RU2586306C2 - Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона - Google Patents
Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2586306C2 RU2586306C2 RU2013147949/15A RU2013147949A RU2586306C2 RU 2586306 C2 RU2586306 C2 RU 2586306C2 RU 2013147949/15 A RU2013147949/15 A RU 2013147949/15A RU 2013147949 A RU2013147949 A RU 2013147949A RU 2586306 C2 RU2586306 C2 RU 2586306C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycolide
- pharmaceutical composition
- terminated
- polylactide glycolide
- risperidone
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 126
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims abstract description 12
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 20
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 20
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical class C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 69
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 15
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000595920 Homo sapiens Plasminogen-like protein A Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035201 Plasminogen-like protein A Human genes 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 O=N*NCCC#O Chemical compound O=N*NCCC#O 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042635 Suspiciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BWWVAYHQAKOPEK-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 BWWVAYHQAKOPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940004181 risperidone injection Drugs 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описан микросферный препарат рисперидона с длительным высвобождением, который включает рисперидон, или 9-гидроксирисперидон, или их соли и полимерную смесь, содержащую первый нетерминированный сополимер лактида-гликолида и второй нетерминированный сополимер лактида-гликолида, где первый нетерминированный сополимер лактида-гликолида - сополимер с высокой внутренней вязкостью (предельным числом вязкости), и второй нетерминированный сополимер лактида-гликолида - сополимер с низкой внутренней вязкостью. Микросферный препарат длительного высвобождения подходит для крупномасштабного индустриализированного производства с улучшенной стабильностью, высвобождение препарата in vivo не будет меняться после длительного хранения. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 14 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтического производства, а именно описывает микросферный состав рисперидона длительного действия с устойчивым высвобождением препарата, способы его приготовления и использования.
ПРЕДПОСЫЛКИ
Шизофрения - серьезное психическое расстройство. С развитием интенсивной социальной конкуренции, быстрых темпов жизни и изменений в структуре семьи люди сталкиваются с большим стрессом, чем прежде, и, следовательно, проблемы психического здоровья становятся более распространенными. Шизофрения - наиболее распространенное расстройство психики. Согласно статистике, распространенность шизофрении в Китае составляет 6.55%, имеется более 7.8 миллионов шизофреников, а глобальный уровень заболеваемости составляет целых 1.5%.
Антипсихотические средства, или нейролептики, могут эффективно контролировать психические симптомы шизофрении. Обычно используемые нейролептики, впервые появившиеся в 1950-х годах, такие как хлорпромазин или галоперидол, оказывают главный фармакологический эффект блокирования центрального рецептора допамина D2 и эффективны при лечении положительных симптомов психоза, но могут вызывать экстрапирамидальные двигательные расстройства и непригодны для отрицательных симптомов и повреждений когнитивных функций, сопровождающихся многими неблагоприятными реакциями. Они токсичны для сердечно-сосудистой системы и печени при большой вводимой дозе, а также существенны побочные эффекты. Чтобы преодолеть эти недостатки, с 1980-х годов появляются новые нейролептики, главный фармакологический эффект которых состоит в блокировке рецепторов 5-НТ2А и D2. Преимущества новых нейролептиков состоят в применимости не только для лечения обострений у психиатрических пациентов, но также и для лечения экстрапирамидальных симптомов и поздней дискинезии, они имеют мало побочных эффектов без использования антихолинергических агентов; толерантность и удобства лечения для пациентов; сильный терапевтический эффект улучшения положительных и отрицательных симптомов и когнитивной функции, неблагоприятные реакции экстрапирамидальной системы (EPS) могут быть меньшими или даже не вызываться совсем, и эндокринные неблагоприятные реакции повышением уровней пролактина не вызываются.
Рисперидон как представитель новых нейролептиков был разработан фирмой Janssen Pharmaceutica в Бельгии в 1984 г. с химическим названием 3-[2-[4-(6-фторо-1,2 бензиоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-α]пиримидин-4-он, оказывает хороший терапевтический эффект на положительные и отрицательные симптомы шизофрении, уровень проявления экстрапирамидальных неблагоприятных реакций низок. Метаболит рисперидона, 9-гидроксирисперидон (палиперидон), имеет фармакологические эффекты, подобные таковым рисперидона. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон вместе составляют активные ингредиенты нейролептиков.
Обычно используемые клинические формы дозировки рисперидона - таблетки, растворы для орального введения, капсулы и оральные распадающиеся таблетки и т.д. Для общих форм дозировки препараты рисперидона обычно должны приниматься каждый день, что является затруднительным для примерно 75% психиатрических пациентов. Это - также очень важный фактор, способствующий ухудшению состояния во время лечения.
Для решения таких проблемы исследователи активно разрабатывали препараты рисперидона длительного действия с устойчивым высвобождением. Например, китайская заявка CN 1137756, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки, раскрывает микросферный состав рисперидона с устойчивым высвобождением, приготовленный при помощи полимерно-матричного материала с молекулярной массой от 100,000 до 300,000. Нейролептик длительного действия Рисперидал Конста (Risperidal Consta, китайское название HENGDE), разработанный на основе технологии из CN 1137756, появился на рынке в августе 2002 г. Этот продукт готовят инкапсулированием рисперидона в сополимере лактид-гликолида (ПЛГлА) с молекулярной массой 150,000, суспендируя в растворе и вводя внутримышечно раз в 2 недели, тем самым эффективно избегая перепада концентраций (пик-долина) при ежедневном введении. Однако лишь небольшое количество препарата в составе высвобождается в первый день, за чем следует фаза задержки высвобождения препарата после 3 недель и с деградацией скелета микросфер большая часть препаратов высвобождается в промежутке от 4 до 6 недель [ChenQinghua, ChenGang и др. Фармакокинетические особенности и клиническое применение инъекций рисперидона длительного действия, Китайская Фармакопея, 2006, 15 (15): 1235-1238]. Поэтому пока препарат вводится пациентам инъекциями, первые 3 недели пациенты также должны принимать таблетки рисперидона, чтобы достигнуть терапевтического эффекта, следовательно, и клиническое использование неудобно, и удобство для пациентов неудовлетворительно.
Чэнь Гогуан и др. Сообщили о микросферном составе рисперидона, приготовленном с использованием ПЛГлА (50:50, молекулярная масса 30,000) с содержанием препарата 18%, с помощью которого устойчивая концентрация препарата в крови in vivo может сохраняться в течение 5-20 суток [ChenGuoguang, TangJun, etal, study on risperidone biodegradable microspheres, Journal of China Pharmaceutical University, 2006, 37 (6): 512-515]. Однако содержание препарата в этом микросферном составе низко, это сопровождается взрывным высвобождением, когда содержание препарата низко.
Заявка CN 101653422, все содержание которой включено сюда посредством ссылки, раскрывает микросферный состав рисперидона, вызывающий длительное (дольше 4 недель) высвобождение, и фаза задержки высвобождения препарата устранена с помощью улучшения уровня содержания препарата (выше 45%), существенно решив проблемы взрывного высвобождения. Однако в заявке на патент CN 101653422 только было проверено, что лабораторный уровень (масштаб 5 л) может достигнуть желаемой цели. Заявителем данного изобретения было обнаружено, что во время промышленного производства рисперидоновых микросфер, описанных в заявке CN 101653422, осаждались кристаллы препарата, стабильность процесса приготовления была низка, и высвобождение in vivo из микросфер существенно изменяется после длительного хранения.
Как известно, крупномасштабное промышленное производство всегда было «узким местом» индустриализации изготовления микросфер, и поэтому есть насущная необходимость разработать формулировку рисперидоновых микросфер, которая устойчива по качеству и подходит для крупномасштабного промышленного производства.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение описывает фармацевтический микросферный состав, содержащий активный ингредиент и нетерминированный полилактид-гликолид, где активный ингредиент выбран из списка: рисперидон или его соли, и 9-гидроксирисперидон или его соли; нетерминированный полилактид-гликолид состоит из двух сополимеров; весовое содержание активного ингредиента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 10 до 60%, предпочтительно от 35 до 55%, более предпочтительно от 40 до 50%; и весовое содержание нетерминированного полилактид-гликолида в фармацевтическом составе лежит в диапазоне от 40 до 90%, предпочтительно от 45 до 65%, более предпочтительно от 50 до 60%.
Микросферы, описываемые здесь, таковы: небольшие сферические или почти сферические частицы состоят из растворенного и(или) гомогенно диспергированного по всему полимерному материалу препарата, с частицами размером 1-500 мкм, обычно как суспензия для инъекций.
Сополимер лактида-гликолида также называется полилактид-гликолид, сокращенно ПЛГлА. Здесь используется термин "нетерминированный полилактид-гликолид", обозначающий полилактид-гликолид, имеющий карбоксильные терминальные группы, ниже также обозначаемый как ПЛГлА.
Эти два сополимера, то есть два ПЛГлА, являются нетерминированными ПЛГлА с высокой внутренней вязкостью 0.4-0.9 дл/г, предпочтительно 0.45-0.8 дл/г, более предпочтительно 0.45-0.55 дл/г, и нетерминированным ПЛГлА с низкой внутренней вязкостью 0.1-0.35 дл/г, предпочтительно 0.1-0.3 дл/г, более предпочтительно 0.2-0.3 дл/г. Весовое отношение нетерминированного ПЛГлА с высокой внутренней вязкостью к нетерминированному ПЛГлА с низкой внутренней вязкостью равно (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20. Молярное отношение лактида к гликолиду в нетерминированном ПЛГлА с высокой внутренней вязкостью находится в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное отношение лактида к гликолиду в нетерминированном ПЛГлА с низкой внутренней вязкостью лежит в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50.
Внутренняя вязкость (предельное число вязкости) ПЛГлА определяется приготовлением приблизительно 0.5% (вес./об.) раствора ПЛГлА в хлороформе и определением внутренней вязкости ПЛГлА при 30°C в стеклянном капиллярном вискозиметре Кэннона-Фенске.
Эти два ПЛГлА могут также быть высокомолекулярным ПЛГлА с молекулярной массой 50,000-145,000, предпочтительно 55,000-110,000, более предпочтительно 55000-85000 и низкомолекулярным ПЛГлА с молекулярной массой 4,000-45,000, предпочтительно 4000-35000, более предпочтительно 15000-35000. Весовое отношение высокомолекулярного ПЛГлА к низкомолекулярному ПЛГлА составляет (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20. Молярное отношение лактида к гликолиду в высокомолекулярном ПЛГлА находится в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное отношение лактида к гликолиду в низкомолекулярном ПЛГлА лежит в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50. Здесь термин «молекулярная масса» соответствует «средневесовой молекулярной массе», сокращенно «молекулярная масса».
Для удобного описания в дальнейшем молярное отношение лактида к гликолиду в ПЛГлА и внутренняя вязкость ПЛГлА выражаются в скобках после слова «ПЛГлА». Например, «ПЛГлА (75/25, 0.5 А)» означает сополимерлактида-гликолида, имеющий внутреннюю вязкость 0.5 дл/г и карбоксильные терминальные группы, где молярное отношение лактида к гликолиду составляет 75:25.
В частности, преимущественное весовое отношение нетерминированного ПЛГлА (75/25, 0.5 А) с высокой внутренней вязкостью к нетерминированному ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с низкой внутренней вязкостью в данном изобретении составляет 80:20.
В частности, в микросферном составе по данному изобретению преимущественное весовое содержание рисперидона составляет 45%, весовое содержание нетерминированного ПЛГлА составляет 55%, весовое отношение двух ПЛГлА равно 80:20, молекулярная масса двух ПЛГлА - 55000-85000 и 15000-35000, внутренняя вязкость двух ПЛГлА: 0.45-0.55 дл/г и 0.2-0.3 дл/г, и молярное отношение лактида к гликолиду в двух ПЛГлА равно 75:25 и 50:50 соответственно.
Здесь концентрация препарата означает практический уровень нагрузки препаратом, который вычисляется по формуле: концентрация препарата=[количество препарата в микросферах / (количество препарата в микросферах+количество полимера в микросферах)] × 100%.
Рисперидон или 9-гидроксирисперидон в микросферах длительного высвобождения по данному изобретению могут присутствовать в форме соли. Кислота, образующая соль с рисперидоном или 9-гидроксирисперидоном, включает неорганическую кислоту, например галогенкислоту (например, соляную кислоту или бромоводородную кислоту), азотную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту; или органическую кислоту, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гидроксиуксусную кислоту, 2-гидроксипропионовую кислоту, памовую кислоту, 2-оксопропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, 2-бутендионовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или толуолсульфоновую кислоту.
Рисперидоновые микросферы длительного высвобождения по данному изобретению могут быть приготовлены обычным методом, например эмульсионным методом с испарением растворителя, методом распылительной сушки или методом распылительной экстракции и т.д.
Эмульсионный метод с испарением растворителя
Рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА растворяют в подходящем органическом растворителе, органический растворитель инжектируют в водный раствор, приготовленный из водорастворимого полимера, дисперсию эмульсифицируют, органический растворитель испаряют, остаток промывают и фильтруют с получением микросфер. Органический растворитель может быть выбран из галогенированных углеводородов (например, дихлорметан, хлороформ, этилхлорид, дихлорэтан или трихлорэтан), этилацетат, этилформиат, диэтиловый эфир, циклогексан, бензиловый спирт или их комбинация. Водорастворимый полимер может быть выбран из, по крайней мере, одного из: поливиниловый спирт (ПВА), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na), поливинилпирролидон (PVP), полиметакрилат натрия и полиакрилат натрия или комбинация двух или более из них. Эмульсификация дисперсии может быть выполнена механическим перемешиванием или в статическом миксере.
Метод распылительной сушки
Рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА растворяют в подходящем органическом растворителе и фильтруют, используют обычный метод распылительной сушки для получения микросфер. Органический растворитель может быть выбран из дихлорметана, хлороформа, этилацетата, диэтилового эфира, ацетона, бензилового спирта, ледяной уксусной кислоты или их комбинации.
Метод распылительной экстракции
Рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА растворяют в подходящем органическом растворителе с получением раствора, и затем этот раствор распыляют в органический нерастворитель (то есть такой органический растворитель, в котором нерастворимы рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА) или воду, и растворитель экстрагируют с образованием микросфер. Органический растворитель может быть выбран из дихлорметана, хлороформа, этилацетата, диэтилового эфира, ацетона, бензилового спирта, ледяной уксусной кислоты или их комбинации. Органический нерастворитель может быть выбран из метанола, этанола, пропанола, изопропилового спирта, петролейного эфира, алкана, парафина или их комбинации.
Настоящее изобретение далее описывает использование рисперидоновых микросфер для приготовления нейролептиков, причем психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению, существенные положительные симптомы (например, галлюцинации, делюзии, нарушение мышления, враждебность или подозрительность) и существенные отрицательные симптомы (например, замедленность ответа, эмоциональное безразличие, социальное безразличие или типология) других психотических состояний и эмоциональные симптомы (например, депрессия, чувство вины или беспокойство), связанные с шизофренией, предпочтительно шизофрения, беспокойство, депрессия, периодические головные боли и т.д.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения психоза введением описанных здесь рисперидоновых микросфер. Психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению, существенные положительные симптомы (например, галлюцинации, делюзии, нарушение мышления, враждебность или подозрительность) и существенные отрицательные симптомы (например, замедленность ответа, эмоциональное безразличие, социальное безразличие или типология) других психотических состояний и эмоциональные симптомы (например, депрессия, чувство вины или беспокойство), связанные с шизофренией, предпочтительно шизофрения, беспокойство, депрессия, периодические головные боли и т.д.
Микросферы согласно воплощению настоящего изобретения могут присутствовать в форме стерильного порошка. Этот стерильный порошок может содержать рисперидоновый микросферный состав и маннит и может быть приготовлен промыванием состава длительного высвобождения водой для инъекций, перенесением состава длительного высвобождения на лиофилизированную пластину, добавлением маннита и соответствующего количества воды для инъекций, помещением лиофилизированной пластины в лиофилизатор для лиофилизации; лиофилизированный продукт подвергается просеиванию и перемешиванию, стерильной упаковке и расфасовке с получением стерильного порошка. Перед введением препарата пациенту стерильный порошок суспендируют в приемлемом диспергирующем растворителе. Диспергирующий растворитель выбирается из, по крайней мере, одного из: суспендирующий агент, регулятор рН, изоосмотический регулирующий агент, ПАВ и вода для инъекций. Суспендирующий агент может быть выбран, по крайней мере, из одного: натрий-карбоксиметил целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинат натрия и глицерин. Изоосмотический регулирующий агент может быть выбран, по крайней мере, из: поваренной соли, глюкозы, маннита и глюцита. ПАВ - неионогенный ПАВ, например, ряда полисорбата (например, полисорбат 80 или полисорбат 60) или ряда полоксамера (например, полоксамер 188).
Рисперидоновый микросферный состав длительного высвобождения, согласно воплощению настоящего раскрытия, обычно вводят парентерально, например, внутримышечной инъекцией, подкожной инъекцией, внутрикожной инъекцией, внутрибрюшинной инъекцией и т.д. Для пациента с массой тела 60 кг вводимая разовая доза составляет 12.5-150 мг рисперидона. Таким образом, терапевтически эффективное количество рисперидонового микросферного состава длительного высвобождения составляет 0.2-2.5 мг рисперидона/кг массы тела, предпочтительно 0.4-1.7 мг рисперидона/кг массы тела.
Микросферный состав длительного высвобождения имеет следующие преимущества: 1) он обеспечивает непосредственное высвобождение после поступления в организм без фазы задержки высвобождения препарата при высоких и низких содержаниях препарата; 2) он удобен для расширенного производства (масштаб больше 75 л) и без кристаллов препарата, осаждающихся во время производства; 3) он очень устойчив и поэтому высвобождение in vivo не будет изменяться после длительного хранения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1-1 - растровая электронная микрофотография рисперидоновых микросфер из заявки CN 101653422, в которых осаждены кристаллы препарата.
ФИГ. 1-2 - растровая электронная микрофотография рисперидоновых микросфер в воплощении 6, где кристаллы препарата не осаждаются, что указывает, что рисперидоновые микросферы согласно воплощению настоящего раскрытия подходят для крупномасштабного промышленного производства.
ФИГ. 2 - кинетические кривые концентрации препарата в крови при высвобождении in vivo для рисперидонового микросферного состава (приготовленного согласно CN 101653422) до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер по заявке CN 101653422 после хранения в течение 6 месяцев существенно меняется, и качество рисперидоновых микросфер, раскрытых в CN 101653422, неустойчиво.
ФИГ. 3 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 1 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 1 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 4 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 3 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 3 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 5 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 4 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 4 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 6 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 6 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 6 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 7 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 7 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 7 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 8 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 9 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 9 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 9 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в тестовом воплощении 2, которые указывают, что препарат все еще может быть высвобожден немедленно после поступления в организм, даже когда содержание препарата в рисперидоновых микросферах согласно воплощению настоящего раскрытия всего лишь приблизительно 20%, без фазы задержки высвобождения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Описанные здесь различные воплощения относятся к фармацевтическим составам, которые включают: активный компонент, выбранный из списка: рисперидон, его соль, 9-гидроксирисперидон и его соль; и полимерная смесь, включающая первый нетерминированный полилактид-гликолид и второй нетерминированный полилактид-гликолид, где весовое содержание активного компонента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 10 до 60%, предпочтительно от 35 до 55%, более предпочтительно от 40 до 50%; весовое содержание полимерной смеси в фармацевтическом составе лежит в пределах от 40 до 90%, предпочтительно от 45 до 65%, более предпочтительно от 50 до 60%; и фармацевтический состав присутствует в форме микросфер.
В фармацевтическом составе одного из воплощений настоящего раскрытия полимерная смесь состоит из первого нетерминированного полилактид-гликолида и второго нетерминированного полилактид-гликолида.
В фармацевтическом составе одного из воплощений настоящего раскрытия первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет высокую внутреннюю вязкость 0.4-0.9 дл/г, предпочтительно 0.45-0.8 дл/г, более предпочтительно 0.45-0.55 дл/г, и второй нетерминированный полилактид-гликолид обладает низкой внутренней вязкостью 0.1-0.35 дл/г, предпочтительно 0.1-0.3 дл/г, более предпочтительно 0.2-0.3 дл/г; и весовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолид ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду составляет (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20; и молярное соотношение лактида к гликолиду в первом нетерминированном полилактид-гликолиде находится в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное соотношение лактида к гликолиду во втором нетерминированном полилактид-гликолиде лежит в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50.
В фармацевтическом составе другого воплощения настоящего раскрытия первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет средневесовую молекулярную массу 50,000-145,000, предпочтительно 55,000-110,000, более предпочтительно 55000-85000, и второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет средневесовую молекулярную массу 4,000-45,000, предпочтительно 4000-35000, более предпочтительно 15000-35000; и весовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолида ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду равно (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20; и молярное соотношение лактида к гликолиду в первом нетерминированном полилактид-гликолиде лежит в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное соотношение лактида к гликолиду во втором нетерминированном полилактид-гликолиде находится в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50.
В фармацевтическом составе по одному привилегированному воплощению настоящего раскрытия весовое содержание рисперидона составляет 45%, весовое содержание полимерной смеси - 55%, весовое отношение первого нетерминированного ПЛГлА ко второму нетерминированному ПЛГлА - 80:20, молекулярная масса первого нетерминированного ПЛГлА 55000-85000, молекулярная масса второго нетерминированного ПЛГлА 15000-35000, внутренняя вязкость первого нетерминированного ПЛГлА составляет 0.45-0.55 дл/г, внутренняя вязкость второго нетерминированного ПЛГлА - 0.2-0.3 дл/г, молярное отношение лактида к гликолиду в первом нетерминированном ПЛГлА равно 75:25, молярное отношение лактида к гликолиду во втором нетерминированном ПЛГлА равно 50:50.
В фармацевтическом составе по одному из воплощений настоящего раскрытия соль рисперидона или 9-гидроксирисперидона выбирается из соли неорганической кислоты и соли органической кислоты; соль неорганической кислоты выбирается из гидрохлората, гидробромата, нитрата, сульфата и фосфата; и соль органической кислоты выбирается из ацетата, пропионата, гидроксиацетата, 2-гидроксипропионата, памоата, 2-оксопропионата, оксалата, малоната, сукцината, 2-бутендиоата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и толуолсульфоната.
Настоящее раскрытие далее описывает использование любого из вышеупомянутых фармацевтических составов для приготовления антипсихотических средств, где психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению, существенные положительные симптомы и существенные отрицательные симптомы других психотических состояний и эмоциональные признаки, связанные с шизофренией.
Другое воплощение настоящего раскрытия описывает микросферную формулировку длительного высвобождения для инъекций, включающую любой из вышеупомянутых фармацевтических составов; микросферы суспендированы в фармацевтически приемлемом диспергирующем растворителе; диспергирующий растворитель выбирается из суспендирующего агента, регулятора рН, изоосмотического регулирующего агента, ПАВ, воды и физиологического раствора; суспендирующий агент выбирается из натрий-карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина; изоосмотический регулирующий агент выбирается из хлорида натрия, глюкозы, маннита и глюцита; и ПАВ - неионогенный ПАВ, выбираемый из ряда полисорбата или ряда полоксамера.
Настоящее раскрытие будет далее проиллюстрировано следующими воплощениями и тестовыми воплощениями, которые ни в каком случае не должны ограничивать область данного изобретения.
Пример 1
72 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 18 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 110 г рисперидона взвешивают и растворяют в 1000 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 100 л раствора ПВА (0.5%), охлажденногодо 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, и затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируется при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не высаждались. Микросферы содержали 45.9% препарата при эффективности инкапсуляции 83.5%.
Пример 2
67.5 г ПЛГлА (75/25, 0.42 А) с молекулярной массой 55,000, 7.5 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 75 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденногодо 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 40.2% препарата при эффективности инкапсуляции 80.4%.
Пример 3
56 г ПЛГлА (75/25, 0.90 А) с молекулярной массой 125,000, 24 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 120 г рисперидона взвешивают и растворяют в 1000 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 100 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросфер содержали 51.5% препарата при эффективности инкапсуляции 85.8%.
Пример 4
64.125 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 3.375 г ПЛГлА (50/50, 0.10 А) с молекулярной массой 4,200 и 82.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.5% препарата при эффективности инкапсуляции 82.7%.
Пример 5
63 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 27 г ПЛГлА (50/50, 0.35 А) с молекулярной массой 40,000 и 60 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 лраствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 33.1% препарата при эффективности инкапсуляции 82.8%.
Пример 6
42 г ПЛГлА (65/35, 0.55 А) с молекулярной массой 85,000, 10.5 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 97.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 55.0% препарата при эффективности инкапсуляции 84.6%.
Пример 7
57.75 г ПЛГлА (90/10, 0.45 А) с молекулярной массой 67,000, 24.75 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 67.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 35.8% препарата при эффективности инкапсуляции 79.6%.
Пример 8
68.25 г ПЛГлА (85/15, 0.71 А) с молекулярной массой 110,000, 36.75 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 45 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 23.9% препарата при эффективности инкапсуляции 79.7%.
Пример 9
54 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 13.5 г ПЛГлА (75/25, 0.20 А) с молекулярной массой 25,000 и 82.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.3% препарата при эффективности инкапсуляции 82.4%.
Пример 10
60 г ПЛГлА (85/15, 0.71 А) с молекулярной массой 110,000, 60 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 30 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 13.9% препарата при эффективности инкапсуляции 69.5%.
Пример 11
48 г ПЛГлА (75/25, 0.61 А) с молекулярной массой 92,000, 12 г ПЛГлА (65/35, 0.12 А) с молекулярной массой 5,000 и 140 г рисперидона взвешивают и растворяют в 1000 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 100 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтрован на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 60.6% препарата при эффективности инкапсуляции 84.3%.
Пример 12
54 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 13.5 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 85.65 г 9-гидроксирисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.9% препарата при эффективности инкапсуляции 83.5%.
Пример 13
64.8 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 16.2 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 192.6 г соли рисперидона памовой кислоты взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.9% препарата при эффективности инкапсуляции 83.5%.
Пример 14
Микросферы, полученные в воплощении 1, промывают водой для инъекций и переносят на лиофилизационную пластину. Добавляют 4 г маннита и соответствующее количество воды, лиофилизационную пластину помещают в лиофилизатор для лиофилизации. Лиофилизированный продукт подвергают скринингу и перемешиванию, стерильно упаковывают и запечатывают, получая рисперидоновые микросферы длительного высвобождения для инъекций.
Сравнительный Тест 1. Расширенное производство рисперидоновых микросфер, раскрытых в CN 101653422 (75 л)
1) Испытуемые материалы:
Рисперидон, ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000
2) Метод и результаты:
60 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000 и 90 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Наблюдением в микроскоп были обнаружены кристаллы препарата, как показано на ФИГ. 1-1.
Напротив, микросферы, полученные в воплощениях 1-10 согласно настоящему раскрытию, при наблюдении под микроскопом не показали выпавших кристаллов препарата. ФИГ. 1-2 - растровая электронная микрофотография рисперидоновых микросфер по воплощению 6.
Результаты показывают, что рисперидоновые микросферы согласно воплощению настоящего раскрытия более подходят для крупномасштабного промышленного производства.
Сравнительный Тест 2. Тест стабильности воплощения настоящего раскрытия по сравнению с CN 101653422
1) Испытуемые материалы
Испытуемые препараты
Настоящее раскрытие: рисперидоновые микросферы, полученные в воплощениях 1, 3, 4, 6, 7, 9, хранившиеся в течение 0 месяцев и 6 месяцев соответственно.
Заявка CN 101653422: рисперидоновые микросферы, полученные в воплощении 3 заявки CN 101653422, хранившиеся в течение 0 месяцев и 6 месяцев.
4.0 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000 и 6.0 г рисперидона взвешивают и растворяют в 50 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор при быстром перемешивании перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 5000 мл раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C, и дисперсию эмульсифицируют при 1000 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения доводят до 300 об/мин, скорость вращения лопасти мешалки 150 об/мин, и любой органический растворитель удаляют испарением в течение 6 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой 5 раз и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Микросферы содержали 50.7% препарата при эффективности инкапсуляции 84.5%.
Испытуемые животные: 56 здоровых гончих собак, по 4 собаки в каждой группе, 28 самок и 28 самцов, с массой тела 9.5-10.5 кг.
Испытательные приборы: триплетно-квадрупольный тандемный масс-спектрометр API 4000, оборудованный источником распыления ионов, и программное обеспечение обработки данных Analyst 1.4, США, компания AppliedBiosystem; высокоэффективный жидкостной хроматограф Agilent 1100.
2) Метод и результаты
Испытуемые животные были случайным образом разделены на 2 группы (0-месячная группа и 6-месячная группа) по 4 собаки в каждой группе, дозу 1.5 мг/кг (на основе рисперидона) вводили внутримышечно каждой гончей, после введения в течение 0 ч, 1 ч, 3 ч, 6 ч, 1 сут, 2 сут, 3 сут, 5 сут, 7 сут, 9 сут, 11 сут, 14 сут, 16 сут, 18 сут, 21 сут, 23 сут, 25 сут и 28 сут отбирали 3 мл крови через вену передней конечности у каждой гончей, немедленно помещали в гепаринизационную трубку центрифуги и центрифугировали в течение 10 мин (3600 об/мин). Плазму отделяли и хранили в холодильнике при - 37°C. Концентрации в крови препарата рисперидона и его метаболита, 9-гидроксирисперидона, в плазме измеряли, результаты показаны в табл.1 и на ФИГ.2-8.
Можно видеть из результатов, что были существенные изменения в высвобождении препарата in vivo из рисперидоновых микросфер, раскрытых в CN 101653422 после хранения в течение 6 месяцев; но высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер согласно воплощению настоящего раскрытия после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется благодаря улучшенной стабильности.
Сравнительный Тест 3. Результаты высвобождения из рисперидоновых микросфер по настоящему раскрытию с различным содержанием препарата в организмах собак по сравнению с результатами высвобождения из рисперидоновых микросфер по CN 101653422 с различным содержанием препарата в организмах собак
1) Испытуемые материалы
Испытуемые препараты
Настоящее раскрытие: рисперидоновые микросферы с содержанием препарата 13.9%, 23.9%, 33.1%, 40.2%, полученные в воплощениях 2, 5, 8, 10 соответственно.
Заявка CN 101653422: рисперидоновые микросферы с содержанием препарата 45.5%, 40.3%, 35.6%, полученные согласно воплощениям 7-9 из CN1 01653422 соответственно.
Испытуемые животные: 24 здоровых гончих собаки, 4 собаки в каждой группе, 12 самок и 12 самцов, с массой тела 9.5-10.5 кг.
Испытательные приборы: те же, что и в Тестовом воплощении 2.
2) Метод и результаты
Метод испытаний совпадал с таковым в Тестовом воплощении 2. Результаты испытаний показаны в табл.2 и на ФИГ. 9.
Результаты показывают, что для рисперидоновых микросфер из заявки CN 101653422 препарат может не высвобождаться немедленно после поступления в организм, когда содержание препарата ниже 45%, то есть имеется фаза задержки высвобождения. Напротив, для рисперидоновых микросфер согласно воплощению настоящего раскрытия препарат может немедленно высвобождаться после поступления в организм, даже когда содержание препарата всего приблизительно 10%, то есть фаза задержки высвобождения отсутствует.
Claims (18)
1. Фармацевтический состав для приготовления антипсихотического средства, включающий: активный компонент, выбранный из рисперидона, его соли, 9-гидрокси-рисперидона и его соли; и полимерную смесь, включающую первый нетерминированный полилактид-гликолид и второй нетерминированный полилактид-гликолид, при этом массовое содержание первого нетерминированного полилактид-гликолида и второго нетерминированного полилактид-гликолида составляет (50-95):(5-50); первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет характеристическую вязкость 0,4-0,9 дл/г, среднемассовую молекулярную массу 50000-145000, молярное отношение лактида и гликолида от 65:35 до 90:10; второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет характеристическую вязкость 0,1-0,35 дл/г, среднемассовую молекулярную массу 4000-45000, молярное отношение лактида и гликолида от 50:50 до 75:25; массовое содержание активного ингредиента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 10% до 60%; массовое содержание полимерной смеси в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 40% до 90%; и фармацевтический состав присутствует в форме микросфер.
2. Фармацевтический состав по п. 1, в котором первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет характеристическую вязкость 0.45-0.8 дл/г; и второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет характеристическую вязкость 0,1-0,3 дл/г.
3. Фармацевтический состав по п. 2, в котором первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет характеристическую вязкость 0,45-0,55 дл/г; и второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет характеристическую вязкость 0,2-0,3 дл/г.
4. Фармацевтический состав по п. 1, в котором первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет среднемассовую молекулярную массу 55000-110000; и второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет среднемассовую молекулярную массу 4000-35000.
5. Фармацевтический состав по п. 4, в котором первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет среднемассовую молекулярную массу 55000-85000; и второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет среднемассовую молекулярную массу 15000-35000.
6. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором массовое содержание активного ингредиента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 35% до 55%; и массовое содержание полимерной смеси в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 45% до 65%.
7. Фармацевтический состав по п. 1, в котором массовое содержание активного ингредиента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 40% до 50%; и массовое содержание полимерной смеси в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 50% до 60%.
8. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором полимерная смесь состоит из первого нетерминированного полилактид-гликолида и второго нетерминированного полилактид-гликолида.
9. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором массовое соотношение первого нетерминированного полилактид-гликолида ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду составляет (70-90):(10-30).
10. Фармацевтический состав по п. 9, в котором массовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолида ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду составляет 80:20.
11. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором молярное соотношение лактида и гликолида в первом нетерминированном полилактид-гликолиде равно 75:25 и молярное соотношение лактида и гликолида во втором нетерминированном полилактид-гликолиде составляет 50:50.
12. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором массовое содержание рисперидона составляет 45%, массовое содержание полимерной смеси составляет 55%, массовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолида ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду составляет 80:20, характеристическая вязкость первого нетерминированного полилактид-гликолида находится в диапазоне 0,45-0,55 дл/г, характеристическая вязкость второго нетерминированного полилактид-гликолида находится в диапазоне 0,2-0,3 дл/г, и молярное соотношение лактида и гликолида в первом нетерминированном полилактид-гликолиде равно 75:25, молярное отношение лактида и гликолида во втором нетерминированном полилактид-гликолиде составляет 50:50.
13. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором массовое содержание рисперидона составляет 45%, массовое содержание полимерной смеси составляет 55%, массовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолида ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду составляет 80:20, молекулярная масса первого нетерминированного полилактид-гликолида находится в диапазоне 55000-85000, молекулярная масса второго нетерминированного полилактид-гликолида находится в диапазоне 15000-35000, и молярное соотношение лактида и гликолида в первом нетерминированном полилактид-гликолиде равно 75:25, молярное отношение лактида и гликолида во втором нетерминированном полилактид-гликолиде равно 50:50.
14. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-5, в котором соль рисперидона или 9-гидрокси-рисперидона выбрана из соли неорганической кислоты и соли органической кислоты; соль неорганической кислоты выбирается из гидрохлората, гидробромата, нитрата, сульфата и фосфата; и соль органической кислоты выбирается из ацетата, пропионата, гидроксиацетата, 2-гидроксипропионата, памоата, 2-оксопропионата, оксалата, малоната, сукцината, 2-бутендиоата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната или толуолсульфоната.
15. Применение фармацевтического состава по любому из пп. 1-5 для приготовления антипсихотических средств, причем психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению и связанные с шизофренией эмоциональные признаки.
16. Микросфера с длительным высвобождением для инъекций, содержащая фармацевтический состав по любому из пп. 1-5.
17. Микросфера с пролонгированным высвобождением для инъекций по п. 16, содержащая фармацевтический состав по любому из пп. 1-5 и маннит.
18. Микросфера с пролонгированным высвобождением для инъекций по п. 16 или 17, причем микросферы суспендированы в фармацевтически приемлемом дисперсионном растворителе; дисперсионный растворитель выбирается из суспендирующего агента, регулятора рН, изотонического регулятора, поверхностно-активного вещества, воды и физиологического раствора; суспендирующий агент выбирается из натрий-карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина; изотонический регулятор выбирается из хлорида натрия, глюкозы, маннита и сорбита; и поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из ряда полисорбата или ряда полоксамера.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110102840.5 | 2011-04-25 | ||
| CN201110102840 | 2011-04-25 | ||
| PCT/CN2012/000473 WO2012146052A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Risperidone sustained release microsphere composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013147949A RU2013147949A (ru) | 2015-05-27 |
| RU2586306C2 true RU2586306C2 (ru) | 2016-06-10 |
Family
ID=47071591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013147949/15A RU2586306C2 (ru) | 2011-04-25 | 2012-04-10 | Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9446135B2 (ru) |
| EP (4) | EP3566696B1 (ru) |
| JP (2) | JP5728128B2 (ru) |
| KR (2) | KR101932207B1 (ru) |
| CN (2) | CN103338752B (ru) |
| AU (1) | AU2012248038B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013027235B1 (ru) |
| CA (1) | CA2832663C (ru) |
| ES (4) | ES2749864T3 (ru) |
| HK (1) | HK1185560A1 (ru) |
| HU (4) | HUE052864T2 (ru) |
| PL (4) | PL3199146T3 (ru) |
| PT (3) | PT2701687T (ru) |
| RU (1) | RU2586306C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012146052A1 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3199146T3 (pl) | 2011-04-25 | 2020-03-31 | Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Kompozycja mikrosfery rysperydonu o przedłużonym uwalnianiu |
| CN103990114B (zh) * | 2014-05-06 | 2016-05-18 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种艾塞那肽缓释微球组合物 |
| JP2016102093A (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | ニプロ株式会社 | 塩基性の求核化合物を含有するマイクロカプセルの製造方法 |
| EP3348268A4 (en) * | 2015-09-07 | 2019-04-10 | Nipro Corporation | RISPERIDO-CONTAINING MICRO-CAPSULES, METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF, AND RELEASE CONTROL PROCEDURES |
| CN105560192A (zh) * | 2016-01-07 | 2016-05-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法 |
| WO2018015915A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Cadila Healthcare Limited | A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent |
| CN106390102A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-02-15 | 郑州仁宏医药科技有限公司 | 一种治疗精神分裂症的西药组合物 |
| CN106822043A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-06-13 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 利培酮缓释组合物及其制备方法 |
| CN106727589A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-05-31 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 帕利哌酮及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法 |
| CN106822039A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-06-13 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法 |
| CN106822042A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-06-13 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种利培酮缓释组合物及其制备方法 |
| CN106963746A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-07-21 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种水难溶/微溶性药物缓释组合物 |
| CN107349175A (zh) * | 2017-06-06 | 2017-11-17 | 浙江理工大学 | 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法 |
| CN107049985B (zh) * | 2017-06-07 | 2020-06-19 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法 |
| CN107213136B (zh) * | 2017-06-07 | 2021-06-01 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种长效缓释药物制剂及其制备方法 |
| CN107412188A (zh) * | 2017-09-06 | 2017-12-01 | 广州中医药大学 | 阿塞那平微球及其制备方法和其注射剂 |
| CN108498456B (zh) * | 2018-05-16 | 2021-01-01 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
| CN108635339B (zh) * | 2018-08-06 | 2021-07-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种利培酮植入剂及其制备方法 |
| GR1009870B (el) * | 2019-07-09 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| CN112367997B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-12-19 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种叔胺药物组合物及其产业化批量制备方法 |
| CN115006354A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-09-06 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101292960A (zh) * | 2006-04-29 | 2008-10-29 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含利培酮的缓释微球及其制备方法 |
| RU2355385C2 (ru) * | 2002-11-06 | 2009-05-20 | Алза Корпорейшн | Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением |
| CN101653422A (zh) * | 2008-08-20 | 2010-02-24 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| DK0669128T3 (da) * | 1992-11-17 | 2000-06-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Sustained-release mikrosfære indeholdende antipsykotikum og fremgangsmåde til at fremstille samme |
| ES2236700T3 (es) | 1993-11-19 | 2005-07-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-benzazoles microencapsulados. |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| WO2004094415A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
| WO2005110369A2 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sustained-release microspheres and methods of making and using same |
| ATE413166T1 (de) * | 2004-11-22 | 2008-11-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermales pflaster enthaltend einen schmelzpunktsenkenden hilfsstoff |
| KR20130024987A (ko) * | 2005-12-22 | 2013-03-08 | 노파르티스 아게 | 옥트레오티드 및 ２종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제 |
| PE20090387A1 (es) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Novartis Ag | Formulacion de pasireotida |
| BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
| JP5222550B2 (ja) * | 2007-12-27 | 2013-06-26 | 財團法人工業技術研究院 | 徐放性組成物およびその製造方法 |
| CN101584652B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-06-20 | 上海医药集团股份有限公司 | 利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法 |
| UA111162C2 (uk) | 2010-08-04 | 2016-04-11 | Флекшен Терап'Ютікс, Інк. | Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю |
| PL3199146T3 (pl) | 2011-04-25 | 2020-03-31 | Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Kompozycja mikrosfery rysperydonu o przedłużonym uwalnianiu |
-
2012
- 2012-04-10 PL PL16179390T patent/PL3199146T3/pl unknown
- 2012-04-10 PT PT127774305T patent/PT2701687T/pt unknown
- 2012-04-10 PL PL20199849.9T patent/PL3772354T3/pl unknown
- 2012-04-10 KR KR1020157010621A patent/KR101932207B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-10 HU HUE19176691A patent/HUE052864T2/hu unknown
- 2012-04-10 HU HUE12777430A patent/HUE032310T2/hu unknown
- 2012-04-10 KR KR1020137029953A patent/KR101539313B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-10 RU RU2013147949/15A patent/RU2586306C2/ru active
- 2012-04-10 WO PCT/CN2012/000473 patent/WO2012146052A1/en active Application Filing
- 2012-04-10 EP EP19176691.4A patent/EP3566696B1/en active Active
- 2012-04-10 AU AU2012248038A patent/AU2012248038B2/en active Active
- 2012-04-10 JP JP2014506723A patent/JP5728128B2/ja active Active
- 2012-04-10 CN CN201280006994.7A patent/CN103338752B/zh active Active
- 2012-04-10 CN CN201410314847.7A patent/CN104127385B/zh active Active
- 2012-04-10 ES ES16179390T patent/ES2749864T3/es active Active
- 2012-04-10 PT PT161793906T patent/PT3199146T/pt unknown
- 2012-04-10 PT PT191766914T patent/PT3566696T/pt unknown
- 2012-04-10 ES ES20199849T patent/ES2968917T3/es active Active
- 2012-04-10 EP EP20199849.9A patent/EP3772354B1/en active Active
- 2012-04-10 CA CA2832663A patent/CA2832663C/en active Active
- 2012-04-10 PL PL19176691T patent/PL3566696T3/pl unknown
- 2012-04-10 BR BR112013027235-0A patent/BR112013027235B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-10 EP EP16179390.6A patent/EP3199146B1/en active Active
- 2012-04-10 ES ES12777430.5T patent/ES2607497T3/es active Active
- 2012-04-10 HU HUE16179390A patent/HUE046004T2/hu unknown
- 2012-04-10 PL PL12777430T patent/PL2701687T3/pl unknown
- 2012-04-10 ES ES19176691T patent/ES2855349T3/es active Active
- 2012-04-10 US US14/113,738 patent/US9446135B2/en active Active
- 2012-04-10 HU HUE20199849A patent/HUE066287T2/hu unknown
- 2012-04-10 EP EP12777430.5A patent/EP2701687B1/en active Active
-
2013
- 2013-11-21 HK HK13113031.9A patent/HK1185560A1/xx unknown
-
2015
- 2015-04-02 JP JP2015075711A patent/JP6072121B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-22 US US15/217,696 patent/US9532991B2/en active Active
- 2016-11-09 US US15/347,365 patent/US10098882B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-27 US US16/144,614 patent/US10406161B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-29 US US16/525,502 patent/US11110094B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2355385C2 (ru) * | 2002-11-06 | 2009-05-20 | Алза Корпорейшн | Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением |
| CN101292960A (zh) * | 2006-04-29 | 2008-10-29 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含利培酮的缓释微球及其制备方法 |
| CN101653422A (zh) * | 2008-08-20 | 2010-02-24 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2586306C2 (ru) | Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона | |
| JP6067803B2 (ja) | ロチゴチン、その誘導体、又はロチゴチン若しくはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の組成物 | |
| CN101653422A (zh) | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 | |
| TW200423941A (en) | Novel injectable depot formulations | |
| CN108815138B (zh) | 利培酮或其衍生物缓释微球、其制备方法及用途 | |
| CN117530933B (zh) | 一种吡仑帕奈长效缓释微球、制备方法及缓释注射剂 | |
| WO2021199077A1 (en) | Risperidone microspheres, process for their prepartion and uses thereof |