CN107823145A - 一种注射用伊潘立酮plga微球及制备工艺 - Google Patents

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Abstract

为解决伊潘立酮的味苦，水溶性差，口服制剂病人顺应性差的技术问题。发明人经过深入研究得到了一种伊潘立酮PLGA微球及制备工艺，通过改变给药途径，改良处方和制备工艺，皮下注射给药，延长了药物的给药周期，提高了病人的顺应性。有效避免了原料药味苦，水溶性的问题。

Description

一种注射用伊潘立酮PLGA微球及制备工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用伊潘立酮PLGA微球及制备工艺。
背景技术
精神分裂症是精神科常见疾病，目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类:典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体。对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效，同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型性抗精分裂药物治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、布南色林等。
精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰，美国的研究显示，终身患病率高达13‰，每年新发病例，年发病率大概为0.22‰。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。
抗精神分裂症药物自20世纪50年代开发出氯丙嗪为代表的中枢D2受体阻断剂后，广泛应用于临床治疗各种精神病。但多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在:(1)不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果；(2)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小；(3)不良反应相对来说比较大；(4)患者用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者的顺应性。
随着科技的进步，在提高药物疗效、降低副作用方面，出现了能同时选择性拮抗5-羟色胺(5-HT2)受体和多巴胺(DA)受体的新一代非典型抗精神病药物，其临床疗效好，同时副作用低，已逐渐成为精神病治疗领域的一线药物。
伊潘立酮是新一代的非典型抗精神病药物之一，为哌啶基苯唑衍生物，由美国VandaPharma公司注册的抗精神病药，于2009年5月6日获得FDA批准，在美国上市，用于治疗成人精神分裂症。伊潘立酮作为口服的非典型性抗精神病药物，对精神分裂症的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑、行为怪异)和阴性症状(反应迟钝、情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)均有良好的疗效，同时还可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。患者对该药的耐受性较好。
伊潘立酮与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少)。伊潘立酮是5-HT2/D2受体拮抗药，对多巴胺D3受体有很强的亲和力，对肾上腺素α1受体，多巴胺D4受体，5-HT1A受体和5-HT7受体也有适合的亲和力。
伊潘立酮(iloperidone)分子式为C24H27FN2O4，相对分子质量为426.48，化学名是4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮。其化学结构式见式:
FDA说明书中报道伊潘立酮味苦，为水难溶性药物，其在水中溶解度0.012mg/mL。
目前批准上市的伊潘立酮给药剂型只有口服片剂(1mg/片、2mg/片、4mg/片、6mg/片、8mg/片、10mg/片、12mg/片)，患者需每天定时服药，对于多数精神病患者而言，能够按时有规律的服药较为困难，因此在治疗过程中，依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。
此外，FDA说明书中报道伊潘立酮的溶解度较差，为水难溶性药物，故开发成口服固体制剂，溶出度的提高为重要关注项目。通过普通的粉碎方式可减小粒径，但是疏水性的伊潘立酮单独粉碎时，随着表面积的增大，自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，溶出仍不完全。
CN101912367A公开了一种伊潘立酮缓释微球，包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的经肌内或皮下注射施用的贮库制剂，其中所述的贮库制剂是微粒的形式，其中所述的聚合物是丙交酯-乙交酯共聚物，其中伊潘立酮的量为50至80的重量百分比，并且其中制剂在经肌内或皮下注射施用后在2至6周内提供了有效治疗疾病的伊潘立酮，其中的聚合物为多元醇的丙交酯-乙交酯共聚物，其中丙交酯和乙交酯的摩尔比为40/60至60/40。经研究发现，CN101912367A所载明技术方案虽然药物投料量占60～80％，微球外形不规则，颗粒均匀性差，造成释放不均一，微球外形规则程度是影响微球质量的至关重要的关键因素，微球的不规则性是影响临床疗效和安全性的重要因素，且现有技术药物持续释放保持2周。
但是，将伊潘立酮制备为注射用缓释微球制剂，可大幅度减少给药次数，方便患者，提高患者顺应性，提高抗精神病药伊潘立酮的治疗效果。
发明内容
如上所述，为解决伊潘立酮的味苦，水溶性差，口服制剂病人顺应性差的技术问题。发明人经过深入研究得到了一种伊潘立酮PLGA微球及制备工艺，通过改变给药途径，改良处方和制备工艺，皮下注射给药，延长了药物的给药周期，提高了病人的顺应性。有效避免了原料药味苦，水溶性的问题。
同时为解决上述伊潘立酮制剂，尤其是伊潘立酮缓释微球存在的不足，本发明人经过大量的研究，发明了伊潘立酮PLGA注射用缓释微球，以改善伊潘立酮上述制剂的不足。本发明的注射用伊潘立酮微球采用生物可降解高分子材料PLGA制成注射用微球制剂给药后，药物随高分子骨架材料的降解缓慢释放，可达到长效目的，可以在至少3周的时间内以一定速率释放药物。体内可维持有效血药浓度，因而可以提高患者依从性，增强疗效。
伊潘立酮PLGA微球由伊潘立酮和PLGA组成，制备方法如下：
1)将伊潘立酮和PLGA溶于有机溶剂中形成油相A；
2)将稳定剂分散到注射用水中，并溶解适量氯化钠，为水相B；
3)将步骤1)得到的油相A注入到步骤2)的水相B中，超声，形成O/W型乳液；
4)将步骤3)的水相稀释一倍，继续低速搅拌至挥发完有机溶剂，固化微球，离心收集微球，并用纯化水洗涤3次后真空冷冻干燥，即得伊潘立酮微球。
其特征在于，步骤2)所述稳定剂为亲水性纳米纤维素。所述亲水性纳米纤维素粒径为10nm-100nm，所带zeta电位为-20mV～-50mV。
所述氯化钠在水相B中的浓度为0.5％～1.5％。
所述步骤1)的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷。
在步骤2)中，所述亲水性纳米纤维素的浓度为0.5％～3％。
油相A和水相B的体积比为1:20～1:10。
伊潘立酮与PLGA投料重量比为1:1～1：5。
所述PLGA的乳酸和羟基乙酸摩尔比为75:25或50:50，或25:75。PLGA的分子量为20000～80000道尔顿。
所述超声功率为：10KHz-40KHz。
上述的本发明的注射用伊潘立酮缓释微球，所述微球是采用O/W(油/水)乳化和溶剂挥发法制备而得，所得微球的粒径范围为5μm～20μm。
各参数总结如下表所示：
发明人在对伊潘立酮PLGA微球的研究过程中，结合纳米纤维素的性质，将其做为微球制备乳化过程中的O/W型稳定剂。纳米纤维素分散在水相溶液中形成稳定的胶体溶液，加入油相并超声后，纳米纤维素颗粒吸附在油水界面，降解了界面张力，起到了乳化剂的作用，并且由于纳米纤维素带有一定zeta电位，乳化后，液滴由于吸附了纳米纤维素颗粒而带有电荷，使得乳化过程变得容易，无需均质，超声即可。并且所得乳剂在溶剂挥发过程中，由于zeta电位的存在，相对稳定。最后由于zeta电位的存在，在外水相中加入一定量的离子型溶质，可以压缩荷电液滴表面的电离层，同时起到控制粒径的作用。
以此为基础，开发了伊潘立酮冻干制剂处方和工艺，此制剂处方和工艺简单，易于质控，适用于工业化生产。
附图说明：
附图1：实施例1处方1微球电镜照片；
附图2：实施例1处方2微球电镜照片；
附图3：实施例1处方3微球电镜照片；
附图4：实施例1处方4微球电镜照片；
附图5：实施例1处方5微球电镜照片；
附图6：实施例1处方6微球电镜照片；
附图7：实施例1处方7微球电镜照片；
附图8：实施例1处方8微球电镜照片；
附图9：实施例1处方9微球电镜照片；
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1伊潘立酮PLGA微球的制备(单位:g)
处方:
所述伊潘立酮载药PLGA微球，通过如下步骤制备:
1)将处方量伊潘立酮和PLGA溶于有机溶剂中形成油相A；
2)将稳定剂亲水性纳米纤维素分散到注射用水中，并溶解处方量氯化钠，为水相B；
3)将步骤1)得到的油相A注入到步骤2)的水相B中，超声，形成O/W型乳液；
4)将步骤3)的水相稀释一倍，继续低速搅拌至挥发完有机溶剂，固化微球，离心收集微球，并用纯化水洗涤3次后真空冷冻干燥，即得伊潘立酮微球。
5)将步骤4所得伊潘立酮微球置于合适体积的中硼硅玻璃管制瓶中，即得成品。
实施例2:电镜形态观察
以扫描电镜观察实施例9个处方所得伊潘立酮微球的形态，每个处方微球取样品适量，在临界点干燥机中以液态二氧化碳干燥。干燥样品置于样品铝托中，以SPI-MODULE离子溅射镀膜机喷镀金膜，将扫描电镜电压调节到25KV。五个处方样品所得图片，如附图1-附图9所示。
处方1-9所得伊潘立酮PLGA微球中位粒径如下表所示：
实施例3:释放曲线
以桨法测定实施例1中五个处方所得伊潘立酮微球的溶出曲线，五个处方分别取含有约10mg伊潘立酮的微球样品，每个样品取三份，最终结果取平均值。以500ml，0.1N HCl为溶出介质，转速50rpm，介质温度37±0.5℃，在1h，2h，4h，12h，1天，2天，4天，8天，12天，24天,36天取样，并补充等量溶出介质，所得累计释放量结果如下表所示：
如上表数据可以看出，由于处方组成不同，各个处方释放行为存在差异，但是在第36天各个处方中伊潘立酮基本全部释放。
实施例4:包封产率测定
以一定量微球中实际载药量与理论载药量比值为包封产率，以甲醇为溶剂，溶解上述5个处方所得微球样品各0.2g，每个样品三份，测定其中药物含量，以所得药物含量与理论药物含量比值为包封产率，所得包封产率结果如下表所示。
实施例5:6个月加速稳定性实验。
取处方1-9所得伊潘立酮微球样品(带包装)分别编号A-I分别置25℃±2℃，相对湿度60％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示:
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的伊潘立酮微球，在25℃±2℃，60％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.6％，最大单杂质小于0.15％，总杂质均低于1.0％。
基于如上分析，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的伊潘立酮微球制剂在长期条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性良好。同时由上述试验可知，其形态，释放行为，包封产率等指标均良好。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

Claims (10)

1.一种伊潘立酮PLGA微球，由伊潘立酮和PLGA组成，制备方法如下：
1)将伊潘立酮和PLGA溶于有机溶剂中形成油相A；
2)将稳定剂分散到注射用水中，并溶解适量氯化钠，为水相B；
3）将步骤1）得到的油相A注入到步骤2）的水相B中，超声，形成O/W型乳液；
4）将步骤3）的水相稀释一倍，继续低速搅拌至挥发完有机溶剂，固化微球，离心收集微球，并用纯化水洗涤3次后真空冷冻干燥，即得伊潘立酮微球；
其特征在于，步骤2）所述稳定剂为亲水性纳米纤维素，所述亲水性纳米纤维素粒径为10nm-100nm，所带zeta电位为-20mV～-50mV。
2.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，所述氯化钠在水相B中的浓度为0.5%～1.5%。
3.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，所述步骤1）的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和氯仿中的一种。
4.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，在步骤2）中，所述亲水性纳米纤维素的浓度为0.5%～3%。
5.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，油相A和水相B的体积比为1:20～1:10。
6.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，伊潘立酮与PLGA投料重量比为1:1～1：5。
7.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸摩尔比为75:25或50:50，或25:75。
8.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，所述PLGA的分子量为20000～80000道尔顿。
9.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，所述超声功率为：10KHz-40KHz。
10.如权利要求1所述一种伊潘立酮PLGA微球，其特征在于，所得微球的粒径范围为5μm～20μm。
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