RU2519193C2 - Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу - Google Patents
Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519193C2 RU2519193C2 RU2011114078/15A RU2011114078A RU2519193C2 RU 2519193 C2 RU2519193 C2 RU 2519193C2 RU 2011114078/15 A RU2011114078/15 A RU 2011114078/15A RU 2011114078 A RU2011114078 A RU 2011114078A RU 2519193 C2 RU2519193 C2 RU 2519193C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hormone
- peptide
- therapeutic agent
- absorption
- factor
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 189
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims abstract description 123
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 144
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 68
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 61
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 73
- -1 hydroxy acid ester Chemical class 0.000 claims description 54
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 38
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 27
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 24
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 14
- 229920001661 Chitosan Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 10
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 10
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 10
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 10
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 9
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 9
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 9
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 6
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 6
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 6
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 6
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 6
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 6
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 claims description 6
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 6
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 6
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 5
- 102400000885 Cholecystokinin-12 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800001115 Cholecystokinin-12 Proteins 0.000 claims description 5
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 5
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 5
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 claims description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 101800001268 Pancreatic hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 claims description 5
- 108010011107 Urotensins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000026557 Urotensins Human genes 0.000 claims description 5
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 claims description 5
- 239000007936 buccal or sublingual tablet Substances 0.000 claims description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 5
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002959 sincalide Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 5
- 239000000780 urotensin Substances 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003833 bile salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 2
- CTTKODQWVMTOPW-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCC(O)=O CTTKODQWVMTOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims 8
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims 8
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 claims 5
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 claims 5
- 108010004276 A18Famide Proteins 0.000 claims 4
- 102400000060 Copeptin Human genes 0.000 claims 4
- 101800000115 Copeptin Proteins 0.000 claims 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims 4
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 4
- 102400001090 Neuropeptide AF Human genes 0.000 claims 4
- 108010018674 Neurophysins Proteins 0.000 claims 4
- 102000002710 Neurophysins Human genes 0.000 claims 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 4
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 claims 3
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 abstract description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 30
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 30
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 30
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 4
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000025563 intercellular transport Effects 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 2
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N gamma-caprolactone Chemical compound CCC1CCC(=O)O1 JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 2
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 2
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- HJRTVQOQSGKXOM-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-6-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1B(O)O HJRTVQOQSGKXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- DCNNLOQPQZIZMH-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenoxyhexane-1,2,2-tricarboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(O)=O)(C(C(O)=O)(C(O)=O)CCCC)OC1=CC=CC=C1 DCNNLOQPQZIZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]methyl]phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGPJJOKKXXPKDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 GGPJJOKKXXPKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUATYNXRYJTQTQ-BVRBKCERSA-N 3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-amino-11-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1 TUATYNXRYJTQTQ-BVRBKCERSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- ITEKDBLBCIMYAT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-carboxyphenoxy)methoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ITEKDBLBCIMYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241000909426 Clinidium Species 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229940124870 Hepatitis A virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124872 Hepatitis B virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124868 Japanese encephalitis virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229940124862 Measles virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001054 Poly(ethylene‐co‐vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124859 Rotavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-methioninate Chemical compound C[S+](C)CC[C@H](N)C([O-])=O YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051181 TNK-tissue plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960000919 alatrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N alatrofloxacin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229960003122 alglucerase Drugs 0.000 description 1
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004104 amiloride hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LTKVFMLMEYCWMK-UHFFFAOYSA-N amiloride hydrochloride dihydrate Chemical compound [H+].O.O.[Cl-].NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N LTKVFMLMEYCWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 description 1
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEPPJFJSNSNIH-UHFFFAOYSA-N bidisomide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)=O)(C(N)=O)CCN1CCCCC1 GTEPPJFJSNSNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001203 bidisomide Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 1
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 229960002968 capreomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000927 cefepime hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960003016 cefoxitin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VGEOUKPOQQEQSX-OALZAMAHSA-M cephapirin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 VGEOUKPOQQEQSX-OALZAMAHSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005004 cholera vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003450 doxacurium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000848 foscarnet sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006836 fursultiamine Drugs 0.000 description 1
- JTLXCMOFVBXEKD-FOWTUZBSSA-N fursultiamine Chemical compound C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N JTLXCMOFVBXEKD-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical class CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229940124731 meningococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- APADFLLAXHIMFU-LGIHQUBZSA-L meso-doxacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@@H]2[N@@+](CCC3=C2C(=C(OC)C(OC)=C3)OC)(C)CCCOC(=O)CCC(=O)OCCC[N@@+]2(C)[C@@H](C3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 APADFLLAXHIMFU-LGIHQUBZSA-L 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960005173 methiosulfonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960001437 mivacurium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002643 mouth floor Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960001499 neostigmine bromide Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002253 neostigmine methylsulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N oxacycloundecane-2,11-dione Chemical compound O=C1CCCCCCCCC(=O)O1 YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940119528 pork insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- HIGSLXSBYYMVKI-UHFFFAOYSA-N pralidoxime chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O HIGSLXSBYYMVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960002151 pyridostigmine bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960004376 rimantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZNXVSDNACTASG-RZNNTOFGSA-M sodium;3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoate;3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound [Na+].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I XZNXVSDNACTASG-RZNNTOFGSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KHAUBYTYGDOYRU-IRXASZMISA-N trospectomycin Chemical compound CN[C@H]([C@H]1O2)[C@@H](O)[C@@H](NC)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]2(O)C(=O)C[C@@H](CCCC)O1 KHAUBYTYGDOYRU-IRXASZMISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 229960002655 tubocurarine chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001515 yellow fever vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено: применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660 (в частности, Solutol® HS15) в составе фармацевтической композиции в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку, где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и (a) представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину; и/или (b) не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp). Также предложены фармацевтическая композиция вышеуказанных веществ (варианты), способ ее получения и способ введения, и применение сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660 для получения вышеуказанного лекарственного средства. Показано увеличение всасывания инсулина из заявленного средства против его всасывания из состава с ПЭГ и ПЭГ-гидроксистеариновой кислоты, при этом Solutol® HS15 оказывал незначительный эффект на открытие плотных клеточных контактов клеток эпителия. 6 н. и 29 з.п.ф-лы, 8 ил., 9 пр.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к улучшению всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу. В частности, изобретение относится к применению полиэтиленгликолевого эфира жирной гидроксикислоты для улучшения чресслизистой или трансдермальной доставки фармацевтически активного терапевтического средства. Изобретение также относится к композициям и способам нанесения фармацевтически активного терапевтического средства на слизистую оболочку или кожу.
Предпосылки изобретения
Нанесение терапевтических средств на слизистую оболочку хорошо известно в данной области. Для местного лечения заболевания или для системного действия терапевтические средства можно доставлять в полость носа, полость влагалища, в легкие, на слизистую щеки, сублингвально, ректально, перорально и в область глаз.
Доставка лекарственных средств посредством всасывающей слизистой оболочки, например слизистой оболочки щеки, носа, глаз, рта, сублингвальной области, прямой кишки и влагалища обеспечивает определенные преимущества над другими путями введения. В частности, эти полости организма легкодоступны, следовательно, введение является удобным. Терапевтические средства, введенные посредством слизистой оболочки, минуя желудочно-кишечный тракт, попадают непосредственно в системный кровоток и таким образом избегают пресистемного метаболизма. Пути доставки посредством слизистой оболочки, главным образом назальный и легочный пути доставки, также обеспечивают возможность быстрого фармакологического ответа. Липофильные лекарственные средства, такие как пропранолол и фентанил, быстро всасываются через слизистую оболочку носа, что приводит к высокой биодоступности.
Дополнительно, лекарственные средства могут всасываться непосредственно в ЦНС после назального введения посредством проникновения через слизистую оболочку обонятельной области или транспортируются посредством тройничного нерва в полости носа.
Несмотря на преимущества пути доставки посредством нанесения на слизистую, многие терапевтические средства, такие как пептиды и белки, и гидрофильные низкомолекулярные лекарственные средства, плохо всасываются через слизистую оболочку вследствие их физико-химических свойств (например, большая молекулярная масса, гидрофильность, неустойчивость) и, таким образом, должны быть введены посредством инъекции или инфузии. Для некоторых из этих лекарственных средств, таких как инсулин, который вводят больным диабетом 1 типа, необходимым является многократное введение доз в течение суток посредством инъекции, что приводит к несоблюдению схемы лечения, особенно среди пациентов младшего возраста (Drug Discovery Today, 7, 2002, 1184-1189; J. Control. Rel., 87, 2003, 187-198). В частности, средства с высокой молекулярной массой и/или высокой гидрофильностью плохо всасываются через мембраны слизистых клеток.
Слизистые оболочки обеспечивают защитный барьер от внешнего окружения и выстланы эпителиальными клетками, которые создают барьер, препятствующий проникновению токсинов, бактерий и вирусов. Пути, включающие транспорт терапевтических средств через слизистые оболочки, включают чресклеточный и межклеточный транспорт. При пути введения через клетки терапевтические средства можно транспортировать посредством пассивной транспортной системы или транспортной системы, связанной с носителем. Пассивный чресклеточный путь включает проникновение сквозь апикальную клеточную мембрану, внутриклеточное пространство и базолатеральную мембрану и ограничен относительно небольшими гидрофобными соединениями. Более большие соединения могут всасываться эндоцитозом, но этот механизм является избирательным, например, для конкретных классов молекул и структурных аналогов природных транспортируемых аналогов, и, как правило, исключает всасывание соединений высокополярной природы. Межклеточный транспорт обеспечивает проникновение через слизистые оболочки более больших, более гидрофильных терапевтических средств посредством пассивной диффузии сквозь межклеточные контакты эпителия. Таким образом, межклеточный транспорт терапевтических средств ограничен плотностью контакта эпителиальных клеток.
Таким образом, средства, которые плохо всасываются через слизистые оболочки, могут включать гидрофильные низкомолекулярные соединения. Примеры включают морфин и другие аналогичные опиоиды. Обычно эти средства представляют собой большие молекулы с высокой молекулярной массой и возможность транспорта ограничена из-за их размера и гидрофильности. Это особая проблема для биологических лекарственных средств или “биопрепаратов”, таких как пептиды и белки, полинуклеиновые кислоты, малые интерферирующие РНК (миРНК), РНК и антигены, так как они, главным образом, представляют собой молекулы полярной природы с большой молекулярной массой. Открытие все большего количества биопрепаратов, вследствие роста биотехнологических исследований и научных достижений, усугубляет проблему плохой всасываемости через слизистые оболочки.
Дополнительная проблема, касающаяся доставки биопрепаратов, состоит в том, что биопрепараты подвергаются расщеплению ферментами, такими как пептидазы и протеазы, особенно при введении через желудочно-кишечный тракт. Доставка сквозь слизистую оболочку, такую как та, что выстилает полость носа, обеспечила бы важный альтернативный путь доставки, который бы ограничивал ферментативное расщепление.
Для улучшения транспорта таких лекарственных средств через слизистые поверхности с некоторым успехом использовались составы, которые включают средства, увеличивающие всасывание, в частности, при доставке посредством назального введения. Используемые в настоящее время средства, увеличивающие всасывание, включают поверхностно-активные вещества, гелеобразующие микросферы и биоадгезивный полимер, хитозан. Примеры этих систем рассмотрены Ilium and Fisher в «Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins», Adjei and Gupta (eds.) Marcel Dekker Inc, New York (1997), 135-184 и Costantino, Ilium, Brandt, Johnson and Quay, Intranasal delivery: Physicochemical and Therapeutic Aspects, Int. J. Pharm., 337, 2007, 1-24.
Однако в некоторых случаях показано, что средства, увеличивающие всасывание, которые ранее использовали в назальных исследованиях, такие как салицилаты, соли желчных кислот и производные желчных кислот, фосфолипиды и лизофосфолипиды, лаурилсульфат натрия, и циклодекстрины, и производные хитозана, приводят к раздражению или повреждению слизистой оболочки.
Для доставки терапевтических средств через слизистую оболочку разработан ряд других систем увеличения всасывания, но описанные проблемы включали раздражение, мальабсорбцию и выведение терапевтического средства, что препятствует успешному всасыванию в системный кровоток. Многие эксципиенты, такие как полиэтиленгликоль и гликофурол (US 5397771) могут быть очень вязкими и, таким образом, не подходящими для доставки интраназально и через слизистую.
Для применения в качестве усилителей всасывания и в качестве мукоадгизивных средств в WO 03/070280 описывают использование моно- и диглицеридов, имеющих формулу
где R1, R2 и R3 выбраны из группы, состоящей из жирных кислот C6-C26, полимеров PEG и водорода, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R3 представляет собой остаток жирной кислоты C6-C26 и по меньшей мере один из R1, R2 и R3 представляет собой остаток полимера PEG.
В WO 2004/064757 описывают использование N,N-диметилглицина, липоевой кислоты, себациновой кислоты и шикимовой кислоты и их солей для усиления всасывания фармацевтически активного средства через слизистые оболочки.
В WO 2006/097793 описывают композиции для переноса терапевтически активных молекул через биологические мембраны посредством включения молекул в водорастворимые композиции. Водорастворимую композицию можно погружать в гидрофобную среду. Гидрофобная среда может состоять из алифатических, циклических или ароматических молекул. Примеры подходящей гидрофобной среды на основе алифатических молекул включают минеральное масло, моноглицериды, диглицериды, триглицериды, простые эфиры и сложные эфиры. Примеры подходящей гидрофобной среды на основе циклических молекул включают терпеноиды, холестерин, производные холестерина и сложные эфиры холестерина. Примеры гидрофобной среды на основе ароматических молекул включают бензил бензоат. Композицию, кроме того, дополняют средствами, “разжижающими” мембрану, которые могут представлять собой линейные, разветвленные, циклические или ароматические спирты.
В WO 03/099264 описывают композиции для вагинальной доставки, нанесение на слизистую щеки или назальной доставки лекарственных средств и криозащиту клеток и эмбрионов. Композиции состоят из неионогенного производного гликоля в композиции с фармацевтически активным средством. Неионное производное гликоля можно дополнительно комбинировать с мукоадгезивным средством и липофильным или гидрофобным носителем для слияния и транспорта через слизистую. Неионное производное гликоля представляет собой конъюгат алифатического гликоля или конъюгат алифатического гликоля с алифатическим или ароматическим спиртом или сложными эфирами. Неионное производное гликоля выбрано из группы, состоящей из сложного гликолевого эфира, простого гликолевого эфира, смеси сложных глицероловых эфиров или их комбинации.
WO2005/046671 относится к образованию субмикронных частиц паклитаксела или его производных посредством осаждения паклитаксела в водной среде для образования предварительной суспензии с последующей гомогенизацией. Полученные частицы, как правило, имеют средний размер менее чем приблизительно 1000 нм и не являются легко растворимыми. Для оболочки частиц используют поверхностно-активные вещества с фосфолипидами, конъюгированными с водорастворимым или гидрофильным полимером. Solutol® HS15 представлен в качестве примера подходящего поверхностно-активного вещества, и в примере 5 указано, что “полагают, что стабилизация, которая происходит в результате гомогенизации, происходит из-за перераспределения поверхностно-активного вещества на поверхности частицы. Это перераспределение должно привести к сниженной склонности частиц к агрегации (страница 31, строки 29-32)”. Таким образом, поверхностно-активное вещество используют для стабилизации частиц и предотвращения их слипания. Предполагают, что описанные частицы демонстрируют увеличенную биодоступность из-за повышенного растворения вследствие их небольшого размера.
WO2006/108556 относится к смеси поверхностно-активного вещества и фосфолипида, которую используют для повышения растворимости плохо растворимых активных средств, например, кортикостероидов, в коллоидной форме. Макрогола гидроксистеарат (Solutol® HS15) является одним из иллюстративных примеров поверхностно-активных веществ. Улучшенная растворимость активного средства позволяет обеспечить лучшую доставку этого средства в предназначенную область. Например, образование коллоидных растворов улучшает доставку посредством небулайзера (преимущества обсуждены на странице 46, строка 8 - страница 47, строка 22).
WO99/32089 описывает фармацевтическую композицию, содержащую мицеллы в водной среде, где мицеллы содержат липофильные глюкокортикостероиды и одно и только одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Для образования мицелл поверхностно-активное вещество используют в низкой концентрации, менее чем 5% масс./масс. от общей массы композиции (страница 7, строки 1-2). Предпочтительное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарат (Solutol® HS15).
US2007/259009 относится к водному фармацевтическому препарату для введения легкорастворимого ингибитора PDE4. Для получения чистых растворов со свойствами, необходимыми для парентеральных препаратов, в качестве сорастворителя используют алкоксилированные жиры (параграф [0006]). Предпочтительным примером подходящего алкоксилированного жира является Solutol® HS15 (параграф [0016]).
WO2005/105050 и US2006/088592 описывают композицию для доставки плохо всасывающегося лекарственного средства пероральным способом. Композиция включает лекарственное средство, средство для улучшенного всасывания лекарственного средства через слизистую оболочку кишечника и промотор, который сам по себе не увеличивает всасывание лекарственного средства, но который дополнительно увеличивает всасывание в присутствии усилителя. В примере 12, паклитаксел растворяют, используя Solutol® или токоферил полиэтиленгликоль сукцинат в качестве растворителя. Усилитель и промотор, использованные в примере 12, представляют собой сахарозы стеарат и глюкозамин, соответственно.
US2007/082016 относится к фармацевтическим композициям в форме предконцентрата микроэмульсии, содержащей ингибитор ренина амид δ-амино-Y-гидрокси-ɷ-арил-алкановой кислоты в среде носителя, увеличивающего всасывание, содержащей (a) липофильный компонент; (b) поверхностно-активное вещество с высоким значением HLB и (c) гидрофильный компонент. Предконцентрат обеспечивает спонтанно диспергируемую микроэмульсию типа “вода-в-масле”, которая при дополнительном растворении в водной среде, например, в среде желудка, переходит в микроэмульсию типа “масло-в-воде”. Подходящие поверхностно-активные вещества с высоким значением HLB включают в качестве неограничивающих примеров неионогенные поверхностно-активные вещества, ингибирующие выведение и усиливающие, тем самым, всасывание (параграф [0037]). Solutol® HS15 перечислен в качестве подходящего ингибитора выведения (параграф [0038]).
WO01/19335 относится к вакцинным композициям, в которых антиген заключен в везикулы, которые обеспечивают доставку антигена через слизистые оболочки. Везикулы представляют собой многослойные везикулы с подобной луку структурой, имеющей внутреннюю жидкую кристаллическую структуру, образованную посредством располагающихся друг над другом концентрических двухслойных структур на основе амфифильных средств, которые перемежаются со слоями воды, водным раствором или раствором полярной жидкости и в которую включен по меньшей мере один антиген. Везикулы можно создать посредством широкого ряда поверхностно-активных веществ, упомянутого гидроксистеарата полиэтиленгликоля. Предпочтительно композиции включают смесь различных поверхностно-активных веществ.
WO00/00181 относится к композициям для доставки лекарственного средства посредством легких, где композиции пригодны для доставки кортикостероидных соединений посредством ингаляций. Поверхностно-активное вещество с высоким значением HLB, предпочтительно этоксилированное производное витамина E и/или сложный эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты, такой как Solutol® HS15, используют для повышения растворимости кортикостероида для того, чтобы его можно было доставить посредством распыления или назальным способом доставки.
US2005/058702 описывает подход для облегчения перемещения через биологические барьеры отрицательно заряженных молекул, которые сами по себе не способны проходить сквозь подобные барьеры (эти молекулы обозначают как “эффекторы”). Подход включает изготовление смеси эффектора и образующей катионы ионной жидкости. Описано, что состав может также содержать смесь по меньшей мере двух средств, выбранных из группы, состоящей из неионного детергента, ионного детергента, ингибитора протеазы и восстановителя. Описанные примеры включают некоторые другие средства, включающие Solutol® HS15, хотя концентрации этих ингредиентов и других не определены. Указывают, что иллюстративные составы вводят ректально или инъекцией в петлю кишечника.
WO 2006/024138 описывает фармацевтический состав с термообратимыми свойствами, где состав включает (a) противомикробное средство, (b) полоксамерную смесь, содержащую по меньшей мере, два полимера полоксамера, и (c) полиэтиленгликолевый эфир жирной гидроксикислоты, где состав при комнатной температуре представляет собой твердое вещество, а при температуре организма - жидкость-гель. В предпочтительных вариантах осуществления сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля представляет собой гидроксистеарат полиэтиленгликоля-660. Для применения состав представлен в суппозиторной форме, для введения и доставки активных фармакологических средств посредством вагинального или ректального пути введения.
Buggins et al., “The effects of pharmaceutical excipients on drug disposition”, Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 1482-1503, представляет собой литературный обзор, описывающий рассмотренные эффекты действия общеупотребительных сорастворителей и эксципиентов на фармакокинетику лекарственного средства и на физиологические системы, что, вероятно, влияет на распределение лекарственного средства. Эффекты Solutol® на пероральное всасывание обсуждают в части 4.3.4 на странице 1497. Показано, что Solutol® увеличивает пероральное всасывание плохо растворимого лекарственного средства циклоспорина A. Полагали, что этот эффект обусловлен преимущественно повышенной растворимостью циклоспорина в жидкости кишечника, хотя, возможно, сыграло свою роль ингибирование CYP3A (члена семейства ферментов CYP450) и P-Gp (Bravo Gonzalez et al., Improved oral bioavailability of cyclosporin A in male Wistar rats. Comparison of a Solutol® HS15 containing self-dispersing formulation and a microsuspension, Int. J. Pharm. 245 (2002) 143-151).
В статье также описано, как исследованы эффекты Solutol® на пероральное всасывание водорастворимых лекарственных средств колхицинов. Высокая растворимость колхицинов обозначает, что маловероятно, что увеличение перорального всасывания обусловлено повышенной растворимостью лекарственного средства в жидкостях кишечника вследствие действия Solutol. В качестве возможных механизмов предполагают ингибирование P-Gp и/или CYP450; авторы заключили, что в этом случае, вероятно, ингибирование CYP450 является основным механизмом повышенного всасывания, поскольку концентрации CYP450 являлись высокими, а концентрации P-Gp низкими (Bittner et al., Improvement of the bioavailability of colchicine in rats by co-administration of D-alpha-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate and a polyethoxylated derivative of 12-hydroxy-stearic acid, Arzneim-Forsch, 52 (2002) 684-688).
Также описано, что Solutol® HS15 значимо увеличивал транспорт дигоксина через эвертированный пищеварительный тракт крысы in vitro, эффект объяснили ингибированием выведения лекарственного средства посредством переносчиков P-Gp (Cornaire et al., Impact of excipients on the absorption of P-glycoprotein substrates in vitro and in vivo, Int. J. Pharm. 278 (2004) 119- 131).
Таким образом, известный уровень техники включает ряд описаний применения в фармацевтических композициях полиэтиленгликолевого эфира гидроксистеариновой кислоты. Такое применение, однако, ограничено растворимостью плохорастворимых лекарственных средств и/или ингибированием P-Gp и CYP450. Более того, Solutol® HS15 продают как неионный растворитель для инъецируемых растворов. Ранее не была подтверждена способность таких материалов к увеличению всасывания лекарственных средств через слизистые оболочки, включающих гидрофильные лекарственные средства (для которых растворение не является проблемой) и/или высокомолекулярные лекарственные средства, такие как многочисленные биопрепараты.
Таким образом, сохраняется насущная необходимость в развитии эффективных нетоксических систем увеличения всасывания, которые сделают возможным подходящий терапевтически транспорт высокомолекулярных и/или гидрофильных соединений сквозь слизистые поверхности.
Трансдермальная доставка лекарственного средства - доставка лекарственных средств через кожу и в системный кровоток - может также представлять собой преимущественный путь доставки лекарственного средства, в частности, вследствие относительно легкого доступа к коже. Однако трансдермальная доставка также затруднена вследствие указанных выше проблем доставки лекарственного средства через слизистые оболочки. Низкая проницаемость кожи ограничивает количество лекарственных средств, которые можно доставлять таким образом, так что в итоге в настоящий момент многие гидрофильные соединения и/или соединения с высокой молекулярной массой не доставляют посредством трансдермального пути. Без использования средств, увеличивающих всасывание, многие лекарственные средства не будут диффундировать в кожу в степени, достаточной для получения терапевтической концентрации. Особое беспокойство вызывает то, что при трансдермальной доставке существует возможность местного раздражения, которое будет возникать в области нанесения. Таким образом, сохраняется необходимость в создании эффективных, нетоксичных систем увеличения всасывания для увеличения транспорта высокомолекулярных и/или гидрофильных соединений лекарственного средства.
Авторы изобретения показали, что сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля способны значительно увеличивать транспорт широкого диапазона терапевтических средств через слизистые поверхности или кожу, не вызывая раздражения и не создавая каких-либо повреждений, и таким образом образуют новую группу средств, увеличивающих всасывание.
Как указано выше, известно, что сложные эфиры жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля используют в качестве средств, повышающих растворимость. В частности, сложный эфир полиэтиленгликоля 660 и жирной гидроксикислоты (макрогола 15 гидроксистеарат) предлагают в качестве неионного растворителя для инъецируемых растворов.
Сущность изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что если сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля нанести на слизистую поверхность, такую как полость носа, в комбинации с терапевтическим средством, то терапевтическое средство всасывается через слизистую поверхность в более высокой степени, чем в случае отсутствия в составе сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля. Такое увеличение всасывания можно наблюдать в тех случаях, когда комбинацию сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля и терапевтического средства наносят на кожу.
Таким образом, согласно первому аспекту изобретение обеспечивает применение в фармацевтической композиции средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку или кожу.
“Увеличением всасывания” через слизистую оболочку или кожу обозначают улучшение в перемещении или транспорте терапевтического средства через слизистую оболочку или кожу млекопитающего. Как правило, повышение в степени всасывания составляет по меньшей мере 10%, по сравнению с всасыванием композиции без сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, более предпочтительное повышение по меньшей мере составляет 25%, или по меньшей мере, 50%, и наиболее предпочтительное повышение по меньшей мере 100%, по сравнению со всасыванием композиции без сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля.
Терапевтическое средство, которое всасывается в организм через слизистую оболочку, может всасываться местно, чтобы оказать местное действие, и/или непосредственно в кровоток для системной доставки.
Уровень всасывания или изменение всасывания можно измерить или оценить общепринятыми способами, например, по параметрам биодоступности, которую определяют как величину концентрации терапевтического средства, которая определяется в крови после чресслизистого или трансдермального введения, по отношению к этой же величине, определенной после внутривенного введения, выраженную в процентах. Всасывание можно измерить или оценить прямым или непрямым способами. Примером непрямого измерения всасывания является измерение уровней глюкозы в плазме для определения уровня всасывания инсулина. По определению, если лекарственное средство вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100%. Однако, если лекарственное средство вводят другим путем (например, перорально или в полость носа), его биодоступность в норме снижается вследствие неполного всасывания, выведения подвергнутого всасыванию лекарственного средства и/или метаболизма лекарственного средства.
“Терапевтическим средством” обозначают любое химическое соединение или средство, которое является фармакологически активным и проявляет терапевтический эффект при введении млекопитающему, включая людей. Терапевтическое средство может представлять собой средство синтетического или природного происхождения, включающее средства, которые получают из живых организмов, таких как люди, животные или микроорганизмы и выращенных клеток, специально полученных генно-инженерным способом.
Терапевтические средства включают, но не ограничиваются ими, низкомолекулярные лекарственные средства, нуклеиновые кислоты, белки, пептиды и антигены. Нуклеиновые кислоты включают, но не ограничиваются ими, ДНК, кДНК, РНК, миРНК, РНКи. Другие высокомолекулярные терапевтические средства могут включать конъюгаты подобных молекул, например, с полимерами или с проникающими в клетки пептидами.
Для того чтобы лекарственное средство всасывалось в системный кровоток, оно, прежде всего, должно быть в растворе. Ожидается, что плохо растворимые соединения являются плохо всасываемыми. Однако, будучи в растворе, соединения пригодны для всасывания, степень которого зависит от ряда других факторов, включающих:
a) гидрофобность/гидрофильность лекарственного средства (коэффициент распределения). Гидрофобные соединения более легко проникают через биологические мембраны, как правило, чресклеточным путем. Гидрофильные соединения, как правило, всасываются хуже и транспортируются межклеточно через плотные контакты клеток. Белки и пептиды являются, как правило, гидрофильными и, таким образом, хуже всасываются;
b) размер молекулы. Небольшие молекулы лекарственных средств проникают через биологические мембраны более легко. Так как белки и пептиды представляют собой относительно большие молекулы, они хуже всасываются через биологические мембраны;
c) активный транспорт - поступление или выведение. P-гликопротеин (P-Gp) представляет собой АТФ-зависимый мембранный белок-переносчик, который активно выводит ксенобиотики из клетки. Иммуногистохимические и функциональные исследования показали, что P-Gp подлежит экспрессии на апикальной стороне эпителиальных клеток, включающих те, которые расположены в печени, поджелудочной железе, почках, толстом кишечнике, тонком кишечнике и слизистой носа, у мышей, коров и людей. У людей P-Gp является продуктом гена MDR-1. Полагают, выводя подвергнутые всасыванию лекарственные средства, P-Gp играет важную роль в фармакокинетике своих субстратов, приводя к низкой биодоступности и сниженной активности терапевтических соединений. Субстраты P-Gp включают природные продукты (полученные из растений, грибов, бактерий и губок) и их побочные варианты, синтетические соединения и небольшие гидрофобные пептиды длиной не более чем четыре аминокислоты. Функцию P-Gp можно исследовать и in vitro (в клеточных культурах (например, Caco-2), и моделях ex vivo (например, эвертированный желудочно-кишечный тракт крысы)), и in vivo, используя для исследования активности белка-переносчика известные субстраты и ингибиторы P-Gp;
d) Метаболизм/деградация лекарственного средства. Ферменты, которые находятся в биологических полостях (таких как желудок), печени и расположенные на биологических мембранах, могут разрушать лекарственное средство (конкретно белки и пептиды) до того, как они попадут в системный кровоток. Аналогично, например, низкий pH желудочного сока может разрушать или подвергать денатурации лекарственные средства, такие как белки и пептиды, тем самым препятствуя их всасыванию.
Система биофармацевтической классификации (BCS), как правило, подходит в качестве руководства для прогнозирования всасывания лекарственных средств в системный кровоток. Хотя систему, как правило, применяют в случае всасывания лекарственного средства через желудочно-кишечный тракт, ее принципы можно также применять для других путей всасывания лекарственного средства. По системе BCS, лекарственные средства классифицируют следующим образом:
Класс I - высокая проникающая способность, высокая растворимость: эти соединения хорошо всасываются, и скорость их всасывания, как правило, является более высокой, чем скорость выведения.
Класс II - высокая проникающая способность, низкая растворимость: биодоступность этих продуктов ограничена скоростью их сольватации. Можно найти соотношение между биодоступностью in vivo и сольватацией in vitro.
Класс III - низкая проникающая способность, высокая растворимость: всасывание ограничено скоростью проникновения, лекарственное средство сольватируется очень быстро.
Класс IV - низкая проникающая способность, низкая растворимость: это соединения с низкой биодоступностью, как правило, они плохо всасываются через слизистую оболочку кишечника, и предполагают, что они очень неустойчивые.
Полагают, что настоящее изобретение особенно пригодно для улучшения доставки лекарственных средств, которые попадают в класс III классификации выше и для пептидов, белков, полинуклеиновых кислот, миРНК, РНК и антигенов, которые, как правило, не рассматриваются как часть системы BCS, но которые демонстрируют высокую растворимость и низкую проникающую способность.
По руководству FDA “Вейвер исследований биодоступности и биоэквивалентности in vivo для твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением, основанный на системе биофармацевтической классификации”:
Можно считать, что лекарственное средство обладает “высокой растворимостью”, если менее чем 250 мл растворителя (например, воды) требуется для растворения наибольшего количества дозы при наименьшей растворимости в диапазоне pH 1-7,5. Альтернативно, предельная величина может составлять менее чем 200 мл растворителя или менее чем 150 мл.
Полагают, что лекарственное средство обладает высокой проникающей способностью, если степень всасывания у людей составляет >90% введенной дозы, исходя из баланса масс или по сравнению с внутривенной контрольной дозой. Альтернативно, можно считать, что лекарственное средство обладает “низкой проникающей способностью”, если коэффициент проникновения, измеренный, например, в клеточном монослое Caco-2, составляет менее чем 1×10-4 см/с. Альтернативно, предельная величина может составлять менее чем 1×10-5 см/с или менее чем 1×10-6 см/с.
Особенным преимуществом по настоящему изобретению является то, что оно обеспечивает и/или улучшает доставку терапевтических средств в дыхательные пути, в частности, доставку в легкие и в полость носа или на слизистую щек в полости рта. Доставка через эти слизистые оболочки является особенно пригодной, и терапевтическое средство можно транспортировать непосредственно в системный кровоток, предотвращая, таким образом, разрушение кислотами желудочного сока, желчью, пищеварительными ферментами и другими участниками пресистемного метаболизма. В результате эти пути доставки создают возможность для усиленного начального действия, более низкого и более точного дозирования, и могут, таким образом, улучшать профиль эффективности и безопасности терапевтического средства. В качестве альтернативы для перорального введения, эти альтернативные пути могли бы принести пользу пациентам с нарушением процесса глотания и пациентам, страдающим от тошноты.
Таким образом, согласно второму аспекту изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтическое средство и средство, увеличивающее всасывание, содержащее сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, где композиция находится в форме, подходящей для нанесения на слизистые оболочки полости носа, слизистые оболочки щеки в полости рта и/или для введения в дыхательные пути.
Быстроту проявления терапевтического эффекта терапевтического средства, содержащегося в композиции по изобретению, можно оценить, определяя после введения терапевтического средства время, за которое достигается максимальная концентрация в плазме (Tmax). Tmax при введении в полость носа композиции со средством, увеличивающим всасывание, является относительно коротким по сравнению с Tmax аналогичной композиции, которая не содержит средство, увеличивающее всасывание. Также результаты экспериментов показали, что величину всасывания в полости носа гормона роста и инсулина можно увеличить, по меньшей мере, в 2 раза, относительно величины всасывания, полученной после введения аналогичной композиции, которая не содержит сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля.
Композиции, нанесенные на слизистые оболочки полости носа, слизистые оболочки щек в полости рта и/или введенные в дыхательные пути могут существовать, предпочтительно, в форме спрея, аэрозоля или сухого порошка, включая высушенные распылением или лиофилизированные частицы, микросферы или наночастицы. Дополнительные композиции, которые предпочтительны для доставки на слизистую щек, представляют собой буккальные или сублингвальные таблетки, пастилки или таблетки для рассасывания, или композиции в форме тонких пленок. Доставка лекарственного средства посредством тонкой пленки (так же известной как перорально растворяющаяся тонкая пленка) относится к тонкому отрезку пленки, похожему по размеру, форме и толщине на почтовую марку, которую, как правило, кладут на язык или под язык или располагают вдоль внутренней части щеки и дают возможность раствориться.
Несмотря на проблемы, связанные с введением, включающим желудочно-кишечный тракт, пероральное введение остается популярным и доступным способом доставки терапевтических средств. Изобретение является полезным в области перорального введения терапевтических средств, так как оно обеспечивает улучшенный транспорт лекарственных средств через желудочно-кишечный тракт. Всасывание лекарственных средств происходит в тонком и толстом кишечнике. Композиции для перорального введения, как правило, получают в виде таблеток или капсул или в жидкой форме.
Особенно пригодна для нанесения терапевтических средств на слизистые оболочки композиция в форме частиц. В частности, сухие порошки используют для введения в нос (назальное вдувание) и в легкие (ингаляторы с сухим порошком). Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, для буккального, перорального и вагинального введения, а также капсулы для перорального введения, можно получать, заключая терапевтическое средство в форму частиц.
Таким образом, в конкретном аспекте изобретения, изобретение предоставляет композицию, содержащую терапевтическое средство и средство, увеличивающее всасывание, содержащее сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, где композиция находится в форме частиц.
Настоящее изобретение особенно пригодно для доставки терапевтических средств, которые бы иным способом плохо всасывались через слизистую оболочку или кожу и которые до сих пор предпочтительно вводили альтернативными путями, такими как инъекция или инфузия. Это, как правило, распространяется на терапевтические средства с большой молекулярной массой, более конкретно, с молекулярной массой более чем 1000, и конкретно, к гидрофильным молекулам с большой молекулярной массой, а также к молекулам с небольшой молекулярной массой, которые являются гидрофильными.
Гидрофильность можно выражать в виде “log P”. Log P представляет собой логарифм коэффициента распределения, P, где P является отношением концентраций неионизированного соединения в двух фазах смеси из двух несмешивающихся растворителей в равновесии, где один растворитель является водой, а другой представляет собой гидрофобный растворитель, как правило, октанол. Таким образом, log P представляет собой показатель дифференциальной растворимости средства между водой и гидрофобным растворителем, т.е. показатель гидрофильности или гидрофобности. Гидрофобные соединения будут обладать высоким log P, а гидрофильные соединения - низким или отрицательным log P. В основном, настоящее изобретение может быть полезно для увеличения всасывания любой молекулы, для которой log P составляет менее чем 3. Некоторые лекарственные средства обладают log P менее чем 2,5, или менее чем 2,0, или менее чем 1,5, или менее чем 1,0, а лекарственные средства, которые распределяются предпочтительно в водной фазе, будут иметь отрицательный log P.
Применение сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля в качестве средства для увеличения всасывания гидрофильного терапевтического средства никак не связано с более ранними описаниями применения таких материалов для облегчения растворимости в водной среде плохо растворимых в водной среде лекарственных средств. Лекарственные средства, которые являются гидрофильными и, таким образом, хорошо растворяются в водной среде, не требуют повышения растворимости, и таким образом представленный известный уровень техники не создавал предпосылки для включения известных повышающих растворимость средств в составы таких лекарственных средств. Это также относится к лекарственным средствам, которые не являются субстратами для P-Gp, на всасывание которых, как ожидалось бы, не повлияет ингибирование выведения лекарственного средства белками-переносчиками P-Gp.
Настоящее изобретение обеспечивает доставку биопрепаратов через слизистые оболочки или кожу, и это является особенным преимуществом, поскольку биологические средства обычно представляют собой большие молекулы с молекулярной массой больше чем 1000, которые не подходили бы для слизистого или чрескожного введения другим способом.
Полагают, что настоящее изобретение обеспечивает значительный прогресс в доставке терапевтических средств и, таким образом, в лечении заболевания у людей и животных. В дополнительном аспекте по изобретению изобретение обеспечивает способ увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку или кожу, где способ включает (a) создание композиции, содержащей терапевтическое средство и средство, увеличивающее всасывание, содержащее сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, и (b) нанесение композиции на указанную слизистую оболочку или кожу.
В соответствии с настоящим изобретением одна группа терапевтических средств, которые можно преимущественно вводить млекопитающему посредством пути введения через слизистые, такой как введение в полость носа или посредством чресклеточного пути, это та группа, которая предназначена для создания иммунного ответа, т.е. антигены или вакцины. При увеличении всасывания средства через слизистую оболочку или кожу усиливается образующийся в результате иммунный ответ.
В соответствии с настоящим изобретением нуклеиновые кислоты представляют собой дополнительную группу терапевтических средств, которые можно преимущественно вводить млекопитающему посредством введения через слизистые, такого как введение в полость носа или чрескожно. Конкретные примеры включают ДНК, РНК и миРНК. Увеличение всасывания нуклеиновой кислоты через слизистую оболочку или кожу приводит к увеличенной экспрессии или препятствует экспрессии в ткани.
Подробное описание изобретения
Композиции по настоящему изобретению содержат сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля. Предпочтительно сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля представляет собой сложный эфир полиэтиленгликоля 660 и жирной гидроксикислоты (так же известный как макрогола 15 гидроксистеарат). Одним источником предпочтительного сложного эфира полиэтиленгликоля 660 и жирной гидроксикислоты, использованного в экспериментах, которые описывают в примерах ниже, является коммерчески доступный продукт от BASF под торговым названием Solutol® HS15. Solutol® HS15 содержит приблизительно 70% по массе сложных полигликолевых моно- и диэфиров 12-гидроксистеариновой кислоты (главным образом, сложный моноэфир полиэтиленгликоля 660 и 12-гидроксистеариновой кислоты) и приблизительно 30% по массе свободного полиэтиленгликоля (в частности, полиэтиленгликоля 660). Solutol® HS15 является растворимым в воде и этаноле. В настоящее время наиболее предпочтительным средством для увеличения всасывания для применения в изобретении является Solutol® HS15.
Обнаружено, что применение комбинации сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля в комбинации со свободным полиэтиленгликолем, как это представлено в Solutol® HS15, может обеспечить лучшее увеличение всасывания, чем применение, по отдельности, сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления средство для увеличения всасывания содержит от приблизительно 30% до приблизительно 90% по массе сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, и от приблизительно 10% до приблизительно 50% по массе свободного полиэтиленгликоля.
В дальнейшем, под термином “средство, увеличивающее всасывание” следует понимать сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля или, если присутствует свободный полиэтиленгликоль, комбинацию сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля и свободного полиэтиленгликоля. Если средство, увеличивающее всасывание, используют в форме коммерчески доступного продукта, например, Solutol® HS15, термин «средство, увеличивающее всасывание» можно использовать для обозначения такого продукта, включая любые дополнительные компоненты, присутствующие в продукте. Следует понимать, что сложный эфир жирной гидроксикислоты может содержать несколько отдельных химических соединений. Например, если основным жирнокислотным компонентом жирной кислоты сложного эфира Solutol® HS15 является 12-гидроксистеариновая кислота, другие жирнокислотные компоненты могут также присутствовать, например, стеариновая кислота и пальмитиновая кислота.
Полиэтиленгликоль, который присутствует в средстве, увеличивающем всасывание, или в качестве компонента в сложном эфире жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля или в качестве свободного полиэтиленгликоля, предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу менее чем 2000 Да, более предпочтительно менее чем 1000 Да и наиболее предпочтительно менее чем 800 Да. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля предпочтительно выше чем 200 Да и более предпочтительно выше чем 400 Да. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля находится предпочтительно между 200 и 1000 Да или между 400 и 800 Да. Следует понимать, что при любом сорте полиэтиленгликоля, будет иметь место распределение молекулярных масс. Полиэтиленгликоль может представлять собой смесь двух или более различных сортов полиэтиленгликоля и таким образом молекулярно-массовое распределение может быть би- или полимодальным.
Количество средства, увеличивающего всасывание, присутствующего в композициях, полученных в соответствии с настоящим изобретением, составляет, предпочтительно по меньшей мере 0,001% по массе от общей композиции, более предпочтительно по меньшей мере 0,1% по массе от общей композиции, более предпочтительно по меньшей мере 1% по массе от общей композиции, более предпочтительно по меньшей мере 2% по массе от общей композиции и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5% по массе от общей композиции.
Количество средства, увеличивающего всасывание, присутствующего в композициях, полученных в соответствии с настоящим изобретением, составляет не более чем 99% по массе от общей композиции, более предпочтительно не более чем 40% по массе от общей композиции, более предпочтительно не более чем 20% по массе от общей композиции, более предпочтительно не более чем 15% по массе от общей композиции, и наиболее предпочтительно не более чем 10% по массе от общей композиции.
Количество средства, увеличивающего всасывание, присутствующего в композициях, полученных в соответствии с настоящим изобретением составляет предпочтительно от 0,001% до 99% по массе от общей композиции, более предпочтительно от 0,1% до 40% по массе от общей композиции, более предпочтительно от 1% до 20% по массе от общей композиции, более предпочтительно от 2% до 15% по массе от общей композиции и наиболее предпочтительно от 5% до 10% по массе от общей композиции. Предпочтительно, количество средства, увеличивающего всасывание, присутствующего в композиции составляет приблизительно 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5% или приблизительно 10% по массе от общей композиции.
Можно предполагать применение средства, увеличивающего всасывание, для всасывания любого терапевтического средства через слизистую оболочку или кожу. Однако настоящее изобретение особенно пригодно для увеличения всасывания терапевтических средств, которые бы при других условиях плохо всасывались через слизистую оболочку или кожу.
Изобретение является полезным для доставки низкомолекулярных терапевтических средств, имеющих низкую молекулярную массу. Термином “низкая молекулярная масса” обозначают молекулярную массу менее чем приблизительно 1000 Да.
Изобретение особенно полезно для доставки низкомолекулярных терапевтических средств, которые являются гидрофильными, например, морфин.
Низкомолекулярные терапевтические средства с уровнем гидрофильности, который создает сложности при доставке через слизистую оболочку или кожу, как правило, имеет значение log P менее чем приблизительно 3. Примеры небольших молекул лекарственных средств со значением log P менее чем 3 включают морфин, альфентанил, буторфанол и бупренорфин.
Классы лекарственных средств, для доставки которых изобретение будет иметь меньшую ценность, включают гидрофобные лекарственные средства, примером одного из этих классов являются кортикостероиды.
Применение средств, увеличивающих всасывание, может по меньшей мере на 10% увеличивать всасывание терапевтического средства с log P менее чем 3.
Примеры низкомолекулярных терапевтических средств для применения в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются ими, ацитретин, альбендазол, альбутерол, амиодарон, амлодипин, амфетамин, амфотерицин B, аторвастатин, атоваквон, азитромицин, баклофен, беклометазон, бенезеприл, бензонатат, бетаметазон, бикалутанид, будесонид, бупропион, бусульфан, бутенафин, кальцифедиол, кальципротиен, кальцитриол, камптотекан, кандесартан, капсаицин, карбамезепин, каротины, целекоксиб, церивистатин, цетиризин, хлорфенирамин, холекальциферол, цилостазол, циметидин, циннаризин, ципрофлоксацин, цисаприд, кларитромицин, клемастин, кломифен, кломипрамин, клопидрогель, кодеин, кофермент QIO, циклобензаприн, циклоспорин, даназол, дантролен, дексхлорфенирамин, диклофенак, дикумарол, дигоксин, дигидроэпиандростерон, дигидроэрготамин, дигидротахистерол, диритромицин, донепезил, эфавиренз, эпосартан, эргокальциферол, эрготамин, источники незаменимых жирных кислот, этодолак, этопозид, фамотидин, фенофибрат, фентанил, фексофенадин, финастерид, флуканазол, флурбипрофен, флувастатин, фосфенитион, фловатриптан, фуразолидон, габапентин, гемфиброзил, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимеприд, гризеофульвин, халофантрин, ибупрофен, ирбесартан, иринотекан, изосорбида динитрат, изотреиноин, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, кеторолак, ламотригин, ланоспразол, лефлуномид, лизиноприл, лоперамид, лоратадин, ловастатин, L-тироксин, лютеин, ликопен, медроксипрогестерон, мефепристон, мефлохин, мегестерола ацетат, метадон, метоксален, метронидазол, метронидазол, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митоксантрон, монтелукаст, набуметон, надбуфин, наратиптан, нелфинавир, нифедипин, нилсолидипин, нилутанид, нитрофурантоин, низатидин, омепразол, опревелкин, остерадиол, оксапрозин, паклитаксел, парикальцитол, пароксетин, пентазоцин, пиоглитазон, пизофетин, правастатин, преднизолон, пробукол, прогестерон, псевдоэфедрин, пиридостигмин, рабепразол, ралоксифен, рефококсиб, репаглинид, рифабутин, рифапентин, римексолон, рисперидон, ритановир, ризатриптан, розиглитазон, саквинавир, сертралин, сибутрамин, силденафила цитрат, симвастатин, сиролимус, спиронолактон, суматриптан, такрин, такролимус, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаротен, телмисартан, тенипозид, тербинафин, терзосин, тетрагидроканнабинол, тиагабин, тиклидопин, тирофибран, тизанидин, топирамат, топотекан, торемифен, трамадол, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, убидекаренон, валсартан, венлафаксин, вертопорфин, вигабатрин, витамин A, витамин D, витамин E, витамин K, зафирлукаст, зилеутон, золмитриптан, золпидем и зопиклон, акарбоза; ацикловир; ацетил цистеин; ацетилхолин хлорид; алатрофлоксацин; аледронат; алглуцераза; амантадина гидрохлорид; амбеномиум; амифостин; амилорида гидрохлорид; аминокапроновая кислота; амфотерицин B; антигемофильный фактор (человека); антигемофильный фактор (свиньи); антигемофильный фактор (рекомбинантный); апротинин; аспарагиназа; атенолол; атракуриум безилат; атропин; азитромицин; азтреонам; вакцина BCG; бацитрацин; бекалермин; беладонна; бепридила гидрохлорид; блеомицина сульфат; кальцитонин человека; кальцитонин лососевых; карбоплатин; капецитабин; капреомицина сульфат; цефамандола нафат; цефазолин натрия; цефепима гидрохлорид; цефиксим; цефоницида натрий; цефоперазон; цефотетана динатрий; цефотаксим; цефокситин натрия; цефтизоксим; цефтриаксон; цефуроксима аксетил; цефалексин; цефапирина натрий; вакцина против холеры; хориальный гонадотропин; цидофовир; цисплатин; кладрибин; клинидий бромид; клиндамицин и производные клиндамицина; ципрофлоксацин; клондронат; колистиметат натрия; колистина сульфат; кортикотропин; козинтропин; кромалин натрия; цитарабин; дальтепарин натрия; данапроид; дефероксамин; денилейкин дифтитокс; десмопрессин; меглумина диатризоат и диатризоат натрия; дицикломин; диданозин; диритромицин; дофамина гидрохлорид; дорназа альфа; доксакуриум хлорид; доксорубицин; эдитронат динатрия; эланаприлат; энкефалин; эноксацин, эноксаприн натрия; эфедрин; эпинефрин; эпоэтин альфа; эритромицин; эсмол гидрохлорид; фактор IX; фамцикловир; флударабин; флуоксетин; фоскарнет натрия; ганцикловир; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; гранулоцит- макрофаг колониестимулирующий фактор; рекомбинантные гормоны роста человека; бычий гормон роста; гентамицин; глюкагон; гликопиролат; гормон, высвобождающий гонадотропин и его синтетические аналоги; GnRH; гонадорелин; грепафлоксацин; вакцина против гемофильной палочки типа B конъюгированная; инактивированная вакцина против вируса гепатита A; инактивированная вакцина против вируса гепатита B; гепарин натрия; индинавира сульфат; вакцина против вируса гриппа; интерлейкин-2; интерлейкин-3; инсулин человека; инсулин лизпро; инсулин свиной; инсулин NPH; инсулин аспарт; инсулин гларгин; инсулин детемир; интерферон альфа; интерферон бета; ипратропий бромид; изофосфамид; вакцина против вируса японского энцефалита; ламивудин; лейковорин кальция; лейпролида ацетат; левофлоксацин; линкомицин и производные линкомицина; лобукавир; ломефлоксацин; лоракарбеф; маннит; вакцина против вируса кори; менингококковая вакцина; менотропин; мефензолата бромид; месалмин; метанамин; метотрексат; метскополамин; метформин гидрохлорид; метропролол; мезоциллин натрия; мивакуриум хлорид; вирусная вакцина против паротита; недокромил натрия; неостигмина бромид; неостигмина метилсульфат; нейронтин; норфлоксацин; октреотида ацетат; офлоксацин; олпадронат; окситоцин; памидронат динатрий; панкуроний бромид; пароксетин; пефлоксацин; пентамидина изетионат; пентостатин; пентоксифиллин; перицикловир; пентагастрин; фентоламина мезилат; фенилаланин; физостигмина салицилат; противочумная вакцина; пиперациллин натрия; фактор роста тромбоцитов человека; поливалентная пневмококковая вакцина; вакцина инактивированного вируса полиомиелита; вакцина живого вируса полиомиелита (OPV); полимиксина B сульфат; пралидоксина хлорид; прамлинтид; прегабалин; пропофенон; пропантелина бромид; пиридостигмина бромид; антирабическая вакцина; ризедронат; рибаварин; римантадина гидрохлорид; вакцина против ротавируса; салметерола ксинафоат; синкалид; противооспенная вакцина; солатол; соматостатин; спарфлоксацин; спектиномицин; ставудин; стрептокиназа; стрептозоцин; суксаметония хлорид; гидрохлорид такрина; тербуталина сульфат; тиопета; тикарциллин; тилудронат; тимолол; активатор плазминогена тканевого типа; TNFR: Fc; TNK-tPA; трандолаприл; триметрексата глюконат; троспектиномицин; тровафлоксацин; тубокурарина хлорид; фактор некроза опухоли; живая вакцина против брюшного тифа; мочевина; урокиназа; ванкомицин; валацикловир; валсартан; живая вакцина против вируса ветряной оспы; вазопрессин и производные вазопрессина; векурония бромид; винбластин; винкристин; винорелбин; витамин B12; варфарина натрий; вакцина против желтой лихорадки; зальцитабин; занамавир; золандронат; зидовудин.
Как указано выше, настоящее изобретение особенно пригодно для доставки лекарственных средств, которые находятся в пределах класса III BCS. Примеры низкомолекулярных терапевтичевких средств, которые располагаются в пределах этого класса, представляют собой абакавир, акарбоза, ацетилкарнитин, ацетилсалициловую кислоту, ацикловир, альбутерол (сальбутамол), алендроновую кислоту, аллопуринол, амилорид, амлодипин, амоксициллин, аскорбиновую кислоту, амфетамин, анастрозол, аскорбиновую кислоту, атенолол, атропин, бензеразид, бензнидазол, бисфосфонаты, капецитабин, каптоприл, бидисомид, камостат, каптоприл, цефазолин, цефкапена пивоксил, цефлакор, цетиризин, цефметазол, цефроксадин, хлорамфеникол, холина альфосцерат, цилазаприл, циметидин, ципрофлоксацин натрий, клонидин, клоксациллин, кодеин, колхицин, циклофосфамид, диклоксациллин, диданозин, диэтилкарбамазин, дигоксин, доласетрон, доксифлуридин, эналаприл, эргоновин, эрготамин тартрат, эритромицин, этамбутол, этосуксимид, фамцикловир, фамотидин, фексофенадин, флуконазол, фурсултиамин, фолиновую кислоту, фуросемид, габапентин, ганцикловир, гранисетрон, гидралазин, гидрохлоротиазид, имидаприл, изониазид, ламивудин, летрозол, левитирацетам, левофлоксацин, левотироксин, лизиноприл, метформин, метионин, метотрексат метилдопа, s-метилметионин, морфин, надолол, ниацин, никорандил, никотинамид, нифуртимокс, низатидин, олопатадин, ондансетрон, осельтамивир, парацетамол, пеницилламин, периндоприл, фендиметразин, феноксиметилпенициллин, правастатин, преднизолон, примахин, прокатерол, прометазин, пропилтиоурацил, псевдоэфедрин, пиразинамид, пиридостигмин, пиридоксин, рабепразол, ранитидин, рибавирин, рибофлавин, ризедроновую кислоту, ризатриптан, ставудин, суматриптан, талтирелин, тамсулозин, тегафур, тенофовир, теразолин, тетрациклин, тиамин, липоевую кислоту, топирамат, триметазидин, триметоприм, валацикловир, валсартан, воглибоз, зальцитабин, зидовудин, золмитриптан.
Доставка через слизистую оболочку терапевтических средств, которые представляют собой большие молекулы, с высокой молекулярной массой, часто затруднена. Таким образом, настоящее изобретение имеет практическую пользу для доставки больших молекул терапевтических средств, в частности, терапевтических средств с молекулярной массой больше чем приблизительно 1000 или больше чем 2000 или больше чем 4000.
Примеры типов больших терапевтических средств, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают пептиды, белки, полинуклеиновые кислоты, полисахариды, РНК, миРНК, антигены и антитела, которые способны формировать комплекс с соответствующим комплексообразующим полимером. Конкретные примеры таких терапевтических средств включают инсулин, глюкагоны, лейпролид, гормон роста, паратиреоидный гормон, кальцитонин, фактор роста эндотелия сосудов, эритропоэтин, гепарин, циклоспорин, окситоцин, тирозин, энкефалин, гормон, высвобождающий тиреотропин, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, вазопрессин и аналоги вазопрессина, каталазу, супероксиддисмутазу, интерлейкин-II, интерфероны, колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли, гормон, стимулирующий меланоциты, глюкагоноподобный пептид-1 и его производные, глюкагоноподобный пептид-2 и его производные, катакальцин, холецистокинин-12, холецистокинин-8, экзендин, пептид, высвобождающий гонадолиберин, белок, подобный инсулину, лейцинэнкефалин, метионинэнкефалин, лейморфин, нейрофизин, копептин, нейропептид Y, нейропептид AF, пептид, связанный с PACAP, гормон поджелудочной железы, пептид YY, уротензин, интестинальный пептид, адренокортикотропный пептид, эпидермальный фактор роста, пролактин, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH), агонисты LHRH, фактор, высвобождающий гормон роста, соматостатин, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, эндорфины и ангиотензины. Гормон, высвобождающий тиреотропин, фактор некроза опухоли, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, макрофаг-колониестимулирующий фактор, гепариназу, фактор роста эндотелия сосудов, ферменты и гликопротеины.
Так как пептиды и белковые лекарственные средства, такие как инсулин и гормон роста человека (hGH), являются гидрофильными и обладают высокой молекулярной массой, они не являются субстратами для P-Gp. Таким образом, увеличенная биодоступность, которая была показана с использованием средств по настоящему изобретению, которые увеличивают всасывание пептидов и белков в полости носа, не может быть следствием ингибирования выведения посредством P-Gp. Кроме того, так как инсулин и hGH не являются субстратами для CYP3A, то общеизвестное ингибирование этого метаболизирующего лекарственные средства фермента средствами, увеличивающими всасывание, не может являться причиной увеличенной биодоступности.
Другие лекарственные средства, которые не являются субстратами для P-Gp, можно определять, оценивая транспорт лекарственного средства через клеточный монослой, например, клеток Caco-2 и с повторением оценки в присутствии известного ингибитора P-Gp или в других условиях, про которые известно, что они уменьшают активность P-Gp (например, пониженная температура). Снижение транспорта лекарственного средства в таких условиях является показателем того, что лекарственное средство является субстратом для P-Gp.
Из всех конкретных лекарственных средств, перечисленных выше, особенный интерес как являющиеся особенно пригодными в рамках изобретения представляют те, которые относятся к одной из категорий, описанных выше, например, те, которые являются гидрофильными (например, те, которые имеют низкое значение log P), и/или те, которые не являются субстратами для P-Gp или CYP-3A.
Композиции по настоящему изобретению содержат средства, увеличивающие всасывание и терапевтическое средство, и, как правило, будут содержать один или несколько эксципиентов и/или фармацевтически приемлемых носителей.
Природа одного или нескольких эксципиентов будет зависеть от различных факторов, включающих форму композиции, природу терапевтического средства, способ введения, дозу и желаемую скорость высвобождения терапевтического средства и т.д. Для применения в рамках изобретения предполагается применение всех известных эксципиентов, которые используют в фармацевтических композициях. Типичные эксципиенты включают антиадгезивные средства, связывающие средства, биоадгезивные средства, буферы, покрывающие средства, разрыхлители, наполнители, разбавители, гелеобразующие средства, загустители, красители, ароматизаторы и консерванты, сорбенты, подсластители и соли, а также средства, которые, как известно, взаимодействуют с терапевтическим средством, например для образования комплексов включения или комплексов с солевым мостиком, и увеличивают контролируемое высвобождение терапевтического средства, такого как циклодекстрины и ионообменные смолы.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты можно использовать для увеличения времени присутствия композиции на слизистой, конкретно в композициях для назального введения. Таким образом, композиции по настоящему изобретению могут предпочтительно содержать дополнительные эксципиенты, такие как биоадгезивные средства, гелеобразующие средства или загустители.
Примеры подходящих биоадгезивных средств (средств, которые прикрепляются к слизистой) включают кристаллическую целлюлозу, карбопол и гидроксипропилцеллюлозу. Для композиции по настоящему изобретению может быть желательно наличие геля в месте соприкосновения со слизистой, по меньшей мере, в некоторой степени. Примеры подходящих гелеобразующих средств включают, но не ограничиваются ими, пектин, коллаген, альгинаты и желатин. Загустители (так же обозначаемые как средства, увеличивающие вязкость), которые можно включать в композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), карбопол и метилцеллюлозу (MC).
В основном, средства по настоящему изобретению, увеличивающие всасывание, могут обеспечить разработку составов, которые обеспечивают эффективную доставку терапевтического средства, содержащегося в составах, не прибегая к сложным видам составов. Например, составы могут не содержать или по существу не содержать фосфолипиды или подобные, и могут не содержать липосомы или везикулы. Аналогично, поскольку лекарственные средства, представляющие основной интерес по изобретению, являются гидрофильными, составы не могут представлять собой мицеллярные растворы или микроэмульсии. Аналогично, несмотря на то, что можно включать дополнительные средства, увеличивающие всасывание, наличие таких средств может быть необязательным, и композиция может не содержать или по существу не содержать дополнительные средства, увеличивающие всасывание, включающие такие материалы, как производные аминокислот и аминосахаров. Кроме того, композиция может не содержать формирующую катионы ионную жидкость или ей подобную.
Композиции по настоящему изобретению могут не содержать или по существу не содержать полоксамеры. Как правило, композиции по настоящему изобретению не обладают термообратимыми свойствами.
“По существу” не содержит обозначает в контексте данной заявки, что композиция содержит количество рассматриваемого ингредиента, например, полоксамеров, равное нулю или такое низкое, что оно не оказывает достоверного эффекта на свойства композиции. Концентрация такого ингредиента, таким образом, может составлять менее чем 1% по массе от общей композиции, менее чем 0,01% или менее чем 0,001% по массе от общей композиции.
Композиции по настоящему изобретению также могут содержать один или несколько дополнительных активных ингредиентов, например, дополнительные терапевтические средства и/или дополнительные средства, увеличивающие всасывание.
Дополнительные средства, увеличивающие всасывание, включают муколитические средства, ингибиторы ферментов расщепления и соединения, которые изменяют текучесть и проницаемость мембран слизистых клеток. Конкретные примеры дополнительных средств, увеличивающих всасывание, для применения в композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, циклодекстрин и производные циклодекстрина, соли желчных кислот, поли-L-аргинин, хитозан и производные хитозана, фосфолипиды, лизофосфолипиды, полиакриловую кислоту, гиалуроновые кислоты, каприновокислый натрий и амидированный желатин. Дополнительные средства, увеличивающие всасывание, предпочтительно включают в общее количество в пределах 10% по массе от общей композиции.
Настоящее изобретение может быть особенно полезным при доставке терапевтических средств в полость носа.
Настоящее изобретение может быть особенно полезным при доставке терапевтических средств в дыхательные пути, включая доставку в легкие.
Настоящее изобретение может быть особенно полезным при нанесении терапевтических средств на слизистую щек в полости рта.
Настоящее изобретение также может быть пригодным для введения терапевтических средств через кожу.
Настоящее изобретение также может быть пригодным для доставки терапевтических средств посредством введения в желудочно-кишечный тракт, например, посредством перорального или ректального введения.
Предпочтительные способы доставки, в которых можно применять изобретение, представляют собой введение в полость носа, дыхательные пути и нанесение на слизистую щек в полости рта.
Композиции по настоящему изобретению можно составлять в смесь и вводить в любой подходящей форме, например, в форме спрея, аэрозоля, сухого порошка, пероральной таблетки или капсулы, буккальной или сублингвальной таблетки, пастилки или лепешки, пессарии, суппозитории, клизмы, капель или тонкой пленки.
Предпочтительные формы композиции, пригодные для нанесения на слизистые оболочки полости носа, включают растворы, гели (и саможелирующиеся композиции), порошки и вкладыши в нос. Растворы можно вводить в форме спреев или аэрозолей. Порошковые составы могут представлять собой сухие порошки или аэрозоли с распылением сжатым воздухом.
Вкладыши в нос предназначены для преодоления быстрого мукоцилиарного клиренса полости носа, посредством контакта со слизистой носа и, таким образом, обеспечивают введение лекарственного средства в течение более длительного периода времени. Подходящие вкладыши для носа включают лиофилизированные составы вкладышей для носа, основанные на биоадгезивных полимерах, таких как каррагинан, Карбопол, хитозан, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, поливинилпирролидон и ксантановая камедь. Лиофилизированные вкладыши регидратируют в месте контакта с поверхностью слизистой с образованием более концентрированного и вязкого геля, чем в норме можно было бы легко ввести в полость носа. Другие подходящие формы вкладышей для носа включают поглощающие материалы, предварительно связанные со средством, увеличивающим всасывание и терапевтическим средством в соответствии с настоящим изобретением.
Спреи, аэрозоли и порошки также могут являться подходящими для введения в дыхательные пути.
Композиции, подходящие для нанесения на слизистую щек ротовой полости, включают растворы и гели (и саможелирующиеся композиции), а также буккальные или сублингвальные таблетки, пастилки или лепешки или композиции в форме тонкой пленки.
Для введения через кожу предпочтительные виды составов включают кремы, мази, гели и трансдермальные пластыри.
Композицию, содержащую раствор или дисперсию в водной среде, можно ввести в виде спрея или аэрозоля. Под аэрозолем следует иметь в виду распыленную в воздухе взвесь жидких частиц. Устройство для дозирования такого состава, как правило, может представлять собой баллон или флакон, который содержит жидкий, находящийся под давлением сжатый газ-пропеллент. Аналогично, спреи жидких частиц можно получить посредством устройства, в котором жидкость находится под давлением, создаваемым посредством управляемого вручную насоса, и пропускают через распыляющий наконечник. Типичный состав назального спрея состоит из терапевтического средства, суспендированного или растворенного в жидкой среде, которым наполняют флакон с насосом для дозированного распыления. Пациент приводит насос в действие, что обеспечивает доставку в полость носа лекарственного средства в виде тонкодисперсных капель.
Устройства для аэрозолей и спреев, используемые для введения терапевтических средств посредством ингаляции в легкие, как правило, обозначают как небулайзеры. Наиболее общеупотребительными являются струйные небулайзеры, в которых для получения аэрозоля используют пневматический источник. Другие пригодные небулайзеры включают электронные небулайзеры, в которых аэрозоли получают посредством вибрации мембран или сит. Также можно использовать пьезоэлектрические и ультразвуковые небулайзеры.
Композицию, содержащую терапевтическое средство по изобретению, можно изготавливать в форме частиц, например, в форме высушенных распылением или лиофилизированных частиц, микросфер или наночастиц. Частицы можно вводить в виде сухого порошка, например посредством вдувания в полость носа или пероральной ингаляцией или их можно использовать для наполнения капсул, можно подвергать прессованию с другими эксципиентами для формирования таблетки или суспендировать, в фармацевтически приемлемом носителе, для формирования суспензии или эмульсии.
Устройство для введения порошка при вдувании в полость носа, как правило, содержит управляемый вручную насос, который, когда его сжимают, производит облако частиц. Ингаляторы можно использовать для введения терапевтических средств в форме частиц в легкие, для лечения респираторного заболевания, например, астмы. Ингаляторы с сухим порошком и дозирующие ингаляторы (или аэрозольные ингаляторы) представляют собой общеупотребительные виды устройства для ингаляций. Ингаляторы с сухим порошком предоставляют определенную дозу терапевтического средства в форме сухого порошка, как правило, в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. Пользователь вдыхает воздух, проходящий через устройство, для вовлечения и разделения порошка с образованием аэрозольных частиц, которые являются достаточно небольшими, чтобы достичь легких. Дозирующие ингаляторы содержат находящийся по давлением газ-пропеллент с суспендированными в нем частицами. Приведение в действие устройства высвобождает однократную определенную дозу жидкого пропеллента, который содержит частицы. Летучий пропеллент рассеивается на мелкие капли, которые быстро испаряются, приводя к образованию аэрозоля мелких частиц, которые вдыхает пользователь.
Композиции по настоящему изобретению можно производить в форме, в которой их предполагают вводить, или можно предоставлять в виде отдельных компонентов, которые будут комбинировать перед введением. Например, предусматривается, что перед введением композицию в форме частиц, содержащую терапевтическое средство, можно суспендировать или растворять в подходящем носителе.
Наночастицы в настоящем документе можно получать посредством ряда способов, как описано в литературе, например Champion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 2007, 11901-4; Chattopadhyay et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 2007, 444-53; Chou et al., J. Mater Sci. Mater Med., 2007 Jun. 19; [Epub ahead of print]; Schaffazick et al., Pharmazie, 62, 2007, 354-60; Almeida et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 2007, 478-90; Muller, Colloid Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting, CRC Press, 1991; и Jorg Kreuter (ed), Colloidal Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, 1994. Примеры включают наноосаждение, разделение фаз, получение эмульсии, самосборку, гомогенизацию под высоким давлением, комплексообразование и гелеобразующие ионы.
Составы с микросферами в настоящем документе можно получать посредством ряда способов, как описано в литературе, например Cleland, Solvent Evaporation Processes for the Production of Controlled Release Biodegradable Microsphere Formulations for Therapeutics and Vaccines, Biotechnol. Prog., 14(1), 102-107, 1998; Tracy, Development and Scale-up of a Microsphere Protein Delivery System Biotechnol Prog, 14(1), 108-115, 1998; Debenedetti et al, Application of Supercritical Fluids for the Production of Sustained Delivery Devices, Journal of Controlled Release, 24, 1993, 27-44. Микросферы можно модифицировать для получения характерных свойств контролируемого высвобождения, например, посредством контролирования степени сшивания или включением эксципиентов, которые изменяют диффузионные свойства терапевтического средства.
Средство, увеличивающее всасывание, может быть включено в матрикс частиц или может быть связано с поверхностью. Лекарственное средство может быть включено в матрикс частиц или может быть связано с поверхностью частицы.
Полимеры, используемые для получения наночастиц и микросфер, включают
(a) синтетические биодеградируемые полимеры, такие как сложные полиэфиры, включающие поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимеры молочной и гликолевой кислот, сополимеры молочной и гликолевой кислот с поли(этиленгликолем), поли(ε-капролактон), поли(3-гидроксибутират), поли(п-диоксанон), поли(пропилен фумарат); модифицированные сложные полиэфиры, такие как поли(эфир алкгидроксикислоты) мультиблочные сополимеры, такие как те, которые основаны на поли(этиленгликоле) и поли(бутилен терефталате); поли(сложные ортоэфиры), включающие дополнительные полимеры ацеталей полиол/дикетена, как описано Heller в ACS Symposium Series 567, 292-305, 1994; полиангидриды, включающие поли(себациновый ангидрид) (PSA), поли(карбоксибискарбокси феноксифеноксигексан) (PCPP), поли[бис(п-карбоксифенокси)метан] (PCPM), сополимеры SA, CPP и CPM, как описано Tamada и Langer в Journal of Biomaterials Science - Polymer Edition, 3, 315-353, 1992 и Domb в разделе 8 Handbook of Biodegradable Polymers, Domb and Wiseman (ed), Harwood Academic Publishers; поли(аминокислоты); поли(псевдоаминокислоты), включающие те, которые описаны James и Kohn на страницах 389-403 Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies, American Chemical Society, Washington DC; полифосфазены, включающие производные поли[(дихлор)фосфазен], поли[(органо)фосфазены], полимеры, описанные Schacht в Biotechnology and Bioengineering, 52, 102-108, 1996; и азополимеры, включающие те, которые описаны Lloyd в International Journal of Pharmaceutics, 106, 255-260, 1994;
(b) синтетические небиодеградируемые полимеры, такие как виниловые полимеры, включающие полиэтилен, поли(этилен-co-винилацетат), полипропилен, поли(винилхлорид), поли(винилацетат), поли(виниловый спирт) и сополимеры винилового спирта и винилацетата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), полиакриламиды, полиметакриламиды, полиакрилаты, поли(этиленгликоль), поли(диметилсилоксан), полиуретаны, поликарбонаты, полистирол и производные; и
(c) природные полимеры, такие как углеводы, полипептиды и белки, включая крахмал, целлюлозу и производные, включающие этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилгидрокси-этилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу; коллаген; желатин; декстран и производные; альгинаты; хитин и хитозан.
Предпочтительные полимеры включают небиодеградируемые полимеры, такие как сложные эфиры на основе уретанов или эпоксиэфиры, бис-малеинимид, метакрилаты, такие как метиловые или глицидиловые метакрилаты, триметилен карбонат, диметилен триметилен карбонат; биодеградируемые синтетические полимеры, такие как гликолевая кислота, гликолид, молочная кислота, лактид, п-диоксанон, диоксепанон, алкиленовые оксалаты, модифицированные сложные полиэфиры, такие как поли(эфир алкгидроксикислоты) мультиблочные сополимеры, такие как те, которые основаны на поли(этиленгликоле) и поли(бутилен терефталате); и капролактоны, такие как гамма-капролактон.
Как правило, будет использоваться полимер или комбинация полимеров, которая является инертной относительно терапевтического средства.
Составы суспензий можно получать рядом способов, как описано в литературе, например в Lieberman H.A., Rieger M.M. and Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems 2nd Ed, Marcel Dekker Ltd press, 1996, которые включают примеры эмульсий и коллоидных суспензий.
По данному изобретению эффект увеличения всасывания можно контролировать известными в данной области способами и эти способы включают анализы ВЭЖХ, LC-MS, LC-MS-MS, GC-MS, спектроскопию и ELISA. Усиленное всасывание терапевтического средства может являться результатом непосредственного действия средства, увеличивающего всасывание, на слизистую оболочку или кожу.
Изобретение будет проиллюстрировано посредством следующих неограничивающих примеров.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлено процентное изменение в уровне глюкозы в крови у крыс Sprague Даwley вследствие однократного интраназального введения инсулина, растворенного в различных концентрациях Solutol® HS15, по сравнению с процентным изменением в уровне глюкозы в крови вследствие однократной подкожной инъекции растворимого инсулина.
На фигуре 2 представлены уровни в сыворотке гормона роста человека (hGH) после однократного интраназального введения hGH в 5% масс./об. Solutol® HS15 и подкожной инъекции растворимого hGH.
На фигуре 3 представлены уровни hGH в сыворотке после однократного интраназального введения микрочастиц hGH, полученных в сверхкритическом углекислом газе (CO2) с поли(лактид-co-гликолид) (PLGA), полилактид (PLA) и Solutol® HS15.
На фигуре 4 представлено процентное изменение в уровне глюкозы в крови у крыс Sprague Даwley после однократного интраназального введения инсулина, растворенного в Solutol® HS15, Lipopeg® 10-S и Protasan® UP CL213.
На фигуре 5 представлено процентное изменение в уровне глюкозы в крови после интраназального введения инсулина с Solutol® HS15, индивидуальных компонентов Solutol® HS15 и подкожной инъекции инсулина.
На фигуре 6 представлено действие примененного в различных концентрациях Solutol® HS15 на трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) монослоя клеток Calu-3.
На фигуре 7 представлено действие Solutol® HS15, примененного в различных концентрациях, на проницаемость FD4 через клетки Calu-3.
На фигуре 8 представлено действие Solutol® HS15, примененного в различных концентрациях, на проницаемость FD4 через клетки Caco-2.
Пример 1
Инсулин (предоставленный Sigma-Aldrich) растворили в различных концентрациях растворов Solutol® HS15 в диапазоне от 1 до 40% масс./об. в 0,063 M фосфатно-солевом буфере (PBS). Составы затем интраназально ввели крысам Sprague Dawley в 4 МЕ/кг и образцы крови отбирали через постоянные интервалы вплоть до 2 часов после введения. Глюкозу в крови измерили, используя стандартный глюкометр, а инсулин в плазме определили твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA).
Группе крыс также ввели подкожную инъекцию инсулина, растворенного в PBS, для сравнения с интраназально введенными дозами.
Результаты показаны на фигуре 1.
Составы с Solutol® HS15 из расчета 7,5% и 10% масс./об. в PBS являлись наиболее эффективными для усиления транспорта инсулина через слизистую оболочку носа, показывая снижение уровней глюкозы в плазме в размере 70%, по сравнению с контрольными растворами инсулина, которые показали снижение в размере 15%.
Пример 2
Гормон роста человека (hGH) (полученный от Bioker (Сардиния)) растворили в 5% масс./об. раствора Solutol® HS15 в PBS. Раствор затем интраназально ввели крысам Sprague Dawley с величиной дозы 5 мг/кг и сравнили с подкожным введением 5 мг/кг hGH. Уровни hGH в сыворотке крови определили твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA) вплоть до 24 часов после введения.
Результаты показаны на фигуре 2.
Состав с 5% масс./об. Solutol® HS15 являлся эффективным для усиления транспорта hGH через слизистую оболочку носа с биодоступностью 17% по сравнению с подкожным введением. Биодоступность hGH, введенного через нос без средства, увеличивающего всасывание, составляет менее чем 1%.
Пример 3
Для получения микрочастиц, нагруженных hGH, микронизированные hGH, PLGA, PLA и Solutol® HS15 добавили в резервуар под давлением. Резервуар герметизировали и ввели CO2. Температуру подняли выше 32°C и давление увеличили выше 76 бар. В этих условиях CO2 становится сверхкритическим и растворяется в полимере, который превращается в жидкость. Жидкий полимер, hGH и Solutol® HS15 затем смешали и микрочастицы размера, подходящего для инъекции, сформировали посредством затвердевания после того, как смесь лекарственное средство/полимер тонко измельчили и разгерметизировали. Составы с микрочастицами, нагруженными hGH, содержащие PLGA, PLA и PEG 600 также получили, используя тот же самый способ. Микрочастицы интраназально вводили крысам Sprague Dawley с величиной дозы hGH 5 мг/кг hGH и сравнили с подкожным введением. Образцы крови отбирали вплоть до 24 часов после введения и уровни hGH в сыворотке крови определили твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA).
Результаты показаны на фигуре 3.
Через один час после интраназального введения микрочастиц с PLGA/PLA/Solutol® HS15 определили hGH в сыворотке крови с пиком концентрации в сыворотке 27,6 нг/мл. Наличие hGH не наблюдали в сыворотке крови после интраназального введения микрочастиц, содержащих PLGA/PLA/Solutol® HS15.
Пример 4
В этом исследовании сравнили действие средства по изобретению, увеличивающего всасывание, с известными средствами, увеличивающими всасывание - стеаратом полиэтиленгликоля-20 и хлоридом хитозана, на усиление всасывания инсулина в полости носа у крыс. Используемое средство, увеличивающее всасывание по изобретению, представляло собой коммерческий продукт Solutol® HS15, произведенный BASF, стеарат полиэтиленгликоля-20 представлял собой Lipopeg® 10-S, предоставленный Lipo Chemicals Inc, и хитозановый продукт представлял собой Protasan® UP CL213, предоставленный Novamatrix®. Protasan® CL213 основан на хитозане, в котором 75-90% ацетильных групп являются деацетилированными.
Инсулин растворили в 5% и 10% масс./об. растворе LipoPeg® 10-S в PBS или в 0,5% масс./об. раствора Protasan® CL213 в дистиллированной воде при pH 5,0. Составы сравнили с инсулином, растворенным в Solutol® HS15 в 5%, 7,5% и 10% масс./об. в PBS. Составы затем интраназально ввели крысам Sprague Dawley из расчета 4 МЕ/кг и образцы крови отбирали через постоянные интервалы вплоть до 2 часов после введения. Глюкозу в крови измерили, используя стандартный глюкометр, а концентрации инсулина в плазме определили посредством ELISA.
Результаты показаны на фигуре 4.
Solutol® HS15 в 7,5% и 10% масс./об. в PBS был более эффективным, чем Protasan® CL213 и LipoPeg® 10-S, при усилении всасывания глюкозы через слизистую оболочку. Инсулин, растворенный в Solutol® HS15 в 5% масс./об. в PBS, показал аналогичное, по сравнению с тестируемыми концентрациями Protasan® CL213 и Lipopeg® 10-S, снижение в уровне глюкозы.
Пример 5
Получение раствора для интраназального введения, содержащего 7,5% масс./об. Solutol® HS15 и гормон роста человека (hGH)
Ингредиенты
100 мл 0,063M фосфатно-солевого буфера (PBS)
7,5 г Solutol® HS15
10 мг hGH
Способ
К 100 мл PBS добавили 7,5 г Solutol® HS15. Раствор осторожно нагрели до 40°C с перемешиванием до получения прозрачного раствора и растворения всего Solutol® HS15. До использования раствор хранили при 2-8°C. 1 мл 7,5% масс./об. раствора Solutol® HS15 затем добавили к 10 мг hGH. Раствор был готов к интраназальному дозированию, как только весь hGH растворился.
Пример 6
Получение суспензии микрочастиц, нагруженных hGH, для интраназального введения
Ингредиенты
0,5 г карбоксиметилцеллюлозы
5 г маннита
0,1 мл Tween-80
100 мл дистиллированной воды
250 мг нагруженных hGH микрочастиц PLGA/PLA/Solutol® HS15
Способ
Нагруженные hGH микрочастицы, произведенные с PLGA, PLA и Solutol® HS15, получили, используя сверхкритический CO2 с размером частиц ниже 100 мкм. Получили водную среду для инъекций, содержащую 0,5% масс./об. карбоксиметилцеллюлозы, 5,0% масс./об. маннита и 0,1% масс./об. Tween-80. 250 мг микрочастиц суспендировали в 1 мл среды для инъекций и ввели пипеткой интраназально требуемую величину дозы.
Пример 7
Получение раствора для интраназального введения, содержащего 40% масс./об. Solutol® HS15 и рисперидон
Ингредиенты
213 мг рисперидона
4 г Solutol® HS15
10 мл дистиллированной воды
Способ
Рисперидон и Solutol® HS15 смешали и смесь нагрели до 60°C. Воду также нагрели до 60°C и тщательно размешали со смесью. Таким образом, состав стал готов к интраназальному введению.
Пример 8
Сравнение эффекта сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, свободного полиэтиленгликоля и комбинации двух таких средств
Исследовали следующие материалы:
• Полиэтиленгликоль 600 (PEG600)
• Полиэтиленгликоль-12-гидроксистеариновая кислота (PEG-HSA)
• Полиэтиленгликоль-12-гидроксистеариновая кислота-полиэтиленгликоль (HSA-PEG-HSA)
• 12-гидроксистеариновая кислота (HSA)
• Solutol® HS15
PEG-HSA и HSA-PEG-HSA получили, нагревая в колбе с обратным холодильником полиэтиленгликоль 600 (PEG 600) и 12-гидроксистеариновую кислоту (HSA) в токе аргона при 120°C, используя сульфоновые кислоты метана. Все реагенты приобретены у Sigma-Aldrich.
Четыре компонента тестировали in vivo. Следующие компоненты растворили в 0,063 M фосфатном буфере при концентрациях ниже:
• PEG 600 - 10% масс./об. раствор
• PEG-HSA - 10% масс./об. раствор
• HSA - 0,37% раствор
• HSA-PEG-HSA - 2% раствор
Более низкие концентрации HSA и HSA-PEG-HSA использовали из-за ограниченной растворимости этих материалов.
Компоненты, растворенные в фосфатном буфере, затем использовали для получения растворов инсулина 1 мг/мл и вводили интраназально самцам крыс Sprague Dawley из расчета величины дозы 4 МЕ/кг. Все составы вводили пипеткой Gilson и кончик вставляли в ноздрю приблизительно на 5 мм. Животных разместили в комнатах с ограниченным доступом, где температуру и относительную влажность воздуха поддерживали при 21±2°C и 55±15%, соответственно; комнаты освещались искусственным светом в течение 12 часов каждые сутки. Образцы крови собрали из хвостовой вены крыс в 0 мин (предварительная доза) и 5, 15, 30, 60 и 120 минут после введения в пробирки с гепарином, центрифугировали и собрали плазму. Глюкозу в крови измеряли немедленно в каждой точке отбора проб, используя глюкометр One Touch Ultra 2 (LifeScan, Великобритания).
Уровни глюкозы в крови на фигуре 5 показывают, что в этих экспериментах Solutol® HS15 вызвал значительное понижение уровней глюкозы в крови, тогда как отдельные материалы (PEG, PEG-HSA, HSA, HSA-PEG-HSA) при концентрациях, используемых в этих экспериментах и с конкретным исследуемым терапевтическим средством, нет. Таким образом, можно заключить, что комбинация PEG и PEG-HSA демонстрирует особенно хорошие свойства как эффективное средство, увеличивающее всасывание через слизистую.
Пример 9
Исследование механизма действия Solutol® HS15 в качестве средства, увеличивающего всасывание через слизистую оболочку
a) Клеточные культуры
Клетки Calu-3 выращивали до смыкания монослоя во флаконах 75 см3 в 5% CO2, 37°C. Как только произошло смыкание монослоя, клетки пересевали на полистирольные мембраны, обработанные кислородной плазмой Transwells® (12 мм диаметр, 0,4 мкм размер пор) с плотностью посева 100000 клеток на лунку. После пересева клетки поддерживали в 5% CO2, 37°C в EMEM, дополненной FBS (10%), антибиотиками/противогрибковыми средствами (конечная концентрация в среде 100 Ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 0,25 мкг/мл амфотерицина B) и L-глутамином (конечная концентрация в среде 2 мМ). В течение периода культивирования питательную среду клеток заменяли каждые вторые сутки. Рост клеток и образование плотных клеточных контактов оценили измерениями трансэпителиального электрического сопротивления (TEER - показатель открытия плотных клеточных контактов), которые проводили каждые вторые сутки, начиная с суток 7 после пересева (от ежедневных измерений TEER отказались из-за возможности повреждения клеточного монослоя, вследствие как процесса измерения, так и утечки ионов из электродов). Фоновое сопротивление учитывали измерением сопротивления через “контрольные” мембраны (без клеток) и вычитая значения сопротивления через “контрольные” мембраны из монослоя TEER.
Клетки Caco-2 вырастили до смыкания монослоя в 75 см3 флаконах в 5% CO2, 37°C.
Как только произошло смыкание монослоя, клетки пересевали в Transwells® с плотностью посева 200000 клеток на лунку. После пересева клетки поддерживали в 5% CO2, 37°C в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), дополненной антибиотиками/противогрибковыми средствами, FBS и L-глутамином (как описано для клеток Calu-3), которую заменяли каждые вторые сутки. Период времени в 21 сутки использовали для полной дифференцировки клеток Caco-2. Рост клеток и образование плотных клеточных контактов оценили измерениями TEER, которые проводили в сутки 21 после пересева.
b) Измерение TEER
TEER измеряли, используя EVOM Voltohmmeter (World Precision Instruments, Великобритания), оборудованный парой электродов в форме китайских палочек. Клеточные монослои, которые инкубировали с HBSS (pH 6,0 и 7,4 апикальный и базолатеральный, соответственно) в течение первых 2 часов и с EMEM (в течение ночи), использовали в качестве контрольной точки, и изменения в TEER описывали как процент по отношению к этой контрольной точке. Фоновый TEER из-за наличия фильтра вычитался из измерений. Все эксперименты выполнили трижды.
d) Эффект Solutol® HS15 на TEER
Solutol® HS15 растворили в буфере HBSS/HEPES pH 7,4 в следующих концентрациях: 0,10, 0,02, 0,005, 0,0001% и добавили к клеткам Calu-3 (бронхиальная эпителиальная клеточная линия человека). TEER измерили перед добавлением Solutol® HS15 для получения исходных уровней и в ряде интервалов после добавления растворов Solutol® HS15. Клетки инкубировали с растворами средств, усиливающих всасывание, в течение 2 часов, после чего клетки промыли и инкубировали с нормальной питательной средой, для оценки восстановления TEER (мера токсичности).
Снижение TEER после добавления растворов Solutol® HS15 (см. фигуру 6) до приблизительно 50% от исходного уровня показывает, что Solutol® HS15 оказывает незначительный эффект на открытие плотных клеточных контактов. Для сравнения, при тех же самых условиях хитозан (соединение, которое, как известно, раскрывает плотные клеточные контакты) снизил TEER до приблизительно 5% от исходного уровня.
e) Эффект Solutol® HS15, в случае применения в различных концентрациях, на проницаемость FD4 через клетки Calu-3 и Caco-2
Растворы Solutol® HS15 получили в концентрациях 0,005, 0,02, 0,1% масс./об. в буфере HBSS/HEPES, pH 7,4 с FITC-декстраном Mw 4400 (FD4). Растворы добавляли к клеточным монослоям, и использовали две клеточные линии, клетки Calu-3 (карцинома бронхов) и клетки Caco-2 (карцинома кишечника). Проницаемость FD4 от апикальный поверхности к базолатеральной поверхности клеток измеряли посредством регулярного отбора базолатеральных проб и количественное определение FD4 проводили посредством измерения флюоресценции.
На фигуре 7 показано, что базолатеральная концентрация FD4 выше, по сравнению с контрольными растворами, в случае добавления к клеточным линиям Calu-3 растворов с Solutol® HS15. Однако статистический анализ данных показывает, что нет значимого различия между концентрациями тестируемого Solutol® HS15 и контролями (p=0,093). Для сравнения, при тех же условиях хитозан показал значительное увеличение проницаемости, в 8 раз выше, чем контроли. Как показано на фигуре 8, увеличение концентрации FD4 для раствора с Solutol® HS15, по сравнению с контролями, также не являлось статистически значимым (P=0,1473). Таким образом, из экспериментов с клеточной культурой можно заключить, что Solutol® HS15 оказывает только незначительный эффект на открытие плотных клеточных контактов. Таким образом, чресклеточный путь, вероятно, будет преобладающим механизмом действия.
Claims (35)
1. Применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660, в составе фармацевтической композиции в качестве средства для увеличения всасывания терапевтического средства через слизистую оболочку,
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для P-гликопротеина (P-Gp).
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для P-гликопротеина (P-Gp).
2. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое средство и средство, увеличивающее всасывание, содержащее сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660, где композиция представлена в форме, подходящей для нанесения на слизистые оболочки полости носа, слизистые оболочки щек и/или введения в дыхательные пути,
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для P-гликопротеина (P-Gp).
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для P-гликопротеина (P-Gp).
3. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое средство и средство, увеличивающее всасывание, содержащее сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660, и терапевтическое средство, где композиция представлена в форме частиц, и
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
4. Применение средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля, для получения лекарственного средства, содержащего терапевтическое средство, определенное в п.1, где в результате применения увеличивается всасывание терапевтического средства через слизистую оболочку или кожу.
5. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство, где при применении увеличивается всасывание терапевтического средства через слизистую оболочку, где способ включает включение в композицию средства, увеличивающего всасывание, содержащего сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660, и
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для P-гликопротеина (P-Gp).
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для P-гликопротеина (P-Gp).
6. Способ введения терапевтического средства через слизистую оболочку, где способ включает нанесение на слизистую оболочку фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство и средство, увеличивающее всасывание, содержащее сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля 660, и
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
где терапевтическое средство имеет значение log Р менее чем приблизительно 1 и
представляет собой пептид, белок, нуклеиновую кислоту, антиген или вакцину и при этом не является субстратом для Р-гликопротеина (P-Gp).
7. Применение по п.1 или 4, где средство, увеличивающее всасывание, содержит сложный эфир жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля и свободный полиэтиленгликоль.
8. Применение по п.7, где средство, увеличивающее всасывание, содержит от приблизительно 30% до приблизительно 90% по массе сложного эфира жирной гидроксикислоты и полиэтиленгликоля и от приблизительно 10% до приблизительно 50% по массе свободного полиэтиленгликоля.
9. Применение по п.1 или 4, где количество средства, увеличивающего всасывание, составляет по меньшей мере 0,001% по массе от общей композиции, предпочтительно по меньшей мере 0,1% по массе от общей композиции, более предпочтительно по меньшей мере 1% по массе от общей композиции, более предпочтительно по меньшей мере 2% по массе от общей композиции и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5% по массе от общей композиции.
10. Применение по п.1 или 4, где количество средства, увеличивающего всасывание, составляет не более чем 99% по массе от общей композиции, предпочтительно не более чем 40% по массе от общей композиции, более предпочтительно не более чем 20% по массе от общей композиции, более предпочтительно не более чем 15% по массе от общей композиции и наиболее предпочтительно не более чем 10% по массе от общей композиции.
11. Применение по п.1 или 4, где количество средства, увеличивающего всасывание, составляет от 0,001% до 99% по массе от общей композиции, предпочтительно от 0,1% до 40% по массе от общей композиции, более предпочтительно от 1% до 20% по массе от общей композиции, более предпочтительно от 2% до 15% по массе от общей композиции и наиболее предпочтительно от 5% до 10% по массе от общей композиции.
12. Применение по п.1 или 4, где терапевтическое средство имеет молекулярную массу больше чем приблизительно 1000.
13. Применение по п.1 или 4, где терапевтическое средство представляет собой биологическое лекарственное средство.
14. Применение по п.1 или 4, где терапевтическое средство представляет собой нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из ДНК, кДНК, РНК, миРНК и РНКи.
15. Применение по п.1 или 4, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из:
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропин, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропин, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
16. Применение по п.1 или 4, где терапевтическое средство соответствует классу III системы биофармацевтической классификации.
17. Применение по п.1 или 4, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько эксципиентов и/или фармацевтически приемлемый носитель.
18. Применение по п.17, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит биоадгезивное средство, гелеобразующее средство и/или загуститель.
19. Применение по п.1 или 4, где фармацевтическая композиция содержит одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
20. Применение по п.1 или 4, где фармацевтическая композиция содержит одно или несколько дополнительных средств, увеличивающих всасывание.
21. Применение по п.20, где дополнительные средства, увеличивающие всасывание, выбраны из группы, состоящей из циклодекстрина и производных циклодекстрина, солей желчных кислот, поли-L-аргинина, хитозана и производных хитозана, фосфолипидов, лизофосфолипидов, полиакриловой кислоты, гиалуроновых кислот, каприновокислого натрия и амидированного желатина.
22. Применение по п.17, где количество дополнительного средства, увеличивающего всасывание, составляет не более чем 10% по массе от общей композиции.
23. Применение по п.1 или 4, где слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку полости носа, слизистую оболочку щек, легких, влагалища или ректальную слизистую оболочку.
24. Применение по п.23, где слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку полости носа, слизистую оболочку щек или легких.
25. Применение по п.1 или 4, где композиция представлена в форме для перорального введения.
26. Применение по п.1 или 4, где фармацевтическая композиция находится в форме спрея, аэрозоля, сухого порошка, пероральной таблетки или капсулы, буккальной или сублингвальной таблетки, пастилки или лепешки, пессария, суппозитория, клизмы, капель или тонкой пленки.
27. Применение по п.26, где фармацевтическая композиция находится в форме спрея, аэрозоля, сухого порошка, буккальной или сублингвальной таблетки, пастилки или лепешки, или тонкой пленки.
28. Применение по п.15, где терапевтическое средство представляет собой гормон роста или паратиреоидный гормон.
29. Композиция по п.3, где композиция находится в форме высушенных распылением или лиофилизированных частиц, микросфер или наночастиц.
30. Композиция по п.2 или 3, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из:
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
31. Композиция по п.30, где терапевтическое средство представляет собой гормон роста или паратиреоидный гормон.
32. Способ по п.5, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из:
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропин, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропин, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
33. Способ по п.32, где терапевтическое средство представляет собой гормон роста или паратиреоидный гормон.
34. Способ по п.6, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из:
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропин, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
инсулина, глюкагона, лейпролида, гормона роста, паратиреоидного гормона, кальцитонина, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина, гепарина, окситоцина, тирозина, энкефалина, гормона, высвобождающего тиреотропин, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, вазопрессина и аналога вазопрессина, каталазы, супероксиддисмутазы, интерлейкина-II, интерферона, колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли, гормона, стимулирующего меланоциты, глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, глюкагоноподобного пептида-2 и его производных, катакальцина, холецистокинина-12, холецистокинина-8, экзендина, пептида, высвобождающего гонадолиберин, белка, подобного инсулину, лейцинэнкефалина, метионинэнкефалина, лейморфина, нейрофизина, копептина, нейропептида Y, нейропептида AF, пептида, связанного с РАСАР, гормона поджелудочной железы, пептида YY, уротензина, интестинального пептида, адренокортикотропного пептида, эпидермального фактора роста, пролактина, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, фактора, высвобождающего гормон роста, соматостатина, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, эндорфинов и ангиотензинов, гормона, высвобождающего тиреотропин, фактора некроза опухоли, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, макрофаг-колониестимулирующего фактора, гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов, ферментов и гликопротеинов.
35. Способ по п.34, где терапевтическое средство представляет собой гормон роста или паратиреоидный гормон.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0816642.3 | 2008-09-12 | ||
GB0816642A GB0816642D0 (en) | 2008-09-12 | 2008-09-12 | Compositions for Improved Absorption of a Therapeutic Agent across a Mucosal Membrane |
GB0820799A GB0820799D0 (en) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | Compositions for improved absorption of a therapeutic agent across muscosal membrane or the skin |
GB0820799.5 | 2008-11-13 | ||
PCT/GB2009/051188 WO2010029374A1 (en) | 2008-09-12 | 2009-09-14 | Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011114078A RU2011114078A (ru) | 2012-10-20 |
RU2519193C2 true RU2519193C2 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=41277622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011114078/15A RU2519193C2 (ru) | 2008-09-12 | 2009-09-14 | Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8795634B2 (ru) |
EP (1) | EP2334285A1 (ru) |
JP (2) | JP6002385B2 (ru) |
KR (1) | KR20110056516A (ru) |
CN (1) | CN102149368B (ru) |
AU (1) | AU2009290656B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0918253A2 (ru) |
CA (1) | CA2734381A1 (ru) |
GB (1) | GB2463565A (ru) |
IL (1) | IL211328A0 (ru) |
MX (1) | MX2011002688A (ru) |
NZ (1) | NZ591261A (ru) |
RU (1) | RU2519193C2 (ru) |
WO (1) | WO2010029374A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201101638B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2779862C2 (ru) * | 2016-11-02 | 2022-09-14 | Сентрексион Терапьютикс Корпорейшн | Стабильные водные инъекционные составы капсаицина и их медицинские применения |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
FR2959936B1 (fr) * | 2010-05-14 | 2012-08-03 | Physica Pharma | Composition nasales a visee systemique a base de cocoyl proline ou d 'au moins un de ses constituants |
PL2575873T3 (pl) * | 2010-06-01 | 2016-06-30 | Novartis Ag | Zatężanie i liofilizacja antygenów szczepionkowych grypy |
HUE051711T2 (hu) * | 2010-06-01 | 2021-03-29 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavakcina antigénjeinek koncentrálása liofilizálás nélkül |
KR101134622B1 (ko) * | 2010-08-12 | 2012-04-09 | 한국원자력연구원 | 암포테리신 b의 서방성 수화겔 및 이의 제조방법 |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CN102580056B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种含抗利尿成分的缓释注射剂及其制备方法 |
CN104080450A (zh) * | 2012-01-05 | 2014-10-01 | 阿拉维制药公司 | 扎那米韦生物利用度增强的制剂 |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
GB201212010D0 (en) * | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
WO2014204511A2 (en) | 2013-06-18 | 2014-12-24 | Isonea Limited | Compliance monitoring for asthma inhalers |
EP3068372B1 (en) * | 2013-11-14 | 2019-05-08 | EyeD Pharma | Eye device |
WO2015073789A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Insys Pharma, Inc. | Ondansetron sublingual spray formulation |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
US20160051495A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Professional Compounding Centers Of America | Oral Transmucosal Compositions including C-SERMs for Low Testosterone Levels in Men |
RU2706704C2 (ru) * | 2014-12-19 | 2019-11-20 | Кемин Индастриз, Инк. | Внутриглазная доставка биологически активных молекул с использованием ионтофореза |
EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10172833B2 (en) | 2015-08-11 | 2019-01-08 | Insys Development Company, Inc. | Sublingual ondansetron spray |
CN105267145B (zh) * | 2015-11-01 | 2019-06-21 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
CN105617353A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-06-01 | 李志海 | 一种黏菌素口服给药组合物 |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
WO2017180708A1 (en) * | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC | Systems, methods and products for minimizing tissue reactions and tissue injury at an infusion site |
CA3041121A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Centrexion Therapeutics Corporation | Stable aqueous capsaicin injectable formulations and medical uses thereof |
EP3589269B1 (en) | 2017-03-02 | 2021-04-07 | Dutch Renewable Energy B.V. | Intranasal administration of physiologically active substances |
GB201709141D0 (en) | 2017-06-08 | 2017-07-26 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
AU2017432640B2 (en) | 2017-09-22 | 2023-11-30 | Vectura Inc. | Dry powder compositions with magnesium stearate |
CN108535398B (zh) * | 2018-04-04 | 2020-03-27 | 福州海王福药制药有限公司 | 一种采用反相高效液相色谱法分离盐酸噻加宾手性对映体的方法 |
CN110384656A (zh) * | 2018-04-19 | 2019-10-29 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 依达拉奉鼻腔给药组合物及其鼻给药制剂制备方法 |
GB201808462D0 (en) | 2018-05-23 | 2018-07-11 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
EP3718535A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-10-07 | Nicox S.A. | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide |
KR102086316B1 (ko) * | 2019-09-09 | 2020-03-09 | 한국콜마주식회사 | 경피흡수성이 우수한 화장료 조성물 |
CN110755380B (zh) * | 2019-11-04 | 2021-09-24 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂、其制备方法及用途 |
WO2024079756A2 (en) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Nbi Biosciences Pvt Ltd. | A formulation for oral delivery of peptides and biosimilars for systemic absorption and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
US5320850A (en) * | 1990-10-29 | 1994-06-14 | Alza Corporation | Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor |
DE19549852B4 (de) * | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
IL127955A0 (en) | 1996-07-11 | 1999-11-30 | Farmarc Nederland Bv | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
JP2001503406A (ja) | 1996-10-28 | 2001-03-13 | ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ | 医薬組成物 |
SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
DE19913692A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
DE60004191T2 (de) * | 1999-04-13 | 2004-04-22 | Leo Pharma A/S | Gelöste pharmazeutische zusammensetzung für die parenterale verabreichung |
FR2798288B1 (fr) | 1999-09-14 | 2001-11-30 | Capsulis | Compositions vaccinales destinees a une administration par voie muqueuse |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
AU2003215884A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-09-09 | Lyfjathroun Hf | A bioadhesive agent |
JP2005531570A (ja) | 2002-05-23 | 2005-10-20 | ユーエムディー, インコーポレイテッド | 貫粘膜薬物送達及び凍結保護のための組成物及び方法 |
EP1596756A4 (en) | 2003-01-23 | 2009-11-11 | Supernus Pharmaceuticals Inc | MEANS TO INCREASE ABSORPTION |
AU2003209580A1 (en) | 2003-02-12 | 2004-09-06 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of p-glycoprotein inhibitor surfactants at the surface of a colloidal carrier |
US20040202726A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Deshay Samuel L. | Topical blood pressure composition |
WO2005004895A2 (en) * | 2003-06-09 | 2005-01-20 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone |
WO2004113332A1 (ja) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 経鼻製剤 |
JP2007523050A (ja) * | 2003-09-17 | 2007-08-16 | カイアズマ・リミテッド | 生物学的障壁を通した透過を容易にすることのできる組成物 |
US20050136103A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-06-23 | Ben-Sasson Shmuel A. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US20050058702A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Ben-Sasson Shmuel A. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
PE20050596A1 (es) * | 2003-12-19 | 2005-10-18 | Novartis Ag | Microemulsion que comprende un inhibidor renina |
AU2005329255B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-09-30 | Chiasma, Inc. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
KR20050104152A (ko) * | 2004-04-28 | 2005-11-02 | 최승호 | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 |
JP2007535545A (ja) | 2004-04-28 | 2007-12-06 | プロキャリア・インコーポレーテッド | 難吸収性薬剤の経口投与のための製剤 |
WO2006024138A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol |
DE102004046235A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
US20060067953A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Conforma Therapeutics Corporation | Oral pharmaceutical formulations and methods for producing and using same |
FR2879932B1 (fr) * | 2004-12-27 | 2007-03-23 | Aventis Pharma Sa | Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine |
CZ297215B6 (cs) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
EP1712220A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
FR2887150B1 (fr) * | 2005-06-17 | 2007-08-03 | Galderma Res & Dev | Composition pharmaceutique comprenant un elastomere organopolysiloxane et un principe actif solubilise |
ITRM20050418A1 (it) | 2005-08-04 | 2007-02-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina. |
DE102005037662A1 (de) | 2005-08-05 | 2007-02-08 | Tesa Ag | Klebeband mit einem Träger aus einem Spinnvlies, der einseitig mit einem druckempfindlichen Kleber zumindest partiell beschichtet ist |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20090123543A1 (en) * | 2006-01-02 | 2009-05-14 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions |
US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
AU2007312233B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-09-20 | Abbvie B.V. | Micellar nanoparticles of chemical substances |
WO2008058234A2 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility |
WO2008101344A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Peter Tomlinson | Soluble bioactive lipophilic compounds compositions |
HUP0700828A2 (en) | 2007-12-20 | 2010-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination |
-
2009
- 2009-09-14 CA CA2734381A patent/CA2734381A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-14 AU AU2009290656A patent/AU2009290656B2/en not_active Ceased
- 2009-09-14 GB GB0916028A patent/GB2463565A/en not_active Withdrawn
- 2009-09-14 WO PCT/GB2009/051188 patent/WO2010029374A1/en active Application Filing
- 2009-09-14 BR BRPI0918253A patent/BRPI0918253A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 US US13/063,411 patent/US8795634B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 JP JP2011526574A patent/JP6002385B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 RU RU2011114078/15A patent/RU2519193C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 CN CN200980135458.5A patent/CN102149368B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 NZ NZ591261A patent/NZ591261A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 KR KR1020117006348A patent/KR20110056516A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 EP EP09785642A patent/EP2334285A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-14 MX MX2011002688A patent/MX2011002688A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-21 IL IL211328A patent/IL211328A0/en unknown
- 2011-03-03 ZA ZA2011/01638A patent/ZA201101638B/en unknown
-
2013
- 2013-11-14 US US14/080,486 patent/US20140072588A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-12-01 JP JP2014243440A patent/JP2015042689A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BRAVO GONZALEZ R.C. et al. Improved oral bioavailability of cyclosporin A in male Wistar rats. Comparison of a Solutol® HS15 containing self-dispersing formulation and a microsuspension. Int. J. Pharm. 2002 Oct.1 ;245(1-2): 143-51 Реферат [он-лайн] [найдено 2013-06-04] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 12270251). MITHANI S.D. et al. Estimation of the increase in solubility of drugs as a function of bile salt concentration. Pharmaceutical Research 1996 13(1): 163-164. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ДЛЯ ПРОВИЗОРА. Consilium provisorum 2002 том 2 N1 [он-лайн] [найдено 2013-06-04] (Найдено из Интернет: URL * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2779862C2 (ru) * | 2016-11-02 | 2022-09-14 | Сентрексион Терапьютикс Корпорейшн | Стабильные водные инъекционные составы капсаицина и их медицинские применения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ591261A (en) | 2012-12-21 |
CN102149368A (zh) | 2011-08-10 |
US20140072588A1 (en) | 2014-03-13 |
JP2015042689A (ja) | 2015-03-05 |
AU2009290656B2 (en) | 2015-05-07 |
GB2463565A (en) | 2010-03-24 |
WO2010029374A1 (en) | 2010-03-18 |
MX2011002688A (es) | 2011-04-12 |
EP2334285A1 (en) | 2011-06-22 |
KR20110056516A (ko) | 2011-05-30 |
AU2009290656A1 (en) | 2010-03-18 |
ZA201101638B (en) | 2014-08-27 |
CA2734381A1 (en) | 2010-03-18 |
GB0916028D0 (en) | 2009-10-28 |
BRPI0918253A2 (pt) | 2015-12-15 |
IL211328A0 (en) | 2011-04-28 |
CN102149368B (zh) | 2017-02-08 |
US20110171140A1 (en) | 2011-07-14 |
US8795634B2 (en) | 2014-08-05 |
RU2011114078A (ru) | 2012-10-20 |
JP6002385B2 (ja) | 2016-10-05 |
JP2012502087A (ja) | 2012-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2519193C2 (ru) | Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу | |
RU2508093C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием | |
DK175316B1 (da) | System til transmucosal indgivelse af den aktive bestanddel af et lægemiddel | |
Mehta | Dry powder inhalers: a focus on advancements in novel drug delivery systems | |
Ungaro et al. | Engineered PLGA nano-and micro-carriers for pulmonary delivery: challenges and promises | |
CN101132769A (zh) | 用于药物的跨黏膜给药的药物组合物 | |
AU2004277419B2 (en) | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents | |
ES2527286T3 (es) | Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas | |
TWI226248B (en) | Aerosolizable particles resistant to hygroscopic growth | |
US20110028905A1 (en) | Preparation for body surface application and preparation for body surface application-holding sheet | |
JP2009502967A (ja) | 粘膜送達を向上させるためのタイトジャンクション調節ペプチド化合物 | |
EP1722759A2 (en) | Chitosan containing solution | |
JP2003513031A (ja) | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 | |
NZ522524A (en) | Micellar pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application | |
US20120244196A1 (en) | Pharmaceutical composition containing medicament-containing fine particles and method for producing same | |
Harris et al. | Chitosan and inhalers: A bioadhesive polymer for pulmonary drug delivery | |
CN101233151A (zh) | 增强治疗剂的黏膜递送的紧密连接调控肽成分 | |
Erasmus | Evaluation of the oral delivery of goserelin with Pheroid® technology | |
Nag et al. | An overview on diabetes mellitus with emphasis on non invasive techniques of insulin delivery | |
Pachoriya et al. | New Technologies in Particulate Engineering for Pulmonary Delivery of Macromolecule | |
Thomas et al. | Nasal delivery of peptide and nonpeptide drugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150915 |