CN108815138B - 利培酮或其衍生物缓释微球、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利培酮缓释微球、其制备方法及其用途。所述微球含有利培酮或9‑羟基利培酮或其盐和封端的PLGA共聚物。本发明所提供的利培酮缓释微球体外释放与已上市药品一致，粒径更小，可采用更细的针头注射，减少疼痛感，提高了患者的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及微球药物制剂领域，具体涉及一种利培酮或其衍生物的长效缓释微球及其制备方法和用途。
背景技术
利培酮是新一代的抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。利培酮也能与α1受体结合，与H1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2受体拮抗药，可以改善精神分裂症的阳性症状；但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。
目前国内市场上的利培酮口服制剂必须每天按时服药，患者依从性差。因此，利培酮长效缓释制剂的研究具有重要意义。美国阿尔克迈斯公司开发的长效缓释制剂注射用利培酮微球Risperidol Consta(中文商品名称：恒德)采用丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)为基质，于2002年上市(专利号CN1137756)。该产品使用适当的附带注射用针头，以臀部深层肌肉或三角肌注射的方法，每两周注射一次。由于微球粒径大，易聚集，为保证临床使用时不堵塞，臀部注射用针头为9号(国际规格20G，外径0.9mm)针头，三角肌注射用针头为8号(国际规格21G，外径0.8mm)针头。针头粗大，患者疼痛感强。
题为“利培酮缓释微球、其制备方法和用途”的中国发明专利CN101653422A公开了一种可以持续释放4周以上的利培酮微球组合物，但其所制备得到的微球粒径较大，同样因需使用粗大的针头，给患者带来强烈的疼痛感。同时，经过实验验证，其方法仅仅是实验室(5L规模)能达到预期目的，成比例放大的生产过程中有药物结晶析出，制剂稳定性差，经长期储存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。
题为“利培酮缓释微球组合物”的中国发明专利CN103338752A公开了另一种制备缓释利培酮微球组合物的方法，但同样的，该方法所制备得到的微球粒径大小不一，大的微球粒径甚至超过100μm，如该专利的附图1-1、1-2所示。
因此，有必要开发一种新的制备方法，使得制备得到的微球粒径可通过6、7号针头，减轻使用时的疼痛感，提高患者依从性。
发明内容
本发明人为了克服了现有技术中存在的不足，采用丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)制备了一种利培酮缓释微球，该缓释微球表面光滑，通针性良好，可减少临床使用中堵针情况的发生，并提高了患者的依从性。
一方面，本发明提供了一种利培酮或其衍生物缓释微球的制备方法，包括以下步骤
(1)将丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和利培酮或其衍生物溶于二氯甲烷中形成溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液中添加到聚乙烯醇(PVA)水溶液中，乳化分散得到乳液并继续搅拌；
(3)将步骤(2)得到的乳液离心，洗涤，冻干，得到利培酮或其衍生物缓释微球，优选地，所述洗涤采用水进行。
优选地，步骤(1)中的利培酮或其衍生物与丙交酯-乙交酯共聚物的质量比为1:1.25至1:2，更优选为1:1.5。当两者的比例小于1:1.25时，微球包封率明显降低；当两者的比例大于1:2时，则微球载药量明显降低。
优选地，步骤(1)中的丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为15000-20000，更优选为15000；丙交酯-乙交酯共聚物包含的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90:10-10:90，优选为75:25。经过研究发现，丙交酯-乙交酯共聚物的分子量对实验结果有一定的影响，需进行严格控制：丙交酯-乙交酯共聚物的分子量过大或过小时，得到的微球均无法通过小规格针头。
优选地，步骤(1)中的利培酮或其衍生物与二氯甲烷的重量/体积比为1g:15ml至1g:25ml，更优选为1g:20ml。经过研究发现，二氯甲烷的使用量对实验结果有一定的影响，需进行严格控制：二氯甲烷用量过少时，无法得到微球，用量过大时，得到的微球粒径较大。
优选地，步骤(2)中的聚乙烯醇水溶液的质量比浓度为1.0％至3.0％，更优选为2.0％。采用该浓度的聚乙烯醇水溶液，能有效避免制备过程中微球产生粘连。
优选地，步骤(2)中的乳化分散可以采用超声、机械搅拌或者静态混合器进行。
优选地，步骤(2)中的乳化分散采用转速为1500-2200rpm的机械搅拌；更优选为转速为2000rpm的机械搅拌。经过研究发现，转速对实验结果有一定的影响，需进行严格控制：转速过低时，无法得到微球，转速过高时，得到的微球粒径较大。
优选地，利培酮的衍生物选自以下中的一种或多种：利培酮的药学上可接受的盐、9-羟基利培酮和其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种根据上述方法制备的利培酮或其衍生物的缓释微球，所述缓释微球包含利培酮或其药学上可接受的盐、9-羟基利培酮或其药学上可接受的盐，以及丙交酯-乙交酯共聚物，优选地，所述丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为15000-20000，优选为15000；丙交酯-乙交酯共聚物包含的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90:10-10:90，优选为75:25。本发明提供的利培酮缓释微球表面光滑，通针性良好。采用6号针头(国际规格23G，外径0.6mm)进行通针性试验，结果顺利通过，无阻塞。
又一方面，本发明提供了根据上述方法制备的利培酮或其衍生物缓释微球在制备抗精神病的药物中的用途，优选地，所述精神病选自急性和慢性精神分裂症，其它各种精神病性状态的阳性症状和阴性症状，以及与精神分裂症有关的情感症状。
本发明有以下优点和积极效果：
1.本发明制备的利培酮及其衍生物缓释微球表面光滑、粒径小且通针性良好，可采用更细的7、6号针头(国际规格22、23G，外径0.7、0.6mm)进行注射，大大减轻了使用时的疼痛感，提高了患者的依从性。
2.本发明制备的利培酮及其衍生物缓释微球具有高包封率和高载药量。
3.本发明制备的利培酮及其衍生物缓释微球可以显著降低微球活性成分的突释，减少因血药浓度过大引起的不良反应；避免因药物在前期释放过多引起的后期血药浓度过低，保证活性成分长时间的平稳释放。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1(即实施例5-L组)制备的利培酮缓释微球的电镜扫描照片。
图2为实施例2(即实施例5-M组)制备的利培酮缓释微球的电镜扫描照片。
图3为实施例5-K组制备的利培酮缓释微球的电镜扫描照片。
图4为实施例5-N组制备的利培酮缓释微球的电镜扫描照片。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在本发明的上下文中，为表述方便，PLGA用丙交酯和乙交酯摩尔比以及重均分子量划分规格，例如“PLGA(75/25，15000)”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25，重均分子量为15000的丙交酯-乙交酯共聚物。
本发明选用重均分子量Mw为15000-20000的丙交酯-乙交酯共聚物。
本发明选用丙交酯的乙交酯摩尔比为90:10-10:90，优选75:25的PLGA。
本发明所述载药量按照以下方式计算：载药量＝(微球所含药物重量/微球的总重量)×100％。
本发明所述包封率按照以下方式计算：包封率＝(微球中包封的药物重量/微球中包封与未包封的总药物重量)×100％。
实施例1
称取1.5g PLGA(75/25，15000)，1.0g利培酮，加入到20ml二氯甲烷中振荡溶解得澄清溶液。将此溶液加入2000ml温度控制在10℃的2.0％PVA水溶液中，于2000rpm下乳化分散2min，室温下磁力搅拌3-5小时，然后离心、用水洗涤、冻干，得微球成品，载药量为36.35％，包封率为99.59％。
微球通针性试验：
取实施例1制备的微球约65mg，加入2ml专用溶剂(CMCNa 10g，NaCl 9g，二水磷酸氢二钠2g，聚山梨酯20 1g，无水柠檬酸1g，用注射用水定容至1000ml，用0.1M NaOH调pH至7.0)，强力振摇至少10秒钟，配制成均匀的混悬液，用注射器和不同规格针头进行通针性检查，结果见表1。
表1 实施例1微球通针性试验结果
实施例2
称取1.5g PLGA(75/25，20000)，1.0g利培酮，加入到20ml二氯甲烷中振荡溶解得澄清溶液。将此溶液加入2000ml温度控制在10℃的2.0％PVA水溶液中，于2000rpm下乳化分散2min，室温下磁力搅拌3-5小时，然后离心、用水洗涤、冻干，得微球成品，载药量为37.09％，包封率为99.90％。
微球通针性试验：
取实施例2制备的微球约65mg，加入2ml专用溶剂(见实施例1)，强力振摇至少10秒钟，配制成均匀的混悬液，用注射器和不同规格针头进行通针性检查，结果见表2。
表2 微球通针性试验结果
实施例3二氯甲烷用量的考察
称取1.5g PLGA(75/25，20000)，1.0g利培酮，加入到一定量的二氯甲烷中振荡溶解得澄清溶液。将此溶液加入2000ml温度控制在10℃的2.0％水PVA溶液中，于2000rpm下乳化分散2min，室温下磁力搅拌3-5小时，然后离心、用水洗涤、冻干，得微球成品。结果见表3。
表3 二氯甲烷用量对本实验结果的影响
微球通针性试验：
取上述实验组B组-E组制备的微球约65mg，加入2ml专用溶剂(见实施例1)，强力振摇至少10秒钟，配制成均匀的混悬液，用注射器和不同规格针头进行通针性检查，结果见表4。
表4 微球通针性试验结果
结论：由表3、4的实验结果可看出，不同的二氯甲烷用量对本实验结果的影响较大。当二氯甲烷的用量低至10ml时(A组)，实验无法完成，得不到微球；当二氯甲烷的用量增加至15ml以上时，均可以得到微球。而当二氯甲烷的用量增加至30ml时(E组)，所得的微球粒径较大，通不过6号针头；当二氯甲烷用量在15ml-25ml时，所得微球粒径可以通过6号针头，当其用量为20ml时(C组)，实验结果最佳。
实施例4不同转速的考察
称取1.5g PLGA(75/25，20000)，1.0g利培酮，加入到20ml二氯甲烷中振荡溶解得澄清溶液。将此溶液加入2000ml温度控制在10℃的2.0％PVA水溶液中，于不同的转速下乳化分散2min，室温下磁力搅拌3-5小时，然后离心、用水洗涤、冻干，得微球成品。结果见表5。
表5 不同转速对实验结果的影响
| 组别 | 转速(rpm) | 实验结果 |
| F组 | 2500 | 载药量为31.07％，包封率为86.60％ |
| G组 | 2200 | 载药量为32.21％，包封率为94.51％ |
| H组 | 2000 | 载药量为37.09％，包封率为99.90％ |
| I组 | 1500 | 载药量为36.50％，包封率为99.55％ |
| J组 | 1000 | 离心过程中发生聚集，未能获得微球。 |
微球通针性试验：
取上述实验组F组-J组制备的微球约65mg，加入2ml专用溶剂(见实施例1)，强力振摇至少10秒钟，配制成均匀的混悬液，用注射器和不同规格针头进行通针性检查，结果见表6。
表6 微球通针性试验结果
结论：由表5、6的实验结果可看出，不同的不同转速对本实验结果有一定的影响。当转速低至1000rpm时(J组)，实验无法完成，得不到微球；当转速增加至1500rpml以上时，实验组均可以得到微球。而当转速为2500rpm时(F组)，所得的微球粒径较大，通不过6号针头；当转速在1500-2200rpm时，所得微球粒径可以通过6号针头，当其为2000rpm时(H组)，实验结果最佳。
实施例5 PLGA分子量对实验结果的影响的研究
称取不同分子量的1.5g PLGA(75/25)，1.0g利培酮，加入到20ml二氯甲烷中振荡溶解得澄清溶液。将此溶液加入2000ml温度控制在10℃的2.0％PVA溶液中，于2000rpm下乳化分散2min，室温下磁力搅拌3-5小时，然后离心、用水洗涤、冻干，得微球成品。结果如表7。
表7 不同分子量的PLGA对实验结果的影响
| 组别 | PLGA分子量 | 实验结果 |
| K组 | 10000 | 载药量为36.04％，包封率为99.57％ |
| L组 | 15000 | 载药量为36.35％，包封率为99.59％ |
| M组 | 20000 | 载药量为37.09％，包封率为99.90％ |
| N组 | 25000 | 载药量为37.54％，包封率为99.99％ |
微球通针性试验：
取上述实验组K组-N组所得的微球约65mg，加入2ml专用溶剂(见实施例1)，强力振摇至少10秒钟，配制成均匀的混悬液，用注射器和不同规格针头进行通针性检查，结果见表8。
表8 微球通针性试验结果
结论：由表7、8可看出，只有当PLGA分子量为15000-20000时(L、M组)，实验结果最佳。
实施例6电镜扫描图的对比实验
分别取实施例1(即实施例5-L组)、实施例2(即实施例5-M组)、实施例5-K组、实施例5-N组制备的微球进行电镜扫描。结果见图1至图4。附图显示：实例5-K、实例5-N的微球不太规则，实施例1(即实施例5-L组)和实施例2(即实施例5-M组)的微球较为圆整。
实施例7粒径对比实验
取实施例1、实施例2和CN1137756(实施例1)、CN101653422(实施例1)、CN103338752(实施例1)制备的微球进行粒径检测，结果见表9。
表9 粒径检测结果
从表9的结果，我们可以看出本发明的实施例1、2制备的微球粒径都小于其他微球粒径。
实施例8不同PVA浓度的考察
称取1.5g PLGA(75/25，20000)，1.0g利培酮，加入到20ml二氯甲烷中振荡溶解得澄清溶液。将此溶液加入2000ml温度控制在10℃的不同浓度的PVA水溶液中，于2000rpm下乳化分散2min，室温下磁力搅拌3-5小时，然后离心、用水洗涤、冻干，得微球成品。结果见表10。
表10 PVA浓度对本实验结果的影响
结论：由表10的实验结果可看出，不同的PVA浓度对本实验结果的影响较大。当PVA浓度低至0.5％时(O组)，微球发生粘连；当PVA浓度增加至1％以上时，均可以得到微球。而当PVA浓度增加至4％时(S组)，微球发生粘连；当PVA浓度在1％-3％时，所得微球较少粘连，当PVA浓度为2％时(Q组)，实验结果最佳。
Claims (6)
1.一种利培酮缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙交酯-乙交酯共聚物和利培酮溶于二氯甲烷中形成溶液，其中所述丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为15000，利培酮与二氯甲烷的重量/体积比为1g:15ml至1g:25ml；
(2)将步骤(1)得到的溶液添加到聚乙烯醇水溶液中，乳化分散得到乳液并继续搅拌；其中所述聚乙烯醇水溶液的质量比浓度为2.0％，所述乳化分散采用转速为2000rpm的机械搅拌；
(3)将步骤(2)得到的乳液离心，洗涤，冻干，得到利培酮缓释微球；
步骤(1)中的利培酮与丙交酯-乙交酯共聚物的质量比为1:1.25至1:2；
丙交酯-乙交酯共聚物包含的丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的利培酮与丙交酯-乙交酯共聚物的质量比为1:1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的利培酮与二氯甲烷的重量/体积比为1g:20ml。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法制备的利培酮缓释微球，其包含利培酮以及丙交酯-乙交酯共聚物；其中所述丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为15000；所述丙交酯-乙交酯共聚物包含的丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25。
5.权利要求4所述的利培酮缓释微球在制备抗精神病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述精神病选自急性和慢性精神分裂症，其它各种精神病性状态的阳性症状和阴性症状，以及与精神分裂症有关的情感症状。
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| CN101653422A (zh) * | 2008-08-20 | 2010-02-24 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
| CN107213136A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-09-29 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种长效缓释药物制剂及其制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 乳酸/羟基乙酸共聚物的分子量及其单体组成比例对利培酮微球性质的影响;王襄平 等;《中国药房》;20071231;第18卷(第1期);参见全文 * |
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