CN101132769A - 用于药物的跨黏膜给药的药物组合物 - Google Patents

用于药物的跨黏膜给药的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了以均匀的相互作用的混合物形式的药物组合物，所述组合物包含以在约0.5μm和约10μm之间的尺寸的微粒形式的药理有效量的活性成分，所述粒子粘附在具有在约10和约100μm之间的尺寸范围的较大的载体粒子的表面。所述载体粒子材料在其性质方面为优选生物和/或黏膜粘附性的。

Description

用于药物的跨黏膜给药的药物组合物
本发明涉及用于跨黏膜给药的新的药物组合物。
为了产生迅速的治疗响应，存在着对提供药物化合物的快速吸收的药物组合物的真实和增长的临床需求。特别是在要运送快速起作用的和/或强效的药物化合物的情况，例如在需要这样的快速响应的镇痛药、止呕药和镇静药的领域中。
此外，存在着对进一步和/或更好地快速起作用的，包含可以跨黏膜给药的药物化合物的制剂的需求，特别是当这样的活性成分由于在胃肠道中差的吸收而不能经口运送的时候。
为了产生迅速响应，典型地是采用静脉注射，尽管在产品制造和患者相容性方面的缺点导致了此给药途径的不受欢迎。
如果可以设计出适当的制剂，药物的经鼻给药则可以表现出相对于更典型地采用例如经口和静脉给药的其它途径的优势。
例如，采用鼻喷雾的药物的给药是便利的，并且避免了由胃病例如恶心所导致的由于经口给药而经历的困难。
此外，鼻腔中用于黏膜吸收的相对大的可用区域(约150cm2)覆盖有单上皮细胞层，在其上可以通过包括不能经口给药的大的亲水性分子的药物(例如见，McMartin等，J.Pharm.Sci.，76，535(1987)；Donovan等，Pharm.Res.，7，863(1990)和Fisher等，J.Pharm.Pharmacol.，44，550(1992))。鼻腔中的细胞也是高度血管化的，这使得能够迅速地将吸收的药物分子运输进入到体循环中，由此回避了在肝中的首过代谢。
现今，商购的鼻用制剂趋向于为液体喷雾剂的形式。已经报道了用于增强鼻药物摄取的生物粘附粉末制剂(例如见，Pereswetoff-Morath，Adv.Drug Deliv.Rev.，29，185(1998)和Illum，DDT，7，1184(2002))。据认为，这样的粉末在鼻腔中具有比液体制剂更长的滞留时间。另外，Bjrk等(在J.Drug Target2，501(1995)中)证明，粉末粒子的膨胀可以诱导上皮细胞之间的紧密接头的暂时开口，这可以导致立即的活性成分吸收的增加。
用于鼻药物运送的粉末制剂典型地为生物粘附微球的形式，该粉末制剂是通过将药物和载体材料溶解在溶剂中，随后冷冻干燥或喷雾干燥以将前者并入后者中来制备的(Garcia-Arieta等，Biol.Pharm.Bull，24，1411(2001))。然而，这样的技术在物理上是十分苛刻的，因此会存在药物内在地不稳定的问题(例如肽)，并且可以引起最终制剂中残余溶剂的存在。而且，如果将药物分子掺入微球的核以内，则这可以导致药物从所产生制剂的延长或延时的释放，因为药物的释放将取决于球的完全水合以及随后进入到上皮中的扩散。这是当期望或需要快速吸收时的缺点。
已经报道了采用药物与载体材料的共研磨技术来避免溶剂(Provasi等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，40，223(1994))。然而，在这样的情形中，仍不可能影响药物在制剂中的位置。
在这点上，目前在活性成分至肺的运送中采用了活性成分和小乳糖载体粒子的随机(例如非相互作用的；见下页)混合物，其中它们提供了对加压计量剂量吸入器的潜在备选。
US 4,721,709公开了一种鼻用制剂，其中通过沉淀方法将药物粒子吸附在载体粒子的表面上。另一方面，EP 508 255 A1公开了这样的粒子组合物，其中肽药物均匀分散在载体粒子内以及在后者的表面上。
然而，仍然存在对用于药物化合物的跨黏膜(例如鼻内的)运送的备选药物制剂的需求，该药物制剂能够提供在相关腔中的延长的滞留时间，同时提供药物化合物的立即释放和迅速吸收。
本领域中的技术人员将“相互作用的”混合物理解为表示这样的混合物，其中粒子不以如在随机混合物中的单独单元来出现，而是更小的粒子(例如，活性成分)粘附(例如粘附或缔合)在较大的载体粒子的表面。这样的混合物的特征在于载体和药物粒子之间的相互作用力(例如范德华力、静电或库仑力和/或氢键)(例如见，Staniforth，Powder Techno1.，45，73(1985))。在最终的混合物中，为了生成均匀的混合物，该相互作用力需要足够强大以将粘附的分子保持在载体的表面。
为了获得以相互作用的混合物形式的干燥粉末制剂，较大的载体粒子必须能够施加足够的力以分解更小的药物粒子的聚集体。此能力主要由粒子密度、表面粗糙度、形状、流动性，并且特别是相对粒子尺寸来决定的。在此方面，技术人员可以预料的是，考虑到在混合以分解药物粒子聚集体的过程中所需要应用的剪切力，载体粒子越小，则越难以获得真正相互作用的混合物。
令人吃惊的是，申请人已经发现，采用小于100μm的尺寸的载体粒子可以获得具有高度均匀性的相互作用的混合物。
根据本发明的第一方面，提供了一种以均匀相互作用混合物形式的药物组合物，该组合物包含在约0.5μm和约10μm之间的尺寸的微粒形式的药理有效量的活性成分，该粒子粘附于具有在约10和约100μm之间的尺寸范围的较大载体粒子的表面，以下将该组合物称为“本发明的组合物”。
确实令人吃惊的是，可以从具有这样小的相对尺寸的起始成分形成该均匀的相互作用的混合物。在此方面，还提供了一种制备本发明的组合物的方法，该方法包含将于此定义的载体粒子，与于此定义的活性成分一起干燥混合充分的时间，以提供均匀的相互作用的混合物。
就“均匀的”而言，申请人包括的是，存在于整个粉末掺合物中的基本上均匀的活性成分的含量。换言之，如果从本发明的组合物取出多个(例如，至少30个)样品(例如如以下所述)，存在于这样的样品之间的活性成分的测量的含量引起了从平均量的小于约10％的标准偏差(例如变异系数和/或相对标准偏差)，例如小于约8％，例如小于约5％，特别地小于约4％，举例来说小于约3％，并且优选小于约2％。如果在混合的过程中，多数的活性成分的聚集体没有分解，则从平均值的标准偏差会比这些值高得多，并且，此测量同样是组合物在潜在剂量均匀性方面的“质量”的直接指标。
备选地，可以将“均匀的”相互作用的混合物表征成一种体系，其中基本上全部的活性成分的粒子都粘附和/或缔合至载体材料粒子的表面。就“基本上全部的”而言，申请人包括的是，至少90％，例如至少95％，例如至少约98％和优选至少约99％的活性成分粒子与载体粒子的表面接触，这与“游离的”(即，不与载体粒子缔合)或与载体粒子的另一个部分缔合(即，整个在载体粒子表面以内，或部分穿透载体粒子表面)相对。
可以通过标准技术来测量相互作用混合物的均匀性，例如如以下所述的取样技术。其它的技术可以包括直接观察混合物(例如通过扫描电子显微镜)以确定粘附和/或缔合至载体粒子的活性成分粒子的比例，以及在混合物以上吹气流(通常采用在小于30升/分钟的状态中的空气速度)，和分析分离了的药物部分(如此测试在由测试调节器的刺激以后，从载体分离的药物的量)。
术语“药理有效量”是指不论单独，还是与另一活性成分结合给药，都能够对治疗患者赋予需要的治疗效果的活性成分的量。这样的效果可以是客观的(例如可通过一些测试或标记测量)，或者主观的(例如受试者表现了效果的迹象或感觉)。
用于本发明的组合物的适宜的活性成分包括：那些不能通过经口途径给药的那些活性成分，例如肽和肽类激素(例如睾酮)；用于需要迅速开始作用的领域中的活性成分，例如在镇痛药、止呕药和镇静药的领域中；为高度强效并且因而典型地以低剂量给药的活性成分(例如强效镇痛药比如芬太尼，和阿片类镇痛药比如吗啡)；和/或快速起作用的活性成分(例如西地那非)。
然而，适宜的活性成分不限于治疗用类目，并且可以是：例如镇痛药、止吐药、抗炎药、驱肠虫药、抗心律失常药、抗菌药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起功能障碍改善药、免疫抑制药、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、精神安定药、β阻断药、钙通道阻断药、心脏收缩药、皮质类固醇、减充血药、利尿药、抗帕金森药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质层分离剂、调血脂药、抗心绞痛药、COX-2抑制剂、白三烯抑制剂、大环内酯、肌肉松弛剂、营养药、阿片类镇痛药、钾通道激活剂、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛剂、抗骨质疏松药、减肥药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺增生药、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及它们的混合物。
活性成分还可以是细胞因子、拟肽(peptidomimetic)、肽、蛋白质、类毒素、血清、抗体、疫苗、核苷、核苷酸、部分的遗传物质、核酸或它们的混合物。
适宜的活性成分的特别非限制性的实例包括：阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、丁丙诺啡、阿芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、格拉司琼、雷莫司琼、多拉司琼、丙泊酚、tadafinil、抗H5n1禽流感疫苗；和更特别地，阿卡波糖、乙酰半胱氨酸、氯乙酰胆碱、阿昔曲丁、阿昔洛韦、阿拉曲沙星、阿苯达唑、沙丁胺醇、阿仑膦酸盐、阿糖脑苷酶、盐酸金刚烷胺、安贝氯铵、氨磷汀、盐酸阿米洛利、氨基己酸、氨鲁米特、胺碘酮、氨氯地平、苯丙胺、两性霉素B、抗血友病因子(人)、抗血友病因子(猪)、抗血友病因子(重组)、抑肽酶、天东酰胺酶、阿替洛尔、阿托伐他汀、阿托伐醌、苯磺阿曲库铵、阿托品、阿奇霉素、阿奇霉素、氨曲南、杆菌肽、巴氯酚、卡介苗、贝卡普勒明、丙酸倍氯米松、颠茄、苯那普利、苯佐那酯、盐酸苄普地尔、倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博莱霉素、布地奈德、安非他酮、白消安、布替萘酚、骨化二醇、卡泊三烯、人降钙素、鲑鱼降钙素、骨化三醇、喜树碱、坎地沙坦、卡培他滨、硫酸卷曲霉素、辣椒碱、卡巴西平、卡铂、胡萝卜素、头孢孟多酯钠、头孢唑啉钠、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西钠、头孢哌酮、头孢替坦二钠、头孢噻肟、头孢西丁钠、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛醋氧乙酯、塞来考昔、头孢氨苄、头孢匹林钠、西立伐他汀、西替利嗪、氯苯那敏、维生素D3、霍乱菌苗、绒促性素、西多福韦、西洛他唑、西咪替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、氯马斯汀、克利溴铵、克林霉素和克林霉素衍生物、氯米芬、氯米帕明、clondronate、氯吡格雷、可待因、辅酶Q10、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素E、促肾上腺皮质激素、二十四肽促皮质素、色甘酸二钠(cromalyn sodium)、环苯扎林、环孢菌素、阿糖胞苷、达肝素钠、达那肝素、达那唑、丹曲林、去铁敏、地尼白介素、diftitox、去氨加压素、右氯苯那敏、泛影葡胺和泛影酸钠、双氯芬酸、双香豆素、双环胺、去羟肌苷、地高辛、二氢表雄酮、双氢麦角胺、双氢速甾醇、地尔硫卓、地红霉素、domase alpha、多奈哌齐、盐酸多巴胺、多库氯铵、多柔必星、editronate disodium、依法韦仑、elanaprilat、脑啡肽、依诺沙星、依诺肝素钠、麻黄碱、肾上腺素、阿法依泊汀、依普罗沙坦、维生素D2、麦角胺、红霉素、盐酸艾司洛尔、必需脂肪酸源、依托度酸、依托泊苷、IX因子、泛昔洛韦、法莫汀、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟达拉滨、氟西汀、洛比洛芬、氟伐他汀、磷甲酸钠、磷苯妥英、呋喃唑酮、加巴喷丁、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、格列本脲、格列吡嗪、胰高血糖素、格列本脲、格隆溴铵、glymepride、戈那瑞林、促性腺激素释放激素及其合成类似物、粒细胞集落刺激因子、粒-巨噬细胞刺激因子、格帕沙星、灰黄霉素、牛生长激素、重组人生长激素、卤泛群、嗜血杆菌B型混合疫苗、肝素钠、灭活甲型肝炎疫苗、灭活乙型肝炎疫苗、布洛芬、硫酸茚地那韦、流行性感冒疫苗、门冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、低精蛋白胰岛素、猪胰岛素、人胰岛素、干扰素α、干扰素β、白介素-2、白介素-3、异丙托溴铵异环磷酰胺、厄贝沙坦、伊立替康、硝酸异山梨酯异维甲酸、伊曲康唑、伊维菌素、流行性乙型脑炎病毒疫苗、酮康唑、酮咯酸、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、来氟米特、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左氧氟沙星、林可霉素和林可霉素的衍生物、赖诺普利、洛布卡韦、洛美沙星、洛哌丁胺、氯碳头孢、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲状腺素、黄体素、番茄红素、甘露醇；麻疹病毒疫苗、甲羟孕酮、米非司酮、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、脑膜炎球菌疫苗、尿促性素、mephenzolate bromide、5-氨基水杨酸、盐酸二甲双胍、美沙酮、甲酰胺、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基东莨菪碱、甲硝唑、美托洛尔、美洛西林钠、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、米托蒽醌、米库氯铵、孟鲁司特、腮腺炎病毒疫苗、萘丁美酮、纳布啡、那拉曲坦、奈多罗米钠、奈非那韦、溴新斯的明、甲硫酸新斯的明、neutontin、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、nilsolidipine、尼鲁米特、尼索地平、呋喃妥因、尼扎替丁、诺氟沙星、醋酸奥曲肽、氧氟沙星、奥帕膦酸盐、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、雌二醇、噁丙嗪、缩宫素、紫杉醇、帕米膦酸钠、洋库溴铵、帕立骨化醇、帕罗西汀、培氟沙星、五肽胃泌素、依西酸喷他脒、喷他佐辛、喷司他丁、己酮可可碱、periciclovir、甲磺酸酚妥拉明、苯丙氨酸、水杨酸毒扁豆碱、吡格列酮、哌拉西林钠、苯噻啶、鼠疫疫苗、人血小板衍生生长因子、多价肺炎球菌疫苗、灭活脊髓灰质炎病毒疫苗、脊髓灰质炎活疫苗(OPV)、硫酸多粘菌素B、氯解磷定、普兰林肽、普伐他汀、泼尼松龙、普加巴林、普罗布考、黄体酮、propenthaline bromide、普罗帕酮、伪麻黄碱、吡斯的明、溴吡斯的明、雷贝拉唑、狂犬病疫苗、雷洛昔酚、refocoxib、瑞格列奈、利塞膦酸盐、利巴韦林、利福布汀、利福喷汀、盐酸金刚乙胺、利美索龙、ritanovir、利扎曲普坦、罗西格列酮、轮状病毒疫苗、沙美特罗昔萘酸酯、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、西地那非(如枸橼酸西地那非)、辛伐他汀、辛卡利特、西罗莫司、牛痘苗、solatol、生长抑素、司帕沙星、大观霉素、螺内酯、司他夫定、链激酶、链佐星、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、盐酸他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、贝沙罗汀、他扎罗汀、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、硫酸特布他林、erzosin、四氢大麻酚、噻替哌、噻加宾、替卡西林、噻氯匹啶、替鲁膦酸盐、噻吗洛尔、替罗非班、组织型纤溶酶原激活物、替扎尼定、TNFR:Fc、TNK-tPA、托吡酯、托泊替康、托瑞米芬、曲马多、群多普利、维甲酸、三甲曲沙葡糖酸盐、曲格列酮、丙大观霉素、曲伐沙星、氯筒箭毒碱、肿瘤坏死因子、伤寒活疫苗、泛癸利酮、尿素、尿激酶、伐昔洛韦、缬沙坦、万古霉素、水痘病毒活疫苗、加压素和加压素的衍生物、维库溴铵、文拉法辛、维替泊芬、氨己烯酸、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、维生素A、维生素B12、维生素D、维生素E、维生素K、法华林钠、黄热病疫苗、扎鲁司特、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、齐留通、zolandronate、佐米曲普坦、唑吡旦、佐匹克隆和药用盐及其混合物。
特别地，可以设想的是，除了阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮(抗焦虑药)、丁丙诺啡、纳布啡、阿芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼(镇痛药)、格拉司琼、雷莫司琼、多拉司琼(止吐药)、丙泊酚(镇静药、镇痛药)、tadafinil或西地那非(勃起功能障碍)以外，该活性成分还可以包含：疼痛处置药物，例如舒马曲坦、佐米曲普坦、夫罗曲普坦或双氢麦角胺(偏头痛)或布托啡诺(爆发性疼痛)；激素，例如去氨加压素(例如醋酸去氨加压素、尿崩症/多尿症)、鲑鱼降钙素(高钙血、佩吉特病)、缩宫素(控制分娩、出血和泌乳)、纳福肽和布舍瑞林(子宫内膜异位，CCP)、尼古丁和维生素B12(恶性贫血)。
可以经由本发明的组合物给药的其它特定活性成分包括：洛贝林、地洛瑞林、伐地那非、胰岛素、胰高血糖素、羟考酮、嘌吗可坦、阿扑吗啡、利多卡因、右美沙芬、氯胺酮、吗啡、芬太尼、pramorelin、昂丹司琼、干扰素α、干扰素β、东莨菪碱、犁骨外激素、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、甲状旁腺激素、生长激素、GHRH、生长抑素、褪黑激素；和几种实验的NCEs和疫苗，例如那些抗H5n1禽流感，并且更优选地，大肠杆菌、链球菌A、流感、副流感、RSV、志贺杆菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶尔森菌、AIDS、狂犬病、牙周炎的疫苗，和抗关节炎疫苗。
适宜的蛋白基活性成分的实例包括：血液因子，例如因子VIII(例如80-90kDa)；治疗用酶，例如P-葡糖脑苷脂酶(例如60kDa)；激素，例如人生长激素(生长激素)(例如22.1kDa)；红细胞生成素(具有约30.4kDa的分子量的糖基化蛋白)；干扰素，例如干扰素α-1(例如19.4kDa)、干扰素α-2b(例如19.2kDa)、PEG干扰素α-2b(例如31kDa)、干扰素β-1a(例如22.5kDa)、干扰素β-1b(例如18.5kDa)和干扰素γ-1b(例如16.5kDa)；集落刺激因子，例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF、非格司亭)(例如18.8kDa)、乙二醇化非格司亭(例如39kDa)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭、沙格司亭)(例如14-20kDa)；白介素，例如白介素-11(例如19kDa)、白介素-2的重组形式例如阿地白介素(例如15.3kDa)和白介素-1受体拮抗药(阿那白滞素)(例如17.3kDa)；和单克隆抗体，例如英夫利昔单抗。
最优选的活性成分包括去氨加压素、芬太尼、氯胺酮、丁丙诺啡和布托啡诺。
任何以上提及的活性成分都可以按需要组合使用。而且，以上活性成分可以以游离形式，或者如果能够形成盐，则以具有适宜酸或碱的盐的形式来采用。如果药物具有羧基，则可以采用它们的酯。活性成分可以作为外消旋混合物或作为单对映体来使用。
活性成分的微粒优选具有约0.5μm(例如约1μm)至约8μm的粒子尺寸。
于此粒子尺寸表示为基于重量的平均直径。技术人员将术语“基于重量的平均直径”理解为包括：从按重量计的粒子尺寸分布来表征和限定的平均粒子尺寸，即将每个尺寸等级中存在的部分(相对量)限定为重量部分的分布，如通过筛分所获得的。
活性成分的微粒可以通过标准微粉化技术来制备，例如研磨、干磨、湿磨、沉淀等。
可以关于对个体患者最适宜的剂量而由医师或技术人员来决定可以在本发明的组合物中采用的活性成分的量。这很可能是随着给药的途径、要治疗的状况的类型和严重程度，以及年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和要治疗的特定患者的反应而变化的。
可以存在于本发明的组合物中的活性成分的总量可以在基于组合物的总重量的约0.05至约20重量％(例如约10％)的范围内。更优选地，本发明的组合物可以包含约0.07和约5重量％(举例来说约3％，例如约2％)的活性成分，并且特别地从约0.1至约1％。
以上提及的剂量为一般病例的实例；当然可以存在个别例子，其中更高或更低剂量范围是值得的，并且这样的剂量在本发明的范围内。
申请人优选的是，本发明的组合物的载体粒子在其性质方面是生物粘附性的和/或黏膜粘附性的。在此方面，本发明的组合物可以有助于活性成分对生物表面例如黏膜的部分或完全粘附。
国际专利申请WO00/16750和WO2004/067004公开了通过例如舌下给药的用于急性障碍的药物运送体系，其中活性成分是以微粒形式的，并且在生物粘附性和/或黏膜粘附性促进剂的存在下粘附在较大载体粒子的表面。在这些文件中的任何地方都没有提及或暗示：包含基本上由生物粘附性的和/或黏膜粘附性的促进剂组成，并且完全地为低于100μm的尺寸范围的载体粒子的制剂。
实际上，就本申请人所知，以前还没有报道过，将包含其表面上粘附有更小的活性成分粒子的小的生物粘附性和/或黏膜粘附性载体粒子的相互作用混合物，用于将活性成分运送至黏膜的应用。
根据本发明的一个进一步的方面，提供了一种本发明的组合物，其中载体粒子在它们的性质方面是生物粘附性的和/或黏膜粘附性的。
需要注意的是，当载体粒子在它们的性质方面不是生物粘附性的和/或黏膜粘附性的时候，如上限定的变异系数和/或相对标准偏差优选为小于约5％，特别地小于约4％，例如小于约3％，并且优选小于约2％。
载体粒子可以基本上由生物粘附和/或黏膜粘附促进剂组成。对于“基本上由”生物粘附和/或黏膜粘附“组成”而言，申请人是指除可能存在的水(见下页)以外，载体粒子包含至少约95重量％(基于载体粒子的总重)，例如至少约98％，更优选大于约99％，并且特别地至少约99.5％的这样的试剂。这些百分比排除了可以存在于这样的材料中的痕量的水和/或任何杂质，该杂质可以随着这样的材料的生产，或者通过商业或非商业的第三方供应者，或者通过技术人员制造本发明的组合物而产生。
术语“黏膜粘附性的”和“黏膜粘附”是指在物质对体内的黏膜的粘附(adhesion)或粘附(adherence)，其中黏液存在于膜的表面上(例如膜基本上(例如＞95％)由黏液覆盖)。术语“生物粘附性的”和“生物粘附”是指就更一般的意义而言，物质对生物表面的粘附(adhesion)或粘附(adherence)。同样地，生物表面可以包括黏膜，其中黏液不存在于此表面上，和/或表面没有基本上(例如＜95％)由黏液覆盖。技术人员将会意识到的是，例如表述“黏膜粘附”和“生物粘附”经常可以相互交换地使用。在本发明的上下文中，相关的术语意欲表达当与生物表面接触放置时，能够粘附到该表面(在黏液的存在下或以别的方式)，以使得本发明的组合物能够粘附至此表面的材料。这些材料以下一起称为“生物/黏膜粘附”促进剂。
可以将本领域中已知的多种的聚合物用作生物/黏膜粘附促进剂，例如优选具有平均(重均)分子量大于5,000的聚合物质。优选的是，这样的材料当与水和/或，更优选与黏液接触放置时，能够快速膨胀，和/或在室温和大气压下能够基本上不溶于水中。
一般意义上，可以体外常规测定生物/黏膜粘附的性质，例如G Sala等在Proceed Int.Symp.Contr.Release.Bioact.Mat.，16，420，1989中所描述的。合适的生物/黏膜粘附促进剂的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素、改性纤维素树胶和羧基甲基纤维素钠(NaCMC)；淀粉衍生物，例如中等交联淀粉、改性淀粉和淀粉羟乙酸钠；丙烯酸聚合物，例如卡波姆及其衍生物(Polycarbophyl，Carbopol、等)；聚乙烯吡咯烷酮；聚环氧乙烷(PEO)；脱乙酰壳多糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物，例如明胶、海藻酸钠、果胶；菌核葡聚糖；黄原酸胶；瓜尔胶；共聚(甲基乙烯醚/马来酐)；和交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)。这样的聚合物可以是交联的。还可以采用两种或更多种的生物/黏膜粘附聚合物的组合。
代表性的生物/黏膜粘附聚合物的适宜的商业来源包括：Carbopol丙烯酸共聚物(BF Goodrich Chemical Co，Cleveland，08，USA)；HPMC(DowChemical Co.，Midland，MI，USA)；NEC(纤维素羟乙基醚；Hercules Inc.，Wilmington，DE.USA)；HPC(Klucel；Dow Chemical Co.，Midland，MI，USA)；NaCMC(Hercules Inc.Wilmington，DE.USA)；PEO(AldrichChemicals，USA)；藻酸钠(Edward Mandell Co.，Inc.，Carmel，NY，USA)；果胶(BF Goodrich Chemical Co.，Cleveland，OH，USA)；交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL，BASF，Germany，Polyplasdone XL，Polyplasdone XL-10和Polyplasdone INF-10，ISP Corp.，US)；Ac-Di-Sol(具有高膨胀能力的改性纤维素树胶；FMC Corp.，USA)；Actigum(Mero-Rousselot-Satia，Baupte，France)；Satiaxana(Sanofi BioIndustries，Paris，France)；Gantrez(ISP，Milan，Italy)；脱乙酰壳多糖(Sigma，St Louis，MS，USA)；和淀粉羟乙酸钠(Primojel，DMV International BV，Netherlands，Vivastar，J.Rettenmaier &Shne GmbH&Co.，Germany，Explotab，Roquette America，US)。
优选的生物/黏膜粘附材料包括淀粉羟乙酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。
取决于所采用的生物/黏膜粘附促进剂的类型，生物/黏膜粘附的速率和强度是可以变化的。
适宜地，本发明的组合物中存在的生物/黏膜粘附促进剂的量，基于该组合物的总重，可以在约60.0至约99.9重量％的范围内。优选的范围为从约70至约99重量％。
优选地，在本发明的组合物中采用的载体粒子的尺寸在约15至约95μm之间，例如约90μm，并且更优选约80μm，例如约20和约65(例如约60)μm。
本发明的组合物可以包含药用表面活性剂或湿润剂，其可以增强活性成分和载体粒子的水合，导致黏膜粘附和分解两者的更快引发。如果存在，则该表面活性剂需要以精细分散的形式来提供，并且与活性成分均质混合。适宜的表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚山梨醇酯、胆汁酸盐及它们的混合物。如果存在，则可以包含基于组合物总重的约0.3和约5重量％之间，并且优选在0.5和约3重量％之间的表面活性剂。
可以将本发明的组合物作为干燥粉末，或者可以直接压缩/压紧成为单位剂量形式(例如片剂)，以对哺乳动物(例如人)患者给药。
在以片剂形式的本发明的组合物中还可以采用粘合剂和/或崩解剂或“崩解剂”。
粘合剂可以定义为能够作为粘附形成增强剂，有利于压缩粉末物质成为粘结的紧密体(compacts)的材料。适合的粘合剂包括纤维素树胶和微晶纤维素。如果存在，优选采用基于片剂制剂的总重的0.5和20重量％之间的量的粘合剂。优选的范围从1至15重量％，例如从约2.0至约12重量％(例如约10重量％)。
如此处限定的，崩解剂可以定义为能够在可测量的程度上，加速片剂制剂并且特别是载体粒子的分解/分散的材料。这可以例如通过这样的材料来完成，该材料当接触水和/或黏液(例如唾液)放置时能够膨胀和/或扩张，从而当如此润湿时导致了片剂制剂/载体粒子分解。适宜的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉和天然淀粉。如果存在，则崩解剂优选采用基于片剂制剂的总重在0.5和10重量％之间的量。优选范围为从1至8重量％，例如从约2至约7重量％(例如约5重量％)。
由以上提供的可能的崩解剂名单而明显的是，某些材料可以在以片剂形式的本发明的组合物中作为生物/黏膜粘附促进剂和崩解剂。因而，这些功能可以通过相同的物质提供，或者可以通过不同的物质提供。
在以片剂形式的本发明的组合物中，合适的进一步的添加物和/或赋形剂还可以包含：
(a)润滑剂(例如硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁)。当采用润滑剂时，应当采用非常小的量(例如基于片剂制剂的总重的最大约3重量％，并且优选最大约2％)；
(b)增香剂(例如柠檬、薄荷醇或薄荷粉末)、增甜剂(例如新橙皮苷)和染料；
(c)抗氧化剂，其可以是天然产生的或不同的方式(例如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、尿酸、uniquion、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化物过氧化氢酶)；和/或
(d)其它成分，例如载体试剂、防腐剂和光滑剂。
无论什么情况下，此处在上下文的维度(例如粒子尺寸)、量(例如在组合物或组合物的成分中的单一组分的相对量，和粘附于载体粒子的活性粒子的数目)和标准偏差中采用了词“约”，需要意识到的是，这样的变量是大约的，并且同样地可以从于此规定的数字在±10％，例如±5％，和优选2％(例如±1％)的附近变化。
本发明的组合物可以通过技术人员已知的标准技术，采用标准设备来制备(例如见，Lachman等，“The Theory and Practice of IndustrialPharmacy”，Lea&Febiger，第三版(1986)和“Remington：The Science andPractice of Pharmacy”，Gennaro(ed.)，Philadelphia College of Pharmacy &Sciences，第19版(1995))。
例如，载体粒子的适宜的粒子大小的部分可以例如通过将包含这样的材料的粒子穿过适当的目尺寸的筛网(screen)或筛子(sieve)来制备。
可以采用例如喷雾干燥和表面沉淀技术将活性成分沉积在载体粒子的表面上。例如以下所述，这可以例如通过例如吸移(pipetting)、浸渍或旋转蒸发技术使得活性成分的溶液到达载体粒子上来完成。备选地可以将活性成分与载体粒子干燥混合充分长的时期，以使得适当量的以下规定的活性成分粘附到载体粒子的表面。在这点上可以采用标准的混合设备。混合时间很可能根据采用的设备而变化。
技术人员将会注意到的是，无论采用什么技术制造本发明的组合物，此技术都不应当改变载体粒子的本质的生物粘附本性。
如果适当，则可以通过如上所述的用于夹杂活性成分的标准混合方法将其它的成分(例如粘合剂/崩解剂和表面活性剂)掺入。
如果需要片剂制剂，则可以将通过混合获得的干燥粉末直接压缩/压紧成为单位用量的形式。(例如见，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets.第一卷，第二版，Lieberman等(作者)，Marcel Dekker，New York和Basel(1989)354-356页和于此引用的文件。)适合的压紧设备包括标准压片机，例如Kilian SP300或Korsch EK0。
与前述内容无关，本发明的组合物应当基本上不含水(例如基于制剂的总重小于20重量％)。对于技术人员明显的是，“过早”水合可以显著地降低组合物的黏膜粘附促进性质，并且可以导致活性成分的过早溶解。
本发明的组合物可以经由技术人员已知的适当剂量给药方法来经肺、直肠、口黏膜(例如舌下地)，或者优选经鼻给药。
取决于采用的治疗剂，本发明的组合物可以用于治疗/防止在哺乳动物患者中的疾病/状况。对于于此提及的特别活性成分，所提及的疾病/状况包括正在讨论的活性物质已知对其治疗有效的那些疾病/状况，并且包括对于在Martindale，“The Extra Pharmacopoeia”，第34版，Royal PharmaceuticalSociety(2004)中的正在讨论的活性物质而特别列出的那些疾病/状况。
根据本发明的一个进一步的方面，提供了一种疾病的治疗方法，该方法包含将本发明的组合物给药于需要这样的治疗的患者。
为了避免疑惑，就“治疗”来说，我们包括治疗处置，以及对状况的对症治疗、预防或诊断。
本发明的组合物使得剂型能够容易生产并且制造廉价，并且通过黏膜使得所采用的活性成分能够迅速释放和/或迅速摄取，因而使得迅速的治疗效果成为可能。
本发明的组合物使得活性成分的这样的迅速吸收能够以高度稳定的方式完成，其中显著减少或消除了相互和内部的个别变化，为医师和最终用户提供了能够提供可靠得多的治疗效果的剂型。
申请人已经发现的是，由于一些生物粘附载体材料在接触黏膜表面的时候会大量地膨胀，由此形成凝胶结构，在一些情况中，至少一些活性成分会原位结合到在上皮细胞之上形成的凝胶中，因而至少部分地提供了持续的药物释放。
本发明的组合物还可以具有的优势是，它们可以通过采用已建立的药物加工方法，和使用认可的用于食品或药物或类似的调节状况的材料来制备。
本发明的组合物还可以具有的优势是，它们可以比现有技术中已知的药物组合物更有效、较少毒性、更强力、产生更少的副反应、更易吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线，和/或具有其它的有用药理、物理或化学性质。
通过参考后附图示，经由以下实施例举例说明了本发明，其中：
图1表示为了说明载体粒子尺寸对混合物的均匀性的影响，作为所取样品的平均尺寸的平方根的倒数的函数(重量)、关于从具有淀粉羟乙酸钠载体粒子的各种混合物提取的样品的平均值的水杨酸钠含量的变异系数的图示。
图2表示为了说明活性成分含量对混合物的均匀性的影响，与图1相类似的图示。
图3表示水杨酸钠和淀粉羟乙酸钠的两个相互作用混合物的扫描电子显微照片。
实施例1
淀粉羟乙酸钠制剂
本研究的目的是研究包含作为载体材料的淀粉羟乙酸钠(Primojel；DMV International BV，Netherlands)和模型精细粒子药物化合物、水杨酸钠(Sigma-Aldrich Sweden AB，Sweden)的制剂的混合物均匀性。
材料
将载体材料粒子分为不同的尺寸部分。最精细的两个尺寸部分(D和C)是采用空气分级器(100 MZR，Alpine，Germany)获得的；将两个上部尺寸部分(B和A)干燥筛分(Retsch，Germany)以分别提供在32和45，以及45和63μm之间的尺寸范围内的粒子。将筛置于筛摇动器(Retsch RV 18412，Germany)上10分钟，并且在包含α-淀粉酶(Sigma-Aldrich Sweden AB，Sweden)的水溶液中清洗后再次重复该过程。
在研钵研磨机(Retsch，Germany)中研磨水杨酸钠10分钟。采用空气分级器将最粗糙的部分去除。在18％RH将所有的材料和混合物储存在干燥器中。
测量粒子特性并且将其表示于以下表1中。通过激光衍射分析(Sympatec Helos H0321，Germany)测量的粒子尺寸表示为按重量计的中位值。尺寸范围表示于括号中，其中按重量计的由筛底料分布的累积量分别等于10％和90％。表面积由稳态渗透测定法测量(Johansson等，Int.J.Pharmaceutics，163，35(1998))，或在水杨酸钠的情况，通过采用Blaine装置的渗透测定法(Kaye，Powder Technol.，1，11(1967))测量。结果表示为来自三次测量的平均值。标准偏差在括号中给出。
表1-粒子尺寸
  材料   粒子尺寸(μm)   表面积(m2/g)
  A   59.0(49.3，73.0)   0.075(0.002)
  B   44.8(34.0，58.0)   0.092(0.003)
  C   29.5(21.2，40.7)   0.131(0.001)
  D   16.2(6.4，24.6)   0.236(0.005)
  水杨酸钠   3.17(0.8，10.8)   1.77(0.13)
混合物的制备
混合物是采用250mL的玻璃缸以50g的批组制备的(以便容器没有装填超过三分之一的总容积)。
首先通过向四个分别的49.5g的Primojel部分中加入0.5g的模型药物来制备包含1％水杨酸钠的混合物。将该玻璃缸放置入Turbula混合器(2LW.A.Bachofen，Switzerland)中，在67rpm达50小时。其后如果仍然存在可见的聚集体，则将混合时间延长至74小时。据认为，药物至容器壁的粘附是无关紧要的。充分考虑混合物之间的微小区别以保证再现性，并且不必制备双份。
相对地，同样地从载体粒子尺寸部分(particle size fraction)B制备包含更高药物量的混合物。
混合物的特征表示于以下表2中。所示水杨酸钠的百分数为理论百分数。在括号中给出了根据实验测量的精确百分数。表面积比根据Nystrm等，Int.J.Pharm.，10，209(1982)中所述的方法计算，为水杨酸钠的投影表面积(projected surface area)对相关Primojel部分的全部外表面积的比率。粒子尺寸的比率是由相关部分中Primojel粒子的数目除的水杨酸钠粒子的数目的量度。粒子的数目是从按重量计的尺寸分布计算的。
表2-混合物特征
  尺寸部分   水杨酸盐％   表面积比   按重量的粒子数目比率
  A   1(0.99)   5.91   920
  B   1(1.01)   4.92   430
  C   1(1.01)   3.46   110
  D   1(1.01)   1.90   4.4
  B   2(2.01)   9.84   860
  B   4(3.83)   19.2   1700
  B   6(6.01)   30.7   2700
混合物均匀性
采用三种不同尺寸(15mg(小)、40mg(中)和60mg(大))的同心圆筒粉末筛来测定混合物的均匀性。通过对于各个混合物的各个粉末取样器来在随机的位置取出30个样品。将样品剧烈摇动后，溶解于水中并且使得静止15分钟。不溶于水的Primojel在测试管的底部形成了沉降物。
澄清的上层清液的UV吸收是在295nm(U1100，Hitachi，Japan)测量的。样品中的水杨酸钠的百分数是依靠于标准校准曲线计算的。
以下表3中表示，对于上述七个混合物的每一个，为(a)通过相关取样器从每个混合物提取的30个样品的平均样品重量；和(b)分光光度测量的水杨酸钠的平均百分数。在两个例子中，标准偏差提供在括号中。
表3-样品的特征
  混合物                   样品重量                  水杨酸盐的平均值％
  小   中   大   小   中   大
  A/1   13.6(2.6)   39.4(0.5)   56.9(3.4)   0.98(0.02)   0.97(0.02)   0.97(0.01)
  B/1   14.5(1.6)   40.0(3.0)   61.6(4.5)   1.01(0.01)   1.00(0.01)   1.01(0.01)
  C/1   15.5(1.0)   42.9(1.3)   62.8(1.1)   0.97(0.01)   0.98(0.01)   0.98(0.01)
  D/1   17.5(1.4)   39.6(1.8)   57.5(5.6)   0.90(0.07)   0.95(0.05)   0.95(0.05)
  B/2   17.4(1.7)   42.0(1.8)   62.7(6.1)   1.81(0.02)   1.88(0.01)   1.90(0.02)
  B/4   14.4(1.4)   38.5(0.8)   53.1(4.4)   3.71(0.04)   3.75(0.05)   3.82(0.03)
  B/6   16.4(1.5)   40.5(2.3)   60.3(4.4)   5.70(0.20)   5.91(0.22)   5.87(0.16)
采用作为原始测量的变异系数(CV)的混合物的均匀性概述于以下表4中(Williams，Powder Technology，2，13(1968))。假定标准偏差遵循χ2-分布，并且将置信限计算为96％的概率水平(Valentin，Chem.Eng.，5，CE99(1967))。
表4-实验结果的概要
  混合物           相对标准偏差(％)                     置信区间(％)
  小   中   大   小   中   大
  A/1   1.77   1.51   0.58   1.41-2.38   1.21-2.02   0.46-0.78
  B/1   1.32   1.14   1.42   1.05-1.77   0.91-1.53   1.13-1.91
  C/1   1.29   0.89   0.76   1.03-1.73   0.71-1.20   0.61-1.02
  D/1   8.15   4.85   5.49   6.49-11.0   3.86-6.51   4.38-7.39
  B/2   0.92   0.69   0.94   0.73-1.23   0.55-0.93   0.75-1.26
  B/4   1.18   1.42   0.68   0.94-1.59   1.13-1.91   0.55-0.92
  B/6   3.04   3.67   2.68   2.42-4.08   2.92-4.93   2.14-3.61
载体粒子尺寸和药物含量对混合物的均匀性的影响分别表示于图1和2中。混合物B/2和B/4的扫描电子显微照片表示于图3中。
结果表明，可以采用小尺寸的载体粒子来制备具有令人惊奇的良好均匀性的相互作用混合物。
实施例2
去氨加压素粉末制剂
将去氨加压素(99.93mg，纯度95.6％)溶解于100mL的乙醇(99.5％)中至0.955mg/mL的浓度。将25mL的该去氨加压素溶液加入到具有10g的预凝胶化的淀粉(粒子尺寸小于100μm)的圆底烧瓶中。用乙醇将淀粉润湿但不溶解。然后用旋转蒸发器将乙醇蒸发，直至去氨加压素粘附的淀粉粉末干燥并且自由流动为止。
在蒸发的去氨加压素/淀粉粉末中的去氨加压素的理论浓度为2.39ug去氨加压素/mg去氨加压素/淀粉。该粉末的剂量分析表现了2.25μg去氨加压素/mg去氨加压素/淀粉的浓度。
实施例3
去氧加压素片剂制剂
将实施例2的干燥粉末与以下赋形剂混合：另外的预凝胶化淀粉、甘露醇、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁。在压片机上直接压缩此混合物。
设定了5mg的去氨加压素/淀粉/片剂的目标。对于2.25ug的去氨加压素/mg的去氨加压素/淀粉的浓度，该片剂需要具有11.25ug的去氨加压素/片剂的平均含量。该片剂的剂量分析显示了具有2.3％的相对标准偏差的10.86ug去氨加压素/片剂的平均浓度。

Claims (33)

1.一种以均匀的相互作用混合物形式的药物组合物，其包含药理有效量的以在约0.5μm和约10μm之间的尺寸的微粒形式的活性成分，所述粒子粘附在具有在约10和约100μm之间的尺寸范围的较大的载体粒子的表面。
2.按照权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分为肽或肽类激素、单克隆抗体、镇痛药、止呕药或镇静药。
3.按照权利要求2所述的组合物，其中所述活性成分为：舒马曲坦、佐米曲普坦、夫罗曲普坦、双氢麦角胺、布托啡诺、去氨加压素、鲑鱼降钙素、缩宫素、纳福肽、布舍瑞林、尼古丁、维生素B12、阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、丁丙诺啡、纳布啡、阿芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、格拉司琼、雷莫司琼、多拉司琼、丙泊酚、tadafinil、西地那非、洛贝林、地洛瑞林、伐地那非、胰岛素、胰高血糖素、羟考酮、嘌吗可坦、阿扑吗啡、利多卡因、右美沙芬、氯胺酮、吗啡、芬太尼、pramorelin、昂丹司琼、干扰素α、干扰素β、东莨菪碱、犁骨外激素、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、甲状旁腺激素、生长激素、GHRH、生长抑素、褪黑激素、H5n1禽流感疫苗、大肠杆菌、链球菌A、流感、副流感、RSV、志贺杆菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶尔森菌、AIDS、狂犬病或牙周炎、抗关节炎疫苗、因子VIII、P-葡糖脑苷脂酶人生长激素、红细胞生成素、干扰素αlfacon-1、干扰素α-2b、PEG干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、粒细胞集落刺激因子、PEG非格司亭、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白介素-11、白介素-2的重组形式、白介素-1受体拮抗药、英夫利昔单抗，或它们的混合物。
4.按照权利要求3所述的组合物，其中所述活性成分为去氨加压素、芬太尼、氯胺酮、丁丙诺啡或布托啡诺。
5.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，其中所述活性成分粒子尺寸在约1μm和约8μm之间。
6.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，其中存在的活性成分的总量在基于所述组合物的总重量的约0.05至约5重量％的范围内。
7.按照权利要求6所述的组合物，其中所述范围为约0.1至约1重量％。
8.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，其中所述载体粒子在它们的性质方面是生物粘附的和/或黏膜粘附的。
9.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，其中所述载体粒子基本上由生物粘附和/或黏膜粘附促进剂组成。
10.按照权利要求9所述的组合物，其中所述生物粘附和/或黏膜粘附促进剂为具有大于5,000的重均分子量的聚合物质。
11.按照权利要求10所述的组合物，其中所述生物粘附和/或黏膜粘附促进剂选自纤维素衍生物、淀粉衍生物、丙烯酸类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、脱乙酰壳多糖、天然聚合物、菌核葡聚糖、黄原酸胶、瓜尔胶、共聚(甲基乙烯醚/马来酐)、交联羧甲基纤维素、和它们的混合物。
12.按照权利要求11所述的组合物，其中所述生物粘附和/或黏膜粘附促进剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素、改性纤维素树胶、羧基甲基纤维素钠、中等交联淀粉、改性淀粉、淀粉羟乙酸钠、卡波姆或其衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、脱乙酰壳多糖、明胶、海藻酸钠、果胶、菌核葡聚糖、黄原酸胶、瓜尔胶、共聚(甲基乙烯醚/马来酐)、交联羧甲基纤维素钠和它们的混合物。
13.按照权利要求12所述的组合物，其中所述生物粘附和/或黏膜粘附促进剂为淀粉羟乙酸钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
14.按照权利要求9至13中的任何一项所述的组合物，其中存在的生物粘附和/或黏膜粘附促进剂的量在基于所述组合物的总重量的约60％至约99重量％的范围内。
15.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，其中所述载体粒子具有在约15和约95μm之间的尺寸。
16.按照权利要求15所述的组合物，其中所述尺寸在约15和约80μm之间。
17.按照权利要求16所述的组合物，其中所述尺寸在约20和约60μm之间。
18.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，其进一步包含药用表面活性剂或湿润剂。
19.按照权利要求18所述的组合物，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、胆汁酸盐或它们的混合物，和/或以基于所述组合物的总重量的约0.3和约5重量％之间的量而存在的。
20.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，所述组合物基本上不含水。
21.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，所述组合物为粉末的形式。
22.按照权利要求1至20中的任何一项所述的组合物，所述组合物为片剂的形式。
23.按照前述权利要求中的任何一项所述的组合物，所述组合物适于对鼻腔给药。
24.一种制备在前述权利要求中的任何一项中所定义的组合物的方法，所述方法包括将所述载体粒子与活性成分粒子一起干燥混合充分的时间以提供均匀的相互作用混合物的步骤。
25.在权利要求22中定义的制备组合物的方法，所述方法包含在权利要求24中所述的方法，随后将得到的粉末压缩或压紧成为片剂的形式。
26.在权利要求1至23的任何一项中定义的组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗所采用的活性成分所适用的疾病。
27.一种治疗疾病的方法，所述方法包含将在权利要求1至23的任何一项中定义的组合物对需要这样的治疗的患者给药。
28.一种对患者给药活性成分的方法，所述方法包含将在权利要求1至23的任何一项中定义的组合物对需要这样的给药的患者中的黏膜表面给药。
29.一种改善穿过患者的黏膜表面的活性成分的摄取的方法，所述方法包含将在权利要求1至23的任何一项中所定义的组合物对所述黏膜表面给药。
30.一种增加穿过患者的黏膜表面的活性成分的吸收速率的方法，所述方法包含将在权利要求1至23的任何一项中定义的组合物对所述黏膜表面给药。
31.按照权利要求28至30中的任何一项所述的方法，其中所述黏膜表面为鼻黏膜。
32.按照权利要求27至31中的任何一项所述的方法，其中所述活性成分为镇痛剂、止吐剂、镇静剂、肽或肽类激素。
33.按照权利要求32所述的方法，其中所述活性成分为去氨加压素、芬太尼、氯胺酮、丁丙诺啡或布托啡诺。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102210646A (zh) * 2011-06-07 2011-10-12 辽宁成大生物股份有限公司 一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法
CN102309456A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 北京化工大学 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法
CN103402504A (zh) * 2011-02-11 2013-11-20 西梯茜生命工学股份有限公司 包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法
CN106794155A (zh) * 2014-10-14 2017-05-31 久光制药株式会社 贴附剂
CN107233359A (zh) * 2017-06-08 2017-10-10 黄成林 一种治疗痔疮的药物组合物、制剂及其制备方法
CN107921033A (zh) * 2015-04-08 2018-04-17 美治医药科技有限公司 供鼻内给药的格拉斯琼的生物粘着性组成物
CN108712901A (zh) * 2016-01-07 2018-10-26 维拉玛尔有限公司 用于经皮递送以使角质层和血清中的药物浓度最大化的凝胶组合物及其使用方法

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
ES2708552T3 (es) 2002-12-20 2019-04-10 Niconovum Ab Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC)
US10172810B2 (en) * 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
WO2008067573A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Tshwane University Of Technology Drug delivery system
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
EP2197430A2 (en) * 2007-09-18 2010-06-23 NicoNovum AB Stable chewing gum compositions comprising maltitol and providing rapid release of nicotine
SI3354276T1 (sl) 2007-11-13 2020-09-30 Meritage Pharma, Inc. Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnega vnetja
US20090143343A1 (en) 2007-11-13 2009-06-04 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
WO2010031552A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Niconovum Ab Process for preparing snuff composition
US8142592B2 (en) 2008-10-02 2012-03-27 Mylan Inc. Method for making a multilayer adhesive laminate
MY150626A (en) 2009-10-30 2014-02-07 Ix Biopharma Ltd Fast dissolving solid dosage form
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011150320A2 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Activators of innate immunity
US9532977B2 (en) 2010-12-16 2017-01-03 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
EP2651400B2 (en) * 2010-12-16 2023-01-18 Amgen (Europe) GmbH Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
US20140056990A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Vr1, Inc. Composition for the treatment of migraine headaches and methods thereof
US10792326B2 (en) * 2013-06-28 2020-10-06 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulation for bedwetting and method of use thereof
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
EP3524247A1 (en) * 2013-11-11 2019-08-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3316865A4 (en) 2015-07-02 2019-01-23 Civitas Therapeutics, Inc. POWDERS CONTAINING TRIPTAN, FOR PULMONARY DELIVERY
AU2016317092A1 (en) * 2015-09-01 2018-04-26 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended, delayed and immediate release formulation method of manufacturing and use thereof
CA3048360C (en) * 2016-12-26 2021-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Production method for formulation having improved content uniformity
EP3641759B1 (en) 2017-06-20 2024-04-03 Société des Produits Nestlé S.A. Orally dissolving melatonin formulation with acidifying agent that renders melatonin soluble in saliva
US10729687B1 (en) 2019-07-09 2020-08-04 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
US10653690B1 (en) 2019-07-09 2020-05-19 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
CA3178769A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Jonas Savmarker New pharmaceutical composition for drug delivery
CA3238850A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Jonas Savmarker Pharmaceutical composition comprising adrenaline

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
US4712709A (en) * 1986-04-28 1987-12-15 Horvath Ronald F Fuel-intake device for vehicle tank
SE8800080L (sv) * 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
EP0588255A1 (en) * 1992-09-12 1994-03-23 Dott Limited Company Physiologically active peptide compositions
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US6197328B1 (en) * 1999-08-20 2001-03-06 Dott Research Laboratory Nasally administrable compositions
CN100581586C (zh) * 2003-01-31 2010-01-20 奥雷克索公司 一种快速起效的药物组合物

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309456B (zh) * 2010-07-02 2013-05-01 北京化工大学 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法
CN102309456A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 北京化工大学 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法
US9907759B2 (en) 2011-02-11 2018-03-06 Ctc Bio, Inc. Sildenafil-free base-containing film preparation and method for producing same
CN103402504A (zh) * 2011-02-11 2013-11-20 西梯茜生命工学股份有限公司 包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法
CN103402504B (zh) * 2011-02-11 2015-10-14 西梯茜生命工学股份有限公司 包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法
CN105250242A (zh) * 2011-02-11 2016-01-20 西梯茜生命工学股份有限公司 包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法
CN105250242B (zh) * 2011-02-11 2018-09-21 西梯茜生命工学股份有限公司 包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法
CN102210646B (zh) * 2011-06-07 2013-07-31 辽宁成大生物股份有限公司 一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法
CN102210646A (zh) * 2011-06-07 2011-10-12 辽宁成大生物股份有限公司 一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法
CN106794155A (zh) * 2014-10-14 2017-05-31 久光制药株式会社 贴附剂
CN106794155B (zh) * 2014-10-14 2020-10-30 久光制药株式会社 贴附剂
CN107921033A (zh) * 2015-04-08 2018-04-17 美治医药科技有限公司 供鼻内给药的格拉斯琼的生物粘着性组成物
CN107921033B (zh) * 2015-04-08 2021-01-01 美治医药科技有限公司 供鼻内给药的格拉斯琼的生物粘着性组成物
CN108712901A (zh) * 2016-01-07 2018-10-26 维拉玛尔有限公司 用于经皮递送以使角质层和血清中的药物浓度最大化的凝胶组合物及其使用方法
CN107233359A (zh) * 2017-06-08 2017-10-10 黄成林 一种治疗痔疮的药物组合物、制剂及其制备方法

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AU2006212021A1 (en) 2006-08-17

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