ES2548857T3 - Composición farmacéutica en aerosol - Google Patents

Abstract

Composición estéril para la administración como un aerosol, que comprende un agente activo muy poco soluble en agua, un componente tensioactivo no iónico y un componente fosfolipídico, en la que el agente activo no es un tensioactivo, en la que la relación en peso entre el componente tensioactivo no iónico y el componente fosfolipídico es de 1:5 a 1:20, y en la que la composición está en forma de un líquido acuoso que es una disolución o dispersión coloidal isotrópica o anisotrópica que comprende estructuras coloidales que son liposomas.

Description

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individuales, nuevamente se ha de encontrar un compromiso entre las necesidades fisicoquímicas o farmacéuticas por un lado y los requisitos fisiológicos por otro lado. En general, se puede considerar aceptable una osmolalidad en el intervalo de alrededor de 200 a 550 mOsmol/kg, y, en particular, en el intervalo de alrededor de 220 o 230 hasta alrededor de 350 mOsmol/kg.

Si el agente activo y los tensioactivos contenidos en la composición dan una osmolalidad por debajo del valor requerido o deseado, se puede ajustar hasta el valor deseado mediante la adición de uno o más excipientes adecuados osmóticamente activos. Tales compuestos son, en particular, sales minerales inocuas que reaccionan en gran medida de forma neutra (excepto que tales adyuvantes sirvan al mismo tiempo para ajustar o tamponar el valor de pH), tales como cloruro, sulfato o fosfato de sodio, de calcio o de magnesio. Uno de los miembros particularmente preferidos de estas es el cloruro de sodio. Se demostró que se consideró ventajosa una concentración mínima de cloruro de 31 mmoles [Weber et al.: Effect of nebuliser type and antibiotic concentration on device performance. Pediatric Pulmonology (1997), 23, 249-260].

Otros excipientes preferidos para este fin son sulfato y cloruro de magnesio y de calcio. Se sabe que estas sales de calcio y de magnesio pueden tener una influencia positiva o auxiliar en la inhalación de disoluciones de agentes activos, posiblemente debido a que ellas mismas contrarrestan las irritaciones locales provocadas por la administración y ejercen un efecto broncodilatador que está actualmente postulado en la bibliografía clínica (por ejemplo, R. Hughes et al., Lancet, 2003; 361 (9375): 2114-7). Especialmente el sulfato de magnesio muestra una tolerancia pulmonar excelente.

Como una alternativa a las sales minerales neutras, como agentes para dar isotonicidad, se pueden usar compuestos orgánicos fisiológicamente seguros. Particularmente adecuadas son las sustancias solubles en agua con un peso molecular relativamente bajo, por ejemplo con un peso molecular menor que 300, o, incluso mejor, menor que 200, y con una actividad osmótica correspondientemente elevada. Los ejemplos de tales excipientes son azúcares y alcoholes de azúcares, en particular trehalosa, manitol, sorbitol e isomalta.

Entre los excipientes menos preferidos están los conservantes, al menos si el uso diseñado de la composición es la inhalación. Por lo tanto, en una de las realizaciones, la composición está sustancialmente libre de conservantes. Sin embargo, si el uso pretendido es para administración tópica, nasal u oromucosal, un conservante puede ser considerado aceptable. Pero también si la composición, o un medicamento que comprende la composición, es para inhalación y se va a envasar en recipientes de múltiples dosis unitarias, puede ser necesario que se use un conservante a fin de mantener la esterilidad.

La composición de la invención se proporciona en forma líquida acuosa.

Como alternativa, se puede proporcionar en forma de un material sólido seco que se adapta para preparar el líquido acuoso que se puede administrar como un aerosol. Si lo permite la estabilidad química y física del agente activo y de la composición, se prefiere que la composición se proporcione en forma líquida. Si no se puede lograr un período de caducidad aceptable, la composición se debe de formular como un sólido seco, tal como un polvo o liofilizado para la reconstitución.

Como se usa aquí, los líquidos acuosos son composiciones líquidas en las que el portador líquido o disolvente consiste predominantemente en agua, y que contiene, aparte del portador, al menos una sustancia adicional que sirve como agente activo o auxiliar. El estado líquido significa que la preparación es un sistema monofásico líquido o un sistema multifásico pero que tiene una fase líquida coherente. El líquido acuoso según la invención representa una disolución coloidal.

Incluso aunque el portador líquido sea predominantemente agua, en casos individuales puede contener uno o más líquidos que son al menos parcialmente miscibles con agua, tales como etanol, glicerol, propilenglicol o polietilenglicol. Por ejemplo, si la composición se diseña para ser pulverizada – como un aerosol – sobre la mucosa oral para tratar una afección que afecta a la mucosa, puede ser aceptable la incorporación de cierto disolvente o codisolvente no acuoso. Si el uso diseñado es la inhalación oral o nasal, sin embargo, se prefiere que la composición esté sustancialmente libre de líquidos no acuosos.

Incluso aunque es posible la aerosolización de emulsiones y suspensiones, el líquido acuoso es una disolución coloidal o dispersión, según la invención. De hecho, es la ventaja particular de la combinación de un componente tensioactivo no iónico y un componente fosfolipídico que se ha encontrado muy útil para crear sistemas monofásicos coloidales estables en los que se puede solubilizar un compuesto muy poco soluble en agua.

Las disoluciones coloidales, o dispersiones, se definen aquí como sistemas monofásicos, a diferencia de por ejemplo suspensiones que contienen una fase sólida dispersa. La razón detrás de esto es que el material coloidal disperso en una disolución coloidal o dispersión (como se usa aquí, estos son intercambiables) no tiene las propiedades físicas medibles asociadas habitualmente con un material sólido; además, no proporciona una interfase sólido-líquido verdadera.

En un sistema coloidal, no todos los componentes están molecularmente dispersos; al menos uno de ellos está coloidalmente disperso. Habitualmente, se entiende que las estructuras coloidales están en un intervalo de tamaños

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Las propiedades ventajosas de la composición de la invención, por ejemplo la capacidad de solubilización superior para fármacos muy poco solubles y la capacidad para enmascarar el sabor, están estrechamente relacionadas con la combinación del componente tensioactivo no iónico y el componente fosfolipídico. El contenido de tensioactivo de la composición, tanto el de los tensioactivos individuales, es decir, el tensioactivo o tensioactivos no iónicos individuales y el fosfolípido o fosfolípidos, así como los tensioactivos totales, se debería de optimizar con respecto a los efectos farmacéuticos pretendidos, pero también tiene en cuenta la tolerabilidad fisiológica que debería de tener la composición.

Los tensioactivos no iónicos y el fosfolípido usados según la invención pueden satisfacer diferentes funciones. Uno de los efectos extraordinarios de la combinación es, sin embargo, su capacidad para solubilizar agentes activos muy poco solubles en forma coloidal, y hacerlo mejor que lo que se podría lograr mediante un tensioactivo individual, incluso a una concentración correspondientemente incrementada dentro de los límites fisiológicamente aceptables (véase también el Ejemplo 1).

El hecho de que la combinación de un tensioactivo no iónico con un fosfolípido pueda ser farmacéutica y fisiológicamente aceptable resulta, entre otros, del hecho de que tanto tiloxapol como un fosfolípido están contenidos en el producto de inhalación Exosurf Neonatal®. El producto se usa para la sustitución de tensioactivo pulmonar en el tratamiento de síndrome disneico (RDS) neonatal agudo. A diferencia de las preparaciones según la invención, Exosurf Neonatal® no contiene ningún agente activo adicional en el sentido habitual, aparte de tensioactivos.

En la forma líquida acuosa de la composición de la invención, el contenido total de tensioactivo en la preparación se debería de limitar a un valor máximo de alrededor de 5% en peso cuando se concibe una aplicación pulmonar. Si la composición se proporciona como material sólido para reconstitución, las preferencias dadas aquí se deberían de recalcular y aplicar a la forma reconstituida respectiva de la composición sólida. Para la administración tópica, oromucosal o nasal, se puede considerar un mayor contenido de tensioactivo, por ejemplo hasta alrededor de 10% en peso, o incluso más que eso. Para evitar irritaciones mucosales, sería ventajoso limitar el contenido de tensioactivo a no más de alrededor de 5% en peso.

En el caso de aplicación pulmonar, la composición líquida contiene preferiblemente una concentración total de tensioactivo de alrededor de 0,01 a 5,0% en peso. Se prefieren particularmente las concentraciones de alrededor de 0,05 a 2,0% en peso. Sin embargo, la cantidad óptima de tensioactivos también depende del agente activo, es decir, sus propiedades fisicoquímicas y su concentración en la preparación, así como de la selección de los tensioactivos individuales y los efectos pretendidos y propiedades del producto. Por ejemplo, si se pretende solubilizar un agente activo muy poco soluble tal como budesonida, y si se selecciona uno de los componentes tensioactivos no iónicos preferidos y componentes fosfolipídicos como se mencionan anteriormente, el contenido total de tensioactivos particularmente preferido está en el intervalo de alrededor de 1 a 5% en peso, especialmente a alrededor de 1 a 3% en peso.

Nuevamente, si la composición es un sólido para reconstitución con un portador acuoso, estos valores se deberían de aplicar a la composición líquida reconstituida y se deberían de recalcular en consecuencia. Este principio también se debería de aplicar a todas las otras guías cuantitativas dadas aquí con respecto a la composición de la invención en forma líquida.

El contenido del componente tensioactivo no iónico en la composición líquida está también preferiblemente en el intervalo de 0,01 a alrededor de 5% en peso. En una realización adicional, está en la región de alrededor de 0,05 a alrededor de 2% en peso. Esta realización adicional es particularmente preferida si la composición está destinada a la inhalación oral o nasal. Otro contenido muy preferido es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1% en peso. Este intervalo es particularmente preferido para composiciones en las que el agente activo es un inmunomodulador, tal como ciclosporina o tacrolimus, y/o un corticosteroide tal como budesonida o ciclesonida, y el componente tensioactivo no iónico comprende al menos uno del grupo que consiste en tiloxapol, polisorbatos (especialmente polisorbato 80), vitamina E TPGS, e hidroxiestearatos de macrogol. Si el componente tensioactivo no iónico comprende más de un tensioactivo, estas cifras se refieren al contenido de los tensioactivos no iónicos totales.

El componente fosfolipídico se incorpora preferiblemente en la composición (líquida) de la invención a un contenido en el intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 5% en peso. En otra realización, el contenido es de alrededor de 0,5 a alrededor de 3% en peso. Nuevamente, si el uso diseñado no es la inhalación, sino por ejemplo la administración tópica u oromucosal, el contenido fosfolipídico puede ser mayor que esto. En el caso de composiciones para la administración pulmonar de un corticosteroide muy poco soluble tal como budesonida, un intervalo de contenido particularmente adecuado es de alrededor de 1 a alrededor de 3% en peso. Esto es especialmente cierto si se selecciona una lecitina como fosfolípido.

La relación en peso entre el componente tensioactivo no iónico y el componente fosfolipídico es de 1:5 a 1:20. Si el agente activo es un corticosteroide muy poco soluble tal como budesonida, si el componente tensioactivo no iónico comprende al menos uno del grupo que consiste en tiloxapol, polisorbatos (especialmente polisorbato 80), vitamina E TPGS, e hidroxiestearatos de macrogol, y si el componente fosfolipídico comprende al menos una lecitina, una relación particularmente preferida está en el intervalo de alrededor de 1:5 a alrededor de 1:10.

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relaxina; suramina; sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, nitrendipina, amlodipina, prostaciclinas, beraprost, iloprost, bosentano, carmustina, lomustina, taxol, etopósido, cisplatino; glutationa reducida, anticuerpos anti-alfa-TNF, incluyendo los derivados farmacéuticamente aceptables de estas sustancias tales como, por ejemplo, las sales, conjugados, enantiómeros, racematos, epímeros, diastereómeros o complejos de uno de estos agentes activos.

Aparte de los agentes terapéuticamente activos, también se pueden seleccionar agentes activos que están destinados principalmente para servir con fines de diagnóstico o profilácticos o para promover el bienestar general. En consecuencia, la preparación según la invención puede estar destinada al uso terapéutico, de diagnóstico y profiláctico. Se prefiere particularmente el uso terapéutico.

Como se menciona anteriormente, la composición de la invención es un líquido acuoso. Como alternativa, se puede proporcionar y formular en forma de sólido seco, por ejemplo si la estabilidad química de un ingrediente incorporado no es suficiente para permitir un período de caducidad aceptable. En este caso, la composición puede ser un polvo o un liofilizado. Esto puede requerir excipientes adicionales, tales como un agente para dar volumen o un lioprotector. En una de las realizaciones, la composición es un liofilizado que se puede obtener liofilizando una composición líquida que tiene las propiedades como se explica aquí anteriormente.

Además, la formulación sólida está adaptada para ser reconstituida a una forma líquida acuosa, que se puede lograr, por ejemplo, combinando la composición sólida con un portador acuoso adecuado, tal como agua estéril (por ejemplo agua para inyección), disolución estéril de cloruro de sodio, disolución tampón estéril, etc.

La composición de la invención puede ser considerada ella misma un medicamento, o puede ser parte de un medicamento. Como se usa aquí, un medicamento se define ampliamente como un producto medicinal o farmacéutico usado con fines profilácticos, de diagnóstico, o terapéuticos. El alcance del término es más amplio que el de una composición, ya que puede incluir, por ejemplo, la combinación de más de una composición, o la combinación de una composición con un dispositivo. Siempre que una composición sea el producto farmacéutico real que se suministra al paciente o cuidador sanitario, también puede entenderse ella misma como un medicamento. Por otro lado, una composición también describiría un material a granel, mientras que el medicamento describe mejor el producto farmacéutico individual según se distribuye por el fabricante farmacéutico.

De este modo, según otro aspecto de la invención, se proporciona un medicamento que comprende la composición de la invención que se envasa para uso por un paciente o cuidador sanitario. En una realización preferida, el medicamento – o composición – se envasa en un medio de envasado primario de dosis individual. Preferiblemente, se puede dispensar a partir de tal medio de envasado con una variabilidad de dispensación mejor (es decir, menor) que alrededor de 20%, preferiblemente menor que alrededor de 10% de la dosis, o volumen, etiquetada.

El volumen de una dosis individual del medicamento está generalmente en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 ml, pero más preferiblemente en el intervalo de alrededor de 0,2 a alrededor de 5 ml. Si se selecciona budesonida como el agente activo, y el uso diseñado es la inhalación, el volumen de una dosis individual es preferiblemente alrededor de 0,3 a alrededor de 2 ml. Los volúmenes particularmente preferidos son alrededor de 0,5 y 1,0 ml, respectivamente.

Los medios de envasado primarios pueden ser recipientes de vidrio (por ejemplo, viales) con dispositivos de cierre de elastómeros tales como tapas de seguridad metálicas; como alternativa, pueden ser viales de plástico o sistemas de envasado primarios semejantes a blíster. Un envase primario individual puede contener una dosis individual o un múltiplo de la misma. En todos los casos, sin embargo, en los que es posible la esterilización de la preparación por calor y no dé como resultado un deterioro significativo de la calidad, es preferible usar un método que, en lugar de la filtración estéril, comprenda la esterilización final de la preparación mediante un método de esterilización por calor tras llenar el medio de envasado primario según la farmacopea pertinente.

Los envases primarios adecuados de plástico son, por ejemplo, viales de polipropileno o polietileno (viales de PP/PE) y blísteres de copolímeros de cicloolefinas (blísteres de COC). Los recipientes de plástico cerrados herméticamente, tales como los viales de PP o PE, se pueden formar, llenar y cerrar herméticamente de forma ventajosa mediante el método de soplado-llenado-sellado, que es bien conocido por la persona técnicamente cualificada en el campo. Los recipientes así producidos son adecuados, en particular, para productos líquidos con un volumen a partir de alrededor de 0,2 ml.

En una realización particularmente amigable para el paciente, se pueden formar en un diseño de botella o con forma de V con un cierre que se puede retirar mediante torsión o flexión, permitiendo una combinación de dosificación gota a gota y vaciamiento total con una uniformidad de dispensación según lo reivindicado por las farmacopeas. La abertura así formada a través de la que se puede retirar el contenido líquido se puede diseñar de tal forma que se ajuste a una conexión luer o una conexión de cierre luer. De este modo, la abertura puede tener una forma redonda, y un diámetro que corresponde esencialmente al diámetro exterior de una conexión luer macho. De esta manera, una jeringuilla normal con conexión luer se podría conectar herméticamente al recipiente, por ejemplo a fin de recoger los contenidos del recipiente y transferirlos a un nebulizador, o a fin de mezclar el contenido del recipiente con el contenido de la jeringuilla y añadirlo subsiguientemente a un nebulizador. Como alternativa, la abertura puede

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En una variante del método de la fabricación, los ingredientes en la etapa (a) se proporcionan en una condición estéril a fin de limitar la carga inicial de gérmenes de la composición. Si no todos los materiales de partida se pueden proporcionar en una condición estéril, al menos esos se deberían de esterilizar previamente, para lo cual esto es posible sin comprometer la calidad.

La fabricación de la composición acuosa a partir de los ingredientes o materiales de partida pretendidos en la etapa

(b) puede tener lugar en varias etapas individuales. Por ejemplo, primeramente puede tener lugar la preparación de una disolución coloidal acuosa del tensioactivo no iónico y del fosfolípido, así como también, opcionalmente, otros adyuvantes. Para la formación de una disolución coloidal homogénea, puede ser ventajoso aplicar una etapa con un aporte energético relativamente elevado, por ejemplo una etapa de homogeneización bajo presión incrementada (homogeneización por presión elevada), ultrasonidos o calentamiento hasta alrededor de 45ºC, hasta alrededor de 50-70ºC, o incluso hasta temperaturas más elevadas. A fin de reducir la carga de gérmenes e incrementar la eficiencia de las medidas subsiguientes de reducción de gérmenes, se debería de trabajar con material de partida esterilizado o con contenido reducido de gérmenes, y, si es posible, en condiciones asépticas. Además, se puede recomendar que la disolución adyuvante coloidal preparada en la primera parte de la etapa (b) se someta a un procedimiento de esterilización por calor.

En una parte adicional de la etapa (b), el agente activo se tendrá que disolver en la disolución coloidal así preparada, nuevamente, si es posible, en condiciones asépticas. Preferiblemente, esto se hace sin el uso de métodos de reducción mecánica del tamaño de partículas en los que se dividen mecánicamente partículas sólidas del agente activo. Por el contrario, se prefiere que tenga lugar un aporte energético en esta etapa del procedimiento, si es necesario, calentando u, opcionalmente, mediante ultrasonidos. En muchos casos, sin embargo, la incorporación del agente activo se puede lograr simplemente por agitación.

En una etapa del procedimiento subsiguiente directa o indirectamente, la disolución coloidal que contiene el agente activo previamente preparada se filtra de forma estéril, es decir, se filtra a través de un filtro, por ejemplo un filtro de membrana, con un tamaño de poros de alrededor de 0,22 m, opcionalmente con aplicación de presión, a fin de eliminar los gérmenes y partículas contenidas en la disolución. Las variantes de métodos adecuados de esterilización que incluyen los dispositivos usados son por lo tanto, en principio, conocidas por la persona experta. Una ventaja particular de las composiciones de la invención es que se pueden filtrar habitualmente de forma estéril sin cambio en la composición o pérdida de agentes activos, puesto que el agente activo se disuelve o dispersa coloidalmente, en lugar de ser procesado como un material sólido.

En una etapa del procedimiento adicional subsiguiente directa o indirectamente, la disolución coloidal filtrada de forma estéril previamente se introduce, en condición aséptica, en el envase primario, es decir, los recipientes finales, que entonces se cierran herméticamente. Como se mencionó anteriormente, una realización preferida es fabricar y proporcionar estos recipientes en un procedimiento de soplado-llenado-cierre hermético. Las variantes adecuadas para esta etapa del procedimiento y los dispositivos son por lo tanto conocidos como tales.

Los medicamentos así preparados se pueden usar para el diagnóstico, profilaxis o terapia de un síntoma, enfermedad o afección en un mamífero. Aunque el uso veterinario puede ser fácilmente posible si el medicamento se va a administrar por ejemplo como una pulverización tópica u oromucosal, la administración más preferida es la inhalación oral o nasal, y los sujetos más preferidos son pacientes humanos. Se prefiere particularmente el uso que implica la administración del medicamento a un paciente pediátrico, tal como un recién nacido, un lactante, un niño,

o un joven o adolescente.

En una realización de la invención, el medicamento está destinado al tratamiento tópico de la piel o una mucosa. En este caso, el medicamento se administrará habitualmente como una pulverización tópica. Sin embargo, es muy preferido el uso del medicamento de la invención en el manejo de enfermedades, síntomas y afecciones que afectan a las vías respiratorias superiores e inferiores.

En otra realización de la invención, el medicamento está destinado al tratamiento de la mucosa oral o nasal, por ejemplo en el caso de rinitis alérgica, estomatitis, rinitis vasomotora, rinitis crónica, rinitis estacional, rinitis perenne, pólipos nasales, aftas, u otras enfermedades inflamatorias de la mucosa oral. En el caso de la aplicación, en principio también se pueden usar dispositivos muy simples para la generación del aerosol, por ejemplo atomizadores mecánicos tales como los usados habitualmente para pulverizaciones orales o nasales. Como alternativa, también se pueden usar para este fin nebulizadores de chorro, ultrasónicos o de membrana vibrante piezoeléctrica, que se han de adaptar en el caso de la aplicación nasal.

En una realización adicional, la composición está destinada al tratamiento de la mucosa de los senos maxilares, paranasales o frontales. En principio, estas mucosas son accesibles a la terapia mediante aerosol. Sin embargo, la aplicación eficiente de un aerosol es difícil y a duras penas se puede llevar a cabo con nebulizadores convencionales debido a la mala ventilación de estos senos. La inhalación nasal simple de una composición de agente activo aerosolizada lleva a ésta a la vecindad de los senos; sin embargo, la parte totalmente predominante del flujo del aerosol pasa los ostia a los senos sin que una parte significativa del aerosol entre en los senos. Por otro lado, los senos frontales y paranasales son frecuentemente el sitio exacto de procesos inflamatorios que se pueden tratar con budesonida.

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Claims (1)

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