KR20090087079A

KR20090087079A - 벤조디아제핀 구조의 ｒｓｖ 억제제를 포함하는 안정한 비경구 제형

Info

Publication number: KR20090087079A
Application number: KR1020097012837A
Authority: KR
Inventors: 티티완 부라나초크파이산; 웬레이 지앙; 웨이-친 통
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-11-21
Filing date: 2007-11-20
Publication date: 2009-08-14
Also published as: US20100056500A1; EP2094308B1; ES2359856T3; AU2007321977A1; PL2094308T3; WO2008063634A1; BRPI0719096A2; CN101553258A; PT2094308E; JP2010510311A; ATE494896T1; RU2009123536A; MX2009005368A; DE602007011973D1; EP2094308A1; CA2669705A1

Abstract

본 발명은 호흡기 합포체 바이러스(RSV)에 대해 활성을 갖는 벤조디아제핀 화합물의 비경구 투여에 적합한 약제학적 제형에 관한 것이다.

호흡기 합포체 바이러스, 벤조디아제핀, RSV 억제제, 시클로덱스트린

Description

벤조디아제핀 구조의 ＲＳＶ 억제제를 포함하는 안정한 비경구 제형 {STABLE PARENTERAL FORMULATION CONTAINING A RSV INHIBITOR OF A BENZODIAZEPINE STRUCTURE}

본 발명은 비경구 투여에 적합한, 호흡기 합포체 바이러스(Respiratory Syncytial Virus(RSV))에 대해 활성을 갖는 벤조디아제핀 화합물의 약제학적 제형에 관한 것이다.

RSV는 모든 연령층 환자에 있어서 호흡기 질환의 주된 원인이다. 성인에 있어서, 이는 약한 감기 증상을 야기하는 경향이 있다. 학령기 아이에 있어서, 이는 감기 및 기관지 기침을 야기할 수 있다. 영아 및 유아에 있어서, 이는 세기관지염 (폐의 작은 기도의 염증), 폐렴, 중이의 염증(중이염(otitis media))을 야기할 수 있거나, 아동기 동안 천식의 진행을 야기할 수 있다. RSV는 영아 및 어린 아이에 있어서 가장 일반적인 호흡기 병원체이고, 수많은 영아는 심각한 RSV 질환에 인해 입원을 해야하며, 이들 영아의 약 1 ~ 2％ 가 사망에 이른다. 만성 폐질환, 면역 장애, 및 특정 유형의 심장 질환을 갖는 조산아는 심각한 RSV 질환의 위험성이 높다.

WO2004/026843에는 RSV에 대한 활성을 갖는 특정한 벤조디아제핀 유도체가 개시되어 있다. RSV 감염의 적절한 치료를 위해, 비경구 경로의 투여가 바람직하다. 따라서, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물에 대한 비경구 제형, 및 특히 정맥내 투여용 제형의 개발이 필요하다. 그러나, WO2004/026843에 기재된 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 불량한 수용성 및 안정성, 및 효과적인 RSV 치료를 위한 고용량 요구는 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 비경구 약제학적 제형의 개발에 중요한 과제를 부과하였다.

본 발명에 따르면, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물 및 베타-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함하는 안정한 비경구 약제학적 제형이 수득될 수 있다는 점이 이제 발견되었다.

발명의 개요

하나의 측면에 있어서, 본 발명은, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아의 베실레이트 염, 및 베타-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD)을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 케이크의 제조 방법을 제공한다: (a) 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물, 수용성 용매, 임의의 비휘발성 공용매 및 증량제(bulking agent)를 포함하며, 바람직하게는 휘발성 용매가 없는 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 동결 건조하여 약제학적으로 허용가능한 케이크를 형성하는 단계. 또한 하기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 케이크가 제 공된다; (a) 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 유효량; (b) 케이크의 약 50 내지 99 중량％로 포함되는 베타-시클로덱스트린, (c) 임의로, 비휘발성 공용매. 또 다른 측면에서, 본 발명은 적합한 용기 내에 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 케이크를 포함하는 단회 투약형을 제공한다. 하나의 실시양태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 케이크가 수용액 중에서 재구성되는 (reconstituted) 단회 투약형이 제공된다. 또 다른 측면에서, 수용액 중에 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 베타-시클로덱스트린을 포함하는 약제학적 제형을 환자에게 비경구 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염, 예컨대 RSV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제형은 본 발명에 따른 재구성된 약제학적으로 허용가능한 케이크이다. 또 다른 실시양태에 있어서, 환자는 RSV에 감염된 영아 또는 어린 아이이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바이러스 감염의 치료를 위해 인간, 특히 영아 및 어린 아이에게 비경구 투여하기에 적합하다.

본 발명의 비경구 제형은 하기 구조 (I)를 갖는 벤조디아제핀 화합물, 또는 이의 약제학적 염의 약제학적 유효량을 포함한다:

(식 중, 상기 치환기는 본 발명에 참조 병합된 WO04/026843에 기재된 바와 같이 정의됨). WO04/026843에 기재된 RSV에 대해 활성인 벤조디아제핀 화합물은 "벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물"로서 하기에 명명된다.

본 발명에서 특히 주목하는 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물은 하기 화학식 (Ia)에 의해서도 나타내어질 수 있는 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아이다:

다른 바람직한 RSV 억제제 화합물로서 (S)-4-메탄술포닐-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드 또는 (S)-2-클로로-4-모르폴린-4-일-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3- 일)-벤즈아미드를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, RSV 억제제 화합물은 베실레이트 염의 형태이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 베실레이트 염은 미국 특허 출원 제 60/802836 호에 기재된 바와 같이 비정형이거나 결정형일 수 있다. 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 합성 경로는, 예를 들어, WO2004/026843에 기재되어 있고, (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아의 베실레이트 염 및 결정형은 미국 특허 출원 제 60/802836 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적 유효량"은 치료 결과, 특히 RSV 감염과 같은 바이러스 감염의 억제를 달성하기 위해 호스트에 투여할 필요가 있는 양을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "갈레닉 제형" "약제학적 제형" 또는 "제형"은 활성 성분 및 추가로 환자에게 투여하는데 적합하게 하는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 말하며, 이는 통상적으로 완성된 의약품이다. 용어 "제형" 및 "약제학적 조성물"은 이들 용어의 문맥에 따라서 본원에서 혼용하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 베타-시클로덱스트린 화합물을 포함하는 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 비경구 제형은, 예를 들어, 안정성 및 용해성 면에서 특히 유리한 특성을 가지고 있다는 점이 이제 확인되었다. 본원에서 사용된 용어 베타-시클로덱스트린 화합물은 베타-시클로덱스트린, 특히, 베타-시클로덱스트린 유도체, 예컨대 메틸-베타-시클로덱스트린, 디메틸-베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 글리코실-베타-시클로덱스트린, 말토실-베타-시클로덱스트린, 술폰화-베타 -시클로덱스트린, 술폰화 알킬 에테르-베타-시클로덱스트린 (예를 들어, C_1~4 알킬)을 포함한다. 이러한 제형은 영아 및 어린 아이에게 투여하기에도 적합한 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 상기 제형은 적어도 벤조디아제핀 RSV 억제제 및 베타-시클로덱스트린 화합물, 바람직하게는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD), 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 (SBEbCD) 또는 메틸 베타-시클로덱스트린 (MbCD), 가장 바람직하게는 HPbCD를 포함한다. HPbCD는, 예를 들어, US 3'459'731 에 기재된 바와 같이 베타-시클로덱스트린에 프로필렌 옥시드를 첨가함으로써 제조될 수 있다. HPbCD는 또한 카길(Cargill)™ 파마슈티컬 엑시피언츠(Pharmaceutical Exipients) 사로부터 카비트론(Cavitron) 82003, 카비트론 82004 또는 카비트론으로서 시판된다(www.cargillexcipients.com). SBEbCD 및 MbCD는, 예를 들어, 샨동 신다 파인 케미컬 코포레이션 리미티드(Shandong Xinda Fine Chemical Co., Ltd) 사로부터 시판된다. 베타-시클로덱스트린 화합물은, 수용성 비경구 제형을 기준으로, 10 중량％ 내지 60 중량％, 바람직하게 25 중량％ 내지 50 중량％ 또는 15 중량％ 내지 30 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 베타-시클로덱스트린 화합물은 수용액 중에 10 중량％ 이상, 15 중량％ 이상 또는 18 중량％ 이상으로 존재한다. 상기 제형이 동결 건조된 케이크 형태인 경우에, 베타-시클로덱스트린 화합물은 50％ 내지 99.9％, 바람직하게는 60％ 내지 99.5％, 더욱 바람직하게는 70％ 내지 99％의 양으로 존재한다. 가장 편리하게는 베타-시클로덱스트린은 90％ 내지 99％, 예컨대 약 98％의 양으로 존재한다.

바람직한 실시양태에 있어서, 비경구 제형은 정맥내 투여에 적합하다. 상기 유형의 투여의 즉각적인 반응은 응급 상황에서, 특히 RSV에 감염된 영아 및 어린 아이에게 매우 바람직하다. 더욱이, 흡수 과정이 수반되지 않기 때문에, 활성제의 용량 또는 혈중 농도는 더 높은 정확성 및 속도로 달성될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "영아"는 태어나서 약 2 세 이내의 아이 또는 아기를 말한다. 본원에서 사용된 용어 "어린 아이"는 약 2 세 내지 10 세, 바람직하게는 10 세, 8 세 또는 6 세 미만의 아이를 말한다.

본 발명의 비경구 제형은, 예를 들어, 수용액의 형태일 수 있다. "수용액"이란 활성 성분을 갖는 용액을 의미하고, 베타-시클로덱스트린 및 임의로 약제학적 부형제는 주 용매인 물의 사용으로 용해된다. 물은 적합한 완충제, 예를 들어, 포스페이트 완충제, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 또는 말레이트 완충제의 사용으로 완충되어 pH를 안정시킬 수 있다. 상기 완충제는 바람직하게 pH를 요구치 에 맞추기에 적합한 양으로, 예를 들어, 10 mM 내지 100 mM의 농도로 존재한다. "수용액"은 수-혼화성 유기 용매 또는 용매들을 추가로 함유할 수 있다. 유기 공-용매가 사용되는 경우, 이는 총 용액의 10 중량％ 이하의 양, 예를 들어, 0.5 내지 10 중량％로 사용되는 것이 바람직하다. 적합한 용매는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 수-혼화성 용매, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 글리세롤, 트윈 20, 트윈 80 및 에탄올이다.

정맥내 투여에 적합한 비경구 제형은 종종 체액, 예를 들어, 혈액과 대략적 으로 동일한 삼투압을 갖도록 제형화된다. 따라서, 본 발명의 비경구 제형은 체액과 동일한 삼투압의 제형을 제공하는 효과를 갖는 등장화제(isotonic agent)를 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 수계 또는 수성계 용매 중의, 활성제로서의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물, 예를 들어, (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아, 베타-시클로덱스트린, 예를 들어, HPbC 또는 SBEbCD, 완충제 및 등장화제를 포함하는 비경구 제형이 제공된다. 등장화제는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 것, 예를 들어, 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스, 글리신, 염화나트륨, 덱스트란 및 글루코오스로부터 선택될 수 있다. 등장화제는 비경구 제형에 체액과 동일한 삼투압을 부여하는 양으로 사용될 수 있다. 요구되는 효과를 달성하기 위해 필요한 정확한 양은 비경구 제형 중의 활성제의 농도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있으며, 당업자가 어떠한 창의적 생각을 시도하지 않고 오직 통상의 일반적인 지식만으로 결정할 수 있는 일상적인 실험의 내용이다. 등장화제는 바람직하게는 활성제의 특성, 예를 들어, 안정성과 관련하여 선택된다.

본 발명의 비경구 제형의 pH는 전형적으로는 약 4 내지 9의 범위, 또는 더욱 바람직하게는 약 6 내지 8의 범위에서 유지된다. 또 다른 실시양태에 있어서, pH는 약 4 내지 약 6의 범위이다.

본 발명에 따른 비경구 제형은 요구되는 안정성 및 치료 효과를 제공하기 위해 정맥내 투여에 적합한 비경구 제형에 통상적으로 사용되는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 킬레이트제로서 EDTA를 포함하거나 또는 항산화제, 예를 들 어, 알파-토코페롤, BHT, BHA 및 정맥내 투여용 비경구 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 기타 부형제를 포함할 수 있다. 항산화제는 당 분야에 공지된 임의의 화합물로부터 선택될 수 있다. 사용되는 적합한 기타 부형제의 양은 오직 일상적인 실험의 이용으로 결정될 수 있다.

생성되는 비경구 제형은 불활성 대기 하에서 유지될 수 있으며, 이는 또한 불활성 대기 하에, 예를 들어, 캐뉼러 시스템에 의해 적합한 용기로 옮겨진다. 물 이외의 용매, 및 필요시에, 기타 시약들은 당 분야에서 잘 공지되어 있는 의료 등급 시약 및 용매로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 비경구 제형은 용기 내에 포장될 수 있다. 용기는 이루어진 물질에 의해 선택될 수 있다. 플라스틱 용기, 예를 들어, 플라스틱 수액 백을 사용하는 것이 바람직하나, 유리 용기도 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에 있어서, 유효량의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물 및 베타-시클로덱스트린, 예컨대 HPbCD, SBEbCD 또는 MbCD, 및 임의로, 상기 기재한 바와 같은, 약제학적 조성물 중에 통상적으로 사용되는 부형제를 추가로 포함하는, 비경구, 예컨대 정맥내 투여에 적합한 단회 투약형이 제공된다. 단회 투약형은 0.5 mg/ml 이상, 바람직하게는 1 mg/ml 이상, 더욱 바람직하게는 2 mg/ml 이상의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물을 포함한다. 편리하게는, 단회 투약량으로, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 또는 250 mg가 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명에 따른 비경구 제형의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 비경구 제형과 미반응성이거나 실질적으로 미반응성인 물 질로 된 적합한 용기 내에서 수용액, 예를 들어, 등장액을 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물 및 베타-시클로덱스트린 및 임의로 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 항산화제에 첨가하거나 또는 이와 혼합하는 단계를 포함한다.

본 발명의 하나의 측면에서, 갈레닉 제형이 동결 건조된다. 동결 건조법 또는 일반적으로 "동결-건조"로 더욱 잘 알려진 이 방법은 과립 고체 또는 분말을 형성하기 위해 용액으로부터 물을 추출하는 방법이다. 이 방법은 용액을 동결하고 이어서 진공하에서 승화시킴으로써 임의로 물 또는 습기를 추출하여 수행된다. 동결 건조법은 재구성되어 환자에게 주사로 투여되는 약제학적 의약품, 예를 들어, 비경구 의약품의 개발에 특히 유용하다. 본 발명의 하나의 실시양태에 있어서, 상기 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물은 증량제 및/또는 비-휘발성 공-용매의 존재 하에 동결 건조되어 약제학적으로 허용가능한 케이크가 된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "증량제(bulking agent)"는 약제학적 조성물에 벌크를 제공하는 성분을 말한다. 증량제의 비제한적인 예로서 만니톨, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 글리신, 시클로덱스트린, 덱스트란, 고체 PEG 및 유도체 그리고 이의 혼합체를 들 수 있다. 본 발명에 따른 증량제로서 특히 유용한 것은 시클로덱스트린, 예를 들어, HPbCD, MbCD, 또는 SBEbCD이다.

당업자에 의해서 인지될 수 있듯이, 제형의 일부 구성 성분은 한 가지 이상의 기능을 할 수 있다. 예를 들어, 만니톨은 동결 건조용 증량제로서 역할뿐만 아니라, 등장화제로서 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 비휘발성 공용매는 25℃에서 0.50 mm Hg 미만의 진공압을 갖는 물질을 말한다. 상기 비휘발성 공용매의 목적은 용액을 형성하기 위해 물 중의 수 난용성 치료 화합물의 용해를 촉진하기 위한 것이다. 비휘발성 공용매의 비제한적인 예로서 알킬렌 글리콜, 예컨대 액체 PEG MW200-800, 프로필렌 글리콜, 다가 알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨; 선형 폴리올, 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 1,6-헥산디올, 네오펜틸 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜; 및 이의 혼합물을 들 수 있다.

표면활성제가 또한 약제학적 조성물에 임의로 사용할 수 있다. 표면활성제의 예로는 지방산 및 알킬 술포네이트; 염화벤제타늄, 예를 들어, 론자 인코포레이티드(Lonza, Inc)(페어론, 뉴져지)사의 HYAMINE 1622; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 유니케마 (Uniqema)(윌밍턴, 델라웨어)사의 TWEEN 시리즈; 및 천연 표면활성제, 예컨대 타우로콜산 나트륨, 1-팔미토일-2-Sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 기타 인지질을 들 수 있다. 상기 표면활성제는, 예를 들어, 생성물의 재구성 동안 동결 건조된 입자의 응집을 최소화한다. 이들 표면활성제는 약 0.001％ 내지 약 5％ w/v로 포함될 수 있다.

벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 동결 건조된 케이크를 제조하기 위해서, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 적정량, 예를 들어, 편리하게는 치료 유효량을 물 또는 수성계 용매, 비휘발성 공용매(임의로) 및 증량제와 혼합시켜 용액을 형성하였다. 용액은 예를 들어, 약 1％ 내지 약 60％ (w/v), 예를 들어, 20％ 내지 약 50％ 또는 30％ 내지 50％, 예를 들어, 40％의 증량제 농도를 포함한다. 본 발명에 있어서, 바람직한 증량제는 베타-시클로덱스트린, 예컨대 HPbCD, SBEbCD 또는 MbCD이다. 또한, 용액은 임의로, 예를 들어, 약 0.01％ 내지 약 30％ (w/v), 예를 들어, 약 0.1％ 내지 약 20％, 예를 들어, 약 1％ 내지 약 10％의 농도의 비휘발성 공용매를 포함한다. 임의로, 표면활성제가 첨가될 수도 있다. 생성된 용액은 통상적으로 균일하고 광학적으로 투명하다. 상기 용액은 비교적 높은 증기압을 갖는 임의 용매, 예를 들어, 저급 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 tert-부탄올을 포함하지 않는다. 용액 내의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 농도는 바람직하게 0.1 mg/ml 이상, 바람직하게는 0.5 mg/ml 이상, 더욱 바람직하게는 1 mg/ml 이상이다. 통상적으로, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 농도는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 예를 들어, 2 mg/ml 내지 8 mg/ml이다. 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 동결 건조 이전의 용액은 10％ 내지 60％, 예를 들어, 30％ 내지 50％의 베타-시클로덱스트린 중에 1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 예컨대 4 mg/ml (유리 염기 등가량)의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물을 포함한다. 추가적인 부형제, 예컨대 비휘발성 공용매 또는 표면활성제가 존재할 수 있지만, 하나의 바람직한 실시양태에 있어서, 용액은 추가적인 부형제를 포함하지 않는다.

일단 혼합되면, 상기 용액을 동결 건조에 적합한 용기, 예를 들어, 유리 바이알에 채운다. 통상적으로 동결 건조 사이클은 하기 단계를 포함한다: 동결 단계, 일차 건조 단계 및 이차 건조 단계. 동결 단계에서, 상기 용액은 냉각된다. 동결 단계의 온도와 시간은 조성물 중의 모든 성분이 완전하게 동결되도록 선택한 다. 예를 들어, 적합한 동결 온도는 대략적으로 -40℃이다. 제형 중의 물은 빙정이 된다. 동결 상태의 제형은 결정질, 비정질 또는 이의 조합물일 수 있다. 일차 건조 단계에서, 동결 동안 형성된 얼음은 진공 하에서 준대기 온도(subambient temperature)(비록 동결 온도보다는 높지만)에서 승화에 의해 제거된다. 예를 들어, 승화에 이용된 챔버 압력은 약 40 밀리토르 내지 400 밀리토르이고 온도는 -30℃ 내지 -5℃일 수 있다. 일차 건조 단계시, 제형은 상기 제형의 붕괴(collapse) 온도("T_c") 미만에서 고체 상태로 유지되어야 한다. 상기 T_c 보다 높은 온도에서는 동결-건조된 케이크가 거시적 구조를 잃고 동결-건조 동안 붕괴된다. 비정질 생성물에 대한 유리 전이 온도 ("T_g") 또는 결정질 생성물에 대한 공정(eutectic) 온도 ("T_e")는 대략적으로 T_c 와 같다. 또한, 최대로 동결 농축된 용액의 T_g , ("T'_g")는 동결 건조 사이클의 개발에 중요한데, 왜냐하면 이는 일차 건조에 있어서 조성물에 대해 안전한 최고 온도를 나타내기 때문이다. 일차 건조 이후에, 승화로 제거할 수 없는 임의의 액체의 잔류량은 이차 건조, 즉 탈착에 의해 제거된다. 이차 건조동안의 온도는 대기 온도보다 크거나 비슷하다. 동결 건조 이후에, 약제학적 조성물은 케이크가 된다. 상기 케이크는 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 케이크"는 동결 건조한 후 잔류하는 비-붕괴된 고체 의약품을 말하며, 이는 약제학적으로 허용가능하고, 장기간 안정성, 짧은 재구성 시간, 우수한 외관, 재구성시 원 용액의 특성의 보존과 같은 특정 한 바람직한 특성을 가지고 있다. 약제학적으로 허용가능한 케이크는 고체, 분 말, 과립 물질일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 케이크는 또한 케이크의 5 중량％ 이하의 물을 함유할 수 있다.

동결 건조 공정 동안, 비휘발성 공용매 또는 증량제는 둘 다 약제학적 조성물로부터 승화되지 않는다. 최종 약제학적으로 허용가능한 케이크에서, 이 케이크는 예를 들어, 약 0％ 내지 약 90％ (w/w); 예를 들어, 약 5％ 내지 약 80％ (w/w); 예를 들어, 약 10％ 내지 약 70％; 예를 들어, 약 20％ 내지 약 60％ (w/w)의 비휘발성 공용매를 포함한다. 또한, 케이크는, 예를 들어, 약 10％ 내지 약 99％ (w/w); 예를 들어, 약 20％ 내지 약 70％ (w/w); 예를 들어, 약 30％ 내지 약 60％ (w/w)의 증량제를 포함한다. 증량제가 베타-시클로덱스트린인 경우, 케이크는 바람직하게, 약 50％ 내지 약 99.5％ (w/w), 예를 들어, 약 80％ 내지 약 99.5％ (w/w), 예를 들어, 약 95％ 내지 약 99％ (w/w)의 베타-시클로덱스트린을 포함한다. 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 케이크는 단위 용량당 0.1 mg 내지 100 mg의 치료 화합물, 예를 들어, 단위 용량당 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg 또는 100 mg를 적합하게 포함할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 케이크"는 동결 건조한 후 잔류하는 비-붕괴된 고체 의약품을 말하며, 이는 약제학적으로 허용가능하고, 장기간 안정성, 짧은 재구성 시간, 우수한 외관, 재구성시 원 용액의 특성의 보존과 같은 특정한 바람직한 특성을 가지고 있다. 약제학적으로 허용가능한 케이크는 고체, 분말, 과립 물질일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 케이크는 또한 케이크의 5 중량％ 이하의 물을 함유할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 케이크는 예를 들어, 바로 사용하기 위해 재구성될 수 있다. 모든 요구되는 구성 성분(예를 들어, 완충제, 등장화제)이 케이크 중에 존재한다면, 멸균 탈이온수가 재구성에 사용될 것이다. 대안적으로, 등장액, 예컨대 백스터 (Baxter)의 플라즈마-라이드(Plasma-Lyte) A ® 또는 백스터의 링거 아세테이트 용액(Ringer Acetate Solution)은 재구성하는 데 사용될 수 있다. 재구성된 용액은 통상적으로 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 예를 들어, 1 mg/ml 내지 4 mg/ml의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물 (유리 염기 등가량)을 포함한다. 바람직하게, 재구성된 용액은 0.5 mg/ml 이상, 1 mg/ml 이상 또는 2 mg/ml 이상의 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물을 포함한다. 재구성된 용액은 통상적으로 5％ 내지 50％, 예를 들어, 10％ 내지 40％, 예를 들어, 20％ 내지 30％의 베타-시클로덱스트린, 예컨대 HPbCD, MbCD 또는 SBEbCD를 포함한다. 재구성된 용액의 pH는 바람직하게 4 내지 8, 예를 들어, 4.5 내지 7, 예를 들어, 약 5일 수 있다.

본 발명의 제형은 바이러스 감염 치료에 유용하다. 바람직한 실시양태에 있어서, 감염은 WO2004/026843에 개시된 바이러스 감염, 특히, RSV 또는 인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 또는 멈프스 바이러스 감염이다. 따라서, 본 발명은 5 내지 50％, 바람직하게 10 내지 40％ 또는 20％ 내지 30％의 베타-시클로덱스트린 (예를 들어, HPbCD 또는 SBEbCD)을 포함하는 재구성된 용액 중에 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물의 유효량을 포함하는 제형을 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자, 특히 RSV에 감염된 영아 또는 어린 아이에 있어서 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 치료하는 방 법을 제공한다.

또 다른 실시양태에 있어서, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물 및 베타-시클로덱스트린, 바람직하게, HPbCD을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 소아 약제, 즉, 예를 들어, RSV 감염된 영아 또는 어린 아이의 치료에 유용한 약제를 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이를 제한하는 것으로 생각되지 않아야 한다.

실시예 1

6 mg/ml의 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아 (유리 염기 등가량)를 하기와 같이 40％의 HPbCD에 용해시켰다:

a. 깨끗한 혼합용 용기 내에, 계산된 필요량의 90％의 WFI를 채웠다.

b. 천천히 a) 내에 시클로덱스트린을 채우고, 모든 시클로덱스트린이 용해될 때까지 프로펠라 교반기로 혼합시켰다.

c. 천천히 b) 내에 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아 벤젠술포네이트 모노하이드레이트를 채우고, 1시간 이상 동안 또는 투명한 용액이 얻어질 때까지, 프로펠라 교반기로 혼합시켰다.

d. 남은 WFI로 배치 크기를 채웠다.

e. 0.22 마이크로미터 필터를 이용하여 용액을 여과시켰다.

f. 2.2 ml의 6R 바이알에 용액을 넣었다.

g. 상기 바이알에 라이오(lyo) 고무 멈춤 장치를 부분 삽입시켰다.

h. 동결 건조기 내에 바이알을 장착시켰다.

i. 하기 표 1에 나타낸 단계로 동결 건조를 시작하였다.

j. 사이클의 마지막에, 멈춤 장치를 완전하게 닫기 위해 선반을 접었다.

k. 캡핑을 위해 바이알을 빼냈다.

2.2 ml까지 가득 채울시, 각 바이알은 목적하는 19.19 mg의 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아 벤젠술포네이트 모노하이드레이트를 포함한다.

동결 건조 사이클
단계	조작	시간/ [hh:mm]	선반 온도	챔버 압력
1	바이알 장착	요구되는 만큼	20℃	주위압력
2	냉각	00:15	20℃에서 5℃로	주위압력
3	5℃ 유지	01:00	5℃	주위압력
4	동결 경사 (Freeze ramp)	00:10	5℃에서 -5℃로	주위압력
5	동결 유지	01:00	-5℃	주위압력
6	동결 경사	00:45	-5℃에서 -50℃로	주위압력
7	동결 유지	최소 03:00 최대 70:00	-50℃	주위압력
8	챔버 진공	00:10	-50℃	0.145 mbar^a
9	일차 건조 경사	06:40	-50℃에서 -10℃로	0.145 mbar^a
10	일차 건조 유지	25:00	-10℃	0.145 mbar^a
11	이차 건조 경사	07:30	-10℃에서 35℃로	0.145 mbar^a
12	이차 건조 유지	04:00	35℃	0.145 mbar^a
a 챔버 압력은 멸균 여과 질소를 이용하여 조절된다. 상기 압력을 정전 용량형 압력계를 이용하여 측정하였다.

백색 또는 담황색의 동결 건조물 케이크 또는 과립이 수득되었다.

실시예 2

실시예 1의 동결 건조된 케이크를 3.8 ml의 링거-아세테이트 용액 또는 플라즈마-라이트 A ® 용액 (pH 6-8, 백스터로부터 시판)으로 용해시켜 3 mg/ml의 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아의 20％ HPbCD 용액 4.4 ml를 수득하였다. 무균법 하에, 3.8 ml의 재구성된 용액을 추출(실린지 사용)하고, 동결 건조된 케이크가 함유된 바이알에 주입시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 선회시키거나 흔들었다. 용해된 용액이 맑아지고, 담황색으로 거의 색이 없어진다. 용해된 용액은 정맥내 주사용으로 준비되었다. 용해된 용액 pH는 약 5였다.

실시예 3

6 mg/ml의 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아 (유리 염기 등가량)를 pH 7의 15 mM 포스페이트 완충제를 첨가하면서, 40％의 HPbCD에 용해시켰다. 이 용액의 동결 건조된 케이크를 3.8 ml의 5％ 덱스트로오스 용액에 용해시켜 3 mg/ml의 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아의 20％ HPbCD 용액 4.4 ml를 수득하였다.

Claims

수용액 중에 벤조디아제핀 호흡기 합포체 바이러스 (RSV) 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 베타-시클로덱스트린을 포함하는 비경구 제형.
제1항에 있어서, RSV 억제제 화합물이 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아인 비경구 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 베타-시클로덱스트린이 HPbCD, SBEbCD 또는 MbCD인 비경구 제형.
제3항에 있어서, 10％ 내지 50％의 HPbCD 및 0.5 mg/ml 이상의 RSV 억제제 화합물을 포함하는 비경구 제형.
(a) 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물;

(b) 케이크의 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 포함되는 베타-시클로덱스트린;

(c) 임의로, 비휘발성 공-용매

를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 케이크.
(a) 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물, 수성 용매, 임의로 비휘발성 공용매 및 증량제(bulking agent)를 포함하고 휘발성 용매가 없는 용액을 형성하는 단계; 및

(b) 상기 용액을 동결 건조하여 약제학적으로 허용가능한 케이크를 형성하는 단계

를 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 케이크의 제조 방법.
제6항에 있어서, 증량제가 베타-시클로덱스트린인 방법.
제7항에 있어서, 증량제가 HPbCD, SBEbCD 또는 MbCD인 방법.
적합한 용기 내에 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 케이크를 포함하는 단회 투약형.
제9항에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 케이크가 수용액 중에 서 재구성되는 (reconstituted) 단회 투약형.
제10항에 있어서, 수용액이 등장액인 단회 투약형.
제10항 또는 제11항에 있어서, 수용액이 링거-아세테이트 용액(Ringer-Acetate solution) 또는 플라스마라이트(Plasmalyte) A인 단회 투약형.
바이러스 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한, 벤조디아제핀 RSV 억제제 화합물 및 베타-시클로덱스트린을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
제13항에 있어서, 약제가 RSV 감염의 치료용 소아 약제인, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 용도.
제13항 또는 제14항에 있어서, 약제가 약제학적으로 허용가능한 케이크의 형태인 약제학적 조성물의 용도.
제15항에 있어서, 약제가 1종 이상의 재구성된 약제학적으로 허용가능한 케이크인 약제학적 조성물의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제형, 또는 제5항에 따른 1종 이상의 재구성된 약제학적으로 허용가능한 케이크를 이를 필요로 하는 환자에게 비경구 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하는 방법.
제17항에 있어서, 바이러스가 RSV이고, 환자가 RSV에 감염된 영아 또는 어린 아이인 방법.