PT2094308E - Formulação parentérica estável contendo um inibidor de vsr com estrutura de benzodiazepina - Google Patents

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ΡΕ2094308 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO PARENTÉRICA ESTÁVEL CONTENDO UM INIBIDOR DE VSR COM ESTRUTURA DE BENZODIAZEPINA" A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de compostos benzodiazepinas que são activos contra o virus sincicial respiratório (VSR), adequadas para administração parentérica. 0 VSR é uma das principais causas de doença respiratória em doentes de todas as idades. Em adultos, tende a causar sintomas de resfriado leve. Em crianças de idade escolar, pode causar um resfriado e tosse brônquica. Em crianças de colo e em crianças que começam a andar pode causar bronquiolite (inflamação das vias aéreas mais pequenas dos pulmões), pneumonia, infecções do ouvido médio (otite média) ou levar ao desenvolvimento de asma durante a infância. 0 VSR é o agente patogénico respiratório mais comum em crianças de colo e crianças pequenas e numerosas crianças de colo precisam de ser hospitalizadas devido a doença grave pelo VSR, e cerca de 1-2% destas crianças de colo morrem. As crianças nascidas prematuramente, as que têm doença pulmonar crónica, as que estão imunocompro-metidas e as que têm determinadas formas de doença cardíaca estão em risco acrescido de doença grave pelo VSR. 0 documento WO2004/026843 descreve determinados ΡΕ2094308 derivados de benzodiazepina que são activos contra o VSR. De modo a tratar adequadamente as infecções pelo VSR é desejável uma via parentérica de administração. Consequentemente, existe necessidade de desenvolver formulações parentéricas, e em particular formulações para administração intravenosa, para compostos benzodiazepinas inibi-dores de VSR. Contudo, a fraca solubilidade em água e estabilidade dos compostos benzodiazepinas inibidores de VSR descritos no W02004/026843 e o requisito de doses elevadas para tratamento eficaz do VSR colocam um desafio significativo para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas parentéricas dos compostos benzodiazepinas inibidores do VSR.

Verificou-se agora, de acordo com a presente invenção, que podem ser obtidas formulações farmacêuticas parentéricas estáveis compreendendo um composto benzodiazepina inibidor do VSR e uma beta-ciclodextrina, tal como hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica adequada para administração parentérica compreendendo um composto benzodiazepina inibidor do VSR ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal besilato de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, e uma beta-ciclodextrina tal como e.g. hidroxipropil-betaciclodextrina (HPbCD) de acordo com as reivindicações 1 a 3. 0 documento 3 ΡΕ2094308 WO2005089769 descreve composições farmacêuticas compreendendo a) um inibidor da proteína de fusão do VSR e b) um derivado de benzodiazepina capaz de inibir a replicação do VSR. São propostas dispersões líquidas para administração oral, suspensões, emulsões, soluções para injecção, com uma lista generalizada de possíveis excipientes. Além disso são proporcionadas utilizações para o fabrico de um medicamento para tratamento de uma infecção virai tal como uma infecção pelo VSR num doente necessitado compreendendo a administração parentérica de uma formulação farmacêutica tal como descrito acima.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é adequada para administração parentérica a seres humanos, e em especial a crianças de colo e crianças pequenas, para o tratamento de infecções virais. A formulação parentérica da presente invenção compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto benzodiazepina, ou um seu sal farmacêutico, tendo a estrutura (I) seguinte:

4 ΡΕ2094308 em que os substituintes são definidos como descrito no documento WO04/026843, cujo teor é dado como aqui incorporado por citação. Os compostos benzodiazepinas activos contra o VSR descritos no documento WO04/026843 são aqui designados adiante como "compostos benzodiazepinas inibidores de VSR".

Um composto benzodiazepina inibidor de VSR de especial interesse para a presente invenção é a (S)-l -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e]-[1, 4]diazepin-3-il)-ureia que também pode ser descrita pela fórmula (Ia):

Outros compostos inibidores de VSR preferidos incluem (S)-4-metanossulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida ou (S)—2— cloro-4-morfolin-4-yl-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida. Numa forma de realização preferida da presente invenção, o composto inibidor do VSR está na forma do sal besilato. 0 sal besilato de um composto de fórmula Ia pode estar em forma amorfa ou numa forma cristalina tal como descrito no pedido de patente US n° 60/802836. As vias de síntese para os compostos benzodiazepinas inibidores do VSR estão descritas por 5 ΡΕ2094308 exemplo no documento WO2004/026843, os sais besilato e as formas cristalinas da (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo [e] [l,4]diazepin-3-il)-ureia podem ser preparados como descrito no pedido de patente US n° 60/802836. O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" tal como aqui utilizado indica uma quantidade necessária a administrar a um hospedeiro para se obter um resultado terapêutico, especialmente uma inibição de uma infecção virai tal como e.g. uma infecção pelo VSR. Os termos "formulação galénica", "formulação farmacêutica" ou "formulação" tal como aqui utilizados referem-se a uma composição farmacêutica compreendendo o ingrediente activo e excipientes adicionais para o tornar adequado para aplicar num doente e é normalmente um produto farmacêutico acabado. O termo "formulação" e "composição farmacêutica" podem ser utilizados indistintamente dependendo do contexto destes termos.

Verificou-se agora de acordo com a presente invenção que formulações parentéricas dos compostos benzo-diazepinas inibidores do VSR que compreendem um composto beta-ciclodextrina têm propriedades especialmente vantajosas relativamente a e.g. estabilidade e solubilidade. O termo composto beta-ciclodextrina tal como aqui utilizado inclui beta-ciclodextrina e, em especial, derivados de beta-ciclodextrina tais como e.g. metil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodex-trina, glicosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodex- 6 ΡΕ2094308 trina, beta-ciclodextrina sulfonada, éter alquílico-beta-ciclodextrina sulfonada (e.g. Ci_4 alquilo). Verificou-se que essas formulações são adequadas também para administração a crianças de colo e crianças pequenas. Em conformidade, as formulações da presente invenção compreendem pelo menos um inibidor do VSR benzodiazepina e um composto beta-ciclodextrina que é preferencialmente hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPbCD), éter sulfobutílico de beta-ciclodextrina (SBEbCD) ou metil beta-ciclodextrina (MbCD), mais preferencialmente HPbCD. A HPbCD pode por exemplo ser preparada como descrito na US 3459731 por adição de óxido de propileno a beta-ciclodextrina. A HPbCD também está

TM disponível comercialmente, e.g., de Cargill Pharmaceutical Excipients como Cavitron 82003, Cavitron 82004 ou Cavitron (www.cargillexcipients.com). 0) SBEbCD e a MbCD estão por exemplo disponíveis comercialmente de Shandong Xinda Fine Chemical Co., Ltd. 0 composto beta-ciclodextrina pode estar presente numa quantidade, em peso, numa formulação paren-térica aquosa de 10 a 60%, preferencialmente 25% a 50% ou 15% a 30%. Noutra forma de realização preferida, o composto beta-ciclodextrina está presente numa quantidade, em peso de pelo menos 10%, pelo menos 15% ou pelo menos 18% na solução aquosa. No caso da formulação estar na forma de um bolo liofilizado, o composto beta-ciclodextrina está presente numa quantidade de 50% a 99,9%, preferencialmente 60% a 99,5%, mais preferencialmente 70% a 99%. Mais convenientemente a beta-ciclodextrina está presente numa quantidade entre 90% e 99%, tal como e.g. cerca de 98%.

Numa forma de realização preferida, a formulação 7 ΡΕ2094308 parentérica é adequada para administração intravenosa. A resposta imediata desta forma de administração é altamente desejável em situações de emergência, e em particular para crianças de colo e crianças pequenas com infecção pelo VSR. Além disso, como não está envolvido nenhum processo de absorção, a dose ou concentração no sangue de agente activo pode ser obtida com maior precisão e rapidez. 0 termo "criança de colo" tal como aqui utilizado refere-se a crianças ou bebés desde o nascimento até cerca dos 2 anos de idade. 0 termo "criança pequena" tal como aqui utilizado refere-se a crianças com cerca de 2 a 10 anos, preferencialmente menos de 10, 8 ou 6 anos de idade.

As formulações parentéricas da presente invenção podem estar por exemplo na forma de soluções aquosas. Por "soluções aquosas" significa-se uma solução com o ingrediente activo, beta-ciclodextrina e excipientes farmacêuticos opcionais que são dissolvidos utilizando água como o principal solvente. A água pode ser tamponada para estabilizar o pH com um tampão adequado tal como e.g. um tampão fosfato, acetato, citrato, lactato ou maleato. O tampão está preferencialmente presente numa quantidade adequada para ajustar o pH ao valor desejado, e.g. numa concentração de 10 mM a 100 mM. A "solução aquosa" pode ainda conter um solvente ou solventes orgânicos misciveis com água. Quando se utiliza um co-solvente orgânico é preferido que seja utilizado em quantidades até 10% em peso da solução total, e.g. 0,5 a 10%, Os solventes adequados são os solventes misciveis com água vulgarmente utilizados na técnica, por ΡΕ2094308 exemplo propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polietile-noglicol 400, glicerol, Tween 20, Tween 80 e etanol.

As formulações parentéricas adequadas para administração intravenosa são frequentemente formuladas para terem aproximadamente a mesma pressão osmótica que um fluido corporal tal como e.g. o sangue. Em conformidade, uma formulação parentérica da invenção pode compreender um agente isotónico que tem o efeito de tornar a pressão osmótica da formulação igual à do fluido corporal. Num aspecto da presente invenção é proporcionada uma formulação parentérica compreendendo como agente activo um composto benzodiazepina inibidor do VSR, e.g. (S)-1-(2—fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e] [1,4] — diazepin-3-il)-ureia, uma beta-ciclodextrina, e.g., HPbC ou SBEbCD, numa solução à base de água ou de base aquosa, um tampão e um agente isotónico. O agente isotónico pode ser seleccionado de qualquer dos normalmente utilizados na técnica, e.g. sacarose, manitol, trealose, glicina, cloreto de sódio, dextrano e glucose. Os agentes isotónicos podem ser utilizados em quantidades que conferem à formulação parentérica a mesma pressão osmótica que o fluido corporal. A quantidade exacta necessária para obter o efeito desejado pode depender de factores tais como a concentração de agente activo na formulação parentérica, e é uma questão de experimentação de rotina que o especialista na matéria pode determinar sem o exercício de actividade inventiva e utilizando apenas o conhecimento geral corrente. A selecção do agente isotónico é preferencialmente feita tendo em conta as propriedades, e.g. estabilidade do agente activo. 9 ΡΕ2094308 0 pH da formulação parentérica da presente invenção é tipicamente mantido na gama de cerca de 4 a 9, ou mais preferencialmente na gama de cerca de 6 a 8. Noutra forma de realização, o pH está na gama de cerca de 4 a cerca de 6. As formulações parentéricas de acordo com a invenção podem conter outros excipientes correntemente utilizados em formulações parentéricas adequadas para administração intravenosa de modo a proporcionar a estabilidade e eficácia terapêutica necessárias. Os excipientes podem incluir EDTA como agente quelante ou anti-oxidantes tais como, e.g., alfa-tocoferol, BHT, BHA e quaisquer outros excipientes correntemente utilizados na preparação de formulações parentéricas para administração intravenosa. Os anti-oxidantes podem ser seleccionados de quaisquer desses compostos conhecidos na técnica. A quantidade de outros excipientes adequados utilizados pode ser determinada utilizando só experimentação corrente. A formulação parentérica resultante pode ser mantida em atmosfera inerte e é transferida para recipientes adequados, e.g. por um sistema de cânula também em atmosfera inerte. Solventes que não água, quando necessários, e outros reagentes podem ser seleccionados de reagentes e solventes de qualidade medicinal bem conhecidos na técnica. As formulações parentéricas de acordo com a invenção podem ser embaladas em recipientes. Podem ser escolhidos recipientes feitos de materiais. Podem ser utilizados recipientes de vidro, embora seja preferido 10 ΡΕ2094308 utilizar recipientes de plástico, e.g. sacos de plástico para perfusão. Numa forma de realização da presente invenção, é proporcionada uma forma de dosagem individual adequada para administração parentérica tal como e.g. intravenosa compreendendo uma quantidade eficaz do composto benzodiazepina inibidor do VSR e uma beta-ciclodextrina tal como, e.g., HPbCD, SBEbCD ou MbCD e, opcionalmente, excipientes adicionais correntemente utilizados em composições farmacêuticas como e.g. aqui descrito acima. A forma de dosagem individual contém pelo menos 0,5 mg/mL, preferencialmente pelo menos 1 mg/mL, mais preferencialmente pelo menos 2 mg/mL do composto benzodiazepina inibidor do VSR. Numa dose individual, convenientemente, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg ou 250 mg são administrados a um doente necessitado.

Noutro aspecto da invenção é proporcionado um processo de preparação de uma formulação parentérica de acordo com a presente invenção. O processo compreende o passo de adição ou mistura intima de uma solução aquosa, e.g. uma solução isotónica, um composto benzodiazepina inibidor do VSR e uma beta-ciclodextrina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como e.g. um anti-oxidante num recipiente adequado de um material que é não reactivo ou substancialmente não reac-tivo com a formulação parentérica.

Num aspecto da presente invenção, a formulação galénica é liofilizada. A liofilização, ou mais vulgarmente 11 ΡΕ2094308 conhecida como "secagem por congelação", é um processo que extrai água de uma solução para formar um sólido granulado ou um pó. 0 processo é realizado com congelação da solução e extracção subsequente de qualquer água ou humidade por sublimação em vácuo. A liofilização é particularmente útil para desenvolvimento de produtos farmacêuticos que são reconstituídos e administrados a um doente por injecção, por exemplo produtos farmacêuticos parentéricos. De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto benzodiazepina inibidor do VSR é liofilizado na presença de um agente de volume e/ou um co-solvente não volátil até um bolo farmaceuticamente aceitável.

Tal como aqui utilizado, o termo "agente de volume" refere-se a um ingrediente que confere volume à composição farmacêutica. Exemplos de agentes de volume incluem, sem limitação, manitol, trealose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, sacarose, glicina, ciclodex-trinas, dextrano, PEG sólidos e derivados e as suas misturas. Particularmente úteis como agentes de volume de acordo com a presente invenção são beta-ciclodextrinas, e.g., HPbCD, MbCD ou SBEbCD.

Como será entendido pelos especialistas na matéria, alguns componentes da formulação podem desempenhar mais do que uma função. 0 manitol, por exemplo, pode ser utilizado como agente isotónico, mas também pode actuar como agente de volume para liofilização. ΡΕ2094308

Tal como aqui utilizado, um co-solvente não volátil refere-se a uma substância que tem uma pressão de vapor inferior a 0,50 mm Hg a 25°C. A finalidade do co-solvente não volátil é facilitar a dissolução em água de um composto terapêutico fracamente solúvel em água para formar uma solução. Exemplos de um co-solvente não volátil incluem, sem limitação, alcileno glicóis tais como PEG líquidos de peso molecular 200-800, propileno glicol, álcoois poli-hidroxilados, e.g., manitol, sorbitol e xilitol; polioxietilenos; polióis lineares, e.g., etileno glicol, 1,6-hexanodiol, neopentil glicol e metoxipoli-etileno glicol; e as suas misturas.

Opcionalmente também podem ser utilizados tenso-activos na composição farmacêutica. Exemplos de tensoacti-vos incluem sulfonatos de ácidos gordos e de alquilo; cloreto de benzetónio, e.g., HYAMINE 1622 da Lonza, Inc. (Fairlawn, NJ); ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, e.g., a série TWEEN da Uniqema (Wilmington, DE); e tensoactivos naturais, tais como o sal de sódio do ácido taurocólico, l-palmitoil-2-Sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina e outros fosfolípidos. Esses tensoactivos, e.g., minimizam a agregação de partículas liofilizadas durante a reconstituição do produto. Estes tensoactivos podem compreender de cerca de 0,001% a cerca de 5% p/v.

De modo a preparar um bolo liofilizado farmaceu-ticamente aceitável adequado dos compostos benzodiazepinas inibidores do VSR, uma quantidade apropriada, e.g., com vantagem uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 13 ΡΕ2094308 benzodiazepina inibidor do VSR é misturada com um solvente à base de água ou de base aquosa, um co-solvente não volátil (opcional) e um agente de volume para formar uma solução. A solução contém, e.g., uma concentração do agente de volume de cerca de 1% a cerca de 60% (p/v), e.g., 20% a cerca de 50% ou 30 a 50%, e.g. 40%. Um agente de volume preferido de acordo com a presente invenção é uma beta-ciclodextrina, tal como e.g. HPbCD, SBEbCD ou MbCD. Além disso, a solução opcionalmente contém, e.g., uma concentração do co-solvente não volátil de cerca de 0,01% a cerca de 30% (p/v), e.g., cerca de 0,1% a cerca de 20%, e.g., cerca de 1% a cerca de 10%. Opcionalmente, também pode ser adicionado um tensoactivo. A solução resultante é tipicamente homogénea e opticamente transparente. A solução não compreende quaisquer solventes que têm uma pressão de vapor relativamente elevada, e.g. álcoois inferiores, tais como etanol, isopropanol ou terc-butanol. A concentração do composto benzodiazepina inibidor do VSR na solução é preferencialmente pelo menos 0,1 mg/mL, preferencialmente pelo menos 0,5 mg/mL, mais preferencialmente pelo menos 1 mg/mL. Tipicamente, a concentração do composto benzodiazepina inibidor do VSR está entre 1 mg/mL e 50 mg/mL, e.g. entre 2 mg/mL e 8 mg/mL. Noutra forma de realização preferida, a solução antes da liofilização contém 1 mg/mL a 10 mg/mL tal como, e.g., 4 mg/mL a 7 mg/mL de composto benzodiazepina inibidor do VSR (equivalentes de base livre) em 10% a 60% tal como, e.g., 30% a 50% da beta-ciclodextrina. Embora possa haver excipientes adicionais presentes tais como e.g. co-solvente não volátil ou um tensoactivo, numa forma de 14 ΡΕ2094308 realização preferida, a solução não contém excipientes adicionais.

Uma vez misturada, procede-se ao enchimento da solução num recipiente que é adequado para liofilização, e.g., um frasco de vidro. 0 ciclo de liofilização tipicamente inclui os passos seguintes: um passo de congelação, um passo de secagem primária e um passo de secagem secundária. No passo de congelação, a solução é arrefecida. A temperatura e duração do passo de congelação é escolhida de tal modo que todos os ingredientes da composição ficam completamente congelados. Por exemplo, uma temperatura de congelação adequada é aproximadamente -4°C. A água da formulação torna-se gelo cristalino. 0 balanço da formulação no estado congelado pode ser cristalino, amorfo ou uma sua combinação. No passo de secagem primária, o gelo formado durante a congelação é removido por sublimação a temperaturas sub-ambientes (embora superiores à temperatura de congelação) em vácuo. Por exemplo, a pressão da câmara utilizada para sublimação pode ser de cerca de 40 miliTorr a 400 miliTorr e a temperatura estar entre -30°C a -5°C. Durante o passo de secagem primária, a formulação deve ser mantida no estado sólido abaixo da temperatura de colapso ("Tc") da formulação. A Tc é a temperatura acima da qual o bolo liofilizado perde estrutura macroscópica e colapsa durante a liofilização. Para produtos amorfos a temperatura de transição vitrea ("T9") ou para produtos cristalinos a temperatura eutética ("Te") são aproximadamente a mesma que a Tc. Além disso, a Tg para a solução concentrada congelada 15 ΡΕ2094308 ao máximo ("T9'") é importante para o desenvolvimento de ciclos de liofilização porque esta representa a temperatura mais alta que é segura para a composição para a secagem primária. Após a secagem primária, quaisquer quantidades residuais de liquido que não puderam ser removidas por sublimação são removidas por secagem secundária, i.e. des-sorção. A temperatura durante a secagem secundária é próxima da ou superior à temperatura ambiente. Após a liofilização, a composição farmacêutica torna-se num bolo. Esse bolo deve ser farmaceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, um "bolo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um produto farmacêutico sólido não colapsado que fica após a liofilização que tem determinadas caracteristicas desejáveis, e.g. farmaceuticamente aceitável, estabilidade no longo prazo, um tempo de reconstituição curto, um aspecto elegante e manutenção das caracteristicas da solução original por reconstituição. 0 bolo farmaceuticamente aceitável pode ser material sólido, em pó ou granulado. 0 bolo farmaceuticamente aceitável também pode conter até cinco por cento de água em peso do bolo.

Durante o processo de liofilização, nem o co-solvente não volátil nem o agente de volume vai sublimar da composição farmacêutica. No bolo farmaceuticamente aceitável final, o bolo, e.g. compreende de cerca de 0% a cerca de 90% (p/p) de co-solvente não volátil; e.g., de cerca de 5% a cerca de 80% (p/p); e.g., de cerca de 10% a cerca de 70%; e.g., de cerca de 20% a cerca de 60% (p/p). Além disso, o bolo, e.g., compreende de cerca de 10% a cerca de 16 ΡΕ2094308 99% (p/p) do agente de volume; e.g., de cerca de 20% a cerca de 70% (p/p); e.g., de cerca de 30% a cerca de 60% (p/p)· Quando o agente de volume é uma beta-ciclodextrina, o bolo convenientemente a beta-ciclodextrina de cerca de 50% a cerca de 99,5% (p/p), e.g., de cerca de 80% a cerca de 99,5% (p/p), e.g., de cerca de 95% a cerca de 99% (p/p). A composição farmacêutica ou bolo farmaceuticamente aceitável vai com vantagem conter entre 0,1 mg e 100 mg do composto terapêutico por dose unitária, e.g., 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg ou 100 mg por dose unitária. Tal como aqui utilizado, um "bolo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um produto farmacêutico sólido não colapsado remanescente após a liofilização que tem certas caracteristicas desejáveis, e.g., farmaceuticamente aceitável, estabilidade no longo prazo, um tempo de reconstituição curto, um aspecto elegante e manutenção das carac-terísticas da solução original por reconstituição. O bolo farmaceuticamente aceitável pode ser material sólido, em pó ou granulado. O bolo farmaceuticamente aceitável também pode conter até cinco por cento de água em peso do bolo. O bolo farmaceuticamente aceitável pode ser reconstituído, e.g., para utilização instantânea. Se todos os componentes necessários (e.g., tampão, agente isotónico) estão presentes no bolo, pode ser utilizada água desioni- zada estéril para a reconstituição. Alternativamente, pode utilizar-se para reconstituição uma solução isotónica tal ® como e.g. Plasma-Lyte A da Baxter ou Solução de Rmger Acetato da Baxter para reconstituição. A solução recons- 17 ΡΕ2094308 tituída tipicamente contém cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL tal como, e.g., 1 mg/mL a 4 mg/mL de composto benzo-diazepina inibidor do VSR (equivalentes da base livre) . Preferencialmente, a solução reconstituída contém pelo menos 0,5 mg/mL, pelo menos 1 mg/mL ou pelo menos 2 mg/mL de composto benzodiazepina inibidor do VSR. A solução reconstituída tipicamente contém 5% a 50%, e.g., 10% a 40%, e.g., 20% a 30% de uma beta-ciclodextrina, tal como e.g. HPbCD, MbCD ou SBEbCD. O pH da solução reconstituída está preferencialmente entre 4 a 8, e.g., 4,5 a 7, e.g. cerca de 5.

As formulações da presente invenção são úteis para tratamento de infecções virais. Numa forma de realização preferida a infecção é a infecção virai descrita no documento W02004/026843, em particular por um VSR ou um vírus da gripe, metapneumovírus, vírus do sarampo, vírus Parainfluenza ou vírus da papeira. Em conformidade a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma infecção virai, em particular uma infecção pelo VSR, num doente necessitado, e em particular numa criança de colo ou numa criança pequena que tem uma infecção pelo VSR, compreendendo a administração parentérica (e.g. intravenosa) de uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de um composto benzodiazepina inibidor do VSR numa solução reconstituída compreendendo 5 a 50%, preferencialmente 10 a 40% ou 20% a 30% de uma beta-ciclodextrina (e.g. HPbCD ou SBEbCD).

Noutra forma de realização, é proporcionada a 18 ΡΕ2094308 utilização de uma composição farmacêutica adequada para administração parentérica compreendendo um composto benzo-diazepina inibidor do VSR e uma beta-ciclodextrina, preferencialmente HPbCD, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção virai e em particular uma infec-ção pelo VSR. Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona um medicamento pediátrico, i.e. um medicamento útil para o tratamento de crianças de colo ou de crianças pequenas tendo e.g. uma infecção pelo VSR.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção e não são para ser considerados como sendo limitações à invenção.

Exemplo 1:

Dissolve-se 6 mg/mL de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il)-ureia (equivalentes da base livre) em HPbCD a 40% como se segue: a. Num recipiente de mistura limpo, colocar água para injecção (WFI) a 90% da quantidade calculada necessária . b. Lentamente adicionar ciclodextrina a a), misturar com um agitador mecânico até toda a ciclodextrina se dissolver. c. Lentamente adicionar mono-hidrato de benze- 19 ΡΕ2094308 nossulfonato de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia a b), misturar com um agitador mecânico durante pelo menos 1 hora ou até se obter uma solução transparente. d. Completar o lote q.s. com o resto da WFI. e. Filtrar a solução utilizando um filtro de 0,22 micrometros. f. Proceder ao enchimento da solução em frascos 6R com 2,2 mL. g. Inserir parcialmente as tampas de borracha de liofilização nos frascos. h. Colocar os frascos num liofilizador. i. Iniciar o ciclo de liofilização seguindo os passos da Tabela 1. j. No final do ciclo, abater a prateleira para fechar completamente as tampas k. Descarregar os frascos para capsulação.

Com enchimento até aos 2,2 mL, cada frasco contém uma quantidade alvo de 19,19 mg de mono-hidrato de ΡΕ2094308 benzenossulfonato de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5- fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia

Tabela 1: Ciclo de liofilização

Passo Operação Tempo [hh:mm] Temperatura da prateleira Pressão da câmara (mbara) 1 Carregamento dos frascos Consoante necessário 20°C Ambiente 2 Arrefecimento 00:15 20°C a 5°C Ambiente 3 Manutenção a 5°C 01:00 5°C Ambiente 4 Rampa de congelação 00:10 5°C a -5°C Ambiente 5 Patamar de congelação 01:00 -5°C Ambiente 6 Rampa de congelação 00:45 -5°C a -50°C Ambiente 7 Patamar de congelação Min. 03:00 Max. 70:00 -50°C Ambiente 8 Câmara de vácuo 00:10 -50°C 0,145 9 Rampa de secagem primária 06:40 -50°C a -10°C 0,145 10 Patamar de secagem primária 25:00 -10°C 0,145 11 Rampa de secagem secundária 07:30 -10°C a 35°C 0,145 12 Patamar de secagem secundária 04:00 35°C 0,145 a A pressão da câmara é controlada utilizando azoto filtrado es- téril. A pressão é determinada por manómetros de capacitância.

Obtém-se um bolo ou grânulos liofilizados brancos ou ligeiramente amarelados. 21 ΡΕ2094308

Exemplo 2: 0 bolo liofilizado do Exemplo 1 é reconstituído com 3,8 mL de solução de Ringer acetato ou solução Plasma-®

Lyte A (pH 6-8, disponível comercialmente da Baxter) para se obter 4,4 mL de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia a 4 mg/mL em HPbCD a 20%. Por técnica asséptica, retirar 3,8 mL da solução reconstituída (utilizando uma seringa) e introduzir no frasco contendo o bolo liofilizado. Agitar ou sacudir o frasco até todo o sólido se dissolver. A solução reconstituída é transparente, incolor a ligeiramente amarelada. A solução reconstituída está pronta para perfusão intravenosa. O pH da solução reconstituída é cerca de 5.

Exemplo 3:

Dissolve-se 6 mg/mL de (S)-1-(2—fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia (equivalentes da base livre) em HPbCD a 40%, com adição de tampão fosfato 15 mM, pH 7. O bolo liofilizado desta solução é reconstituído com 3,8 mL de solução de dextrose a 5% para obter 4,4 mL de 3 mg/mL de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e] -[1,4]diazepin-3-il)-ureia em HPbCD a 20%.

Lisboa, 7 de Abril de 2011

Claims (3)

1. ΡΕ2094308 1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação parentérica compreendendo um composto benzodiazepina inibidor do VSR, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma beta-ciclodextrina numa solução aquosa, em que o composto inibidor do VSR é o sal besilato de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia e a beta-ciclo-dextrina é HPbCD (hidroxipropil-beta-dextrina), e em que a formulação compreende entre 10% a 50% de HPbCD e pelo menos 0,5 mg/mL do composto inibidor do VSR.
2. 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de uma infecção pelo vírus sincicial respiratório.
3. 3. Utilização de uma formulação de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção pelo vírus sincicial respiratório . Lisboa, 7 de Abril de 2011 ι ΡΕ2094308 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » WO 2QG4Q28S43:A · US S0SS2S3® B . W© 20S5S8S788A ♦ US3453?3ÍA * WO 04S2684S A