CN108619163B - 一种含有柚皮苷的聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种含柚皮苷的聚合物胶束，由柚皮苷与包载柚皮苷的载体按照1：3～100的质量比组成；制备含柚皮苷的聚合物胶束溶液的方法，包括(1)将柚皮苷与载体溶于有机溶剂，然后在高速搅拌下，将溶解有载体和柚皮苷的有机溶剂逐滴加入到蒸馏水中；(2)将(1)产物中的有机溶剂挥发掉，再经滤膜过滤，收集滤液，即得产物。本发明能够改善一种中药难溶性有效成分柚皮苷的溶解度和提高生物利用度。

Description

一种含有柚皮苷的聚合物胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有柚皮苷的聚合物胶束及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
柚皮苷(Naringin)，是一种双氢黄酮类化合物，主要存在于芸香科植物，如柚子、葡萄柚、酸橙等的果皮中，还是积实、积壳、化橘红等多种药材的主要有效成分之一。研究表明其具有抑菌、抗炎、抗氧化、降血糖、抗肿瘤、防治心血管疾病、抗动脉粥样硬化等多种生物活性，是重要的医药原料，也是甜味剂、抗氧剂、色素和保健品等工业原料，在医药和食品保健领域中具有极大的应用价值。柚皮苷在常温的水中的溶解度约为1g/L，属于难溶性药物。虽然柚皮苷具有广泛的药理学作用，但其水溶性较差，导致其生物利用度较低，限制了其在临床上的应用。因此，增大柚皮苷在水中的溶解度，提高其生物利用度，是科研人员一直致力于解决的问题。
为了扩大柚皮苷的临床应用、提高其药效，药学工作者尝试了很多种方法来改善柚皮苷的难溶性问题，如制成固体分散体，制成脂质体，制成自微乳给药系统等，在一定程度上解决了柚皮苷的难溶性问题。然而，这些方法分别存在一些问题，比如可用的潜溶剂或助溶剂比较少、有毒副作用(如增溶剂和包合物)和老化现象(如固体分散)等；而微乳的处方中大量应用的表面活性剂存在潜在毒性，脂质体虽然增加了药物吸收则因成本太高而缺少应用前景。为此，需要寻找其他的增溶方法，其中，聚合物胶束以其性质稳定、生物相容性好、增溶能力强等优点，受到越来越多的关注，能形成聚合物胶束的载体材料通常为两亲性共聚物，这些聚合物的亲水链和疏水链的长度适当，在水中自行组装，疏水段组成胶束的疏水核芯，而亲水段在胶束外形成亲水栅栏壳，使胶束具有球形核-壳结构。调研发现，目前还没有以两亲性共聚物作为载体来增加柚皮苷的溶解度的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含柚皮苷的聚合物胶束及其制备方法，能够改善一种中药难溶性有效成分柚皮苷的溶解度和提高生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种含柚皮苷的聚合物胶束，由柚皮苷与包载柚皮苷的载体按照1：(3～100)的质量比组成。
进一步地，所述载体为两亲性聚合物马来松香-聚乙二醇单甲醚酯，其疏水基团为马来松香基，亲水基团为分子量在500～5000的聚乙二醇单甲醚。
一种含柚皮苷的聚合物胶束溶液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将所述载体材料与柚皮苷溶于有机溶剂，然后在高速搅拌下，将溶解有载体材料和柚皮苷的有机溶剂逐滴加入到蒸馏水中；
步骤二，将步骤一产物中的有机溶剂挥发掉，再经滤膜过滤，收集滤液，即为包载柚皮苷的聚合物胶束溶液。
进一步地，步骤一中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯和二甲亚砜中的一种或几种混合溶剂。
进一步地，有机溶剂与所述聚合物胶束材料的体积质量比为(2～20mL):100mg。
进一步地，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：(2～10)。
进一步地，步骤一中的的蒸馏水还能用生理盐水代替。
进一步地，步骤一中的搅拌是水浴中磁力搅拌，水浴的温度为25～50℃。
进一步地，步骤二中挥发有机溶剂的操作是在50℃水浴锅内进行；过滤采用0.22μm的微孔滤膜进行。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用疏水基团为马来松香基、亲水基团为聚乙二醇单甲醚的两亲性聚合物为载体，将难溶性柚皮苷进行包裹制成聚合物胶束溶液，容纳更多的药物分子，可包载更多的柚皮苷，提高了柚皮苷在水中的溶解度，约为原料药的10倍；也解决了目前采用固体分散体、制成脂质体、自微乳给药系统等方法存在的毒性、老化、成本高等问题，提供了增加柚皮苷溶解性的新思路；
除此而外，通过聚合物胶束的形式，还具有明显的缓释作用，改善柚皮苷的溶出速率，提高口服生物利用度；同时，所用的两亲性聚合物载药材料还具有较好的生物可降解性。
附图说明
图1为柚皮苷和柚皮苷聚合物胶束的溶解度图。
图2为柚皮苷和柚皮苷聚合物胶束的体外释放示意图。
图3为柚皮苷和柚皮苷聚合物胶束在大鼠中血液中药物代谢图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
称取100mg柚皮苷和500mg马来松香-聚乙二醇单甲醚(2000)酯溶于10mL无水乙醇，逐滴加入到快速搅拌的30mL蒸馏水中。于50℃水浴搅拌，挥去乙醇，将所得溶液经0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即得包载柚皮苷的聚合物胶束溶液；将所得的胶束溶液冷冻干燥，得到包载柚皮苷的聚合物胶束冻干粉。经高效液相色谱(HPLC)仪分析，药物包封率为83.8％，载药量大于13.9％，激光粒度测定仪测得平均粒径为123nm，溶液室温下稳定时间大于24h。
实施例2
称取90mg柚皮苷和510mg马来松香-聚乙二醇单甲醚(1000)酯溶于10mL无水丙酮，逐滴加入到快速搅拌的30mL蒸馏水中。于50℃水浴搅拌，挥去丙酮，将所得溶液经0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即得包载柚皮苷的聚合物胶束溶液；将所得的胶束溶液冷冻干燥，得到包载柚皮苷的聚合物胶束冻干粉。经HPLC分析，药物包封率为81.3％，载药量为12.2％，激光粒度测定仪测得平均粒径为106nm，溶液室温下稳定时间大于24h。
实施例3
称取80mg柚皮苷和520mg马来松香-聚乙二醇单甲醚(750)酯溶于10mL无水甲醇，逐滴加入到快速搅拌的30mL蒸馏水中。于50℃水浴搅拌，挥去甲醇，将所得溶液经0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即得包载柚皮苷的聚合物胶束溶液；将所得的胶束溶液冷冻干燥，得到包载柚皮苷的聚合物胶束冻干粉。经HPLC分析，药物包封率为78.6％，载药量为10.5％，激光粒度测定仪测得平均粒径为89nm，溶液室温下稳定时间大于24h。
实施例4
采用HPLC测定柚皮苷和柚皮苷聚合物胶束冻干粉在水中的溶解度
将过量的柚皮苷和实施例1～3的柚皮苷聚合物胶束冻干粉分别放入盛有10mL纯化水的试管中，超声至不再溶解，然后放入振荡器(100r/min)中，25℃振荡24h，待溶解平衡后，取出饱和溶液，置于离心机中，10000r/min离心6min。精密吸取上清液并用甲醇稀释至5mL，采用反相高效液相色谱法测定，记录峰面积。由回归方程可得柚皮苷和柚皮苷聚合物胶束冻干粉中柚皮苷的溶解度。
实验考查了不同处方柚皮苷和柚皮苷聚合物胶束的溶解度，实验结果见图1。由图1可知，柚皮苷在水中的溶解度为1.28mg/mL，按实施例1所制备的载药聚合物胶束的柚皮苷在水中的溶解度为12.75mg/mL，与原料药相比，溶解度提高了10倍。
实施例5
柚皮苷聚合物胶束的体外释放度
取实施例1～3的柚皮苷聚合物胶束冻干剂适量约相当于柚皮苷100mg，直接投入溶出杯中，参照中国药典2015版四部通则中的桨法测定溶出度与释放度。以含1％吐温80的人工胃液为溶出介质，转速为100r/min，溶出液温度为37±0.5℃，依法操作，在预设的时间点取样5mL，并补加同体积同温度的释放介质。将取出的样品过0.22μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。用高效液相色谱仪测定样品中的柚皮苷，并计算累积溶出百分率。以累积溶出百分率为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线，结果如图2所示。
从图2可以看出，原料药溶出很快，30min时体外累积溶出百分率已超过85％；3个实施例所制得的柚皮苷聚合物胶束在释药初期(0～6h)释药较快，2h时体外累积溶出百分率未达到20％，6h时释放度都已在60％以上，此后，释药平稳，24h时3个实施例所制得的柚皮苷聚合物胶束的体外累积溶出百分率都超过了80％。与原料药相比，本发明提供的柚皮苷聚合物胶束具有明显的缓释特征。
实施例6
柚皮苷聚合物胶束在大鼠体内的药代动力学研究
试验药物：取按实施例1制得的柚皮苷聚合物胶束冻干剂，临用前以生理盐水溶解，制成含柚皮苷10mg/mL的溶液；柚皮苷原料药配成含柚皮苷10mg/mL的0.5％羧甲基纤维素混悬液，作为参比制剂。
采用单次给药，SD大鼠12只，体重为250±20g，随机分为2组。实验前一天禁食，自由饮水，分别灌服柚皮苷原料与柚皮苷聚合物胶束溶液(相当于原料药100mg/kg)，于预定的时间点，对大鼠眼眶取血，置于含有1％肝素钠的塑料离心管中，6000r/min离心5min。分离血浆，用HPLC测定各个时间点的血浆药物浓度。结果以给药时间为横坐标，以柚皮苷的血药浓度为纵坐标，绘制药-时曲线，如图3所示。
由图3可知，柚皮苷原料药血药达峰时间约在4h，峰值血药浓度(Cmax)为1.205μg/mL；实施例1制得的柚皮苷聚合物胶束的达峰时间约在6h，Cmax为4.318μg/mL，约为原料药的3.6倍，药时曲线下面积明显增大，延长了药物在体内的平均滞留时间，提高了柚皮苷的口服生物利用度。
聚合物胶束溶液是一种中间剂型，可制成冻干粉保存，可根据需要进一步制成注射剂或口服制剂等适宜剂型，如口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所用辅料安全，可充分保证临床使用的安全性和顺应性，可广泛用于相关疾病的防治。还可制成保健食品，用于改善调节机体功能。

Claims (4)

1.一种含柚皮苷的聚合物胶束，其特征在于，由柚皮苷与包载柚皮苷的载体按照1：3～100的质量比组成，所述载体为两亲性聚合物马来松香-聚乙二醇单甲醚酯，其疏水基团为马来松香基，亲水基团为分子量在500～5000的聚乙二醇单甲醚；
含柚皮苷的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，将质量比为1：3～100的柚皮苷与包载柚皮苷的载体溶于有机溶剂，然后在高速搅拌下，将溶解有载体和柚皮苷的有机溶剂逐滴加入到蒸馏水中；
步骤二，将步骤一产物中的有机溶剂挥发掉，再经滤膜过滤，收集滤液，即为包载柚皮苷的聚合物胶束溶液；
所述步骤一中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种混合溶剂；有机溶剂与所述聚合物胶束材料的体积质量比为2～20mL:100mg；有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：2～10。
2.如权利要求1所述的一种含柚皮苷的聚合物胶束，其特征在于，步骤一中的蒸馏水还能用生理盐水代替。
3.如权利要求1所述的一种含柚皮苷的聚合物胶束，其特征在于，步骤一中的搅拌是水浴中磁力搅拌，水浴的温度为25～50℃。
4.如权利要求1所述的一种含柚皮苷的聚合物胶束，其特征在于，步骤二中挥发有机溶剂的操作是在50℃水浴锅内进行；过滤采用0.22μm的微孔滤膜进行。
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