KR100349754B1 - 제약조성물 - Google Patents

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KR100349754B1
KR100349754B1 KR1019940032065A KR19940032065A KR100349754B1 KR 100349754 B1 KR100349754 B1 KR 100349754B1 KR 1019940032065 A KR1019940032065 A KR 1019940032065A KR 19940032065 A KR19940032065 A KR 19940032065A KR 100349754 B1 KR100349754 B1 KR 100349754B1
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Abstract

본 발명은 디클로페낙 또는 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, 또는 그 내포 복합체를 인산염 완충액이 없는 조건하에서 용액의 pH가 6.0 내지 8.5가 될 정도의 pH로 산성화된 물에 용해하여 용액으로 제조하는 단계를 포함하는, 디클로페낙 또는 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, 또는 디클로페낙 또는 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체를 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 보관에 대하여 우수한 안정성을 가진다.

Description

제약 조성물
본 발명은 디클로페낙이나 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, 또는 디클로페낙이나 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체로 이루어진 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법및 상기한 주사제 조성물에 관한 것이다.
디클로페낙은 시클로옥시게나제의 아세틸레이션에 의해 프로스타글란딘의 합성을 억제하는 비(非)스테로이드성 소염제이다. 외상과 기타 다양한 자극에 의해 방출되는 프로스타글란딘은 직접 통증을 유발하지는 않지만 통증을 일으키는 물질에 대한 신경 말단의 감수성을 증가시켜 통각과민(hyperalgesia)을 일으킨다.
어떤 약제가 급성 동통을 최대한 경감하고 수술후의 통증을 억제하기 위해서 약제는 투여후에 가능한 빨리 체순환되어야 하는데, 이것은 정맥내 투여에 의해 얻어진다.
임의의 환경에서 약제의 경구투여는 가능하지 않거나 바람직하지 않을수 있다. 예를들면, 편두통, 외상, 월경곤란증, 신산통, 간산통 등의 급성 통증 상태는 대개 오심과 구토를 수반하는데 경구로 투여하는 것은 비효과적이다. 이러한 상태에서 공복은 지연될수 있다. 또한, 외과환자는 일반적으로 수술전후에 단식하게 되는데, 이때 진통제는 비경구적인 경로로 투여되어야 한다.
따라서, 급성 통증 상태와 수술후 환자의 처치를 위해 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염을 함유하는 주사가능한 조성물이 요구된다.
그러나, 디클로페낙과 이들의 나트륨염은 생리적인 pH에 가까운 수용액에 대한 용해도가 매우 한정적이다. 그러므로, 디클로페낙 또는 디클로페낙 나트륨의 비경구적 제형 또는 주사가능한 제형은 프로필렌 글리콜 등의 용해 보조제를 사용하여야 한다. 시판중인 제형은 심층 근육주사에 매우 제한적이다.
Backensfeld, Muller와 Kolter의 "NSA와, 시클로덱스트린및 히드록시프로필 시클로덱스트린 유도체의 상호작용"(International Journal of Pharmaceutics, 74(1991) 85-93)에는 NSA 인도메타신, 디클로페낙및 피록시캄과 히드록시알킬화된 시클로덱스트린 유도체와의 수용성및 안정성을 증가시키기 위한 연구가 기재되어 있다. 디클로페낙의 안정성 시험을 위하여 산소를 포함하는 디클로페낙 용액과 포함하지 않는 디클로페낙 용액을 제조하였다. 디클로페낙 나트륨(6.3×10-3M, 즉 1㎖당 2.0mg의 디클로페낙 나트륨에 해당)을 인산염 완충액(pH 7.4, 유럽 약전)과 혼합하여 상기 용액들을 제조하고, 두배(12.6×10-3M)의 베타-시클로덱스트린(β-CD)또는 평균치환도(DS)가 시클로덱스트린 1분자당 히드록시프로필기 2.73인 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) MS 0.39에 용해하였다. 각각의 회분을 0.22㎛ 막필터로 여과하고 멸균된 5㎖ 유리앰플에 충전하였다. 상기 연구는 CD 유도체가 디클로페낙 용액에 대하여 최대 안정효과를 가진다고 결론지었으나 짧은 저장시간동안 관찰된 결정성 디클로페낙의 침전으로 인해 보조제가 없는 이 용액은 생리적으로 불안정한 것이 입증되었다. 따라서, 이 용액은 주사가능한 조성물의 제조에는 적절하지 못하다.
이하에 시클로덱스트린과 디클로페낙의 내포 복합체에 관한 선행기술들을 열거하였다:
(1) 디클로페낙의 수용성을 증가시키기 위한 베타-시클로덱스트린과 특히 히드록시알킬 에테르 유도체가 보고되었다[비스테로이드성 항류마티스제와 시클로덱스트린및 시클로덱스트린 에테르와의 용해도및 안정성, Backensfeld, T. 및 Mueller, B.W., Arch. Pharm. 1990, 323 690].
(2) 온도및 pH에 대한 디클로페낙과 베타-시클로덱스트린과의 상호작용이 보고되었다[비스테로이드성 소염제와 베타-시클로덱스트린과의 내포 복합체, Orienti, I., Fini,A., Bertasi, V. 및 Zecchi, V., Eur. J. Pharm. Biopharm. 1991, 37, 110-112].
상기한 연구들(1과 2)은 다양한 조건하에서 과량의 디클로페낙 나트륨의 용해도에 대하여 시클로덱스트린의 농도를 증가시켜 그 효과를 결정하는 상 용해도 분석에 따른 것이다. 이들 연구에서는 고체 내포 복합체의 제조 또는 단리는 언급되지 않았다.
(3) 디클로페낙(산) 복합체와 베타-시클로덱스트린과의 확산율이 보고되었다[NSAIDH β-시클로덱스트린 내포 복합체의 이용율, Orienti, I., Cavallari, C. 및 Zecchi, V., Arch. Pharm(Weinheim) 1989, 322, 207-211]. 에틸에테르에 용해된 약제를 시클로덱스트린 수용액에 첨가하고 24시간동안 진탕하여 냉각하고 생성물을 단리하여 에틸에테르로 세척하고 건조하는 공동침전법에 따라 복합체를 제조하였다. 상기 복합체는 특성화되지 않았으며 화학양론이 1:1이라고 추측되었을 뿐이다.
(4) 디클로페낙 나트륨과 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체가 물-유기계로부터 동시 결정화에 의해 제조되었다.[오르토펜및 인도메타신과 베타-시클로덱스트린과의 내포 화합물의 제조및 이들의 유도그래픽 분석, Nekroshus, E. S. 및 Reshetnyak, V.Y., Farmatsiya Moscow 1989, 38, 29-34]. 유도그래픽 분석과 박층 크로마토그래피의 결과는 약제-시클로덱스트린 내포의 몰비가 1:2임을 입증하였다.
(5) 디클로페낙 나트륨과 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체가 가교된 계란 알부민과 히드록시프로필메틸셀로스를 이용한 중심체로 제형화되었다[디클로페낙 나트륨을 함유하는 알부민 중심체와 베타-시클로덱스트린 내포 복합체, Devi, S.G. 등, Ind. J. Pharm. Sci., 1992, 54, 259-261]. 유리 디클로페낙 나트륨에 관하여, 투석막을 통과하는 약제의 확산에 의해 측정하였을때 복합체에 대하여 총방출은 미약하였다. 복합체를 제조하는 상세한 방법은 기재되지 않았으며 복합의 증거를 제공하는 어떤 분석방법도 기재되어 있지 않다.
상기 연구들(3과 4)은 복합체 생성에 소위 공동침전법을 기재하고 있다. 일반적으로 공동침전법은 복합체의 수득률이 낮은 것으로 알려져 있다[비스테로이드성 소염제및 기타 물에 난용인 약제와 분말형태의 α-, β-시클로덱스트린과의 내포 복합체, Kurozumi,M. 등, Chem.Pharm.Bull. 1975, 23, 3062-3068].
(6) 오스트레일리안 커머셜 리서치 앤드 디벨로프먼트 리미티드사의 PCT WO90/02141호에는 그 복합체의 유효성분이 예를들면 디클로페낙인 C2, C3 또는 C6 히드록시기중 적어도 하나가 NH2로 치환된 아미노 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 내포 복합체와 C2, C3 또는 C6 히드록시기가 특정 리스트에서 선택된 기로 치환된 적어도 하나의 치환체를 가지는 시클로덱스트린을 포함하는 내포 복합체가 기재되어 있다. 또한, 이 문헌은 상기한 내포 복합체를 함유하는 경구투여용 제약 조성물도 기재하고 있다.
(7) 다케다 케미칼 인더스트리즈 리미티드의 유럽 특허출원 제519428호에는 물에 난용인, 예를들면 디클로페낙 등의 약제와 시클로덱스트린및 수용성 유기용매로 이루어진 특히 주사용 제약 조성물이 기재되어 있다. 상기 문헌에서는 대부분의 경우 조성물은 시클로덱스트린과의 내포 화합물을 생성한다고 하였다. 또한 시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린일수 있다고 하였다.
(8) 데이코쿠 케미칼 인더스트리즈 리미티드의 일본 특허출원 제59/84821호에는 시클로덱스트린을 함유하는 디클로페낙의 서방제가 기재되어 있다. 상기에서 디클로페낙에 대한 시클로덱스트린의 몰비는 0.05 내지 1.0이다. α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린을 사용할수 있다. 상기 제품의 제조에 있어서, 디클로페낙은 시클로덱스트린과 혼합된다. 물을 첨가한후, 혼합물을 반죽하고 건조하였다. 임의로, 디클로페낙과 시클로덱스트린을 물에 첨가하여 잘 교반하고, 여과한 후, 여과액을 분무건조하거나 동결건조하였다.
(9) 와카모토 파마수티컬 컴퍼니 리미티드의 일본 특허출원 제60/16547호에는 디클로페낙 나트륨염과 치환된 시클로덱스트린인 적어도 하나의 수용성 시클로덱스트린을 함유하는 점안용 소염제가 기재되어 있다.
(10) 파마테크 게엠바하(Pharmatech GmbH)의 독일 특허출원 제4207922호에는 디클로페낙 나트륨과, 치환도가 0.4인 메틸-베타-시클로덱스트린, 치환도가 0.6인 메틸-베타-시클로덱스트린 또는 평균치환도가 시클로덱스트린 1분자당 2.94 히드록시프로필기에 해당하는 글루코스 1단위당 0.42의 치환도를 가지는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과의 수용성 내포 복합체가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은,
(i) (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체, 또는 (a)와 (b)의 혼합물을 인산염 완충액이 없는 조건하에서 용액의 pH가 6.0 내지 8.5가 될 정도의 pH로 산성화된 물에 용해하여 용액을 제조하는 단계를 포함하는, (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체, 또는 (a)와 (b)의 혼합물을 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
"제약적으로 허용가능한" 염 또는 시약은 사람에게 또는 수의학적으로 사용될수 있는 염 또는 시약을 의미한다.
인산염 완충액이 없는 조건하에서, 바람직하기로는 나트륨 이온이 없거나 거의 없는 용액을 제조하므로써 디클로페낙 또는 이들의 염이 결정화되지 않아서 주사용 조성물로 적합한 용액을 생산할수 있음을 발견하였다.
본 발명의 방법은 1이상의 다음 단계들을 포함할수 있다:
(ii) 만니톨, 덱스트로스 또는 소르비톨 등의 제약적으로 허용가능한 유기 삼투몰 농도 조절제를 첨가하여 용액의 삼투몰 농도를 조절하는 단계
(iii) 질소 기체로 용액을 탈기시키는 단계
(iv) 여과하여 용액을 멸균하는 단계
(v) 앰플 또는 바이알에 용액을 충전하는 단계
(vi) 용액을 동결건조하여 재구성을 위한 동결건조 제품을 제조하는 단계
조성물이 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린[선택 (a)]의 혼합물을 함유하는 경우, 이들의 몰비는 1:1 내지 1:10이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 1:1.5 내지 1:2.5이다.
디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 1:1 내지 1:10, 바람직하기로는 1:1.5 내지 1:2.5의 몰비로 반죽 또는 분쇄하므로써 혼합하여 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의염과 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체를 제조할수 있다.
상기 혼합은 소량의 물 또는 알코올 수용액중에서 실시하는 것이 바람직하다.
2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 평균치환도는 시클로덱스트린 분자당 2-히드록시프로필기가 3.9 내지 5.1인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 목적은 수성 비히클(vehicle)중의 (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 또는 (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체, 또는 (a)와 (b)의 혼합물의 용액 형태, 또는 용액을 제조하기 위한 수성 비히클과 재구성되도록 조절된 (a), (b) 또는 (a)와 (b)의 혼합물로 이루어진 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물을 제공하는 것으로, 상기 용액은 pH가 6.0 내지 8.5이고 인산염 완충액이 없다.
상기 조성물은 ㎖당 10mg 이상의 디클로페낙의 농도가 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 ㎖당 약 25mg이다.
상기 조성물은 10 내지 150mg의 디클로페낙을 함유하는 각각의 단위 복용체 형태로 제형화될수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 (a) 디클로페낙(Ⅰ) 또는 디클로페낙 나트륨(Ⅱ) 등의 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린(Ⅲ) 또는 (b) (I) 또는 (Ⅱ)와 같은 (I)의 제약적으로 허용가능한 염과 (Ⅲ)의 내포 복합체, 또는(a)와 (b)의 혼합물로 이루어진 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법인 것이다.
본 발명의 방법의 주요 단계는 (I) 또는 (Ⅱ) 등의 염과 (Ⅲ), (I) 또는 (Ⅱ) 등의 염과 (Ⅲ)과의 내포 복합체, 또는 이들의 혼합물을 물에 용해하여 용액을 제조하는 것으로, 상기에서 물은 인산염 완충액이 없는 조건하에서 용액의 pH가 6.0 내지 8.5가 되도록 미리 pH를 산성화한 것이다.
조성물이 I 또는 Ⅱ와 Ⅲ의 혼합물을 함유하는 경우, I 또는 Ⅱ 대 Ⅲ의 몰비는 1:1 내지 1:10이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 1:1.5 내지 1:2.5이다.
Ⅲ의 몰 질량은 다음 식에 의하여 평균치환도(D.S.)로부터 계산된다:
MW=(1135-D.S.) + (D.S. × 59)
2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린중의 디클로페낙 또는 디클로페낙 나트륨과 같은 이들의 염으로 된 고체 내포 복합체는 소량의 물 또는 알코올 수용액 존재하에서 고체들을 격렬하게 혼합하거나 분쇄하여 제조할 수 있다. 디클로페낙 또는 디클로페낙 나트륨 대 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰비는 1:1 내지 1:10의 범위에서 변화될수 있는데, 바람직하기로는 1:1.5 내지 1:2.5의 범위이다. 혼합공정은 약 30 내지 60분 동안 실시하는 것이 바람직하고, 혼합한후에는 약 40℃의 오븐에서 건조시키는 것이 바람직하다. 얻어진 생성물을 다시 분쇄하여 60메쉬의 체를 통과시켜 균질화한다. 생성물은 입자크기가 미세하고 물에 대한 용해도가 우수한 특징이 있다. IR 분광법과 차등 주사 열계량법(DSC)에 의해 알수 있는 바와 같이 생성물은 I/Ⅲ 또는 Ⅱ/Ⅲ 분자 내포 복합체로 구성되어 있다.
I 또는 Ⅱ와 Ⅲ, I/Ⅲ 또는 Ⅱ/Ⅲ의 고체 내포 복합체 또는 이들의 혼합물은 0.1N 염산으로 최종 용액의 pH가 6.0 내지 8.5가 되도록 실험적으로 결정된 pH로 미리 산성화된 온수에 용해시키는 것이 바람직하다. 이 단계는 인산염 완충액이 없는 조건하에서 실시되어야 하며 나트륨 또는 칼륨 이온를 함유하지 않거나 거의 함유하지 않는 용액에서 실시하는 것이 바람직하다.
필요하다면, 용액의 삼투몰 농도는 만니톨, 덱스트로스 또는 소르비톨 등의 제약적으로 허용가능한 유기 삼투몰 농도 조절제를 첨가하여 조절할수 있다.
또한, 이 용액은 질산칼륨, 소듐 메타비설파이트, 염화벤즈알코니움, 클로로부탄올, 크실리톨 또는 글루코스 등의 기타 생리적 상용성이 있는 화합물을 함유할수 있다.
최종 용액은 질소 기체로 탈기하고 여과하여 멸균하는 것이 바람직하다. 이후에 상기 용액을 질소 분위기하에서 무균상태로 바이알이나 앰플에 옮긴다. 임의로, 상기 용액을 동결건조하여 재구성을 위한 동결건조 제품을 제조할수 있다.
본 발명에 따른 주사가능한 조성물은 ㎖당 디클로페낙 10mg의 농도가 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 ㎖당 약 25mg의 농도이다.
본 발명의 주사가능한 조성물은 디클로페낙을 10 내지 150mg 함유하는 개별적인 단위 복용형태로 제형화될수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 주사가능한 조성물은 편두통, 외상, 월경곤란증, 신산통, 간산통, 수술후 동통, 통풍및 관절염 등과 같은 사람과 동물의 급성 동통 염증 상태를 치료하는데 사용할수 있다. 또한, 본 발명의 주사가능한 조성물은 수술직후 동통의 계속적인 감소와 함께 수술시와 수술후 프로스타글란딘의 생성을 억제하기 위해 예방적으로 사용될수 있다.
본 발명의 주사가능한 조성물은 수의학적 목적으로 사용될수 있다.
상기 주사가능한 조성물은 정맥주사 또는 근육주사에 적당하며 Y-부위 투여에도 적당하다.
이하의 실시예는 I 또는 Ⅱ와 Ⅲ과의 내포 복합체의 제조, 이들의 특성화및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시예에 기재된 완충액은 소렌슨(Sorenson) 인산나트륨 완충액[Flynn, G.L., J.Parent. Drug Ass. 34(2), 139-162 (1980)]과 유럽 약전 인산칼륨 완충액이다.
실시예 1
Ⅱ에 대한 Ⅲ의 용해효과는 제 1도에 보이는 용해도 등온선(Higuchi, T.& Connors, K.A., Adv.Anal.Chem.Instr. 4, 117(1965)에 따라 실시)에 의해 직접 증명될수 있다. 요약하면, pH가 6.0인 NaH2PO4용액 또는 0.1N HCl로 pH를 5.0으로 산성화한 탈염수에 용해된 다양한 농도의 Ⅲ의 용액을 과량의 Ⅱ에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간동안 진탕하고 다시 24시간동안 평형화시켰다. 샘플을 0.22㎛ 필터로 여과하여 분광학적으로 Ⅱ에 대하여 UV 분석을 실시하였다. 수용성의 증가에 대한 기준은 호스트(Ⅲ)와 게스트(I 또는 Ⅱ)간의 내포 복합체의 생성이다. 용해도 등온선의 초기 기울기로부터 1:1의 화학양론 비를 추측할수 있다. 복합체의 더큰 용해도는 pH 6.0 이상, 특히 완충액이 없는 pH 7.7에서 얻어지나 이온화되지 않은 형태, 즉 I를 선호하므로써 용액중의 내포 복합체의 안정성이 개선될수 있다. 제 1도에서 괄호안의 수치는 평형에서의 최종 pH이다.
실시예 2
먼저, 35℃의 탈염수 10㎖에 7.50g의 Ⅲ을 용해하여 Ⅱ/Ⅲ의 1:1 고체 복합체를 제조하였다. 이 용액에 1.68g의 Ⅱ를 격렬하게 교반하면서 회분식으로 첨가하였다. 상기 용액을 10 내지 15분동안 더 교반하고 냉각하였다. 맑아진 용액을 동결건조하여 HPLC로 측정하였을때 복합체 그람당 약 180mg의 Ⅱ를 함유하는 무정형 흰색 고체를 얻었다.
고체상태의 복합체 생성에 대한 증거는 DSC 분석에 의하여 제 2도에 나타낸 바와 같은 Ⅱ와, 물리적 혼합물 Ⅱ와 Ⅲ의 특성인 260 내지 290℃ 사이에서 온도전이가 없는 것으로부터 얻어졌다. 상기 제 2도에서 a)는 디클로페탁 나트륨이고, b)는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이고, c)는 a)와 b)의 물리적 혼합물이고 d)는 용액으로 제조되어 동결건조된 a)와 b)의 내포 복합체이고, 곡선은 매분 10℃로 가열하면서 Perkin-Elmer DSC 7 장치로 기록되었다.
또한, 고체 복합체는 브롬화칼륨 디스크로부터 기록된 IR 스펙트럼에 의해 특성화되었다. 제 3도의 스펙트럼에서는 Ⅱ와, Ⅱ및 Ⅲ의 물리적 혼합물의 스펙트럼과 관련하여 복합체의 1558및 1576cm-1에서의 카르복실산염 C=0 결합의 강도에 있어서 감소를 나타냈다. 이러한 양상은 복합화 결과로 Ⅱ의 카르복실기와 시클로덱스트린의 히드록시 관능기 간의 분자내 상호작용 때문일수도 있다(Lin, S-Z., Wouessidjewe, D., Poelman, M-C., Duchene, D., Int.J.Pharm., 69, 211-219 (1991)).
수용액중에서 Ⅱ와 Ⅲ 사이에 생성된 내포 복합체는 하기한 프로톤 자기공명 스펙트럼으로 직접 증명할수 있다.
프로톤 자기공명에 의한 수용액중의 내포 복합화의 특성화
Ⅱ, Ⅲ및 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 동결건조된 복합체의 순수한 샘플 20mg을 D2O 0.5㎖에 각각 용해하였다. 303K로 조절된 탐침온도를 가지는 Bruker AMX 500 NMR 분광기를 이용하여 프로톤 자기공명 실험을 실시하였다. Ⅱ와 Ⅲ의 구조와 프로톤 기호를 제 4도에 기재하였다.
시그널의 다중도와 2차원 상관 분광학으로부터 Ⅲ의 명백한 공명 지정이 만들어질수 있다. Ⅲ의 불균질한 조성때문에 모든 프로톤에 대한 명백한 지정은 불가능하다. 그럼에도 불구하고, 아노머(C1)와 2-히드록시프로필 프로톤은 화학적 이동과 시그널 강도에 근거하여 지정되었다. 다른 프로톤의 공명은 비치환된 β-시클로덱스트린에 대한 실험값에 해당하는 것에 기초하여 지정되었다.
베타-시클로덱스트린의 3과 5 프로톤은 공동의 중심부를 향하여 배향하는 반면, 1,2,4및 6 프로톤은 공동의 바깥쪽으로 배향하는 것은 잘 알려져있는 사실이다. 분자의 내포는 게스트 프로톤과 3,5 시클로덱스트린 프로톤 간의 거리에 따른 자기화 이동에 의해 직접적으로 증명될수 있다. 복합체의 2차원 회전 프레임 오버하우저 강화 분광학(ROSEY) 스펙트럼은 제 5도에서 보이는 바와 같이 Ⅱ의 b,d,e,f,g,h 프로톤및 Ⅲ의 3,5 프로톤 사이의 공간 커플링을 통하여 나타난다. Ⅱ와, 유사한 결과를 나타내는 비치환된 베타-시클로덱스트린과의 동결건조된 복합체 1:1.5 몰/몰을 이용하여 동일한 실험을 실시하여 다중선이 더 명확하게 해석된 3,5 프로톤에 대한 크로스 피크 지정을 확인하였다. 크로스 피크의 강도는 분자간의 프로톤간 거리와 연관되어 있으므로 내포 상호작용의 성질은 제 6a도와 제 6b도에서 보이는 바와 같이 모형화될수 있다. Ⅱ:Ⅲ이 1:1 몰/몰 비로 존재함에도 불구하고 양 방향족 고리가 내포할수 있는 것이 분명하였다.
상기 결과로부터 Ⅱ:Ⅲ의 몰비 1:2가 수용액중에서 양 방향족 고리의 동시 내포에 유리하다는 것을 알수 있다. Ⅱ의 양 방향족 고리와 내부에 배향된 Ⅲ의 3과 5 프로톤과의 상호작용에 대한 증거는 순수한 Ⅱ에 대한 값과 관련하여 0.027 내지 0.052 ppm에 이르는 프로톤 e,f및 h의 상당한 이동으로부터 얻어지는 반면, 다른 방향족 프로톤은 0.010ppm 미만으로 이동되었다.
실시예 3
0.1N HCl을 사용하여 역삼투에 의해 정제된 물(350㎖)의 pH를 5로 조절하고 35℃로 가온하였다. 교반하에서 치환도(DS)가 4.7인 2-히드록시프로필 β-시클로덱스트린(75.00g)을 첨가하였다. 용액을 5분동안 교반하고, 격렬하게 교반하면서 디클로페낙 나트륨(12.50g)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 35℃에서 30분동안 교반하였다. 샘플을 제거하고 냉각하여 삼투몰 농도를 측정하였다. 필요하다면, 소르비톨(최종 부피가 500 ㎖인 용액의 삼투물 농도가 280 내지 300mOsm/ℓ가 되도록계산된 양)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 가온을 중지하고 실온에 이를 때까지 계속 교반하였다. 물로 최종 부피를 조절하고 용액을 15분동안 교반하였다. 평형에서의 pH는 7.4±0.4였다. 임의로 용액을 먼저 0.45 마이크론의 필터로 여과하고 질소 기체를 이용하여 탈산소화하거나 탈산소화하여 최종적으로 0.22 마이크론의 필터로 여과하고 질소 분위기와 무균 상태에서 미리 멸균시킨 갈색 앰플에 담아 질소 분위기하에서 밀봉하였다. 상기 용액은 HPLC에 의하여 측정한 결과, 25.0±0.8 mg/㎖의 디클로페낙 나트륨을 함유하였다.
실시예 4
0.1N HCl을 사용하여 역삼투에 의해 정제된 물(500㎖)의 pH를 4.5로 조절하였다. 산성화된 물 350㎖를 35℃로 가온하여 교반하에서 치환도(DS)가 4.69 (102g)인 2-히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 첨가하였다. 용액을 5분동안 교반하고, 격렬하게 교반하면서 디클로페낙 나트륨(12.50g)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 35℃에서 30분동안 교반하였다. 가온을 중지하고 실온에 이를 때까지 계속 교반하였다. 남아있는 산성화시킨 물로 용액의 부피를 500㎖로 조절하고 용액을 15분동안 교반하였다. 평형에서의 pH는 7.4±0.6이었다. 상기 용액을 질소 기체를 이용하여 탈산소화하고 0.22 마이크론의 막필터를 통과시켜 질소 분위기와 무균 상태에서 미리 멸균시킨 갈색 앰플에 담았다. 앰플에 채워진 부피는 3.3 ㎖였다. 상기 앰플을 질소 분위기하에서 밀봉하였다. 상기 용액은 HPLC에 의하여 측정한 결과, 25.0±0.7 mg/㎖의 디클로페낙 나트륨을 함유하였고, 삼투몰 농도는 280 내지 320 mOsm/kg이었다. 각각 45℃에서 12주동안 보관한 앰플과 실온(20 내지 25℃)에서 12개월동안 보관한 앰플은 가시적인 결정화의 징후나 pH와 삼투몰 농도에서 심각한 편차는 보이지 않았으며 다이오드 배열 검출법을 이용하여 증명된 바와 같이 어떤 화합물의 분해도 없이 안정성을 나타내는 HPLC로 측정하였을 때 그 함량은 초기 디클로페낙 함량의 100%±5%였다.
실시예 5
근육내로 투여된 디클로페낙 나트륨 75mg/3㎖ 시판 주사제를 대조 화합물로 하여 근육내(i.m.)와 정맥내(i.v.)로 투여된 실시예 3에 따라 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린(HPB)과 함께 제형화된 디클로페낙 나트륨 75mg/3㎖의 상대적인 생체내 이용율을 비교하기 위한 교차 무작위 이중 맹시험을 6명의 지원자에게 실시하였다[FARMOVS 19/94, Institute for Clinical Pharmacology and Drug Development, University of the Orange Free State, 남아프리카 공화국, 블로엠폰테인]. 상기 시험에서 얻어진 주요 약동학적 데이타를 표 1에 기재하였다. 디클로페낙 나트륨-HPB(i.v. 및 i.m.)와 시판용 디클로페낙 나트륨(i.m.)의 시간에 대한 혈장 디클로페낙 농도를 제 7도에 나타내었다.
표 1 비교 약동학 결과의 요약 : 기하평균(SD)
* 디클로페낙 나트륨에 해당
상기 약동학 결과는 근육내로 투여한후 흡수된 디클로페낙에 대하여 두 제품이 생물학적으로 등가임을 나타낸다. 그러나, 디클로페낙 나트륨-HPB가 근육내로 투여된 시판되는 디클로페낙 나트륨 보다 단시간(t½Z)내에 더 높은 최대농도(Cmax)에 도달하였다. 디클로페낙 나트륨-HPB(i.m.)의 절대 생체내 이용율은 디클로페낙 나트륨-HPB(i.v.)와 비교하였을 때 거의 100%였다. 치료 말기에 6명의 지원자중 2명에게서 혈청 아스파르트산염 아미노트랜스퍼라제 활성이 약간이지만 가역적 증가를 나타낸 것을 제외하고 시험이 실시되는 동안 임상화학상 임상적으로 중요한 부작용이나 변화는 관찰되지 않았다. 상기 지원자 2명에게는 최종 투여에서 시판되는 디클로페낙 나트륨이 정맥내로 투여되었다. 이러한 사실은 디클로페낙 나트륨-HPB의 효과와 관련된 것이라기 보다는 교차 시험에 사용된 근육주사에 의해 나타난 국소반응과 관련된 것임을 짐작할수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 디클로페낙 제제는 근육 또는 정맥내 투여에 의해 효과적으로 사용될수 있다.
제 1도는 온도가 25℃인 다양한 pH의 수용액중에서 디클로페낙 나트륨 용해도에 대한 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 농도 증가 효과를 나타낸 그래프이고,
제 2도는 디클로페낙 나트륨및 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 DSC 열 분석이고,
제 3도는 디클로페낙 나트륨및 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 FTIR 분석이고,
제 4도는 NMR 데이타 설명에 사용되는 구조와 기호를 나타낸 것이고,
제 5도는 디클로페낙 나트륨과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 프로톤간의 공간 상관관계를 통하여 나타난 D2O 용액중의 디클로페낙 나트륨과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 복합체의 2-D ROSEY 스펙트럼의 단면이고,
제 6a도는 디클로페낙과 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린간에 생성된 수성 내포 복합체의 분자 모델에 기초한 프로톤 자기공명으로, 디클로페낙은 굵게 표시하고 명확도를 위하여 히드록시프로필기가 생략된 2개의 투시도이고,
제 6b도는 디클로페낙의 방향족 고리와 소수성 시클로덱스트린 공동간의 상호작용을 나타내기 위하여 부분적으로 잘려진 Z축에서 보여지는 제 6a도의 공간 입체모델이고,
제 7도는 정상적인 6명의 지원자에게 교차 투여한후, 시판되는 디클로페낙 나트륨(i.m.)과 디클로페낙 나트륨-HPB(i.m.)및 (i.v.)의 시간에 대한 평균 혈장 디클로페낙 농도를 나타낸 그래프이다.

Claims (14)

  1. (i) (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체, 또는 (a)와 (b)의 혼합물을 인산염 완충액이 없는 조건하에서 용액의 pH가 6.0 내지 8.5가 될 정도로 산성화된 물에 용해하여 용액을 제조하는 단계를 포함하는, (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과의 내포 복합체, 또는 (a)와 (b)의 혼합물을 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염 대 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰 비가 1:1 내지 1:10인 (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염 대 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰비가 1:1 내지 1:10인 (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필베타-시클로덱스트린과의 내포 복합체를 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 반죽 또는 분쇄함으로써 혼합하여 제조되는 (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체를 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 평균치환도가 시클로덱스트린 분자당 3.9 내지 5.1의 2-히드록시프로필기인 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 용액은 ㎖당 10mg 이상의 디클로페낙을 함유하는 것인 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물의 제조방법.
  7. 수성 비히클(vehicle) 중에, 용액 형태인 또는 용액을 제조하기 위하여 수성 비히클과 재구성되도록 조절된 (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린, (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체, 또는 상기 (a)와 (b)의 혼합물을 포함하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물로서, 상기 용액은 pH가 6.0 내지 8.5이고 인산염 완충액이 없는 것인 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 조성물이 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염 대 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰비가 1:1 내지 1:10인 (a) 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 조성물이 디클로페낙 또는 제약적으로 허용가능한 이들의 염 대 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰비가 1:1 내지 1:10인 (b) 디클로페낙 또는 디클로페낙의 제약적으로 허용가능한 염과 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 내포 복합체를 함유하는 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
  10. 제 8항 또는 제 9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 몰비가 1:1.5 내지 1:2.5인 것인 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
  11. 제 7항에 있어서, 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 평균치환도가 시클로덱스트린 분자당 3.9 내지 5.1의 2-히드록시프로필기인 것인 주사가능한 제약조성물 또는 수의학 조성물.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 ㎖당 10mg 이상의 디클로페낙을 함유하는 것인 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 조성물은 ㎖당 25mg의 디클로페낙을 함유하는 것인 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
  14. 제 7항에 있어서, 10 내지 150mg의 디클로페낙을 함유하는 개별적인 단위 복용체로 제형화된 주사가능한 제약 조성물 또는 수의학 조성물.
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