PT89301B - Processo para a preparacao de composicoes aquosas que contem um derivado do acido piperridinil-ciclo-pentil-heptenoico - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes aquosas que contem um derivado do acido piperridinil-ciclo-pentil-heptenoico Download PDF

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Description

DE COMPOSIÇÕES AQUOSAS QUE CON TÊM UM DERIVADO DO ÁCIDO PIPERIDINIL-CICLO-PENTIL-HEPTENQICO.
A presente invenção refere-se a formulações aquosas contendo como ingrediente activo o ácido [1R-[1°< (/) , 2 ,3j3,5o(]]-( + )- 7-[5-[[(l,l,-bifenil)-4-il]metoxi]-3-hidroxi]-2-(1-piperidinil)ciclopentil]-4-heptenóico ( a seguir referido como 'Composto A'), aos processos para a sua preparação e â sua utilização em medicina.
composto A encontra-se descrito na Patente Inglesa número 2097397 como sendo pertencente a um grupo de derivados de amino-ciclo-pentano possuindo actividade antagonista de tromboxano e de endoperóxido, e ali se descreve que tais compostos são interessantes para o tratamento de asma e de doenças cardiovasculares .Mais recentemente verificou_ -se que o sal cloridrato do Composto A possui vantagens sobre o
CR.
composto A, o mesmo sucedendo com outros seus sais e solvatos, tanto na sua preparação como na sua utilização em medicina.
sal cloridrato está descrito na Patente Inglesa número 2127406.
Infelizmente o Composto A apenas é solú vel em água ligeiramente e as formulações em água que con tenham o sal cloridrato do Composto A em conjunto com excipientes e/ou veículos normalizados demonstraram ser inaceitáveis para administração intravenosa na medida em que o sal cloridra to do Composto A se converte no virtualmente insolúvel Composto A próximo dos valores fisiológicos de pH.
Verificou-se agora que a solubilidade em água do Composto A ou do seu sal cloridrato próximo de valores fisiológicos de pHé significativamente aumentada na presença de umaoç-,^- ou f-ciclodextrina substituída ou insubstituída (ou um seu hidrato). Também se descobriu que as formulações aquosas contendo o Composto A ou o seu sal cloridrato e umaç(-,P- ou /-ciclodextrina insubstituída ou substituída (ou um seu hidrato) sao adequadas para utilização em medicina, mais particularmente para utilização no tratamento ou na profilaxia de estados associados ao tromboxano A2, quando forem administradas de forma oral, por inalaçao ou parenteralmente, e em particular por injecção (por exemplo intravenosamente).
Deste modo, de acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se uma formulação aquosa constituída pelo composto A ou pelo seu sal cloridrato com uma com uma o<- , - , ou -ciciodextrina insubstituída ou substituí, da (ou um seu hidrato).
Noutro aspecto da presente invenção, pro porciona-se uma formulação aquosa conforme anteriormente definida, para utilização em medicina, mais particularmente para utilização no tratamento ou na profilaxia de estados associados ao tromboxano A2·
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se um método para o tratamento de estados associados ao tromboxano A2, consistindo o referido método em administrar-se a um paciente humano ou animal uma quantidade eficaz do Composto A numa formulação aquosa conforme agora definido .
Os estados adequados que se podem tratar com as formulações aquosas da presente invenção englobam os es tados descritos nas Patentes Inglesas Números 2097397 e 2127406, tratados por utilização de outras formulações (por exemplo orais) do Composto A e de sal cloridrato de Composto A, respectivamente. Em particular, é possível utilizar as formulações aquosas da presente invenção no tratamento ou na profilaxia de doenças vasculares oclusivas, incluindo o infarte do miocárdio, colapsos cardíacos, angina instável, ataques de isquémia transitórios e enfarte cerebral, aterosclerose e doenças das paredes dos vasos sanguíneos, doenças vasculares periféricas, retinopatia, trombose pos-operatória e embolismo pulmonar. Também se pode utilizar as formulações aquosas na profilaxia de complicações peri- e pós-operatórias a seguir ã transplantaçao de órgãos (particularmente cardíacas e renais), desvio (bypass) das artérias coronárias, desvio (bypass) das artérias periféricas e trombólise. As formulações aquosas po_s suem também uma utilização potencial associada ã doença da úlcera péptica, mais particularmente para evitar a reincidência de úlceras pépticas curadas.
De preferência, nas formulações aquosas da presente invenção utiliza-se o Composto A sob a forma do seu sal cloridrato.
Faz-se notar aos especialistas na matéria que os benefícios da presente invenção podem ser consegu_i dos utilizando mais do que uma ciclodextrina, embora se prefq ra geralmente a utilização de uma ciclodextrina única.
Quando se utiliza uma ciclodextrina subs tituída, então é possível utilizar qualquer ciclodextrina subs tituída adequada conhecida na especialidade, de acordo com a presente invenção. As ciclodextrinas substituídas adequadas para utilização de acordo com a presente invenção serão fácil, mente reconhecidas pelos especialistas na matéria e englobarão as ciclodextrinas que contêm enxofre, as ciclodextrinas que contêm azoto, as ciclodextrinas alquiladas (por exemplo metiladas) tais como os derivados mono-, di- ou tri-metilados de uma ciclodextrina (por exemplo de β -ciclodextrina) e ciclodextrinas de hidroxi-alquilo (por exemplo hidroxi-propil)tais como p -ciclodextrina de hidroxi-propilo e seus derivados aci^ lados. Descobriu-se que as ciclodextrinas de hidroxi-alquilo (por exemplo, hidroxi-propilo) tais como a β -ciclodextrina de hidroxi-propilo são particularmente adequadas para utiliza ção de acordo com a presente invenção.
Convenientemente utiliza-se uma única ciclodextrina substituída de acordo com a presente invenção.
É particularmente preferida a β -ciclodextrina, utilizada con venientemente na sua forma hidratada.
No sentido de obrigar a formulação aquosa a apresentar as propriedades desejadas é importante que se utilize a proporção molar correcta entre o composto A ou o seu sal cloridrato e a ciclodextrina(s). Verificou-se que é adequada uma proporção molar entre o composto A ou o seu sal cloridrato e a(s) ciclodextrina(s) compreendida entre 1:1 e 1:4.
Faz-se notar aos especialistas na matéria que as formulações aquosas da presente invenção, podem conter também, se desejado, um ou vários veículos ou excipientes farmacêuticos .
Os excipientes adequados que se podem incorporar nas formulações aquosas englobam os agentes para tornar a preparação isotónica com o plasma sanguíneo (por exemplo o cloreto de sódio, dextrose ou de preferência manitol) e agentes tampão (por exemplo tampão fosfato ou uma mistura de fosfato ácido de sódio e fosfato de di-sódio.
As formulações aquosas da presente inven ção são particularmente adequadas para administraçao parenteral, em particular por injecçao (por exemplo, intravenosamente). Quando apresentadas para administração parenteral, é desejável que a formulação possua um pH com valores próximos do valor fisiológico de pH. Por isso pode ser apropriado aju£ tar o pH para valores de pH fisiológicos utilizando meios con vencionais, utilizando por exemplo uma base adequada tal como um hidróxido(por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou uma
solução de hidróxido de sódio).
Convenientemente ajusta-se o pH para va lores próximos de 6,0.
Para administraçao parenteral, em particular para administracção por injecção (por exemplo intraven£ samente) é altamente desejável que a formulação se apresente numa forma de solução límpida. Uma solução límpida não neces sita de processamento adicional (por exemplo, constituição de um pó seco) e pode ser administrada sem atrasos. A utilização de uma solução límpida garante também que o produto pode ser facilmente inspeccionado para observação de partículas ínfimas ou de outra contaminação visível. Além disso, uma injecção in travenosa de uma solução aquosa de um fármaco pode proporcionar uma acção fisiológica imediata. Verificou-se que se deve utilizar pelo menos uma mole de ciclodextrina por cada mole de cloridrato de composto A no sentido de se obter uma solução límpida com valores de pH próximos dos valores fisiológicos a temperaturas de armazenamanto normais, e no caso de se utilizar (b-ciclodextrina, é necessário pelo menos 1,2 moles.
Em consequência, num aspecto preferido da presente invenção, proporciona-se uma formulação aquosa límpida constituída pelo sal cloridrato do Composto A e ^-ciclodextrina (ou um seu hidreto), para valores de pH próximos do valor fisiológico, em que a formulação contém, pelo menos cerca de 1,2 moles de -ciclodextrina (por exemplo entre 1,2 e 2 moles) por cada mole de sal cloridrato do composto A.
De preferência a proporção molar será próxima de 1:1,4.
A concentração do composto A ou do seu sal cloridrato nas formulações aquosas anteriormente referidas adequadas para administraçao parenteral, em particular para administração por injecção (por exemplo intravenosamente), eg tá convenientemente contida no intervalo entre 0,1-lOmg/ml, por exemplo 0,1-5 mg/ml, expressos na forma de base livre.
De preferência, a concentração é de 1 mg/ml expressa na forma de base livre quando a formulação aquosa for administrada por injecção intravenosa. Se desejado, pode utilizar-se uma concentração mais elevada e pode diluir-se a solução antes de se
utilizar, por exemplo com uma solução salina isotónica ou com uma solução de dextrose ou de manitol. Convenientemente as soluções adequadas para injecção apresentam-se num volume de dosagem apropriado (por exemplo 1-100 ml). As diluições adequadas para infusão contínua podem apresentar uma concentração do composto A ou do seu sal cloridrato compreendida entre 0,01 e 0,2 mg/ml, expressa na forma de base livre. A solução para infusão contínua pode apresentar-se nesta forma, por exemplo em embalagens de 50-100 ml ou pode apresentar-se em formas mais concentradas para diluição posterior atrás da sua utilização, por exemplo, com uma solução salina isotónica ou com uma solução de dextrose ou de manitol. Em alternativa, é possível utilizar volumes pequenos de uma solução mais concen trada (por exemplo 0,1-5 mg/ml) para infusão contínua administrada convenientemente com um débito de 0,5 a 9,9 ml/h.
É possível preparar convenientemente as formulações aquosas agora descritas, misturando o composto A, ou, mais preferencialmente, o seu sal cloridrato com os restantes constituintes em água. De preferência, dissolve-se o composto A ou o seu sal cloridrato em água e adiciona-se-lhe os restantes constituintes. Para administraçao parenteral, em particular por injecção (por exemplo intravenosamente,) filtra -se de preferencia toda a massa de solução e depois enchem-se recipientes adequados e esterilizados na fase terminal, por exemplo por aquecimento. Em alternativa, pode esterilizar-se a solução por filtraçao e depois enche-se asepticamente recipientes adequados.
Faz-se observar que deverá ser utilizada água adequada para injecções quando a formulação parenteral se destinar a administração intravenosa ou por infusão contínua .
As formulações para injecções podem apre sentar-se na forma de uma dose unitária, em recipientes adequa dos como as ampolas, frascos ou seringas previamente cheias, ou em recipientes de doses múltiplas com adiçao de um conservante .
Conforme anteriormente especificado, as formulações aquosas da presente invenção também são adequadas
para administraçao oral (por exemplo na fórmula de cápsula, xarope ou solução) ou para administração por inalaçao (por exemplo na forma de aerosol para aspersao apresentado conveni. entemente num nebulisador). As Patentes Inglesas N°s. 2097397 e 2127406 proporcionam métodos gerais adequados para a prepara ção de formulações orais e da inalaçao os quais podem ser facilmente adaptados sem excessiva experimentação para os objectivos em causa.
Também é possível preparar formulações aquosas dissolvendo uma ciclo-dextrina sólida e um complexo do composto A ou do seu sal cloridrato em água ou se desejável em conjunto com um ou vários constituintes diferentes conforme anteriormente definido.
Deste modo, num aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se uma formulação aquosa constituída por um complexo de Composto A ou do seu sal cloridrato e por uma ciclodextrina.
Noutro aspecto da presente invenção, proporciona-se um complexo do composto A ou do seu sal cloridrato e uma ciclodextrina. Como é evidente, a proporção entre o composto A ou o sal cloridrato do Composto A e a ciclodextrina no referido complexo variará consideravelmente dependen do da ciclodextrina utilizada e das condiçoes aplicadas para a preparaçao dos complexos. Contudo, descobriu-se que é adequada uma proporção molar entre o composto A e o seu sal cloridrato e a ciclodextrina no intervalo compreendido entre 1:1 a 1:3.
A ciclodextrina utilizada no complexo sólido pode sero(-,^>- ou Y-ciclodextrina insubstituída ou substituída conforme anteriormente definido, ou pode ser uma mistura destas ciclodextrinas (por exemplo uma mistura de duas destas ciclodextrinas). De preferência, utiliza-se a J-cji clodextrina ou mais preferencialmente a p*-ciclodextrina.
Num aspecto particular da presente invenção proporciona-se um complexo do composto A e de^-ciclodextrina em que a proporção molar entre o composto A e a/^-cji clodextrina está compreendida no intervalo 1:1 e 1:2 e preferencialmente é de 1:1.
Noutro aspecto particular da presente invenção proporciona-se um complexo de composto A e de T-ciclq dextrina em que a proporção molar do Composto A e a y-ciclodex trina é de 1:1,5 aprox. É possível preparar os complexos do Composto A ou do seu sal cloridrato e de ciclodextrina misturando o composto A ou o seu sal cloridrato com as ciclodextri_ nas ou com um seu hidrato num solvente adequado sob condiçoes em que se forme o desejado complexo. Assim, por exemplo, é possível preparar esses complexos dissolvendo o composto A ou o seu sal cloridrato em água ou num solvente orgânico que seja miscível com água (por exemplo um álcool tal como o meta nol) e adicionado a essa solução uma outra solução das ciclodextrinas apropriadas ou dos seus hidratos em água e/ou um Solvente orgânico que seja miscível com água. A reacção pode efectuar-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e 809C; todavia mantem-se preferêncialmente a mistura a uma temperatu ra próxima da temperatura ambiente e obtem-se o complexo dese jado concentrando a mistura sob pressão reduzida ou permitindo que a mistura arrefeça. A proporção de mistura do solvente orgânico com água pode variar consideravelmente de acordo com as solubilidades dos materiais e produtos de partida.
De preferência utiliza-se entre 1 e 4 moles de ciclodextrina por cada mole do Composto A ou do seu sal cloridrato.
É possível obter os complexos resultantes na forma de sólidos brancos com elevada estabilidade térmica e com boa solubilidade em ãgua. Tais características fí. sicas tornam-nos particularmente adequados para formulação em preparações farmacêuticas para utilização médica. Para além das já referidas formulações aquosasde complexos de Composto A ou do seu sal cloridrato e de ciclodextrina particularmente adequadas para administraçao parenteral, também é possível for mular os complexos para administração oral ou parenteral ou para administraçao por inalação de acordo com os métodos gerais descritos nas Patentes Inglesas n°s. 2097397 e 2127406.
Como é evidente, o regime de dosagem diária apropriada para o Composto A ou para o seu sal cloridrato quando utilizados numa das formulações da presente invenção dependerá do estado específico que se pretende tratar, da idade e do estado do paciente e da via de administraçao. Todavia, consideram-se geralmente adequadas as doenças espec_i ficadas nas Patentes Inglesas NQs . 2097397 e 2127406.
Os exemplos seguintes são apropriados a título de ilustração da presente invenção e não deverão ser considerados como limitativos da invenção. Nos exemplos seguintes as proporçoes molares sao determinadas por análise de
R Μ N e as temperaturas apresentam-se em °C.
Exemplo 1 (a) Complexo de [IR-[1<(Z), 2 β , 3 P , 5 R ] ] - ( + ) - 7-[ 5-[ [ (1,1' -bifenil)- 4-ilJmetoxi]-3-hidroxi-2-(1-piperidinil)ciclopentilj -'4-heptenoato: -ciclodextrina (1:1)
Dissolveu-se quase completamente hidrato de ^-ciclodextrina (0,954 g) em água (35ml)-: Filtrou-se a suspensão e adicionou-se o filtrado a uma solução de Composto A (0,2g, Exemplo 10 na Patente Inglesa B-2097397) em metanol (lOml). Agitou-se a solução de reacçao a 212C durante 26 horas para proporcionar uma solução límpida que se evaporou até se obter um volume de 12 ml, momento em que começou a aparecer ligeira cristalizaçao. Arrefeceu-se a suspensão para 59C durante uma hora para proporcionar um precipitado espesso que se filtrou e depois secou-se para proporcionar o Composto em epígrafe (0,273 g) , p.f.^>310QC, escurecimento acima de 2302C.
(b) 0 filtrado da experiência anterior começou a precipitar mais material cristalino ao repousar e depois evaporou-se para proporcionar um sólido branco que se dissolveu em água quente (3 ml), arrefeceu-se (5°C) e deixou-se cristalisar para proporcionar um sólido cristalino branco (121 mg), demonstrando-se por análise R Μ N (DMSO) que continha o complexo [IR - [ 1 c< (Z) ,2 β ,3 p ,5oi ] ]-( + )-7-[5-[ [ (1,1'-bif enil)-4-il ]metoxi]-3-hidroxi-2-(1-piperidinil)-ciclopentil]-4-heptenoato:
P-ciclodextrina (1:1,5)
Exemplo 2
Complexo de [ IR- [ 1 (Z) , 2 β ,3p ,5o4 ] ] - ( + )-7-[ 5-[ [ 1,1'-bifenil_)
-4-il]metoxi]-3-hidroxi-2-(1-piperidinil)ciclopentil]-4-heptenoato -ciclodextrina (1:1,5)
Adicionou-se uma solução de /-ciclodextrina (1,09 g) em água (25 ml) a uma solução de composto A (0,20 g) em metanol (10 ml). Agitou-se a solução de reação a 21°C durante 26 horas para proporcionar uma suspensão branca espessa. Filtrou-se o precipitado e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (0,612 g), p.f.^ílOQC, escurece acima de 2509C.
Exemplos farmacêuticos para injecções/infusoes parenterais (i) sal cloridrato de composto A equivalente a 50 mg de base hidrato de β -ciclodextrina 143mg 166mg 238mg solução de hidróxido de sódio até pH7 até pH7 até pH7 água adequada para injecções até 50ml até 50ml até 50ml
Dissolveu-se o sal cloridrato do Compojs to A em 35 ml de água adequada para injecções e adicionou-se a ^-ciclodextrina. Titulou-se esta solução para pH7 com 0,02M numa solução de hidróxido de sódio e depois ajustou-se o volume com água adequada para injecções.
Depois pode esterilizar-se a solução por filtraçao e procede-se ao enchimento de frascos ou de ampolas .
(ii) Sal cloridrato do Composto A equivalente à base de 50 mg
hidrato dep -ciclodextrina 166 mg
cloreto de sódio 450 mg
tampao fosfato pH 7,0 2,5 ml
solução de hidróxido de sódio até pH7
água adequada para injecções até 50 ml
Dissolveu-se o sal cloridrato do compos10 to A em aproximadamente 25 ml· de água adequada para injecção. Aí se dissolveu também ajò -ciclodextrina e titulou-se a solução resultante para pH6 com 0,02M de uma solução de hidróxido de sódio e adicionou-se o tampao fosfato. Adicionou-se clorq to de sódio ã solução e ajustou-se o pH para o valor 7 com hi dróxido de sódio. Ajustou-se o volume da solução com água ade quada para injecções. Com uma amostra desta solução encheu-se um frasco de vidro que se vedou com uma tampa de borracha e com uma cinta metálica. Seguidamente colocou-se numa autoclave .
(iii)
Sal cloridrato do composto A equivalente hidroxi-propil-/3 -ciclodextrina manitol tampão fosfato pH 6,0 solução de hidróxido de sódio água adequada para injecções à base de 50 170 mg 2,5 g 5,0 ml até pH 6 até 50 ml mg
Dissolveu-se o sal cloridrato do Compojs to A em aproximadamente 25 ml de água adequada para injecções e adicionou-se hidroxi-propil-/^ -ciclodextrina. Depois adiciq nou-se o manitol e titulou-se a solução para pH6 com 0,02M de uma solução de hidróxido de sódio. Adicionou-se a solução de tampão fosfato e ajustou-se o volume da solução com água adequada para injecções. Seguidamente filtrou-se a solução e procedeu-se ao enchimento de frascos de vidro os quais foram vedados com tampas de borracha e com cintas metálicas. Depois colocou-se em autoclave.
(iv) Sal cloridrato do composto A equivalente à base de 50 mg
Hidrato de p>-ciclodextrina 166 mg
manitol 2,5 g
fosfato ácido de sódio 46 mg
fosfato de di-sódio anidro 5 mg
solução de hidróxido de sódio água adequada para injecções até pH 6 até 50 ml
Dissolveu-se o sal cloridrato do Compoq to A em aproximadamente 25 ml de água adequada para injecções Aí se dissolveu afi) -ciclodextrina e o manitol e titulou-se a solução para pH6 com 0,02M de uma solução de hidróxido de sódio. Dissolveu-se o fosfato ácido de sódio e o fosfato de di. -sódio anidro em água adequada para injecções. Adicionou-se esta solução ã solução pastosa ajustando-se o volume com água adequada para injecções. Filtrou-se a solução e procedeu-se
ao enchimento de ampolas de colocadas em autoclaves. vidro que foram vedadas e depois
(v) Ciclodextrina
Sal cloridrato do Composto A Y /b + /
equivalente ã base de 50 mg
Ciclodextrina 143 mg 190 mg 119 mg 136 mg
Manitol 2,5 g 2,5 g 2,5 g
Tampao fosfato pH 6,0 5,0 ml 5,0 ml 5,0 ml
Solução de hidróxido de sódio até pH 6 até pH 6 até pH 6
Agua adequada para injecções até 5 Oml até 5 Oml até 5 Oml
Dissolveu-se o sal cloridrato do Compog to A em aproximadamente 25 ml de água adequada para injecções e adicionou-se a (s) ciclodextrina(s). Depois adicionou-se o manitol e titulou-se a solução para pH6 com 0,02M de uma solu ção de hidróxido de sódio. Adicionou-se a solução de tampão fosfato e ajustou-se o volume da solução com água adequada pa ra injecções. A seguir filtrou-se a solução e procedeu-se ao enchimento de frascos de vidro que foram vedados com tampas de borracha e com cintas metálicas.
Exemplo Farmacêutico de Xarope Oral
Sal cloridrato do composto A
Equivalente ã base de 2,5 mg Hidrato de p-ciclodextrina Ácido cítrico
Metil-hidroxi-benzoato de sódio Propil-hidroxi-benzoato de sódio Aroma liquido de laranja Sacarose
Água purificada mg até pH 4,5 mg 2 mg qs
3,25 g até 5,0 ml
Dissolveu-se a sacarose numa quantidade mínima de água. Adicionou-se o sal cloridrato do composto A e depois ap -ciclodextrina, com agitação; ajusta-se o pH para
4,5 com ácido cítrico. Com agitação continua adiciona-se uma solução dos hidroxi-benzoatos e finalmente o aroma. Ajusta-se quase completamente o volume com água e agita-se. Verifica-se o pH e ajusta-se 4,5 com ácido cítrico, se necessário, Finalmente ajusta-se o volume com água.
Exemplo Farmacêutico de uma solução para inalação
Por dose de 2 ml
Sal cloridrato do Composto A
Equivalente ã base de 2 mg hidrato dep -ciclodextrina Cloreto de sódio
Solução de hidróxido de sódio
Tampão fosfato pH7,2
Água adequada para injecções mg 18 mg até pH 7,2
0,2 ml até 2 ml
Dissolve-se o sal cloridrato do Composto A em água adequada para injecções. AÍ se dissolve a/^-ciclodextrina e faz-se a titulaçao da solução resultante para pH 6 com uma solução de hidróxido de sódio; adiciona-se a solução de tampão fosfato.
Adiciona-se cloreto de sódio e ajusta-se para pH 7,2 com uma solução de hidróxido de sódio. Ajusta-se o volume da solução com água adequada para injecçoes e esteriliza-se a solução por filtração. Procede-se ao enchimento aséptico em recipientes adequados para inalaçao por nebulizador.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã Processo para a preparação de uma comp£ siçao aquosa que contém como ingrediente activo [ IR-[ lo( ( Z/, 2/9, 3^, 5/ ] ] - ( + ) -7 - [ 5- [ [ 1,1' -bifenil) -4-il jmetoxi ] -3-hidroxi-2- (/ -piperidinil)ciclopentil]-4-heptenóico (Composto A), caracterizado por se incorporar o composto A ou o seu cloridrato com uma c<- , - ou í-ciclodextrina eventualmente substituída ou um seu hidrato em água.
    - 2ê Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o composto A ou os seus cloridratos serem dissolvidos em água e os constituintes remanescentes serem adicionados.
    - 3§ Processo de acordo com as reivindicações
    1 ou 2, caracterizado por o composto A ser utilizado sob a forma dos seus cloridratos.
    -4aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a ciclodextrina utilizada ser a β-ciclodextrina.
    -5aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter uma composição aquosa adequada para injecção.
    -6aProcesso de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de uma composição aquosa liquida, caracterizado por se incorporar pelo menos 1,2 moles de β-ciclodextrina por cada mole de cloridrato do composto A.
    -7aProcesso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a razão molar do cloridrato do composto A para a β-ciclodextrina ser de 1:1,4 aproximadamente.
    -8 aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7, caracterizado por o pH ser ajustado ao pH de 6,0 aproximadamente.
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