CN114796126B - 关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法:将表面活性剂溶于有机溶剂中形成油相;将硫酸羟氯喹与明胶加入水中获得水相;将水相滴入油相中,搅拌乳化,形成W/O型乳剂;将W/O型乳剂转入冰浴中,加入固化剂进行交联固化;然后加入异丙醇脱水,抽滤、洗涤、干燥,即得关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球。本发明所制得的羟氯喹微球可稳定持续的释放药物达48h以上,获得了缓释的制剂,可减少给药次数,降低总用药量,可提高患者的顺应性,临床应用潜力好。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及了一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法。
背景技术
硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)是一种4-氨基喹啉类抗疟药,目前收录该药物最新版的国外主要药典为USP–NF2021(Issue 2)和EP10.4。其初始被用于疟疾,而后在治疗皮肤及结缔组织疾病中的作用被认识并广泛应用。主要用于疟疾的预防及治疗、类风湿关节炎及红斑狼疮等疾病。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的慢性地、全身性自身免疫性疾病,该疾病原因尚未明确,主要表现为慢性滑膜炎即软骨破坏,患者常有持续性关节疼痛、肿胀等临床表现,并可能致残。目前RA无根治药物,目前临床上常用的药物为非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素及改善病情抗风湿药(DMARDs)等。硫酸羟氯喹即属于DMARDs,具有较好的抗炎作用,美国风湿病学会(ACR)推荐其作为系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)的基础治疗用药。
虽然HCQ较为安全,但因治疗RA一般需要长期用药,目前我国上市的HCQ为片剂,成人的起始剂量为400-600mg QD/BID,维持剂量为200~400mg QD/BID,需要长期用药,一般在治疗6个月后进行疗效评估。由此可知HCQ在治疗RA时需要口服大量药物。美国FDA在HCQ片的说明书中列出了常见的不良反应,主要涉及视觉、皮肤、胃肠道、中枢神经系统、神经肌肉、心血管系统、血液学、肝脏和过敏反应等多个系统。临床多见的不良反应为药物眼底沉积导致的眼底病变或视野缺损、皮肤病变等。不良反应是限制其使用的重要原因。多系统不良反应的发生与其药代动力学相关:口服后迅速且几乎全部被吸收;且半衰期长,可在体内蓄积。
与全身给药途径相比,关节腔注射可使药物直接作用于关节,局部给药可大大降低药物的使用剂量,避免全身给药带来的全身各系统不良反应。但关节腔给药时也需考虑药物从关节间隙快速清除的问题。临床常用的溶液型注射剂通过关节腔注射后能迅速渗漏进入血液循环,药物的关节腔滞留时间短,需反复给药,增加不适与感染几率。快速清除引起的全身吸收也可能导致严重的毒副作用。药物微粒的粒径与其在关节腔的滞留时间关系密切,研究表明,尺寸小于250nm的颗粒可从关节腔中自由逃逸。
因此,上述现有技术至少存在如下技术问题:关节腔注射用药的尺寸过小导致关节腔滞留时间短、快速清除引起的全身吸收导致毒副作用。
尺寸合适的微球制剂可延长药物的关节腔滞留时间。明胶是一种常见的药用辅料及生物医用材料,具有合成材料无法比拟的生物相容性及可生物降解性。
微球的质量评价由载药量和包封率相关,载药量越高,需使用的药品越少;包封率越高说明制备工艺越好。提高所制备微球的载药量和包封率是也要解决的关键问题之一。
发明内容
本发明的目的是制备一种可缓慢释放的关节腔注射用HCQ微球。在制备过程中,获得大于250nm的微球,降低药物颗粒在关节腔的逃逸现象发生,降低HCQ全身给药的多系统毒副作用。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案是:
一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球的制备方法,所述方法为:
(1)将表面活性剂溶于有机溶剂中形成油相;
(2)将硫酸羟氯喹与明胶加入水中,分散均匀,获得水相;
(3)将水相滴入油相中,在50~60℃条件下(优选55℃)搅拌乳化,形成W/O型乳剂;
(4)将W/O型乳剂转入冰浴中,加入固化剂进行交联固化;然后加入异丙醇脱水,抽滤、洗涤、干燥,即得关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球。
进一步,所述步骤(1)中,表面活性剂为司盘80。
所述步骤(1)中,有机溶剂为液体石蜡。
所述步骤(1)中,有机溶剂的体积用量以表面活性剂的质量计为30~40mL/g。
所述步骤(2)中,硫酸羟氯喹与明胶的质量比为1:1~4,优选为1:3。
所述步骤(2)中,水的体积用量以明胶的质量计为10~15mL/g。
进一步地,所述步骤(3)中,油相和水相的体积比为4~15:1,优选为7:1。
所述步骤(3)中,搅拌乳化的时间为20~30min,优选20min。
所述步骤(4)中,固化剂为戊二醛。
固化剂加入的时间为转入冰浴后的5min~10min后,优选5min后。
固化剂戊二醛的体积与W/O型乳剂的体积比为0.01~0.5:1,优选0.5~0.2:1。
交联固化时,搅拌转速为1200rpm。交联固化的时间一般为1~2h。
异丙醇的体积与W/O型乳剂的体积比为0.5~1:1。
脱水时间一般为30~40min。
所述步骤(4)中,洗涤一般用异丙醇冲洗。
本发明还提供按上述制备方法制备得到的关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球,微球的粒径分布中40~50微米的占比为60%以上。
本发明还提供关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球在制备类风湿性关节炎的关节腔注射药物中的应用。
与现有的羟氯喹口服制剂相比,本发明提供的HCQ微球制备方法的优势在于:
本发明所提供的微球采用正交试验的方法获得了载药量与包封率均较高的处方比例,微球外形光滑、粒径分布均一。所制备得到的HCQ微球平均粒径为43.7μm,适合于关节腔注射,能防止药物颗粒从关节间隙快速清除;可延长药物在关节腔的滞留时间,可达48h以上,从而发挥更长时间的抗炎作用,减少给药频率及给药剂量,提高患者的顺应性。临床应用潜力好。
附图说明
图1为实施例1制备的HCQ微球的扫描电镜图。
图2为实施例制备的HCQ微球和HCQ溶液的体外释放曲线,其中的小图是4小时内体外释放曲线的放大图。图2中,(▲)代表HCQ微球;(●)代表HCQ溶液。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细说明,但不应理解为对本发明的限制。在一定范围内,对发明方法、步骤及条件所做的修改或替换,均属于发明范围。其中未注明具体条件的方法及未说明配方的试剂均按照药学领域常规条件。
实施例1
HCQ微球的制备
将200mg HCQ溶于2ml明胶溶液(明胶溶液按以下方法制得:称取0.6g明胶放入50ml烧杯中加入6ml水)中,制得水相,将滴入油相中(称取1g司盘80,放入50ml烧杯中加入30ml的液体石蜡),温度控制在55℃,搅拌20min,形成W/O型乳剂,转入冰浴中5min后加入5ml戊二醛溶液,搅拌1小时进行固化,然后加入30ml异丙醇脱水30min,然后进行抽滤用异丙醇冲洗,常温干燥,即得HCQ微球粉末。
微球形态:
取实施例1制备的微球,以扫描电镜测定微球形态,见图1。
由图1可见,实施例1制备的HCQ微球形态圆整,粒度分布较均匀,平均粒径为43.7μm。
实施例2
乳化时间的选择
水相和油相的制备方法同实施例1。
将水相滴入油相中,温度控制在55℃,分别搅拌10min,20min,30min,形成W/O型乳剂,转入冰浴中5min后加入戊二醛溶液,后续操作同实施例1。考察不同的固化剂加入时间对包封率(EE)和载药量(DL)的影响,所得结果见表1。表1可见,选择20min为适宜的乳化时间。
实施例3
固化剂加入时间的选择
水相和油相的制备方法同实施例1。
将水相滴入油相中,温度控制在55℃,搅拌20min,形成W/O型乳剂,分别在转入冰浴后立即加入,转入冰浴后5min后加入,转入冰浴后10min后加入5mL戊二醛溶液,后续操作同实施例1。考察不同的加入时间对对包封率和载药量的影响,所得结果见表2。由表2可知,选择固化剂加入时间为冰浴后5min后加入作为适宜的固化剂加入时间。
实施例4
固化搅拌转速的选择
水相和油相的制备方法同实施例1。
将水相滴入油相中,温度控制在55℃,分别搅拌20min,形成W/O型乳剂,转入冰浴中5min后加入5mL戊二醛溶液,分别在转速900rpm,1200rpm,1500rpm下搅拌固化,加入30ml异丙醇脱水30min,然后进行抽滤用异丙醇冲洗,常温干燥,即得微球粉末。考察不同搅拌转速对包封率和载药量的影响,所得结果见表3。根据表3可知,选择1200rpm作为适宜的固化搅拌转速。
实施例5
微球的正交优化设计实验
实验选择3因素3水平进行实验设计,因素表示为:(A)代表油相与水相的比例,(B)代表药物与明胶的比例,(C)代表戊二醛溶液的用量,选择包封率与载药量为指标,因素/水平设计见表4。
表4.正交因素水平设计表
每个因素对指标包封率和载药量的影响程度见表5,由直观分析可得,对药物包封率较高的处方为C1A2B3,即油相水相的比例为7:1,药物与明胶的比例为1:3,固化剂的用量为5mL。
表5.正交设计的直观分析表
实施例6
HCQ微球体外释放研究-动态膜透析法
硫酸羟氯喹微球体外释放实验釆用正向动态膜透析法。分别移取实施例1制备的3mL100mg/mL的硫酸羟氯喹微球溶液(磷酸缓冲溶液为溶剂)、3mL100mg/mL的HCQ溶液(磷酸缓冲溶液为溶剂)至预先处理好的一端夹紧的透析袋(截留分子量:8000–14000)中,装入硫酸羟氯喹微球后固定另一端,放于预盛200mL磷酸缓冲溶液(pH=7.4)的烧杯中,烧杯按顺序摆在恒温振荡器中,温度37℃,转速100r/min。,按时(即0.2、0.5、1、2、4、6、8、10、24、36和48h)依序用移液枪取1mL接受液,同时补充1mL备用介质。进样测定,记录每个时间点对应的A,计算累积释放量。
累积释放量(Qn)及累积释放百分数(Q%)由以下公式计算求得:
Q%=Qn/Q0×100%
其中,Cn为在t时刻HCQ的测定浓度,Ci为t时刻之前测定的HCQ浓度,V0为接受池中加入的溶液体积,V为每次取样体积,Q0为起始时给药池中Res总量。
体外释放累计释放曲线见图2。100mg/mL HCQ溶液在6h释放77.80%,表明HCQ溶液在此方法下可完全释放,而相同浓度的HCQ-MC在48h内累积释放85.50%,相比于HCQ溶液,其显著延长了HCQ释放的时间。
Claims (5)
1.一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球的制备方法,其特征在于,所述方法为:
(1)将表面活性剂溶于有机溶剂中形成油相;所述表面活性剂为司盘80,所述有机溶剂为液体石蜡;
(2)将硫酸羟氯喹与明胶加入水中,分散均匀,获得水相;硫酸羟氯喹与明胶的质量比为1:3;
(3)将水相滴入油相中,在50~60℃条件下搅拌乳化20min,形成W/O型乳剂;油相和水相的体积比为7:1;
(4)将W/O型乳剂转入冰浴中,加入固化剂进行交联固化;固化剂为戊二醛;固化剂加入的时间为转入冰浴后的5min后;交联固化时,搅拌转速为1200rpm;然后加入异丙醇脱水,抽滤、洗涤、干燥,即得关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,有机溶剂的体积用量以表面活性剂的质量计为30~40mL/g。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,水的体积用量以明胶的质量计为10~15mL/g。
4.如权利要求1~3之一所述的方法制备得到的关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球,微球的粒径分布中40~50微米的占比为60%以上。
5.如权利要求4所述的硫酸羟氯喹缓释微球在制备类风湿性关节炎的关节腔注射药物中的应用。
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