JPS5835968B2 - サイクロデキストリン包接化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水難溶性医薬品をサイクロデキストリンに包接
せしめたサイクロデキス） ＩＪン包接化合物の製造法
に関する。

更に詳しくは、凍結乾燥により該薬品のサイクロデキス
トリンへの包接を完成せしめ、水易溶性の医薬効果を有
するサイクロデキストリン包接化合物を提供する方法に
関する。

医薬品には水難溶性を示す数多くの有用なものがある。

これらは、その性質のために、例えば、投与時に於いて
吸収率が悪かったりあるいは効果発現の早さが遅かった
り、つまり医薬品利用率が不充分であるという欠点があ
り、更にはある種の医薬品については胃壁を荒したり、
また、酸性安定性、光安定性、熱安定性の不充分なもの
がある。

本発明者は、これら医薬品の有す′る本来の医療。

効果を損なうことなく、医薬品の有する水難溶性の性質
を主として改善すべく鋭意研究した結果、該薬品とサイ
クロデキストリンとを含有する水系混合物を凍結乾燥せ
しめろ方法によれば、該薬品の包接化合物が、容易に、
しかも無定形状態で取得され、水易溶性を示すことを究
明し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、水難溶性医薬品とサイクロデキス
トリンとの混合水溶液を凍結乾燥せしめることを特徴と
するサイクロデキストリン包接化合物の製造法である。

本発明に用いられる医薬品は、水難溶性のものであり、
例えば、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃａｃｉｄ）
、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）
、パライソブチルフェニル酢酸（ｐ ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ
）、ｐ−イソブチルヒドラトラピンク酸（Ｐ ｉｓｏｂｕｔｙｌｈｙｄｒａｔｒａｐｉ ｃ ａｃｉｄ
） 、プロフェン酸（ｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ
）、インドメサチン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ）、
アントラ１ル酸（ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃａｃｉｄ ）
、フェニルブタジン（ＰｈｅｒＶｌｂｕｔａｚｏｎｅ
）、アザプロパシン（ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ）、あ
るいはサリチル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ５ａｌｉｃｙ
ｌａｔｅ ）の如き非ステロイド系抗炎症薬、バルピタ
ール（ｂａｒｂｉｔａｌ）、フエノバルビタール（ｐｈ
ｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ）、エチルヘキサノ＜ルビタ
ール（ｅｔｈｙｌｈｅｘａｂａｒｂｉｔａｌ ）あるい
はメチルへキサバルビタール（ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｂ
ａｒｂｉ ｔａｌ ）の如きバルビッール酸系の催眠薬
、アネルゲン（Ａｎｅｒｇｅｎ）、クロルプロマジン （Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロメタシン（ｐ
ｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ ）、レポメプロマジン（Ｌｅ
ｖｏｍｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ ）、トリフルオペラジン
（Ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ ）の如きフェノチ
アジン系の精神安定薬（抗アレルギー薬）、クロルジア
ゼポキサイド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ
）、ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｍ ）の如きベンゾシ
アピン系の精神安定薬、スルフイソオキサゾール（５ｕ
ｌｆｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、スルフチアゾール（５ｕｌ
ｆｔｈｉａｚｏｌｅ ） 、スルフイソメゾール（５ｕ
ｌｆ ｉｓｏｍｅｚｏｌｅ）、スルフジアジン（５ｕｌ
ｆｄｉａｚｉｎｅ ）、の如きサルファ剤更にはアミノ
ピリン（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｎｅ ）の如きピリン系
鎮痛薬等をあげることができる。

本発明方法に用いられる上述の如き水難溶性の医薬品と
は、２５℃においてその１１を溶解するに３０ｒｎ１以
上の、特に１０００１１１以上の水を必要とするもので
ある。

また、本発明に用いられるサイクロデキストリンとは、
別名シャーデインガー・デキストリン（Ｓ ｃｈａｒｄ
ｉｎｇｅｒ−ｄｅｘｔｒｉｎ ）とも呼ばれるもので、
６〜８あるいはそれ以上のＤ−グリコース単位がａ−１
・４−グリコシド結合により結合した環状構造を有する
化合物である。

Ｄ−グルコース単位が６分子、７分子および８分子より
なるものは、それぞれａ−サイクロデキストリン、β−
サイクロデキストリンおよびｒ−サイクロデキストリン
といわれる。

本発明方法ではこれらのうちａ−サイクロデキストリン
、β−サイクロデキストリンが特に好ましく用いられる
。

本発明方法は、上記の如き水難溶性医薬品とサイクロデ
キストリンとの混合水溶液を調整し、次いでこれを公知
の方法で凍結乾燥せしめることにより行なわれる。

本発明においては、水難溶性の医薬品とサイクロデキス
トリンの均一な水溶液の作成とその水溶液の凍結乾燥と
いう工程を組み合わせて初めてその目的が達成されるの
である。

水難溶性医薬品を水溶液とするためには多量の水を用い
ても良いが、例えば、酸性の医薬品の場合にはアンモニ
ア等で液を弱アルカリ性とすれば比較的容易にその水溶
液を作成することができる。

又、この際、該薬品とサイクロデキストリンとは、通常
、はぼ等モルの割合で用いられるが、該薬品１モルに対
しサイクロデモストリン０．５〜４モルの範囲で使用す
るのが良い。

凍結乾燥して得られた生成物は、通常、薬品を溶解する
溶媒（例えば、エチルエーテルなど）により十分洗滌さ
れ乾燥される。

このようにして得られた包接生成物は、単なる医薬品と
サイクロデキストリンとの混合物に′比較して、その赤
外線図、紫外線図および示差熱分析図の異なることが確
かめられた。

また、Ｘ−線回折図によりそれが無定型で得られること
も確かめられた。

更に、包接割合の決定は、薬品により波長は異なるが、
予め作成した紫外線吸収における検量線を用いて行った
。

その結果、このようにして得られた包接化合物は、用い
た医薬品により異なるが、サイクロデキストリン１モル
当り０．３〜２モルの範囲の医薬品を包接しているもの
が多いことがわかった。

以上詳述した通り、本発明方法によれば、水難溶性の医
薬品が容易にサイクロデキストリンに包接され、水易溶
性の医療効果を有するサイクロデキストリン包接化合物
を提供することができる。

以下、実施例により本発明方法を詳述する。

実施例 １ フルフェナム酸およびβ−サイクロデキストリンをいず
れも５Ｘ１０ ’モル／ｌの濃度で水に加え、１０％
アンモニア水を２％濃度になるように滴下して、フルフ
ェナム酸およびβ−サイクロデキストリンを溶解せしめ
た。

これをドライアイス−メタノール冷媒中に投入し、凍結
せしめたのち、０．０３ ｍｉＨｇ以下で約１６時間凍
結乾燥せしめた。

このものをとり出して水で充分に洗滌し、再窄乾燥し、
水に溶解して紫外部（２８９ｍμ）での吸光度よりフル
フェナム酸対β−サイクロデキストリンの包接割合を求
めたところ、０．８３モル対１モルであった。

用いた凍結乾燥機は人並真空技研（株）製”ＦＤ−２２
００ＦＭ−Ｂ型である。

比較のため、フルフェナム酸単独、β−サイクロデキス
トリン単独それぞれの凍結乾燥物を上記と同様にして調
整した。

上記３種の凍結乾燥品と更にβ−サイクロデキストリン
とフルフェナム酸との等モル混合物（両者を単に混合し
たもの）との４種の試料について、Ｘ−線図および示差
熱分析図を測定した。

これらを添付図面の第１図〜第８図に示した。

第１図〜第４図はＸ−線図であり、第５図〜第８図は示
差査動熱分析図（５ｃａｎ ５ｐｅｅｄ ８℃／ｍＩ７
！、ＣｈａｒｔＳ ｐｅｅｄ ２０ ｍｍ／ｍｉｎ
）である。

更に、第１図オヨび第５図はフルフェナム酸とβ−サイ
クロデキストリンとの凍結乾燥品（実施例）に関するも
のであり、第２図および第６図はβ−サイクロデキスト
リン（３００〜３１０℃で分解）単独の凍結乾燥品（比
較例）に関するものであり、第３図および第７図はフル
フェナム酸（融点１２５℃）単独の凍結乾燥品（比較例
）に関するものであり、第４図および第８図はフルフェ
ナム酸とβ−サイクロデキストリンとの単なる混合物（
比較例）に関するものである。

第１図〜第４図の対比より、フルフェナム酸とβ−サイ
クロデキストリンとの凍結乾燥品（第１図）は他の３種
（第２図〜第４図）のいずれとも全く相違しいているこ
とが明白である。

しかも、無定型の状態にあることもわかる。

一方、第５図〜第８図の対比より、本発明方法により得
られた凍結乾燥品（第５図）は、β−サイクロデキスト
リンあるいはフルフェナム酸はもちろん、これらの単な
る混合物とも全く相違していること明らかである。

特に、第１図においてはフルフェナム酸に依存すると思
われるピークが全（観測されないことが顕著な特徴とな
っている。

また、フルフェナム酸は３５℃において約０．６ＸＩＯ
−３モル／ｌの溶解度を示すが、本発明方法により得ら
れた凍結乾燥品は約３倍弱の１．６×１０″モル／ｌの
溶解度を示した。

実施例 ２〜８ 実施例１の方法と同様にして、第１表に記載した薬品に
ついて、凍結乾燥により包接化合物を製造した。

得られた包接化合物中の薬品に対するβ−サイクロデキ
ス） ＩＪンのモル割合（包接割合）を合せて第１表に
示した。

一方、これらと同様にして凍結乾燥して得た種種の薬品
の溶解度を、薬品自体と比較して示せば第２表の通りで
ある。

溶解度（モル／ｌ）は３５℃における値である。

実施例 ９ 実験−１ （本発明の凍結乾燥法による包接化合物の作成）：第３
表に示した各水難溶性医薬品とβ−サイクロデキストリ
ンをいずれも５Ｘ１０−’モルスっ３５ｍ１の水に加え
、２８％アンモニア水を７滴滴下して、水難溶性医薬品
とβ−サイクロデキストリンを溶解せしめた。

この混合水溶液をドライアイス−メタノール冷媒中に投
入し凍結せしめた後、０、０３ ｍｍ Ｈｇ以下で約１
．６時間凍結乾燥せしめた。

このものを取り出してエチルエーテルで充分に洗滌し、
残査を室温で真空乾燥した。

生成物の一部は水に溶解して紫外部（２８９ｍμ）での
吸光度より、β−サイクロデキストリン（ＣＤ）によっ
て包接されている医薬品の量を求めた。

結果は第３表に示した。

実験−２ （比較のための共沈殿法による包接化合物の作成）： 第３表に示した各水難溶性医薬品の３ＸＩＱ−３モルを
２０ｍ１のエチルエーテルに溶解した溶液を、β−サイ
クロデキストリンの１Ｘ１０−３モルを１００ｍ１の水
に溶解した水溶液に添加した。

この混合液を室温で２４時時間分に攪拌し、その後２℃
まで冷却して結晶を析出させた。

得られた結晶をエチルエーテルで充分に洗滌し、残査な
５０℃で乾燥した。

以後は実験−１の場合と同様にして、β−サイクロデキ
ストリン（ＣＤ）によって包接されている医薬品の量を
求め、結果を第３表に示した。

第３表から明らかな如く、本発明の方法、即ち水難溶性
医薬品とサイクロデキストリンとの混合水溶液を凍結乾
燥させる方法によれば、どのような水難溶性医薬品の場
合でも完全かつ十分な包接化合物が得られる。

一方、包接化合物の作成法として従来一般的に採用され
ている共沈殿法（又は溶液法）の場合には、水難溶性医
薬品の種類によっては全く包接化合物が得られないし、
包接化合物が得られる場合でも包接割合は非常に低いこ
とが明らかである。

なおインドメサチンの場合には、包接化合物の作成法の
一つである混練法（サイクロデキストリンのペーストと
医薬品を混練する方法）によっても包接化合物は得られ
なかった。

【図面の簡単な説明】

添付図面の第１図〜第４図はＸ−線図であり、第５図〜
第８図は示差査動熱分析図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 水難溶性医薬品とサイクロデキストリンとの混合水
   溶液を凍結乾燥せしめることを特徴とするサイクロデキ
   ストリン包接化合物の製造法。