CN106361727A - 银杏内酯‑pva纳米粒及其制备方法 - Google Patents

银杏内酯‑pva纳米粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了医药领域，具体涉及一种银杏内酯‑PVA纳米粒及其制备方法，该纳米粒为核壳结构，其内核为银杏内酯，外壳为PVA，其制备方法：将银杏内酯加入到有机溶剂中，充分溶解后，过滤；将银杏内酯溶液加入到PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理；超声结束后，收集混合溶液，蒸发掉有机溶剂；将样品离心，纯化水洗涤沉淀，再次离心，反复操作，将纳米粒清洗干净，即可得到银杏内酯‑PVA纳米粒。本发明的银杏内酯‑PVA纳米粒不需要使用载体，经PVA包裹后，在体内输送过程中避免了银杏内酯与血液等体液的接触，可以提高稳定性。PVA的柔性亲水特性，能避免纳米粒被体内网状内皮系统吞噬，延长其在体循环中的时间，解决药物在体内停留时间短的问题。

Description

银杏内酯-PVA纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及一种银杏内酯-PVA纳米粒及其制备方法。
背景技术
银杏内酯是银杏中的脂溶性生理活性成分，是具有高度专属性的血小板活化因子受体拮抗剂，具有扩张冠状血管、改善脑循环、抑制血小板聚集、防止动脉粥样硬化等作用，是当前治疗心脑血管疾病的首选天然药物，长期占据国际医药市场天然药物榜首位置，并以超过10%的速率逐年增长。
但是，银杏内酯为脂溶性药物，不溶于水的特性限制了其体内吸收分布特性，并且在体内的半衰期只有2～3小时、血药浓度波动大，如果单纯以胶囊剂、口服或溶液剂注射给药方式，药物无法大量有效的到达并且蓄积在作用部位，给患者带来了极大不便的同时也大幅增加了治疗费用；同时，需要使用有机溶剂与表面活性剂，容易产生毒副作用与不良反应等。
现代纳米科技为医药领域提供了新的科学方法论。运用纳米技术与材料，在纳米尺度上对药物进行微粒化加工和物质改性，利用其“小尺寸”效应，可以提高难溶性药物的溶解性、分散性，大幅增强生物活性和靶标利用率；可以减少有机溶剂的使用量，降低毒副作用与不良反应。
利用现代纳米技术，将银杏内酯制备成纳米粒成为改善银杏内酯溶解性能、提高药物利用率与药效，降低毒副作用的重要途径。
目前，关于银杏内酯纳米粒的研究报道并不多，已申请的专利有“一种靶向银杏内酯B固体脂质纳米粒及其制备方法(申请号：201210034507.X)”、“一种治疗脑缺血性痴呆的药物及其制备方法（专利号：ZL201210301233.6）”；已报道的论文有“银杏内酯B柔性纳米脂质体的制备及体外透皮研究（刘婷等）”、“银杏内酯PELGE纳米粒的研究（付艳等）”、“银杏内酯纳米粒细胞毒性研究（蒋青锋等）”、“HPLC-ELSD法测定载银杏内酯B的PEG-PLGA纳米粒的包封率和载药量（张林等）”。这些专利与论文所述的纳米粒是将银杏内酯与载体复合后，经纳米化处理后得到纳米粒。所采用的载体为脂质体、聚氰基丙烯酸正丁酯、聚乳酸-羟基乙酸与聚乙二醇三嵌段共聚物（PELGE）、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)等。上述制备方法所用的载体价格贵、制备过程复杂，且所得的银杏内酯纳米粒溶解性差，半衰期短，药物在体内停留时间也短。
发明内容
本发明针对银杏内酯溶解性差，半衰期短，药物在体内停留时间也短，设计并制备了一种银杏内酯-PVA纳米粒，以提高银杏内酯的溶解性，延长半衰期，提高生物利用度与药效。
本发明的银杏内酯-PVA纳米粒，该纳米粒为核壳结构，其内核为银杏内酯，外壳为PVA。
PVA为聚乙烯醇树脂，产品系白色固体，外型分絮状、颗粒状、粉状三种；无毒无味、无污染，可在80--90℃水中溶解。其水溶液有很好的粘接性和成膜性；能耐油类、润滑剂和烃类等大多数有机溶剂；具有长链多元醇酯化、醚化、缩醛化等化学性质。
其中，本发明的银杏内酯-PVA纳米粒粒径分布在30~1000nm之间。
优选为30~500nm，更优选为30~200nm。
所述的银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L和白果内酯中的一种或多种。银杏内酯是银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L和白果内酯这大类混合物的总称，其中，银杏内酯A(ginkgolideA;GA)、银杏内酯B(ginkgolideB;GB)、银杏内酯C(ginkgolideC;GC)、银杏内脂M(ginkgolideM;GM)、银杏内脂J(ginkgolideJ;GJ)、银杏内脂K(ginkgolideK;GK)、银杏内脂K(ginkgolideL;GL)为二萜类化合物，其差别在于含有的羟基数目和羟基连接的位置不同。
为达到上述目的，采用的制备方法为：
步骤一、将银杏内酯加入到有机溶剂中，充分溶解后，过滤；
步骤二、将银杏内酯溶液加入到PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理；
步骤三、超声结束后，收集混合溶液，蒸发掉有机溶剂；
步骤四、将样品离心，纯化水洗涤沉淀，再次离心，反复操作，将纳米粒清洗干净，即可得到银杏内酯-PVA纳米粒。
其中，步骤一中的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮和乙酸乙酯中的一种或任意组合。
步骤二中的PVA溶液的浓度在0.1%~10%之间，银杏内酯溶液与PVA溶液的体积比在2:1~1:20之间。
更优选的，步骤二中的PVA溶液的浓度在2%~8%之间，银杏内酯溶液与PVA溶液的体积比在1:3~1：9。
本发明的有益效果：本发明与现有技术的银杏内酯纳米粒区别在于，本发明的银杏内酯-PVA纳米粒的内核为银杏内酯，外壳为PVA，不需要使用载体；同时，经PVA包裹后，在体内输送过程中避免了银杏内酯与血液等体液的接触，可以提高稳定性。此外，PVA的柔性亲水特性，能避免纳米粒被体内网状内皮系统吞噬，延长其在体循环中的时间，解决药物在体内停留时间短的问题。
附图说明
图1是银杏内酯-PVA纳米粒的粒径分布图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
通过下面实施例说明本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围，不局限于此。
图1为银杏内酯-PVA纳米粒的粒径分布图，从图1可以看出，本实施例所制备的银杏内酯-PVP纳米粒，粒径分布在100~300nm之间，平均粒径为153.89nm，粒子具有良好的分散性，其粒子分散系数为0.367。
实施例1
将1.5g银杏内酯加入到30ml乙酸乙酯中，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用，量取0.5ml银杏内酯溶液加入到2.5ml0.1%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃，10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为232.68nm，多分散系数为0.385。
实施例2
将1.5g银杏内酯加入到30ml乙醇中，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.5ml银杏内酯溶液加入到2.5ml2%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为181.78nm，多分散系数为0.250。
实施例3
将1.5g银杏内酯加入到30ml丙酮中，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.5ml银杏内酯溶液加入到2.5ml6%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为153.89nm，多分散系数为0.367。
实施例4
将1.5g银杏内酯加入到30ml二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合液中(体积比为1:1:1)中，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.5ml银杏内酯二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液加入到2.5ml8%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为248.78nm，多分散系数为0.347。
实施例5
将1.5g银杏内酯加入到30ml二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇混合溶液中(体积比为1:1:1)，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.5ml银杏内酯/二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇混合溶液加入到2.5ml10%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为257.92nm，多分散系数为0.349。
实施例6
将1.5g银杏内酯加入到30ml二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液中(体积比为1:2:3)，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取2.0ml银杏内酯/二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液加入到1.0ml6%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为635.62nm，多分散系数为0.635。
实施例7
将1.5g银杏内酯加入到30ml二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液中(体积比为1:1:1)，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.75ml银杏内酯/二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液加入到2.25ml6%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为195.45nm，多分散系数为0.344。
实施例8
将1.5g银杏内酯加入到30ml二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液中(体积比为1:1:1)，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.30ml银杏内酯/二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液加入到2.70ml5%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为231.45nm，多分散系数为0.331。
实施例9
将1.5g银杏内酯加入到30ml二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液中(体积比为1:1:1)，充分溶解后，过滤，收集滤液，备用。量取0.15ml银杏内酯/二氯甲烷/乙酸乙酯/丙酮混合溶液加入到3.0ml5%PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理。超声结束后，收集混合溶液，常温下旋转蒸发掉有机溶剂。然后将样品离心30min（4℃,10000rpm），收集沉淀，加入去离子水再次悬浮，再次离心。反复操作5次，将纳米粒清洗干净，得到银杏内酯-PVA纳米粒溶液。粒径大小为264.57nm，多分散系数为0.426。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (9)

1.银杏内酯-PVA纳米粒，其特征在于，包括外壳和内核，所述内核为银杏内酯，外壳为PVA。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯-PVA纳米粒，其特征在于，所述外壳的外径为30~1000nm之间。
3.根据权利要求2所述的银杏内酯-PVA纳米粒，其特征在于，所述外壳的外径为30~500nm之间。
4.根据权利要求3所述的银杏内酯-PVA纳米粒，其特征在于，所述外壳的外径为30~200nm之间。
5.根据权利要求1~4中任一所述的银杏内酯-PVA纳米粒，其特征在于，所述的银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L和白果内酯中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的银杏内酯-PVA纳米粒的制备方法，其特征在于，其制备方法为：步骤一、将银杏内酯加入到有机溶剂中，充分溶解后，过滤；
步骤二、将银杏内酯溶液加入到PVA溶液中，混匀后，进行超声乳化处理；
步骤三、超声结束后，收集混合溶液，蒸发掉有机溶剂；
步骤四、将样品离心，纯化水洗涤沉淀，再次离心，反复操作，将纳米粒清洗干净，即可得到银杏内酯-PVA纳米粒。
7.根据权利要求6所述的银杏内酯-PVA纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤一中的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮和乙酸乙酯中的一种或任意组合。
8.根据权利要求7所述的银杏内酯-PVA纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤二中的PVA溶液的浓度在0.1%~10%之间，银杏内酯溶液与PVA溶液的体积比在2:1~1:20之间。
9.根据权利要求8所述的银杏内酯-PVA纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤二中的PVA溶液的浓度在2%~8%之间，银杏内酯溶液与PVA溶液的体积比在1:3~1：9。
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