KR100984197B1 - 아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을함유하는 제제 - Google Patents

아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을함유하는 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미오다론 같은 항부정맥제 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 수성 비경구 제제를 제공한다. 액상 제제는 투명하고 멸균될 수 있으며, 화학적으로 또한 물리적으로 안정하다. 액상 제제는 계면활성제를 필요로 하지 않고, 증류수 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 액상 담체로 희석시킬 때 침전되지 않는다. 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린-함유 제제는 아미오다론의 다른 사이클로덱스트린-함유 제제에 비해 상당한 이점을 제공한다. 비경구 투여에 적합한 아미오다론의 허용 가능한 농도를 제공하면서, 산성, 중성 및 약염기성 매질에서 제제를 제조할 수 있다. 아미오다론의 SAE-CD-함유 제제는 액체 형태로 또는 재구성 가능한 분말로서 제공될 수 있다. 또한, ml당 아미오다론 200 mg을 초과하는 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있다. 용액은 실온에서 또는 임상에서 전형적으로 겪게 되는 조건하에서 물로 희석될 수 있거나 또는 희석될 수 없도록 할 수 있다.

Description

아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제제{FORMULATIONS CONTAINING AMIODARONE AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN}
본 발명은 개선된 항부정맥 제제, 구체적으로는 아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 비경구 제제, 및 심장 질환 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
항부정맥제는 통상 그들의 작용의 전기-생리학적 방식에 따라 4개의 부류로 나뉘어진다(에드바드슨(Edvardsson), Current Therapeutic Research, Vol. 28, No. 1 Supplement, 페이지 113S-118S (1980년 7월); 케페(Keefe) 등, Drugs, Vol. 22, 페이지 363-400 (1981); 본-윌리암스(Vaughn-Williams), "Classification of Anti-Arrhythmic Drugs in Symposium of Cardiac Arrhythmias", 페이지 449-472 (Sandoe 등(편집) A. B. Astra, Soederlalje, Sweden (1970)) 참조). 항부정맥제는 다음과 같이 분류된다: 제 I 부류-국부적인 마취 효과; 제 II 부류-베타-수용체 차단; 제 III 부류- 가능한 작용 지속기간의 연장; 및 제 IV 부류-칼슘 길항제.
아미오다론은 통상 제 III 부류 항부정맥제인 것으로 생각되지만, 이는 4가지 본-윌리암스 부류 모두의 전기생리학적 특징을 갖는다: 즉, 이는 신속한 박동 빈도로 나트륨 채널을 차단하고(제 I 부류); 비경쟁적인 교감신경 억제 작용을 나 타내며(제 II 부류); 가능한 심장 작용의 지속 기간을 연장시키고(제 III 부류); 결절 조직에 부정적인 심박수 변동 효과를 나타낸다. 아미오다론은 심실성 및 심실위 부정빈맥에 대해 지속적인 효능을 갖는다. 아미오다론은 또한 혈관 확장 작용(이는 심장의 작업부하를 감소시킬 수 있고 결과적으로 심근의 산소 소비를 감소시킬 수 있음)을 나타내어, 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다.
아미오다론은 치명적인 심실성 부정빈맥을 치료하는 것으로 증명되었다. 아미오다론은 또한 보다 덜 심각한 심실성 부정맥, 및 심방 세동과 부전도로를 포함하는 재발성 부정빈맥을 비롯한 다수의 심실위 부정맥을 치료하는 데에도 유용하다. 아미오다론이 현저한 개체간 반응 변동을 나타내기 때문에, 전달되는 약물의 양을 조정하기 위하여 개체를 밀착 모니터링하는 것이 필수적이다. 가장 중요한 의외의 치료 부작용은 고혈압, 심장무수축/심장 정지/전기기계적 해리(EMD), 심장성 쇽, 울혈성 심부전증, 서맥, 간 기능 이상, VT 및 AV 차단(웨쓰-아어스트(Wyeth-Ayerst) 제품 삽입물 CORDARONE®정맥내)이다.
아미오다론은 보고된 바에 따르면 단일 치료 투여량을 정맥내 투여한 후 복잡한 소인 특징을 나타낸다. 건강한 개체에게 5 mg/kg을 15분간 1회 정맥내 주입한 후 피크 혈청 농도는 5 내지 41 mg/L이다. 심실 세동(VF)이 있는 환자 또는 혈류역학적으로 불안정한 심실성 빈맥(VT) 환자에게 CORDARON® 150 mg을 10분간 정맥내 주입한 후 피크 혈정 농도는 7 내지 26 mg/L이다. 신속한 분배로 인해, 혈청 농도는 주입을 완료한 후 30 내지 45분 이내에 10% 피크 값으로 감소된다.
아미오다론 HCl((2-부틸-3-벤조퓨란일)[4-[2-(다이에틸아미노)에톡시]-3,5-다이아이오도페닐]메탄온 하이드로클로라이드; C25H29I2NO3·HCl)은 백색 내지 담황색 결정질 분말로서, 물에 매우 약간만 가용성이다(0.2 내지 0.5 mg/ml). 아미오다론에 대해 보고된 pKa 값이 몇 개 있다: 5.6(안드레아슨(Andreasen) 등, 1981), 7.4(카나다(Canada) 등, 1981) 및 6.56(보나티(Bonati) 등, 1984). 아미오다론은 그의 pKa 미만의 pH 값에서 정량 투여량을 전달한다. 아미오다론 HCl은 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112004050635412-pct00001
물중 아미오다론 하이드로클로라이드의 용해도는 보고된 바에 따르면 매우 온도 의존적이다. 용해도는 20℃에서의 0.3 내지 0.5 mg/ml에서부터 50℃에서의 약 7 mg/ml에까지 이른다. 약 60℃에서, 용해도는 100 mg/ml보다 큰 값까지 증가한다. 약 50 mg/ml의 농도에서, 아미오다론은 보고된 바에 의하면 직경 약 100 nm의 콜로이드 구조, 및 약 150 단량체 단위를 함유하고 100,000을 넘는 분자량을 갖는 미셀을 형성한다.
그의 불량한 고유 수용해도 때문에, 아미오다론은 충분히 농축되고 안정하며 생리학적으로 허용 가능한 pH를 갖는 매질중에 존재하는 수성 비경구 제제로 제형화시키기 곤란하다. 현재 시판중인 아미오다론의 제제(CORDARON® 정맥내; CORDARONE I.V.®)는 물 중에 50 mg/ml 아미오다론 HCl, 20.2 mg/ml 벤질 알콜 및 100 mg/ml 폴리솔베이트 80(TWEEN® 80; 비이온성 계면활성제, 유화제, 분산제 및/또는 안정화제)을 함유한다. CORDARONE I.V.® 제제는 1회 사용 용기에 포장되어 있다.
그러나, 폴리솔베이트 80 및 벤질 알콜은 원치 않는 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 보고된 바에 따르면 폴리솔베이트 80은 단독으로 또는 벤질 알콜과 함께 강력한 심장 억제제로서 작용하고 고혈압 및 암을 유발한다. 뿐만 아니라, 보고된 바에 의하면 벤질 알콜의 비경구 투여는 용혈, 사망 및 다수의 다른 부작용을 수반한다.
원치 않는 부작용과는 별도로, 계면활성제계 비히클중 약물의 비경구 투여에는 또 다른 문제점이 수반된다. 예를 들어, 약물이 혈류 중에서 희석될 때 두 가지 물리적 변화가 발생한다: 1) 제제의 pH 및 장성이 혈액의 pH 및 장성에 근접하고; 2) 계면활성제와 약물의 농도가 서로 비례하여 감소된다. 두 경우 모두에서, 제제의 원래 조성이 변화되고, 물리적으로 불안정한 용액이 생성될 수 있다. 구체적으로, 이 희석된 조성물중의 약물이 그의 용해도보다 큰 농도로 존재하는 경우에는, 침전될 가능성이 있는 과포화 용액이 형성된다(와드(Ward, G.H.) 및 얄코스키(S. H. Yalkowsky), J. Parenter Sci. Technol. Vol. 47; 4:161-5 (1993)).
다수의 특허 및 과학 문헌이 현재 시판되는 제제에 비해 감소된 부작용을 갖는 것으로 보고된 아미오다론의 비경구 제제를 개시하고 있다. 에렌프라이스 (Ehrenpreis) 등의 미국 특허 제5,234,949호는 4 미만, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 3.8의 pH를 갖는 계면활성제-비함유 아세테이트 완충 용액중 아미오다론(25 내지 75 mg/ml)의 비경구 용액을 개시한다. 에렌프라이스 등은 완충제의 농도 및 선택이 침전 또는 겔 형성을 감소시키기 위해 물리적 안정성을 유지시키는데 결정적이라고 개시하고 있다. pH 3.2 내지 3.8의 아세테이트 완충액중에 15 내지 50 mg/ml의 농도로 아미오다론을 함유하는 용액은 글루코즈-염수 중에서 1 mg/ml를 초과하도록 희석될 때 매우 유백색을 나타내거나 또는 우유 같은 용액을 형성할 수 있다.
고티어(Gautier) 등의 미국 특허 제6,143,778호에는 아미오다론, 완충 용액 및 비이온성 친수성 계면활성제를 함유하는 비경구 제제가 개시되어 있다. 아미오다론 하이드로클로라이드를 함유하는 완충된 용액의 희석에 수반되는 상기 문제점을 피하기 위하여 친수성 계면활성제가 필요하다. 계면활성제의 존재하에서 1.5 내지 8.0 중량%의 아미오다론을 함유하는 용액을 제조하였음이 보고되어 있다. 아세테이트(0.1 내지 0.3 M), 포스페이트(0.1 내지 0.15 M) 또는 글라이신(0.2 M) 같은 완충제의 존재하에 pH 2.4 내지 3.8에서 용액 ml당 30 내지 50 mg의 아미오다론을 함유하는 용액을 제조하였음이 보고되어 있다(이 때, 이온 강도는 0.08 내지 0.3M로 유지되었음). 보다 높은 이온 강도에서는 흐린 용액이 보고되었다. 보고된 바에 따르면 시트레이트는 어떤 농도에도 적합하지 않았다. 보고된 바에 의하면, 적합한 계면활성제는 HLB 값이 13 내지 29인 비이온성 친수성 화합물을 포함하였고, 약 0.5 내지 2.0%의 농도로 존재하였다. 언급된 몇몇 예는 Pluronics®, Cremophors®, Tweens® 및 Solutols®였다. 보고된 바에 따르면, 아미오다론 미셀 농도에 근접하는 농도(∼0.5 내지 0.8 mg/ml) 및 그 미만의 농도(0.1 내지 0.15 mg/ml)까지 제제를 희석할 수 있었다.
레빈(Ravin) 등(J. Pharm. Sci. (1975), 64(11), 1830-1833)은 클로라이드 이온이 아미오다론의 용해를 억제하고, 0.002 내지 0.008M의 매우 낮은 농도 및 pH 4.3 내지 5.4의 시트르산나트륨 및 타타르산나트륨이 아미오다론의 용해도를 각각 4.8 mg/ml 및 6 mg/ml로 증가시킴을 개시하고 있다. 그러나, 보다 높은 농도에서는, 용해가 억제되었다. 시험된 조건하에서, 아세테이트는 어느 농도에서나 pH 4 내지 4.7에서 아미오다론의 용해도를 감소시켰다. 아미오다론의 더욱 농축된 용액을 제조하는 능력은 온도 의존적인 것으로 입증되었다. 25℃, 40℃ 및 약 60℃에서, 각각 0.35 mg/ml, 0.95 mg/ml 및 >13 mg/ml의 아미오다론 농도가 달성될 수 있었다. 60℃로 가열된 용액을 침전 없이 25℃로 냉각시킬 수 있었으나, 침전 없이 임계 미셀 농도 미만으로 희석시킬 수는 없었다.
레빈 등(J. Pharm. Sci. (1969), 58(10), 1242-45)은 세틸다이메틸벤질암모늄 클로라이드, 나트륨 라우릴 설페이트 및 tween 80이 0.02 중량% 이하의 계면활성제 농도에서 아미오다론의 용해도를 증가시킨 것으로 보고하고 있다.
소수성 화합물의 수용해도를 향상시키기 위하여 사이클로덱스트린 및 그의 유도체가 액상 제제에 널리 사용되고 있다. 사이클로덱스트린은 전분으로부터 유도 되는 환상 탄화수소이다. 개질되지 않은 사이클로덱스트린은 원통형 구조로 함께 연결된 글루코피라노즈 단위의 갯수에 의해 구별된다. 모 사이클로덱스트린은 6, 7 또는 8개의 글루코피라노즈 단위를 함유하며, 각각 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린으로 일컬어진다. 각각의 사이클로덱스트린 서브유닛은 2-위치 및 3-위치에 2급 하이드록실기를 갖고 6-위치에 1급 하이드록실기를 갖는다. 사이클로덱스트린은 외면이 친수성이고 내강이 소수성인 끝이 잘려진 중공 원뿔체로 도시될 수 있다. 수용액에서, 이들 소수성 강은 소수성 유기 화합물(이들의 구조 모두 또는 일부가 이들 강 내로 맞춰들어갈 수 있음)의 은신처를 제공한다. 봉입 착화(inclusion complexation)로 알려져 있는 이 과정에 의해, 착화된 약물의 겉보기 수용해도 및 안정성이 증가될 수 있다. 착체는 소수성 상호작용에 의해 안정화되며, 임의의 공유 결합의 형성을 포함하지 않는다.
모 사이클로덱스트린의 화학적 개질(통상적으로는 하이드록실 잔기에서의)에 의해, 종종 사이클로덱스트린의 착화능을 보유하거나 개선시키면서 개선된 안전성을 갖는 유도체가 생성되었다. 현재까지 제조된 여러 유도체화된 사이클로덱스트린 중에서, 오로지 다음 2개만이 상업적으로 실행가능하다: 얀센(Jannsen) 등에 의해 상업적으로 개발된 중성 분자인 2-하이드록시프로필 유도체(HP-β-CD 또는 HPCD), 및 사이덱스, 인코포레이티드(CyDex, Inc.)에 의해 개발된 설포알킬 에테르 유도체(SAE-β-CD 또는 SAE-CD).
SAE-CD는, 알킬 스페이서의 특성, 염 형태, 치환도 및 출발 모 사이클로덱스트린 면에서 변화가 있는 음으로 하전된 사이클로덱스트린의 부류이다. 사이클로덱스트린 분자당 평균 약 7개의 치환기를 갖는 베타-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체의 나트륨 염(SBE7-β-CD)은 사이덱스, 인코포레이티드(켄사스주)에서 CAPTISOL® 사이클로덱스트린으로서 시판중이다.
Figure 112004050635412-pct00002
음이온성 설포부틸 에테르 치환기는 모 사이클로덱스트린의 수용해도를 극적으로 개선시킨다. CAPTISOL® 사이클로덱스트린과 약물의 가역적인 비-공유 착화는 통상 수용액에서의 약물의 용해도 및 안정성을 증가시킬 수 있다.
가용성이 불량한 약물의 SAE-CD의 존재하에서의 상대적인 용해도 증가는 결합상수와 존재하는 SAE-CD의 몰 농도의 곱이다(스텔라(Stella) 등, 미국 특허 제6,046,177 호 및 제5,874,418 호). 화합물은 SAE-CD에 결합할 때 일반적으로 통상적인 유형 AL('A' 선형) 결합 곡선을 나타낸다(히구치(Higuchi, T.) 및 코너스(Connors, K.A.), "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4"(Reilly, Charles N. 편집, John Wiley & Sons, 1965, pp. 117-212)). 전형적인 유형 AL 프로파일에서, 약물의 물중 전체 용해도(y-축)는 존재하는 사이클로덱스트 린의 농도 증가(x-축)에 따라 선형으로 증가한다. 데이터는 통상 직선에 딱 맞고, 가용화되는 특정 화합물(약물)이 SAE-CD와 예기치 못한 결합 관계를 갖지 않는 한 이 관계로부터 거의 벗어나지 않는다. 데이터 전체에서 가장 잘 맞는 선의 y-절편은 물중 약물의 이론적인 고유 용해도와 같다.
수학식 1 및 2는 통상 동적이고 가역적인 결합 평형상태를 설명하며, 이 때 예컨대 착화된 형태중 약물의 양은 약물 및 사이클로덱스트린의 농도, 및 평형상태 또는 결합 상수인 K1:1의 함수이다.
약물+사이클로덱스트린←K1:1→착체
Figure 112004050635412-pct00003
CAPTISOL® 사이클로덱스트린은 비교적 신규하고, 비경구 투여를 위한 아미오다론과 그의 조합 사용은 평가된 바 없다.
첸(Chen) 등의 미국 특허 제6,267,985호는 트라이글라이세라이드의 가용화를 개선시키는 방법 및 치료제의 개선된 전달 방법을 개시하고 있다. 개시된 제제는 2가지 계면활성제, 트라이글라이세라이드, 및 트라이글라이세라이드, 담체, 또는 트라이글라이세라이드와 담체 둘 다에 가용화될 수 있는 치료제의 조합을 포함한다. '985 호 특허에서는 아미오다론과 임의적인 가용화제(예: 하이드록시프로필 사이클 로덱스트린(HPCD), 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 및 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린의 공액체 같은 사이클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있는 사이클로덱스트린)의 사용을 제안한다. HPCD가 바람직한 사이클로덱스트린이다.
페이텔(Patel) 등의 미국 특허 제6,294,192호에서는 치료 효과량의 소수성 치료제를 가용화시킬 수 있는 트라이글라이세라이드-비함유 경구 약학 조성물을 개시하고 있다. 개시된 제제는 친수성 계면활성제와 소수성 계면활성제의 조합을 포함한다. '192호 특허는 아미오다론과 임의적인 가용화제(예: HPCD 및 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 같은 사이클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있는 사이클로덱스트린)의 사용을 제안한다. HPCD가 바람직한 사이클로덱스트린이다.
페이텔 등의 미국 특허원 제20020012680호에는 소수성 치료제, 및 하나 이상의 친수성 계면활성제와 하나 이상의 소수성 계면활성제를 포함하는 담체를 포함하는 트라이글라이세라이드-비함유 약학 조성물이 개시되어 있다. 이 특허원에서는 적합한 소수성 치료제로서 아미오다론의 사용을 청구하고 있지만 교시하고 있지는 않다. 청구된 제제는 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린일 수 있는 가용화제를 추가로 포함할 수 있다.
스텔라 등의 미국 특허 제5,874,418호 및 제6,046,177호에는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린-함유 고체 약학 조성물 및 제제, 및 치료제의 지속적이거나, 지연되거나 조절되는 전달을 위한 이들의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 치료제, 및 임의적으로 하나 이상의 방출 속도 개질제의 물리적 혼합물을 함유하는 제제를 개시하고 있다. 두 특허는 모 두 가용성이 불량한 약물의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 존재하에서의 상대적인 용해도 증가가 결합 상수와 존재하는 SAE-CD의 몰 농도의 곱임을 교시하고 있다. 달리 말해, 스텔라 등은 상기 기재된 화학식에 의해 SBE-CD의 약물로의 결합이 결정됨을 개시하고 있다. 아미오다론은 사용될 수 있는 여러 약물중 하나로서 나열되어 있다.
스텔라 등의 미국 특허 제5,134,127호 및 제5,376,645호에는 SAE-CD 및 약물을 함유하는 비경구 제제가 개시되어 있다. 아미오다론은 사용될 수 있는 약물의 목록에 포함되어 있지 않다.
코츠(Coates) 등의 국제 특허 공개 제WO 91/13100호에는 아미오다론 및 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-카복시프로필)-β-사이클로덱스트린(β-CDNSc)을 함유하는 IV 주사용 액상 제제가 개시되어 있다. 개의 생체내 연구에서는, β-CDNSc와 함께 또는 β-CDNSc 없이 5 mg/kg 아미오다론을 함유하는 용액을 개체에 정맥내 투여하였다. 사이클로덱스트린-함유 제제의 투여 후 AUC(0-24) 및 Cmax가 증가되었지만, AUC(0-무한대) 및 제거 반감기에서는 큰 변화가 발견되지 않았다. 보고된 바에 의하면, β-CDNSc는 아미오다론의 정맥내 주사 후 관찰되는 통상적인 부작용을 없앴다. 아미오다론의 반감기에 관한 데이터는 매우 가변적이었다(17.646 h ±14.04 h(대조용) 및 36.264 h ±32.332 h).
파머(Palmer) 등의 국제 특허 공개 제91/04026호는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, λ-사이클로덱스트린, δ-사이클로덱스트린, 다이메틸-β-사이 클로덱스트린 또는 아미노-사이클로덱스트린과 아미오다론을 함유하는 액상 제제를 개시한다. 아미오다론과 아미노-사이클로덱스트린을 돼지에게 경구 투여하는 돼지에서의 생체내 연구를 수행하였다.
종종 시험관내 용혈 연구에 의해 사이클로덱스트린의 안전성을 비교한다. 도 1(톰슨(Thompson, D.O.), Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104)에 도시된 바와 같이, CAPTISOL® 사이클로덱스트린의 용혈 행태를 모 β-사이클로덱스트린, 시판중인 하이드록시프로필 유도체인 ENCAPSINTM(치환도 ∼4; HP4-β-CD) 및 MOLECUSOLTM(치환도 ∼8; HP8-β-CD), 및 2개의 다른 설포부틸 에테르 유도체 SBE1-β-CD 및 SBE4-β-CD의 용혈 행태와 비교한다. 다른 사이클로덱스트린 유도체와는 달리, SAE-CD 유도체, 특히 CAPTISOL® 사이클로덱스트린(치환도 ∼7; SBE7-β-CD) 및 SBE4-β-CD(치환도 ∼4)는 약학 제제를 가용화시키는데 통상적으로 이용되는 농도에서 본질적으로 용혈 행태를 나타내지 않는다. 이들 SAE-CD는 시판중인 하이드록시프로필 유도체보다 실질적으로 더 낮은 막 손상 가능성을 나타낸다.
황산화된 사이클로덱스트린 유도체도 제조되었으며, 응혈 시간에 대한 이들의 효과가 평가되었다. 황산화된 사이클로덱스트린은 특히 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 비교할 때 응혈 시간을 상당히 방해하는 것으로 밝혀졌다(톰슨, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104).
메틸화된 사이클로덱스트린이 제조되었고, 인간의 적혈구에 대한 이들의 용혈 효과가 평가되었다. 이들 사이클로덱스트린은 보통 정도 내지 심각한 정도의 용혈을 야기하는 것으로 밝혀졌다(죠달(Jodal) 등, Proc. 4 th Int. Symp. Cyclodextrins, (1988), 421-425; 요시다(Yoshida) 등, Int. J. Pharm., (1988), 46(3), 217-222).
개별적인 작용기 때문에, 유도체화된 사이클로덱스트린은 상이한 pH 값의 용액에 존재할 때 그의 이온화 상태 면에서 상이할 수 있다. 카복시-β-사이클로덱스트린(예: 석신일-β-사이클로덱스트린, 6A-아미노-6A-데옥시-N-(3-카복시프로필)-β-사이클로덱스트린)의 작용기는 전형적으로 약 3 내지 5의 pKa를 갖는다. 따라서, 카복시 사이클로덱스트린은 pH 3.5 내지 14의 용액에서 전형적으로 하전된다. pH가 카복시-β-사이클로덱스트린의 작용기의 pKa 미만으로 감소됨에 따라, 사이클로덱스트린의 전체 음전하가 감소된다. HPCD 같은 중성 사이클로덱스트린의 이온화 상태는 약학적으로 관련되는 pH 범위에 걸쳐 변화하지 않는다. 그러나, 대부분의 사이클로덱스트린과는 달리, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)은 1 미만의 pKa를 갖는데, 이는 용액에서 SAE-CD가 약물 제제에 사용 가능한 pH 범위 전체에 걸쳐(pH 1 내지 14) 완전히 이온화된 상태로 유지됨을 의미한다. 설페이트 유도체화된 사이클로덱스트린의 이온화 대 용액 pH의 변화와 관련하여 입수 가능한 문헌은 없지만, 설페이트 유도체화된 사이클로덱스트린도 또한 1 내지 14의 pH 범위에 걸쳐 완전히 이온화되어 있을 것으로 추측된다.
상기 기재된 개시내용은 투여될 때 아미오다론이 이온화된 상태인지의 여부 또는 그의 담체 사이클로덱스트린이 투여시 이온화되는지의 여부를 기재하고 있지 않다.
따라서, 상기 언급된 상이한 사이클로덱스트린 중에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필 사이클로덱스트린만이 비경구 투여에 적합하도록 하기에 충분한 안전성을 나타내었다.
공지 기술중 그 어느 것도 현재 CORDARONE® 제제에 내재하는 단점을 극복할 수 없으며, 아미오다론의 개선된 비경구 제제가 여전히 요구되고 있다. 투명성을 유지하면서 농축된 용액으로부터 용이하게 희석될 수 있고, 생리학적으로 허용가능하거나 그와 관련된 pH에서 투여될 수 있으며, 다양한 저장 조건 하에서 화학적으로 안정하게 유지되며, 취급 및 투여하기가 보다 용이하고, 고혈압, 서맥, 용혈 및 정맥염 같은 현재 시판되는 아미오다론 제제의 부작용의 발생 또는 심각도를 감소시키는 개선된 제제가 여전히 요구되고 있다. 또한, 계면활성제 또는 유기 용매에 수반되는 부작용을 없앤 개선된 비경구 제제가 요구된다. 당해 기술 분야에서는 본원에 청구된 본 발명이 개시되거나 제안된 바 없다.
발명의 개요
본 발명은 다른 공지 제제에 내재된 단점을 모두 또는 일부 극복하고자 한다. 본 발명은 아미오다론의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)계 비경구 제제를 제공한다. 본 발명은, 시험관 내에서 아미오다론을 상당히 침전시키지 않으 면서, 광범위한 생리학적으로 허용 가능한 pH 값 및 아미오다론 농도의 수성 액체로 제조 및 저장될 수 있는 상업적으로 실행 가능한 제제를 제공한다. 이 제제는 광범위한 완충제, 염수 또는 락트산화 링거(Ringer) 용액과 함께 약학적으로 안정하다. 제제는 또한 현재 시판되는 제제보다 더 큰 표면 장력을 갖고, 따라서 적하 계수 주입 세트에서 투여할 때 더욱 정확하게 투여할 수 있다.
SAE-CD 및 아미오다론-함유 제제는 상업적인 제품으로서 사용하기에 충분히 높은 아미오다론 농도 및 안정성을 갖는다. 멸균 여과(예를 들어 0.22 ㎛ 이하의 필터 공극 크기) 및 다른 통상적인 방법에 의해 멸균될 수 있는 투명한 수용액으로서 제제를 제조할 수 있다. 액상 제제는 다양한 저장 조건하에서 안정하며, 또한 후에 용액으로 재구성될 수 있는(reconstitutable) 고체로 전환될 수도 있다. 생리학적으로 허용 가능한 pH 범위에서 주사함으로써 제제를 투여할 수 있다. 매질의 pH에 따라, SAE-CD는 존재하는 아미오다론의 양에 비해 화학량론적 양 미만으로, 화학량론적 양으로, 또는 화학량론적 양보다 많이 존재할 수 있으며, 여전히 투명한 용액을 제공할 수 있다. 예를 들어, 낮은 용액 pH(즉, 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만인 pH) 및 낮은 아미오다론 및 SAE-CD 농도에서는, 화학량론적 양 미만의 SAE-CD를 사용할 수 있고, 주로 비-공유 이온 결합에 의해 아미오다론의 용해도를 향상시킬 수 있다. 다소 낮거나 높은 용액 pH(즉, 아미오다론의 pKa보다 큰 pH) 및 보다 높은 아미오다론 및 SAE-CD의 농도에서는, 화학량론적 양보다 많은 SAE-CD를 사용할 수 있으며, 비-공유 이온 결합 및 봉입 착체의 형성을 통한 착화에 의해 아미오다론의 용해도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 한 요지는 적어도 치료 효과량의 항부정맥제(예: 아미오다론), 및 투명한 용액을 제공하고 약학적으로 허용 가능한 액체 부형제 조성물로 희석될 때 침전을 피하기에 충분한 양으로 존재하는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는 투명한 액상 제제를 제공한다. 제제는, 개체에 투여하기 전에 액상 담체 조성물(예: 염수, 혈장 또는 락트산화 링거 용액)로 희석되는 모용액으로서 제공될 수 있다. 다르게는, 희석하지 않고 투여하기에 적합한 아미오다론 농도의 제제를 제공할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 수성 액상 담체로 희석할 때, 본 제제는 침전되지 않거나 또는 SAE-CD를 함유하지 않는 상응하는 대조용 제제보다 더 적은 침전물을 형성할 것이다. 본 제제는 제제를 희석시키기에 적합하게 만들기 위해 계면활성제를 필요로 하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시태양은 1) 액상 제제가 희석될 수 있고, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 약 1.1 ±0.01 이상이고, 아미오다론 농도가 약 3 mg/ml 이하이며, SAE-CD 농도가 약 4.5 mM(0.9 중량%) 이하이며, 액체의 pH가 약 5.8 이하인 것, 2) 액상 제제가 희석될 수 있고, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 약 1.1 ±0.01 이상이고, 아미오다론 농도가 약 34 mg/ml(50 mM) 이상이며, SAE-CD 농도가 약 55 mM 이상이고, 액상 매질의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만인 것; 3) 제제가, 완충되지 않은 액상 담체에 용해될 때 소정 pH를 제공하는, 후에 용액으로 재구성될 수 있는 완충된 고체로서 제공되는 것; 4) SAE-CD가 설포부틸 에테르 4-β-CD 또는 설포부틸 에테르 7-β-CD인 것; 5) SAE-CD가 (하기) 화학식 1의 화합물 또는 그의 혼합물인 것; 6) 액상 제제가 가용화제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 착화 향상제, 염수, 덱스트로즈, 동결 건조 보조제(예를 들어, 벌크화제(bulking agent) 또는 안정화제), 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것; 7) 액상 제제를 동결 건조시키거나 달리 건조시켜, 수성 액체로 재구성될 때 투명한 용액을 제공하는 재구성 가능한 고체를 형성하는 것; 8) 제제가 완충제를 포함하는 것; 9) 아미오다론을 침전시키지 않으면서, 추가의 SAE-CD를 첨가하지 않고서, 제제가 약학적으로 허용 가능한 수성 액상 담체로 1.5 mg/ml의 아미오다론 농도까지 희석될 수 있는 것; 10) 액상 제제가 다른 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 다른 필적할만한 제제보다 더 높은 아미오다론 농도를 포함하는 것; 및/또는 11) 용액이 약 2.0 mg/ml보다 큰 아미오다론 농도를 갖는 물로 희석될 수 있는 농축된 모 용액인 것을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 SBE7-β-CD 및 아미오다론을 포함하는 즉시 주사 가능한 투명 액상 제제를 제공하며, 이 때 SBE7-β-CD는 약 0.3 중량% 이상의 양으로 존재하고, 아미오다론은 1 내지 2 mg/ml의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 요지는 SBE7-β-CD 및 아미오다론을 포함하는 희석 가능한 농축 액상 제제를 제공하는데, 여기에서 아미오다론은 약 2 mg/ml보다 많은 양으로 존재하고, 아미오다론에 대한 SBE7-β-CD의 비는 약 1.1 ±0.01 이상이다.
본 발명의 다른 요지는, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 산-이온화 가능한 약제를 포함하는 수성 액체(이 액체의 pH는 산-이온화 가능한 약제의 pKa에 근접하거나 그 미만이고, 약제는 주로 하나 이상의 비-공유 이온 결합에 의해 사이클로덱스트린에 결합함)를 제공하는 단계를 포함하는, 산-이온화 가능한 약제의 용 해도를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시태양은 1) 산-이온화 가능한 화합물이 아미오다론이고, SAE-CD의 농도가 약 0.025 M 미만인 것; 2) 수성 액체가 약 0.5 M 미만의 농도로 존재하는 염 또는 완충제를 추가로 포함하는 것; 3) 액체의 pH가 산-이온화 가능한 약제의 pKa보다 0.1 pH 단위 이상 적은 것; 4) 산-이온화 가능한 약제가 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 4급 아민, 방향족 아민, 불포화 아민, 에놀, 1급 티올, 2급 티올, 설포늄 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산-이온화 가능한 작용기를 포함하는 것; 및/또는 5) 액체의 pH가 산-이온화 가능한 약제의 pKa보다 0.5 pH 단위 이하로 더 큰 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시태양은 1) 제제가 25℃ 이상, 35℃ 이상, 45℃ 이상 또는 50℃ 이상에서 제조된 것; 2) 제제가 주위 온도에 근접하는 온도에서 제조된 것; 및/또는 3) SAE-CD 및/또는 다른 가용화제를 포함하는 용액으로 농축된 제제를 희석시킬 수 있는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 요지는 항부정맥제, SAE-CD 및 임의적으로 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 재구성 가능한 고체 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물을 수성 액체로 재구성하는 경우, 이는 주사 또는 주입에 의해 개체에게 투여될 수 있는 액상 제제를 형성한다. 다르게는, 재구성 가능한 고체는 농축된 재구성된 액체를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 항부정맥제를 포함하는 액상 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 항부정맥제를 투여하는 방법을 제공한 다. 제제를 정맥내, 피하, 진피내, 복강내 또는 근육내 투여할 수 있다.
본 발명의 방법의 구체적인 실시태양은 1) 액상 제제를 주사 또는 주입에 의해 투여하는 방법; 2) SAE-CD와 아미오다론, 및 임의적으로 하나 이상의 구성성분을 용액 중에서 혼합하여 액상 제제를 형성하는 초기 단계를 추가로 포함하는 방법; 3) 투여하기 전에 약학적으로 허용 가능한 액상 담체에서 액상 제제를 희석시키는 단계를 추가로 포함하는 방법; 4) SAE-CD와 아미오다론을 포함하는 재구성 가능한 고체와 액상 담체를 혼합함으로써 액상 제제를 형성시키는 단계를 포함하는 방법; 5) 액상 제제를 본원에 기재된 바와 같이 제형화시키는 방법; 6) 액상 제제가 현재 시판중인 제제와 비교하여 개체에서 고혈압, 서맥 및/또는 심실성 빈맥을 동등하게 또는 더 적게 야기하는 방법; 7) 액상 제제가 현재 시판되는 아미오다론의 제제와 비교하여 동등하거나 개선된 화학적 안정성 특징을 제공하는 방법; 8) 액상 제제가 시판중인 Cordarone® IV 제제와 유사한 심박수 반응을 제공하는 방법; 및/또는 9) 액상 제제가 시판되는 Cordarone® IV 제제와 유사한 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 제공하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 SAE-CD 및 항부정맥제를 기제로 하는 액상 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 요지는 SAE-CD를 포함하는 제1 약학 조성물 및 항부정맥제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 특징, 이점 및 실시태양은 실시예를 수반하는 하기 상세한 설명에 의해 당업자에게 명백해질 것이다.
하기 도면은 본 명세서의 일부이고, 본 발명의 특정 양상을 추가로 도시하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제공되는 특정 실시태양의 상세한 설명과 함께 이들 하나 도면중 하나 이상을 참조함으로써 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1은 상이한 사이클로덱스트린의 용혈 활성을 비교하는 종래 기술의 그래프이다.
도 2는 pH 4.5로 조정된 물(◆)중에서, 또한 pH 4.5의 0.5M 시트레이트 완충액(△)중에서, 아미오다론 하이드로클로라이드 및 SBE7-β-CD를 사용하여 수행한 실온 상 용해도 연구에서 수득된 데이터를 도시한다.
도 3은 pH 4.5(◆), 7.0(■) 및 8.0(▲)으로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 SBE7-β-CD를 사용하여 수행한 실온 상 용해도 연구에서 수득된 데이터를 도시한다.
도 4는 pH 4.5로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 사이클로덱스트린 SBE7-β-CD(◆), HP4-β-CD(□) 및 HP8-β-CD(△)를 사용하여 수행한 실온 상 용해도 연구에서 수득된 데이터를 도시한다.
도 5는 pH 7.0으로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 사이클로덱스트린 SBE7-β-CD(■), HP4-β-CD(□) 및 HP8-β-CD(△)를 사용하여 수행한 실온 상 용해도 연구로부터 수득된 데이터를 도시한다.
도 6은 pH 8.0으로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 사이클로 덱스트린 SBE7-β-CD(▲), HP4-β-CD(□) 및 HP8-β-CD(△)를 사용하여 수행된 실온 상 용해도 연구로부터 수득된 데이터를 도시한다.
도 7은 SBE7-β-CD(pH 4.5(◆) 및 pH 6.0(■)) 및 pH 3.9의 아미오다론 HCl 시판 제제(△)를 사용하여 수행한 실온 표면 장력 연구로부터 수득된 데이터를 도시한다. 모 제제를 희석시키기 위하여 물중 5% 덱스트로즈를 사용하였다.
도 8은 SBE7-β-CD(pH 4.5(◆) 및 pH 6.0(□)) 및 pH 3.9의 아미오다론 HCl 시판 제제(△)를 사용하여 수행한 실온 장성 연구로부터 수득된 데이터를 도시한다. 모 제제를 희석시키기 위하여 물중 5% 덱스트로즈를 사용하였다.
도 9는 아미오다론 HCl 및 SBE7-β-CD를 함유하는 다양한 용액 조성물을 도시한다. 까맣게 칠해진 부호는 실온에서 제조된 용액을 나타내고, 칠하지 않은 부호는 >50℃의 온도에서 제조된 후 냉각된 용액을 나타낸다. 선은 희석될 수 있는 용액과 희석될 수 없는 용액 사이의 대략적인 분리를 나타낸다.
아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 아미오다론의 종래 기술 제제에 존재하는 공지의 단점을 모두 또는 일부 극복한다. 본 제제는 일반적으로 시판되는 아미오다론 제제에서 발견되는 유해한 부형제를 배제한다. 또한, 본 제제는 CORDARONE® 제제와 비교하여 증가된 표면 장력을 갖는다. 본 제제는 또한 침전물을 형성시키지 않으면서 광범위한 pH 값에서 희석될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 아미오다론은 아미오다론의 모든 중성 및 염 형태를 포함한다. N-데스에틸아미오다론(DEA)은 사람에 있어서 아미오다론의 주요한 활성 대사산물이다. 용어 아미오다론은 또한 DEA 및 그의 모든 중성 및 염 형태를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 산-이온화 가능한 약제는 산의 존재하에 이온화되기 시작하거나 이온화되는 임의의 화합물을 의미하는데 사용된다. 산-이온화 가능한 약제는 산에 노출될 때 또는 산성 매질중에 위치될 때 이온화되기 시작하는 하나 이상의 산-이온화 가능한 작용기를 포함한다. 예시적인 산-이온화 가능한 작용기는 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 4급 아민, 방향족 아민, 불포화 아민, 1급 티올, 2급 티올, 설포늄, 하이드록실, 에놀 및 화학 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다른 작용기를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 비-공유 이온 결합은 음이온 부류와 양이온 부류 사이에서 형성되는 결합을 일컫는다. 이 결합은 두 부류가 함께 염 또는 이온쌍을 형성하도록 비-공유 결합이다. SAE-CD는 이온쌍의 음이온 부류를 제공하고, 산-이온화 가능한 약제는 이온쌍의 양이온 부류를 제공한다. SAE-CD가 다가이기 때문에, SAE-CD는 하나 이상의 산-이온화 가능한 약제와 함께 이온쌍을 형성할 수 있다.
산-이온화 가능한 약제가 비-공유 이온 결합에 의해 결합되는 정도 대 봉입 착체 형성은 예컨대 1HNMR, 13CNMR 또는 환상 이색성(CD) 같은 방법을 이용하여 분광분석법에 의해, 또한 산-이온화 가능한 약제와 SAE-CD의 상 용해도 데이터의 분 석에 의해 결정될 수 있다. 당업자는 용액에서 이루어진 각 유형의 결합의 양을 추정하는 이들 통상적인 방법을 이용하여, 두 부류 사이의 결합이 비-공유 이온 결합에 의해 주로 이루어지는지 또는 봉입 착체 형성에 의해 주로 이루어지는지의 여부를 결정할 수 있다. 두 가지 수단에 의해 SAE-CD에 결합하는 산-이온화 가능한 약제는 일반적으로 2상(biphasic) 상 용해도 곡선을 나타낼 것이다. 비-공유 이온 결합이 봉입 착체 형성보다 우세한 조건하에서는, 상 용해도 데이터가 이러한 조건 하에서 두 부류 사이의 상당한 결합을 나타냄에도 불구하고, NMR 또는 CD에 의해 측정된 봉입 착체 형성의 양은 감소될 것이며; 또한, 상 용해도 데이터로부터 결정될 때 산-이온화 가능한 약제의 고유 용해도는 일반적으로 이러한 조건하에서 기대되는 것보다 더 높을 것이다.
본원에 사용되는 용어 재구성 가능한 고체는 수성 액상 매질에서 용해되어 재구성된 액체를 형성할 수 있는(용해 후, 액상 매질은 육안상 투명함) 고체를 의미하는데 사용된다. 본 발명에 따른 재구성 가능한 약학 제제는 항부정맥제, SAE-CD 및 임의적으로 하나 이상의 다른 약학 부형제를 포함한다. SAE-CD와 아미오다론 및 임의적으로 다른 성분을 포함하는 액체 수용액으로부터 액상 매질을 제거하여 고체를 형성함으로써, 재구성 가능한 고체를 제조할 수 있다. 조성물은 고체 SAE-CD, 및 항부정맥제와 임의적으로 하나 이상의 다른 고체 약학 부형제를 포함하는 항부정맥제-함유 고체의 혼합물을 포함하여, 재구성되기 전에 항부정맥제중 다량이 SAE-CD와 착화되지 않도록 할 수 있다. 다르게는, 조성물은 재구성 전에 항부정맥제중 다량이 SAE-CD와 착화되는, SAE-CD와 항부정맥제의 고체 혼합물을 포함할 수 있다. 재구성 가능한 고체는 통상 8 중량% 미만의 물을 포함한다. 재구성 가능한 고체 제제는 시판되는 Cordarone® 제제와 비교하여 동일하거나 개선된 아미오다론의 화학적 안정성을 제공한다. 이 조성물을 수용액으로 재구성시켜, 주사 또는 주입에 의해 개체에 투여되는 항부정맥제와 다른 약제를 함유하는 액상 제제를 형성시킨다. 재구성 가능한 제제의 제조에 사용되는 액상 제제는, 희석된 액상 제제 또는 농축된 액상 제제에 대해 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 동일한 아미오다론 약제에 대한 SAE-CD의 몰비를 유지하면서, 본 발명의 액상 제제에 전형적으로 사용되는 것보다 높은 농도로 SAE-CD 및 항부정맥제를 함유하도록 제조될 수도 있다. 소정량의 수성 액체를 사용하여 소정 온도에서 고체를 재구성한 후 희석될 수 있거나 희석될 수 없는 재구성된 액상 제제를 형성하도록 재구성 가능한 고체를 제조할 수 있다. 가열하면서, 약 1.09 미만의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 갖는 재구성 가능한 고체에 충분량의 수성 액체를 첨가함으로써, 물로 희석될 수 없는 재구성된 액상 제제를 제조할 수 있다. 약 1.1 ±0.01 이상의 몰비를 갖는 SAE-CD와 아미오다론의 혼합물을 포함하는 재구성 가능한 고체를 물에 용해시킴으로써, 희석될 수 있는 재구성된 액상 제제를 제조할 수 있다. 본 출원인은 본 발명에 따른 임의의 조성물이 SAE-CD를 함유하는 다른 액체로 용해 또는 희석될 수 있음에 주목하였다.
하기 방법중 임의의 방법에 따라 재구성 가능한 조성물을 제조한다. 먼저 본 발명의 액상 제제를 제조한 다음, 동결 건조, 분무 건조, 분무 동결-건조, 진공-건 조, 역용매 침전, 초임계 유체 또는 근초임계 유체를 사용하는 다양한 방법, 또는 재구성에 적합한 분말 또는 고체를 제조하는 것으로 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 고체를 제조한다.
재구성 가능한 고체는 분말, 유리질 고체, 다공질 고체 또는 미립자일 수 있다. 재구성 가능한 고체는 결정질 또는 비정질일 수 있다.
본 발명에 따른 SAE-CD-함유 조성물 또는 제제와 관련하여 사용되는 용어 희석 가능한이란, SAE-CD 및 활성제(예: 아미오다론)를 함유하고, 약 1.5 mg/ml의 아미오다론 농도로 희석될 때 투명한 용액을 유지하면서 침전 없이(즉, 침전이 일어나더라도 활성제의 약 3 중량% 이하임, 달리 말해 침전이 미미함) 추가로 희석될 수 있는(실온, 예를 들어 약 20 내지 28℃ 같은 주위 온도에서 물중 덱스트로즈(5%) 또는 물을 사용하여) 액상 제제를 일컫는다. 희석 가능한 SAE-CD 및 활성제-함유 액체를, SAE-CD를 함유하지 않는 다른 용액으로 희석시킬 수 있으며, 생성된 희석된 용액은 활성제를 상당히 침전시키지 않으면서 보다 낮은 활성제 농도를 가질 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 희석될 수 없는 SAE-CD 및 활성제-함유 용액은 다른 용액으로 희석될 때 상당량(활성제의 >3 중량%)의 침전을 형성시킬 것이다.
희석된 용액중 SAE-CD에 대한 아미오다론의 최종 몰비가 본원에 기재된 바와 같은 요구되는 범위 내에 있는 한, 실온에서 물로 희석될 수 없는 용액을 SAE-CD를 함유하는 용액으로 희석시킬 수 있도록 만들 수 있음에 주목해야 한다. 실시예 15는, 한 용액(25℃에서 ∼25 mM 시트레이트 완충제를 사용하여 pH 3.5, SAE-CD(23% w/v) 및 아미오다론 하이드로클로라이드(68.2 mg/ml)를 함유하고, 1.02의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 가짐) 23 ㎕를 SAE-CD(0.037 mM)를 함유하는 다른 용액(25℃에서 물중 5% 덱스트로즈) 977 ㎕로 희석시키는 절차를 상세히 기재하고 있다. 희석된 용액은 1.19의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 비를 갖고 투명하다. 따라서, 본 발명은 희석된 용액중 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 ≥1.1 ±0.01이 되도록 이전의 희석될 수 없는 용액을 SAE-CD 함유 제2 용액으로 희석시키는 단계를 포함하는, 이전의 희석될 수 없는(본원에 정의된 바와 같음) 아미오다론-함유 용액을 희석될 수 있도록 만드는 방법을 제공한다.
온도는 용액의 희석가능성에 대해 특정 효과를 갖는다. 일반적으로, 용액이 희석 가능한지 아닌지의 여부는 약 25℃ 또는 주위 온도(예: 20 내지 28℃)에서 결정한다. >30℃, >40℃, >50℃ 같은 승온에서 희석시킴으로써, 약 25℃에서 희석될 수 없는 용액을 실온의 물로 희석될 수 있도록 할 수 있다. 이 가열된 희석은, 처음의 25℃ 용액을 가열된 용액으로 희석시킴으로써, 또는 처음부터 주위 온도인 두 용액을 혼합하고 가열함으로써 수행할 수 있다. 다르게는, 두 용액을 별도로 가열한 다음 혼합할 수 있다.
주위 온도에서 SAE-CD 및 아미오다론-함유 용액의 희석가능성은, 혼합하기 전에 전형적으로 용액을 가열하지 않는 임상 환경에서 특히 중요하다. 따라서, 본 발명은 계면활성제, 유기 용매, 비누, 세제 또는 이러한 다른 화합물을 필요로 하지 않으면서 주위 온도에서 희석될 수 있는 아미오다론의 용액을 제공한다.
본원에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 액상 담체는 비경구 제제를 희석 또는 용해시키기 위해 약학 분야에서 사용되는 임의의 수성 매질이다.
본 발명의 제제는 아미오다론 및 하기 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함한다:
Figure 112004050635412-pct00004
상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상 또는 R 1과 R2중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기, 바람직하게는 -O-(CH 2)mSO3 - 기, 예를 들어 -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2 CH2CH2SO3 -이고;
m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4이며;
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 예컨대 H+, 알칼리금속(예: Li+, Na+, K+), 알칼리토금속(예: Ca+2, mg+2 ), 암모늄 이온 및 아민 양이온(예: (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알칸올아민 및 (C4-C8)-사이클로알 칸올아민의 양이온)을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
액체 또는 고체 제제에 사용되는 SAE-CD는 스텔라 등의 미국 특허 제5,376,645 호 및 제5,134,127 호(이들은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 기재되어 있다. 제조 방법은 적절한 온도, 예를 들어 70 내지 80℃에서 염기 수용액에 사이클로덱스트린을 가능한 최고 농도로 용해시킴을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원의 사이클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 존재하는 1급 CD 하이드록실기의 몰수에 상응하는 양의 적절한 알킬 설톤을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 이종 상이 최대한으로 접촉하도록 한다. 한 실시태양에 따라, SAE-CD는 SBE-7-β-CD(CAPTISOL® 사이클로덱스트린) 또는 SBE-4-β-CD이다.
본원에 사용되는(예를 들어, -O-(C2-C6-알킬렌)SO3 - 기 또는 알킬아민에서) 용어 "알킬렌" 및 "알킬"은 각각 선형, 환상 및 분지된, 포화 및 불포화(즉, 하나의 이중 결합을 함유함) 2가 알킬렌기 및 1가 알킬기를 포함한다. 이와 관련하여 용어 "알칸올"은 마찬가지로 알칸올기의 선형, 환상 및 분지된, 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하며, 이 때 하이드록실기는 알킬 잔기 상의 임의의 위치에 놓일 수 있다. 용어 "사이클로알칸올"은 치환되거나(예컨대, 메틸 또는 에틸에 의해) 치환되지 않은 환상 알콜을 포함한다.
본 발명은 화학식 1에 기재된 구조를 갖는 사이클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이 조성물 전체는 평균적으로 사이클로덱스트린 분자당 1 내지 3n+6개의 알킬설폰산 잔기를 함유한다. 본 발명은 또한 단일 유형의 사이클로덱스트린 유도체를 함유하거나, 또는 단일 유형 사이클로덱스트린 유도체를 50% 이상 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 사이클로덱스트린 유도체는 정제된 조성물로서, 즉 사이클로덱스트린 유도체(들)를 90 중량% 또는 95 중량% 이상 함유하는 조성물로서 수득된다. 바람직한 실시태양에서는, 사이클로덱스트린 유도체(들) 98 중량% 이상을 함유하는 정제된 조성물이 수득된다.
본 발명의 몇몇 조성물에서는, 미반응 사이클로덱스트린이 실질적으로 제거되고, 사이클로덱스트린 유도체-함유 조성물의 성능에 중요하지 않은 불순물(즉, 조성물의 < 5 중량%)만 잔류하게 된다.
예시적인 SAE-CD 유도체는 n이 5, 5, 5 및 6이고 m이 4인 화학식 1의 SAE-CD 유도체에 상응하는 SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD 및 SBE4-γ-CD를 포함하며; 각각 4, 7, 11 및 4개의 설포알킬 에테르 치환기가 존재한다. 이들 SAE-CD 유도체는 수용성이 불량한 약물(예: 아미오다론)의 용해도를 종래 기술에서는 제안되거나 개시되지 않은 방식으로 다양한 정도까지 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
"치료제/SAE-CD 착체"는 일반적으로 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체와 치료제의 봉입 착체 또는 클라트레이트(clathrate)를 의미한다. 분자 착체에 존재하는 치료제:SAE-CD의 비는 변할 수 있으며, 몰 기준으로 약 0.33 내지 약 3의 범위일 수 있다. 본원에 기재되어 있는 투여형의 다른 실시태양에서, 치료제:SAE-CD의 비는 몰 기준으로 약 0.05 내지 약 20, 약 0.1 내지 약 10, 또는 약 0.25 내지 약 2.5이다. 따라서, SAE-CD는 일반적으로 치료제보다 과량으로 존재 하게 되지만 그렇게 되어야 할 필요는 없다. 과량의 정도는 약제의 고유 용해도, 약제의 예측되는 투여량 및 특정 약물(약제)와 특정 SAE-CD 사이의 봉입 착화의 결합 상수에 의해 결정된다.
"착화된"은 "클라트레이트 또는 봉입 착체의 일부임"을 의미한다. 즉, 착화된 치료제는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체와의 봉입 착체 또는 클라트레이트의 일부이다. "다량"은 치료 화합물의 약 50 중량% 이상을 의미한다. 다양한 특정 실시태양에서는, 약학 제제 내에 있는 동안 치료제의 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 75 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 95 중량% 이상이 SAE-CD와 착화될 수 있다. 착화되는 약물의 실제 백분율은 특정 약물에 대한 특정 SAE-CD의 착화를 특징짓는 착화 평형상태 상수에 따라, 또한 착화에 이용될 수 있는 SAE-CD와 약물의 농도에 따라 변한다.
SAE-CD가 양으로 하전된 산-이온화 가능한 화합물과 하나 이상의 이온 결합을 형성할 수 있는 조건하에서, SAE-CD는 낮은 농도로 존재할 수 있으며, SAE-CD에 대한 약물의 비는 1보다 클 수 있다. 따라서, 약물의 50% 미만이 봉입 착체 방식으로 SAE-CD와 착화될 수 있으며, 약물의 50% 이상 또는 미만이 SAE-CD에 비-공유 이온 결합할 수 있다.
SAE-CD는 다른 유도체화된 사이클로덱스트린이 음으로 하전되거나 중성이거나에 관계없이 임의의 다른 유도체화된 사이클로덱스트린보다 훨씬 더 우수하게 아미오다론을 가용화시킨다. 아래 표는 다음 몇몇 상이한 사이클로덱스트린에 의한 아미오다론의 가용화를 비교한 결과를 포함한다: 1) 약 3의 치환도를 갖는 석신일 유도체는 pH 값이 pKa에 근접하여 그보다 더 높아짐에 따라 음으로 하전되기 시작할 수 있는 사이클로덱스트린 강으로부터 탄소 3개만큼 이격된 작용기를 함유함(pKa ∼4-5, 사이클로랩(Cyclolab), 헝가리 부다페스트); 2) 약 14의 치환도를 갖는 설페이트 유도체는 pH 1 내지 14에서 완전히 이온화되는, 사이클로덱스트린 강에 인접하여 위치된 설페이트 작용기를 함유함(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스); 3) 1 내지 14의 pH 범위에 걸쳐 전하를 갖지 않는, 약 14의 치환도를 갖는 메틸 유도체, 예컨대 다이메틸-베타 사이클로덱스트린(시그마-알드리치, 미국 미주리주 세인트 루이스); 4) 약 8의 치환도를 갖는 2-하이드록시프로필 유도체(HP8-β-CD), 1 내지 14의 pH에 걸쳐 중성임(리써치 다이아그노스틱스, 인코포레이티드(Research Diagnostics, Inc.), 미국 뉴저지주 플랜더스); 5) 약 4의 치환도를 갖는 2-하이드록시프로필(HP4-β-CD), 1 내지 14의 pH에 걸쳐 중성임(리써치 다이아그노스틱스, 인코포레이티드, 미국 뉴저지주 플랜더스); 및 6) 약 7의 치환도를 갖는 본 발명에 따른 설포부틸 에테르 유도체.
표에 기재된 바와 같이, SEB7-β-CD는 각각 실온, pH 4.5 및 0.09M 사이클로덱스트린에서 아미오다론을 가용화시킴에 있어서 석신일 유도체, 설페이트 유도체, 메틸 유도체, HP8-β-CD 및 HP4-β-CD보다 39배, 138배, 1.7배, 3.3배 및 3.6배 더욱 효과적이다. pH 7 및 다른 사이클로덱스트린 농도에서 유사하게 관찰할 수 있다.
β-사이클로덱스트린 유도체 사이클로덱스트린 농도(M) 아미오다론 HCl 용해도( mg/ml)
pH 4.5 pH 7.0 pH 8.0
석신일(DS∼3) 0.09 1.10 0.28
0.13 3.47 0.46
설페이트(DS∼14) 0.09 0.31 0.09
0.13 0.70 0.11
메틸(DS∼14) 0.09 24.54 6.32
0.13 24.93 9.54
2-하이드록시프로필(DS∼8) 0.09 12.83 0.10 0.04
0.13 15.75 0.29 0.17
2-하이드록시프로필(DS∼4) 0.09 11.76 0.09 0.03
0.13 14.87 0.25
설포부틸 에테르(DS∼7) 0.09(∼20 중량%) 42.73 7.20 1.06
0.13(∼30 중량%) 51.07 9.92 1.50

상기 데이터는 SAE-CD가 매질의 pH 또는 비교되는 사이클로덱스트린의 전하 상태와는 관계없이 다른 사이클로덱스트린에 비해 개선된 아미오다론 용해도를 제공함을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 아미오다론을 포함하는 비경구 제제에 SAE-CD를 포함시키는 단계를 포함하는, 아미오다론을 가용화시키는 개선된 방법을 제공한다.
상 용해도 데이터는, 아미오다론이 설포부틸 에테르-7-β-사이클로덱스트린(SBE7-β-CD)과 착화될 때 전형적인 유형 AL 결합 곡선을 따르지 않음을 나타낸다. 달리 말해, SBE7-β-CD와 착화될 때 아미오다론의 용해도는 pH 4.5에서 예측한 것보다 훨씬 더 높다. 10 내지 40% w/v의 사이클로덱스트린 농도에서 SBE7-β-CD와 아미오다론의 결합 곡선은 y-절편에 대해 예기치 못한 높은 값을 추정하여, 아미오다론의 수용해도가 0.2 내지 0.5 mg/ml(0.00029 내지 0.00073몰)의 보고된 값보다 몇배 더 큼을 암시한다. 0 내지 약 0.025M의 SBE7-β-CD 농도에서의 결합 등온선의 추가적인 평가는 SBE7-β-CD 농도의 온건한 증가에 따른 아미오다론 용해도의 예기 치 못한 극적인 증가를 보여준다. pH 4.5에서, 0.023M SBE7-β-CD의 용액은 아미오다론 약 0.04M(27 mg/ml)까지 가용화시킬 수 있다. 그러나, 동일한 몰 농도의 HP4-β-CD 또는 HP8-β-CD는 pH 4.5에서 아미오다론 약 0.007몰(5 mg/ml)을 가용화시킬 수 있을 뿐이다.
도 2는 pH 4.5(염산/수산화나트륨으로 조정된 pH) 및 약 25℃에서 SBE7-β-CD 및 아미오다론의 상 용해도 곡선을 도시한다. 데이터는 2상 결합의 존재를 나타내는데, 하나의 결합 유형은 낮은 아미오다론 및 낮은 사이클로덱스트린 농도에서 우세하고, 다른 결합 유형은 보다 높은 아미오다론 및 보다 높은 사이클로덱스트린 농도에서 우세하다. 아미오다론이 부분적으로 또는 완전히 이온화되는 pH 값(pH <6)에서, SAE-CD 농도가 약 0.025 M에 근접하거나 그 미만이고 아미오다론 농도가 약 0.045 M에 근접하거나 그 미만일 때에는, 아미오다론과 사이클로덱스트린 사이의 이온 결합이 우세하다. 동일한 pH 범위에서, SAE-CD 농도가 약 0.025 M을 초과하고 아미오다론 농도가 약 0.045 M에 근접하거나 그를 초과할 때에는, 아미오다론과 사이클로덱스트린 사이의 봉입 착체 형성이 우세하다. 이러한 독특한 2상 결합 특성은 다른 사이클로덱스트린 및 산-이온화 가능한 약제에서는 관찰되지 않았다. 도 2는 또한 0.5 M 시트레이트 완충제, pH 4.5 및 증가하는 양의 SBE7-β-CD의 존재하에서의 아미오다론의 용해도에 대한 상 용해도 곡선도 도시한다. 완충제에 존재하는 전하의 존재로 인해 비-공유 결합이 모두는 아니더라도 대부분 제거되어, 상기 기재된 바와 같이 아미오다론의 용해도가 증가하게 된다. 따라서, SAE-CD와 아미오다론의 2상 결합 특징은 통상적인 선형 결합으로 변화될 수 있으며, 이 때 결합은 하전된 화학종의 첨가에 의해 봉입 착체 형성을 통해 주로 이루어진다. 그러므로, 본 발명은 산-이온화 가능한 약제를 음으로 하전된 사이클로덱스트린과 혼합하여 산-이온화 가능한 약제의 pKa 미만이거나 그에 근접하는 pH를 갖는 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 산-이온화 가능한 약제의 용해도를 개선시키는 방법을 제공하다. 혼합물은 임의적으로 완충제 또는 다른 하전된 화학종을 추가로 포함할 수 있으며, 이 경우 완충제 또는 다른 하전된 화학종의 농도는 약 0.5 M 미만이다.
도 3은 pH 4.5(◆), 7.0(■) 및 8.0(▲)으로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 SBE7-β-CD를 사용하여 수행된 상 용해도 연구의 결과를 도시한다. 아미오다론의 pKa 보다 높은 pH 값에서, 아미오다론은 주로 하전되지 않으며; 따라서 SAE-CD와의 결합은 주로 봉입 착화를 통해 이루어지고, pH 4.5에서 관찰된 가용화와 비교하여 전체적인 가용화능이 감소된다.
종래 기술에서 HPCD가 아미오다론의 가용화에 바람직한 사이클로덱스트린이라고 제안하였음에도 불구하고, 이제는 SAE-CD가 시험되는 모든 pH 값에서 아미오다론의 보다 더 우수한 가용화를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 도 4는 pH 4.5로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 사이클로덱스트린 SBE7-β-CD(◆), HP4-β-CD(□) 및 HP8-β-CD(△)를 사용하여 수행된 상 용해도 연구로부터 수득된 결과를 도시한다. SBE7-β-CD와는 달리, HPCD는 아미오다론과의 이온 결합을 나타내지 않아, 보다 불량한 아미오다론 가용화제이다.
다른 사이클로덱스트린과는 달리, SAE-CD는 높은 pH에서도 아미오다론을 가 용화시킬 수 있다. 도 5는 pH 7.0으로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 사이클로덱스트린 SBE7-β-CD(■), HP4-β-CD(□) 및 HP8-β-CD(△)를 사용하여 수행된 상 용해도 연구에서 수득된 데이터를 나타낸 것이다. 도 6은 pH 8.0으로 조정된 물중 아미오다론 하이드로클로라이드 및 사이클로덱스트린 SBE7-β-CD(▲), HP4-β-CD(□) 및 HP8-β-CD(△)를 사용하여 수행된 상 용해도 연구에서 수득된 데이터를 도시한다. HPCD는 어느 pH에서도 아미오다론을 효과적으로 가용화시키지 못했다.
SAE-CD와 아미오다론을 혼합하는 온도는 용액중 아미오다론의 달성될 수 있는 최대 농도에 영향을 끼친다. 가열하지 않은 경우에는, SAE-CD(0.37 M; 80 중량%)의 존재하에서 100 mg/ml 이상의 높은 아미오다론 농도가 달성되어, 약 2.5의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 수득될 수 있다. 그러나, 성분을 50℃ 이상에서 혼합하는 경우에는, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 1.09 미만임에도 불구하고 보다 더 높은 아미오다론 농도를 갖는 투명한 용액을 제조할 수 있다. 아래 표에는 SBE7-β-CD에 의한 아미오다론의 결합에 대한 온도의 효과를 연구한 결과가 상세히 기재되어 있다. 아래 각 용액이 실온으로 냉각된 후에 투명하였음에 주목해야 한다. 또한, 적어도 50 중량% SAE-CD를 사용하여 수행된 절차에서는, 달성될 수 있는 아미오다론의 최대 농도에 도달하지 못하였다. 즉, 나열된 아미오다론의 농도는 투명성에 의해 결정된 최대치 미만이다.
SBE7-β-CD 아미오다론 비
% w/v 몰 농도 몰 농도 mg/ml ami:sbe sbe:ami
15 0.069 0.213 145 3.074 *0.326
30 0.139 0.392 267 2.826 *0.354
30 0.231 0.323 220 1.397 *0.716
*은 침전을 형성하지 않고서는 실온에서 D5W(물중 5% 덱스트로즈)로 희석될 수 없음을 나타낸다.

아미오다론에 대한 SBE7-β-CD의 몰비가 1.09 미만임에도 불구하고 260 mg/ml 이상의 아미오다론 농도가 달성되었다. 본 발명의 액상 제제를 사용하여 267 mg/ml보다 높은 아미오다론 농도를 달성할 수 있음에 주목해야 한다. 상기 표에 상세하게 기재되어 있는 두 제제는 물만으로 희석될 수 없지만, 이들은 최종 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 약 1.1 ±0.01 이상이라면 SAE-CD를 함유하는 물로 희석될 수 있다. 승온, 예를 들어 ≥50℃에서 희석시킬 때에는, 농축된 용액을 희석시켜, 약 1.1 미만의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 갖는 희석된 용액을 형성할 수 있다. 상기 실시태양에서, SAE-CD에 대한 아미오다론의 몰비는 약 0.3 이상이고, 액상 제제는 약 45℃ 이상의 온도에 노출되었다.
달성될 수 있는 아미오다론 최대 농도와 특정 용액이 물만으로 희석될 수 있는지 없는지의 여부 사이에 상당한 차이가 있음에 주목해야 한다. 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 1.1 미만임에도 불구하고, SAE-CD를 사용하여 아미오다론을 가용화시킴으로써 매우 높은 농도를 수득할 수 있다. 이들 높은 농도는 혼합하는 동안 용액을 가열했는지 아닌지의 여부에 관계없이 달성될 수 있다. 가열하지 않은 경우에는, 1.1 미만의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 갖는 제제에서도 약 35 mg/ml의 아미오다론 농도가 쉽게 달성될 수 있다. 가열하는 경우에는, 본원에 기재된 바와 같이 보다 더 높은 아미오다론 농도를 달성할 수 있다. 달리 말해, 혼합하는 동안 수성 매질, SAE-CD 및 아미오다론 혼합물을 가열하는지 아닌지의 여부에 관계없이, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 약 1.1 ±0.01 이상일 때 희석 가능한 액상 제제가 가장 잘 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 약 1.09 ±0.01 이하의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 갖는 액상 제제는 일반적으로 계면활성제, 비누, 세제, 가용화제, 용매 또는 사이클로덱스트린을 함유하지 않는 증류수 또는 다른 액체로 희석될 수 없다. 1.1 미만의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 농도를 갖는 용액을 희석시키고자 하는 경우에는, SAE-CD 및/또는 다른 통상적인 가용화제(계면활성제, 비누, 세제, 용매, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 가용화제)를 희석제 용액에 포함시킴으로써 희석시킬 수 있다.
SAE-CD에 의한 아미오다론 용해의 온도 의존성에 비추어, 가열하지 않고 가용화될 수 있는 아미오다론의 최대량은 통상 가열할 때 가용화될 수 있는 것보다 더 적다. 가열하지 않고 약 25℃에서 수행된 상 용해도 연구로부터 수득된 데이터를 추정함으로써, SAE-CD의 존재하에 약 100 mg/ml 이하의 아미오다론 농도가 달성될 수 있다.
하기 표를 이용하여 실온(가열되지 않음) 및 pH 4.5에서 지시된 아미오다론 농도를 달성하는데 필요한 성분의 비를 예측할 수 있다. 아래 기재된 각 용액은 육안상 투명하지만, 모든 용액이 다 희석될 수 있는 것은 아니다.
SBE7-β-CD 아미오다론(Ami) 비
% w/v 몰 농도 몰 농도 mg/ml ami:sbe sbe:ami
0.5 0.00231 0.000708 0.482 0.306 3.265
1 0.00462 0.0045 3.07 0.973 *1.027
3 0.0139 0.03019 20.6 2.177 *0.459
5 0.0231 0.0423 28.8 1.830 *0.546
30 0.139 0.079 53.8 0.570 1.756
50 0.231 0.106 72.2 0.459 2.181
80 0.370 0.148 100.8 0.400 2.499
*은 침전을 형성시키지 않고서는 실온에서 D5W로 희석될 수 없는 용액을 나타낸다.

약 1.5 mg/ml의 아미오다론 농도의 경우, 한 예시적인 실시태양에서 SAE-CD 농도는 약 0.3% w/v이다.
아미오다론 및 SAE-CD를 함유하는 용액이 전형적인 유형 AL 선형 결합 프로파일을 따르는 경우, SAE-CD에 대한 아미오다론의 비가 전체 농도 범위에서 본질적으로 일정하고 생성되는 용액이 모두 희석될 수 있을 것으로 예측된다. 그러나, 아미오다론 및 SBE7-β-CD는 아미오다론 및 사이클로덱스트린의 농도가 낮을 때 실온의 산성 용액에서 불규칙인 행태를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
용액중 SAE-CD의 농도가 15%로부터 증가하는 SAE-CD의 보다 높은 농도에서는, 달성될 수 있는 용액중 아미오다론의 최대 농도가 증가하고, 그 농도를 달성하는데 필요한 아미오다론에 대한 SBE7-β-CD의 비가 증가한다. SAE-CD의 농도가 약 0.5% 미만인 보다 낮은 SAE-CD 농도에서는, 달성될 수 있는 용액중 아미오다론의 최대 농도가 SBE7-β-CD 농도 증가에 따라 증가하고, 이 농도를 달성하는데 필요한 아미오다론에 대한 SBE7-β-CD의 비가 증가한다. 그러나, 약 0.5% 내지 12%의 SAE-CD 농도에서는, 달성 가능한 최대 아미오다론 농도에서 SBE7-β-CD에 대한 아미오다론의 몰비가 약 1.1% 미만이 되어, 본 발명에 따라 희석될 수 없는 용액이 생성되지만; 형성될 때 용액은 투명하다. 아래 논의되는 도 9는 이러한 예기치 못한 현상을 더욱 상세하게 도시하고 있다.
적절한 완충제를 선택함으로써 단일-상 결합 곡선도 성취할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 다른 공지의 아미오다론-함유 액상 제제보다 더 넓은 범위의 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 트리스, 보레이트 등을 포함한다. 상기 지적한 바와 같이, 용액중 완충제의 이온 강도는 2상 상 용해도 곡선의 발생에 영향을 끼칠 수 있다. 2상 특성이 요구되는 경우에는, 완충제의 이온 강도가 통상 완충제의 종류에 따라 약 0.5 M 미만이 된다. 아미오다론 및 SAE-CD를 제외한 용액중 하전된 화학종의 총 이온 강도가 바람직하게는 약 0.5 M 미만임에 주목해야 한다.
적하 주입 백에 의해 시판중인 CORDARONE® 제제를 투여할 때의 어려움중 하나는 그의 낮은 표면 장력이다. 균일한 방울-크기, 그에 따라 보다 정확한 약물 투여가 이루어질 수 있도록, 물의 표면 장력에 근접하는 표면 장력(∼72 dyne/cm)을 갖는 액상 제제를 갖는 것이 통상적으로 바람직하다. 도 7은 SBE7-β-CD(30 중량%; pH 4.5(◆) 및 pH 6.0(■)) 및 pH 3.9의 시판중인 아미오다론 HCl 제제(△)를 사용하여 수행되는 표면 장력 연구에서 수득된 데이터를 도시한다. 이 실시예에서는, 세 제제를 모두 D5W로 희석시켰다. 정맥내 주입 백 또는 병 내로 희석시키기 위한 모 용액으로서 사용하기 적합한 높은 아미오다론 농도에서, SAE-CD 함유 제제의 표면 장력은 시판중인 아미오다론 HCl 제제의 표면 장력보다 높지만 그에 근접한다. 낮은 아미오다론 농도(≤10 mg/ml 또는 아미오다론이 임상 투여되는 농도에 근접하는 농도, 예를 들어 1.5 mg/ml)에서, SAE-CD 함유 제제가 훨씬 더 높은 표면 장력(약 50 dyne/cm 보다 큼)을 갖도록 제조될 수 있고, 정맥내 적하 주입에 의해 투여하기에 더욱 적합하다. 따라서, 본 발명은 CORDARONE® 제제의 표면 장력보다 더 높은 표면 장력을 갖는, 아미오다론 및 SAE-CD를 포함하는 개선된 아미오다론 함유 비경구 제제를 제공한다.
장성은 비경구 제제의 또 다른 중요한 양상이다. 본 제제는 즉시 주사 가능한 형태 또는 희석된 형태에서 대략 등장성이고 농축된 형태에서 고장성인 비경구 제제를 제공한다. 도 8은 SBE7-β-CD(30 중량%; pH 4.5(◆) 및 pH 6.0(□)) 및 시판되는 pH 3.9 및 25℃의 아미오다론 HCl 제제(△)를 사용하여 수행한 장성 연구로부터 수득된 데이터를 도시한다. 이 연구에서는, 세 제제를 모두 D5W로 희석시켰다. 현재 공지되어 있는 제제와는 달리, 본 제제는 CORDARONE® 제제에 비해 개선된 표면 장력을 보유하면서 대략 등장성으로 될 수 있다. 아미오다론의 농도가 약 10 mg/ml 이하일 때, 약 280 내지 500 mOsm의 장성을 갖도록 본 제제를 제조할 수 있다.
상기 지적한 바와 같이, SAE-CD에 대한 아미오다론의 몰비는 생성되는 용액의 투명도에 영향을 끼친다. 도 9는 가열 방법에 의해 제조되거나(칠하지 않은 부호) 또는 실온에서 제조되는(까맣게 칠한 부호) 아미오다론 HCl 및 SBE7-β-CD를 함유하는 다양한 용액 조성물을 도시한다. 점선은 SAE-CD 또는 다른 가용화제가 첨가되지 않은 용매 중에서 희석될 수 있는 용액과 희석될 수 없는 용액 사이의 대략적인 분리를 나타낸다. 아미오다론 농도가 SAE-CD에 비해 지나치게 높은 경우(예컨대, SAE-CD에 대한 아미오다론의 몰비가 약 0.91보다 크거나 또는 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 약 1.09 ±0.01 이하일 때), 용액은 전형적으로 실온에서 D5W로 희석될 수 없다. 아미오다론 농도가, SAE-CD에 대한 아미오다론의 몰비가 약 0.91 이하이거나 또는 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 약 1.1 ±0.01 이상이도록 하는 농도인 경우, 용액은 통상 실온에서 D5W로 희석될 수 있다.
본 발명의 액상 제제에 화학식 1의 다른 SAE-CD 화합물을 사용할 수 있음을 이해해야 한다. 이들 다른 SAE-CD 제제는 설포알킬기에 의한 치환도, 설포알킬 쇄의 탄소수, 분자량, SAE-CD를 형성하는데 사용되는 기본 사이클로덱스트린에 함유된 글루코피라노즈 단위의 수 및/또는 이들의 치환 패턴 면에서 SBE7-β-CD와 상이하다. 또한, 설포알킬기에 의한 β-사이클로덱스트린의 유도체화는 정밀한 방식은 아니더라도 조절된 방식으로 이루어진다. 이러한 이유로, 치환도는 실제로 사이클로덱스트린당 설포알킬기의 평균 수를 나타내는 수치이다(예를 들어, SBE7-β-CD는 사이클로덱스트린당 평균 7개의 치환기를 갖는다). 또한, 사이클로덱스트린의 하이드록실기의 치환의 위치 화학은 헥소스 고리의 특정 하이드록실기의 치환과 관련하여 가변적이다. 이 때문에, SAE-CD의 제조 동안 상이한 하이드록실기의 설포알킬 치환이 일어날 수 있고, 특정 SAE-CD는 배타적이거나 특이적이지는 않지만 우선적인 치환 패턴을 갖게 된다. 상기의 경우, 특정 SAE-CD의 분자량은 배치마다 달라질 수 있으며, SAE-CD마다 상이하다. 이러한 변화는 모두 착화 평형상태 상수 K1:1의 변화를 일으키며, 이는 다시 목적하는 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비에 영향을 끼친다. 평형상태 상수는 또한 온도에 따라 다소 가변적이고, 제조, 저장, 수송 및 사용동안 일어날 수 있는 온도 변동 동안 약제가 가용화된 상태로 유지되도록 비에 공차가 필요하다. 평형상태 상수는 또한 pH에 따라 가변적이며, 제조, 저장, 수송 및 사용 동안 일어날 수 있는 pH 변동 동안 약제가 가용화된 상태로 유지되도록 비에 공차가 요구된다. 평형상태 상수는 또한 다른 부형제(예: 완충제, 보존제, 산화방지제)의 존재에 의해 가변적이다. 따라서, SAE-CD/아미오다론의 비는 상기 언급된 변수를 상쇄시키기 위하여 변화될(본원에 기재된 비로부터 ±) 필요가 있을 수 있다.
본 발명은 또한 액체 비히클을 함유하는 제1 용기 및 상기 기재된 재구성 가능한 고체 약학 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함하는 약학 키트를 제공한다. 액체 비히클은 물, 덱스트로즈, 염수, 락트산화 링거 용액 같은 수성 액상 담체, 또는 액체 약학 화합물을 제조하기 위한 임의의 다른 약학적으로 허용 가능한 수성 액체 비히클을 포함한다.
착화-향상제를 본 발명의 수성 액상 제제에 첨가할 수 있다. 착화-향상제는 SAE-CD와 아미오다론의 착화를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 착화-향상제가 존재하는 경우, 요구되는 아미오다론에 대한 SAE-CD의 비는 더 적은 SAE-CD가 필요하도록 변화될 필요가 있을 수 있다. 적합한 착화 향샹제는 하나 이상의 약리학적으로 불활성인 수용성 중합체, 하이드록시 산, 및 특정 약제와 사이클로덱스트린의 착화를 향상시키기 위해 액상 제제에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물을 포함한다. 적합한 수용성 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(예: 셀룰로즈의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체 및 한천 같은 폴리사카라이드, 및 카제인 및 젤라틴 같은 폴리펩타이드를 포함한다. 반합성 중합체는 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 같은 이들의 혼합된 에테르 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 카복시메틸셀룰로즈 같은 다른 혼합된 에테르, 및 그의 염, 특히 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 같은 셀룰로즈 유도체를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글라이콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스타이렌 설포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체(예: 카보머)를 포함한다. 적합한 하이드록시 산은 예컨대(한정되지는 않음) 시트르산, 말산, 락트산, 타타르산 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 산을 포함한다.
용해도-향상제를 본 발명의 수성 액상 제제에 첨가할 수 있다. 용해도-향상제는 액상 제제에서의 아미오다론의 용해도를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 착화-향상제가 존재할 때에는, 더 적은 SAE-CD가 요구되도록 아미오다론에 대한 SAE-CD의 비를 변화시킬 필요가 있을 수 있다. 적합한 용해도 향상제는 하나 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 약제의 용해도를 향상시키기 위하여 비경구 제제에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 예컨대 에탄올, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 폴록소머, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 용매를 포함한다.
유도(예를 들어, 처음 10분간에 걸쳐 150 mg(15 mg/분) 후 다음 6시간에 걸쳐 360 mg(1 mg/분)) 및 유지(예를 들어, 나머지 18시간에 걸쳐 540 mg(0.5 mg/분))를 위한, 치명적인 부정맥을 억제하기에 적절한 아미오다론의 투여 수준은, 아미오다론에 대한 가치있는 문헌, 특히 CORDARONE® 제품용 포장 간지로부터 유도될 수 있다. 또한, 당해 분야에서의 통상적인 관행에 따라 환자에서 목적하는 효과를 달성하기 위하여 마취 전문의 및/또는 내과의가 투여량을 변경할 수 있다.
약학 분야에서 사용되는 화합물이 통상 다양한 기능 또는 목적을 수행함을 알아야 한다. 따라서, 본원에서 명명된 화합물이 한번만 언급되거나 또는 본원에서 둘 이상의 용어를 한정하는데 사용되는 경우, 그의 목적 또는 기능이 명명된 목적(들) 또는 기능(들)으로만 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다. 없어서는 안되는 것은 아니지만, 본 발명의 제제는 보존제, 산화방지제, 완충제, 산화제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 용해도-향상제, 착화 향상제, 용매, 전해질, 염, 물, 글루코즈, 안정화제, 장성 개질제, 소포제, 오일, 벌크화제, 동결 방지제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알칼리화제"는 생성물 안정성을 위해 알칼리성 매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예를 들어(한정하는 것은 아님) 암모니아 용액, 탄산암모늄, 다이에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 다이에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산, 트롤라민, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "산성화제"는 생성물 안정성을 위해 산성 매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예를 들어(한정되지는 않음) 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 퓨마르산 및 다른 알파 하이드록시 산, 염산, 아스코브산, 인산, 황산, 타타르산, 질산 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 "보존제"란 용어는 미생물의 성장을 방지하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예를 들어(한정하는 것은 아님) 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 티메로살, 메타크레졸, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 벤조산칼륨, 솔브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 솔브산, 티몰, 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "산화방지제"는 산화를 억제하여, 산화 과정에 의한 제제의 열화를 방지하는데 사용되는 약제를 의미한다. 이러한 화합물은 예로서(한정되는 것은 아님) 아세톤, 중황산나트륨, 아스코브산, 아스코빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 수소화인산, 모노티오 글라이세롤, 프로필 갈레이트, 아스코브산나트륨, 시트르산나트륨, 황화나트륨, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 나트륨 폼알데하이드 설폭실레이트, 티오글리콜산, 메타중아황산나트륨, EDTA(에데테이트), 펜테테이트 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "완충제"는 희석시 또는 산 또는 알칼리의 첨가시 pH의 변화에 저항하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예를 들어(한정되지는 않음) 아세트산, 아세트산나트륨, 아디프산, 벤조산, 벤조산나트륨, 시트르산, 말레산, 1가 인산나트륨, 2가 인산나트륨, 락트산, 타타르산, 글라이신, 메타인산칼륨, 인산칼륨, 1가 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 타타르산나트륨, 타타르산나트륨 무수물 및 이수화물, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "안정화제"는 약제의 치료 활성을 감소시키는 물리적, 화학적 또는 생화학적 과정에 대해 치료제를 안정화시키는데 사용되는 화합물을 의미하고자 한다. 적합한 안정화제는 예로서(한정되는 것은 아님) 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글라이신 및 다른 아미노산, 니아신아마이드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화아연, 슈크로즈, 글루코즈, 락토즈, 솔비톨, 만니톨, 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 사카린 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 안정화제를 포함한다.
본원에 사용되는 "장성 개질제"란 용어는 액상 제제의 장성을 조정하는데 사용될 수 있는 화합물 또는 화합물들을 의미하고자 한다. 적합한 장성 개질제는 글 라이세린, 락토즈, 만니톨, 덱스트로즈, 염화나트륨, 황산나트륨, 솔비톨, 트레할로즈 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다. 한 실시태양에서, 액상 제제의 장성은 혈액 또는 혈장의 장성에 근접한다.
본원에 사용되는 용어 "소포제"는 액상 제제의 표면에 형성되는 기포를 방지하거나 기포의 양을 감소시키는 화합물 또는 화합물들을 의미하고자 한다. 적합한 소포제는 예로서(한정되는 것은 아님) 다이메티콘, 시메티콘, 옥톡신올 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "벌크화제"는 재구성 가능한 고체에 부피를 부가하고/하거나 제조하는 동안 제제의 특성을 조절하는데 도움을 주도록 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예를 들어(한정하지는 않음) 덱스트란, 트레할로즈, 슈크로즈, 폴리비닐피롤리돈, 락토즈, 이노시톨, 솔비톨, 다이메틸설폭사이드, 글라이세롤, 알부민, 칼슘 락토비오네이트, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "동결 방지제"는 활성 치료제가 동결 건조동안 물리적 또는 화학적으로 열화되지 않도록 보호하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서(한정되는 것은 아님) 다이메틸 설폭사이드, 글라이세롤, 트레할로즈, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 "가용화제"란 용어는 화합물의 용액으로의 용해를 돕거나 용해도를 증가시키는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예를 들어( 한정되는 것은 아님) 글라이세린, 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 화합물을 포함한다.
본 발명의 제제는 또한 물, 글루코즈 또는 염수 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시태양에서, 제제는 물, 염수 및 글루코즈를 포함한다.
액상 담체의 pH를 조정함으로써, 본 발명의 액상 제제의 침전 또는 겔 형성 면에서의 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다. 액상 제제를 고체 또는 분말 제제로 전환시킴으로써, 또한 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다.
액상 제제의 pH는 일반적으로 약 pH 3.0 내지 약 pH 7.0이지만, 보다 더 높거나 낮은 pH 값을 갖는 액상 제제도 제조할 수 있다. pH 및 아미오다론에 대한 SAE-CD의 농도를 최적화시킴으로써 아미오다론 안정성을 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 액상 제제는 앰풀, 주사기, 병, 백, 바이알 또는 비경구 제제에 통상적으로 사용되는 이러한 다른 용기에 제공될 수 있다.
다수의 상이한 방법에 의해 본 발명의 액상 제제를 제조할 수 있다. 한 방법에 따라, SAE-CD를 포함하는 제1 수용액을 제조한다. 이어, 항부정맥제를 포함하는 제2 용액을 제조한다. 최종적으로, 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여 액상 제제를 형성시킨다. 제1 용액과 제2 용액은 독립적으로 다른 부형제와 본원에 기재된 약제를 포함할 수 있다. 또한, 제2 용액은 수용액 및/또는 유기 용매-계 용액일 수 있다. 다른 제조 방법은 제2 용액을 형성시키지 않고 항부정맥제를 제1 용액에 직접 첨가하는 것을 제외하고는 상기 방법과 유사하다. 액상 제제를 제조하는 제3 방법은 제1 용액을 형성시키기 않고 항부정맥제를 함유하는 제2 수용액에 SAE-CD를 직접 첨가하는 것을 제외하고는 상기 제1 방법과 유사하다. 액상 제제를 제조하는 제4 방법은 항부정맥제를 포함하는 수용액을 분말화된 SAE-CD 또는 미립자 SAE-CD에 첨가하는 단계 및 SAE-CD가 용해될 때까지 용액을 혼합하는 단계를 포함한다. 액상 제제를 제조하는 제5 방법은 항부정맥제를 분말화된 SAE-CD 또는 미립자 SAE-CD에 직접 첨가하는 단계, 수용액을 첨가하는 단계 및 SAE-CD 및 항부정맥제가 용해될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 액상 제제를 제조하는 제6 방법은 제1 용액을 가열하거나 제2 용액을 가열하거나 또는 상기 방법에 기재된 임의의 용액의 혼합물을 가열하는 단계 및 개별적으로 가열된 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다. 액상 제제를 제조하는 제7 방법은 제1 용액의 pH를 조정하거나 제2 용액의 pH를 조정하거나 상기 임의의 방법에 기재된 용액의 혼합물의 pH를 조정하는 단계를 포함한다. 제8 방법은 상기 방법중 임의의 방법에 의해 액상 제제를 형성시키는 단계 및 동결 건조, 분무-건조, 분무 동결-건조, 진공-건조 및 역용매 침전 또는 초임계 유체 또는 근초임계 유체를 사용하는 방법에 의해 고체 물질을 단리하는 단계를 포함한다. 상기 용액중 임의의 용액은 본원에 기재된 다른 약학 부형제 또는 구성성분을 함유할 수 있다.
액상 제제를 제조하는 방법의 구체적인 실시태양은, 방법이 1) 공극 크기가 약 0.22 ㎛ 이하인 여과 매체를 통해 제제를 멸균 여과하는 단계; 2) 조사에 의해 액상 제제를 멸균시키는 단계; 3) 에틸렌 옥사이드로 처리함으로써 액상 제제를 멸균시키는 단계; 4) 멸균된 액상 제제로부터 멸균 분말을 단리하는 단계; 5) 불활성 기체로 액체를 퍼지시켜 액체중에 용해된 산소의 양을 감소시키는 단계; 및/또는 6) 액상 제제를 제조하는데 사용되는 용액중 하나 이상을 가열하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양을 포함한다.
제1 제제와 제2 제제를 혼합하고, 액체 투여형으로서 제형화한 다음, 개체에게 투여할 수 있다. 제1 약학 조성물 및 제2 약학 조성물중 하나 또는 둘 다는 추가적인 약학 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 액상 제제는 키트에 제공될 수 있다. 키트는 SAE-CD를 포함하는 제1 약학 조성물 및 항부정맥제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함한다. 제1 제제 및 제2 제제를 혼합하고 액체 투여형으로 제형화한 다음, 개체에 투여할 수 있다. 제1 약학 조성물과 제2 약학 조성물중 하나 또는 둘 다는 추가적인 약학 부형제를 포함할 수 있다. 키트는 다양한 형태로 이용가능하다.
제1 키트에서는, 제1 약학 조성물과 제2 약학 조성물이 별도의 용기 또는 둘 이상의 챔버를 갖는 용기의 별도의 챔버에 제공된다. 제1 약학 조성물과 제2 약학 조성물은 독립적으로 고체 또는 분말 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, SAE-CD는 재구성 가능한 분말 형태로 제공될 수 있고, 항부정맥제는 분말화된 형태로 제공될 수 있다. 한 실시태양에 따르면, 키트는 제1 약학 조성물 및/또는 제2 약학 조성물을 현탁 및 용해시키는데 사용되는 약학적으로 허용 가능한 액상 담체를 추가로 포함한다. 다르게는, 액상 담체는 제1 약학 조성물 및/또는 제2 약학 조성물과 독립적으로 포함된다. 그러나, 액상 담체는 또한 제1 약학 조성물 및 제2 약학 조성물과는 분리된 용기 또는 챔버에 제공될 수도 있다. 상기와 같이, 제1 약학 조성물, 제2 약학 조성물 및 액상 담체는 독립적으로 보존제, 산화방지제, 완충제, 산화제, 염수, 글루코즈, 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 용해도 향상제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 제제는 미리 충전된 바이알, 미리 충전된 병, 미리 충전된 주사기, 미리 충전된 앰풀 또는 이들 복수개를 포함하는 투여형으로서 제공될 수 있다. 일반적으로, 미리 충전된 용기는 적어도 항부정맥제의 단위 투여형을 함유한다.
키트의 구체적인 실시태양은 1) 제1 약학 조성물과 제2 약학 조성물이 별도의 용기에 또는 둘 이상의 챔버를 갖는 용기의 별도의 챔버에 함유되는 것; 2) 키트가 별도의 약학적으로 허용 가능한 액상 담체를 추가로 포함하는 것; 3) 액상 담체가 제1 약학 조성물 및/또는 제2 약학 조성물에 포함되는 것; 4) 약학 조성물용 용기가 각각 배출 용기, 주사기, 백, 파우치, 앰풀, 바이알, 병 또는 액상 제제를 전달하기 위해 당업자에게 공지되어 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 장치로부터 독립적으로 선택되는 것; 5) 제1 약학 조성물 및/또는 제2 약학 조성물 및/또는 액상 담체가 산화방지제, 완충제, 산화제, 가용화제, 착화 향상제, 염수, 덱스트로즈, 동결 건조 보조제(예를 들어, 벌크화제 또는 안정화제), 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것; 6) 키트가 냉장 제공되는 것; 8) 액상 담체 및/또는 챔버를 약학적으로 허용 가능한 불활성 기체로 퍼지시켜, 액상 담체에 용해된 산소를 실질적으로 모두 제거하는 것; 9) 챔버가 실질적으로 산소를 함유하지 않는 것; 10) 액상 담체가 생리학적으로 허용 가능한 pH를 유지시킬 수 있는 완충제를 추가로 포함하는 것; 11) 챔버 및 용액이 멸균된 것; 12) 키트에 포함되는 희석제가 SAE-CD를 포함하고, 실온의 D5W에서 희석될 수 없는 제제를 희석시키는데 사용되는 것을 포함한다.
용어 "단위 투여형"은 본원에서 1회 치료 투여를 위해 통상적으로 하나 이상의 소정 단위가 요구되는 양의 활성 성분 및 희석제 또는 담체를 함유하는 1회 투여형 또는 다회 투여형을 의미하는 것으로 사용된다. 액체-충전된 앰풀 같은 다회 투여형의 경우, 상기 소정 단위는 다회 투여형의 반 또는 1/4에 해당되는 분획이다. 임의의 환자에 대해 특이적인 투여 수준은 치료되는 증상, 사용되는 치료제, 치료제의 활성, 증상의 중증도, 환자 건강, 연령, 성별, 체중, 식이, 약리학적 반응, 사용되는 특정 투여형 및 이러한 다른 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.
본원에서 "약학적으로 허용 가능한"이란 구절은 본원에서 건전한 의학적 판단의 영역 내에서 합당한 이점/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 일컫는데 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "환자"는 포유동물, 예를 들어 고양이, 개, 마우스, 기니 피그, 말, 소, 양 및 인간 같은 온혈 동물을 의미한다.
본 발명의 액상 제제는 효과적인 양의 아미오다론을 포함한다. "효과적인 양"이란 용어는 치료 면에서 효과적인 양이 기대되는 것으로 이해된다. 치료 효과량은 요구되거나 목적하는 치료 반응을 이끌어내기에 충분한 아미오다론의 양, 또는 달리 말해 개체에 투여할 때 인지될만한 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양이다.
다른 항부정맥제 및 제제에서와 같이, 본 제제를 사용하여 심장 부정맥 및/또는 치명적인 부정맥을 억제한다. 초기 치료 효과량의 항부정맥제를 투여한 후 부정맥을 억제하기에 충분한 기간에 걸쳐 유지 투여량을 투여함으로써, 환자의 부정맥을 억제한다. 일반적으로, 개별적인 환자의 필요에 따라 치료 효과 투여량을 먼저 신속하게 주입 또는 주사한 다음 치료 효과 투여량을 서서히 주입 또는 주사함으로써, 항부정맥제의 초기 투여량을 투여할 수 있다. 환자의 개별적인 필요에 따라 특정 기간에 걸쳐 치료 효과량보다 적은 양의 항부정맥제를 주사 또는 주입에 의해 환자에게 투여함으로써, 항부정맥제에 의한 항부정맥 작용을 전형적으로 유지시킨다.
상기 상세한 설명 및 하기 실시예에 비추어, 당업자는 과도하게 실험하지 않고서도 청구된 본 발명을 실행할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 제제의 특정 제조 절차를 상세하게 기재하는 하기 실시예를 참조하면 상기 설명이 더욱 잘 이해될 것이다. 이들 실시예를 참조하는 것은 모두 예시하기 위한 것이다. 하기 실시예는 총망라하는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명에 의해 고려되는 다수의 실시태양중 몇 가지만 예시하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
25 mM 아세테이트 완충제, pH 4.5 및 30% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
아세트산나트륨 3수화물, USP 3.4 mg/ml
빙초산, USP pH 4.5까지 적정
SBE7-β-CD 300 mg/ml
물 100 ml가 되도록 충분히

아세트산나트륨 340 mg 및 SBE7-β-CD 30g을 물 약 70 ml에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조정하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 혼합하면서 아미오다론 HCl 5g을 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합한 다음, 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 최종 부피 100 ml로 만들어 육안상 투명하고 희석 가능한 용액을 수득하였다. 0.22 ㎛ 필터(폴리비닐리덴 플루오라이드 듀라포어(Durapore) 친수성 막)를 통해 여과함으로써 용액을 멸균시켰다. 본 실시예는 pH 4.5에서의 본 발명에 따른 용액의 제조를 예시한다.
실시예 2
pH를 3.5로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1의 절차를 수행하였다.
실시예 3
글라이세린 20% w/v, SBE7-β-CD 30% w/v 및 다이나트륨 EDTA 0.1% w/v를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
다이나트륨 EDTA, USP 1.0 mg/ml
글라이세린, USP 200 mg/ml
SBE7-β-CD 300 mg/ml
물 100 ml가 되도록 충분히

다이나트륨 EDTA 100 mg 및 SBE7-β-CD 30g을 물 약 50 ml에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 글라이세린(20g)을 혼합하면서 첨가하고, 용액을 75℃로 가열하였다. 혼합하면서, 아미오다론 HCl 5g을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 계속 혼합하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 100 ml의 최종 부피를 만들었다. 생성된 용액은 육안상 투명하였고, 4.8의 pH에서 희석가능하였다. 0.22 ㎛ 필터(폴리비닐리덴 플루오라이드 듀라포어 친수성 막)를 통해 여과함으로써 용액을 멸균시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 유기 용매와 산화방지제를 포함할 수 있다.
실시예 4
80 mM 아세테이트 완충제, pH 5.0 및 30% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
아세트산나트륨 3수화물, USP 10.9 mg/ml
빙초산, USP pH 5.0이 되도록 적정
SBE7-β-CD 300 mg/ml
물 10 ml가 되도록 충분히

아세트산나트륨(109 mg) 및 SBE7-β-CD(3g)를 물 약 7 ml에 용해시켰다. 빙초산을 사용하여 용액의 pH를 5.0으로 조정한 다음, 용액을 55℃로 가열하였다. 아미오다론 HCl 500 mg을 혼합하면서 용액에 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시킨 다음, 물로 10 ml 부피를 만들었다. 생성된 용액은 육안상 투명하고 희석가능하였다. 따라서, 본 발 명에 따른 제제는 아세테이트 완충제를 포함할 수 있고, 약 5의 pH에서 제조될 수 있다.
실시예 5
80 mM 아세트산나트륨 및 30% w/v SBE7-β-CD중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
용액 A SBE7-β-CD 1.50g
물 충분량
아세트산나트륨 3수화물 54.5 mg
빙초산 pH 4.5로 적정
용액 B 아미오다론 HCl 250 mg
메탄올 2.5 ml

SBE7-β-CD 1.5g 및 아세트산나트륨 54.5 mg을 충분한 물에 용해시켜 30% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액을 수득함으로써, 용액 A를 제조하였다. 빙초산으로 용액의 pH를 4.5로 조정하였다. 아미오다론 HCl 250 mg을 메탄올 2.5 ml에 용해시킴으로써 용액 B를 제조하였다. 용액 A를 55℃로 가열하고, 온화하게 교반하면서 용액 B를 용액 A에 첨가하였다. 증발에 의해 메탄올이 제거될 때까지 용액을 55℃로 유지시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켜, 육안상 투명하고 희석될 수 있는 용액을 생성시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 유기 용매 및 완충제를 포함할 수 있다.
실시예 6
80 mM 아세테이트 완충제, pH 5.0, 0.1% 다이나트륨 EDTA 및 30% w/v SBE7-β-CD중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
아세트산나트륨 3수화물, USP 10.9 mg/ml
빙초산, USP pH 5.0으로 적정
다이나트륨 EDTA, USP 1.0 mg/ml
SBE7-β-CD 300 mg/ml
물 5.0 ml가 되도록 충분히

아세트산나트륨 54.5 mg, 다이나트륨 EDTA 5 mg 및 SBE7-β-CD 1.5g을 물 약 4 ml에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 방초산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 아미오다론 HCl 250 mg을 혼합하면서 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 물을 첨가하여 최종 부피를 5 ml로 만들었다. 용액은 육안상 투명하였다.
실시예 7
25 mM 시트레이트 완충제, pH 4.0 및 20% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
시트르산, 1수화물, USP 3.22 mg/ml
시트르산나트륨, 2수화물, USP 3.02 mg/ml
SBE7-β-CD 200 mg/ml
물 50 ml가 되도록 충분히

시트르산 161 mg, 시트르산나트륨 151 mg 및 SBE7-β-CD 10 g을 물 약 35 ml에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 아미오다론 HCl 2.5 g을 혼합하면서 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합한 다음, 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 최종 부피(50 ml)로 만들 었다. 생성된 용액은 육안상 투명하고 희석될 수 있었다. 0.22 ㎛ 필터(폴리비닐리덴 플루오라이드 듀라포어 친수성 막)를 통해 여과함으로써 용액을 멸균시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 용액은 낮은 농도, 예컨대 20 중량%의 SAE-CD를 포함할 수 있다.
실시예 8
30% w/v SBE7-β-CD를 갖는 100 mM 시트레이트 완충제, pH 4.5중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
시트르산, 1수화물, USP 9.66 mg/ml
시트르산나트륨, 2수화물, USP 15.8 mg/ml
SBE7-β-CD 300 mg/ml
물 10 ml가 되도록 충분히

시트르산 96.6 mg, 시트르산나트륨 158 mg 및 SBE7-β-CD 3 g을 물 약 7 ml에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 용액을 55℃로 가열하고 아미오다론 HCl 500 mg을 혼합하면서 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합하였다. 이어, 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 부피를 10 ml로 만들었다. 생성된 용액은 4.5의 pH 값을 갖고 육안상 투명하였으며 희석가능하였다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 종래 기술의 제제가 포함할 수 있는 것보다 더 높은 농도, 예컨대 100 mM의 완충제, 특히 시트레이트 완충제를 포함할 수 있다.
실시예 9
실시예 8에서 수득된 용액의 pH를, 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 약 5.5 의 pH로 조정하였다. 육안상 투명한 용액이 생성되었다. 따라서, 아미오다론의 pKa에 근접하는 pH에서 본 발명에 따른 액상 제제를 제조할 수 있다.
실시예 10
114 mM 1가 인산나트륨 및 30% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg
1가 인산나트륨, USP 15.96 mg
SBE7-β-CD 300 mg
물 1.0 ml가 되도록 충분히

1가 인산나트륨 및 SBE7-β-CD를 물에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 용액을 75℃로 가열하고, 혼합하면서 아미오다론 HCl을 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합한 다음, 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 용액(pH 4.5)을 물로 육안상 투명한 용액을 생성시키는 부피로 만들었다. 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH를 5.5로 조정하였다. 희석될 수 있는 육안상 투명한 용액이 생성되었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 아미오다론의 pKa에 근접하는 pH에서 포스페이트 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 승온(예컨대, 약 75℃)에서 본 발명에 따른 제제를 제조할 수 있다.
실시예 11
50 ml 아미오다론 HCl 및 300 mg/ml SBE7-β-CD를 함유하는 용액을 제조하고자 재구성시키기 위한 고체 제제
총 부피 25 ml에 7.5 g SBE7-β-CD 및 1.25 g 아미오다론 HCl을 함유하는 수 용액을 제조하였다. 진한 HCl 또는 10 N NaOH를 사용하여 용액의 pH를 4.5로 조정하였다. 0.22 μ 필터를 통해 용액을 여과하고, 3 ml 분취량을 바이알에 충전시킨 다음 동결 건조시켜, 고체 제제를 제공하였다. 바이알의 내용물을 물 3 ml로 재구성하여 투명 용액을 수득하였다. 따라서, 액상 제제로부터 대부분의 물을 제거함으로써, 본 발명에 따라 제조된 액상 제제를 본 발명에 따른 재구성 가능한 고체 제제로 전환시킬 수 있다.
실시예 12
50 mM 시트레이트 완충제, pH ∼4.5 및 설포부틸 에테르 4-β-사이클로덱스트린(SBE4-β-CD)중 아미오다론 50 mg/ml
시트르산(50 mM) 4.4 ml 및 시트르산나트륨(50 mM) 4.6 ml를 함유하는 용액 3.8 ml 분취량을 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린(치환도 ∼4(SBE4-β-CD)) 1200 mg과 용해될 때까지 혼합하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 용해될 때까지 혼합하면서 아미오다론 HCl 200 mg을 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시켜 투명한 용액을 수득하였다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 ≥1.1 ±0.01로 유지시키면서 SBE4-β-CD를 포함할 수 있다.
실시예 13
아미오다론 HCl(50 mg(0.73 mM)) 및 SBE7-β-CD(335 mg; 1.54 mM)를 합하고, 총 부피 100 ml의 물에 용해시켰다. 생성된 투명 용액을 진공하에 건조시켰다. 무수 생성물 50 mg 분취량을 60 mM 포스페이트 완충제(pH 7) 25 ml에 용해시켜, 투명한 용액을 생성시켰다. 따라서, 종래 기술과는 달리, SAE-CD와 포스페이트 완충제 를 함유하는 재구성 가능한 분말을 제조할 수 있다.
실시예 14
25 mM 시트레이트 완충제, pH 4.0 및 15% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 50 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 50 mg/ml
시트르산, 1수화물, USP 3.22 mg/ml
시트르산나트륨, 2수화물, USP 3.02 mg/ml
SBE7-β-CD 150 mg/ml
물 10 ml가 되도록 충분히

물 약 7 ml에 시트르산 32.2 mg, 시트르산나트륨 30.2 mg 및 SBE7-β-CD 1.5 g을 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 아미오다론 HCl 500 mg을 혼합하면서 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합한 다음, 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 물을 사용하여 용액의 최종 부피를 10 ml로 만들었다. 생성된 용액은 육안상 투명하였다. 0.22 ㎛ 필터(폴리비닐리덴 플루오라이드 듀라포어 친수성 막)를 통해 여과함으로써 용액을 멸균시켰다. 5% 덱스트로즈 수용액 중에서 아미오다론 1.5 mg/ml까지 희석시키면 흐린 용액이 생성되었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 ≤1.09 ±0.01의 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 갖고 실온의 수성 액체(가용화제를 포함하지 않음)로 희석될 수 없는 상태에서, 투명하게 제조될 수 있다. 또한, 낮은 농도, 예컨대 약 15 중량%의 SAE-CD를 포함하는 투명한 제제를 제조할 수 있다.
실시예 15
∼25 mM 시트레이트 완충제, pH 3.5 및 23% w/v SBE7-β-CD를 함유하는 용액중 아미오다론 HCl 68.2 mg/ml
구성성분 양
아미오다론 하이드로클로라이드 68.2 mg/ml
시트르산, 1수화물, USP 4.22 mg/ml
시트르산나트륨, 2수화물, USP 2.41 mg/ml
SBE7-β-CD 230 mg/ml
물 ∼4.5 ml까지 충분히

시트르산 18.9 mg, 시트르산나트륨 10.8 mg 및 SBE7-β-CD 1.0 g을 물 약 4 ml에 용해시킴으로써 용액을 제조하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 아미오다론 HCl 305 mg을 혼합하면서 첨가하였다. 아미오다론이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합한 다음, 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 물로 용액의 최종 부피를 ∼4.5 ml로 만들었다. 생성된 용액은 육안상 투명하였고, 1.02의 SBE/아미오다론 몰비를 가졌다. 0.22 ㎛ 필터(폴리비닐리덴 플루오라이드 듀라포어 친수성 막)를 통해 여과함으로써 용액을 멸균시켰다. 5% 덱스트로즈 용액 중에서 아미오다론 1.5 mg/ml까지 희석시키면 흐린 용액이 생성되었다. 0.37 mM SBE7-β-CD를 함유하는 5% 덱스트로즈 수용액 중에서 제제를 아미오다론 1.5 mg/ml까지 희석시켜, 육안상 투명한 용액(최종 SBE/아미오다론 몰비 1.19)을 생성시켰다. 따라서, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 최종 몰비가 ≥약 1.1인 한, SAE-CD를 포함하는 수성 희석제를 사용함으로써, 약 25℃ 또는 실온에서 물 또는 5% 덱스트로즈 수용액으로 희석될 수 없는 액상 제제를 실온에서 희석될 수 있게 만들었다.
본원에서는 용액의 투명도를 육안 관찰에 의해 결정하였지만, 용액의 투명도 를 결정하는 다른 공지의 방법을 수행할 수 있다. 예시적인 다른 방법은 파장 800nm에서의 투과 분광분석법을 포함한다. 어느 방법을 사용해도, 본 발명에 따라 제조된 용액은 적어도 육안상 투명한 것으로 결정되었다. 투명한 용액은 일반적으로 침전물을 함유하지 않거나, 또는 아미오다론 또는 산-이온화 가능한 활성제 약 3 중량% 이하의 양으로 존재하는 침전물을 함유할 수 있다.
상기 기재된 것은 본 발명의 특정 실시태양에 대한 상세한 설명이다. 본원에서는 예시하기 위하여 본 발명의 특정 실시태양을 기재하였지만, 본 발명의 원리 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변경시킬 수 있음을 알게 될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 한정된다. 본원에 개시 및 청구된 실시태양은 모두 본 개시내용에 비추어 과도하게 실험하지 않고서 제조 및 실행될 수 있다.

Claims (51)

  1. 아미오다론에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 몰비를 1.1 ±0.01 이상으로 하여 아미오다론 및 SAE-CD를 포함하고, 아미오다론의 유의적인 침전없이 주위 온도에서 약학적으로 허용 가능한 수성 액상 담체로 희석될 수 있는, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  2. 제1항에 있어서, 아미오다론 농도가 3 mg/ml 이하이고, SAE-CD 농도가 0.9 중량% 이하이며, 액체의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  3. 제1항에 있어서, 아미오다론 농도가 34 mg/ml 이상이고, SAE-CD 농도가 55 mM 이상이며, 액체의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  4. 제1항에 있어서, SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00005
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 치환도가 4 또는 7인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  6. 제1항에 있어서, 가용화제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 착화 향상제, 염수, 덱스트로즈, 동결 건조 보조제, 벌크화제(bulking agent), 안정화제, 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  7. 제6항에 있어서, 완충제가 유기 또는 무기 산, 유기 또는 무기 염기, 또는 이들의 염인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  8. 제7항에 있어서, 완충제가 아세트산, 시트르산, 인산, 붕산 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  9. 제6항에 있어서, 아미오다론 및 SAE-CD를 제외한, 용액중 하전된 화학종의 총 이온 강도가 0.5 M 미만인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  10. 제1항에 있어서, 아미오다론의 농도가 10 mg/ml 이하일 때 50 dyne/cm보다 큰 표면 장력을 갖는, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  11. 제1항에 있어서, 아미오다론의 농도가 10 mg/ml 이하일 때 280 내지 500 mOsm의 장성(tonicity)을 갖는, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  12. a. 아미오다론에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 몰비가 1.1 ± 0.01 이상이고;
    b. 액상 제제가 아미오다론의 유의적인 침전없이 주위 온도에서 약학적으로 허용 가능한 수성 액상 담체로 희석될 수 있으며;
    c. 아미오다론 농도가 3 mg/ml 이하이고;
    d. SAE-CD 농도가 4.5 mM 이하이고;
    e. 액체의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만이며;
    f. SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 아미오다론 및 SAE-CD를 포함하는, 희석 가능한 액상 제제.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00006
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 치환도가 4 또는 7인, 희석 가능한 액상 제제.
  14. 제12항에 있어서, 아미오다론 및 SAE-CD를 제외한, 용액중의 하전된 화학종의 총 이온 강도가 0.5 M 미만인, 희석 가능한 액상 제제.
  15. 제12항에 있어서, 표면 장력이 50 dyne/cm 보다 크고 장성이 280 내지 500 mOsm인, 희석 가능한 액상 제제.
  16. a. 아미오다론에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 몰비가 1.1 ±0.01 이상이고;
    b. 액상 제제가 아미오다론의 유의적인 침전없이 주위 온도에서 약학적으로 허용 가능한 수성 액상 담체로 희석될 수 있으며;
    c. 아미오다론 농도가 50 mM 이상이고;
    d. SAE-CD 농도가 55 mM 이상이고;
    e. 액상 매질의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만이며;
    f. SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 아미오다론 및 SAE-CD를 포함하는, 희석 가능한 투명 액상 제제.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00007
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 치환도가 4 또는 7인, 희석 가능한 투명 액상 제제.
  18. 아미오다론에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 몰비가 1.09 ± 0.01 이하인, 아미오다론, SAE-CD 및 수성 액상 담체를 포함하는 투명한 액상 제제.
  19. 제18항에 있어서, SAE-CD에 대한 아미오다론의 몰비가 0.3 이상이고, 액상 제제를 45℃ 이상의 온도에 노출시킴으로써 투명하게 만든, 투명한 액상 제제.
  20. 제18항에 있어서, pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만인, 투명한 액상 제제.
  21. 제20항에 있어서, 가열된 약학적으로 허용 가능한 수성 액상 담체, SAE-CD를 포함하는 수성 액체, 또는 가용화제, 비누, 세제, 계면활성제 또는 착화 향상제를 포함하는 수성 액체로 희석되어, 투명한 희석된 액상 제제를 형성할 수 있는, 투명한 액상 제제.
  22. 제19항에 있어서, SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 투명한 액상 제제.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00008
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  23. 아미오다론에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 몰비를 1.1 ± 0.01 이상으로 하여 SAE-CD와 아미오다론을 포함하고, 20℃ 내지 28℃의 온도에서 물과 혼합될 때 희석 가능한 투명한 재구성된(reconstituted) 액상 제제를 형성하는, 재구성 가능한 고체.
  24. 제23항에 있어서, SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 재구성 가능한 고체.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00009
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  25. 제24항에 있어서, 가용화제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 착화 향상제, 염수, 덱스트로즈, 동결 건조 보조제, 벌크화제, 안정화제, 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는, 재구성 가능한 고체.
  26. 제24항에 있어서, 재구성된 액상 제제의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만이 되도록 완충제를 추가로 포함하는, 재구성 가능한 고체.
  27. 제24항에 있어서, SAE-CD와 아미오다론이 혼합된 상태로 존재하고, 재구성되기 전에 아미오다론 중 다량이 SAE-CD와 착화되지 않는, 재구성 가능한 고체.
  28. 제24항에 있어서, 재구성되기 전에 아미오다론 중 다량이 SAE-CD와 착화되는, 재구성 가능한 고체.
  29. 아미오다론에 대한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)의 몰비를 1.09 ±0.01 미만으로 하여 SAE-CD와 아미오다론을 포함하고, 30℃ 이상의 온도에서 약학적으로 허용 가능한 액상 담체와 혼합될 때 투명한 재구성된 액상 제제를 형성하는, 재구성 가능한 고체.
  30. 제29항에 있어서, SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 재구성 가능한 고체.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00010
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  31. 제30항에 있어서, 가용화제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 착화 향상제, 염수, 덱스트로즈, 동결 건조 보조제, 벌크화제, 안정화제, 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는, 재구성 가능한 고체.
  32. 제30항에 있어서, 재구성된 액상 제제의 pH가 아미오다론의 pKa에 근접하거나 그 미만이 되도록 완충제를 추가로 포함하는, 재구성 가능한 고체.
  33. 제30항에 있어서, SAE-CD 및 아미오다론이 혼합물로 존재하고, 재구성되기 전에 아미오다론중 다량이 SAE-CD와 착화되지 않는, 재구성 가능한 고체.
  34. 제30항에 있어서, 재구성되기 전에 아미오다론중 다량이 SAE-CD와 착화되는, 재구성 가능한 고체.
  35. 제30항에 있어서, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 0.3보다 큰, 재구성 가능한 고체.
  36. 제30항에 있어서, 분무-건조, 동결-건조, 분무-동결-건조, 역용매 침전, 용매 증발에 의해, 또는 초임계 유체 또는 근초임계 유체를 사용하는 방법에 의해 멸균 액상 제제로부터 제조된, 재구성 가능한 고체.
  37. 설포부틸 에테르-7-β-사이클로덱스트린(SBE7-β-CD) 및 2 mg/ml보다 많은 양으로 존재하는 아미오다론을, 아미오다론에 대한 설포부틸 에테르-7-β-사이클로덱스트린(SBE7-β-CD)의 비가 1.1 ± 0.01 이상이 되도록 포함하고, 20℃ 내지 30℃에서 물로 희석되어 투명한 희석된 액상 제제를 형성하는, 투명한 희석 가능한 농축 액상 제제.
  38. 0.3 중량% 이상의 양으로 존재하는 설포부틸 에테르-7-β-사이클로덱스트린(SBE7-β-CD) 및 1 내지 2 mg/ml의 양으로 존재하는 아미오다론을 포함하는, 즉시 주사 가능한 투명한 멸균 액상 제제.
  39. 수성 액체의 pH가 아미오다론 또는 이의 염의 pKa에 근접하거나 그 미만이고, 아미오다론 또는 이의 염이 주로 하나 이상의 비-공유 이온 결합에 의해 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)에 결합하며, 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비를 1.1 ± 0.01 이상으로 하여, SAE-CD 및 아미오다론 또는 이의 염을 포함하는 수성 액체를 제공함을 포함하여, SAE-CD 및 아미오다론 또는 이의 염을 포함하는 투명한 수 희석 가능한 액상 제제를 형성할 수 있도록, 아미오다론 또는 이의 염의 용해도를 증가시키는 방법.
  40. 제39항에 있어서, SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인 방법.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00011
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  41. 제40항에 있어서, SAE-CD의 농도가 0.025 M 미만인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 수성 액체가 0.5 M 미만의 농도로 존재하는 염 또는 완충제를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제40항에 있어서, 액체의 pH가 아미오다론 또는 이의 염의 pKa보다 0.1 pH 단위 이상 더 작은 방법.
  44. 삭제
  45. 제40항에 있어서, 액체의 pH가 아미오다론 또는 이의 염의 pKa보다 0.5 pH 단위 이하로 더 큰 방법.
  46. 제40항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 치환도가 4 또는 7인 방법.
  47. a. 아미오다론, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD) 및 약학적으로 허용 가능한 액상 담체를 제공하여 아미오다론에 대한 SAE-CD의 몰비가 1.09 ±0.1 미만인 혼합물을 형성하는 단계 및
    b. 액상 담체, 액상 제제 또는 이들의 혼합물을 가열함으로써 투명한 액상 제제를 생성시키는 단계
    를 포함하는, 투명한 액상 제제의 제조방법.
  48. 제47항에 있어서, 가열 단계가 45℃ 이상의 온도에서 수행되는, 투명한 액상 제제의 제조방법.
  49. 제48항에 있어서, SAE-CD에 대한 아미오다론의 몰비가 0.3 이상인, 투명한 액상 제제의 제조방법.
  50. 제47항에 있어서, SAE-CD가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물인, 투명한 액상 제제의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112010011130337-pct00012
    상기 식에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이 때 R1 내지 R9중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  51. 제24항에 있어서, 분무-건조, 동결-건조, 분무-동결-건조, 역용매 침전, 용매 증발에 의해, 또는 초임계 유체 또는 근초임계 유체를 사용하는 방법에 의해 멸균 액상 제제로부터 제조된, 재구성 가능한 고체.
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