CN115554269A - 一种平稳释放氟维司群的微球及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种平稳释放氟维司群的缓释药物组合物及制备方法。具体而言，本发明涉及一种缓释药物组合物，其包含以下组分：活性成分氟维司群或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、聚合物A和聚合物B。其中，聚合物A为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)；聚合物B为聚乳酸(PLA)。该缓释药物组合物以微球的形式存在，可以通过相乳化‑溶剂挥发法制备得到。该缓释微球可以克服药物释放过程中的突释现象和药物迟滞释放问题，使得药物在体内的释放平稳而且可控。该缓释微球具有高载药量、高包封率和长效释放(60天以上)等优点，可用于治疗乳腺癌。

Description

一种平稳释放氟维司群的微球及制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释微球组合物及其制备方法，尤其是氟维司群缓释微球组合物及其制备方法。
背景技术
乳腺癌是女性发病率最高、死亡率最高的癌症，其中HR阳性乳腺癌的发生发展与体内雌激素水平密切相关。抗雌激素药物是该类型乳腺癌的主要治疗用药。氟维司群(fulvestrant) 为一种抗雌激素药物，不同于常规芳香酶抑制剂，该药能下调雌激素受体而无部分激动活性，因此对他莫昔芬治疗失败的患者，氟维司群仍具有临床疗效。
氟维司群水溶性差，口服生物利用度低，目前上市的氟维司群制剂为长效的肌注油性注射剂
Figure BDA0003146405510000011
配方为5％w/v氟维司群、10％w/v乙醇、10％w/v苯甲醇、15％ w/v苯甲酸苄酯、以及60％w/v蓖麻油。由于该制剂为低药物含量的高粘稠溶液，给药时需缓慢肌注两针，每针5ml。由于注射时长，且制剂中含有刺激性成分，造成强烈的肌肉刺激，偶尔会引发过敏反应，影响了用药安全性和顺应性。因此针对氟维司群制剂的改良，一般在保证长效性的同时，从载药量提高、粘度降低、选用刺激性小的辅料等方面进行改进。
专利WO2003006064通过采用乙醇和乳酸酯等溶剂将氟维斯群的浓度提高至100mg/ml，减少了注射体积；专利CN 111388406 A提供了载药量更大的氟维司群药物制剂组方，其报道的较优两组配方分别为：(1)20％PLGA，10％氟维司群，50％乳酸乙酯，8％苯甲醇，10％乙醇配方；(2)25％PLGA，25％氟维司群，45％NMP和5％苯甲醇配方。上述配方载药量可提高到250mg/ml，但是刺激性助剂的使用以及制剂的高粘度仍未得到改善。
专利US2019134059公开了一种氟维司群微粒分散混悬剂配方。该配方属于药物微粒的水混悬液，一方面能够避免蓖麻油、乙醇等刺激性助剂的使用，一方面制剂粘度较低且药物含量可达150mg/ml左右，因此可以提高给药的顺应性，但其释药速度的控制上不够理想，存在药物突释现象以及药物迟滞释放现象。
专利CN101108168、CN102264372和US2012121711报道了采用单一聚合物制备氟维司群微球的方法，该微球制剂的载药量偏低(载药量在5-20％)，从而需要加大注射体积，同时该微球制剂在体内达到药物有效治疗浓度的释放周期比
Figure BDA0003146405510000012
短，从而需要增加药物注射的频率，影响了用药的依从性；该微球制剂在动物体内的药物释放行为，或存在药物突释现象，或存在药物迟滞释放现象，给临床用药剂量控制以及给药方式带来困难，影响了用药安全性和依从性。
发明内容
针对氟维司群制剂存在的问题，本发明的发明人提出了用两种聚合物材料复合制备氟维司群微球的解决方案，通过两种聚合物的联合作用，同时控制药物的突释行为和迟滞释放现象，实现药物释放的平稳和长效。
经过发明人的千百次试验，本发明提供了一种能够平稳释放氟维司群的药物微球组合物，包含以下组分：
1)活性成分氟维司群或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；
2)聚合物A；
3)聚合物B。
其中，聚合物A为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)；聚合物B为聚乳酸(PLA)。
本发明进一步提供了一种能够平稳释放氟维司群的药物微球组合物配方，其中，聚合物 PLGA的重均分子量为7000-70000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为20:80-80:20；聚合物PLA的重均分子量为2000-20000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为95:5-50:50；所述活性成分氟维司群在药物组合物中的重量含量为20％-80％；所述药物组合物以微球形式存在。
本发明进一步提供了一种能够平稳释放氟维司群的药物微球组合物配方，其中，聚合物 PLGA为端羧基PLGA；聚合物PLA为端羧基消旋PLA。
本发明的一个优选实施例中，PLGA的重均分子量为20000-60000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为25:75-75:25；PLA的重均分子量为2000-10000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为90:10-50:50；氟维司群在药物组合物中的重量含量为50％-80％。
本发明的一个更优选实施例中，PLGA的重均分子量为30000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50；PLA的重均分子量为5000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为80:20；氟维司群在药物组合物中的重量含量为50％左右。该药物组合物在动物体内能够维持氟维司群的血药浓度在5ng/ml以上达30天以上。
本发明的一个更优选实施例中，PLGA的重均分子量为30000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50；PLA的重均分子量为5000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为80:20；氟维司群在药物组合物中的重量含量为75％左右。该药物组合物在动物体内能够维持氟维司群的血药浓度在5ng/ml以上达30天以上。
本发明的一个更优选实施例中，PLGA的重均分子量为50000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50；PLA的重均分子量为5000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为80:20；氟维司群在药物组合物中的重量含量为50％左右。该药物组合物在动物体内能够维持氟维司群的血药浓度在5ng/ml以上达60天以上。
本发明的一个更优选实施例中，PLGA的重均分子量为50000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50；PLA的重均分子量为5000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为80:20；氟维司群在药物组合物中的重量含量为75％左右。该药物组合物在动物体内能够维持氟维司群的血药浓度在5ng/ml以上达60天以上。
上述缓释药物组合物均以微球形式存在。
本发明所指的微球是指药物均匀地溶解和(或)分散于两种高分子材料中所构成的小球形或类球形颗粒，粒径范围为1～200μm，且通常制备成注射用混悬剂。
PLGA和PLA的特性粘度按如下条件进行测定：将PLGA或PLA用氯仿配置成0.5％(w/v) 的溶液，于30℃采用乌式粘度计测定其特性粘度。
为方便描述，文中所述的PLGA系指聚乳酸-羟基乙酸共聚物；PLA系指聚乳酸。PLGA中丙交酯相对于乙交酯的摩尔比在PLGA之后的括号中表示，例如“PLGA(50/50)”表示丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；“PLGA30k”表示为重均分子量30000道尔顿的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；“PLA5k”表示为重均分子量5000道尔顿的聚乳酸，其中所描述的聚合物重均分子量为近似值，比如，“分子量为30000的PLGA”系指重均分子量约为30000道尔顿的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；“分子量为5000的PLA”系指重均分子量约为5000道尔顿的聚乳酸。
本发明的氟维司群微球可以采用常规方法制备，例如乳化溶剂挥发法，喷雾干燥法或者喷雾萃取法或者热熔挤出法或者相分离法。
本发明提供了一种氟维司群微球的制备方法，其特征在于采用乳化-溶剂挥发法制备。
本发明进一步提供了一种氟维司群微球的制备方法，其特征在于：将氟维司群、聚合物 A和聚合物B溶于有机溶剂中，将有机溶剂注入含有稳定剂的水溶液中，利用机械搅拌、膜乳化、均质机或者静态混合器等方式乳化，然后挥干溶剂，洗涤筛分得到微球。有机溶剂可选自卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲氢呋喃、苯甲醇或其组合。稳定剂选自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠和聚丙烯酸钠中的至少一种，或两种及以上组合。
本发明提供了一种注射用氟维司群缓释微球无菌粉末，其特征在于无菌粉末含有氟维司群微球组合物和冻干保护剂。
本发明的一个优选实施例中，冻干保护剂为甘露醇。
本发明提供了一种注射用氟维司群缓释微球无菌粉末的制备方法，其特征在于：将微球组合物中加入甘露醇和适量注射用水，分散均匀后，将其倒入冻干瓶中，放置在冷冻干燥机中冻干，冻干的产品过筛混合，无菌分装，轧盖，得到无菌冻干粉末。
本发明提供了一种氟维司群缓释微球注射用混悬液的制备方法，其特征在于，将无菌冻干粉末混悬于可接受的分散溶媒中。分散溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂和注射用水中的至少一种。助悬剂可以选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和甘油中的至少一种。等渗调节剂可以选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇中的至少一种。表面活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列(如吐温80或吐温 60)、或泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188)。
本发明进一步提供了一种氟维司群缓释微球注射用混悬液的制备方法，其特征在于：将 500mg氟维司群微球冻干粉末分散于3ml含有0.1w/w％吐温80和0.5w/w％羧甲基纤维素钠的注射用水中，制成氟维司群缓释微球注射用混悬液。当微球的载药量为50％时，混悬液中氟维司群含量为83mg/ml；当微球的载药量为75％时，混悬液中氟维司群含量为125mg/ml，高于
Figure BDA0003146405510000041
注射剂(
Figure BDA0003146405510000042
注射剂中氟维司群含量为50mg/ml)。
本发明制得的氟维司群缓释微球注射用混悬液的粘度显著低于
Figure BDA0003146405510000043
注射剂，通针性良好，可以用更细的针头快速推注。
根据本发明实施方式的氟维司群微球组合物通常采用肠胃外给药，例如肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹膜内注射等。本发明实施方式的氟维司群微球组合物按照26.25mg/kg剂量对大鼠给药后体内维持氟维司群的血药浓度在5ng/ml以上的时间可以达到60天以上。
本发明提供的氟维司群微球组合物可以用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。
本发明提供的氟维司群微球组合物可以用于治疗对芳香酶抑制剂耐药的乳腺癌患者。
本发明的有益效果是：
与上市药物
Figure BDA0003146405510000051
相比：
1)本发明的双聚合物复合配方微球避免了刺激性辅料(乙醇、苯乙醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油)的使用，可以避免由此造成的过敏反应以及相关的毒副作用。
2)本发明的双聚合物复合配方微球制剂克服
Figure BDA0003146405510000052
给药前期的药物突释现象，降低由突释造成的血液中药物浓度过高而带来的毒副作用。
3)本发明的双聚合物复合配方微球制剂载药量更高，注射微球混悬液中氟维司群的含量可以达到125mg/ml，可以减少注射体积，减轻患者的痛苦程度，提高用药依从性。
4)本发明的双聚合物复合配方微球混悬液粘度大大降低，从而可以使用更细的注射针头给药，减轻患者的痛苦程度，提高用药依从性。
5)本发明的双聚合物复合配方微球的缓释时间可以达到60天以上，从而可以降低给药的频率。
与专利公开的单一聚合物配方微球技术相比：
1)本发明的通过两种聚合物共混制备的双聚合物复合配方微球制剂，克服了单一聚合物微球给药前期的药物突释现象和给药中期的药物释放迟滞问题，使得药物在体内的释放平稳而且可控。
2)本发明的双聚合物复合配方微球制剂载药量更高，注射微球混悬液中氟维司群的含量可以达到125mg/ml，可以减少注射体积，减轻患者的痛苦程度，提高用药依从性。
3)本发明的双聚合物复合配方微球制剂动物体内药物释放平稳而且长效，缓释时间可以达到60天以上，从而可以降低给药的频率。
附图说明
图1、试验例1中微球配方体外释放曲线，其表明特定分子量和比例的PLA复合配方体外释放无迟滞期，释放速度更均匀。不同PLA分子量和比例对双聚合物复合配方微球体外释放的影响。
图2、试验例2中微球配方体外释放曲线，其表明本发明的双聚合物复合配方微球微球体外释放无迟滞期，释放更均匀。双聚合物复合配方微球(实施例2、3、7、8)和单一聚合物配方微球(对比例1、2、3)体外释放曲线比较。
图3、试验例3中微球配方的血药浓度曲线，其表明本发明的双聚合物复合配方微球体内血药浓度更加平稳。大鼠肌注不同配方氟维司群微球制剂后的血药浓度变化曲线。
图4、试验例4中微球配方的血药浓度曲线，其表明本发明的双聚合物复合配方微球体内血药浓度更平稳，而且可以通过配方调整使得药物释放周期更长。大鼠肌注不同配方氟维司群制剂后的血药浓度变化曲线。
图5、实施例9中的双聚合物复合配方微球的显微镜照片，其表明本发明的双聚合物复合配方微球球形圆整，无药物晶体裸露。实施例9双聚合物配方微球的显微镜照片。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1
称取95mg分子量为30000的PLGA(50/50)、5mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.1％，包封率89％。
实施例2
称取90mg分子量为30000的PLGA(50/50)、10mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为51.3％，包封率89％。
实施例3
称取80mg分子量为30000的PLGA(50/50)、20mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.1％，包封率88％。
实施例4
称取70mg分子量为30000的PLGA(50/50)、30mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为51.1％，包封率90％。
实施例5
称取80mg分子量为30000的PLGA(50/50)、20mg分子量为2000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.7％，包封率88％。
实施例6
称取80mg分子量为30000的PLGA(50/50)、20mg分子量为10000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为52.1％，包封率90％。
实施例7
称取90mg分子量为50000的PLGA(50/50)、10mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.3％，包封率89％。
实施例8
称取70mg分子量为50000的PLGA(50/50)、30mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.3％，包封率89％。
实施例9
称取48mg分子量为30000的PLGA(50/50)、12mg分子量为5000的PLA以及140mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，微球载药量为73.1％，包封率90％。
实施例10
称取80mg分子量为50000的PLGA(50/50)、20mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为51.1％，包封率91％。
实施例11
称取48mg分子量为50000的PLGA(50/50)、12mg分子量为5000的PLA以及140mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，微球载药量为75.5％，包封率93％。
实施例12
称取80mg分子量为7000的PLGA(50/50)、20mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.2％，包封率89％。
实施例13
称取80mg分子量为70000的PLGA(50/50)、20mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为52.5％，包封率92％。
实施例14
称取80mg分子量为30000的PLGA(75/25)、20mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.2％，包封率88％。
实施例15
称取80mg分子量为30000的PLGA(25/75)、20mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为51.3％，包封率90％。
实施例16
称取80mg分子量为30000的PLGA(50/50)、20mg分子量为20000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为51.9％，包封率90％。
实施例17
称取60mg分子量为30000的PLGA(50/50)、40mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.5％，包封率88％。
实施例18
称取50mg分子量为30000的PLGA(50/50)、50mg分子量为5000的PLA以及100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.2％，包封率88％。
实施例19
称取80mg分子量为30000的PLGA(50/50)、20mg分子量为5000的PLA以及25mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为19.7％，包封率88％。
实施例20
称取80mg分子量为30000的PLGA(50/50)、20mg分子量为5000的PLA以及65mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为39.0％，包封率88％。
对比实验1
称取100mg分子量为15000的PLGA(50/50)、100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化 1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.2％，包封率89％。
对比实验2
称取100mg分子量为30000的PLGA(50/50)、100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化 1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为50.5％，包封率90％。
对比实验3
称取100mg分子量为50000的PLGA(50/50)、100mg的氟维司群，搅拌溶解在1ml二氯甲烷中，将其加入到含有冷至6℃的200ml PVA溶液(0.1％)的烧杯中。开启均质机，均质乳化 1min。之后室温搅拌3-5h，使有机溶剂挥发。之后用筛网对产物筛分，用去离子水洗涤，冻干，得到粉末状微球。微球粒径分布20-100μm，载药量为49.9％，包封率88％。
试验例1
PLA分子量和比例对氟维司群微球的体外释放的影响
(1)试验材料
试验药物：不同分子量PLA以及掺入比例的微球配方分别由实施例1-6制备得到。
(2)方法与结果
准确称取微球5mg将其分散在80ml含0.1％CTAB的pH7.4的磷酸缓冲液(PB)溶液中，恒温(37℃)恒速(100rpm)振荡，3h，6h，1d，2d，3d，7d，14d，21d，28d时，取出1ml溶液，测试其中药物浓度，并补加1ml新鲜释放介质。其累积释放结果如表1和图 1所示：
表1、PLA分子量和比例对氟维司群微球的体外释放的影响
Figure BDA0003146405510000121
(3)结论：
1)从表1和图1a可以得出PLA5k的优选比例为10-20％；
2)从表1和图1b可以看出PLA的分子量为2000时复合配方的突释增加；PLA分子量为10000 时，复合配方突释小，但存在迟滞期。从而得出双聚合物复合配方中的PLA的合适分子量为5000左右。
试验例2
双聚合物复合配方微球(实施例2、3、7、8)和单一聚合物微球(对比例1、2、3)的体外释放对比试验
(1)试验药物：氟维司群微球由实施例2、3、7、8和对比例1、2、3制备得到。
(2)方法与结果
准确称取微球5mg将其分散在80ml含0.1％CTAB的pH7.4的磷酸缓冲液(PB)溶液中，恒温(37℃)恒速(100rpm)振荡，3h，6h，1d，2d，3d，7d，14d，21d，28d，时，取出1ml溶液，测试其中药物浓度，并补加1ml新鲜释放介质。其累积释放结果如表2和图 2所示：
表2、双聚合物复合配方微球和单一聚合物配方微球的体外释放数据
Figure BDA0003146405510000131
(2)结论：
表2和图2的数据表明，与单一聚合物配方的微球(对比例1、2、3)相比，本发明的双聚合物复合配方微球(实施例2、3、7)的体外释放更平稳，突释小，无迟滞期。
试验例3
本发明双聚合物复合配方微球和单一聚合物配方微球以及氟维司群原研制剂
Figure BDA0003146405510000132
的大鼠体内释放对比试验
(1)试验材料
试验药物：氟维司群微球按照实施例3和9和对比例1和2制备得到
试验动物：健康雌性大鼠30只，体重约220g
(2)方法与结果
动物随机分为5组，每组6只，分别肌注26.25mg/kg(以氟维司群计)，并在给药后15min，0.5h，2h，4h，8h，1d，2d，4d，7d，14d，21d，28d，35d，42d由大鼠眼眶取静脉血1.5ml，并立即移入肝素处理的离心管中，离心10min(4000rpm)，分离血浆，于-80℃冰箱中保存待测。监测血浆中氟维司群的浓度，结果如图3所示。
(3)结论：
图3结果表明：
1)氟维司群原研制剂
Figure BDA0003146405510000141
体内药物释放突释大，Cmax在20ng/ml以上，后续血药浓度下降较微球组快(图3a)；
2)单一聚合物配方微球(对比例1)的体内药物释放行为与原研
Figure BDA0003146405510000142
相近，出现显著的药物释放突释现象；单一聚合物配方微球(对比例2)则出现显著的释放迟滞期(图3a)；
3)本发明的双聚合物复合配方微球在体内药物释放平稳，无明显的突释和迟滞期出现，并且可将血药浓度维持在5ng/ml以上的时间可达30天以上(图3b)。
4)本发明的双聚合物复合配方微球显著优于氟维司群原研制剂
Figure BDA0003146405510000143
和单一聚合物配方微球。
试验例4
本发明双聚合物复合配方微球和单一聚合物配方微球以及氟维司群原研制剂
Figure BDA0003146405510000144
的大鼠体内释放对比试验
(1)试验材料
i.试验药物：氟维司群微球按照实施例10和11和对比例3制备得到。
ii.试验动物：健康雌性大鼠24只，体重约220g
(2)方法与结果
动物随机分为4组，每组6只，分别肌注26.25mg/kg(以氟维司群计)，并在给药后15min， 0.5h，2h，4h，8h，1d，2d，4d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，56d，64d，70d，84d由大鼠眼眶取静脉血1.5ml，并立即移入肝素处理的离心管中，离心10min (4000rpm)，分离血浆，于-80℃冰箱中保存待测。监测血浆中氟维司群的浓度，结果如图4 所示。
(3)结论：
图4结果表明：
1)氟维司群原研制剂
Figure BDA0003146405510000151
体内药物释放突释大，Cmax在20ng/ml以上，后续血药浓度下降较微球组快；
2)单一聚合物配方微球(对比例3)的体内药物释放行为存在明显的突释现象；
3)本发明的双聚合物复合配方微球在体内药物释放平稳，无明显的突释和迟滞期出现，体内氟维司群的血药浓度维持在5ng/ml以上的时间可达60天以上。
4)本发明的双聚合物复合配方微球显著优于氟维司群原研制剂
Figure BDA0003146405510000152
和单一聚合物配方微球。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种缓释药物组合物，其特征在于其包含以下组分：
1)活性成分氟维司群或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；
2)聚合物A；
3)聚合物B。
2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的聚合物A为
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)；所述的聚合物B为聚乳酸(PLA)。
3.根据权利要求1-2所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的聚合物PLGA的重均分子量为7000-70000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为20:80-80:20；聚合物PLA的重均分子量为2000-20000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为95:5-50:50；所述活性成分在药物组合物中的重量含量为20％-80％；所述药物组合物以微球形式存在。
4.根据权利要求1-3所述的缓释药物组合物，其特征在于所述PLGA为端羧基PLGA，其重均分子量为20000-60000；PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比约为25:75-75:25。
5.根据权利要求1-3所述的缓释药物组合物，其特征在于所述PLA为端羧基消旋聚乳酸，其重均分子量为2000-10000。
6.根据权利要求1-5所述的缓释药物组合物，其特征在于所述的聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为90:10-50:50。
7.根据权利要求1-6所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分在药物组合物中的重量含量为50％-80％。
8.一种氟维司群缓释药物组合物，其特征在于，其特征在于其包含以下组分：
活性成分氟维司群或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚乳酸(PLA)。其中，PLGA的重均分子量为20000-60000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50；PLA的重均分子量为2000-10000；聚合物PLGA与聚合物PLA的重量比为80:20；所述活性成分在药物组合物中的重量含量为50％-80％；所述药物组合物以微球形式存在。
9.权利要求1-8所述的药物组合物在治疗乳腺癌中的用途。
10.一种注射用缓释微球，其特征在于包含权利要求1-8所述的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的注射用缓释微球，其特征在于含有权利要求1-8所述的药物组合物和冻干保护剂。
12.根据权利要求10-11所述的注射用缓释微球，其特征在于所述的冻干保护剂为甘露醇。
13.一种注射用缓释微球混悬液，其特征在于权利要求10-12所述的注射用缓释微球混悬于药学可接受的分散溶媒中；所述分散溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、或生理盐水的一种或多种；所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油；所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列或泊洛沙姆系列。
14.一种制备权利要求1-8所述的释药物组合物的方法，其特征在于选自：相分离法、乳化-溶剂挥发法、或喷雾干燥法。
15.一种权利要求14所述的释药物组合物的制备方法，其特征在于：乳化-溶剂挥发法。
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