CN111712233A

CN111712233A - 粉末制剂、药筒及装置

Info

Publication number: CN111712233A
Application number: CN201980013095.1A
Authority: CN
Inventors: 治田俊志
Original assignee: Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd
Current assignee: Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd
Priority date: 2018-02-26
Filing date: 2019-02-07
Publication date: 2020-09-25
Also published as: CA3090457A1; EP3760189A1; KR20200125632A; WO2019163520A1; AU2019225031B2; JPWO2019163520A1; JP7282735B2; EP3760189A4; AU2019225031A1; US20200405983A1

Abstract

本发明的课题为提供适于向嗅部区域等的选择性施予的粉末制剂等。前述课题可利用下述粉末制剂来解决，所述粉末制剂包含有效成分，用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域，所述粉末制剂的堆密度为0.1～0.5g/cm³，所述粉末制剂的Hausner比为1.6～2.4。

Description

粉末制剂、药筒及装置

技术领域

本申请基于日本专利申请2018-32498(于2018年2月26日提交申请)主张优先权。上述日本专利申请的全部内容通过引用并入本说明书中。

本发明涉及用于将有效成分选择性地施予至鼻腔内的特定区域的粉末制剂。另外，本发明涉及包含前述粉末制剂的药筒(cartridge)。此外，本发明涉及包含前述药筒的装置。

背景技术

一直以来，经鼻施予主要以鼻炎治疗等局部治疗作为目的。然而，最近，尝试了基于预防或治疗全身疾病、中枢神经系统疾病、感染症等的目的来利用经鼻施予，报道了各种经鼻施予用制剂及经鼻施予器。

例如，专利文献1中，作为能够以良好的精度填充至用于多次施予的经鼻给药装置、且在填充后能够以良好的精度均匀地进行喷雾的粉末状的经鼻施予用组合物，公开了“粉末状经鼻施予用组合物，其是将药物和基剂利用具有剪切力的混合器进行混合而制成的粉末状经鼻施予用组合物，其特征在于不易结块”。

另外，专利文献2中，作为兼具定量喷雾性、小型化(便携性)、操作的简便性·迅速性、制造工序的简易性、粉末制剂的分散性、部件的最小化、低成本化等的装置，公开了具有规定的结构的粉末药剂多次施予器。

此外，专利文献3中，公开了用于将具有粘性的制剂施予至鼻腔粘膜的滴鼻用喷雾喷嘴。

本说明书中引用的文献的全部内容通过引用并入本说明书中。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2002-255795号公报

专利文献2：国际公开第2002-255795号说明书

专利文献3：国际公开第2015-199130号说明书

发明内容

发明所要解决的课题

为了通过经鼻施予来有效地预防及/或治疗各种疾病，需要根据作为对象的疾病的种类，将有效成分选择性地施予至鼻腔内的特定区域。

具体而言，为了预防及/或治疗中枢神经系统疾病，或者为了实施基于针对中枢神经系统的作用的检查或诊断或者手术前或检查前的处置，需要将有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域。施予至嗅部区域的有效成分能够在不通过血脑屏障的情况下直接转移至脑。

为了预防及/或治疗全身疾病，或者，为了实施检查或诊断或者手术前或检查前的处置，需要将有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域。例如，呼吸部区域由于具有发育成网状的血管系统，因此有效成分的吸收优异，并且，能够通过介由呼吸部区域来避免肝首关效应，因此，能够使有效成分高效地循环至全身。另外，呼吸部区域具有对于摄入抗原而言重要的鼻咽相关淋巴组织，因此，通过将作为有效成分的疫苗选择性地施予至呼吸部区域，也能够有效地预防及/或治疗感染症。

本发明的课题为提供适于向嗅部区域或呼吸部区域的选择性施予的粉末制剂、包含所述粉末制剂的药筒、及包含所述药筒的装置。

用于解决课题的手段

本申请的发明人发现，通过根据鼻腔内的目标区域而改变粉末制剂的规定的物性，能够将粉末制剂选择性地施予至该区域，从而完成了本发明。具体而言，本发明包括以下的实施方式。

[1]

粉末制剂，其包含有效成分，所述粉末制剂用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域，其中，

所述粉末制剂的堆密度(bulk density)为0.1～0.5g/cm³，

所述粉末制剂的Hausner比为1.6～2.4。

[1-A1]

如[1]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.1～0.4g/cm³。

[1-A2]

如[1]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.4g/cm³。

[1-A3]

如[1]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.35g/cm³。

[1-A4]

如[1]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.3g/cm³。

[1-B1]

如[1]～[1-A4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.6～2.3。

[1-B2]

如[1]～[1-A4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.6～2.2。

[1-B3]

如[1]～[1-A4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.7～2.2。

[1-B4]

如[1]～[1-A4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.8～2.2。

[1-C1]

如[1]～[1-B4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度(tapdensity)为0.1～0.8g/cm³。

[1-C2]

如[1]～[1-B4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.1～0.6g/cm³。

[1-C3]

如[1]～[1-B4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.2～0.6g/cm³。

[1-C4]

如[1]～[1-B4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.3～0.55g/cm³。

[2]

如[1]～[1-C4]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的比表面积为0.3～2.5m²/g。

[2-1]

如[2]所述的粉末制剂，其中，所述比表面积为0.4～2.4m²/g。

[2-2]

如[2]所述的粉末制剂，其中，所述比表面积为0.6～2.3m²/g。

[2-3]

如[2]所述的粉末制剂，其中，所述比表面积为0.8～2.3m²/g。

[3]

如[1]～[2-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的平均粒径为10～150μm。

[3-1]

如[3]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为10～120μm。

[3-2]

如[3]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为10～80μm。

[3-3]

如[3]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为10～60μm。

[4]

如[1]～[3-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，用于将所述粉末制剂喷射至鼻腔内的最大的空气压力为15～100kPa。

[4-1]

如[4]所述的粉末制剂，其中，所述最大的空气压力为15～80kPa。

[4-2]

如[4]所述的粉末制剂，其中，所述最大的空气压力为15～60kPa。

[4-3]

如[4]所述的粉末制剂，其中，所述最大的空气压力为15～40kPa。

[5]

如[4]～[4-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，到达最大的空气压力为止的时间为0～40msec。

[5-1]

如[5]所述的粉末制剂，其中，所述到达最大的空气压力为止的时间为0～30msec。

[5-2]

如[5]所述的粉末制剂，其中，所述到达最大的空气压力为止的时间为0～20msec。

[5-3]

如[5]所述的粉末制剂，其中，所述到达最大的空气压力为止的时间为0～10msec。

[6]

如[1]～[5-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为15～150msec。

[6-1]

如[6]所述的粉末制剂，其中，所述以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为15～100msec。

[6-2]

如[6]所述的粉末制剂，其中，所述以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为25～100msec。

[6-3]

如[6]所述的粉末制剂，其中，所述以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为25～80msec。

[7]

如[1]～[6-3]中任一项所述的粉末制剂，其用于预防及/或治疗中枢神经系统疾病，或者，用于实施基于针对中枢神经系统的作用的检查或诊断或者手术前或检查前的处置。

[8]

药筒，其包含[1]～[7]中任一项所述的粉末制剂。

[9]

装置，其包含：

[8]所述的药筒；及

喷射器，其用于喷射所述药筒所包含的粉末制剂。

[9-1]

如[9]所述的装置，其中，所述喷射器以达成[4]～[4-3]中任一项中定义的最大的空气压力的方式构成。

[9-2]

如[9]或[9-1]所述的装置，其中，所述喷射器以达成[5]～[5-3]中任一项中定义的到达最大的空气压力为止的时间的方式构成。

[9-3]

如[9]～[9-2]中任一项所述的装置，其中，所述喷射器以达成[6]～[6-3]中任一项中定义的以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间的方式构成。

[10]

粉末制剂，其包含有效成分，所述粉末制剂用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域，其中，

所述粉末制剂的堆密度为0.2～1.1g/cm³，

所述粉末制剂的Hausner比为1.0～2.2。

[10-A1]

如[10]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.8g/cm³。

[10-A2]

如[10]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.7g/cm³。

[10-A3]

如[10]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.6g/cm³。

[10-A4]

如[10]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.2～0.5g/cm³。

[10-A5]

如[10]所述的粉末制剂，其中，所述堆密度为0.25～0.4g/cm³。

[10-B1]

如[10]～[10-A5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.1～2.2。

[10-B2]

如[10]～[10-A5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.2～2.2。

[10-B3]

如[10]～[10-A5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.3～2.2。

[10-B4]

如[10]～[10-A5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.4～2.1。

[10-B5]

如[10]～[10-A5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述Hausner比为1.5～2.0。

[10-C1]

如[10]～[10-B5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.2～1.0g/cm³。

[10-C2]

如[10]～[10-B5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.2～0.8g/cm³。

[10-C3]

如[10]～[10-B5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.3～0.9g/cm³。

[10-C4]

如[10]～[10-B5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.4～0.7g/cm³。

[10-C5]

如[10]～[10-B5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的振实密度为0.4～0.6g/cm³。

[11]

如[10]～[10-C5]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的比表面积为0.2～2.5m²/g。

[11-1]

如[11]所述的粉末制剂，其中，所述比表面积为0.2～2.4m²/g。

[11-2]

如[11]所述的粉末制剂，其中，所述比表面积为0.2～2.2m²/g。

[11-3]

如[11]所述的粉末制剂，其中，所述比表面积为0.3～2.1m²/g。

[12]

如[10]～[11-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的平均粒径为10～500μm。

[12-1]

如[12]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为10～300μm。

[12-2]

如[12]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为15～250μm。

[12-3]

如[12]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为15～200μm。

[12-4]

如[12]所述的粉末制剂，其中，所述平均粒径为15～150μm。

[13]

如[10]～[12-4]中任一项所述的粉末制剂，其中，用于将所述粉末制剂喷射至鼻腔内的最大的空气压力为5～50kPa。

[13-1]

如[13]所述的粉末制剂，其中，所述最大的空气压力为5～40kPa。

[13-2]

如[13]所述的粉末制剂，其中，所述最大的空气压力为5～30kPa。

[13-3]

如[13]所述的粉末制剂，其中，所述最大的空气压力为5～20kPa。

[14]

如[13]～[13-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，到达最大的空气压力为止的时间为0～150msec。

[14-1]

如[14]所述的粉末制剂，其中，所述到达最大的空气压力为止的时间为0～130msec。

[14-2]

如[14]所述的粉末制剂，其中，所述到达最大的空气压力为止的时间为5～120msec。

[14-3]

如[14]所述的粉末制剂，其中，所述到达最大的空气压力为止的时间为10～120msec。

[15]

如[10]～[14-3]中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为30～200msec。

[15-1]

如[15]所述的粉末制剂，其中，所述以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为30～150msec。

[15-2]

如[15]所述的粉末制剂，其中，所述以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为40～150msec。

[15-3]

如[15]所述的粉末制剂，其中，所述以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为60～150msec。

[16]

如[10]～[15-3]中任一项所述的粉末制剂，其用于预防及/或治疗全身疾病，或者，用于实施检查或诊断或者手术前或检查前的处置。

[17]

如[10]～[15-3]中任一项所述的粉末制剂，其用于预防及/或治疗感染症。

[18]

药筒，其包含[10]～[17]中任一项所述的粉末制剂。

[19]

装置，其包含：

[18]所述的药筒；及

喷射器，其用于喷射所述药筒所包含的粉末制剂。

[19-1]

如[19]所述的装置，其中，所述喷射器以达成[13]～[13-3]中任一项中定义的最大的空气压力的方式构成。

[19-2]

如[19]或[19-1]所述的装置，其中，所述喷射器以达成[14]～[14-3]中任一项中定义的到达最大的空气压力为止的时间的方式构成。

[19-3]

如[19]～[19-2]中任一项所述的装置，其中，所述喷射器以达成[15]～[15-3]中任一项中定义的以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间的方式构成。

本发明还包含以下的实施方式。

[A1]

将有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域的方法，其包括将下述粉末制剂喷射至所述鼻腔内，所述粉末制剂包含所述有效成分，堆密度为0.1～0.5g/cm³，Hausner比为1.6～2.4。

[A2]

将有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域的方法，其包括将下述粉末制剂喷射至所述鼻腔内，所述粉末制剂包含所述有效成分，堆密度为0.2～1.1g/cm³，Hausner比为1.0～2.2。

[B1]

下述粉末制剂用于将有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域的用途，所述粉末制剂包含有效成分，堆密度为0.1～0.5g/cm³，Hausner比为1.6～2.4。

[B2]

下述粉末制剂用于将有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域的用途，所述粉末制剂包含有效成分，堆密度为0.2～1.1g/cm³，Hausner比为1.0～2.2。

前述实施方式[A1]及[B1]可以还具有前述实施方式[1]～[9-3]中记载的特征。

所述实施方式[A2]及[B2]可以还具有前述实施方式[10]～[19-3]中记载的特征中的1个以上。

发明效果

根据本发明，可以提供适于向嗅部区域或呼吸部区域的选择性施予的粉末制剂、包含所述粉末制剂的药筒、及包含所述药筒的装置。

附图说明

[图1]图1示出使用3D打印机制成的人鼻腔模型。

[图2]图2示出人鼻腔模型中的鼻腔内(A：鼻甲侧、B：鼻中隔侧)的各区域(a：嗅部区域、b：呼吸部区域、c：鼻前庭部区域、d：咽部区域)。

[图3]示出试验制剂的鼻腔内的分布。

[图4]示出基于锰造影MRI的猴鼻腔内分布及脑转移。

[图5]示出OVA抗原制剂的呼吸部区域选择性经鼻施予后的免疫原性。

[图6]示出睾酮制剂的呼吸部区域选择性经鼻施予后的血中浓度。

[图7]示出睾酮制剂的经鼻施予后的血中浓度。

[图8]示出催产素制剂的嗅部区域选择性经鼻施予后及静脉内施予后的血中浓度。

[图9]示出催产素制剂的嗅部区域选择性经鼻施予后及静脉内施予后的脑脊液中浓度。

具体实施方式

以下，针对用于将有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域的粉末制剂(以下称为“嗅部区域用粉末制剂”)、及用于将有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域的粉末制剂(以下称为“呼吸部区域用粉末制剂”)分别进行说明。

＜嗅部区域用粉末制剂＞

本发明的一个实施方式涉及粉末制剂，其包含有效成分，其用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域，其中，所述粉末制剂的堆密度为0.1～0.5g/cm³，所述粉末制剂的Hausner比为1.6～2.4。

通过将有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域，有效成分能够在不通过血脑屏障的情况下直接转移至脑。即，通过向嗅部区域的选择性施予，能够使有效成分高效地递送至脑。结果，能够有效地预防及/或治疗中枢神经系统疾病。

嗅部区域是本技术领域中常用的术语(例如，Der Pharmacia Sinica,2011,2(3):94-106；及Pharm Res(2016)33:1527-1541)。本说明书中，具体而言，嗅部区域表示由下述部分组成的区域：在从位于鼻腔前部的鼻瓣到位于鼻腔后部的咽鼓管咽口的近前方为止的范围内、且覆盖位于鼻腔顶部的上鼻甲的部分；和与前述部分相对的鼻中隔侧的部分。

所谓向嗅部区域的选择性施予，是指被喷射至鼻腔内的有效成分的优选20重量％以上、更优选35重量％以上、进一步优选50重量％以上、特别优选60重量％以上分布于嗅部区域。不存在特别的上限，但上限可以设为例如90重量％、80重量％、或70重量％。有效成分的嗅部区域处的分布量可以按照以下的实施例中记载的使用了人鼻腔模型的方法进行测定。相对于鼻腔内的整个区域而言，嗅部区域的比例非常小，因此，前述的量的有效成分分布于嗅部区域表示：有效成分的嗅部区域处的浓度与其他区域处的浓度相比显著较高。

嗅部区域用粉末制剂的堆密度为0.1～0.5g/cm³，优选为0.1～0.4g/cm³，更优选为0.2～0.4g/cm³，进一步优选为0.2～0.35g/cm³，特别优选为0.2～0.3g/cm³。堆密度可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。堆密度反映嗅部区域用粉末制剂的比重。堆密度为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。嗅部区域用粉末制剂优选具有与下文中所说明的呼吸部区域用粉末制剂相比更低的堆密度。

嗅部区域用粉末制剂的Hausner比为1.6～2.4，优选为1.6～2.3，更优选为1.6～2.2，进一步优选为1.7～2.2，特别优选为1.8～2.2。Hausner比可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。Hausner比反映嗅部区域用粉末制剂的流动性。Hausner比为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

以往的经鼻施予用粉末制剂一般而言具有高流动性。另一方面，本发明的一实施方式涉及的嗅部区域用粉末制剂与以往的制剂相比具有更低的流动性。通过具有流动性低这样的特征，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。嗅部区域用粉末制剂优选具有与下文中所说明的呼吸部区域用粉末制剂相比更低的流动性。需要说明的是，所谓流动性差，也可以表达为凝集性高或分散性低。

第十七版日本药典针对Hausner比与流动性的关系记载了下述内容。

Hausner比：流动性的程度

1.00～1.11：极其良好

1.12～1.18：良好

1.19～1.25：稍微良好

1.26～1.34：普通

1.35～1.45：稍微不良

1.46～1.59：不良

＞1.60：极其不良

嗅部区域用粉末制剂的振实密度优选为0.1～0.8g/cm³，更优选为0.1～0.6g/cm³，进一步优选为0.2～0.6g/cm³，特别优选为0.3～0.55g/cm³。振实密度可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。振实密度为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

嗅部区域用粉末制剂的比表面积优选为0.3～2.5m²/g，更优选为0.4～2.4m²/g，进一步优选为0.6～2.3m²/g，特别优选为0.8～2.3m²/g。比表面积可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。比表面积为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

嗅部区域用粉末制剂的平均粒径优选为10～150μm，更优选为10～120μm，进一步优选为10～80μm，特别优选为10～60μm。平均粒径可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。平均粒径为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

嗅部区域用粉末制剂优选以规定的空气压力喷射至鼻腔内。用于将嗅部区域用粉末制剂喷射至鼻腔内的最大的空气压力(以下称为“最大空气压力”)优选为15～100kPa，更优选为15～80kPa，进一步优选为15～60kPa，特别优选为15～40kPa。最大空气压力可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。最大空气压力为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

到达最大空气压力为止的时间(以下称为“最大空气压力到达时间”)优选为0～40msec，更优选为0～30msec，进一步优选为0～20msec，特别优选为0～10msec。最大空气压力到达时间可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。最大空气压力到达时间为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间(以下称为“恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)”)优选为15～150msec，更优选为15～100msec，进一步优选为25～100msec，特别优选为25～80msec。恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)为前述的值时，有效成分的针对嗅部区域的选择性提高。

嗅部区域用粉末制剂优选以与下文中所说明的呼吸部区域用粉末制剂相比更高的空气压力及更短的时间喷射。

嗅部区域用粉末制剂的施予对象没有特别限定，优选为人。嗅部区域用粉末制剂尤其适于在人的鼻腔结构中将有效成分选择性地施予至嗅部区域。

嗅部区域用粉末制剂能够使有效成分直接转移至脑，因此，对于预防及/或治疗中枢神经系统疾病等、或者实施基于针对中枢神经系统的作用的检查或诊断或者手术前或检查前的处置而言是有效的。作为中枢神经系统疾病，可以举出例如脑出血、脑梗塞、中枢神经系统的感染症、脑瘤、帕金森病、癫痫、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、路易小体型痴呆症、进行性核上性麻痹、大脑皮质基底节变性症、皮克氏病、额颞痴呆症、多发性硬化症、精神分裂症、抑郁症、双相障碍(bipolar disorder)、情绪障碍症(dysthymic disorder)、适应障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍、强迫症、自闭症谱系障碍、注意缺陷·多动障碍、睡眠障碍、失眠症、创伤性脑损伤、疼痛、偏头痛。作为基于针对中枢神经系统的作用的检查或诊断或者手术前或检查前的处置，可以举出例如造影、麻醉、镇静、镇痛、抗焦虑。

作为嗅部区域用粉末制剂的有效成分的模态(modality)，没有特别限定，可以举出低分子化合物、包括肽药在内的中分子药、包括抗体医药在内的蛋白质医药、核酸医药、细胞医药、再生医疗、或、包括肽抗原在内的疫苗抗原。

作为嗅部区域用粉末制剂的有效成分，没有特别限定，可以举出对于中枢神经系统疾病的预防及/或治疗、或者基于针对中枢神经系统的作用的检查或诊断或者手术前或检查前的处置等而言有效的成分。作为有效成分，可以举出例如组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator)、依达拉奉(edaravone)、奥扎格雷钠、选择性凝血酶抑制剂、阿昔洛韦、阿糖腺苷、万古霉素、头孢他啶、氨苄青霉素、帕尼培南-倍他米隆、地塞米松、顺铂、卡铂(carboplatin)、长春新碱、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、依托泊苷(etoposide)、L-多巴、肾上腺素、安非他命、阿扑吗啡、金刚烷、卡麦角林、唑尼沙胺、屈昔多巴、比哌立登、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、乙琥胺、唑尼沙胺、氯硝西泮、咪达唑仑、瑞米唑仑、丙戊酸钠、卡马西平、加巴喷丁、托吡酯、大麻素、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、富马酸二甲酯、那他珠单抗、氟哌啶醇、螺环哌丁苯、氟奋乃静、氯丙嗪、利司培酮、布南色林、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、依匹哌唑、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、依替唑仑、氯甲西泮、溴异戊酰脲、水合氯醛、戊巴比妥、利马扎封、催产素、后叶加压素、去氨加压素、胰岛素、GLP-1、胰高血糖素、生长激素、IGF-1、亮丙瑞林、瘦素、胍法新、哌甲酯、托莫西汀、孕酮、吗啡、可待因、考酮、芬太尼、氢吗啡酮、布托啡诺、曲马多、叔丁啡、布洛芬、洛索洛芬、舒马曲坦、佐米曲普坦、双氢麦角胺、利扎曲普坦(rizatriptan)、厄瑞奴单抗(erenumab)、加那珠单抗、瑞玛奈珠单抗(fremanezumabum)、福米韦生、米泊美生、诺西那生(nusinersen)、环孢菌素、他克莫司、氟脱氧葡萄糖、氟胸苷、帕醇(iopamidol)、铊、锰、锝。前述有效成分可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

嗅部区域用粉末制剂可以除了有效成分以外还含有基剂。作为基剂，可以举出例如可以适用于生物体粘膜的糖类及氨基酸。前述基剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

作为可以适用于生物体粘膜的糖类，可以举出例如蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、纤维素、半纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、α化淀粉、直链淀粉、果胶、葡甘露聚糖、普鲁兰多糖、脱乙酰壳多糖(chitosan)、壳多糖(chitin)、甘露糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、木糖醇、软骨素酸化物、肝素酸化物、及透明质酸。虽然没有特别限定，但从使嗅部区域用粉末制剂长时间滞留于鼻腔内的观点考虑，优选使用纤维素。

作为可以适用于生物体粘膜的氨基酸，可以举出例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、及缬氨酸。

嗅部区域用粉末制剂可以除了有效成分及基剂以外还含有添加剂。作为添加剂，可以举出例如可以适用于生物体粘膜的润滑剂、助流剂、粘结剂、增溶剂、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、还原剂、抗氧化剂、甜味剂、及矫味剂。前述添加剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

嗅部区域用粉末制剂可以被填充至药筒。作为药筒，可以使用本技术领域中普遍为人所知的药筒。药筒可以以能够装拆的方式安装于喷射器，形成装置。作为喷射器，可以举出例如单次使用型喷射器、及多次使用型喷射器。喷射器优选以能达成前述最大空气压力、前述最大空气压力到达时间、及前述恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)的方式构成。

作为喷射器，可以举出例如包含喷嘴部、制剂填充或装填部、阀门部、及空气产生部的喷射器。

作为喷嘴部，可以举出例如具有能插入人的鼻孔的喷嘴外径、喷嘴前端到达至鼻腔的入口附近的喷嘴长度、及约1～5mm的喷嘴出口口径的喷嘴部。

作为制剂填充或装填部，可以举出例如具有能够填充至少1次份量的粉末制剂的内容积(例如，0.05～2mL)的制剂填充或装填部、及能够装填填充有至少1次份量的粉末制剂的容器等的制剂填充或装填部。制剂填充或装填部可以与喷嘴部一体化。

作为阀门部，可以举出例如具有用于高效地喷射制剂填充或装填部内的制剂的整流功能(例如，旋流形成功能)的阀门部、及具有在一定的压力下开放阀门的功能的阀门部。

作为空气产生部，可以举出例如注射器型空气产生部、及泵型空气产生部。作为注射器型空气产生部，可以举出例如通过压入柱塞来产生空气的注射器型空气产生部。作为泵型空气产生部，可以举出例如通过按压泵来产生空气的泵型空气产生部。另外，作为空气产生部，还可以举出将气体推进剂(propellant gas)填充至罐(canister)而成的空气产生部。作为空气产生部中产生的压力，可以举出例如5～100kPa。作为空气产生部中产生的空气的量，可以举出例如1～20mL。

嗅部区域用粉末制剂针对单侧鼻以每1次为优选5～100mg、更优选5～50mg、进一步优选10～25mg的量进行喷射。

嗅部区域用粉末制剂所含的有效成分针对单侧鼻以每1次为优选0.001～25mg、更优选0.1～20mg、进一步优选0.2～10mg的量进行喷射。

作为嗅部区域用粉末制剂的制造方法，可以举出例如使用研钵等的压接混合法；使用V型混合器等的容器混合法；使用棚式冷冻干燥机、管式冷冻干燥机、微喷冷冻干燥机、喷雾式冷冻干燥机或搅拌型冷冻干燥机的冷冻干燥法；使用挤出造粒机、流化床造粒机或搅拌造粒机的造粒法；混炼法；及喷雾干燥法。为了使嗅部区域用粉末制剂的粒径变得一致，可以进一步使用例如筛；气流分离器；或锤磨机、喷射式磨机或针磨机等粉碎机。前述制造方法可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

＜呼吸部区域用粉末制剂＞

本发明的一个实施方式涉及粉末制剂，其包含有效成分，其用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域，其中，所述粉末制剂的堆密度为0.2～1.1/cm³，所述粉末制剂的Hausner比为1.0～2.2。

呼吸部区域由于具有发育成网状的血管系统，因此有效成分的吸收优异，并且，能够通过介由呼吸部区域来避免肝首关效应。因此，通过将有效成分选择性地施予至呼吸部区域，能够使有效成分高效地循环至全身。结果，能够有效地预防及/或治疗全身疾病。

另外，呼吸部区域具有对于抗原的摄入而言重要的鼻咽相关淋巴组织，因此，通过将作为有效成分的疫苗选择性地施予至呼吸部区域，也能够有效地预防及/或治疗感染症。

呼吸部区域是本技术领域中常用的术语(例如，Der Pharmacia Sinica,2011,2(3):94-106)。本说明书中，具体而言，呼吸部区域表示由下述部分组成的区域：在从位于鼻腔前部的鼻瓣到位于鼻腔后部的咽鼓管咽口的近前方为止的范围内、且覆盖中鼻甲和下鼻甲的从嗅部区域的下部到鼻腔的最下部的部分；和与前述部分相对的鼻中隔侧的部分。

所谓向呼吸部区域的选择性施予，是指被喷射至鼻腔内的有效成分的优选50重量％以上、更优选70重量％以上、进一步优选80重量％以上、特别优选90重量％以上分布于呼吸部区域。不存在特别的上限，但上限可以设为例如100重量％、95重量％、或90重量％。

向呼吸部区域选择性施予的情况下，喷射至鼻腔内的有效成分的优选0～5重量％、更优选0～3重量％、进一步优选0～2重量％、特别优选0～1重量％分布于嗅部区域。有效成分的呼吸部区域及嗅部区域处的分布量可以按照以下的实施例中记载的使用了人鼻腔模型的方法进行测定。

呼吸部区域用粉末制剂的堆密度为0.2～1.1g/cm³，优选为0.2～0.8g/cm³，更优选为0.2～0.7g/cm³，进一步优选为0.2～0.6g/cm³，更进一步优选为0.2～0.5g/cm³，特别优选为0.25～0.4g/cm³。堆密度可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。堆密度反映呼吸部区域用粉末制剂的比重。堆密度为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。呼吸部区域用粉末制剂优选具有与上述的嗅部区域用粉末制剂相比更高的堆密度。

呼吸部区域用粉末制剂的Hausner比为1.0～2.2，优选为1.1～2.2，更优选为1.2～2.2，进一步优选为1.3～2.2，更进一步优选为1.4～2.1，特别优选为1.5～2.0。Hausner比可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。Hausner比反映呼吸部区域用粉末制剂的凝集性。Hausner比为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

以往的经鼻施予用粉末制剂一般而言具有高流动性。另一方面，本发明的一实施方式涉及的呼吸部区域用粉末制剂与以往的制剂相比具有更低的流动性。通过具有流动性低这样的特征，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。呼吸部区域用粉末制剂优选具有与上述的嗅部区域用粉末制剂相比更高的流动性。需要说明的是，所谓流动性差，也可以表达为凝集性高或分散性低。

呼吸部区域用粉末制剂的振实密度优选为0.2～1.0g/cm³，优选为0.2～0.8g/cm³，更优选为0.3～0.9g/cm³，进一步优选为0.4～0.7g/cm³，特别优选为0.4～0.6g/cm³。振实密度可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。振实密度为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

呼吸部区域用粉末制剂的比表面积优选为0.2～2.5m²/g，更优选为0.2～2.4m²/g，进一步优选为0.2～2.2m²/g，特别优选为0.3～2.1m²/g。比表面积可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。比表面积为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

呼吸部区域用粉末制剂的平均粒径优选为10～500μm，更优选为10～300μm，进一步优选为15～250μm，更进一步优选为15～200μm，特别优选为15～150μm。平均粒径可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。平均粒径为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

呼吸部区域用粉末制剂优选以规定的空气压力喷射至鼻腔内。用于将呼吸部区域用粉末制剂喷射至鼻腔内的最大空气压力优选为5～50kPa，更优选为5～40kPa，进一步优选为5～30kPa，特别优选为5～20kPa。最大空气压力可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。最大空气压力为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

最大空气压力到达时间优选为0～150msec，更优选为0～130msec，进一步优选为5～120msec，特别优选为10～120msec。最大空气压力到达时间可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。最大空气压力到达时间为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间(以下称为“恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)”)优选为30～200msec，更优选为30～150msec，进一步优选为40～150msec，特别优选为60～150msec。恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)可以按照以下的实施例中记载的方法来测定。恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)为前述的值时，有效成分的针对呼吸部区域的选择性提高。

呼吸部区域用粉末制剂优选以与上述的嗅部区域用粉末制剂相比更低的空气压力及更长的时间进行喷射。

呼吸部区域用粉末制剂的施予对象没有特别限定，优选为人。呼吸部区域用粉末制剂尤其适于在人的鼻腔结构中将有效成分选择性地施予至呼吸部区域。

呼吸部区域用粉末制剂能够使有效成分高效地循环至全身，因此，对于全身疾病的预防及/或治疗、或者检查或诊断或者手术前或检查前的处置而言是有效的。作为全身疾病，可以举出例如退烧、镇痛、炎症、风湿病、催眠·镇静、焦虑、精神病、抑郁、癫痫、帕金森病/综合征、脑循环代谢症、肌肉松弛症、自主神经症、晕眩、偏头痛、高血压症、心绞痛、心率失常、循环器官、过敏、支气管扩张·哮喘、其他呼吸器官疾病(镇咳、去痰等)、消化性溃疡、其他消化器官疾病(止泻、调节肠道功能、健胃、促进消化、通便等)、痛风·高尿酸血症、脂质异常症、糖尿病、激素相关疾病(与垂体激素、肾上腺皮质激素、性激素、其他激素等相关的疾病)、子宫相关疾病、骨质疏松症·骨代谢疾病、维生素缺乏、营养不足、中毒(包括解毒)、癌症、免疫过度、耳鼻咽喉相关疾病、口腔相关疾病、泌尿·生殖器官疾病、痔疮、皮肤疾病、造血·血液凝固相关疾病、麻药依赖症、麻醉、生活习惯病、生活改善(中医)、其他检查·诊断(造影、放射性标记等)。作为检查或诊断或者手术前或检查前的处置，可以举出例如造影、麻醉、镇静、镇痛、抗焦虑。

作为呼吸部区域用粉末制剂的有效成分的模态，没有特别限定，可以举出低分子化合物、包括肽药在内的中分子药、包括抗体医药在内的蛋白质医药、核酸医药、细胞医药、再生医疗、或包括肽抗原在内的疫苗抗原。

呼吸部区域用粉末制剂对于感染症的预防及/或治疗而言也是有效的。作为感染症，可以举出例如疫苗·类毒素、菌或真菌感染症、病毒感染症、寄生虫·原虫感染症、癌症。需要说明的是，感染症与全身疾病并非完全地区分开来，也存在一部分重复的情况。

作为呼吸部区域用粉末制剂的有效成分，没有特别限定，可以举出对于全身疾病及/或感染症的预防及/或治疗等而言有效的成分。作为有效成分，可以举出例如组织纤溶酶原激活物、依达拉奉、奥扎格雷钠、选择性凝血酶抑制剂、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、奈韦拉平、地拉韦啶、沙喹那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、万古霉素、头孢他啶、氨苄青霉素、帕尼培南-倍他米隆、地塞米松、顺铂、卡铂、长春新碱、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、依托泊苷、L-多巴、肾上腺素、安非他命、阿扑吗啡、金刚烷、卡麦角林、唑尼沙胺、屈昔多巴、比哌立登、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、乙琥胺、唑尼沙胺、氯硝西泮、咪达唑仑、瑞米唑仑、丙戊酸钠、卡马西平、加巴喷丁、托吡酯、大麻素、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、富马酸二甲酯、那他珠单抗、氟哌啶醇、螺环哌丁苯、氟奋乃静、氯丙嗪、利司培酮、布南色林、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、依匹哌唑、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、依替唑仑、氯甲西泮、溴异戊酰脲、水合氯醛、戊巴比妥、利马扎封、催产素、后叶加压素、去氨加压素、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、吲地司琼、三唑仑、褪黑素、左乙拉西坦、大麻素、氯硝西泮、地西泮、硝基安定、唑吡坦、咪达唑仑、瑞米唑仑、多奈哌齐、美金刚、硫必利、头孢克洛、依诺沙星、阿昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、茚地那韦、丹曲林、地高辛、苯海索、比哌立登、右美沙芬、纳洛酮、倍他司汀、萘甲唑林、地尔硫卓、曲尼司特、洛哌丁胺、倍氯米松、氯苯那敏、西地那非、他达拉非、伐地那非、氰钴胺素、非那雄胺、肾上腺素、奥昔布宁、丙哌维林、索非那新、托特罗定、咪达那新、弗斯特罗定、米拉贝隆、坦索罗辛、赛洛多辛、5-FU、特拉匹韦、利巴韦林、西咪匹韦(simeprevir)、胍法新、哌甲酯、托莫西汀、孕酮、舒马曲坦、佐米曲普坦、双氢麦角胺、利扎曲普坦、厄瑞奴单抗、加那珠单抗、瑞玛奈珠单抗、福米韦生、米泊美生、诺西那生、环孢菌素、他克莫司、氟脱氧葡萄糖、氟胸苷、帕醇、铊、锰、锝、胰岛素、生长激素、生长激素释放肽、胃饥饿素、胰高血糖素、降钙素、干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素、PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH相关肽、GLP-1、后叶加压素、亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、催乳素、垂体促性腺激素、胎盘促性腺激素Snbl2600、促卵泡激素、黄体化激素、瘦素、神经生长因子(NGF)、干细胞生长因子(SCGF)、角质细胞生长因子(KGF)、低分子肝素、他克莫司、过敏原提取物粉末、包括人抗体(例如，阿达木单抗、帕尼单抗、戈利木单抗、卡那单抗(canakinumab)、奥法木单抗、地诺单抗、伊匹单抗(ipilimumab)、贝利木单抗、瑞西巴库单抗(raxibacumab)、雷莫芦单抗、纳武单抗(nivolumab)、苏金单抗、依洛尤单抗(evolocumab)、阿利库单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗(pembrolizumab)等)、作为嵌合抗体的阿昔单抗(abciximab)、作为人源化抗体的贝伐单抗、作为小鼠抗体的博纳吐单抗(blinatumomab)的抗体药及它们的盐。前述有效成分可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

此外，作为有效成分，可以举出例如针对以下的病毒、病原体的疫苗抗原。作为病毒及病原体，可以举出例如腺病毒、AIDS病毒、杆状病毒、HCMV(人巨细胞病毒)、出血热病毒、肝炎病毒、B疱疹病毒、免疫缺陷病毒、人免疫缺陷病毒、人T细胞白血病病毒、婴儿肠胃炎病毒、传染性造血器官坏死病毒、传染性胰腺坏死病毒、流感病毒、日本脑炎病毒、白血病病毒、腮腺炎病毒、正粘病毒、肺炎病毒、脊髓灰质炎病毒、多分DNA病毒、轮状病毒、SARS病毒、牛痘病毒、RS病毒、志贺氏菌属菌种、伤寒沙门氏菌(Salmonella enterica serovarTyphi)、结核杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌(meningococcus)、百日咳杆菌、肺炎链球菌、炭疽杆菌、肉毒杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭菌、粪肠球菌、屎肠球菌、流感嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、麻风分枝杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌、伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、梅毒螺旋体、霍乱弧菌、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)。前述有效成分可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

呼吸部区域用粉末制剂可以除了有效成分以外还含有基剂。作为基剂，可以举出例如可以适用于生物体粘膜的糖类及氨基酸。前述基剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

作为可以适用于生物体粘膜的糖类，可以举出例如蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、纤维素、半纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、α化淀粉、直链淀粉、果胶、葡甘露聚糖、普鲁兰多糖、脱乙酰壳多糖、壳多糖、甘露糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、木糖醇、软骨素酸化物、肝素酸化物、及透明质酸。虽然没有特别限定，但从使呼吸部区域用粉末制剂长时间滞留于鼻腔内的观点考虑，优选使用纤维素。

呼吸部区域用粉末制剂可以除了有效成分及基剂以外还含有添加剂。作为添加剂，可以举出例如可以适用于生物体粘膜的润滑剂、助流剂、粘结剂、增溶剂、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、还原剂、抗氧化剂、甜味剂、矫味剂及佐剂。前述添加剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

呼吸部区域用粉末制剂可以被填充至药筒。作为药筒，可以使用本技术领域中普遍为人所知的药筒。药筒可以以能够装拆的方式安装于喷射器，形成装置。作为喷射器，可以举出例如在与上述的呼吸部区域用粉末制剂的关系中所说明的喷射器同样的喷射器。喷射器优选以能达成前述最大空气压力、前述最大空气压力到达时间、及前述恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)的方式构成。

呼吸部区域用粉末制剂针对单侧鼻以每1次为优选5～100mg、更优选5～50mg、进一步优选10～25mg的量进行喷射。

呼吸部区域用粉末制剂所含的有效成分针对单侧鼻以每1次为优选0.001～25mg、更优选0.1～20mg、进一步优选0.2～10mg的量进行喷射。

作为呼吸部区域用粉末制剂的制造方法，可以举出例如使用研钵等的压接混合法；使用V型混合器等的容器混合法；使用棚式冷冻干燥机、管式冷冻干燥机、微喷冷冻干燥机、喷雾式冷冻干燥机或搅拌型冷冻干燥机的冷冻干燥法；使用挤出造粒机、流化床造粒机或搅拌造粒机的造粒法；混炼法；及喷雾干燥法。为了使呼吸部区域用粉末制剂的粒径变得一致，可以进一步使用例如筛；气流分离器；或锤磨机、喷射式磨机或针磨机等粉碎机。前述制造方法可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

实施例

以下，使用实施例及比较例来更详细地说明本发明，但本发明的技术范围不限于此。

＜1.粉末制剂的制备＞

制备了具有表1所示的组成的试验制剂。试验制剂的材料及制法记载如下。

(材料：有效成分)

酒石黄(和光纯药工业株式会社)、氯化锰(II)四水合物(Sigma-AldrichCo.LLC)、卵清蛋白(Sigma-Aldrich Co.LLC)、胸苷(和光纯药工业株式会社)、睾酮(和光纯药工业株式会社)、催产素(Sigma-Aldrich Co.LLC)、吲哚美辛(和光纯药工业株式会社)。

(材料：赋形剂)

Ceolus(注册商标)PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)、Ceolus(注册商标)PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)、磷酸三钙(ICL PerformanceProducts LP)、氯化钠(和光纯药工业株式会社)、甘露糖醇(和光纯药工业株式会社)、海藻糖二水合物(和光纯药工业株式会社)、普鲁兰多糖(东京化成工业株式会社)、RESPITOSESV003(DEF Pharma)、轻质硅酸酐(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)、HPMC TC-5E(信越化学工业株式会社)、α化淀粉(Asahi Kasei Chemicals Corporation)。

(制法：研钵混合)

将表1中记载的成分以同表中记载的配合比例加入玻璃研钵中，混合10分钟左右。

(制法：冷冻干燥(小瓶))

将表1中记载的成分以同表中记载的配合比例与磷酸缓冲液混合后，将装入1mL的玻璃小瓶的混合物置于棚式冷冻干燥机内(FreeZone Triad Freeze Dry System，Labconco Corp.)，在以下条件下得到冷冻干燥品。作为冷冻干燥条件，于-30℃事先冷冻1.5小时、于-45℃冷冻0.6小时后，在105mTorr的减压条件下，进行于-45℃干燥0.4小时、于-35℃干燥14.5小时的一次干燥，然后于30℃进行4小时的二次干燥。将制得的冷冻干燥品使用Vortex粉碎，作为试验制剂。

(制法：冷冻干燥(盘))

事先将200mL超纯水装入铝盘中，于-20℃将铝盘内底部冷冻后，将表1中记载的成分以同表中记载的配合比例与磷酸缓冲液混合，将混合物装入铝盘中，于-20℃事先冷冻2小时，置于棚式冷冻干燥机内(FreeZone Triad Freeze Dry System，Labconco Corp.)，在以下条件下得到冷冻干燥品。作为冷冻干燥条件，在105mTorr的减压条件下，于-25℃进行30小时的一次干燥，然后于30℃进行37小时的二次干燥。将制得的冷冻干燥品使用FineImpact Mill 100UPZ-C(Hosokawa Micron Corporation)粉碎，作为试验制剂。

(制法：冷冻干燥(管))

将表1中记载的成分以同表中记载的配合比例装入2000mL的玻璃容器，使用磷酸缓冲液调节液量后，将混合得到的混合物投入管式冷冻干燥机(ICS-1-301型，共和真空技术株式会社)，在以下条件下得到冷冻干燥品。作为冷冻干燥条件，于-45℃冷冻2小时后，在6.7Pa的减压条件下，于-25℃进行30小时的一次干燥，然后于30℃进行13小时的二次干燥。将制得的冷冻干燥品使用Fine Impact Mill 100UPZ-C(Hosokawa Micron Corporation)粉碎，作为试验制剂。

(制法：微喷冷冻干燥)

将表1中记载的成分以同表中记载的配合比例装入1000mL的玻璃容器，使用磷酸缓冲液调节液量后，将混合得到的混合物投入微喷冷冻干燥机(μPD400，株式会社ULVAC)，在以下条件下得到冷冻干燥品。作为冷冻干燥条件，于棚温度-40℃条件下进行喷雾冷冻，在10Pa的减压条件下，于30℃干燥16小时后，在全真空条件下干燥。将制得的冷冻干燥品直接作为试验制剂。

(制法：容器混合)

将表1中记载的成分以同表中记载的配合比例装入玻璃容器，涡旋混合10分钟左右。

(制法：流化床造粒)

将表1中记载的HPMC或Starch以外的成分以同表中记载的配合比例投入流化床造粒机(FL-LABO，Freund Corporation)，一边在70℃的空气中使造粒机内的粉体流动，一边向造粒机内喷雾将HPMC溶解于纯化水中得到的5.7％溶液或将Starch溶解于纯化水中得到的1.4％溶液。将制得的造粒成品直接作为试验制剂。

[表1]

表1：粉末制剂的组成及制法

Mn：氯化锰(II)四水合物

OVA：卵清蛋白

MCC-1:结晶纤维素(

PH-301)

MCC-2:结晶纤维素(

PH-F20JP)

TCP:磷酸三钙

NaCl:氯化钠

MNT:甘露糖醇

THL:海藻糖二水合物

PLN:普鲁兰多糖

LCT:乳糖(RESPITOSE SV003)

ASA:轻质硅酸酐

HPMC:羟丙基甲基纤维素(HPMC TC-5E)

Starch：α化淀粉

＜2.粉末制剂的物性＞

测定了表1所示的试验制剂的比表面积、平均粒径、堆密度、振实密度、及Hausner比。各物性的测定方法记载如下。结果示于表2。

(比表面积)

将测定试样在抽吸减压的条件下于100℃干燥1小时、或在抽吸减压的条件下于室温干燥16小时后，使用基于气体吸附法(其利用了氮气或氪气)的比表面积测定仪(Autosorb-iQ-MP，Quantachrome；或ASAP2460，Micromeritics)进行了测定。

(平均粒径)

使用基于激光衍射法的粒度分布测定装置(Mastersizer 2000，Malvern公司)，在2bar的分散压力下测定平均一次粒径。

(堆密度)

基于日本药典一般试验法中的粉体物性测定方法，测定将已知质量的各粉末制剂装入量筒内时的体积，将质量除以体积而算出。

(振实密度)

基于日本药典一般试验法中的粉体物性测定方法，将已知质量的各粉末制剂装入量筒内后，敲击量筒，测定不再观察到粉末制剂的体积变化时的体积，将质量除以体积而算出。

(Hausner比)

将堆密度除以振实密度而算出。

[表2]

表2：试验制剂的物性

<3.试验制剂的分布评价>

(喷射器)

制作以喷嘴部(也可以同时作为药剂填充部)、药剂填充部、阀门部、及空气产生部的顺序连接而成的喷射器。需要说明的是，空气产生部为注射器型或泵型，包括调节阀门的开放时机在内，能够在一定程度的范围内控制所产生的喷射空气特性(包括最大空气压力、最大空气压力到达时间、及恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa或≥5kPa))。

(喷射空气特性的测定)

将喷射器的空气产生部与连接有数据记录器的压力计相连，测定使空气产生部工作时的每1msec的压力变化。需要说明的是，从蓄压的状态开放阀门而产生喷射空气的情况下，不收集蓄压完成之前的压力变化的数据，而是测定蓄压完成后的压力变化。由测得的压力变化数据求出最大空气压力、最大空气压力到达时间、及恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa或≥5kPa)。

(喷射率的测定)

称量将20mg或25mg的试验制剂填充至药剂填充部后的喷射器的重量，然后使空气产生部工作，再次秤量喷射器的重量。由喷射前后的喷射器的重量差算出喷射率。

(针对嗅部区域的分布比例的测定)

基于日本成年男性的头部CT拍摄数据，使用3D打印机制作人鼻腔模型(图1)。该人鼻腔模型中，可以从鼻中隔分割左右鼻腔，从而能容易地实现喷射至鼻腔模型内的制剂的分布观察、清洗回收。需要说明的是，鼻腔内的各区域示于图2。由图2可见，嗅部区域是非常局限的区域。将配合有酒石黄的试验制剂25mg填充至喷射器的药剂填充部，将其喷嘴部插入已用人口唾液使鼻腔内湿润的人鼻腔模型的一个鼻孔中，使空气产生部工作，向鼻腔内喷射试验制剂。喷射后，拆解人鼻腔模型，用纯化水冲洗分别附着于图2所示的人鼻腔模型的嗅部区域或呼吸部区域的制剂，进行回收(图3示出喷射试验制剂后的人鼻腔模型的制剂分布的代表例)。通过HPLC测定回收的试验制剂中的酒石黄量，以从喷射器中喷射出的酒石黄量作为基准，算出分布至评价区域的酒石黄比例，将其作为分布比例。需要说明的是，喷射率是将从人鼻腔模型回收的全部酒石黄的量除以填充至喷射器的理论酒石黄量而算出的。

[表3]

表3：人鼻腔模型中的分布评价结果(嗅部区域靶向递送系统)

P_max：最大空气压力

T_max：最大空气压力到达时间

T_{d of≥10kPa}：恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)

(针对嗅部区域的分布评价结果)

如表3所示，实施例1～8中，喷射率为60％以上，其中的20％以上分布于作为非常局限的区域的嗅部区域。因此，判明了试验制剂3、8及17在将嗅部区域作为靶标的递送系统中是有效的。另外，通过将采用相同或相似的喷射空气特性的实施例1～8与比较例2～6进行比较，判明了制剂的物性对于提高针对嗅部区域的选择性而言是重要的。此外，通过将使用相同的试验制剂的实施例7及8与比较例1及7进行比较，判明了采用规定的喷射空气特性时，针对嗅部区域的选择性提高。

[表4]

表4：人鼻腔模型中的分布评价结果(呼吸部区域靶向递送系统)

P_max：最大空气压力

T_max：最大空气压力到达时间

T_{d of≥5kPa}：恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)

(针对呼吸部区域的分布评价结果)

如表4所示，实施例9～15中，喷射率为60％以上，其中的50％以上分布于呼吸部区域，向嗅部区域的分布小于5％。需要说明的是，以向呼吸部区域的选择性施予作为目的时，期望向嗅部区域的分布止于最小限度。因此，判明了试验制剂3、8、11、13及17在将呼吸部区域作为靶标的递送系统中是有效的。另外，通过将采用相同的喷射空气特性的实施例10、11及13～15与比较例8进行比较，判明了制剂的物性对于提高针对呼吸部区域的选择性而言是重要的。此外，通过将使用相同的试验制剂的实施例12、13及15与比较例9及10进行比较，判明了采用规定的喷射空气特性时，针对呼吸部区域的选择性提高。

<4.猴中的经鼻锰制剂的鼻腔内分布及脑转移性评价(实施例16)>

针对鼻腔结构与人相似的雄性食蟹猴(体重为3.73kg，1只，株式会社新日本科学)，使用具有空气产生部(最大空气压力58kPa、最大空气压力到达时间0msec、及恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)110msec)的、用于嗅部区域递送的喷射器，将表1所示的25mg的试验制剂4在觉醒状态下向右鼻腔内喷射。为了评价试验制剂中所含的锰的鼻腔内分布及脑转移性，在即将拍摄之前吸入麻醉的基础上，在施予前、刚刚施予后、施予3小时后、施予6小时后及施予24小时后，实施头部的锰造影MRI拍摄(MAGNETOM Allegra，3T，SIEMENS)。将通过头部的锰造影MRI拍摄得到的图像使用图像解析软件OsiriX MD(Version 6.0，64-bit，Pixmeo SARL)进行分析。需要说明的是，本试验是在得到株式会社新日本科学的动物伦理委员会承认的前提下实施的。

图4示出了锰造影MRI拍摄图像。图4表明，在刚刚施予后，锰明显地分布于鼻腔内的嗅部区域；以及，在施予3小时后及以后，锰向脑内的嗅球转移。由此，确认了本发明涉及的向嗅部区域的递送系统提高有效成分的脑转移。

＜5.猴中的经鼻OVA制剂的免疫原性评价(实施例17)＞

针对鼻腔结构与人相似的雄性食蟹猴(体重为2.8～5.5kg，5只，株式会社新日本科学)，使用具有空气产生部(最大空气压力28kPa、最大空气压力到达时间88msec、及恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)146msec)的、用于呼吸部区域递送的喷射器，将表1所示的25mg的试验制剂5以初次施予日(第1天)、第15天、及第36天合计3次、每次各向右鼻腔内喷射1次。为了评价免疫原性，在初次施予日的4天前、第14天、第29天、及第50天采集血清及鼻腔内清洗液。

作为比较例11，针对雄性食蟹猴(体重为3.6～4.3kg，5只，株式会社新日本科学)，使用具有空气产生部(最大空气压力58kPa、最大空气压力到达时间0msec、及恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)110msec)的、用于嗅部区域递送的喷射器，将表1所示的25mg的试验制剂5以初次施予日(第1天)、第15天、及第36天合计3次、每次各向右鼻腔内喷射1次。为了评价免疫原性，在初次施予日的4天前、第14天、第29天、及第50天采集血清及鼻腔内清洗液。需要说明的是，本试验是在得到株式会社新日本科学的动物伦理委员会承认的前提下实施的。

针对采集的血清中的抗OVA-IgG抗体效价、及鼻腔内清洗液中的抗OVA-sIgA抗体效价，分别基于使用了Goat anti Monkey IgG(Fcspecific)conjugated withHourseradish peroxidase(Nordic-MUbio公司)、及Goat anti Monkey secretorycomponent(free and bound)conjugated with Hourseradish peroxidase(Nordic-MUbio公司)的ELISA法，使用平板读取器(plate reader)(F039300，Tecan Japan Co.,Ltd.)测定450nm处的吸光度。需要说明的是，将从各孔的吸光度减去阴性对照孔的吸光度的平均值而得到的值作为测定值，为血清试样时，将稀释至500倍的阴性对照血清(pre-serum)试样的测定值的平均值+3标准偏差(SD)作为临界值，为鼻腔清洗液试样时，将稀释至10倍的阴性对照鼻腔清洗液试样的测定值的平均值+3标准偏差(SD)作为临界值。将高于临界值的测定值作为抗体阳性，将其最大试样稀释倍率作为抗体效价。需要说明的是，阴性对照(Pre)试样的吸光度低、难以通过上述方法算出抗体效价的情况下，将临界值一律设为0.1，算出抗体效价。血清试样的情况下，低于检测灵敏度时抗体效价视作250，鼻腔清洗液试样的情况下，低于检测灵敏度时抗体效价视作5。

表5、表6及图5中分别示出了血清中的抗OVA-IgG抗体效价的测定结果、及鼻腔清洗液中的抗OVA-sIgA抗体效价。由表5、表6及图5可见，实施例17的IgG抗体效价及sIgA抗体效价与比较例11的这些参数相比，在施予50天后高达2倍左右。由此，确认了本发明涉及的向呼吸部区域的递送系统提高免疫原性。

[表5]

表5：血清中的抗OVA-IgG抗体效价

[表6]

表6：鼻腔清洗液中的抗OVA-sIgA抗体效价

<6.猴中的睾酮经鼻制剂的吸收性评价(实施例18)>

针对鼻腔结构与人相似的雄性食蟹猴(体重为5.73～5.64kg，2只，株式会社新日本科学)，使用具有用于呼吸部区域递送的空气产生部(最大空气压力28kPa、最大空气压力到达时间88msec、及恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)146msec)的喷射器，将表1所示的20mg的试验制剂22在觉醒状态下向右鼻腔内喷射。为了测定睾酮的血中浓度，在施予前、以及施予后10、30、60、及240分钟(合计5次)，使用包含肝素Na的注射器从大腿静脉采血。睾酮浓度通过使用了Abbott Architect i2000(ARCHITECT Testosterone，Abbott JapanLLC.)的化学发光酶免疫法进行测定。需要说明的是，本试验是在得到株式会社新日本科学的动物伦理委员会承认的前提下实施的。

表7及图6示出了睾酮的血中浓度推移。由表7及图6可见，自施予后10分钟起观察到睾酮的血中浓度的显著上升，在施予后30分钟到达了最高血中浓度(C_max)。由此，确认了本发明涉及的向呼吸部区域的递送系统提高有效成分的鼻粘膜吸收性。

[表7]

表7：猴中的睾酮经鼻制剂施予后的血中浓度

<7.猴中的睾酮经鼻制剂的吸收性评价(比较例12)>

针对鼻腔结构与人相似的雄性食蟹猴(体重为4.94～5.76kg，6只，株式会社新日本科学)，使用具有用于呼吸部区域递送的空气产生部(最大空气压力28kPa、最大空气压力到达时间88msec、及恒定空气压力持续喷出时间(≥5kPa)146msec)的喷射器，将表1所示的20mg的试验制剂28在觉醒状态下向右鼻腔内喷射。为了测定睾酮的血中浓度，在施予前、以及施予后5、10、20、30、45、60、120、及240分钟(合计9次)，使用包含肝素Na的注射器从大腿静脉采血。睾酮浓度通过使用了Cobas 8000(ECLusys TESTO II，Roche DiagnosticsK.K.)的电化学发光免疫法进行测定。

表8及图7示出了比较例12的血中睾酮浓度推移。根据与本发明涉及的向呼吸部区域的递送系统相关的表7及图6的比较也可见，对于并未有效地分布至呼吸部区域的比较例12而言，确认了其有效成分的鼻粘膜吸收性低于实施例18。

[表8]

表8：猴中的睾酮经鼻制剂施予后的血中浓度

<8.猴中的催产素经鼻制剂的脑转移性评价(实施例19)>

针对鼻腔结构与人相似的雄性食蟹猴(体重为3.94～5.77kg，6只，株式会社新日本科学)，使用具有空气产生部(最大空气压力59kPa、最大空气压力到达时间0msec、及恒定空气压力持续喷出时间(≥10kPa)69msec)的、用于嗅部区域递送的喷射器，将表1所示的25mg的试验制剂27在觉醒状态下向右鼻腔内喷射。

作为比较例13，针对鼻腔结构与人相似的雄性食蟹猴(体重为3.91～5.29kg，6只，株式会社新日本科学)，将使用生理盐水溶解而成的催产素溶液(0.4mg/mL)在觉醒状态下注射至前臂的静脉内。

为了测定血中的催产素浓度，在施予前、施予后2、5、10、30、60、120、240及480分钟(合计9次)，使用注射器从大腿静脉采血(分注至添加有EDTA-2K的采血管)。为了测定脑脊液中的催产素浓度，在施予前、施予后10、30、60、120、240及480分钟(合计7次)，经由留置于枕大池内的导管来采集脑脊液。催产素浓度通过使用了Oxytocin Enzyme ImmunoassayKit：Extraction-Free(Peninsula Laboratories International)的EIA法进行测定。需要说明的是，本试验是在得到株式会社新日本科学的动物伦理委员会承认的前提下实施的。

由表9及图8所示的血中催产素浓度也可见，实施例19的血中浓度显示出与比较例13相比显著较低的值。另一方面，发现表10及图9所示的脑脊液中催产素浓度与血中浓度的比较结果不同，与比较例13相比，实施例19显示更高的值。

[表9]

表9：猴中的血中催产素浓度

[表10]

表10：猴中的脑脊液中催产素浓度

另外，关于实施例19，为了估算经鼻施予的药物在不经由血脑屏障的情况下转移至脑的程度，基于由Md，S.等(Eur.J.Pharm.Sci.，2013Feb14；48(3)：393-405)报道的以下的式(1)及式(2)，分别算出DTE％(药物靶向效率，Drug Targeting Efficiency)及DTP％(直接转运百分比，Direct Transport Percentage)。需要说明的是，DTE％是表示将从血管向脑转移的药物量设为100％的情况下的、实施例19的脑转移性的指标，DTP％是表示下述比例的指标：相对于转移至脑的药物总量而言，药物从血管以外转移至脑的比例，即，药物在不经由血液的情况下从鼻直接转移至脑的比例。

DTE％＝[AUC_0-t(in,csf)/AUC_{0-t(in,plasma)}]/[AUC_0-t(iv,csf)/AUC_{0-t(iv,plasma)}]×100 (式1)

DTP％＝[AUC_0-t(in,csf)-F]/AUC_0-t(in,csf)×100 (式2)

F＝AUC_0-t(iv,csf)×AUC_{0-t(in,plasma)}/AUC_{0-t(iv,plasma)}

式(1)及(2)中，

AUC_0-t(in,csf)：实施例19的脑脊液中催产素浓度-时间曲线下面积

AUC_{0-t(in,plasma)}：实施例19的血中催产素浓度-时间曲线下面积

AUC_0-t(iv,csf)：比较例13的脑脊液中催产素浓度-时间曲线下面积

AUC_{0-t(iv,plasma)}：比较例13的血中催产素浓度-时间曲线下面积

实施例19的DTE％及DTP％分别为450.7％及77.8％，可知就实施例19而言，药物在不经由血液的情况下从鼻向脑高效地转移。

Claims

1.粉末制剂，其包含有效成分，所述粉末制剂用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的嗅部区域，其中，

所述粉末制剂的堆密度为0.1～0.5g/cm³，

所述粉末制剂的Hausner比为1.6～2.4。

2.如权利要求1所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的比表面积为0.3～2.5m²/g。

3.如权利要求1或2所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的平均粒径为10～150μm。

4.如权利要求1～3中任一项所述的粉末制剂，其中，用于将所述粉末制剂喷射至鼻腔内的最大的空气压力为15～100kPa。

5.如权利要求4所述的粉末制剂，其中，到达最大的空气压力为止的时间为0～40msec。

6.如权利要求1～5中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂以10kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为15～150msec。

7.如权利要求1～6中任一项所述的粉末制剂，其用于预防及/或治疗中枢神经系统疾病，或者，用于实施基于针对中枢神经系统的作用的检查或诊断或者手术前或检查前的处置。

8.药筒，其包含权利要求1～7中任一项所述的粉末制剂。

9.装置，其包含：

权利要求8所述的药筒；及

喷射器，其用于喷射所述药筒所包含的粉末制剂。

10.粉末制剂，其包含有效成分，所述粉末制剂用于将所述有效成分选择性地施予至鼻腔内的呼吸部区域，其中，

所述粉末制剂的堆密度为0.2～1.1g/cm³，

所述粉末制剂的Hausner比为1.0～2.2。

11.如权利要求10所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的比表面积为0.2～2.5m²/g。

12.如权利要求10或11所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂的平均粒径为10～500μm。

13.如权利要求10～12中任一项所述的粉末制剂，其中，用于将所述粉末制剂喷射至鼻腔内的最大的空气压力为5～50kPa。

14.如权利要求13所述的粉末制剂，其中，到达最大的空气压力为止的时间为0～150msec。

15.如权利要求10～14中任一项所述的粉末制剂，其中，所述粉末制剂以5kPa以上的空气压力持续进行喷射的时间为30～200msec。

16.如权利要求10～15中任一项所述的粉末制剂，其用于预防及/或治疗全身疾病，或者，用于实施检查或诊断或者手术前或检查前的处置。

17.如权利要求10～15中任一项所述的粉末制剂，其用于预防及/或治疗感染症。

18.药筒，其包含权利要求10～17中任一项所述的粉末制剂。

19.装置，其包含：

权利要求18所述的药筒；及

喷射器，其用于喷射所述药筒所包含的粉末制剂。