JP3176716B2 - 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物 - Google Patents
溶解性が向上した難水溶性薬物組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シクロデキストリン組
成物およびその製造方法に関する。より詳しくは、本発
明においては、水溶性有機溶媒に溶解させた難水溶性薬
物とシクロデキストリンとの複合体を形成し、難水溶性
薬物の溶解性および安定性を高める。この複合体は医薬
用組成物、特に注射用製剤に有用である。
成物およびその製造方法に関する。より詳しくは、本発
明においては、水溶性有機溶媒に溶解させた難水溶性薬
物とシクロデキストリンとの複合体を形成し、難水溶性
薬物の溶解性および安定性を高める。この複合体は医薬
用組成物、特に注射用製剤に有用である。
【０００２】
【従来の技術】難水溶性薬物のシクロデキストリンへの
複合体または包接体を形成する従来の方法としては、薬
物とシクロデキストリンの飽和水溶液を冷却し、複合体
を沈澱させる方法、薬物とシクロデキストリンの水溶液
を凍結乾燥する方法［エム・クロズミ（Ｍ．Ｋurozum
i）ら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、２３、１４２１(１９
７５)］、混合粉砕法［ワイ・ナカイ（Ｙ．Ｎakai）
ら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、２６、２４１９(１９７
８)］などがある。しかし、これらの方法で得られる難
水溶性薬物とシクロデキストリンとの複合体の溶解性は
それほど高いものではなく、注射剤に適用するには溶解
性が不十分である。またときとして、薬物の安定性がか
えってわるくなる場合がある。
複合体または包接体を形成する従来の方法としては、薬
物とシクロデキストリンの飽和水溶液を冷却し、複合体
を沈澱させる方法、薬物とシクロデキストリンの水溶液
を凍結乾燥する方法［エム・クロズミ（Ｍ．Ｋurozum
i）ら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、２３、１４２１(１９
７５)］、混合粉砕法［ワイ・ナカイ（Ｙ．Ｎakai）
ら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、２６、２４１９(１９７
８)］などがある。しかし、これらの方法で得られる難
水溶性薬物とシクロデキストリンとの複合体の溶解性は
それほど高いものではなく、注射剤に適用するには溶解
性が不十分である。またときとして、薬物の安定性がか
えってわるくなる場合がある。
【０００３】
【問題を解決しようとする課題】難水溶性薬物の溶解性
をより高め、さらには安定性をも向上させることによっ
て、注射用製剤に適用可能な組成物を開発することにあ
る。
をより高め、さらには安定性をも向上させることによっ
て、注射用製剤に適用可能な組成物を開発することにあ
る。
【０００４】
【問題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは難水溶性薬物の水に対する溶解性を上げる
ために鋭意研究を行った。その結果、難水溶性の薬物を
水溶性有機溶媒に溶解し、一方、シクロデキストリンを
水に溶解して、この水溶性有機溶媒の溶液にシクロデキ
ストリン水溶液を徐々に添加すると、時として水溶液添
加中に一度は白濁するが、なおも水溶液を添加すると澄
明な溶液となることが判明した。この液から水溶性有機
溶媒および水を気化させ留去することによって粉末状の
組成物を得ることができる。この得られた組成物は多く
の場合、シクロデキストリンとの包接体を形成してい
る。この組成物の水に対する溶解度は非常に高く、従来
の技術で得られる組成物と比較すると３〜５０倍も高い
こと、また溶解速度も速いこと、さらに、特定のシクロ
デキストリンを選択すると不安定な薬物を安定化できる
ことを見いだしこの発明を完成した。
本発明者らは難水溶性薬物の水に対する溶解性を上げる
ために鋭意研究を行った。その結果、難水溶性の薬物を
水溶性有機溶媒に溶解し、一方、シクロデキストリンを
水に溶解して、この水溶性有機溶媒の溶液にシクロデキ
ストリン水溶液を徐々に添加すると、時として水溶液添
加中に一度は白濁するが、なおも水溶液を添加すると澄
明な溶液となることが判明した。この液から水溶性有機
溶媒および水を気化させ留去することによって粉末状の
組成物を得ることができる。この得られた組成物は多く
の場合、シクロデキストリンとの包接体を形成してい
る。この組成物の水に対する溶解度は非常に高く、従来
の技術で得られる組成物と比較すると３〜５０倍も高い
こと、また溶解速度も速いこと、さらに、特定のシクロ
デキストリンを選択すると不安定な薬物を安定化できる
ことを見いだしこの発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、難水溶性薬物、シク
ロデキストリンおよび水溶性有機溶媒からなる医薬用組
成物を提供するものである。本発明の組成物は、難水溶
性薬物、シクロデキストリンおよび０.１〜１０重量
％、好ましくは０.１〜３重量％の水溶性有機溶媒から
なる粉末状の医薬用組成物の形態であってもよい。さら
に、本発明は、難水溶性薬物を水溶性有機溶媒に溶解
し、これをシクロデキストリンの水溶液と混合し、所望
により水溶性有機溶媒および水を留去することを特徴と
する、難水溶性薬物とシクロデキストリンの粉末状複合
体の製造方法を提供する。本発明の医薬用組成物または
複合体は、注射用製剤に適用することができる。
ロデキストリンおよび水溶性有機溶媒からなる医薬用組
成物を提供するものである。本発明の組成物は、難水溶
性薬物、シクロデキストリンおよび０.１〜１０重量
％、好ましくは０.１〜３重量％の水溶性有機溶媒から
なる粉末状の医薬用組成物の形態であってもよい。さら
に、本発明は、難水溶性薬物を水溶性有機溶媒に溶解
し、これをシクロデキストリンの水溶液と混合し、所望
により水溶性有機溶媒および水を留去することを特徴と
する、難水溶性薬物とシクロデキストリンの粉末状複合
体の製造方法を提供する。本発明の医薬用組成物または
複合体は、注射用製剤に適用することができる。
【０００６】本発明で用いる難水溶性薬物とは水または
緩衝液に対する溶解度が１％(w／v)以下の薬物を意味
し、それらの一般に製剤化に用いられる塩でもよい。ま
た、水溶性有機溶媒には１％(w／v)以上の溶解度をもつ
ことが望ましい。例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定
剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、抗真菌剤、抗生物質、抗高脂血
症剤等が挙げられる。抗腫瘍剤としては血管新生抑制作
用を有するフマギロール誘導体が本発明の適用には適当
である。フマギロール誘導体としては一般式
緩衝液に対する溶解度が１％(w／v)以下の薬物を意味
し、それらの一般に製剤化に用いられる塩でもよい。ま
た、水溶性有機溶媒には１％(w／v)以上の溶解度をもつ
ことが望ましい。例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定
剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、抗真菌剤、抗生物質、抗高脂血
症剤等が挙げられる。抗腫瘍剤としては血管新生抑制作
用を有するフマギロール誘導体が本発明の適用には適当
である。フマギロール誘導体としては一般式
【０００７】
【化１】
【０００８】[式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、
Ｘ-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０
ないし２の整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣接する窒素
原子もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素
または含硫黄異項環を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄異項環は置換基を
有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結
合手を示し、Ｒ3は２−メチル−１−プロペニル基また
はイソブチル基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8
は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルも
しくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、置換基
を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
てもよいアシル基を示す。]で表されるフマギリン誘導
体またはその塩等がある。
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、
Ｘ-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０
ないし２の整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣接する窒素
原子もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素
または含硫黄異項環を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄異項環は置換基を
有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結
合手を示し、Ｒ3は２−メチル−１−プロペニル基また
はイソブチル基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8
は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルも
しくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、置換基
を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
てもよいアシル基を示す。]で表されるフマギリン誘導
体またはその塩等がある。
【０００９】上記一般式(Ｉ)中、Ｒ2で示されるハロゲ
ンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。またＲ1とＲ2とで結合手を示すときはエポキシ環を
形成する。
ンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。またＲ1とＲ2とで結合手を示すときはエポキシ環を
形成する。
【００１０】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)などが挙げられる。
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)などが挙げられる。
【００１１】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、テトラゾリルなど)など
が挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜３個
のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでい
てもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、シ
クロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環基(例、８−
キノリル、８−プリニルなど)などを形成していてもよ
い。
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、テトラゾリルなど)など
が挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜３個
のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでい
てもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、シ
クロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環基(例、８−
キノリル、８−プリニルなど)などを形成していてもよ
い。
【００１２】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素異項環としては、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環の含窒素異項環(例、ピロ
リジン−１−イル、ピペラジノ、モルホリノ、ピペラジ
ン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ5とＲ6とが隣
接する硫黄原子と共に形成していてもよい含硫黄異項環
としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘテロ原子（例、
窒素、酸素、硫黄など）を含んでいてもよい４〜７員環
の含硫黄異項環(例、テトラヒドロチオフェン−１−イ
ル、１,４−チオキサン−１−イルなど)などが挙げられ
る。
していてもよい含窒素異項環としては、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環の含窒素異項環(例、ピロ
リジン−１−イル、ピペラジノ、モルホリノ、ピペラジ
ン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ5とＲ6とが隣
接する硫黄原子と共に形成していてもよい含硫黄異項環
としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘテロ原子（例、
窒素、酸素、硫黄など）を含んでいてもよい４〜７員環
の含硫黄異項環(例、テトラヒドロチオフェン−１−イ
ル、１,４−チオキサン−１−イルなど)などが挙げられ
る。
【００１３】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄異項
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と縮環(縮合)し
て２環性縮合環基(例、イソインドリン−２−イル、２
−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン
−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−１
−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−１−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ[３,４−
c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,４
−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,
４−d]ピリダジン−６−イルなど)などを形成していて
もよい。
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄異項
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と縮環(縮合)し
て２環性縮合環基(例、イソインドリン−２−イル、２
−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン
−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−１
−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−１−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ[３,４−
c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,４
−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,
４−d]ピリダジン−６−イルなど)などを形成していて
もよい。
【００１４】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど)などが挙げられる。
Ｒ8で示される置換基を有していてもよいアリール基の
アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基
(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど)などが挙げられる。
Ｒ8で示される置換基を有していてもよいアリール基の
アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基
(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。
【００１５】Ｒ4で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6およびＲ7で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。なお、Ｒ4で表される炭化水素基
がアルケニル基のときは無置換ものが好ましい。Ｒ4で
示される置換基を有していてもよいアシル基としては、
置換基を有していてもよいカルボン酸アシル、スルホン
酸アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファ
モイルなどの酸の残基(該当する酸より導かれるアシル
基)などが挙げられ、例えば、それぞれ置換基を有して
いてもよいアルカノイル、アロイル、複素環カルボニ
ル、カルバモイル、チオカルバモイル、アリールスルホ
ニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルなどが挙げら
れる。
炭化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6およびＲ7で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。なお、Ｒ4で表される炭化水素基
がアルケニル基のときは無置換ものが好ましい。Ｒ4で
示される置換基を有していてもよいアシル基としては、
置換基を有していてもよいカルボン酸アシル、スルホン
酸アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファ
モイルなどの酸の残基(該当する酸より導かれるアシル
基)などが挙げられ、例えば、それぞれ置換基を有して
いてもよいアルカノイル、アロイル、複素環カルボニ
ル、カルバモイル、チオカルバモイル、アリールスルホ
ニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルなどが挙げら
れる。
【００１６】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)などが挙げられる。置換基を有していて
もよいアロイル基のアロイル基としては、炭素数７〜１
１のアロイル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２
−ナフトイルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよい複素環カルボニル基における複素環カルボニ
ル基としては、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基(例、
２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチ
ニルなど)などが挙げられる。置換基を有していてもよ
いアリールスルホニル基のアリールスルホニル基として
は、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基(例、ベン
ゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)などが挙げられる。置換基を有していて
もよいアロイル基のアロイル基としては、炭素数７〜１
１のアロイル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２
−ナフトイルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよい複素環カルボニル基における複素環カルボニ
ル基としては、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基(例、
２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチ
ニルなど)などが挙げられる。置換基を有していてもよ
いアリールスルホニル基のアリールスルホニル基として
は、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基(例、ベン
ゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。
【００１７】置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシカルボ
ニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルなど)などが挙げられる。置換基
を有していてもよいアリールオキシカルボニル基のアリ
ールオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１１のア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)などが挙げられる。
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシカルボ
ニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルなど)などが挙げられる。置換基
を有していてもよいアリールオキシカルボニル基のアリ
ールオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１１のア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)などが挙げられる。
【００１８】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい縮環していてもよい含窒素または含硫黄
異項環基、Ｒ8で示されるそれぞれ置換基を有していて
もよい低級アルキル基またはアリール基、およびＲ4で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基(アルカノイ
ル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、アリールスルホニル基、アル
キルスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシカル
ボニル基、またはアリールオキシカルボニル基)は可能
な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい縮環していてもよい含窒素または含硫黄
異項環基、Ｒ8で示されるそれぞれ置換基を有していて
もよい低級アルキル基またはアリール基、およびＲ4で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基(アルカノイ
ル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、アリールスルホニル基、アル
キルスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシカル
ボニル基、またはアリールオキシカルボニル基)は可能
な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００１９】該置換基としては、例えばＣ1-6アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イル、４−
ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ基(例、メチル
アミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、ジ
Ｃ1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど)、アジド、ニトロ、ハロゲン(例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ6-10アリール
オキシ基(例、フェニノキシ、ナフチルオキシなど)、Ｃ
1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基(例、フェニルチ
オ、ナフチルチオなど)、シアノ、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基(例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、Ｃ7-11ア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基
(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシな
ど)、Ｃ1-6アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイルなど)、Ｃ7-11アロイル基(例、ベン
ゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、Ｃ
6-10アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルな
ど)、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールス
ルフィニル基(例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチ
ルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど)、Ｃ
1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄
など)を１〜４個含む５または６員複素環基(例、２−フ
リル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリ
ル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル、１−メチル−５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ビリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１
−メチル−５−テトラゾリルチオなど)などが挙げら
れ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性
縮合環チオ基(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キ
ノリルチオなど)を形成していてもよい。また、Ｒ4がそ
れぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、
もしくはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、もしくはスルファモイル基は
その窒素原子とともに含窒素異項環［例、ピロリジン−
１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニ
ルピペラジン−１−イルなどのような、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環含窒素異項環など］を形成
していてもよい。
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イル、４−
ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ基(例、メチル
アミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、ジ
Ｃ1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど)、アジド、ニトロ、ハロゲン(例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ6-10アリール
オキシ基(例、フェニノキシ、ナフチルオキシなど)、Ｃ
1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基(例、フェニルチ
オ、ナフチルチオなど)、シアノ、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基(例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、Ｃ7-11ア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基
(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシな
ど)、Ｃ1-6アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイルなど)、Ｃ7-11アロイル基(例、ベン
ゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、Ｃ
6-10アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルな
ど)、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールス
ルフィニル基(例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチ
ルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど)、Ｃ
1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄
など)を１〜４個含む５または６員複素環基(例、２−フ
リル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリ
ル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル、１−メチル−５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ビリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１
−メチル−５−テトラゾリルチオなど)などが挙げら
れ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性
縮合環チオ基(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キ
ノリルチオなど)を形成していてもよい。また、Ｒ4がそ
れぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、
もしくはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、もしくはスルファモイル基は
その窒素原子とともに含窒素異項環［例、ピロリジン−
１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニ
ルピペラジン−１−イルなどのような、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環含窒素異項環など］を形成
していてもよい。
【００２０】また、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に形成していてもよい縮環していてもよ
い含窒素または含硫黄異項環基における置換基、Ｒ8で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基またはアリール基における置換基、およびＲ4で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基お
よびアシル基（例、アルカノイル基、アロイル基、複素
環カルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、ス
ルファモイル基、アルコキシカルボニル基またはアリー
ルオキシカルボニル基）における置換基は、さらに置換
可能な位置に１〜３個置換基を有していてもよい。
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に形成していてもよい縮環していてもよ
い含窒素または含硫黄異項環基における置換基、Ｒ8で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基またはアリール基における置換基、およびＲ4で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基お
よびアシル基（例、アルカノイル基、アロイル基、複素
環カルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、ス
ルファモイル基、アルコキシカルボニル基またはアリー
ルオキシカルボニル基）における置換基は、さらに置換
可能な位置に１〜３個置換基を有していてもよい。
【００２１】該置換基としては上述したごときＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2- 6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ
基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ
6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ6-10
アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル
基、Ｃ6-10アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基、５または６員複素環基、５または６員複素
環カルボニル基、５または６員複素環チオ基等が用いら
れる。
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2- 6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ
基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ
6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ6-10
アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル
基、Ｃ6-10アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基、５または６員複素環基、５または６員複素
環カルボニル基、５または６員複素環チオ基等が用いら
れる。
【００２２】Ｘ-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートー
トイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオ
ネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオ
ン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンな
ど)などが挙げられる。
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートー
トイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオ
ネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオ
ン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンな
ど)などが挙げられる。
【００２３】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示の場合はフマギロールの絶
対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環上
の置換基の結合様式は、
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示の場合はフマギロールの絶
対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環上
の置換基の結合様式は、
【００２４】
【化２】
【００２５】場合を表す。化合物(Ｉ)が分子内に酸性置
換基(例、カルボキシルなど)あるいは塩基性置換基
(例、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
ルアミノ、含窒素異項環基など)を有する場合には、生
理学的に受容される塩として用いることもできる。生理
学的に受容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩
基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または
酸性アミノ酸との塩などが用いられる。これらの塩類を
生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属(例、ナト
リウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(例、カルシ
ウム、マグネシウムなど)などが、有機塩基としては例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシ
メチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、
無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸などが、塩酸性または酸性アミノ酸と
しては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。これらの塩
のうち塩基との塩(すなわち無機塩基との塩、有機塩基
との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基
中のカルボキシル基と、また酸との塩(すなわち無機酸
との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物
(Ｉ)の置換基中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、含窒素異項環基などと形
成しうる塩を意味する。
換基(例、カルボキシルなど)あるいは塩基性置換基
(例、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
ルアミノ、含窒素異項環基など)を有する場合には、生
理学的に受容される塩として用いることもできる。生理
学的に受容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩
基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または
酸性アミノ酸との塩などが用いられる。これらの塩類を
生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属(例、ナト
リウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(例、カルシ
ウム、マグネシウムなど)などが、有機塩基としては例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシ
メチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、
無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸などが、塩酸性または酸性アミノ酸と
しては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。これらの塩
のうち塩基との塩(すなわち無機塩基との塩、有機塩基
との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基
中のカルボキシル基と、また酸との塩(すなわち無機酸
との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物
(Ｉ)の置換基中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、含窒素異項環基などと形
成しうる塩を意味する。
【００２６】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素異項環基もしくは含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさ
らにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチ
ルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロ
リジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カ
ウンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカウンタ
ーアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。
化合物(Ｉ)においては、Ｒ1とＲ2とで結合手を示すか、
Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、
Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-であることが好まし
く、とりわけＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-でＲ5およびＲ6が炭化水素
基であり、Ｘ-がハロゲンである化合物が好ましい。Ａ
としてＯまたはＮＨが好ましく、Ｒ3として２−メチル
−１−プロペニルが好ましく、Ｒ4として置換基を有す
るカルバモイルまたはウレイドが好ましい。
ルアミノ基、含窒素異項環基もしくは含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさ
らにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチ
ルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロ
リジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カ
ウンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカウンタ
ーアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。
化合物(Ｉ)においては、Ｒ1とＲ2とで結合手を示すか、
Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、
Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-であることが好まし
く、とりわけＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-でＲ5およびＲ6が炭化水素
基であり、Ｘ-がハロゲンである化合物が好ましい。Ａ
としてＯまたはＮＨが好ましく、Ｒ3として２−メチル
−１−プロペニルが好ましく、Ｒ4として置換基を有す
るカルバモイルまたはウレイドが好ましい。
【００２７】一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩
は、微生物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分
解産物フマギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・
エス(Ｔarbell．Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカル ソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．)８３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用い
ることによって製造できる。その製造法、物理化学的お
よび生物学的性質は、欧州特許出願第３５９,０３６
号、欧州特許出願第３５７,０６１号、欧州特許出願第
３５４,７８７号などに詳細に記載されている。この様
な化合物(Ｉ)の好ましいものとしては、特に、６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、６α
−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−デソキシフマ
ギロール、４−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ)−２−(１,２−エポキシ−１,５−メチル−４−ヘキ
セニル)−１−(１,３−ジヒドベンゾ(Ｃ)チオフェン−
２−イリオ)−３−メトキシシクロヘキサノールクロリ
ド等が挙げられる。
は、微生物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分
解産物フマギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・
エス(Ｔarbell．Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカル ソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．)８３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用い
ることによって製造できる。その製造法、物理化学的お
よび生物学的性質は、欧州特許出願第３５９,０３６
号、欧州特許出願第３５７,０６１号、欧州特許出願第
３５４,７８７号などに詳細に記載されている。この様
な化合物(Ｉ)の好ましいものとしては、特に、６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、６α
−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−デソキシフマ
ギロール、４−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ)−２−(１,２−エポキシ−１,５−メチル−４−ヘキ
セニル)−１−(１,３−ジヒドベンゾ(Ｃ)チオフェン−
２−イリオ)−３−メトキシシクロヘキサノールクロリ
ド等が挙げられる。
【００２８】精神安定剤としては、ジアゼパム、ロラゼ
パム、オキサゼパム等が挙げられる。抗真菌剤として
は、グリセオフルビン、ランカシジン類［Ｊ．Ａntibio
tics,３８,８７７−８８５(１９８５)]、フルクナゾー
ル等が挙げられる。抗生物質としては、セフォチアムヘ
キセチルなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、ク
ロフィブレート、ＡＬ−２９４［Ｃhem.Ｐharm.Ｂul
l.、３８、２７９２−２７９６（１９９０）］などが挙
げられる。難水溶性薬物のその他の例としては、ピロキ
シカム、ダイアセリン、ジルチアゼム、メゲストロール
酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、
ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェン、プ
ロスタグランジン類などが挙げられる。
パム、オキサゼパム等が挙げられる。抗真菌剤として
は、グリセオフルビン、ランカシジン類［Ｊ．Ａntibio
tics,３８,８７７−８８５(１９８５)]、フルクナゾー
ル等が挙げられる。抗生物質としては、セフォチアムヘ
キセチルなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、ク
ロフィブレート、ＡＬ−２９４［Ｃhem.Ｐharm.Ｂul
l.、３８、２７９２−２７９６（１９９０）］などが挙
げられる。難水溶性薬物のその他の例としては、ピロキ
シカム、ダイアセリン、ジルチアゼム、メゲストロール
酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、
ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェン、プ
ロスタグランジン類などが挙げられる。
【００２９】本発明で用いるシクロデキストリンとは６
〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖および
そのグルコースの２,３,６位の水酸基の一部あるいはす
べてを他の官能基を置換した化合物をいう。該シクロデ
キストリン(以下ＣyＤと略記することもある)の例とし
ては、一般式
〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖および
そのグルコースの２,３,６位の水酸基の一部あるいはす
べてを他の官能基を置換した化合物をいう。該シクロデ
キストリン(以下ＣyＤと略記することもある)の例とし
ては、一般式
【００３０】
【化３】
【００３１】[式中、xは６〜１２を満足する整数を、Ｒ
9、Ｒ10およびＲ11は個々の繰り返し単位中で同一また
は異なって、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキ
シアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基あるいは糖残基を示す。]で表される化合物が
挙げられ、より具体的にはα−ＣyＤ(x＝６)、β−Ｃy
Ｄ(x＝７)、γ−ＣyＤ(x＝８)、δ−ＣyＤ(x＝９)等お
よびこれらの水酸基のエーテル誘導体である。
9、Ｒ10およびＲ11は個々の繰り返し単位中で同一また
は異なって、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキ
シアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基あるいは糖残基を示す。]で表される化合物が
挙げられ、より具体的にはα−ＣyＤ(x＝６)、β−Ｃy
Ｄ(x＝７)、γ−ＣyＤ(x＝８)、δ−ＣyＤ(x＝９)等お
よびこれらの水酸基のエーテル誘導体である。
【００３２】Ｒ9〜Ｒ11で示されるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-4アルキ
ル基が、モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル等のモノヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基が、
ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシ
メチル、２,２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプ
ロピル等のジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基が、カルボ
キシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２
−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基
が、糖残基としてはグルコシル基、マルトシル基、パノ
シル基などが用いられる。
は、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-4アルキ
ル基が、モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル等のモノヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基が、
ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシ
メチル、２,２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプ
ロピル等のジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基が、カルボ
キシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２
−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基
が、糖残基としてはグルコシル基、マルトシル基、パノ
シル基などが用いられる。
【００３３】これらのシクロデキストリンは１種類でも
よく、また、２種類以上混合して使用してもよい。なか
でも水に対する溶解度の高いシクロデキストリンが好ま
れて用いられる。とりわけジヒドロキシプロピル誘導
体、およびマルトシル誘導体が好ましく用いられる。シ
クロデキストリンの使用量は難水溶性薬物に対してモル
比で１〜５倍モルが好ましい。１.２〜２.５倍モルがよ
り好ましく用いられる。本発明の組成物の形態としては
一般に、薬物は個体状態の方が安定であり、共存するエ
チルアルコールおよび水を留去させ粉末とするのが好ま
しい。留去する方法としては凍結乾燥、あるいは減圧乾
燥、時としては常圧での気化が挙げられる。薬物の安定
化のためには凍結後乾燥する凍結乾燥あるいは凍結減圧
乾燥が適当である。
よく、また、２種類以上混合して使用してもよい。なか
でも水に対する溶解度の高いシクロデキストリンが好ま
れて用いられる。とりわけジヒドロキシプロピル誘導
体、およびマルトシル誘導体が好ましく用いられる。シ
クロデキストリンの使用量は難水溶性薬物に対してモル
比で１〜５倍モルが好ましい。１.２〜２.５倍モルがよ
り好ましく用いられる。本発明の組成物の形態としては
一般に、薬物は個体状態の方が安定であり、共存するエ
チルアルコールおよび水を留去させ粉末とするのが好ま
しい。留去する方法としては凍結乾燥、あるいは減圧乾
燥、時としては常圧での気化が挙げられる。薬物の安定
化のためには凍結後乾燥する凍結乾燥あるいは凍結減圧
乾燥が適当である。
【００３４】本発明で用いられる水溶性有機溶媒として
は、例えば注射用投与製剤を目的とした品質のものが使
用される。粉末化した組成物中の水溶性有機溶媒の含量
は少ないほど好ましいが、本発明の組成物中では完全に
留去するのは困難であり、組成物中１０％(重量)以下が
好ましく、より好ましくは０.１〜５％であり、さらに
より好ましくは０.５〜３％の範囲である。注射用製剤
とするためには水溶性有機溶媒としてエチルアルコール
が繁用されるが、必ずしもエチルアルコールに限定する
必要はなく、水に混和する有機性の溶媒で難水溶性薬物
を高濃度に溶解できる溶媒であればよい。エチルアルコ
ールの他に、例えば、メチルアルコール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、
アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルフォキシ
ド等のスルフォキシド類、ジメチルフォルムアミド等の
アミド類等が水溶性有機溶媒として用いられる。これら
の溶媒を用いた場合注射用に使用可能な量までに十分に
留去すれば注射剤として使用することもできる。さら
に、注射用以外の適用であればこれらの溶媒の留去が不
十分でも使用が可能である。
は、例えば注射用投与製剤を目的とした品質のものが使
用される。粉末化した組成物中の水溶性有機溶媒の含量
は少ないほど好ましいが、本発明の組成物中では完全に
留去するのは困難であり、組成物中１０％(重量)以下が
好ましく、より好ましくは０.１〜５％であり、さらに
より好ましくは０.５〜３％の範囲である。注射用製剤
とするためには水溶性有機溶媒としてエチルアルコール
が繁用されるが、必ずしもエチルアルコールに限定する
必要はなく、水に混和する有機性の溶媒で難水溶性薬物
を高濃度に溶解できる溶媒であればよい。エチルアルコ
ールの他に、例えば、メチルアルコール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、
アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルフォキシ
ド等のスルフォキシド類、ジメチルフォルムアミド等の
アミド類等が水溶性有機溶媒として用いられる。これら
の溶媒を用いた場合注射用に使用可能な量までに十分に
留去すれば注射剤として使用することもできる。さら
に、注射用以外の適用であればこれらの溶媒の留去が不
十分でも使用が可能である。
【００３５】本発明の組成物の製造方法は、難水溶性薬
物を水溶性有機溶媒(特にエチルアルコール)に常温付近
(１０〜３５℃)で、必要に応じて６０℃までに加温して
溶解する。使用する溶媒の量は該薬物１gに対して、通
常１０〜８０ml、好ましくは２０〜４０mlである。一
方、シクロデキストリンを水または緩衝液に溶解する。
緩衝液としては、例えばワルポール緩衝液、メンツェル
緩衝液などが挙げられる。使用する水または緩衝液の量
はシクロデキストリン１gに対して、通常１〜５０ml、
好ましくは５〜１５mlである。通常、この薬物の水溶性
有機溶媒溶液中にシクロデキストリン水溶液を撹拌しな
がら徐々に添加する。シクロデキストリン水溶液を添加
した直後は液全体が白濁することがあるが、シクロデキ
ストリン水溶液を加え続けると澄明な溶液となる。溶液
の添加順序を逆にすると澄明な液とならないことがあ
る。得られた溶液を凍結乾燥あるいは減圧乾燥によって
粉末とする。
物を水溶性有機溶媒(特にエチルアルコール)に常温付近
(１０〜３５℃)で、必要に応じて６０℃までに加温して
溶解する。使用する溶媒の量は該薬物１gに対して、通
常１０〜８０ml、好ましくは２０〜４０mlである。一
方、シクロデキストリンを水または緩衝液に溶解する。
緩衝液としては、例えばワルポール緩衝液、メンツェル
緩衝液などが挙げられる。使用する水または緩衝液の量
はシクロデキストリン１gに対して、通常１〜５０ml、
好ましくは５〜１５mlである。通常、この薬物の水溶性
有機溶媒溶液中にシクロデキストリン水溶液を撹拌しな
がら徐々に添加する。シクロデキストリン水溶液を添加
した直後は液全体が白濁することがあるが、シクロデキ
ストリン水溶液を加え続けると澄明な溶液となる。溶液
の添加順序を逆にすると澄明な液とならないことがあ
る。得られた溶液を凍結乾燥あるいは減圧乾燥によって
粉末とする。
【００３６】これらの操作に従って得られた粉末は多く
の場合包接体であるか、静電的、疎水的な相互作用もし
くは水素結合等によって複合体を形成している。また、
粉末は包接体、複合体以外は難水溶性薬物または(およ
び)シクロデキストリンを含有していてもよく、この様
な粉末も本発明の組成物である。得られる粉末特性(バ
イアル瓶への充填性、比容積、静電防止等)の向上のた
めに通常注射剤に用いられる糖類、防腐剤、安定化剤、
静電防止剤を添加してもよい。この操作によって得られ
た粉末は注射剤蒸留水または塩化ナトリウム及び糖類
(グルコース、マンニトール、イノシトール等)で調製し
た等張水溶液に容易に溶解する。溶解後、難水溶性薬物
をその対象疾病に対して有効な濃度を、注射用製剤とし
て静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、あるいは腫瘍等の病
巣に投与することができる。また、本発明によって得ら
れる粉末は常法に従って注射投与以外の投与剤、例え
ば、鼻、口腔、直腸、膣等の粘膜投与剤あるいは経皮投
与剤、埋め込み剤とすることも可能である。
の場合包接体であるか、静電的、疎水的な相互作用もし
くは水素結合等によって複合体を形成している。また、
粉末は包接体、複合体以外は難水溶性薬物または(およ
び)シクロデキストリンを含有していてもよく、この様
な粉末も本発明の組成物である。得られる粉末特性(バ
イアル瓶への充填性、比容積、静電防止等)の向上のた
めに通常注射剤に用いられる糖類、防腐剤、安定化剤、
静電防止剤を添加してもよい。この操作によって得られ
た粉末は注射剤蒸留水または塩化ナトリウム及び糖類
(グルコース、マンニトール、イノシトール等)で調製し
た等張水溶液に容易に溶解する。溶解後、難水溶性薬物
をその対象疾病に対して有効な濃度を、注射用製剤とし
て静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、あるいは腫瘍等の病
巣に投与することができる。また、本発明によって得ら
れる粉末は常法に従って注射投与以外の投与剤、例え
ば、鼻、口腔、直腸、膣等の粘膜投与剤あるいは経皮投
与剤、埋め込み剤とすることも可能である。
【００３７】本発明の粉末は低毒性で強い薬理作用を示
し、哺乳動物(サル、ウシ、イヌ、ヒトなど)の薬剤とし
て有用である。本発明の粉末は、薬物の種類、活性の強
さ等により異なるが、通常成人の患者の治療に用いる場
合、一日当り本発明の粉末を通常１.０mg〜５.０g、好
ましくは５０mg〜２.０gを注射投与する。
し、哺乳動物(サル、ウシ、イヌ、ヒトなど)の薬剤とし
て有用である。本発明の粉末は、薬物の種類、活性の強
さ等により異なるが、通常成人の患者の治療に用いる場
合、一日当り本発明の粉末を通常１.０mg〜５.０g、好
ましくは５０mg〜２.０gを注射投与する。
【００３８】
【実施例】以下に実施例、比較例、実験例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、これは本発明を限定す
るものではない。 比較例１ ６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル（以下、化合物Ａという。）１００mgをエチルアルコ
ール４mlに溶解し、この溶液とは別にマルトシル−β−
シクロデキストリン(Ｇ2βＣＤ)の７２６mg(化合物Ａ:
Ｇ2βＣＤ＝１:２(モル比))を水１５mlに溶解した。エ
チルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合した。得
られた溶液を凍結乾燥して粉末とした。粉末１００mgに
水１mlを加えて本発明の均一溶液を得た。一方、従来の
方法として、Ｇ2βＣＤの７２６mgを１０mlの水に溶解
し、これに化合物Ａを１００mg加え、２５℃で撹拌し
た。４時間後０.２２μmのフィルターでろ過した。上
記、均一溶液とろ過後の溶液中の化合物ＡをＨＰＬＣ
(高速液体クロマトグラフィー)法で定量した。さらに、
同じモル比での化合物ＡとＧ2βＣＤの２５℃における
混合粉末、および化合物Ａのみの飽和溶解度をＨＰＬＣ
法で測定した。その結果、表１に示す溶解濃度が得られ
た。従来法の結果は飽和溶解度であるが、本発明の方法
では飽和溶解度ではなくより高濃度の溶解度が期待でき
る。
明をさらに具体的に説明するが、これは本発明を限定す
るものではない。 比較例１ ６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル（以下、化合物Ａという。）１００mgをエチルアルコ
ール４mlに溶解し、この溶液とは別にマルトシル−β−
シクロデキストリン(Ｇ2βＣＤ)の７２６mg(化合物Ａ:
Ｇ2βＣＤ＝１:２(モル比))を水１５mlに溶解した。エ
チルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合した。得
られた溶液を凍結乾燥して粉末とした。粉末１００mgに
水１mlを加えて本発明の均一溶液を得た。一方、従来の
方法として、Ｇ2βＣＤの７２６mgを１０mlの水に溶解
し、これに化合物Ａを１００mg加え、２５℃で撹拌し
た。４時間後０.２２μmのフィルターでろ過した。上
記、均一溶液とろ過後の溶液中の化合物ＡをＨＰＬＣ
(高速液体クロマトグラフィー)法で定量した。さらに、
同じモル比での化合物ＡとＧ2βＣＤの２５℃における
混合粉末、および化合物Ａのみの飽和溶解度をＨＰＬＣ
法で測定した。その結果、表１に示す溶解濃度が得られ
た。従来法の結果は飽和溶解度であるが、本発明の方法
では飽和溶解度ではなくより高濃度の溶解度が期待でき
る。
【００３９】
【表１】 溶解性の比較 本発明 ４２.０mg／ml 従来法 ３.７ 化合物ＡとＧ2βＣＤの混合粉末 ２.３ 化合物Ａのみ １.７
【００４０】比較例２ 化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し
た。この溶液とは別に２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン(２−ＨＰ−βＣＤ)の６８６mg(化合
物Ａ:２−ＨＰ−βＣＤ＝１:２(モル比))を水１５mlに
溶解した。エチルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加
混合した。得られた溶液を凍結乾燥して粉末とした。粉
末７０mgに水１mlを加えて本発明の均一溶液を得た。一
方、従来の方法として、２−ＨＰ−βＣＤの６８６mgを
１０mlの水に溶解し、これに化合物Ａを１００mgを加
え、２５℃で撹拌した。４時間後０.２２μmのフィルタ
ーでろ過した。上記、均一溶液とろ過後の溶液中の化合
物ＡをＨＰＬＣ法で定量した。さらに、同じモル比での
化合物Ａと２−ＨＰ−βＣＤの２５℃における混合粉
末、および化合物Ａのみの飽和溶解度をＨＰＬＣ法で測
定した。その結果、表２に示す溶解濃度が得られた。従
来法の結果は飽和溶解度であるが、本発明の方法では飽
和溶解度ではなくより高濃度の溶解度が期待できる。
た。この溶液とは別に２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン(２−ＨＰ−βＣＤ)の６８６mg(化合
物Ａ:２−ＨＰ−βＣＤ＝１:２(モル比))を水１５mlに
溶解した。エチルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加
混合した。得られた溶液を凍結乾燥して粉末とした。粉
末７０mgに水１mlを加えて本発明の均一溶液を得た。一
方、従来の方法として、２−ＨＰ−βＣＤの６８６mgを
１０mlの水に溶解し、これに化合物Ａを１００mgを加
え、２５℃で撹拌した。４時間後０.２２μmのフィルタ
ーでろ過した。上記、均一溶液とろ過後の溶液中の化合
物ＡをＨＰＬＣ法で定量した。さらに、同じモル比での
化合物Ａと２−ＨＰ−βＣＤの２５℃における混合粉
末、および化合物Ａのみの飽和溶解度をＨＰＬＣ法で測
定した。その結果、表２に示す溶解濃度が得られた。従
来法の結果は飽和溶解度であるが、本発明の方法では飽
和溶解度ではなくより高濃度の溶解度が期待できる。
【００４１】
【表２】 溶解性の比較 本発明 ３５.２mg／ml 従来法 ２.６ 化合物Ａと2-HP-βCDの混合粉末 ２.３ 化合物Ａのみ １.７
【００４２】実験例１ 比較例１および２で得た本発明の粉末と化合物Ａのみの
安定性を４０℃に２週間保存することで比較した。化合
物Ａの残存量をＨＰＬＣ法で定量した。結果を表３に示
す。
安定性を４０℃に２週間保存することで比較した。化合
物Ａの残存量をＨＰＬＣ法で定量した。結果を表３に示
す。
【００４３】
【表３】 安定性 残存率 化合物ＡとＧ2βＣＤの混合粉末 １００.６％ 化合物Ａと2-HP-βCDの混合粉末 ３９.０ 化合物Ａのみ ８１.４ 上記の結果に示すように薬物とシクロデキストリンの種
類の組合せによっては溶解性は向上するが、安定性は向
上することも逆に低下することもある。
類の組合せによっては溶解性は向上するが、安定性は向
上することも逆に低下することもある。
【００４４】実験例２ Ｇ2βＣＤおよび２−ＨＰ−βＣＤと化合物Ａの比率を
種々変えて比較例１および２と同様にして凍結乾燥粉末
を調製した。得られた粉末の溶解性を測定し、表４に示
す。
種々変えて比較例１および２と同様にして凍結乾燥粉末
を調製した。得られた粉末の溶解性を測定し、表４に示
す。
【００４５】
【表４】 溶解性 混合モル比(化合物Ａ:シクロデキストリン) １:１ １:１.５ １:２ 化合物ＡとＧ2βＣＤ ４.８ ２２.１ ４２.０mg／ml 化合物Ａと2-HP-βCD ４.０ １８.３ ３５.２
【００４６】実験例３ 比較例１および２と同様にして種々の混合比での粉末を
調製した。このとき、１:１.５モル比では２５℃で６５
時間乾燥し、１:２モル比では２５℃で４２時間および
４０℃で７２時間乾燥した。それぞれの粉末中のエチル
アルコール含量をＧＬＣ(ガスクロマトグラフィー)法で
測定した。結果を表５に示す。
調製した。このとき、１:１.５モル比では２５℃で６５
時間乾燥し、１:２モル比では２５℃で４２時間および
４０℃で７２時間乾燥した。それぞれの粉末中のエチル
アルコール含量をＧＬＣ(ガスクロマトグラフィー)法で
測定した。結果を表５に示す。
【００４７】
【表５】 エチルアルコール含量 混合モル比(化合物Ａ:シクロデキストリン) １:１.５ １:２ １:２ (２５℃) (２５℃) (４０℃) 化合物ＡとＧ2βＣＤ １.３％ １.４％ １.５％ 化合物Ａと2-HP-βCD ０.６％ ０.７％ −
【００４８】参考例１ 難水溶性薬物としてジアゼパム、クロフィブレートを選
定し、Ｇ２βＣＤを用いて比較例１と同様にして複合体
を作製し、薬物のみの場合と溶解度について比較した。
定し、Ｇ２βＣＤを用いて比較例１と同様にして複合体
を作製し、薬物のみの場合と溶解度について比較した。
【００４９】
【表６】 溶解度 Ｇ2βＣＤとの混合モル比 溶解度 (薬物:Ｇ2βＣＤ) 複合体 薬物のみ ジアゼパム １:１０ ＞４.０mg／ml ４７μg／ml クロフィブレート １:１０ ＞４.３ ３６
【００５０】実施例１ 化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にβ−シクロデキストリン(βＣＤ)の２
００mgを水１５mlに溶解した。エチルアルコール溶液に
水溶液を撹拌下添加混合した。得られた溶液を凍結乾燥
して所望の粉末とした。
この溶液とは別にβ−シクロデキストリン(βＣＤ)の２
００mgを水１５mlに溶解した。エチルアルコール溶液に
水溶液を撹拌下添加混合した。得られた溶液を凍結乾燥
して所望の粉末とした。
【００５１】実施例２ 化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ2βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。エチル
アルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合して所望の組
成物を得た。
この溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ2βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。エチル
アルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合して所望の組
成物を得た。
【００５２】実施例３ 化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にジヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン(ＤＨＰ−βＣＤ)の５００mgを水１５mlに溶
解した。エチルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混
合した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の粉末とし
た。
この溶液とは別にジヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン(ＤＨＰ−βＣＤ)の５００mgを水１５mlに溶
解した。エチルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混
合した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の粉末とし
た。
【００５３】参考例２ セフォチアムヘキセチル１００mgをエチルアルコール４
mlに溶解し、この溶液とは別にα−シクロデキストリン
(αＣＤ)の２００mgを水１５mlに溶解した。エチルアル
コール溶液に水溶液を撹拌下添加混合した。得られた溶
液を凍結乾燥して所望の粉末とした。
mlに溶解し、この溶液とは別にα−シクロデキストリン
(αＣＤ)の２００mgを水１５mlに溶解した。エチルアル
コール溶液に水溶液を撹拌下添加混合した。得られた溶
液を凍結乾燥して所望の粉末とした。
【００５４】実施例４ 化合物Ａの１００mgをアセトン４mlに溶解し、この溶液
とは別にマルトシルβ−シクロデキストリン(Ｇ２βＣ
Ｄ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。アセトン溶液に
水溶液を撹拌下添加混合した後、凍結乾燥し所望の粉末
を得た。
とは別にマルトシルβ−シクロデキストリン(Ｇ２βＣ
Ｄ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。アセトン溶液に
水溶液を撹拌下添加混合した後、凍結乾燥し所望の粉末
を得た。
【００５５】実施例５ 化合物Ａの１００mgをアセトニトリル４mlに溶解し、こ
の溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ２βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。アセト
ニトリル溶液に水溶液を撹拌下添加混合した後、凍結乾
燥し所望の粉末を得た。
の溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ２βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。アセト
ニトリル溶液に水溶液を撹拌下添加混合した後、凍結乾
燥し所望の粉末を得た。
【００５６】実施例６ 化合物Ａの１００mgをイソプロピルアルコール４mlに溶
解し、この溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキス
トリン(Ｇ２βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。
イソプロピルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合
した後、凍結乾燥し所望の粉末を得た。
解し、この溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキス
トリン(Ｇ２βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。
イソプロピルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合
した後、凍結乾燥し所望の粉末を得た。
【００５７】実施例７ 化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にグルコシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ１βＣＤ)の６４５mgを水１５mlに溶解した。エチル
アルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合して所望の組
成物を得た。
この溶液とは別にグルコシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ１βＣＤ)の６４５mgを水１５mlに溶解した。エチル
アルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合して所望の組
成物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−15871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−24312（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−124607（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−116617（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−5438（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−281855（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/40,31/336
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式 【化５】 〔式中、Ｒ１は水素を、Ｒ２はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ５
Ｒ６、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７・Ｘ−、Ｓ(Ｏ)nＲ５またはＳ
＋Ｒ５Ｒ６・Ｘ−(式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素
環基を、Ｘ−はカウンターアニオンを、mは０または１
を、nは０ないし２の整数を示す。またＲ５とＲ６とは
隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していて
もよい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよ
く、これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異
項環は置換基を有していてもよい。)を示すか、または
Ｒ１とＲ２とで結合手を示し、Ｒ３は２−メチル−１−
プロペニル基またはイソブチル基を示し、ＡはＯまたは
ＮＲ８(式中、Ｒ８は水素または置換基を有していても
よい低級アルキルもしくはアリール基を示す。)を示
し、Ｒ４は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基を示す。〕で
表されるフマギロール誘導体またはその塩、シクロデキ
ストリンおよび０．１〜１０重量％の水溶性有機溶媒を
含有する医薬用組成物。 - 【請求項２】 粉末である請求項１記載の組成物。
- 【請求項３】 水溶性有機溶媒の量が０．１〜３重量％
である請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 水溶性有機溶媒に溶解させたフマギロー
ル誘導体とシクロデキストリンとの複合体あるいはそれ
を含有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 シクロデキストリンが一般式 【化４】 ［式中、ｘは６〜１２を満足する整数を、Ｒ９、Ｒ１０
およびＲ１１は個々の繰り返し単位中で同一または異な
って、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキシアル
キル基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル
基あるいは糖残基を示す。］で表される化合物である請
求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 Ｒ９〜Ｒ１１で示されるアルキル基がＣ
１−４アルキル基、モノヒドロキシアルキル基がモノヒ
ドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、ジヒドロキシアルキル
基がジヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシア
ルキル基がカルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、糖残基が
グルコシル基、マルトシル基またはパノシル基である請
求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 シクロデキストリンがジヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンまたはマルトシル−β−
シクロデキストリンである請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 注射剤である請求項２記載の組成物。
- 【請求項９】 Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ（i）
置換基を有していてもよい直鎖状もしくは分枝状の炭素
数１〜６のアルキル基、（ii）炭素数２〜６のアルケニ
ル基、（iii）置換基を有していてもよい炭素数２〜６
のアルキニル基、（iv）置換基を有していてもよい炭素
数３〜６のシクロアルキル基、（v）置換基を有してい
てもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基、（vi）置
換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアラルキル
基、（vii）置換基を有していてもよい炭素数６〜１０
のアリール基、（viii）置換基を有していてもよい、窒
素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個
含む５または６員複素環基または（ix）置換基を有して
いてもよい、当該５または６員複素環基と炭素原子の他
に窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ
原子を含んでいてもよい５または６員環と縮合した２環
性縮合環基を、 Ｘ−がハロゲンイオン、硫黄イオン、リン酸イオン、硝
酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレートイ
オン、メタンスルフェートイオン、p−トリルスルフェ
ートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸イオン
および有機酸のカルボキシレートイオンから選ばれるカ
ウンターアニオンを示し、 Ｒ５とＲ６とは隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共
に、（i）置換基を有していてもよい窒素原子の他に窒
素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよい４〜７員環の含窒素異項環、（ii）
置換基を有していてもよい硫黄原子の他に窒素、酸素お
よび硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでい
てもよい４〜７員環の含硫黄異項環または（iii）置換
基を有していてもよい、当該４〜７員環の含窒素異項環
または４〜７員環の含硫黄異項環と５または６員環が縮
合した２環性縮合環基を形成していてもよく、 Ｒ８は（i）水素、（ii）置換基を有していてもよい炭
素数１〜６のアルキル基または（iii）置換基を有して
いてもよい炭素数６〜１０のアリール基を、 Ｒ４は（i）水素、（ii）置換基を有していてもよい直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、（ii
i）置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニ
ル基、（iv）置換基を有していてもよい炭素数２〜６の
アルキニル基、（v）置換基を有していてもよい炭素数
３〜６のシクロアルキル基、（vi）置換基を有していて
もよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基、（vii）置
換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアラルキル
基、（viii）置換基を有していてもよい炭素数６〜１０
のアリール基、（ix）置換基を有していてもよい炭素数
１〜６のアルカノイル基、（x）置換基を有していても
よい炭素数７〜１１のアロイル基、（xi）置換基を有し
ていてもよい窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ
原子を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基、
（xii）置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のア
リールスルホニル基、（xiii）置換基を有していてもよ
い炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、（xiv）置換
基を有していてもよい炭素数２〜７のアルコキシカルボ
ニル基または（xv）置換基を有していてもよい炭素数７
〜１１のアリールオキシカルボニル基を示し、 Ｒ４がそれぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモ
イル基またはスルファモイル基を示す場合、カルバモイ
ル基、チオカルバモイル基またはスルファモイル基はそ
の窒素原子とともに、窒素原子の他に窒素、酸素および
硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいても
よい４〜７員環含窒素異項環を形成していてもよく、 上記置換基がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル
基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル
基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ６−１０アリール
基、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ
１−６アルキルアミノ基、アジド、ニトロ、ハロゲン、
ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリ
ールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０ア
リールチオ基、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル
基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１１アリ
ールオキシカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルコ
キシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ７−１１アロイル
基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル
基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、窒素，酸素および
硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５または６
員複素環基、および窒素，酸素および硫黄から選ばれる
ヘテロ原子を１〜４個含む５または６員複素環カルボニ
ル基、窒素，酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個含む５または６員複素環チオ基（当該複素環チ
オ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基を形成
していてもよい）から選ばれる１〜３個の置換基を有し
ていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル
基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ６−１０アリール
基、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ
１−６アルキルアミノ基、アジド、ニトロ、ハロゲン、
ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリ
ールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０ア
リールチオ基、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル
基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ７−１１アリ
ールオキシカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルコ
キシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ７−１１アロイル
基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル
基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、窒素，酸素および
硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５または６
員複素環基、および窒素，酸素および硫黄から選ばれる
ヘテロ原子を１〜４個含む５または６員複素環カルボニ
ル基、窒素，酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個含む５または６員複素環チオ基（当該複素環チ
オ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基を形成
していてもよい）から選ばれる１〜３個の置換基である
請求項１記載の組成物。 - 【請求項１０】 一般式 【化６】 〔式中、Ｒ１は水素を、Ｒ２はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ５
Ｒ６、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７・Ｘ−、Ｓ(Ｏ)nＲ５またはＳ
＋Ｒ５Ｒ６・Ｘ−(式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素
環基を、Ｘ−はカウンターアニオンを、mは０または１
を、nは０ないし２の整数を示す。またＲ５とＲ６とは
隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していて
もよい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよ
く、これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異
項環は置換基を有していてもよい。)を示すか、または
Ｒ１とＲ２とで結合手を示し、Ｒ３は２−メチル−１−
プロペニル基またはイソブチル基を示し、ＡはＯまたは
ＮＲ８(式中、Ｒ８は水素または置換基を有していても
よい低級アルキルもしくはアリール基を示す。)を示
し、Ｒ４は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基を示す。〕で
表されるフマギロール誘導体またはその塩、水溶性有機
溶媒、シクロデキストリンおよび水の混合物またはその
乾燥品である請求項１記載の組成物。 - 【請求項１１】 一般式 【化７】 〔式中、Ｒ１は水素を、Ｒ２はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ５
Ｒ６、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７・Ｘ−、Ｓ(Ｏ)nＲ５またはＳ
＋Ｒ５Ｒ６・Ｘ−(式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素
環基を、Ｘ−はカウンターアニオンを、mは０または１
を、nは０ないし２の整数を示す。またＲ５とＲ６とは
隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していて
もよい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよ
く、これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異
項環は置換基を有していてもよい。)を示すか、または
Ｒ１とＲ２とで結合手を示し、Ｒ３は２−メチル−１−
プロペニル基またはイソブチル基を示し、ＡはＯまたは
ＮＲ８(式中、Ｒ８は水素または置換基を有していても
よい低級アルキルもしくはアリール基を示す。)を示
し、Ｒ４は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基を示す。〕で
表されるフマギロール誘導体またはその塩の水溶性有機
溶媒溶液と、シクロデキストリンおよび水とを混合する
ことを特徴とするフマギロール誘導体とシクロデキスト
リンとの複合体の製造方法。
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