CN100467494C - 有机药物与β-环糊精衍生物配合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备水不溶或难溶有机药物与倍他环糊精衍生物水溶性配合物的方法，该方法包括：a.将所述有机药物和所述倍他环糊精衍生物，在适量水的存在下，以一定的摩尔比或质量比，先后或同时溶解于有机溶剂的步骤；b.除去a步骤所得溶液中的所述有机溶剂，得到所述有机药物和所述倍他环糊精衍生物水溶液的步骤；和c.除去所述水溶液中水分，所述有机药物和所述倍他环糊精衍生物的配合物的步骤。本发明还提供一种水不溶或难溶有机药物与倍他环糊精衍生物水溶性无菌配合物。通过本发明，可以使任意水不溶或难溶的有机药物或者其他有机化合物制成完全溶解于水的配合物。由此，为这类有机药物的制剂以及其他有机化合物的工业用途提供了极为便利的条件。

Description

有机药物与β-环糊精衍生物配合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机药物与β-环糊精衍生物配合物及其制备方法。
发明背景
药物在水中的溶解度在一定数量级以下时，其药物制剂的开发及生物利用度将受到限制和影响，而在药典、基本药物名录以及组合化学方法筛选的活性药物中难溶或不溶于水的大约占三分之一强。对于那些难溶或不溶水的药物提高药效而言，增加其水中溶解度，具有重大意义。
利用β-环糊精(β-CD)或其衍生物与药物的配合作用增加药物的水溶性，是经多年和广泛研究的方法。但β-CD本身的低溶解度限制了它的应用，特别是β-CD经静脉注射，可引起血中尿素氮增加，经肾小管吸收时，因其水溶性低会结晶出来，造成组织坏死现象。
近年来，以羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)为代表的β-CD的衍生物以其安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、稳定性等特点，可用于制备静脉注射、口服等各种剂型，因而被认为是比较有前途的药物载体材料。
β-环糊精衍生物作为药物的载体制备包合复合物增加药物的溶解度已有很多报道和专利。其中如Pitha et al，Int J Pharm1986.29(1)：73.报道了32种药物以羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CD)浓溶液(40～50％)对药物进行增溶，在所列举的化合物中，溶解度的增加由1.3倍～13666倍不等。Pitha还在美国专利No.4,727,064中介绍了大量相同的制品，确认药物与环糊精衍生物的包合复合物水溶性良好。其中采用的制法大都是溶液平衡法，利用环糊精衍生物浓溶液的增溶作用，将溶解部分作为药用，也可通过结晶、冷冻干燥等处理方法加工为固体粉末，而这种粉末在加水溶解时可能析出不溶物。此外，有相当多的综述性文献，如张秀荣等(中国药学杂志2000.38(10)：649)介绍环糊精衍生物在非肠道用药的应用；谢伯泰等(国外医药—合成药、生化药、制剂分册2002.23(5)：302)对羟丙基β-环糊精在药学中的应用作了介绍，等等。都是作为药物的载体增加其水中的溶解度。
青蒿素是中国科学家发明的优秀的抗疟药，但其溶解性差，为改变其溶解性采用合成衍生物的方法，收效甚微。而以环糊精作载体增加溶解度，简单易行。国际专利申请WO90/02141中列举的化合物中有多种制备方法，如将青蒿素衍生物溶于环糊精衍生物的溶液中，或溶解于有机溶剂中，与环糊精衍生物水溶液混合搅拌，分离结晶等等方法。瑞士专利685391则将青蒿素及其衍生物与环糊精衍生物共同混悬于水中，将这种混合物于37℃水浴中搅拌约30多小时，然后滤除不溶物，将溶液分装在西林瓶中，冻干。估计每瓶含青蒿素约50mg。在该文献中的10多个实施例中，均采用类似的方法。至今，以β-环糊精衍生物作载体增溶药物多用于非肠道给药，静脉滴注，未见广泛的应用于口服制剂，可能的原因是尚未找到工业化生产的简单方法。
总结多年来的文献制备方法的特点大致是：1、采用较高浓度的HP-β-CD水溶液(如>40％)，利用基于cmc临界胶束浓度的增溶作用，溶解难溶的药物；2、采用机械的搅拌、超声破碎等方法使固体药物高度分散以加速其溶解；3、采用适宜的酸、碱表面活性剂、潜溶剂助溶和增加稳定性；4、通过结晶、共沉淀法从饱和溶液中析出沉淀，再进行喷雾干燥或冷冻干燥；5、工艺周期长，须在洁净或较低温度下数十小时或数日处理药物。2000年进行临床试验的依曲康唑注射液是第一个进入临床试验的依曲康唑-羟丙基β-环糊精包合复合物静脉输注液体制剂，但在其配方中使用了相当量的酸和潜溶剂等以增加制剂的稳定性，它的药物与羟丙基β-环糊精的质量比为1:40。波谱学杂志第17卷第3期2000年6月报道的氟哌酸-羟丙基β-环糊精固体包合物的制备及其性质的研究一文，就是采用较高浓度的HP-β-CD水溶液，采用机械搅拌，在洁净或较低温度下数十小时或数日处理药物，利用共沉淀法，再通过干燥制得氟哌酸-羟丙基β-环糊精固体粉末状包合物。
上述方法制备的包合物，在一定程度上提高了药物的溶解性，但该固体粉末状包合物加水溶解时常不一定能全部溶解，或溶液再加水稀释时析出不溶物，其特点是对稀释和再溶解的不稳定、不可逆。究其原因，是组成的不稳定性，该固体粉末是一种包合复合物，而没有形成超分子化学意义上的组成稳定的配位化合物。
本发明的目的在于提供一种有机药物与β-环糊精衍生物配合物的制备方法以及用该制备方法制备的配合物。用该方法制备的配合物组成稳定，是超分子化学意义上的配位化合物，该制品极易或易溶于水，溶解速度快，具有无限稀释稳定性。
发明概要
本发明提供一种制备有机药物与β-环糊精衍生物配合物的方法，包括：
a.将所述有机药物和所述β-环糊精衍生物，在适量水的存在下，以一定的摩尔比或质量比，先后或同时溶解于有机溶剂的步骤；
b.除去a步骤所得溶液中的所述有机溶剂，得到所述有机药物和所述β-环糊精衍生物水溶液的步骤；和
c.除去所述水溶液中水分，所述有机药物和所述β-环糊精衍生物的配合物的步骤。
在一种优选实施方案中，上述有机溶剂是亲水性有机溶剂。
在另一种优选实施方案中，上述亲水性有机溶剂选自低级脂肪酸酯类溶剂，烃类溶剂，卤代烃类溶剂，呋喃类溶剂，酰胺类溶剂，低级脂肪醇类，晴类溶剂，酮类溶剂和它们的混合物。
在另一种优选实施方案中，上述亲水性有机溶剂选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，石油醚，环已烷，二氯甲烷，氯仿，水，四氢呋喃，二甲替乙酰胺；二甲替甲酰胺，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙晴，丙酮和它们的混合物。
在另一种优选实施方案中，上述a步骤的溶解在30～100℃的温度条件下进行。
在另一种优选实施方案中，上述a步骤的溶解是在60～75℃的温度条件下进行。
在另一种优选实施方案中，上述有机药物与β-环糊精衍生物的摩尔比或质量比为临界摩尔比或临界质量比，或者小于临界摩尔比或临界质量比，或者大于临界摩尔比或临界质量比。
在另一种优选实施方案中，上述有机药物与β-环糊精衍生物的临界值是通过单元试验或制备饱和溶液的方法来确定的。
在另一种优选实施方案中，上述β-环糊精衍生物选自羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、磺烷基β-环糊精、乙醚基β-环糊精、甲基β-环糊精和乙基β-环糊精。
在另一种优选实施方案中，上述β-环糊精衍生物为羟丙基β-环糊精。
在另一种优选实施方案中，上述方法还包括对a步骤得到的溶液进行无菌过滤的步骤。
在另一种优选实施方案中，上述有机药物为水不溶或水难溶有机药物。
在另一种优选实施方案中，上述有机药物选自表1所示药物的至少一种及其任意混合物。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物经过加热真空膨化和干燥制成多孔无菌颗粒或粉末。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物直接分装制备注射用粉针剂或用于制备冻干粉、块或溶液。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物与药学上可接受的辅料一起制备片剂、颗粒剂，胶囊，丸剂，口嚼剂，栓剂，贴剂。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物制成粉雾化吸入药剂。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物制成滴眼，滴鼻，含漱，气雾，直肠，冲、洗的药用溶液。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物制成用于人以外的畜、禽、农作物、植物的病虫防治和激素，营养添加物。
在另一种优选实施方案中，上述方法包括将上述配合物用于化工，制备酶制剂、催化剂。
本发明还提供一种用上述任一方法制备的有机药物和β-环糊精衍生物的配合物。
本发明进一步提供一种含有β-环糊精衍生物和水不溶或难溶有机药物的配合物。
在一种优选实施方案中，上述有机药物选自表1所示有机药物的至少一种。
在另一种优选实施方案中，上述β-环糊精衍生物和上述有机药物以临界摩尔比或者临界质量比存在于所述配合物中。
在另一种优选实施方案中，上述β-环糊精衍生物和上述有机药物以大于临界摩尔比或者临界质量比存在于所述配合物中。
在另一种优选实施方案中，上述β-环糊精衍生物和上述有机
药物以小于临界摩尔比或者临界质量比存在于所述配合物中。
在另一种优选实施方案中，上述配合物还含有药学上可接受的赋型剂，载体或稀释剂。
发明的详细说明
本发明的方法是按照分子间相互作用的原理，以β-环糊精衍生物为主体，以有机药物分子或其它有机分子为客体，以在水存在下为必要条件，生成稳定的弱键(非键)结合的配位化合物(或称配合物、超分子化合物)，有机药物与β-环糊精衍生物形成稳定的、易溶于水的配合物。
本发明工艺周期短，一般只需3～4小时，主要包括如下步骤：
a.在洁净环境下，密闭反应器中，将有机药物溶解于亲水有机溶剂，必要时在30～100℃加热至溶解。将有机药物的溶液与临界摩尔比或临界质量比的β-环糊精衍生物的水溶液混合；
b.将上述a步骤所得混合溶液在加热下除去溶剂，得到药物与β-环糊精的水系统；
c.对b步骤所得溶液进行减压浓缩，使其含水量达到规定量，由此得到药物与β-环糊精的配合物为膨化疏松体。
根据药学制剂要求，用本发明的方法制备的膨化疏松体形态的配合物可以用于制备以下制剂：
可直接分装制备注射用粉针剂；可通过转溶制备溶液或冻干粉、块；加入有关辅料制备各种片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等口服、腔道药剂；制成粉雾化吸入药剂；制成滴眼，滴鼻，含漱，气雾，直肠，冲、洗的药用溶液；制成用于人以外的畜、禽、农作物、植物的病虫防治和激素，营养添加物等；用于化工，如酶制剂、催化剂等其他有关用途。
在上述a步骤中，也可以将药物和β-环糊精按临界摩尔比同时溶解规定的溶剂中，得到混合溶液。此外，根据制剂的需要，可以对溶液进行超滤除菌，脱色脱热原处理。在溶解过程中，根据药物的不同，需要时可进行加热处理，以促进溶解。加热的温度一般为30～100℃。
在上述c步骤中的减压浓缩温度一般为30～100℃，优选为60～75℃。在该步骤中，可将干燥的疏松体在反应器中粉碎为所需粒度的多孔颗粒或粉末。干燥后的含水量视药物以及制剂的不同，可以适宜地确定。为了便于将膨化疏松体加工成颗粒或粉末等，含水量优选为1wt％以下。
本发明所述临界摩尔比或临界质量比是指，用本发明的方法制成的有机药物与β-环糊精衍生物的配合物恰好溶解于规定量的水并形成稳定水溶液时摩尔比或质量比。
在本发明的方法中，为了使有机药物能够完全溶解于水并且稳定，有机药物与β-环糊精衍生物的配比优选采用临界摩尔比或临界质量比。但是，当某些药物制剂并不需要药物完全溶解时，该药物与β-环糊精衍生物的配比可以小于临界摩尔比或临界质量比。此外，根据需要，药物与β-环糊精衍生物的配比也可以大于临界摩尔比或临界质量比。但考虑到β-环糊精衍生物的成本等因素，一般没有必要用过量的β-环糊精衍生物。
本发明的有机药物与β-环糊精衍生物的临界摩尔比和临界质量比可以通过下述单元试验方法来确定。
将各种摩尔比或质量比的有机药物和β-环糊精衍生物，按照本
发明的上述方法制备成膨化疏松体型的配合物，然后将该不同配比的配合物分别加入规定的水，观察溶液的性质，取恰好溶解于水且溶液稳定的配比作为本发明的临界摩尔比或临界质量比。
根据上述方法，对青蒿素(分子量：282.34，几乎不溶于水)与羟丙基β-环糊精(平均分子量约1600)配合物的临界值进行了测定，其结果如下：
摩尔比             质量比          产物性质
3                  16.98           部分溶于水
4                  22.64           溶于水，不稳定
*5                 28.30           易溶于水，稳定
6                  33.94           易溶于水，稳定
上述结果表明，当青蒿素与羟丙基β-环糊精摩尔比达到和大于1：5时，生成稳定的水溶性配合物。因此青蒿素与羟丙基β-环糊精配合物的临界值摩尔比约5，质量比为约28。
本发明的临界摩尔比和临界质量比也可以通过以下饱和溶液法来确定。
将准确量的药物(必要时加以研磨)置于容器中，然后在搅拌下逐渐加入准确计量的β-环糊精水溶液，直至药物恰好完全溶解于该水溶液为止。计算此时两者的质量数并换算成摩尔数。重复上述实验，取重复实验的平均摩尔数，并用下式计算临界摩尔比：
药物临界摩尔比＝β-环糊精的平均摩尔数/药物的平均摩尔数
例如，青蒿素与羟丙基β-环糊精的临界摩尔比是通过以下方法测得的：将精确称取的青蒿素用组织研磨器研磨成细粉，放入烧杯，然后在搅拌下逐渐加入准确计量的40％羟丙基β-环糊精水溶液，直至青蒿素恰好完全溶解在溶液为止。计算此时两者的质量数并换算成摩尔数。重复该实验3次，取平均摩尔数按上式算出青蒿素的临界摩尔比为约5。
从上述实验结果可以看出，临界值的两种测定方法得出的结果基本一致。经上述实验测得用于本发明的各种药物的临界摩尔比(或临界质量比)见下表1：
表1
Figure C03810629D00111
Figure C03810629D00121
Figure C03810629D00122
Figure C03810629D00131
在本发明中，采用摩尔比还是质量比，取决于有机药物的性质以及计算的方便，两者在本质上没有区别。
本发明的β-环糊精衍生物，一般可以采用羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、磺烷基β-环糊精、乙醚基β-环糊精、甲基β-环糊精和乙基β-环糊精。优选为羟丙基β-环糊精。
羟丙基β-环糊精的分子式为(C6H10O5)7·(C3H6O)n，MS≈5，分子量范围在1367～1716之间，平均分子量为1600，按干燥品计算，含羟丙氧基(—C3H6O)为22.0～41.0％。
本发明所使用的溶剂可以是任意的亲水性有机溶剂。从药学制剂的角度出发，适宜的溶剂一般应满足的以下要求：对药物和载体具有适宜的溶解度；残留的微量溶剂易除去或不影响用药安全；能与水相溶并在减压下易于除去。
在本发明中一般可选择使用的溶剂有：酯类：低级脂肪酸酯，如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等；烃类：石油醚，环已烷等；卤代烃类：二氯甲烷，氯仿等；水，呋喃类；酰胺类：二甲替乙酰胺；二甲替甲酰胺等；醇类：低级脂肪醇；晴类：乙晴；酮类：丙酮等。这些溶剂不仅可以单独使用，也可以将它们的两种或两种以上混合使用。
在本发明的方法中，“适量水存在”是必须的。但是，对水的用量没有特别限定。适量的水可以是加入的水，也可以是有机药物或β-环糊精衍生物中存在的水分。当有机药物或β-环糊精衍生物中存在水分时，在溶剂中可以不另外加入水。
本发明的方法适用于任意的水不溶或难溶有机药物。以下通过实施方法和实施例对本发明进行说明。值得注意的是，这些实施方法和实施例仅用于更好地理解和实施本发明，而不构成对本发明的任何限定。
实施方法
本发明的药物与β-环糊精衍生物配合物在制备时，一般包括以下几个方面：
1.溶剂：根据药物的理化性质以及上述对溶剂的要求，选择合适的溶剂。
2.配料：将药物与载体(β-环糊精衍生物)按经试验确定的比例(临界摩尔比或质量比)配料。
3.溶解及溶液的处理：必要时可加热，溶解后溶液视要求进行脱色，脱热原，过滤处理，得澄清溶液(制备供口服的制剂可简化)。
4.浓缩与转化：滤液输入旋转罐中，转速120转，在加热下，减压浓缩，除尽溶剂，并使转化为水系统，至物料呈玻璃状。在浓缩、转化过程中须保持为均相系统，无不溶物析出。
5.膨化、干燥：膨化在120转速下进行，干燥在慢速下进行。上述4中的物料继续加热，减压，物料脱水膨化，变乳白色或不透明，发泡隆起，直至干燥，得疏松的多孔固体。
6.粉碎、出料：经膨化的疏松多孔物料，可按需要粉碎为颗粒或粉末出料。
7.设备：旋转罐(容积可以为1，5，10，20，50立升或以上)。可控温度(0～100℃)，转速：0～150转/分，可调，附溶剂冷凝回收装置。真空泵：30～80立升/分水冲泵(或其他泵)，真空度0.1Mβa。
药物—β-环糊精衍生物之配合物的性质指标：易溶于水，稀释稳定性不小于8小时，符合静脉输注的要求，口服无此要求。
实施例1
注射用青蒿素—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将青蒿素10g与羟丙基β-环糊精56g(两者的临界摩尔比为5)，加乙醇适量，加热使溶解，加入活性碳1g(两者的临界摩尔比为)，微沸15分钟，降温至约50℃，过滤。将滤液加入到旋转罐中，保温70～80℃，减压浓缩，收集溶剂，并转化为水系统，继续减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程约3.5～4h。收率：≥98％(视投料量有所变化)。溶剂回收率：85～90％。
实施例2
注射用青蒿琥酯—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将青蒿琥酯10g与羟丙基β-环糊精42g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，加少量活性碳，搅拌下加热15分钟，过滤。将滤液加入到1立升旋转罐中，保温70～80℃，转速120转，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程约3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
其他青蒿素类的配合物类同。
实施例3
红霉素—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将红霉素5g与羟丙基β-环糊精62g(两者的临界摩尔比为6)，加乙醇200ml加热溶解，加活性碳脱色、脱热原，加热15分钟，过滤。将滤液输入1立升旋转罐中，保温70～80℃，减压浓缩，转化为水系统，减压膨化，干燥。收率：≥98％。
实施例4
阿奇霉素—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将阿奇霉素1g与羟丙基β-环糊精34g(两者的临界摩尔比为16)，加乙醇100ml加热溶解，加活性碳脱色、脱热原，加热15分钟，过滤。将滤液输入1立升旋转罐中，保温70～80℃，减压回收溶剂，浓缩后转化为水系统，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例5
麦迪霉素—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将麦迪霉素3g与羟丙基β-环糊精53g(两者的临界摩尔比为8)，加入四氢呋喃100ml，加热溶解，加活性碳脱色、脱热原，过滤。滤液输入1立升旋转罐中，保温70～80℃，减压浓缩回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例6
罗红霉素—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将罗红霉素2g与羟丙基β-环糊精72g(两者的临界摩尔比为18)，加乙醇100ml，加热溶解，加活性碳脱色、脱热原，过滤。滤液输入1立升旋转罐中，80℃保温，转速120转，减压浓缩回收溶剂，并转化为水系统，转化后继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
其他的大环内酯类药物制法类同。
实施例7
依曲康唑—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将依曲康唑1g与羟丙基β-环糊精40g(两者的临界摩尔比为18)，加乙醇适量加热溶解，加活性碳脱色、脱热原，过滤。滤液输入1立升旋转罐中，保温65～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，转化后继续减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例8
酮康唑—羟丙基β-环糊精配合物的制法
将酮康唑5g与羟丙基β-环糊精45g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，同时加入吐温801.5g，溶解后，加活性碳，脱色、脱热原，过滤。滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例9
罗通定—羟丙基β-环糊精配合物的制法
盐酸罗通定5g与羟丙基β-环糊精23g(两者的临界摩尔比为1)，加乙醇溶解，必要时过滤。滤液输入1立升旋转罐中，保温60～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，保温减压使物料膨化，干燥。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。注意：避光操作(避直射光)。
实施例10
高乌甲素—羟丙基β-环糊精配合物的制法
氢溴酸高乌甲素5g与羟丙基β-环糊精28g(两者的临界摩尔比为2)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温55～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例11
劳拉西泮—羟丙基β-环糊精配合物的制法
劳拉西泮3g与羟丙基β-环糊精50g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，必要时过滤。滤液输入1立升旋转罐中，保温70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例12
唑吡坦—羟丙基β-环糊精配合物的制法
酒石酸唑吡坦10g与羟丙基β-环糊精42g(两者的临界摩尔比为2)，加乙醇溶解，必要时过滤。滤液输入旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例13
他莫昔芬—羟丙基β-环糊精配合物的制法
枸橼酸他莫昔芬5g与羟丙基β-环糊精45g(两者的临界摩尔比为2)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例14
依托泊苷—羟丙基β-环糊精配合物的制法
依托泊苷2g与羟丙基β-环糊精55g(两者的临界摩尔比为10)，加乙酸乙酯溶解，加热，加活性碳脱色，脱热原，保温15分钟，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温70～80℃，减压浓缩回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例15
白消安—羟丙基β-环糊精配合物的制法
白消安2g与羟丙基β-环糊精66g(两者的临界摩尔比为5)，加乙醇适量溶解，溶液加热，加活性碳脱色，脱热原，保温15分钟，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，75～80℃保温，减压浓缩，回收溶剂，并使转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例16
紫杉醇—羟丙基β-环糊精配合物的制法
紫杉醇0.5g与羟丙基β-环糊精90g(两者的临界摩尔比为100)，加乙醇溶解，加热，加活性碳脱色，脱热原，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例17
泼尼松—羟丙基β-环糊精配合物的制法
泼尼松2g与羟丙基β-环糊精36g(两者的临界摩尔比为4)，加四氢呋喃溶解，加热，加活性碳脱色，脱热原，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例18
普拉睾酮—羟丙基β-环糊精配合物的制法
普拉睾酮3g与羟丙基β-环糊精54g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例19
螺内酯—羟丙基β-环糊精配合物的制法
螺内酯4g与羟丙基β-环糊精48g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，加热，加活性碳脱色，脱热原，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温55～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例20
二氧丙嗪—羟丙基β-环糊精配合物的制法
盐酸二氧丙嗪20g与羟丙基β-环糊精40g(两者的临界质量比为2)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例21
溴己新—羟丙基β-环糊精配合物的制法
盐酸溴己新3g与羟丙基β-环糊精36g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例22
磺胺甲恶唑—羟丙基β-环糊精配合物的制法
磺胺甲恶唑4g与羟丙基β-环糊精50g(两者的临界摩尔比为2)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例23
甲氧苄啶—羟丙基β-环糊精配合物的制法
甲氧苄啶3g与羟丙基β-环糊精50g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例24
安比西林—羟丙基β-环糊精配合物的制法
安比西林2g与羟丙基β-环糊精28g(两者的临界摩尔比为3)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例25
甲硝唑—羟丙基β-环糊精配合物的制法
甲硝唑4g与羟丙基β-环糊精36g(两者的临界质量比为9)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例26
咖啡因—羟丙基β-环糊精配合物的制法
咖啡因8g与羟丙基β-环糊精32g(两者的临界质量比为4)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例27
对乙酰氨基酚—羟丙基β-环糊精配合物的制法
对乙酰氨基酚10g与羟丙基β-环糊精30g(两者的临界质量比为3)，加乙醇溶解，必要时过滤，溶液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例28
尼莫地平—羟丙基β-环糊精配合物的制法
尼莫地平0.5g与羟丙基β-环糊精68g(两者的临界摩尔比为35)，加乙醇溶解，加热，加活性碳脱热原，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温70～80℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例29
桂利嗪—羟丙基β-环糊精配合物的制法
桂利嗪4g与羟丙基β-环糊精53g(两者的临界摩尔比为3)，枸橼酸2.5g，吐温80少量，加入四氢呋喃溶解，加热，加活性碳脱色，脱热原，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例30
西地那非—羟丙基β-环糊精配合物的制法
枸橼酸西地那非3g与羟丙基β-环糊精15g(两者的临界摩尔比为2)，加乙醇溶解，必要时过滤，溶液输入1立升旋转罐中，保温65～75℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例31
法莫替丁—羟丙基β-环糊精配合物的制法
法莫替丁5g与羟丙基β-环糊精45g(两者的临界质量比为9)，枸橼酸2.5g，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例32
环孢素A—羟丙基β-环糊精配合物的制法
环孢素A0.5g与羟丙基β-环糊精43g(两者的临界摩尔比为66)，加乙醇与四氢呋喃混合溶剂溶解，必要时过滤，溶液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例33
洛伐他汀—羟丙基β-环糊精配合物的制法
洛伐他汀0.5g与羟丙基β-环糊精52g(两者的临界摩尔比为26)，加二甲替甲酰胺溶解，必要时过滤，溶液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例34
辛伐他汀—羟丙基β-环糊精配合物的制法
辛伐他汀0.5g与羟丙基β-环糊精56g(两者的临界摩尔比为29)，加乙醇溶解，必要时过滤，溶液输入1立升旋转罐中，保温60～70℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85～90％。
实施例35
薄荷脑—羟丙基β-环糊精配合物的制法
薄荷脑2.5g与羟丙基β-环糊精50g(两者的临界摩尔比为2)，加丙酮乙醇混合溶剂溶解，溶液输入1立升旋转罐中，保温50～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：90％。
实施例36
冰片—羟丙基β-环糊精配合物的制法
冰片6g与羟丙基β-环糊精36g(两者的临界质量比为6)，加乙醇溶解，溶液输入1立升旋转罐中，保温55～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例37
三氯叔丁醇—羟丙基β-环糊精配合物的制法
三氯叔丁醇6g与羟丙基β-环糊精36g(两者的临界质量比为6)，加甲醇溶解，必要时过滤，溶液输入1立升旋转罐中，保温55～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
实施例38
川芎嗪—羟丙基β-环糊精配合物的制法
川芎嗪3g与羟丙基β-环糊精36g(两者的临界质量比为12)，加乙醇甲醇混合溶剂溶解，加热，加活性碳，脱色，脱热原，过滤，滤液输入1立升旋转罐中，保温55～65℃，减压浓缩，回收溶剂，并转化为水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程2.5～3h，全程3.5～4h。收率：≥98％。溶剂回收率：85％。
以上60余种药物分别与羟丙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基的β-CD取代物制备的配合物，经加水溶解时均极易溶于水或易溶于水，且溶解速度快，溶液再加水稀释时其配合物具有无限稀释稳定性。
本发明的实验结果表明：药物和羟丙基β-环糊精及β-环糊精的多种衍生物制备的配合物—般不影响药效，常增强药效；不增加毒、副作用，常降低毒、副作用；改变剂型和改变给药途径时，增强药效的结果更明显。例如青蒿素类和羟丙基β-环糊精的配合物杀灭疟原虫的药效试验，感染伯式疟原虫小鼠杀灭疟原虫的实验结果列于下表2，其中青蒿素，青蒿琥酯，它们的羟丙基β-环糊精配合物表示为青蒿素—羟丙基β-环糊精和青蒿琥酯—羟丙基β-环糊精。
表2：二种青蒿素类与羟丙基β-环糊精的配合物与原药药效的比较
Figure C03810629D00241
由上可见：药效分别提高2.13和1.88倍，而副作用未见明显增加。
又如盐酸西布曲明-HP-β-CD配合物(易溶于水)制成口腔速溶片，做动物试验(狗)与口服胶囊剂比较，口腔速溶片的生物利用度较胶囊高约1倍以上。酒石酸唑吡坦口溶片较普通片起效快，生物利用度提高1倍。
工业上的实用性
本发明的方法具有：1、工艺较现有技术简单，周期短，一般只需3～4小时；2、不必需加入酸、碱表面活性剂、潜溶剂，增强了药效，减少了副作用；3、用水或有机溶剂将有机药物溶解，然后转换为水溶液，通过分子组装，生成配合物并制成疏松的多孔性固体，从而极易或易溶于水，溶解速度快，具有无限稀释稳定性；4、通过单元试验或制备饱和溶液的方法来确定有机药物与β-环糊精衍生物的临界值，按临界值配比制备，使配合物组成稳定；等效果。
根据本发明的方法，可以使所有水不溶或难溶的有机药物或者其他有机化合物制成完全溶解于水的配合物，并且无菌。由此，为这类有机药物的制剂以及其他有机化合物的工业用途提供了极为便利的条件。

Claims (18)

1、一种制备有机药物与β-环糊精衍生物配合物的方法，该配合物易溶于水，包括：
a.将所述有机药物和所述β-环糊精衍生物，在适量水的存在下，以临界的摩尔比或质量比，先后或同时溶解于有机溶剂的步骤；
b.除去a步骤所得溶液中的所述有机溶剂，得到所述有机药物和所述β-环糊精衍生物水系统的步骤；和
c.除去所述水系统中水分，得到所述有机药物和所述β-环糊精衍生物的配合物的步骤，
其中，所述有机溶剂是亲水性有机溶剂，
所述β-环糊精衍生物选自羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、磺烷基β-环糊精、乙醚基β-环糊精、甲基β-环糊精和乙基β-环糊精，
所述临界的摩尔比或质量比是指用所述方法制成的有机药物与β-环糊精衍生物的配合物恰好溶解于规定量的水并形成稳定水溶液时的摩尔比或质量比。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述亲水性有机溶剂选自低级脂肪酸酯类溶剂，烃类溶剂，卤代烃类溶剂，呋喃类溶剂，酰胺类溶剂，低级脂肪醇类，腈类溶剂，酮类溶剂和它们的混合物。
3、根据权利要求2所述的方法，所述亲水性有机溶剂选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，石油醚，环已烷，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二甲替乙酰胺；二甲替甲酰胺，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙腈，丙酮和它们的混合物。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述a步骤的溶解是在30～100℃的温度条件下进行。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述a步骤的溶解是在60～75℃的温度条件下进行。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机药物与β-环糊精衍生物的临界摩尔比或临界质量比是通过单元试验或制备饱和溶液的方法来确定的。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述β-环糊精衍生物为羟丙基β-环糊精。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还包括对a步骤得到的溶液进行无菌过滤的步骤。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机药物为水不溶或水难溶有机药物。
10、根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述有机药物选自以下药物的至少一种及其任意混合物：
A、抗疟药倍半萜内酯类青蒿素，选自青蒿素，双氢青蒿素，蒿甲醚，青蒿琥酯，蒿乙醚；
B、大环内酯类抗生素，选自红霉素，麦迪霉素，罗红霉素，阿奇霉素，甲红霉素；
C、唑类抗真菌药，选自依曲康唑，酮康唑，咪康唑，克霉唑；
D、生物碱镇痛药，选自高乌甲素，罗通定；
E、氮卓类等抗焦虑及镇静安眠药，选自地西泮，劳拉西泮，艾司唑仑，谷维素，唑吡坦；
F、抗肿瘤药，选自他莫昔芬，紫杉醇，白消安，依托泊苷；
G、甾体化合物，选自泼尼松，睾酮，普拉睾酮，螺内酯；
H、免疫抑制药，选自环孢素A；
I、镇咳祛痰药，选自二氧丙嗪，溴己新
J、磺胺类及增效剂，选自磺胺甲恶唑，磺胺异恶唑，磺胺嘧啶，及甲氧苄啶；
K、抗菌药，选自安比西林，环丙沙星，呋喃唑酮，诺氟沙星，甲硝唑，替硝唑；
L、解热、抗炎、镇痛药，选自对乙酰氨基酚，吡罗昔康，布洛芬；
M、循环系统药物，选自尼莫地平，尼群地平，桂利嗪，吗多明以及他汀类降血脂药洛伐他汀，辛伐他汀；和
N、其他及挥发性物质，选自法莫替丁，西布曲明，西地那非，格列齐特，地芬尼多，咖啡因，酮替芬，硫辛酸，硫辛酰胺，薄荷脑，龙脑，樟脑，川芎嗪，三氯叔丁醇，香草醛。
11、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物经过加热真空膨化和干燥制成多孔无菌颗粒或粉末。
12、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物直接分装制备注射用粉针剂或用于制备冻干粉、块或溶液。
13、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物与药学上可接受的辅料一起制备片剂、颗粒剂，胶囊，丸剂，口嚼剂，栓剂，贴剂。
14、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物制成粉雾化吸入药剂。
15、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物制成滴眼，滴鼻，含漱，气雾，直肠，冲、洗的药用溶液。
16、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物制成病虫防治、激素和营养添加物，该病虫防治、激素和营养添加物用于人以外的畜、禽、农作物、植物。
17、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：将所述配合物用于化工，制备酶制剂、催化剂。
18、一种用权利要求1-17任一项所述的方法制备的水不溶或难溶的有机药物和β-环糊精衍生物的配合物。
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