경을 가질 것으로 예측될 수 있다.

절차 [A2]: 블록 공중합체에 의해 생성된 친수성 표면을 갖는 마이크로구체 - 수성 비히클

하나의 대안적 접근법은 절차 A1의 단계를 포함하지만, 중합체가 PEG-블록-PLGA인 경우에, 생성되는 마이크로구체의 전체 PEG 함량을 감소시키기 위해 추가의 PLGA를 유기 상에 첨가할 수 있다.

절차 [A3]: 블록 공중합체에 의해 생성된 친수성 표면을 갖는 마이크로구체 - 수성 비히클

하나의 대안적 접근법은 절차 [A1]의 단계를 포함하지만, 에멀젼을 미세유동화하지 않고, 경화된 마이크로구체를 100 μm 및 20 μm 필터를 통해 점진적으로 단리할 수 있다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 중합체가 PEG-블록-PLGA인 경우에, 블록 공중합체 PEG-코-PLGA는 여러 표면 또는 계면: a) 계면활성제로서 작용하는 에멀젼 중 유기 상 액적의 표면; b) 유기 상을 갖는 소수성 블록; 및 c) 주위 수성 상을 갖는 친수성 PEG 블록과 회합할 수 있는 것으로 여겨진다. 경화시, 마이크로구체의 표면은 표면 상에 PEG-코-PLGA를 포함할 수 있다.

절차 [A1]에 따라 제조된 마이크로구체는 약 2 μm의 평균 직경 및 약 10 μm의 최대 직경을 가질 것으로 예측될 수 있다. 본원의 절차 [A3]에 따라 제조된 마이크로구체는 약 40 μm의 평균 직경 및 약 100 μm의 최대 직경을 가질 것으로 예측될 수 있다.

일반적으로, 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 마이크로구체 내에 함유된 활성 API의 중량 기준 퍼센트 (중량%)는 오일-상 중합체에 대한 작용제의 중량%와 대략 동일하거나 약간 더 작을 수 있다. 본원에 제시된 실시예에서, API가 덱사메타손 아세테이트인 경우에, 덱사메타손 아세테이트는 마이크로구체의 25 중량%인 것으로 추정될 수 있다. 마이크로구체에 함유된 API의 양은 오일 상 중 약물 대 중합체 비를 변화시킴으로써 조정될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, API는 중합체를 가용화시키지만 작용제는 가용화시키지는 않는 용매가 사용되는 경우에 현탁액으로서 유기 상 내로 혼입될 수 있다.

본원에 기재된 방법 단계에 따라 제조된 마이크로구체는 합리적인 범위의 고체 함량, 예를 들어 1-30% 중량/부피에 걸쳐 물 중 안정한 현탁액을 형성할 것으로 예상될 수 있다. 이러한 현탁액은 2시간 초과 동안 안정할 수 있으며, 이는 전형적으로 의사 또는 다른 진료의가 현탁액을 형성하고 이를 환자 내로 투여할 수 있도록 하기에 충분히 길다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 덱사메타손 아세테이트는 시험관내에서 약 84일에 걸쳐 지속적으로 방출될 것이며, 약물의 약 20%는 3일 내에, 50%는 25일 내에, 90%는 60일 내에 방출될 것이다. 방출 프로파일은 하기 중 하나 이상 (조합 포함)에 의해 조정될 수 있다는 것이 이해될 것이다: 약물 대 중합체 비의 증가 또는 감소; 중합체 분자량의 증가 또는 감소; 입자 크기의 증가 또는 감소; 중합체 분해 시간의 증가 또는 감소 (글리콜산 함량의 감소 또는 증가에 의함); 또는 마이크로구체 표면의 친수성의 증가 또는 감소.

절차 [AX] 친수성 표면을 갖는 마이크로구체 - 수성 비히클

마이크로구체를 수중유 에멀젼 기술에 의해 제조할 수 있다. 유기 상은 에틸 아세테이트 중에 2% 내지 4% 중량/부피 덱사메타손 아세테이트, 3 내지 8% 중량/부피 폴리-락트산-코-글리콜산, 및 0.05 내지 0.5 중량% 폴리에틸렌 글리콜-블록-폴리-락트산-코-글리콜산을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 수성 상은 멸균 정제수 중에 0.1 내지 4% 폴리비닐 알콜을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 수성 및 수 상을 두 유체에 대해 5:1 내지 1.25:1의 비로 계량 펌프를 사용하여 티 체결구에서 합할 수 있다. 혼합물을 정적 혼합기에 통과시킴으로써 티로부터의 유출물을 유화시킬 수 있다. 에멀젼을 0℃ 내지 15℃의 온도를 갖는 정제수와 추가로 혼합할 수 있고, 혼합물을 배관 시스템에 통과시켜 마이크로구체를 경화시킬 수 있다. 배관 시스템은 임의로, 1000 내지 12000의 레이놀즈 수를 갖는 유동을 생성하도록 및 대략 30 내지 120초일 수 있는, 마이크로구체를 경화시키기에 충분한 시공을 갖도록 사이징할 수 있다.

경화된 마이크로구체는 대략 5분 동안 1500 G 힘에서 원심분리 사이클을 구동시킴으로써 농축시킬 수 있다. 농축된 마이크로구체는 임의로, 농축된 마이크로구체 현탁액을 멸균 정제수와 합한 다음, 동일한 원심분리 사이클을 사용하여 재농축시킴으로써 세척할 수 있다. 세척 단계는 계면활성제, 용매 및 다른 잔류 공정 화학물질의 농도를 감소시키기 위해 다수회 반복할 수 있다.

세척 및 농축된 마이크로구체 현탁액은 장기간 저장을 위해 동결건조에 의해 제조할 수 있다. 농축된 현탁액을 동결건조 트레이 내로 또는 직접 바이알 내로 충전할 수 있다. 임의로, 동결건조 및 건조 마이크로구체를 취급하는 후속 처리 단계 동안 응집을 방지하기 위해 약 0.2 g/mL 염화나트륨으로 이루어진 대략 0.1 내지 1% 부피/부피 동결건조보호제 용액을 첨가할 수 있다. 적합한 동결건조 사이클을 적용하여 5% 미만의 잔류 수분을 갖는 건조 마이크로구체를 수득한다.

건조 마이크로구체는 제트 밀링 공정을 사용하여 탈응집시킬 수 있다. 건조 마이크로구체를 제어된 공급 속도로 밀 내에 공급한다. 밀 내부에서, 건조 마이크로구체를 응집된 입자를 가속시키는 고속으로 고압의 건조 공기 스트림과 접촉시킨다. 응집된 입자 사이의 충돌은 마이크로구체의 탈응집을 유발한다. 제트 밀 분사 압력 및 건조 마이크로구체 공급 속도는 건조 마이크로구체가 밀링 공정에 의해 탈응집되지만 손상되거나 달리 변경되지 않도록 선택될 수 있다. 건조 공기 및 마이크로구체는 제트 밀로부터 배출되며, 여기서 사이클론이 배기 스트림으로부터 건조 탈응집된 마이크로구체를 회수하는데 사용될 수 있다.

건조 탈응집된 마이크로구체를 적합한 크기의 바이알에 패키징하고, 낮은 증기 투과 마개 및 크림핑된 알루미늄 캡으로 밀봉할 수 있다. 밀봉된 바이알을 건조제가 함유된 낮은 증기 투과의 가요성 호일 파우치에 추가로 패키징할 수 있다. 패키징된 마이크로구체는 수분 및 산소로부터 적합하게 보호되어 적어도 1년의 보관 수명을 제공한다.

절차 [B1]: 소수성 표면을 갖는 마이크로구체 - 오일 기재 비히클

마이크로구체를 수중유 에멀젼 기술에 의해 제조할 수 있다. 유기 상은 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중에 덱사메타손 아세테이트 및 75/25 폴리-락트산-코-글리콜산을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 수성 상은 탈이온수 중에 폴리비닐 알콜을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 탈이온수를 디클로로메탄 및 덱사메타손 아세테이트로 포화시킬 수 있다. 유기 상을 고전단 회전식 침지 혼합기로 교반하면서 수성 상에 첨가하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 생성된 수중유 에멀젼을 고전단 미세유동화기를 통해 추가로 가공하여 오일 액적 크기를 감소시킬 수 있다. 생성된 에멀젼을 과량의 탈이온수에 첨가하고, 연속적으로 교반하여 중합체 마이크로구체를 경화시킬 수 있다. 60분 후, 생성된 마이크로구체를 50 μm, 10 μm 및 1 μm 필터를 통해 단리할 수 있다. 1 마이크로미터 필터 상에 수집된 입자를 탈이온수로 세척하고, 동결건조시킨 다음, 추가의 분석을 위해 냉장 하에 밀봉된 용기에 저장할 수 있다. 밀봉 바이알을 분석 또는 투여 전에 감마 조사할 수 있다.

주사가능한 현탁액을 물 (주사용 멸균수) 및 실리콘 오일 중에서 제조할 수 있다. 입자는 물에서는 1시간 미만 내에 침강할 것이지만 실리콘 오일에서는 안정한 현탁액으로 남아있을 것으로 예상된다. 실리콘 오일은 중합체 마이크로구체를 용해시킬 것으로 예상되지 않는다.

생체내 연구

형광투시로 안내되는 주사를 사용한 개 대상체에서의 경막외 투여

이러한 접근법은 코헨(Cohen)에 의해 기재된 것 (상기 문헌 참조)의 변형된 버전이다. 수컷 및 암컷 비글을 기준선 신경계 및 임상 화학 검사에 순응시키고 적용할 수 있다. 처리 전에, 개를 프로포폴로 마취시킬 수 있다. 주사 부위를 면도할 수 있고, 19-게이지 경막외 투이 바늘을 L6-7 또는 L7-S1 사이공간에 삽입할 수 있다. 22-게이지 카테터를 대략 L2-L3 수준에 8-10 cm로 꿸 수 있다. 카테터의 위치는 형광투시 하에 조영제를 주사하여 확인할 수 있다. 본원에 기재된 다양한 절차에 따라 제조된 마이크로구체의 수성 현탁액 2 mL를 약 2분의 기간에 걸쳐 주사할 수 있다. 약 10분 후, 카테터를 제거할 수 있다. 수술 전 및 후에, 예를 들어 온도 및 특정 행동 척도 (통증 내성, 반사, 이동성 등)를 포함한 대상체 기준선 측정을 수득할 수 있다. 주사 전, 및 84일 동안 주사 후 2일마다, 심박수, 꼬리 내 혈압, 척수 반사, 감각 및 통증 반응, 고유감각, 보행 및 운동, 두개 신경 기능, 및 안저 검사 데이터를 기록하여 주사된 제약 조성물의 안전성을 관찰할 수 있다. 혈액 샘플을 주사 전, 이어서 주사 후 1, 2, 4, 8, 24 및 72시간 간격으로, 및 이후 7일마다 수집하여 제약 작용제 및 그의 대사된 형태를 분석할 수 있다. 스케줄링된 간격으로, 부검 및 조직병리학을 하위세트의 동물에서 상기 코헨의 문헌에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 유형의 제약 조성물은 임의의 유의한 또는 상당한 정도의 염증 반응을 도출하거나 괴사를 유발할 것으로 예상되지 않는다. 조직학적 검사는 마이크로구체가 경막외강 내 주사 부위에 국재화 및 응집되어 있으며 약 2일 후 주사 비히클의 존재의 증거가 없음을 밝힐 수 있다. 처리된 경막외 포켓의 내용물을 절제에 의해 회수할 수 있다. 덱사메타손 아세테이트는 pH 3.5에서의 1% C-TAB 완충제의 시험관내 조건 하에 대략 45일에 걸쳐 지속적으로 방출될 것이며, 약물의 <20%는 1일에, 30-60%는 7일 내에, 60-85%는 28일 내에, 85% 초과는 45일 내에 방출되고, 완전한 마이크로구체 중합체 분해는 약 16주/112일 내에 이루어질 것으로 합리적으로 예상될 수 있다.

형광투시로 안내되는 주사를 사용한 토끼에서의 경막외 투여

본원에 기재된 유형의 제약 조성물은 경색으로부터 기인하는 의학적 합병증의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다. 토끼를 본원에 기재된 바와 같은 처리를 위해 준비할 수 있다. 투여 전 조영제를 사용하여 마이크로구체에 대한 표적화된 주사 위치를 확인할 수 있다. 3마리의 토끼에게 평균 입자 크기 > 10 um를 갖는 본원의 절차 [A3]에 의해 제조된 제약 조성물 0.05-0.2 mL를, 직접 총경동맥 (CCA)에 또는 뇌로 직접 공급되는 내부 경동맥 (ICA)에 주사할 수 있다. 대안적으로, 토끼에게 구형이 아닌 결정질인 코르티코스테로이드 약물 제품, 예컨대 데포-메드롤(Depo-Medrol) 또는 케나로그(Kenalog)를 제공할 수 있다. 예를 들어, 절차 [A1]에 의해 제조된 바와 같은 입자 크기 <10 um를 갖는 제약 조성물을 비교를 위해 사용할 수 있다. 주사 전 및 각각의 주사 후 6시간마다, 심박수, 신경계 결핍 점수, 척수 반사 및 체온을 측정할 수 있다. 72시간 후, 보다 큰 마이크로구체 조성물이 주사된 대상체에 존재하는 경색의 정도 (존재하는 경우)를 결정하기 위해 부검/조직병리학을 본원에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.

10 μm 미만의 평균 크기를 갖는 마이크로구체가 주사된 동물은 72시간의 기간에 걸쳐 행동 또는 활력에 차이를 나타내지 않을 것이고, 또한 그의 활력 징후도 급격하게 변화하지 않을 것이라는 것이 합리적으로 예상될 수 있다. 대조적으로, 보다 큰 마이크로구체 조성물 또는 결정질 약물이 주사된 동물은 마비 또는 사망의 징후를 나타낼 수 있다.

토끼에서의 유리체내 주사

마취된 뉴질랜드 더치 벨티드 토끼를 본 연구에서 사용할 수 있으며; 국소 항생제 점적제를 처리되는 눈에 적용할 수 있고, 수성 비히클 [C-a] 또는 실리콘 오일 [C-s] 중의 것으로 절차 [B1]에서 제조된 마이크로구체 조성물 0.1 mL를 25 게이지 바늘을 통해 유리체에 주사할 수 있다. 처리 전, 기준선 안저 사진을 찍을 수 있고, 안과 검사를 수행할 수 있다. 스케줄링된 시간에, 동물을 안락사시킬 수 있고, 처리된 눈의 유리체를 절개에 의해 분리해낼 수 있다. 마이크로구체를 유리체액으로부터 단리할 수 있다. 유리체액 및 단리된 마이크로구체의 약물 함량을 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 검정할 수 있다. 제2 토끼 집단에서, 전체 눈을 적출하고, 동결할 수 있다. 주사 내용물의 위치 및 크기 도메인을 결정하기 위해 동결된 눈으로부터 동결조직절편을 취할 수 있다.

[C-a] 주사로부터의 마이크로구체는 7일 후 유리체의 다양한 영역에 분산될 것으로 예상된다. 대조적으로, [C-s] 제제로부터의 마이크로구체는 60일 초과 동안 주사 부위에 국재화되어 발견될 것으로 예상된다.

모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다. 상기 명세서에서 본 발명은 그의 특정 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었고, 많은 상세한 설명이 예시의 목적으로 제시되었지만, 본 발명은 추가의 실시양태가 가능하고, 본원에 기재된 특정 상세한 설명은 본 발명의 기본 원리로부터 벗어남 없이 상당히 변경될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.

본 발명은 하기 실시양태를 제공하며, 이의 넘버링은 중요도 수준을 나타내는 것으로 해석되지 않는다.

실시양태 1은 적어도 1종의 중합체에 실질적으로 분산된 적어도 1종의 API 및 동결건조보호제를 외부 표면 상에 포함하는 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체이며, 여기서 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체는 약 10 μm 미만의 D99[num] 입자 직경; 약 0.8 내지 약 1.0의 D90[num] 원형도 값을 갖고; 중합체의 약 20 내지 약 40 중량%의 중량으로 API를 포함하는 것인, 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 2는 마이크로구체가 약 1 μm 내지 약 4 μm의 D50[num] 입자 직경을 갖는 것인, 실시양태 1의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 3은 마이크로구체가 약 15 μm 미만의 D100[num] 입자 직경을 갖는 것인, 실시양태 1-2의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 4는 마이크로구체가 약 0.95 내지 약 1.0의 D90[num] 원형도 값을 갖는 것인, 실시양태 1-3의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 5는 복수의 마이크로구체가 낮은 다공성을 갖는 것인, 실시양태 1-4의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 6은 적어도 1종의 API가 통증을 치료하는 것인, 실시양태 1-5의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 7은 적어도 1종의 API가 오피오이드, 항염증제, 칼슘 채널 차단제, 크산틴 옥시다제 억제제, 항생제 또는 호르몬 중 적어도 1종인, 실시양태 6의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 8은 항염증제가 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), COX-2 특이적 억제제, 질환 조절 항류마티스 약물 (DMARD), 또는 코르티코스테로이드 또는 그의 에스테르 중 적어도 1종인, 실시양태 7의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 9는 항염증제가 합성 글루코코르티코이드 스테로이드인, 실시양태 7의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 10은 합성 글루코코르티코이드 스테로이드가 덱사메타손 아세테이트, 9 알파-플루오로-11-베타, 17-알파, 21-트리히드록시-16 알파-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트인, 실시양태 9의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 11은 적어도 1종의 중합체가 양친매성 블록 공중합체를 포함하는 것인, 실시양태 1-10의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 12는 적어도 1종의 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체 (PLGA)인, 실시양태 1-11의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 13은 적어도 1종의 중합체가 PLGA-블록-PEG 및 PLGA 중 적어도 1종을 포함하는 것인, 실시양태 1-12의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 14는 마이크로구체가 생분해성, 생침식성 및 생체적합성 중 적어도 1종인, 실시양태 1-13의 마이크로구체에 관한 것이다.

실시양태 15는 실시양태 1-14의 복수의 마이크로구체 및 비히클을 포함하는 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 16은 적어도 1종의 API가 중합체에 실질적으로 분산되고, 조성물에는 비히클에 불용성인 API가 달리 실질적으로 없는 것인, 실시양태 15의 조성물에 관한 것이다.

실시양태 17은 복수의 마이크로구체가 대상체에 대한 주사가능한 조성물의 투여 후 48시간 이내에 API의 약 2% 내지 약 30%를 방출하고; 약 14 내지 약 120일의 기간에 걸쳐 적어도 1종의 API를 방출하는 것인, 실시양태 15-16의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 18은 비히클이 액체 비히클인, 실시양태 15-17의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 19는 비히클이 수성 비히클인, 실시양태 15-18의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 20은 주사가능한 조성물이 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인, 실시양태 15-19의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 21은 복수의 마이크로구체가 비히클 중 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 존재하는 것인, 실시양태 15-20의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 22는 실시양태 15-21의 주사가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 두통, 신경근병증, 요통, 강직성 척추증, 염증, 간질, 신경병증성 통증, 안면 홍조, 하지 불안 증후군, 다발성 경화증, 혈관연축, 중증 근막증, 관절통, 통풍, 류마티스 관절염, 삼차 신경통 또는 골반 기관 탈출증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

실시양태 23은 투여가 약 14일에 1회 이하로 수행되는 것인, 실시양태 22의 방법에 관한 것이다.

실시양태 24는 투여가 약 56일에 1회 이하로 수행되는 것인, 실시양태 23의 방법에 관한 것이다.

실시양태 25는 두통, 신경근병증, 요통, 강직성 척추증, 염증, 간질, 신경병증성 통증, 안면 홍조, 하지 불안 증후군, 다발성 경화증, 혈관연축, 중증 근막증, 관절통, 통풍, 류마티스 관절염, 삼차 신경통 또는 골반 기관 탈출증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 15-21의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 26은 조성물이 약 14일에 1회 이하로 투여되는 것인, 실시양태 25의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

실시양태 27은 조성물이 약 56일에 1회 이하로 투여되는 것인, 실시양태 25의 주사가능한 조성물에 관한 것이다.

Claims

PLGA-블록-PEG 및 PLGA 중 적어도 1종을 포함하는 적어도 1종의 중합체에 실질적으로 분산된 적어도 1종의 활성 제약 성분 및 염인 동결건조보호제를 외부 표면 상에 포함하는 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체이며, 여기서 복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체는
약 10 μm 미만의 D99[num] 입자 직경;
약 0.8 내지 약 1.0의 D90[num] 원형도 값을 갖고;
중합체의 약 20 내지 약 40 중량%의 중량으로 활성 제약 성분을 포함하는 것인,
복수의 실질적으로 구형인 마이크로구체.
제1항에 있어서, 약 1 μm 내지 약 4 μm의 D50[num] 입자 직경을 갖는 마이크로구체.
제1항에 있어서, 약 15 μm 미만의 D100[num] 입자 직경을 갖는 마이크로구체.
제1항에 있어서, 약 0.95 내지 약 1.0의 D90[num] 원형도 값을 갖는 마이크로구체.
제1항에 있어서, 적어도 1종의 활성 제약 성분이 통증을 치료하는 것인 마이크로구체.
제5항에 있어서, 적어도 1종의 활성 제약 성분이 오피오이드, 항염증제, 칼슘 채널 차단제, 크산틴 옥시다제 억제제, 항생제 또는 호르몬 중 적어도 1종인 마이크로구체.
제6항에 있어서, 항염증제가 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), COX-2 특이적 억제제, 질환 조절 항류마티스 약물 (DMARD), 또는 코르티코스테로이드 또는 그의 에스테르 중 적어도 1종인 마이크로구체.
제6항에 있어서, 항염증제가 합성 글루코코르티코이드 스테로이드인 마이크로구체.
제8항에 있어서, 합성 글루코코르티코이드 스테로이드가 덱사메타손 아세테이트, 9 알파-플루오로-11-베타, 17-알파, 21-트리히드록시-16 알파-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-아세테이트인 마이크로구체.
제1항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 양친매성 블록 공중합체를 포함하는 것인 마이크로구체.
제1항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체 (PLGA)인 마이크로구체.
제1항에 있어서, 생분해성, 생침식성 및 생체적합성 중 적어도 1종인 마이크로구체.
제1항의 복수의 마이크로구체 및 비히클을 포함하는 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 적어도 1종의 활성 제약 성분이 중합체에 실질적으로 분산되고, 조성물에는 비히클에 불용성인 활성 제약 성분이 달리 실질적으로 없는 것인 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 복수의 마이크로구체가 대상체에 대한 주사가능한 조성물의 투여 후 48시간 이내에 활성 제약 성분의 약 2% 내지 약 30%를 방출하고; 약 14 내지 약 120일의 기간에 걸쳐 적어도 1종의 활성 제약 성분을 방출하는 것인 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 비히클이 액체 비히클인 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 비히클이 수성 비히클인 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 복수의 마이크로구체가 비히클 중 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 두통, 신경근병증, 요통, 강직성 척추증, 염증, 간질, 신경병증성 통증, 안면 홍조, 하지 불안 증후군, 다발성 경화증, 혈관연축, 중증 근막증(myofascial gravis), 관절통, 통풍, 류마티스 관절염, 삼차 신경통 또는 골반 기관 탈출증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 약 14일에 1회 이하로 투여되는 주사가능한 조성물.
제13항에 있어서, 약 56일에 1회 이하로 투여되는 주사가능한 조성물.
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