KR20070111497A

KR20070111497A - 약의 경점막 투여에 유용한 새로운 약학 조성물

Info

Publication number: KR20070111497A
Application number: KR1020077019185A
Authority: KR
Inventors: 크리스터 니스트롬; 넬리 프란젠; 에릭 브조크
Original assignee: 오렉쏘 에이비
Priority date: 2005-02-10
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2007-11-21
Also published as: MX2007009635A; RU2007133503A; WO2006085101A2; NZ556717A; US20080317863A1; JP2008530070A; WO2006085101A3; CN101132769A; AU2006212021A1; AU2006212021B2; EP1845946A2; NO20073980L; CA2601969A1; IL184758A0

Abstract

약 10 Tm 내지 약 100Tm 사이 범위의 보다 큰 크기의 담체 입자 표면에 부착된, 약 0.5 Tm 내지 약 10Tm 사이 크기의 미세입자 형태의 활성성분을 약학적-유효량으로 포함하는, 균질한 상호작용 혼합물 형태의 약학 조성물이 제공된다. 상기 담체 입자 물질은 바람직하게는 본직적으로 생물- 및/또는 뮤코접착성이다.

담체, 생물접착성, 뮤코접착성, 점막, 상호작용 혼합물,

Description

약의 경점막 투여에 유용한 새로운 약학 조성물{NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS USEFUL IN THE TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION OF DRUGS}

본 발명은 경점막 투여를 위한 새로운 약학 조성물에 관한 것이다.

신속한 치료적 반응을 나타내기 위해 약의 빠른 흡수를 제공하는 약학 조성물에 대한 임상학적 필요성이 존재하며 증가하고 있다. 이는 특히 활동 및/또는 잠재 약 조성물이 신속하게 전달되어야 하는 경우에 특히 필요하며, 예컨데 신속한 반응이 요구되는 진통제, 구토방지제 및 안정제분야의 경우이다.

나아가, 특히 이러한 활성 성분이 위장관계에서 충분하게 흡수되지 않아서 경구적으로 투여될 수 없는 경우에, 경점막으로 투여될 수 있는 약 화합물을 포함하는 나아간 그리고/또는 향상된 빠른-작용 배합물에 대한 요구가 존재한다.

신속한 반응을 나타내기 위해서, 정맥의 투여 경로가 대중적이지 못한 원인이 되는 생성물 제조(product fabrication) 및 환자 호환성(compatibility) 관점에서의 부작용에도 불구하고 전형적으로 정맥주사가 이용된다.

만약 적절한 배합물이 고안될 수 있다면, 전형적으로 이용되고 있는 경구 및 정맥투여와 같은 다른 투여에 비해 약의 비강(nasal) 투여가 유익할 수 있다.

예를 들어, 비강 스프레이를 이용한 투여는 편리하며 경구 투여로 경험하게 되는 구역질과 같은 위 장애 결과를 가져오는 문제를 방지한다.

게다가, 비강 내에는 점막 흡수를 위한 비교적 넓은 이용가능한 면적(약 150 cm²)이 단일의 표피 세포층으로 덮혀 있으며, 이를 통해 경구 투여가 어려운 보다 큰 친수성 분자를 포함하는 약이 통과할 수 있다(예를 들어, McMartin et al ., J. Pharm . Sci., 76, 535(1987); Donovan et al ., Pharm . Res ., 7, 863(1990) 및 Fisher et al ., J. Pharm . Pharmacol., 44, 550(1992) 참조). 또한 비강 내에 있는 세포들은 혈관이 고도로 발달되어 있으며, 이는 흡수된 약 분자가 빠르게 체순환으로 운반될 수 있도록 하고, 그에 따라 간에서의 일차-통과(first-pass) 대사를 우회한다.

오늘날 상업적으로-입수가능한 코(nasal) 배합물은 액상 스프레이 형태인 경향이 있다. 코 약 흡수의 향상을 위한 생물접착(bioadhesive) 분말 배합물이 보고되었다(예를 들어, Pereswetoff-Morath, adv . Drug Deliv . Rev., 29, 185(1998) 및 Illum, DDT, 7, 1184(2002) 참조). 이러한 분말은 비강에서 액상 배합물보다 긴 체류시간(residence time)을 갖는 것으로 생각된다. 나아가, Bjork et al(J., Drug Target 2, 501(1995))은 분말의 팽창이 표피 세포 사이 견고연접(tight junction)의 일시적인 개방을 유발하여, 활성 분자의 즉시 흡수가 증가되는 결과를 가져올 수 있음을 설명한다.

코 약 전달을 위한 분말 배합물은 전형적으로 생물접착 미세구체(microsphere)의 형태이며, 이는 약 및 담체를 용매에 용해하고, 전자를 후자에 혼합하기 위해 후속적으로 동결건조(lyophilisation) 또는 스프레이-건조하여 제조된다(Garcia-Arieta et al , Biol . Pharm . Bull., 24, 1411(2001)). 그러나, 이러한 기술은 물리적으로 많은 노력을 요하며 따라서 본질적으로 불안정한 약(펩티드와 같은)에 대해서는 문제가 있고, 최종 배합물 내에 잔존 용매가 존재할 수 있다. 게다가, 약의 방출이 구체의 완전한 수화 및 그에 후속적인 상피로의 확산에 의존하기 때문에, 약 분자가 미세구체 중심에 편입되는 경우, 이는 결과 배합물의 연장된 혹은 지연된 약의 방출을 유도할 수 있다. 이는 신속한 흡수가 바람직하거나 요구되는 경우에는 단점이 된다.

약을 담체 물질과 함께 공-분쇄(wet co-grinding)하는 기술을 이용하여 용매를 사용하지 않는 방법이 보고되었다(Provasi et al , Eur J. Pharm . Biopharm., 40, 223(1994)). 그러나, 이러한 상황에서도 상기 배합물 내에서 약의 위치에 영향을 미치는 것은 여전히 불가능하다.

이런 관점에서, 활성 성분 및 작은 락토오스 담체 입자의 랜덤(즉, 비 상호 작용(non-interactive); 하기 참조) 혼합물이 현재 폐로 활성 성분을 전달하는데 사용되며, 이들은 여기서 정량가압식흡입기(pressurized metered-dose inhaler)에 대한 잠재적인 대안을 제공한다.

US 4,721,709는 침착(precipitation) 방법에 의해 담체 입자 표면 위로 약 입자가 흡수되는 경구용 배합물을 개시한다. 반면 EP 508255 A1은 펩티드 약이 담 체 입자 내부 및 표면 위에서 모두 균일하게 분산된 미립자 조성물을 공개한다.

그러나, 관련된 강(cavity)에서 연장된 체류시간의 제공이 가능하고 동시에 약 조성물의 즉시 방출과 신속한 흡수를 제공하는, 약 조성물의 경점막(예컨데, 경비(intranasal)) 전달을 위한 대안의 약학 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다.

"상호작용(interactive)" 혼합물은 랜덤 혼합물과 같이 입자가 단일 유닛으로 나타나지 않고, 오히려 보다 작은 입자(예를 들어, 활성 성분)가 보다 큰 담체 표면에 부착된(즉, 접착 또는 결합된) 혼합물을 지칭하는 것으로 당해 기술분야의 숙련자에게 이해될 것이다. 이러한 혼합물은 담체와 약 입자간의 상호작용 힘(예를 들어 반데르발스 힘, 정전기적 또는 쿨롱 힘, 및/또는 수소 결합)에 의해 특성화된다(예를 들어, Staniforth, Powder Technol., 45, 73(1985) 참조). 최종 혼합물 내에서 균질한 혼합물을 만들기 위해서는 상기 상호작용 힘은 담체 표면에 접착 분자를 유지하기에 충분해야한다.

상호작용 혼합물 형태의 건조 분말 배합물의 획득을 위해, 보다 큰 담체 입자가 보다 작은 약 입자의 덩어리를 붕괴하기에 충분한 힘을 가하여야 한다. 이러한 능력은 주로 입자 밀도, 표면 거칠기, 모양, 흐름성 및, 특히 상대적인 입자 크기에 의해 결정될 것이다. 이러한 관점에서, 숙련자는 약 입자 덩어리를 붕괴하기 위해 혼합하는 동안 적용되어야 하는 전단력(shear force)에 관하여, 작은 담체 입자일수록, 본질적인 상호작용 혼합물을 획득하기가 더욱 어려워짐을 예상할 것이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 100 Tm 미만의 크기의 담체 입자로 고도로 균질한 상호작용 혼합물이 획득될 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 일 구현에 의하면, 약리학적-유효량의 활성 성분을 약 0.5 Tm 내지 약 10Tm 크기의 미세입자 형태로 포함하며, 상기 입자는 약 10 내지 약 100Tm 사이의 크기를 갖는 보다 큰 담체 입자의 표면에 부착된, 균질한 상호작용 혼합물(interactive mixture) 형태의 약학 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본 명세서에서 "본 발명 조성물"이라고 언급된다.

상대적으로 매우 작은 이러한 일차 구성성분으로부터 형성될 수 있는 균질한 상호작용 혼합물은 실로 놀랍다. 이런 관점에서, 균질한 상호작용 혼합물을 제공하기 위한 충분한 시간 동안 본 명세서에서 설명된 담체 입자를 본 명세서에서 설명된 활성 입자와 함께 건조 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명 조성물을 만드는 방법이 또한 제공된다.

"균질한(homogeneous)"에 의해, 본 발명자들은 상기 분말 혼합물 전체가 실질적으로 일정한 함유량의 활성 성분인 것을 포함한다. 환언하면, 본 발명 조성물로부터 복수의 시료(예컨데 적어도 30개)가 취해지는 경우, 이러한 시료에 존재하는 상기 활성 성분의 측정된 함유량은 평균 양으로부터 약 10% 미만, 약 8% 미만, 예를 들어 약 5% 미만, 특히 약 4% 미만, 예를 들어 약 3% 미만 그리고 바람직하게는 약 2% 미만의 표준 편차를 발생시킨다. 만약 혼합하는 동안 활성 성분 덩어리의 대부분이 분해되지 않는 경우, 상기 평균값의 표준 편차는 상기 값들보다 매우 커질 것이며, 이러한 측정은 잠재적인 1회 복용량의 균일성에 관한 조성물 "질"의 직접적인 지시자이다.

택일적으로, "균질한(homogenous)" 상호작용 혼합물은 실질적으로 모든 활성 성분 입자가 담체 물질 입자의 표면에 부착, 및/또는 결합된 시스템으로 특성화될 수 있다. "실질적으로 모든"에 의해, 본 발명자들은 95%와 같이 최소 90%, 예를 들어 최소 약 98% 그리고 바람직하게는 최소 약 99%의 활성 성분 입자가 "프리(free)"(즉, 담체 입자와 미결합) 또는 담체 입자의 다른 부분과 결합(즉, 완전히 담체 입자 표면 내에 있거나 또는 담체입자 표면을 관통)하는 것과 대조적으로 담체 입자 표면에 접촉하는 것을 포함한다.

상호작용 혼합물의 균질성은, 예를 들어 하기에서 설명되는 샘플링 기술과 같은 표준 기술에 의해 측정될 수 있다. 다른 기술로는 어떤 비율의 활성 성분 입자가 상기 담체 입자와 부착 및/또는 결합하는지를 결정하기 위해 혼합물을 눈으로 직접 확인하기(예컨데, 주사 전자 현미경으로), 혼합물 위로 공기 흐름을 블로잉(blowing)하기(흔히 대략 분당 30 리터 미만의 공기 속도로) 및 분리된 약물 분획의 분석(실험 엑추에이터(actuator) 구동 후 담체로부터 분리된 약물의 양을 실험하기 위함)을 포함할 수 있다.

상기 용어 "약리학적 유효량"은 단독 또는 다른 활성 성분과 함께 투여되어 처리된 환자에서 바라는 치료 효과를 수여할 수 있는 활성 성분의 양을 나타낸다. 이러한 효과는 객관적(즉, 일부 실험 또는 표지로 측정할 수 있는) 혹은 주관적(즉, 상기 대상이 효과의 암시를 주거나 효과를 느끼는)일 수 있다.

본 발명 조성물에 사용하기 위한 적절한 활성 성분은 예를 들어 펩티드 및 펩티드 호르몬(예컨데, 테스토스테론)과 같이 경구로 투여할 수 없는 활성 성분, 예를 들어 진통제, 구토방지제 및 안정제와 같이 활동의 빠른 개시가 요구되는 분야에서 사용되는 활성 성분, 매우 강력하고 따라서 전형적으로 낮은 투여량으로 투여되는 활성 성분(예컨데 펜타닐과 같은 강력한 진통제 및 몰핀과 같은 오피오이드 진통제) 및/또는 신속하게 작용하는 활성 성분(실데나필(sildenafil)과 같은)을 포함한다.

그러나 적절한 활성 성분은 치료적 카테고리에 의해 제한되지 않고, 예를 들어 진통제, 구토방지제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병치료제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항두통제, 항무스카린제, 항종양제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 항갑상선제, 불안완화제, 안정제, 최면제, 신경이완제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 심장변력제(cardiac inotropic agent), 코르티코스테로이드, 점막수축제, 이뇨제, 항파킨슨제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 각질용해제, 지질 조절제, 항협심증제, COX-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크로라이드계 항생제 (macrolides), 근육 이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 포타슘 채널 활성제, 프로테아제 억제제, 성 호르몬, 각성제, 골다공증치료제, 비만치료제, 인지기능 항진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성전립성비대제, 필수 지방산, 비-필수 지방산, 및 이들의 혼합일 수 있다.

상기 활성 성분은 또한 사이토카인, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 펩티드, 단백질, 변성독소, 혈청, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 유전물질의 일부, 핵산, 또는 이들의 혼합일 수 있다.

특히, 적절한 활성 성분의 비-제한적인 예는 알프라졸람, 클로나제팜, 로라제팜, 부프레노르핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 라미펜타닐, 그라니세트론, 라모세트론, 돌라세트론, 프로포폴, 타다피닐, H5n1 어비안 인플루엔자에 대한 백신, 보다 상세하게 아카보스; 아세틸 시스테인; 아세틸콜린 클로라이드; 어큐트레틴(acutretin); 아시클로비르; 알라트로플록사신; 알벤다졸; 알부테롤; 알렌드로네이트; 알글루세레이즈(alglucerase); 아만타딘 하이드로클로라이드; 암베노뮴; 암피포스틴; 아밀로라이드 하이드로클로라이드; 아미노카프로산; 아미노글루테미드(aminogluthemide); 아미오다론; 암로디핀; 암페타민; 암포테리신 B; 항혈우병인자(인간); 항혈우병인자(돼지); 항혈우병인자(재조합형); 아프로티닌; 아스파라기나아제; 아테놀롤; 아토르바스타틴; 아토바쿠온; 아트라쿠리움 베실레이트; 아트로핀; 아지트로마이신; 아즈트레오남; 바시트라신; 바클로펜; BCG 백신; 베칼러민(becalermin); 베클로메타손; 벨라도나; 베네제프릴; 벤조나테이트; 베프리딜; 하이드로클로라이드; 베타메타손; 비칼루타나이드(bicalutanide); 벨로마이신 술페이트; 부데소나이드; 부프로피온; 부설판; 부테나핀; 칼시페디올; 칼시프로티엔; 인간 칼시토닌; 연어 칼시토닌; 칼시트리올; 캄토테칸; 칸데사르탄; 캡사이타빈; 카프레오마이신; 술페이트; 캡사이신; 카바메제핀; 카보플라틴; 카로틴; 세파만돌 나페이트; 세파졸린 소디움; 세페핌 하이드로클로라이드; 세픽심; 세포니시드 소디움; 세포페라존; 세포테탄 디소디움; 세포톡심; 세폭시틴 소디움; 세프티족심; 세프트리아손; 세푸록심 악세틸; 셀레콕십; 세팔레신; 세파피린 소디움; 세리비스타틴; 세티리진; 클로르페니라민; 콜레칼시페롤; 콜레라 백신; 크리오닉 고나도트로핀; 시도포비르; 실로스타졸; 시메티딘; 신나리진; 시프로플록사신; 시사프라이드; 시스플라틴; 클라드리빈; 클라리트로마이신; 클레마스틴; 클리디늄 브로마이드; 클린다마이신 및; 클린다마이신 유도체; 클로미펜; 클로미프라민; 클론드로네이트; 클로피드로겔; 코데인; 코엔자임 Q10; 콜리스티메테이트 소디움; 콜리스틴 술페이트; 코르토코트로핀; 코신트로핀; 크로말린 소디움; 시클로벤자프린; 시클로스포린; 시타라빈; 달타페린 소디움; 다나프로이드; 다나졸; 단트롤렌; 데포록사민; 데닐루킨; 디프티톡스; 데스모프레신; 덱스클로페니라민; 디아트리조에이트메글루아민(diatrizoatemegluamine) 및 디아트리조에이트 소디움; 디클로페낙; 디쿠마롤; 디시클로민; 디다노신; 디곡신; 디하이드로에피안드로스테론; 디하이드로에르고타민; 디하이드로타키스테롤; 딜티아제미; 디리트로마이신; 도마제 알파(domase alpha); 도네페질; 도파민 하이드로클로라이드; 독사큐리움(doxacurium) 클로라이드; 독소루비신; 에디트로네이트 디소디움; 에파비렌즈; 엘라나프릴라트(elanaprilat); 엔케팔린; 에녹사신; 에녹사파린 소디움; 에페드린; 에피네프린; 에포에틴 알파; 에포사탄; 에르고칼시페롤; 에르고타민; 에리스로마이신; 에스몰 하이드로클로라이드; 필수 지방산 공급원; 에토돌락; 에토포시드; Ⅸ 인자; 파미시클로비르(famiciclovir); 파모티딘; 펠로디핀; 페노피브레이트; 펜타닐; 펙소페나딘; 피나스테리드; 플루카나졸; 플루다라빈; 플루옥세틴; 플루바이프로펜; 플루바스타틴; 포스카르네트 소디움; 포스페니티온; 퓨라졸리돈; 가바펜틴; 갠시클로비어; 젬피브로질; 겐타마이신; 글리벤클라미드; 글리피지드; 글루카곤; 글리부리드; 글리코피롤레이트; 글리메프라이드; 고나도렐린; 고나도트로핀 방출 호르몬 및 이들의 합성 유사체; 과립구 콜로니 자극 인자; 과립구-대식세포 자극 인자; 그레파플록사신; 그리세오풀빈; 성장 호르몬-소; 성장 호르몬- 인간 재조합형; 할로판트린; 헤모필러스 B 접합 백신; 헤파린 소디움; 불활성화 헤파티티스 A 바이러스 백신; 불활성화 헤파티티스 B 바이러스 백신; 이부프로펜; 인디나비어 술페이트; 인플루엔자 바이러스 백신; 인슐린 아스파라긴산(asparte); 인슐린 디터미르; 인슐린 글라진; 인슐린 리스프로; 인슐린 NPH; 인슐린-돼지; 인슐린-인간; 일터페론 알파; 인터페론 베타; 인터루킨-2; 인터루킨-3; 이프라트로피움 브로마이드 이소포스파미드(isofosfamide); 이르베사르탄; 이리노테칸; 이소소르비드 디니트레이트 이소트레이노인; 이트라코나졸; 이베르멕틴; 일본 뇌염 바이러스 백신; 케토코나졸; 케토롤락; 라미부딘; 라모트리진; 라노스프라졸; 레플루노마이드; 류코보린 칼슘; 류프롤리드 아세테이트; 레보플록사신; 린코마이신 및 린코마이신 유도체; 리시노프릴; 로부카비어; 로메플록사신; 로페라마이드; 로라카베프; 로라타딘; 로바스타틴; L-티록신; 루테인; 리코펜; 만니톨; 홍역 바이러스 백신; 메드록시프로게스테론; 메페프리스톤; 메플로퀸; 메게스테롤 아세테이트; 뇌수막염 백신; 메노트로핀; 메펜졸레이트 브로마이드; 메살민; 메트포르민 하이드로클로라이드; 메타돈; 메탄아민; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 메트스코폴아민; 메트로니다졸; 메트로프롤롤; 메조실린 소디움; 마이코나졸; 마이다졸람; 미글리톨; 미녹시딜; 미톡산트론; 미바쿠리움 클로라이드; 몬테루카스트; 이하선염 바이러스성 백신; 나부메톤; 날부파인; 나라트립탄; 네도크로밀 소디움; 넬피나비어; 네오스티그민 브로마이드; 네오스티그민 메틸 술페이트; 뉴톤틴; 니카르디핀; 니코란딜; 니페디핀; 닐솔리디핀; 닐루타니드(nilutanide); 니솔디핀; 니트로퓨란토인; 니자티딘; 노르플록사신; 옥트레오타이드 아세테이트; 오플록사신; 올파드로네이트; 오메프라졸; 온단세트론; 오프레벨킨; 오스테라디올; 옥사프로진; 옥시토신; 팍클리탁셀; 파미드로네이트 다이소디움; 판쿠로늄 브로마이드; 파리칼시톨; 파록세틴; 페플록사신; 펜타가스트린; 펜타미딘 이세티오네이트; 펜타족신; 펜토스타틴; 펜톡시필린; 페리시클로비어; 펜톨아민 메실레이트; 페닐알라닌; 피조스티그민 살리실레이트; 피오글리타존; 피페라실린 소디움; 피조페틴; 플라그 백신; 혈소판 유래 상장 인자-인간; 폐렴구균 다가 백신(pneumococcal vaccine polyvalent); 불활성화 폴리바이러스 백신; 폴리바이러스 생백신(OPV); 폴리믹신 B 술페이트; 프랄리독신 클로라이드; 프람린타이드; 프라바스타틴; 프레드니솔론; 프레가발린; 프로부콜; 프로게스테론; 프로펜탈린 브로마이드; 프로포페논; 슈도에페드린; 피리도스티그민; 피리도스티그민 브로마이드; 라베프라족; 광견병 백신; 랄록시펜; 레포콕십(refocoxib); 레파글리니드; 레지드로네이트; 리바바린; 리파부틴; 리파펜틴; 리만타딘 하이드로클로라이드; 리멕솔론; 리타노비어(ritanovir); 리자트립탄; 로지길타존; 로타바이러스 백신; 살메트롤 신나포레이트; 사퀴나비어; 세트랄린; 시부트라민; 실데나필(예컨데, 실데나필 시트레이트), 심바스타틴; 신칼라이드(sincalide); 시롤리무스; 천연두 백신; 솔라톨; 소마토스타틴; 스파플록사신; 스펙티노마이신; 스피로놀락톤; 스타부딘; 스트렙토 키나아제; 스트렙토 족신; 수마트립탄; 숙사메토늄 클로라이드; 타크린; 타크린 하이드로클로라이드; 타크롤리무스; 타목시펜; 탐술로신; 타그레틴; 타자로텐; 텔미사르탄; 테니포사이드; 터비나핀; 터부탈린 술페이트; 에르조신; 테트라하이드로칸나비놀; 티오페타; 티아가빈; 티카르실린; 티클리도핀; 틸루드로네이트; 티몰롤; 티로피브란; 조직형 플라스미노겐 활성제; 티자니딘; TNFR:Fc; TNK-tPA; 토피라메이트; 토포테칸; 토레미펜; 트라마돌; 트란돌라프릴; 트레티노인; 트리메트렉세이트 글루코네이트; 트로글리타존; 트로스펙티노마이신; 트로바플록사신; 투보쿠라린 클로라이드; 종양괴사인자; 장티푸스 생백신; 유비데카레논; 요소; 우로키나아제; 발라시클로버; 발사르탄; 반코마이신; 수두 바이러스 생백신; 바소프레신 및 바소프레신 유도체; 베코로늄 브로마이드; 벤라팍신; 베르토포르핀; 비가바트린; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 비타민 A; 비타민 B12; ; 비타민 D; 비타민 E; 비타민 K; 와파린 소디움; 황열 백신; 자피루카스트(zafirlukast); 잘시타빈; 자나마비어; 지도부딘; 질루톤; 졸란드로네이트; 졸미트립탄; 졸피뎀; 조피클론; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 유도체를 포함한다.

특히, 활성성분은 수마트립탄, 졸미트립탄, 프로바트립탄 또는 디하이드로에르고타민(미그레인) 또는 부토르파놀(통증 극복)와 같은 통증 조절 약; 데스모프레신(예를 들어 데스모프레신 아세테이트; 요붕증/다뇨증), 칼시토닌-연어(하이퍼칼카에미아, 페이젯 병), 옥시토신(분만, 출혈 및 젖 분비), 나페렐린 및 부세렐린(자궁내막증, CCP), 니코틴 및 비타민 B12(악성 빈혈)과 같은 호르몬을 알프라졸람, 클로나제팜, 로라제팜(항불안제), 부프레노르핀, 날부핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 라미펜타닐(진통제), 그라니세트론, 라모세트론, 돌라세트론(진토제), 프로포폴(안정제, 진통제), 타다피닐 또는 실데나필(발기부전)에 더하여 포함할 수 있는 것으로 파악된다.

본 발명 조성물로서 투여될 수 있는 다른 특정한 활성 성분은 로벨린, 데스로렐린, 바르데나필, 인슐린, 글루카곤, 옥시코돈, 푸막탄트(pumactant), 아포모르핀, 리도카인, 덱스트로메토르판, 케타민, 모르핀, 펜타닐, 프라모렐린, 온단세트론, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 스코폴아민, 보메로페린, 알프라졸람, 트리아졸람, 미다졸람, 파라티로이드 호르몬, 성장 호르몬, GHRH, 소마토스타틴, 멜라토닌 및 몇몇의 실험적 NCEs, 및 H5n1 조류 인플루엔자 백신, 및 더 상세하게는 E.coli, 스트렙토코코스 A, 인플루엔자, 파라인플루엔자, RSV, 쉬겔라, 헬리코박터 파일로리, 버지니아 페스티스(versinia pestis), AIDS, 광견병, 치근막염에 대한 백신, 및 항관절염증 백신과 같은 백신을 포함한다.

적절한 단백질-기초 활성 성분의 예는 인자 Ⅷ(예컨데 80-90 kDa)과 같은 혈액 인자; P-글루코세레브로시다아제(예컨데 60 kDa)와 같은 치료적 효소; 인간 성장인자(소마트로핀)(예컨데 22.1 kDa)와 같은 호르몬; 에리스로포이에틴(30.4 kDa ca.의 분자량을 갖는 글리코실화된 단백질); 인터페론 알파콘-1(예컨데 19.4kDa), 인터페론 알파-2b(예컨데 19.2 kDa), 페그인터페론 알파-2b(예컨데 31 kDa), 인터페론 베타-1a(예컨데 22.5 kDa), 인터페론 베타-1b(예컨데 18.5 kDa) 및 인터페론 감마-1b(예컨데 16.5 kDa)와 같은 인터페론; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF, 필그라스팀)(예컨데 18.8 kDa), 페그필그라스팀(예컨데 39 kDa) 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF, 몰그라모스팀, 사그라모스틴)(예컨데 14-20 kDa)와 같은 콜로니 자극 인자; 인터루킨-11(예컨데 19 kDa), 알데스루킨(예컨데 15.3 kDa), 및 인터루킨-1 수용체 길항제(아나킨라)(예컨데 17.3 kDa)와 같은 인터루킨-2의 재조합 형태 같은 인터루킨; 및 인플릭시맵 같은 모노클로날 항체를 포함한다.

가장 바람직한 활성 성분은 데스모프레신, 펜타닐, 케타민, 부프레노르핀 및 부토르파놀을 포함한다.

상술한 어떠한 활성 성분은 필요에 따라 조합하여 사용될 수 있다. 나아가, 상기 활성 성분은 프리(free) 형태 또는, 만약 염의 형성이 가능한 경우라면 적절한 산 또는 염기와 함께 염의 형태로 사용될 수 있다. 만약 상기 약이 카르복시기를 갖는 경우, 그들의 에스테르가 사용될 수 있다. 활성 성분은 라세믹 혼합물 또는 단일의 거울상이성질체(enantiomer)로 사용될 수 있다.

활성성분의 미세입자는 바람직하게는 약 0.5 μm(예컨데 약 1 μm) 내지 약 8 μm의 입자 크기이다.

본 명세서에서 입자 크기는 중량 기준 평균 직경으로 표현된다. 상기 용어 "중량 기준 평균 직경"은 당해 기술분야의 숙련자에게 평균 입자 크기가 중량에 의한 입자 크기 분포로부터 특성화되고 정의되는 것, 즉 예를 들어 체거름에 의해 획득된 것과 같은, 각각의 크기 집단에 존재하는 분획(상대적인 양)이 중량 분획으로 정의되는 분포로부터 특성화되고 정의되는 것을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 활성 성분의 미세입자(microparticle)는 분쇄, 건식 제분(dry milling) 습식 제분, 침전 등과 같은 표준 미분화(micronisation) 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명 조성물에 사용될 수 있는 활성 성분의 양은 각각의 환자를 위해 어떤 것이 가장 적절한지에 관하여, 의사 또는 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 이는 나이, 무게, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 치료될 특정 환자의 반응뿐만 아니라 투여 경로, 치료되어야 할 상태의 종류 및 심각한 정도에 의해 달라질 수 있다.

본 발명 조성물에 존재할 수 있는 활성 성분의 총 양은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 20 중량%(즉 약 10%)의 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명 조성물은 약 0.07 내지 약 5 중량%(즉, 약 2%와 같이 약 3%), 그리고 특히 약 0.1 내지 약 1 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

상술한 투약량은 평균적인 경우의 예시이며; 이보다 높거나 낮은 범위가 유리한 개별적인 경우가 당연히 존재할 수 있으며, 이들은 본 발명의 견지에 내에 있다.

본 발명 조성물의 담체 입자는 본질적으로 생물접착성(bioadhesive) 및/또는 뮤코접착성(mucoadhesive)인 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, 본 발명 조성물은 점막과 같은 생물학적 표면에 대한 활성 성분의 부분 또는 완전한 접착을 촉진할 수 있다.

국제 특허 출원 WO 00/16750 및 WO 2004/067004는 예를 들어 미세입자 형태이고 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제의 존재하에서 보다 큰 담체 입자 표면에 부착된 활성성분을 포함하는 설하(sublingual) 투여에 의한 급성 장애의 치료를 위한 약물 전달 시스템을 개시한다. 필수적으로 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제로 이루어지고, 전체적으로 100Tm 이하의 크기 범위인 담체 입자를 포함하는 배합물은이러한 문헌에 언급되거나 제안되지 않았다.

실로, 상기 출원인들의 지식에는 점막으로의 직접적인 전달을 위해 보다 작은 입자의 활성성분이 부착되는 작은 생물접착 및/또는 뮤코접착 담체 입자를 포함하는 상호작용 혼합물의 용도는 이전에 전해지지 않았다.

본 발명의 다른 견지에 의하면 담체 입자가 본질적으로 생물접착성 및/또는 뮤코접착성인 본 발명 조성물이 제공된다.

담체 입자가 본질적으로 생물접착성 및/또는 뮤코접착성가 아닌 경우, 상기에서 정의된 변동(variation) 및/또는 상대 표준 편차는 바람직하게는 5% 미만, 특히 예를 들어 약 3% 및 바람직하게는 약 2% 미만과 같이 약 4% 미만임을 주목해야한다.

담체 입자는 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제를 필수적으로 포함할 수 있다. 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제를 "필수적으로 포함"하는 것의 의미는, 상기 담체 입자는 물의 존재 가능성을 제외하고(하기 참조), 약 98 중량%와 같이 최소 약 95 중량%, 보다 바람직하게는 99 중량% 이상, 그리고 특히 최소 약 99.5 중량%(담체 입자 총 중량 기준)의 이러한 작용제를 포함하는 것이다. 상기 퍼센트는 이러한 물질 내의 물, 및/또는 상업적이거나 비-상업적인 제 3 공급자 또는 본 발명 조성물을 만드는 숙련자에 의한 이러한 물질의 생성에 후속적으로 발생할 수 있는 어떠한 불순물의 추적량의 존재를 배제한다.

"뮤코접착성" 및 "뮤코접착"이란 용어는 막 표면에 점액이 존재하는(예를 들어 상기 막은 실질적으로(예컨데 > 95%) 점액으로 덮힘) 체내 점막에 대한 물질의 접착 또는 점착성을 나타낸다. "생물접착성" 및 "생물접착"이란 용어는 보다 일반적인 느낌으로 생물학적 표면에 대한 물질의 부착 또는 점착을 나타낸다. 생물학적 표면이란 표면에 점액이 존재하지 않는 점막 및/또는 실질적으로 점액에 의해 덮히지 않은(예컨데 <95%) 표면을 포함할 수 있다. 숙련자는 예를 들어 상기 표현 "뮤코 접착" 및 "생물접착"이 종종 교환하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 맥락에서, 상기 관련 용어는 본 발명 조성물이 생물학적 표면에 부착될 수 있도록, 상기 표면에 접촉하여 놓여지는 경우 상기 표면(점액의 존재 하에서 또는 그 반대)에 부착할 수 있는 물질을 전달하는 것으로 의도된다. 이러한 물질은 이하에서 함께 "생물/뮤코접착" 촉진체로 언급된다.

당해 기술 분야에 알려진 다양한 폴리머가 생물/뮤코접착 촉진체로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 바람직하게는 5,000 이상의 평균(중량 평균) 분자량을 갖는 폴리머릭 물질이다. 이러한 물질은 물 및/또는, 더욱 바람직하게는 점액과 접촉하는 경우 빠른 팽창이 가능하고, 그리고/또는 실온 및 대기압에서 실질적으로 물에 불용성인 것이 바람직하다.

생물/뮤코접착 특성은 예를 들어 G. Sala et al in Proceed . Int . Symp . Contr. Release . Bioact . Mat ., 16, 420, 1989에 의해 설명된 바와 같이, 생체 밖(in vitro)에서 일반 관념에 의해 관례대로 결정된다. 적절한 생물/뮤코접착 촉진제의 예는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스, 에틸 하이드록시 에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 변형된 셀룰로스 검(gum) 및 소디움 카복시메틸 셀룰로오스(NaCMC)와 같은 셀룰로스 유도체; 적절히 교차-결합된(cross-linked) 전분(starch), 변형된 전분 및 소디움 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체; 카보머 및 그 유도체(폴리카보필, Carbopol®, 등)와 같은 아크릴 폴리머; 폴리비닐피롤리돈; 폴리에틸렌 옥사이드(PEO); 키토산(폴리-(D-글루코사민)); 젤라틴, 소디움 알지네이트, 펙틴과 같은 천연 폴리머; 스클레로글루칸; 산탄 검; 구아 검; 폴리 코(co)-(메틸비닐 에테르/말레산 무수물); 크로스카르멜로오스(예컨데 크로스카르멜로오스 소디움)을 포함한다. 이러한 폴리머는 교차결합될 수 있다. 둘 혹은 그 이상의 생물/뮤코접착 폴리머의 조합 또한 사용될 수 있다.

대표적인 생물/뮤코접착 폴리머의 적절한 상업적 공급원은 하기를 포함한다: Carbopol® 아크릴 폴리머(BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, 08, USA); HPMC(Dow Chemical Co., Midland, MI, USA); NEC(Natrosol; Hercules Inc., Wilmington, DE. USA); HPC(Klucel®; Dow Chemical Co., Midland, MI, USA); NaCMC(Hercules Inc. Wilmington, DE. USA); PEO(Aldrich Chemicals, USA); 소디움 알기네이트(Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA); 펙틴(BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA); 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL®, BASF, Germany, Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10® 및 Polyplasdone INF-10®, ISP Corp., US); Ac-Di-Sol®(고도의 팽윤성으로 변형된 셀룰로스; FMC Corp., USA); Actigum(Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France); Satiaxana(Sanofi Bio Industries, Paris, FRance); Gantrez®(ISP, Milan, Italy); 키토산(Sigma, St Louis, MS, USA); 및 소디움 전분 글리콜레이트(Primojel®, DMV International BV, Netherlands, Vivastar®, J. Rettenmaier & Sohne GmbH & Co., Germany, Explotab®, Roquette America, US).

바람직한 생물/뮤코접착 물질은 소디움 전분 글리콜레이트 및 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

사용되는 생물/뮤코접착 촉진제의 유형에 따라, 생물/뮤코접착의 속도 및 강도가 달라진다.

적절하게는, 본 발명 조성물에 존재하는 생물/뮤코접착 촉진제의 양은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 60.0 내지 약 99.9 중량% 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 약 70 내지 약 99 중량%이다.

바람직하게는, 본 발명 조성물에서 사용하기 위한 담체 입자는 약 90 Tm과 같이 약 15 내지 약 95 Tm 사이, 보다 바람직하게는 약 80 Tm, 예를 들어 약 20 내지 약 65(약 60과 같이) Tm의 크기이다.

본 발명 조성물은 활성성분 및 담체 입자의 수화를 향상시켜 뮤코접착 및 용해가 보다 빠르게 개시되도록 하는, 약학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 습윤제를 포함할 수 있다. 만약 상기 계면활성제가 존재하는 경우, 계면활성제는 정교하게 분산된 형태로 제공되어야 하고 상기 활성성분과 잘 혼합되어야 한다. 적절한 계면활성제의 예는 소디움 로릴 술페이트, 레시틴, 폴리소르베이트, 담즙산염 및 이들의 혼합을 포함한다. 만약 상기 계면활성제가 존재하는 경우, 상기 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.3 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 중량%를 차지한다.

본 발명 조성물은 포유류 환자(예컨데 인간)에 투여하기 위해 건조 분말로 투여되거나, 또는 단위투여 형태(예컨데 정제)로 직접 압착(compressed/compacted)될 수 있다.

정제 형태인 본 발명 조성물 내에는, 결합제 및/또는 붕해제(disintegrating agent 또는 "disintegrant") 또한 사용될 수 있다.

결합제는 분말 덩어리가 응집성 콤팩트로 압착되는 것을 촉진시키며, 결합 형성 향상제로서 작용할 수 있는 물질로 정의될 수 있다. 적절한 결합제는 셀룰로오스 검 및 미세결정의 셀룰로오스를 포함한다. 만약 결합제가 존재하는 경우, 결합제는 상기 정제 배합물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 20 중량%이 사용된다. 바람직한 범위는 약 2.0 내지 약 12 중량%(예컨데 약 10 중량%)와 같이, 1 내지 15 중량%이다.

붕해제는 정제 배합물, 특히 본 명세서에 정의된 바와 같은 담체 입자의의 붕해/분산을 측정 가능한 정도로 촉진하는 물질로서 정의될 수 있다. 이는 예를 들어 물 및/또는 점액(예컨데, 타액)과 접촉하는 경우 팽창 및/또는 확장 가능하고, 따라서 정제 배합물/담체 입자가 젖는 경우 분해를 일으키는 물질에 의해 성취될 수 있다. 적절한 붕해제는 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸 전분 및 천연 전분을 포함한다. 만약 붕해제가 존재하는 경우, 붕해제는 상기 정제 배합물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10 중량%이 사용된다. 바람직한 범위는 약 2 내지 약 7 중량%(예컨데 약 5 중량%)와 같이, 1 내지 8 중량%이다.

특정한 물질이 정제 형태의 본 발명 조성물에서 생물/뮤코접착 촉진제 및 붕해제 모두로 작용할 수 있음이 상기에 제공된 가능한 붕해제의 목록으로부터 명백할 것이다. 따라서, 이러한 작용은 동일한 물질에 의해 제공되거나 다른 물질에 의해서도 모두 제공될 수 있다.

정제 형태인 본 발명의 구성으로, 적절한 다른 첨가제 및/또는 부형제는 또한 하기를 포함할 수 있다:

(a) 윤활제(소디움 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스타아레이트 같은). 윤활제가 포함되는 경우, 이는 매우 소량(예컨데 정제 배합물의 총 중량을 기준으로 약 3 중량% 까지, 그리고 바람직하게는 약 2 중량% 까지)으로 사용되어야 한다;

(b) 향료(예를 들어 레몬, 멘톨 또는 페퍼민트 분말), 감미료(예컨데 네오헤스페리딘(neohesperidin)) 및 염료;

(c) 자연적으로 발생한 또는 그 밖의 항산화제(예를 들어 비타민 C, 비타민 E, β-카로틴, 요산, 유니퀴온(uniquion), SOD, 글루타티온 퍼록시다아제 또는 페록시다아제 촉매); 및/또는

(d) 담체 작용제(carrier agent), 보존제 및 글라이딩(gliding) 작용제와 같은 다른 성분.

본 명세서에서 크기(예컨데 입자 크기), 양(예컨데 조성물 내 각 구성분(constituent 또는 component)의 상대적인 양) 및 표준 편차의 맥락에서 "약"이란 단어가 사용되는 경우마다, 이러한 변수는 대략적이고 본 명세서에서 특정된 수로부터 ±10%, 예를 들어 ±5% 및 바람직하게는 ±2%(예컨데 1%)까지 변할 수 있는 것이 이해될 것이다.

본 발명 조성물은 표준 기술, 및 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 표준 장비를 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, Lachman et al , " The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy ", Lea&Febiger, 3판(1986) 및 " Remington : The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro(ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19판(1995) 참조).

예를 들어, 담체 입자의 적절한 알갱이 크기 분획은 예를 들어 이러한 물질을 포함하는 입자를 적절한 매쉬(mesh) 크기의 스크린 또는 체에 통과시켜 제조되었다.

활성 성분을 담체 입자 표면에 침전시키기 위해 스프레이 건조 및 표면 침착이 사용될 수 있다. 이는 활성 성분 용액을 예를 들어 하기에서 설명되는 바와 같이 담체 입자상에 예를 들어 피펫팅(pipetting), 적심(soaking), 또는 회전증발하는 것과 같은 기술에 의해 성취될 수 있다. 활성 성분은 택일적으로 담체 입자와 함께 본 명세서에서 상술한 바와 같은 적절한 양의 활성 성분이 담체 입자 표면에 부착하기에 충분하게 긴 시간에 걸쳐 건조 혼합될 수 있다. 이러한 관점에서 표준 혼합 장비가 사용될 수 있다. 상기 혼합 시간은 사용되는 장비에 따라 다양할 수 있다.

숙련자는 본 발명 조성물의 제조를 위해 사용되는 기술이 어떤 것이든, 그 기술이 필수적인 담체 입자의 생물접착 특성을 변화시켜서는 안 된다는 것을 이해할 것이다.

만약 적절하다면, 활성 성분의 포함을 위해 다른 성분(예컨데 결합제/붕해제 및 계면활성제)이 상술한 표준 혼합에 의해 편입될 수 있다.

정제 배합물이 요구되는 경우, 혼합에 의해 획득된 건조 분말이 직접 단위 투여량 형태로 압축/밀집(compressed/compacted)될 수 있다(예를 들어, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2판, Lieberman et al(eds.), Marcel Deker New York and Basel(1989) p. 354-356 및 본 명세서에서 인용된 문헌 참조).

상기와 무관하게 본 발명 조성물은 필수적으로 물이 프리(free)(예를 들어 배합물의 총 중량 기준으로 20 중량% 미만)해야한다. "미숙한(premature)" 수화는 조성물의 뮤코접착 촉진 특성을 급격하게 감소시킬 수 있고 상기 활성 성분이 미숙하게 용해되는 결과를 가져오는 것은 숙련자에게 명백할 것이다.

본 발명 조성물은 숙련자에게 알려진 적절한 투여 수단의 방안으로 폐, 직장, 구강 점막(예를 들어 설하) 또는 바람직하게는 경비(intranasally)로 투여될 수 있다.

본 발명 조성물은 사용되는 치료제에 따라 포유류 환자에서의 질병/상태의 치료/예방을 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 특정의 활성 성분에 대해, 언급될 수 있는 질병/상태는 상기 문제의 활동인자(active(s))가 유효한 것으로 알려진 질병/상태, 및 특히 Martindale, " The Extra Pharmacopoeia ", 34판, Royal Pharmaceutical Society(2004)에서 문제의 활동인자에 대해 나열된 것을 포함한다.

본 발명의 다른 구현에 의하면, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병의 치료 방법이 제공된다.

의문을 피하기 위해, "치료"에는 대증적 치료뿐만 아니라 치료(therapeutic treatment), 예방, 또는 상태의 진단을 포함한다.

본 발명 조성물은 제조가 쉽고 경제적이며, 점막을 통해서 이용되는 경우 신속한 방출 및/또는 활성성분의 흡수가 신속하고, 따라서 빠른 치료효과를 가질 수 있는 제형(dosage form)으로의 생산을 가능하게 한다.

본 발명 조성물은 개체내(inter- 및 intra-)의 편차가 크게 감소 또는 제거된 매우 일관된 형태로 활성성분의 이러한 빠른 흡수를 가능케 하며, 더욱 확실한 치료 효과를 제공할 수 있는 제형으로 의사 및 최종 수요자에게 제공된다.

본 발명자들은 또한 일부 생물접착 담체 물질이 점막 표면과 접촉하는 경우 광범위하게 팽창할 수 있기 때문에, 몇몇의 경우에 겔 구조를 형성하며, 활성성분의 적어도 일부가 상피 상에 형성된 겔로 제자리(in-situ) 편입될 수 있으며, 따라서 적어도 일부에서 지속적인 약 방출을 제공하는 것을 발견하였다.

본 발명 조성물은 또한 확립된 제약학적 가공 방법의 이용 및 식품 또는 약제 용으로 또는 유사한 규제에 승인된 물질을 사용하여 제조될 수 있는 장점을 가질 수 있다.

본 발명 조성물은 또한 공지된 종래 약학 조성물보다 효능이 있고, 독성이 약하고, 강력하고, 부작용이 덜하며, 쉽게 흡수되고, 그리고/또는 다른 유용한 약학, 물리학, 또는 화학적 특성이 있는 장점을 가질 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명되며, 첨부된 도면을 참고로 한다.

도 1은 혼합 균질성에 대한 담체 입자 크기의 효과를 실증하기 위해, 획득한 시료의 평균 크기(무게)의 제곱근의 역수의 함수로서, 소디움 전분 글리콜레이트 담체 입자의 다양한 혼합물로부터 추출된 시료에서 획득한 평균값에 대한 소디움 살리실레이트의 함량에 대한 변동 계수의 좌표를 나타낸다.

도 2는 혼합 균질성에 대한 활성 성분 함량의 효과를 실증하기 위한 도 1과 유사한 플롯을 나타낸다.

도 3은 소디움 살리실레이트 및 소디움 전분 글리콜레이트의 두 상호작용 혼합물의 주사 전자 현미경(scanning electron micrographs) 사진을 나타낸다.

실시예 1

소디움 전분 글리콜레이트의 형성

본 연구의 목적은 담체 물질로서 소디움 전분 글리콜레이트(Primojel®; DMV International BV, Netherlands), 및 표준 미세 미립자 약 화합물인 소디움 살리실레이트(Sigma-Aldrich Sweden AB, Sweden)를 포함하는 배합물의 혼합 균질성 조사를 위한 것이다.

재료

담체 재료 입자는 다양한 크기의 분획으로 나누어진다. 두 개의 가장 미세한 크기 분획(D 및 C)이 에어 클래시파이어(air classifier)(100 MZR, Alpine Germany)를 이용하여 획득되었고, 두 개의 상위 크기 분획(B 및 A)이 건조 체(sieved)(Retsch, Germany)되어 각각 32 내지 45, 그리고 45 내지 63 Tm 사이 크기 범위의 입자를 제공한다. 상기 체는 체진동기(sieve shaker)(Retsch RV 18412, Germany) 상에 10분간 놓여지고, 알파-아밀라아제(Sigma-Aldrich Sweden AB, Sweden)를 함유하는 수용액에서 세척된 후 상기 절차는 한번 이상 반복된다.

소디움 살리실레이트는 막자사발분쇄기(mortar grinder)(Retsch, Germany)에서 10분간 분쇄되었다. 대부분의 조질의 분획은 에어 클래시파이어를 이용하여 제거되었다. 모든 재료 및 혼합물은 18% RH 데시케이터(desiccator)에 저장되었다.

입자 특성이 측정되었고 표 1에 나타내었다. 입자 크기가 레이저 회절 분석(Sympatec Helos H0321, Germany)에 의해 측정되고, 중량 기준의 평균값으로 나타난다. 소형의 분포로부터의 중량 기준 누적량이 각각 10% 및 90%인, 크기의 한계를 괄호 안에 나타내었다. 평형상태 투과법(Johansson et al , Int . J. Pharmaceutics, 163, 35(1998)), 또는 소디움 살리실레이트의 경우에는 Blaine 장치(Kaye, Powder Technol., 1, 11(1967))를 이용한 투과법에 의해 표면적이 측정되었다. 상기 결과가 세 번의 측정으로부터의 평균값으로 나타난다. 표준편차가 괄호 안에 주어졌다.

표 1- 입자 크기

혼합물의 제조

혼합물은 250mL 유리병을 이용한 50g 배치(batche)에서 제조되었다(상기 용기가 총 부피의 삼분의 일을 초과하여 채워지지 않도록 함).

일차적으로 0.5g의 기준(model) 약을 각각의 네 개의 49.5g Primojel 분획에 첨가함으로써, 1% 소디움 살리실레이트를 함유하는 혼합물이 제조되었다. 상기 유리병은 67 rpm에서 50 시간 동안 Tubula 믹서(2L W.A. Bachofen, Switzerland)에 놓여진다. 그 후에도 여전히 가시의 덩어리가 존재하는 경우, 상기 혼합 시간은 74 시간까지 연장된다. 용기의 벽에 부착된 약은 무의미한 것으로 간주된다. 혼합물 사이의 약간의 차이는 재현가능성을 명확히 하기 위해 충분하게 고려되고 중복으로 제조되지 않았다.

보다 많은 양의 약을 함유하는 혼합물은 또한 담체 입자 크기 B로부터 상응하여 제조된다.

혼합물 특성이 하기 표2에 나타난다. 하기에 나타난 소디움 살리실레이트의 퍼센트는 이론상의 퍼센트이다. 실험적인 측정에 따른 정확한 퍼센트는 괄호 안에 주어졌다. 상기 표면적 비는 관련 Primojel 분획의 총 외부 표면적에 대한 소디움 살리시레이트의 예측된 표면적의 비율이며, Nystrom et al ., Int . J. Pharm, 10, 209(1982)에 설명된 방법에 따라 계산되었다. 상기 입자 크기의 비는 관련 분획 내에서 Primojel의 입자 수에 의해 나누어진 소디움 살리실레이트 입자 수에 대한 하나의 척도이다. 상기 입자의 수는 중량에 의한 크기분포로부터 계산되었다.

표 2-혼합물 특성

혼합물 균질성

세 가지 다른 크기(15 mg(소), 40mg(중) 및 60mg(대))의 동심형(concentric) 실린더 분말 티프(thief)가 혼합물의 균질성을 결정하는데 사용되었다.

각 혼합물에 대한 각각의 분말 티프로 30개의 시료가 무작위적 위치에서 선택되었다. 상기 시료를 물에 용해시키고, 강력하게 흔든 후, 15분간 두었다. 물에 용해되지 않는 Primojel이 실험 튜브 바닥에 침전물을 형성하였다.

투명한 상층액의 UV 흡수가 295nm에서 측정되었다(U1100, Hitachi, Japan). 시료 내 소디움살리실레이트의 상기 퍼센트는 표준 교정 곡선(calibration curve) 의 방법으로 계산되었다.

상술한 각각의 일곱 개의 혼합물에 대해, 하기의 표 3에 나타난 것은 (a) 관련된 티프에 의해 각 혼합물로부터 나온 30개 시료의 평균 시료 무게; 및 (b) 흡광학적으로(spectrophotometrically) 측정하는 경우 소디움 살리실레이트의 평균 퍼센트이다. 두 경우에서, 표준편차가 괄호 안에 나타난다.

표 3-시료의 특성

혼합물 균질성은 기초적인 측정으로서 변동 계수(CV)를 이용하여 하기의 표 4에 요약되어 있다(Williams, Powder Technology, 2, 13(1968)). 상기 표준 편차는 _²-분포를 따르는 것으로 추측되고 신뢰한계가 96% 확률 수준으로 계산된다(Valentin, Chem . Eng., 5, CE99(1967)).

표 4-실험 결과의 요약

혼합물 균질성에 대한 담체 입자 크기, 및 약 함량의 효과가 도 1 및 2에 각각 나타난다. 혼합물 B/2 및 B/4의 주사전자현미경사진이 도 3에 나타난다.

상기 결과는 매우 좋은 균질성의 상호작용 혼합물이 작은 크기의 담체 입자로 제조될 수 있음을 보여준다.

실시예 2

데스모프레신 분말 배합물

데스모프레신(99.93 mg, 순도 95.6%)이 0.955mg/mL의 농도로 100mL의 에탄올(99.5%)에 용해되었다. 25mL의 데스모프레신 용액이 10g의 전겔화전분(pre-gelatinized starch)과 함께 둥근-바닥 플라스크에 첨가되었다. 상기 전분은 에탄올에 의해 적셔지지만 용해되지는 않는다. 상기 에탄올은 그 후 회전식 증발기를 이용하여 데스모프레신이 부착되는 전분 분말이 건조되고 자유롭게 유동할 때까지 증발된다.

증발된 데스모프레신/전분 분말 내 데스모프레신의 이론적인 농도는 mg 데스모프레신/전분 당 2.39μg 데스모프레신이었다. 분말의 투여량 분석은 mg 데스모프레신/전분 당 2.25μg 데스모프레신 농도를 나타낸다.

실시예 3

데스모프레신 정제 배합물

실시예 2의 건조 분말이 하기의 부형제와 혼합되었다: 추가적인 전겔화전분, 만니톨, 규화된 미세결정 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트. 상기 혼합물은 정제 압착기 상에서 직접 압착되었다.

정제당 5 mg의 데스모프레신/전분이 목표로 설정되었다. mg 데스모프레신/전분 당 2.25Tg 농도의 데스모프레신과 함께, 상기 정제는 정제당 평균 11.25Tg의 데스모프레신 함량을 함유하여야한다. 정제의 투여량 분석은 상대표준 편차 2.3% 의 정제당 평균 10.86Tg 데스모프레신 함량을 나타내었다.

Claims

약 10 내지 약 100 Tm 크기의 보다 큰 담체 입자 표면에 부착된, 약 0.5 Tm 내지 약 10Tm 크기의 미세입자 형태의 활성성분을 약학적-유효량으로 포함하는, 균질한 상호작용 혼합물 형태의 약학 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 활성성분은 펩티드 또는 펩티드 호르몬, 모노클로날 항체, 진통제, 구토방지제 또는 진정제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 활성성분은 수마트립탄, 졸미트립탄, 프로바트립탄, 디하이드로에르고타민, 부토르파놀, 데스모프레신, 칼시토닌-연어, 옥시토신, 나페렐린, 부세렐린, 니코틴, 비타민 B12, 알프라졸람, 클로나제팜, 로라제팜, 부프레노르핀, 날부핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 라미펜타닐, 그라니세트론, 라모세트론, 돌라세트론, 프로포폴, 타다피닐, 실데나필, 로벨린, 데슬로렐린, 바르데나필, 인슐린, 글루카곤, 옥시코돈, 푸막탄트(pumactant), 아포모르핀, 리도카인, 덱스트로메토르판, 케타민, 모르핀, 펜타닐, 프라모렐린, 온단스테론, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 스코폴라민, 보메로페린, 알프라졸람, 트리아졸람, 미다졸람, 파라티로이드 호르몬, 성장 호르몬, GHRH, 소마토스타틴, 멜라토닌, H5n1 어비안 인플루엔자백신, 대장균, 스트렙토코커스 A, 인플루엔자, 파라인플루엔자, RSV, 쉬겔라, 헬리코박터 파일로리, 버지니아 페스티스, AIDS, 광견병 또는 치근막염, 항관절염 백 신, VIII 인자, P-글루코세레브로시데이즈 인간 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 그래뉼로사이트, 과립구 콜로니 자극 인자, 페그필그라스팀, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 인터루킨-11, 인터루킨-2의 재조합형, 인터루킨-1 수용체 길항제, 인플릭시맵 또는 이들의 혼합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 활성성분은 데스모프레신, 펜타닐, 케타민, 부프레노르핀 또는 부토르파놀인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분 입자 크기는 약 1 μm 내지 약 8 μm인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 상기 활성성분의 총 량은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 5 중량%의 범위 내인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 범위는 약 0.1 내지 약 1 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 입자는 본질적으로 생물접착성(bioadhesive) 및/또는 뮤코접착성(mucoadhesive)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 입자는 필수적으로 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제는 평균 분자량이 5,000 이상인 무게의 중합체 물질인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제는 셀룰로스 유도체, 전분 유도체, 아크릴 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 키토산, 자연 중합체, 스클레로글루칸, 크산탄 검, 구아 검, 폴리 코(co)-(메틸비닐 에테르/말레산 무수물), 크로스카멜로오스 및 이들의 혼합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 변형된 셀룰로오스 검, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 적절히 교차-결합된(cross- linked) 전분, 변형된 전분, 소디움 전분 글리콜레이트, 카보머 또는 이들의 유도체, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 키토산, 젤라틴, 소디움 알지네이트, 펙틴, 스클레로글루칸, 크산탄 검, 구아 검, 폴리 코(co)-(메틸비닐 에테르/말레산 무수물), 크로스카멜로오스 소디움 및 이들의 혼합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 12항에 있어서, 상기 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제는 소디움 전분 글리콜레이트 또는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9 항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 상기 생물접착 및/또는 뮤코접착 촉진제의 양은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 약 99 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 입자는 약 15 내지 약 95 Tm 사이의 크기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, 상기 크기는 약 15 내지 약 80 Tm 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 16항에 있어서, 상기 크기는 약 20 내지 약 60 Tm 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 계면활성제 또는 습윤제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 18항에 있어서, 상기 계면활성제는 소디움 로릴 술페이트, 폴리소르베이트, 담즙산염 또는 이들의 혼합이며, 그리고/또는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 내지 약 5 중량% 사이의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 물이 프리(free)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
균질한 상호작용 혼합물을 제공하기에 충분한 시간 동안 상기 담체 입자를 활성성분 입자와 함께 건조 혼합하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 제조 방법.
제 24항에서 청구된 방법을 포함하며, 후속적으로 상기 결과 분말이 정제 형태로 압축(compressing) 또는 밀집(compacting)되는, 제 22항에서 정의된 조성물의 제조방법.
상기 활성성분의 이용이 적합한 질병 치료용 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 용도.
제 1항 내지 23항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질병의 치료방법.
제 1항 내지 23항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물을 투여가 필요한 환자에게 점막으로 투여하는 것을 포함하는, 활성성분을 환자에게 투여하는 방법.
제 1항 내지 제23항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 점막 투여를 포함하는, 환자의 점막을 통해 활설성분의 섭취를 개선하는 방법.
제 1항 내지 제23항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 점막 투여를 포함하는, 환자의 점막을 통해 활성성분의 흡수율을 증가시키는 방법.
제 28 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점막은 코점막인 것을 특징으로 하는 방법.
제 27항 내지 제 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분은 진통제, 구토방지제, 진정제, 펩티드 또는 펩티드 호르몬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 32항에 있어서, 상기 활성성분은 데스모프레신, 펜타닐, 케타민, 부프레노핀 또는 부토르파놀인 것을 특징으로 하는 방법.